KR20070120940A - 할로아릴 치환된 아미노퓨린, 그것의 조성물 및 그것을이용한 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

R1, R2 및 R3가 본 명세서에서 정의된 것과 같은 다음의 구조식 (I)을 갖는 아미노퓨린 화합물, 유효한 양의 아미노퓨린 화합물을 포함하는 조성물 및 그것이 필요한 환자에게 유효한 양의 아미노퓨린 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 상태, 염증 상태, 황반 변성(macular degeneration), 허혈-재관류(ischemia-reperfusion) 상해, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모(disease-related wasting), 석면(asbestos)-관련 상태, 허파 고혈압(pulmonary hypertension) 또는 JNK 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

Description

할로아릴 치환된 아미노퓨린, 그것의 조성물 및 그것을 이용한 치료 방법{HALOARYL SUBSTITUTED AMINOPURINES, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF TREATMENT THEREWITH}
본 출원은 2005년 1월 13일 출원된 미국 가출원 제60/643,796호 및 2005년 8월 19일 출원된 미국 가출원 제60/709,980호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원들의 내용은 참조에 의하여 그 전체가 본 명세서 내에 포함된다.
1. 기술분야
아미노-치환된 퓨린 화합물들, 유효한 양의 그러한 화합물을 포함하는 조성물들 및 그것이 필요한 환자에게 유효한 양의 그러한 아미노퓨린 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 상태, 염증 상태, 황반 변성(macular degeneration), 허혈-재관류(ischemia-reperfusion) 상해, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모(disease-related wasting), 석면(asbestos)-관련 상태, 허파 고혈압(pulmonary hypertension), 중추신경시스템(CNS) 상해/손상 또는 키나제 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
2. 배경기술
비정상적 단백질 인산화와 질병의 원인 또는 결과 사이의 관련성은 20년 이상 동안 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 타깃의 매우 중요한 그룹이다. Cohen, Nature, 1 :309-315 (2002) 참조. 다양한 단백질 키나제 억제제들이 암 및 당뇨병과 스트로크를 포함하는 만성 염증성 질환과 같은 매우 다양한 질환의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다. Cohen, Eur . J. Biochem., 268:5001-5010 (2001) 참조.
단백질 키나제는 단백질 인산화에 촉매작용을 하는 크고 다양한 효소들의 패밀리이며 세포 신호전달(signaling)에 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제들은 그들의 타깃 단백질에 따라 포지티브 또는 네거티브 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제들은 대사, 세포 사이클 경과(progression), 세포 부착, 혈관 기능(vascular function), 아폽토시스 및 혈관신생(angiogenesis)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 세포 기능을 조절하는 특정 신호전달 경로에 관여한다. 세포 신호전달(cellular signaling)의 기능장애는 많은 질환과 관련되어 있으며, 특히 가장 특징적으로는 암 및 당뇨병과 관련되어 있다. 사이토카인에 의한 신호 전달(signal transduction)의 조절 및 원암유전자 및 암 억제자 유전자와 시그널 분자의 관련성은 잘 보고되어 왔다. 유사하게, 당뇨병과 관련 상태들 및 단백질 키나제들의 조절되지 않은 레벨들 사이의 관련성도 증명되어 왔다. 예를 들어, Sridhar et al . Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000) 참조. 바이러스 감염 및 그것에 관련된 상태들 또한 단백질 키나제의 조절과 관련되어 있다. Park et al . Cell 101 (7), 777-787 (2000).
단백질 키나제들은 그들이 타깃으로 하는 아미노산(들)(세린/트레오닌, 타이로신, 리신 및 히스티딘)의 동일성에 기초하여 넓은 그룹들로 분리될 수 있다. 예를 들어, 타이로신 키나제는 성장 인자들(growth factors)과 같은 수용체 타이로신 키나제들(receptor tyrosine kinases, RTKs) 및 src 키나제 패릴리와 같은 비-수용체 타이로신 키나제들(non-receptor tyrosine kinases)을 포함한다. 또한 사이클린 의존성 키나제들(cyclin dependent kinases, CDKs) 및 미토겐-활성화 단백질 키나제들(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)과 같은 타이로신 및 세린/트레오닌 양쪽을 타깃으로 하는 듀얼-특이적 단백질 키나제들이 있다. 어떤 특정 세포는 많은 단백질 키나제들을 포함하며, 그들 중 몇몇은 다른 단백질 키나제들을 인산화한다. 몇몇 단백질 키나제들은 많은 다른 단백질들을 인산화하고, 다른 것들은 단지 하나의 단일 단백질을 인산화한다. 놀랍지 않게도, 수많은 종류의 단백질 키나제들이 존재한다. 시그널을 받았을 때, 몇몇 단백질은 또한 자가-인산화를 수행할 수도 있다.
단백질 타이로신 키나제들(PTKs)은 성장, 분화, 부착, 운동성(motility) 및 사멸과 관련된 세포 시그널들로 세포들을 조절하는 많은 패밀리의 키나제들을 구성한다. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). 타이로산 키나제의 멤버들은 Yes, BMX, Syk, EphAl, FGFR3, RYK, MUSK, JAKl 및 EGFR을 포함하나, 이에 한정 되는 것은 아니다. 타이로신 키나제들은 두 클래스로 구별된다. 즉, 수용체 타입 및 비-수용체 타입 타이로신 키나제들. 흥미롭게도, 타이로신 키나제들의 패밀리 전체는 매우 크다 - 적어도 58개 이상의 수용체 타입 및 적어도 32개 이상의 비수용체 타입 타이로신 키나제들을 가진 적어도 90개 이상의 특징져진 키나제들로 이루어지며, 적어도 30개 이상의 총 서브패밀리들을 포함함. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). 타이로신 키나제들은 당뇨병 및 암을 포함하는 인간의 수많은 질병들과 관련되어 있다. Robinson et al. 5548쪽. 타이로신 키나제들은 종종 대부분 형태의 인간 종양과 관련되어 있으며 매우 다양한 선천적인 신드롬과 연관되어 있다. Robertson et al., Trends Genet. 16:265-271 (2000).
비-수용체 타이로신 키나제들은 세포 외 및 막(transmembrane) 서열이 없는 일 군의 세포 내 효소를 대표한다. 최근, 약 32 패밀리들 이상의 비수용체 타이로신 키나제들이 동정되었다. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). 예들은 Src, Btk, Csk, ZAP70, Kak 패밀리들이다. 특히, 비-수용체 타이로신 키나제 패밀리의 Src 패밀리는 가장 크고, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr 및 Yrk 단백질 타이로신 키나제들로 이루어져 있다. 키나제들의 Src 패밀리는 종양형성, 세포 증식 및 종양 발달(progression)과 관련되어 있다. 비수용체 단백질 타이로신 키나제들에 대한 상세한 설명은 Oncogene 8:2025-2031 (1993)에 잘 기재되어 있다. 이러한 단백질 타이로신 키나제들의 다수는 암 및 고증식성 장애 및 면역 장애를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 병리학적 상태에 관여하는 세포 신호전달 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
사이클린 의존성 키나제들인 CDK들은 세포 사이클을 통한 진행을 조절하는 일 군의 세포 내 효소들을 대표하며 세포 증식에 필수적인 역할을 한다. Cohen, Nature, 1 :309-315 (2002) 참조. CDK의 예들은 사이클린 의존성 키나제 2 (CDK2), 사이클린 의존성 키나제 7 (CDK7), 사이클린 의존성 키나제 6 (CDK6) 및 세포 분열 조절 2 단백질(cell division control 2 protein) (CDC2)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. CDK들은 G1의 정지 기(quiescent stage) (유사분열 및 새로운 세포 분열을 위한 DNA 복제 개시 사이의 시간 간격)로부터 S (활성화된 DNA 합성 시기)로의 진행, 또는 활성화된 유사분열 및 세포 분열이 발생하는 G2 기로부터 M 기로의 진행과 같은 세포 사이클의 다른 기(phase)들 사이의 이행의 조절에 연루되어 있다. 예를 들어, Science, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677; 및 Ann. Rev . Cell Dev Biol ., vol. 13 (1997), pp. 261-291 참조. CDK 복합체들은 조절성(regulatory) 사이클린 서브유닛 (예를 들어, 사이클린 A, Bl, B2, Dl, D2, D3, 및 E) 및 촉매성(catalytic) 키나제 서브유닛 (예를 들어, cdc2 (CDKl), CDK2, CDK4, CDK5, 및 CDK6)의 조합으로 이루어져 있다. 그 명칭이 나타내는 바와 같이, CDK들은 그들의 타깃 기질을 인산화하는데 있어 사이클린 서브유닛에 절대적인 의존성을 나타내며, 다른 키나제/사이클린 쌍들은 세포 사이클의 특정 부분을 통하여 발달을 조절하는 기능을 한다. CDK들은 암 표현형을 나타내는 질병 상태, 다양한 종양성 장애 및 신경학적 장애를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 질병 상태에 연관되어 있다. Hunter, Cell 100:113-127 (2000).
미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제들은 세포 외 자극에 반응하여 세포의 핵 으로 신호를 전달하는데 일정 역할을 한다. MAP 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제 3 (MAPK3), 미토겐-활성화 단백질 키나제 1 (ERK2), 미토겐-활성화 단백질 7 (MAPK7), 미토겐-활성화 단백질 키나제 8 (JNKl), 미토겐-활성화 단백질 키나제 14 (p38 alpha), 미토겐-활성화 단백질 키나제 10 (MAPKlO), JNK3 알파 단백질 키나제, 스트레스-활성화 단백질 키나제 JNK2 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 14 (MAPK14)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. MAP 키나제들은 세포 외 수용체들로부터 신호 전달 또는 열(heath) 쇼크, 또는 UV 방사를 중재하는 프롤린-지향성(proline-directed) 세린/트레오닌 키나제 패밀리이다. Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17: 11 1345-1353 (2000) 참조. MAP 키나제들은 성장 인자와 같은 타이로신 키나제들을 포함하는 이중-특이 단백질 키나제들에 의해 트레오닌 및 타이로신의 인산화를 통하여 활성화된다. 세포 증식 및 분화는 다중 MAP 키나제 캐스케이드의 조절성 컨트롤에 지배되는 것으로 밝혀져 왔다. Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) 참조. 그와 같이, MAP 키나제 경로는 수많은 질병 상태에 있어 중요한 역할을 한다. 예를 들어, MAP 키나제 활성 결핍은 비정상적 세포 증식 및 발암을 야기하는 것으로 밝혀졌다. Hu et al., Cell Growth Differ. 11:191-200 (2000); 및 Das et al., Breast Cancer Res. Treat. 40:141 (1996) 참조. 게다가, MAP 키나제 활성은 제2형 당뇨병과 관련된 인슐린 저항성에 관여한다. Virkamaki et al, J. CHn . Invest. 103:931-943 (1999) 참조.
p90 리보솜 S6 키나제(Rsk)들은 세린/트레오닌 키나제이다. Rsk 패밀리 구성 원들은 미토겐-활성화 세포 성장 및 증식, 분화 및 세포 생존에 있어 일정 역할을 한다. Rsk 패밀리 키나제 멤버의 예는 리보솜(ribosomal) 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 2 (Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제, 9OkDa, 폴리펩타이드 6 (Rsk4), 리보솜 단백질 S6 키나제, 9OkDa, 폴리펩타이드 3 (Rsk2) 및 리보솜 단백질 S6 키나제, 9OkDa, 폴리펩타이드 1 (Rskl/p90Rsk)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. Rsk 패밀리 멤버들은 세포 외 시그널-관련 키나제들 1/2 및 포스포이노시타이드(phosphoinositide)-의존성 단백질 키나제 1에 의하여 활성화된다. Frodin 및 Gammeltoft, MoI . Cell . Endocrinol. 151 :65-77 (1999). 근본 조건에서, RSK 키나제들은 세포의 세포질에 위치하고, 미토겐에 의해 자극될 때 활성화된 (세포 외-관련 키나제에 의하여 인산화된) RSK는 원형질(plasma) 막으로 일시적으로 이동하여 위치하고 그곳에서 그들은 완전히 활성화된다. 완전히 활성화된 RSK는 세포 성장, 증식, 분화, 및 세포 생존과 관련된 기질을 인산화한다. Richards et al., Curr . Biol. 9:810-820 (1999); Richards et al, MoI . Cell . Biol. 21:7470-7480 (2001). RSK 시그널링 경로는 또한 세포 사이클의 조절과 관련되어 있다. Gross et al., J. Biol . Chem. 276(49): 46099-46103 (2001). 최근의 데이터는 Rsk를 억제하는 작은 분자들이 암 및 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용한 치료 성분이 될 수 있다는 것을 보여준다.
체크포인트 단백질 키나제 패밀리 멤버는 세포 사이클 진행에 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제들이다. 체크포인트 패밀리 멤버의 예들은 CHKl 및 CHK2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 체크포인트들은 사이클린-의존성 키나제 들의 형성, 활성화 및 연속적인 불활성화에 영향을 줌으로써 세포 사이클 진전을 조절하는 조절 시스템이다. 체크포인트들은 부적절한 시기에 세포 사이클이 진행되는 것을 방지하고, 세포 성장이 정지되었을 때 세포의 대사 균형을 유지하며, 몇몇 예들에 있어 체크포인트의 요건이 만족되지 않을 경우 아폽토시스(프로그램된 세포 사멸)를 유도할 수 있다. 예를 들어, O'Connor, Cancer Surveys, 29: 151-182 (1997); Nurse, Cell, 91: 865-867 (1997); Hartwell et al., Science, 266: 1821-1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246: 629-634 (1989) 참조. 체크포인트 패밀리 키나제들의 멤버는 세포 증식성 장애, 암 표현형 및 DNA 손상 및 수복과 관련된 다른 질환에 관여한다. Kohn, MoI . Biol . Cell 10:2703-2734 (1999); Ohi 및 Gould, Curr . Opin . Cell Biol 11:267-273 (1999); Peng, et al., Science 277:1501-1505 (1997).
오로라(Aurora) 키나제들은 일 클래스의 새로운 종양유전자로서 기능 하는 다중유전자(multigene) 유사분열 세린-트레오닌 키나제들이다. 이러한 키나제들은 오로라-A 및 오로라-B 멤버를 포함한다. 오로라 키나제들은 유방, 난소, 전립선, 췌장 및 결장직장 암을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 여러 고형 암에서 과활성화(hyperactivated) 및/또는 과-발현되어 있다. 특히, 오로라-A는 세포 사이클 진행 및 세포 증식에 있어 중요한 역할을 하는 센트로솜 키나제이다. 오로라-A는 결장직장, 유방 및 담낭 암과 같은 여러 다른 타입의 악성 종양에서 자주 증폭되는 20ql3 크로모솜 지역에 위치해 있다. 또한 오로라-A 및 고 조직-예후적(histo-prognostic) 급 이수체(aneuploidy) 사이에는 높은 관련성이 있고, 이것 은 상기 키나제를 잠재적인 예후 수단으로 만든다. 오로라 키나제 활성의 억제는 세포 증식, 종양 성장 및 잠재적인 종양형성성을 줄이는데 도움을 줄 수 있다. 오로라 키나제 기능에 대한 상세한 설명은 Oncogene 21:6175-6183 (2002)에 기재되어 있다.
Rho-관련 코일드-코일(coiled-coil)-함유 단백질 세린/트레오닌 키나제들인 ROCK-I 및 ROCK-II은 사이토카인- 및 성장 인자-활성화 작은 GTPase들의 Rho/Rac 패밀리 다운스트림 효현제로서 작용함으로써 세포골격 역학에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. ROCK들은 마이오신(myosin) 경쇄(light chain) 포스파타제, 마이오신 경쇄, 에즈린(ezrin)-라딕신(radixin)-마에신(moesin) 단백질들 및 LIM (Linl 1 , IsIl 및 Mec3) 키나제들을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 기질을 인산화한다. ROCK들은 또한 액틴 스트레스 섬유의 형성 및 다양한 세포 타입에서의 병소(focal) 부착을 중재한다. ROCK들은 세포 수축성을 촉진함으로써 세포 이동에 중요한 역할을 한다. 그들은 모노사이트 및 암 세포들의 꼬리 수축(tail retraction)을 위해 필요하고, ROCK 억제제는 in vivo에서 종양-세포 전파를 줄이는데 유용하게 사용되어 왔다. 최근 실험들은 세포 내 ROCK들의 새로운 기능을 밝혀냈고, 새로운 기능들로 센트로솜 위치설정(positioning) 및 세포-크기 조절이 있으며, 이것들은 다양한 생리적 및 병리적 상태에 기여할 수 있다. Nature Reviews MoI . Cell Biol. 4, 446-456 (2003) 참조. ROCK 패밀리 멤버들은 암 및 심혈관 질병을 포함하는 다양한 병태에 있어 매력적인 개입 타깃이다. 예를 들어, Rho 키나제 억제제들은 고혈압, 협심증, 및 천식에 있어 유용한 치료 성분이 될 수 있다. 게다가, Rho는 말초 순환 장애, 동맥경화, 염증 및 자가면역 질환에 있어 중요한 역할을 할 것으로 생각되고, 그러한 것에 있어 유용한 치료 타깃이다.
70 kDa 리보솜(ribosomal) S6 키나제 (p70S6K)는 많은 미토겐, 성장 인자들 및 호르몬들에 의해 활성화된다. p70S6K의 활성화는 수많은 사이트의 인산화를 통하여 발생하고, 그 활성화된 키나제의 주요 타깃은 포유류 세포들의 단백질 합성에 관여하는 기구의 주요 구성원인 4OS 리보솜 단백질 S6이다. 번역을 조절하는데 관여하는 것 이외에, p70S6K 활성화는 세포 사이클 조절, 신경 세포 분화, 세포 운동성의 조절 및 종양 전이, 면역성 및 조직 치료에 있어 중요한 세포성 반응에 관여한다. p70S6 키나제 활성의 조절은 암, 염증, 및 다양한 신경병증과 같은 장애에 있어 치료적인 역할을 수행할 수 있다. p70S6K 키나제들에 대한 보다 자세한 설명은 Prog . Cell Cycle Res. 1 :21-32 (1995), 및 Immunol Cell Biol. 78(4):447-51 (2000)에 기재되어 있다.
글리코겐 신타아제 키나제 3(GSK-3)는 보편적으로(ubiquitously) 발현되는 세포 기질을 인산화하는 지속적으로(constitutively) 활성화된 세린/트레오닌 키나제이며, 이것에 의하여 발달, 대사, 유전자 전사, 단백질 번역, 세포골격 조직, 세포 사이클 조절 및 아폽토시스를 포함하는 다양한 세포 기능을 조절한다. GSK-3는 초기에 글리코겐 대사에 관여하는 키 효소로 알려졌으나, 지금은 다양한 종류의 세포 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이러한 효소의 두 가지 형태인 GSK-3α 및 GSK-3β는 이미 동정되었다. GSK-3β의 활성은 단백질 키나제 B/Akt 및 Wnt 시그널링 경로에 의하여 네거티브하게 조절된다. GSK-3의 작은 분자 억제제들은 그러 므로 신경퇴행성 질환, 제2형 당뇨병, 쌍극성 장애, 스트로크, 암, 및 만성 염증성 질환의 치료를 포함하는 여러 치료적 용도를 가질 수 있다. 암에 있어 글리코겐 신타아제 키나제-3의 역할: Wnts 및 다른 시그널링 경로에 의한 조절 (Adv Cancer Res.;84:203-29, 2002); 당뇨병, 신경퇴행, 암, 및 염증에 있어 새로운 유망한 약물로서의 글리코겐 신타아제 키나제 3 (GSK-3) 억제제들 (Med Res Rev.; 22(4):373-84, 2002); 포스파티딜이노시톨 3-키나제/Akt 세포 생존 경로에 있어 글리코겐 신타아제 키나제-3의 역할 (J. Biol Chem., 273(32): 19929-32, 1998).
단백질 키나아제들은 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 프로세스를 조절하기 때문에, 그들은 다양한 질병 상태에 있어 치료적 개입을 위한 매력적인 타깃이다. 예를 들어, 단백질 키아제들이 필수적인 역할을 하는 세포-사이클 조절 및 혈관신생은 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관신생을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 질환 상태 및 그것과 관련된 질환, 동맥경화, 황반변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및 통증과 관련된 세포 프로세스이다.
단백질 키나제들은 암의 치료에 있어 매력적인 타깃이었다. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). 인간 종양의 발달에 있어 단백질 키나제들은 (1) 게놈 재배열 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 BCR-ABL), (2) 급성 골수성 백혈병 및 위장관 종양과 같은 지속적 활성 키나제의 활성을 야기하는 돌연변이, (3) 발암성 RAS와 관련된 암에서와 같이, 종양 억제자 기능의 손실 또는 발암유전자의 활성화에 의한 키나제 활성의 조절실패(deregulation), (4) EGFR의 경우에서와 같이, 과-발현에 의한 키나제 활성의 조절실패 및 (5) 종양성(neoplastic) 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 성장 인자의 정규 장속 밖의(ectopic) 발현에 의하여 관여할 수 있는 것으로 제시되어 왔다. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
일정 암들은 혈관신생(angiogenesis)과 관련이 있다. 혈관신생은 미리 존재하던 맥관계로부터 새로운 모세 혈관이 성장하는 것이다. Risau, W., Nature 386:671-674 (1997). 단백질 키나제들은 종양성 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 것으로 나타났다. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). dPfmf emfdj, VEGF A-D 및 그들의 4가지 수용체들은 종양 혈관신생(tumor angiogenesis) 및 림프관신생(lymphangiogenesis)과 같은 종양성 신혈관형성(neovascularization) 및 증진된 혈과 투과성을 포함하는 표현형에 관여한다. Matter, A., Drug Discov . Today 6:1005-1023 (2001).
심혈관 질환("CVD")은 전 세계적으로 총 1년 동안의 사망 중 거의 1/4에 해당한다. 동맥경화 및 재협착(restenosis)과 같은 혈관 장애는 혈관 벽의 조절되지 않은 성장 및 중요 기관으로의 혈액 흐름 장애로부터 발생한다. 다양한 키나제 경로들은, 예를 들어, JNK, 아테롬을 발생시키는 자극에 의해 활성화되고, 혈관 세포 내 국소 사이토카인 및 성장 인자 생성을 통하여 조절된다. Yang et al., Immunity 9:575 (1998). 허혈(ischemia) 및 심장, 신장 또는 뇌 내 재관류(reperfusion)와 관련된 허혈은 세포 사멸 및 스카(scar) 형성을 야기하고, 이것은 궁극적으로 울혈성 심부전, 신장부전(renal failure) 또는 뇌성 기능장애를 야기할 수 있다. 장기 이식에 있어, 허혈성 환자이었던 기증자로부터의 장기의 재관류는 급성 백혈구-중재 조직 손상 및 이식 기능의 지연을 초래한다. 허혈 및 재관류 경로는 다양한 키나제들에 의해 조절된다. 예를 들어, JNK 경로는 백혈구-중재 조직 손상과 관련되어 있다. Li et al., MoI . Cell . Biol . 16:5947-5954 (1996). 마지막으로, 심장 조직에 있어 촉진된 아폽토시스는 또한 키나제 활성과 관련되어 있다. Pombo et al., J. Biol . Chem. 269:26546-26551 (1994).
단백질 키나제 경로들의 복잡성 및 다양한 단백질 키나제들과 키나제 경로들 사이의 관련성 및 상호작용의 복잡성에 대한 규명은 여러 키나제들 또는 여러 키나제 경로들에 대한 유익한 활성을 가진 단백질 키나제 조정제(modulator), 조절제(regulator) 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약학 성분을 개발하는 것의 중요성을 부각시킨다.
그러므로, 단백질 키나제 경로들의 세포 내 시그널링 케스케이드 복잡성 때문에 여러 경로들에 동시에 영향을 미치는 성분들이 중요한 임상 적용을 위해 요구된다고 제안되어 왔다. 정말로 Gleevec®과 같은 몇몇 키나제 약물들이 여러 키나제들에 동시에 작용하는 것으로 알려졌다. Gleevec®은 주로 9:22 크로모솜(chromosomal) 전위 이벤트에 의해 생성되는 abl 키나제을 포함하는 돌연변이 융합 단백질을 타깃으로하고; Gleevec®은 또한 위장관 스트로말 종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST)과 관련된 타이로신 키나제인 c-kit를 타깃으로 한다. 그러나, 최근의 임상실험에서, 환자들은 Gleevec®에 저항성을 나타내었고 치료에 불완전한 반응을 보였다.
따라서 새로운 키나제 조정제에 대한 필요성이 남아있다.
본 출원의 상기 2절 내 어떠한 문헌의 언급 또는 인식은 그러한 문헌들이 본 발명의 선행문헌들이라고 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
3. 요약
다음의 구조식 (I)을 가지는 화합물:
Figure 112007058420347-PCT00001
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정다형, 포접화합물(clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 프로드럭이 본 발명에서 제공되며, 여기에서 R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의된 것과 같다.
구조식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물(clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 또는 프로드럭(각각은 본 명세서에서 "아미노퓨린 화합물"로 명명됨)은 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 상태, 염증 상태, 황반 변성, 허혈-재관류 상해, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 상태(asbestos-related condition), 폐 고혈압, 중추 신경 시스템(CNS) 상해/손상 또는 키나제 경로의, 일 실시예에서 JNK 경로의, 억제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
또한 본 발명은 유효한 양의 아미노퓨린 화합물을 포함하는 조성물 및 유효한 양의 아미노퓨린 화합물과 약학적으로 허용가능한 운반체(carrier) 또는 전달체(vehicle)를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물들은 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 상태, 염증 상태, 황반 변성, 허혈-재관류 상해, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 상태(asbestos-related condition), 폐 고혈압, 중추 신경 시스템(CNS) 상해/손상 또는 키나제 경로의, 일 실시예에서 JNK 경로의, 억제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 유효한 양의 아미노퓨린 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 염증 상태, 대사 상태(metabolic condition), 자가면역 상태, 황반 변성, 허혈-재관류 상해, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 상태(asbestos-related condition), 폐 고혈압, 중추 신경 시스템(CNS) 상해/손상 또는 키나제 경로의, 일 실시예에서 JNK 경로의, 억제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시예에서, 아미노퓨린 화합물은 src 키나제 패밀리의 키나제들, Rsk 키나제 패밀리의 키나제들, CDK 패밀리의 키나제들, MAPK 키나제 패밀리의 키나제들, 및 Fes, Lyn, 및 Syk 키나제들과 같은 타이로신 키나제들 중 둘 이상을 타깃으로 한다. 상기 성분은 동일한 패밀리의 둘 이상의 키나제들을 타깃으로 할 수도 있고, 두 개 이상의 키나제 패밀리들 또는 클래스들을 대표하는 키나제들을 타깃으로 할 수도 있다.
또한 본 발명은 심혈관 질환 또는 신장 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 양의 아미노퓨린 화합물을 포함하거나 아미노퓨린 화합물로 코팅된 스텐트(예를 들어, 스텐트 그래프트)를 제공한다.
본 발명의 구체예들은 후술하는 상세한 설명 및 실시예들을 참조하여 더 잘 이해될 수 있으나, 하기 설명 및 실시예들은 단지 비-한정적 예들을 예시하는 것에 불과하다.
4. 상세한 설명
4.1 정의
"C1 - 6알킬" 그룹은 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 포화 직쇄형 또는 분지형 비-사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 -(C1 - 6알킬)은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고; 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 및 이와 유사한 것을 포함한다. -(C1 - 6알킬) 그룹은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"알콕시" 그룹은 -O-(C1 - 6알킬) 그룹이며, 여기에서 C1 - 6알킬은 위에서 정의된 것과 같으며, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"알콕시알킬" 그룹은 -(C1-6알킬렌)-O-(C1 - 6알킬) 그룹이며, 여기에서 각 C1 -6알킬은 독립적으로 위에서 정의된 C1 - 6알킬 그룹이고, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)2O(CH2)2CH3, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"알킬아미노" 그룹은 -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -NH(C3 - 10사이클로알킬), -N(C3 - 10사이클로알킬)(C3 - l0사이클로알킬) 또는 -N(C1 - 6알킬)(C3 - 10사이클로알킬)과 같은 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노 그룹이며, 여기에서 각 C1 - 6알킬 및 C3 - 10사이클로알킬은 독립적으로 위에서 정의된 바와 같고, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, 및 -N(CH3)(CH2CH3)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아미노카보닐" 그룹은 -C(O)NR2 그룹이며, 각 R은 독립적으로 수소 또는 위에서 정의된 C1 - 6알킬 그룹이고, 여기에서 각 C1 - 6알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노알킬" 그룹은 -C(O)NR2 그룹이며, 각 R은 독립적으로 수소 또는 위에서 정의된 C1 - 6알킬 그룹이고, 여기에서 각 C1 - 6알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
"아실아미노" 그룹은 하나 이상의 NR2 그룹으로 치환된 C1 - 6알킬 그룹이며, 여기에서 R은 수소 또는 위에서 정의된 C1 - 6알킬 그룹이고, 각 C1 - 6알킬 그룹은 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
"알칸설포닐아미노" 그룹은 -NR-SO2-C1 - 6알킬 그룹이며, 여기에서 R은 수소 또는 위에서 정의된 C1 - 6알킬 그룹이고, 각 C1 - 6알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
"C3 - 10사이클로알킬" 그룹은 하나의 사이클릭 고리 또는 서로 겹쳐진(condensed) 또는 연결된(bridged) 여러 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 사이클릭 알킬 그룹이며, 여기에서 각 고리는 1 내지 3의 알킬 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 사이클로알킬 그룹은 예시적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2- 메틸사이클로옥틸, 및 이와 유사한 것과 같은 단일 고리 구조 또는 아다만타닐(adamantanyl) 및 이와 유사한 것과 같은 다중(multiple) 또는 연결되(bridged) 고리 구조를 포함한다. -(C3 -10사이클로알킬) 그룹은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 그러한 치환된 사이클로알킬 그룹은 예시적으로 사이클로헥사논 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"카복실" 또는 "카복시"는 -COOH 그룹이다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이다.
"아릴" 그룹은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 결합된(multiple condensed) 고리들(예를 들어, 나프틸 또는 안쓰릴(anthryl))을 가지며 탄소 원자가 6 내지 14인 불포화 방향족 카보사이클릭 그룹이다. 특정 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 이와 유사한 것을 포함한다. 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"C3 - 10헤테로아릴" 그룹은 헤테로방향족 고리 시스템 내에 고리 원자로서 하나 내지 4개의 헤테로원자를 가진 아릴 고리 시스템이며, 여기에서 상기 원자들의 나머지는 탄소 원자이다. 적당한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 일정 구체예에서, 헤테로사이클릭 고리 시스템은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(bicyclic)이다. 비-한정적 예들은 다음을 포함한다:
Figure 112007058420347-PCT00002
여기에서 Q는 CH2, C=CH2, O, S 또는 NH이다. -(C3 - 10헤테로아실) 그룹은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
"C3 - 10헤테로사이클"은 3 내지 10개의 고리 원자를 가진 방향족 또는 비-방향족 사이클로알킬이며, 여기에서 고리 탄소 원자들 중 하나 내지 네 개가 독립적으로 O, S 및 N로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다. 헤테로사이클의 대표적 예는 아제티딘(azetidine), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티오펜(benzothiophene), 인돌일(indolyl), 벤조피라졸일(benzopyrazolyl), 쿠마리닐(coumarinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 모포리닐(morpholinyl), 피롤일(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 티오페닐, 퓨라닐, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라아졸일, 퀴놀리닐(quinolinyl), 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐(pyridonyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 이소티아졸일, 이속사졸일(isoxazolyl), (l,4)-디옥산, (l,3)-디옥소란(dioxolane), 4,5-디하이드로-lH-이미다졸일, 테트라하이드로피란(pyran), 테트라하이드로퓨란 및 테트라졸일을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 비-제한적 예들은 다음을 포함한다:
Figure 112007058420347-PCT00003
Figure 112007058420347-PCT00004
또한 이들의 입체이성질체 및 에난티오머들을 포함하며,
여기에서 각 X는 독립적으로 CH2, O, S 또는 N이고, R4는 H, 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이다. -(C3 - 10헤테로아릴) 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. -(C3 - 10헤테로사이클) 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로사이클로카보닐" 그룹은 -C(0)-C3 - 10헤테로사이클 그룹이며, 여기에서 상기 C3 - 10헤테로사이클은 본 명세서에서 설명된 바와 같고, C3 - 10헤테로사이클 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
"하이드록시알킬" 그룹은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 위에서 언급된 것과 같은 알킬 그룹이다.
일 실시예에서, 본 명세서에서 설명된 그룹이 "치환된"다고 할 때, 그들은 아미노퓨린 화합물의 활성에 부정적 영향을 끼치지 않는 어떠한 치환체 또는 치환체들로 치환될 수 있다. 치환체들의 예는 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐; 하이드록실; C1 -6 알콕실; 아미노; 니트로; 티올(thiol); 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토(phosphonato); 포스핀(phosphine); 카복실; 티오카보닐; 설포닐; 설폰아미도(sulfonamide); 케톤; 알데히드; 에스테르; 산소(=0); 할로알킬 (예를 들어, 티오플루오로메틸); B(OH)2, 모노사이클릭 또는 융합된 또는 비-융합된 폴리사이클릭 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실) 카보사이클릭 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 또는 융합된 또는 비-융합된 폴리사이클릭 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모포리닐, 또는 티아지닐) 헤테로사이클로알킬; 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 모노사이클릭 또는 융합된 또는 비-융합된 폴리사이클릭 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤일(pyrrolyl), 인돌일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일(isoxazolyl), 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐(acridinyl), 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조티오페닐, 또는 벤조퓨라닐); 아미노 (일차, 이차, 또는 삼차); 0-저급 알킬; O-아릴, 아릴; 아릴-저급 알킬; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3뿐만 아니라, 본 명세서의 예시적 화합물들 및 본 명세서에서 설명된 구체예들에서 발견되는 것들이다.
"JNK"는 JNK 1, JNK 2, 또는 JNK 3 유전자에 의해 발현되는 단백질 또는 그의 아이소폼(isoform)을 의미한다 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. 및 Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)"은 무기 산 및 염기와 유기 산 및 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 말한다. 아미노퓨린 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염들 또는 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아님, 메글루민(meglumine) (N-메틸글루카민(methylglucamine)) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 비-독성 산은 아세틱, 알지닉(alginic), 안쓰라닐릭(anthranilic), 벤젠설포닉, 벤조익, 캄포설포닉(camphorsulfonic), 시트릭, 에텐설포닉(ethenesulfonic), 포르믹(formic), 퓨마릭, 퓨로익(furoic), 갈락튜로닉(galacturonic), 글루코닉, 글루쿠로닉, 글루타믹, 글리코릭(glycolic), 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉(isethionic), 락틱, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 뮤식(mucic), 니트릭, 파모익(pamoic), 판토쎄닉(pantothenic), 페닐아세틱, 포스포릭, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 석시닉, 설파닐릭(sulfanilic), 설퓨릭(sulfuric), 타르타릭(tartaric) 산, 및 p-톨루엔설포닉 산과 같은 무기 및 유기 산들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 비-독성 산은 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 포스포릭, 설퓨릭, 및 메탄설포닉 산을 포함한다. 특정 염들의 예는 따라서 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염들을 포함한다. 다른 것들 또한 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) 참조.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "결정다형(들)(polymorph(s))" 및 관련 용어들은 결정 격자 내 분자들의 배열(order)의 결과로서 다른 물리적 성질을 가지는 아미노퓨린 화합물의 고체 형태를 의미한다. 고체 형태에 의해 나타나는 물리적 성질의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제화 및 프로덕트 생산에 있어 중요함), 및 용출 속도 (생체이용률을 결정하는 데 있어 중요한 인자임)와 같은 약제학적 파라미터에 영향을 준다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(reactivity)의 변화 (예를 들어, 어떤 고체 형태로 이루어진 제형이 다른 고체 형태로 이루어진 제형과 비교하여 더 빨리 변색하는 것과 같은 차별적인 산화(oxidation)) 또는 기계적인(mechanical) 변화 (예를 들어, 동력학적으로(kinetically) 바람직한 결정다형이 열역학적으로 더 안정한 고체 형태로 전환함에 따라 보관 중에 정제가 부숴짐) 또는 양쪽 모두 (예를 들어, 한 가지 고체 형태의 정제가 높은 습도에서 파손에 더 민감함)에 의해 초래될 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과로, 극단적인 경우에는, 몇몇 고체 형태 전이(transition)는 약효의 부족을 야기할 수도 있으며, 다른 극단적인 경우에는 독성을 야기할 수도 있다. 게다가, 결정형의 물리적 성질은 프로세싱에 있어 중요할 수 있으며, 예를 들어, 하나의 고체 형태가 더 쉽게 용매화물을 형성할 수 있고 유연물질을 제거하기 위한 필터 및 세척이 어려울 수 있다 (즉, 하나의 고체 형태가 다른 것과 비교하여 입자(particle) 형태 및 크기 분포가 다를 수 있음).
본 명세서에서 사용될 때 다르게 표시되지 않는다면, 용어 "포접 화합물(clathrate)"은 내부에 갇힌(trapped) 손님 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가진 스페이스(예를 들어, 채널)를 포함하는 결정 격자 또는 아미노퓨린 화합물이 손님 분자인 결정 격자의 형태인 아미노퓨린 화합물, 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 다르게 표시되지 않는다면, 용어 "수화물(hydrate)"은 비-공유 분자 간 힘에 의해 결합된 화학량적(stoichiometric) 또는 비-화학량적 양의 물을 추가로 포함하는 아미노퓨린 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 다르게 표시되지 않는다면, 용어 "용매화물(solvate)"은 비-공유 분자 간 힘에 의해 결합된 화학량적(stoichiometric) 또는 비-화학량적 양의 용매를 추가로 포함하는 아미노퓨린 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 다르게 표시되지 않는다면, 용어 "프로드럭"은 가수분해, 산화 또는 생리적 조건(in vitro 또는 in vivo)에서 다르게 반응하여 활성 화합물, 특히 아미노퓨린 화합물을 제공하는 아미노퓨린 화합물 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예는 생가수분해가능한(biohydrolyzable) 아마이드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카바메이트(carbamate), 생가수분해가능한 카보네이트, 생가수분해가능한 우레이데(ureide), 및 생가수분해가능한 포스페이트 아나로그와 같은 생가수분해가능한 부분을 포함하는 아미노퓨린 화합물의 유도체 및 대사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예들에 있어, 카복실 기능 그룹을 가진 화합물들의 프로드럭은 카복실릭 산의 저급 알킬 에스테르이다. 카복실레이트 에스테르는 해당 분자에 존재하는 카복실릭 산 부분의 어떠한 것을 에스테르화함으로써 간단하게 형성된다. 프로드럭은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기술된 방법들과 같은 잘 알려진 방법들을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 다르게 표시되지 않는다면, 용어 "입체이성질체(stereoisomer)" 또는 "입체이성질체적으로(stereomerically) 순수한(pure)"은 해당 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 아미노퓨린 화합물의 한 가지 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 센터를 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 반대 에난티오머가 없을 것이다. 두 개의 키랄 센터를 가진 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 디아스테레오머들(diastereomers)이 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 80 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 20 중량% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 90 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 10 중량% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 95 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 5 중량% 미만으로 포함하거나, 또는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 97 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 3 중량% 미만으로 포함한다. 아미노퓨린 화합물들은 키랄 센터들을 포함할 수 있고, 라세메이트, 개별적인 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 형태는 그들의 혼합물을 포함하는 본 명세서에서 개시된 구체예들에 포함된다.
다양한 아미노퓨린 화합물들이 하나 이상의 키랄 센터들을 포함하고, 에난티오머들의 라세믹 혼합물, 디아스테레오머들의 혼합물 또는 에난티오머적 또는 광학적으로 순수한 화합물로 존재할 수 있다. 입체이성질체적으로 순수한 형태의 아미노퓨린 화합물의 사용 및 그러한 형태들의 혼합물의 사용은 본 명세서에 개시된 구체예들에 포함된다. 예를 들어, 특정 아미노퓨린 화합물의 대등한 또는 대등하지 않은 양의 에난티오머들을 포함하는 혼합물은 본 발명에 개시된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이러한 이성질체들은 비대칭적으로(asymmetrically) 합성되거나, 또는 키랄 칼럼 또는 키랄 분리(resolving) 성분들과 같은 표준 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조.
아미노퓨린 화합물들은 E 및 Z 이성질체들, 또는 그들의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체들 또는 그들의 혼합물을 포함함이 주지되어야 한다. 일정 구체예들에 있어, 아미노퓨린 화합물은 E 또는 Z 이성질체 중 어느 하나로 분리된다. 다른 구체예들에 있어, 아미노퓨린 화합물은 E 및 Z 이성질체들의 혼합물이다.
아미노퓨린 화합물과 연관되어 용어 "유효한 양"은 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 상태, 염증 상태, 황반 변성, 허혈-재관류 상해, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 상태(asbestos-related condition), 폐 고혈압, 중추 신경 시스템(CNS) 상해/손상 또는 키나제 경로의, 일 구체예에서 JNK 경로의, 억제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 상태와 같은 본 명세서에서 개시된 질병을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미할 수 있다.
비록 몇몇 황반 변성 질환은 일정 연령에서 더 일반적이지만, 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "황반 변성(macular degeneration)"은 환자의 나이와 관련 없이 모든 형태의 황반 변성 질환을 포함한다. 이러한 질환들은 Best 질환(Best's disease) 또는 바이텔리폼(vitelliform) (약 7세 아래의 환자에게서 가장 일반적임); Stargardt 질환, 청소년 반상 이상증(juvenile macular dystrophy) 또는 노란점안저(fundus flavimaculatus) (약 5세 내지 약 20세 환자들 사이에서 가장 일반적임); Behr 질환, Sorsby 질환, Doyne 질환 또는 벌집모양 이상증(honeycomb dystrophy) (약 30세 내지 약 50세 환자들 사이에서 가장 일반적임); 및 연령-관련성 황반 변성 (약 60세 이상의 환자들에게서 가장 일반적임)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 황반 변성 질환의 원인은 유전적이다. 다른 구체예에서, 황반 변성 질환의 원인은 물리적 트라우마이다. 다른 구체예에서, 황반 변성 질환의 원인은 영양실조이다. 다른 구체예에서, 황반 변성 질환의 원인은 감염이다.
본 명세서에서 사용될 때, 어구 "허혈-재관류 상해(ischemia-reperfusion injury)"는 관상 동맥 바이패스 이식 수술, 경피경관관상혈관성형술( percutaneous transluminal coronary angioplasty), 정형외과적 수술, 기관/관(vessel) 수술, 플라크/종양 제거 수술 또는 기관/조직 이식 수술 (기증자 또는 수여자)을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 수술 동안 또는 수술의 결과로 발생하는 상해를 포함한다. 용어 "허혈-재관류 상해"는 또한 이식 전에 기관 또는 조직에 ex vivo 발생하는 상해를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 어구 "통증 및 관련 신드롬"은 물리적 트라우마 {예를 들어, 피부의 절단 또는 타박상; 또는 화학적 또는 열적 화상), 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건염(tendonitis); 근육근막 통증(myofascial pain); 스트로크, 당뇨병성 신경통증, 매독성(luetic) 신경통증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 섬유근육통(fibromyalgia), 또는 빈크리스틴(vincristine), 벨케이드(velcade) 또는 탈리도마이드(thalidomide)와 같은 약물에 의해 치료에 의하여(iatrogenically) 야기된 통증성 신경병증과 관련된 신경병적 통증; 또는 혼합성 통증 (즉, 감각기관반응성(nociceptive) 및 신경병성 요소들을 가진 통증)으로부터 야기된 것들과 같은 감각기관반응성(nociceptive) 통증을 포함한다. 그것이 필요한 환자에게 유효한 양의 아미노퓨린 화합물을 투여함에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 통증의 다른 타입은 내장 통증(visceral pain); 두통 통증 (예를 들어, 편두통 두통 통증); CRPS; CRPS 타입 I; CRPS 타입 II; RSD; 반사성 신경혈관 이상증(reflex neurovascular dystrophy); 반사성 이상증(reflex dystrophy); 교감신경적으로 유지되는 통증 신드롬(sympathetically maintained pain syndrome); 작열통; 뼈의 Sudeck 아트로피; 알고뉴로장애(algoneurodystrophy); 어깨손증후군; 외상후장애(post-traumatic dystrophy); 자율신경장애(autonomic dysfunction); 암-관련 통증; 환상사지통증(phantom limb pain); 만성 피로 신드롬; 수술후 통증; 척수 상해 통증; 중심 스트로크 후 통증(central post-stroke pain); 신경근병증; 온도, 가벼운 접촉 또는 피부에의 색깔 변화에 대한 민감성 (무해자극통증(allodynia)); 고열 또는 저열 상태로 인한 통증; 및 다른 통증 상태(예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "질병-관련 소모(disease-related wasting)"는 HIV, AIDS, 암, 말기 신장 질환, 신부전, 만성 심장 질환, 폐쇄성(obstructive) 폐 질환, 결핵, 류마티스성 관절염, 만성 염증성 질환 (예를 들어, 피부경화증 또는 혼합성 연결 조직 질환) 또는 만성 감염성 질환 (예를 들어, 골관절염 또는 박테리아성 심내막염)과 같은 질병과 관련된 소모(예를 들어, 신체 조직의 붕괴로 인한 물리적 크기(bulk)의 손실)를 의미한다.
용어 "석면(asbestos)-관련 질환"은 호흡곤란, 횡경막의 폐색(obliteration), 가슴막의 방사선투과 시트-유사 인케이스먼트(encasement), 가슴막 삼출, 가슴막 비대화(thickening), 가슴의 크기 감소, 흉부 불쾌함(discomfort), 가슴 통증, 쉬운 피로증, 열, 땀 및 체중 감소와 같은 석면-관련 질병 및 장애의 증상들뿐만 아니라, 악성 중피종, 석면증, 악성 가슴막 삼출, 양성 가슴막 삼출, 가슴막 플라크, 가슴막 석회화, 광범위(diffuse) 가슴막 비대화, 라운드 무기폐(atelectasis), 및 기관지유래암종과 같은 질병 및 장애도 포함한다.
용어 "폐 고혈압"은 폐 동맥 압력의 지속적인 상승뿐만 아니라 호흡곤란, 피로, 쇠약, 가슴 통증, 재발성 실신, 스트로크, 머리가 어찔어찔함(lightheadedness), 신경학적 결핍, 다리 부종 및 심계항진과 같은 폐 고혈압과 관련된 증상들에 의해서 특징져지는 질병들을 포함한다.
용어 "중추 신경 시스템(CNS) 상해/손상"은 일차 뇌 손상, 이차 뇌 손상, 외상적 뇌 손상, 국소 뇌 손상, 광범위 축삭 손상(diffuse axonal injury), 머리 손상, 뇌진탕, 뇌진탕 후 신드롬, 뇌성 타박상 및 열상(laceration), 경막밑혈종, 표피 혈종(epidermal hematoma), 외상 후 간질, 만성 식물 상태, 완전 SCI, 불완전 SCI, 급성 SCI, 아급성(subacute) SCI, 만성 SCI, 중추 코드 신드롬(central cord syndrome), Brown-Sequard 신드롬, 앞 코드(anterior cord) 신드롬, 척수원뿔(conus medullaris) 신드롬, 말총(cauda equina) 신드롬, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식의 변경된 레벨, 두통, 오심, 구토, 기억 손상, 현기증, 겹보임, 흐린 시력, 감정 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중 장애, 신경질(nervousness), 행동 장애, 인지 결핍, 및 스트로크를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "환자"는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼 또는 기니아 픽을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 동물을 포함한다. 일 구체예에서, 환자는 포유류이고, 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.
4.2 아미노퓨린 화합물들
다음의 구조식 (I)을 가지는 아미노퓨린 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정다형, 포접화합물, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 에난티오머 및 프로드럭이 본 발명에서 제공된다.
Figure 112007058420347-PCT00005
여기에서,
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 -10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이고;
R2는 H, 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이며; 및
R3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3 - 10헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 C3 - 10헤테로아릴 그룹은 선택적으로 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일(tetrazolyl), 트라아졸일(triazolyl) 또는 이미다졸일 그룹으로 추가로 치환된다.
일 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R은 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 알콕시 치환된 페닐, 하나의 구체예에서는 p-알콕시 치환된 페닐, 및 하나의 구체예에서는 p-메톡시 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 m-알콕시 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 m-메톡시 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 트리플루오로메틸 치환된 페닐, 하나의 구체예에서는 p-트리플로오로메틸 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 C1 - 6알킬이고, 하나의 구체예에서는 이소프로필이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 p-할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 p-플루오로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 p-C1 - 6알킬 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 p-메틸 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 o-할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 o-플루오로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 m,p-디할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 m,p-디클로로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 m-시아노 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 p-C3 - 10헤테로사이클 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 p-모포리노(morpholino) 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 p-설포닐 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 C3 - 10헤테로아릴이고, 하나의 구체예에서는 피리딘 또는 피리디논이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 C3 - 10헤테로사이클이고, 하나의 구체예에서는 피페리딘, 피레리딘-2-원(piperidin-2-one), 파이로리디논(pyrrolidinone) 또는 테트라하이드로피란이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 N-치환된 피페리딘이고, 하나의 구체예에서는 N-설포닐 치환된 피페리딘이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 C3 - 10사이클로알킬이고, 하나의 구체예에서는 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 치환된 C3 -10사이클로알킬이고, 하나의 구체예에서는 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 헤테로사이클로카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일 그룹으로 치환된 C3 - 10사이클로알킬이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 치환된 C3 -10사이클로알킬이고, 하나의 구체예에서는 하나 이상의 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미도알킬, 카복시, 헤테로사이클로카보닐, 설폰아미도 또는 설폰아미노알킬 그룹으로 치환된 C3 - 10사이클로알킬이다. 사이클로헥실 및 사이클로펜틸은 특정 C3 - 10사이클로알킬 그룹들이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 하나 이상의 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미도알킬, 카복시, 헤테로사이클로카보닐, 설폰아미드 또는 설폰아미노알킬 그룹으로 치환된 사이클로헥실이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 C1 - 6알킬이고, 하나의 구체예에서는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸 (예를 들어, 이소부틸)이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 치환된 C1 -6알킬이고, 하나의 구체예에서는 페닐, 하이드록시, C3 - 10사이클로알킬, 또는 옥시란(oxirane) 치환된 C1 - 6알킬이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 벤질이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R1은 치환된 C1 -6알킬이고, 하나의 구체예에서는 C3 - 10헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 또는 파이로리딘) 치환된 C1 - 6알킬이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬이고, 하나의 구체예에서는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이다. 사이클로헥실 및 사이클로펜틸은 특정 C3 - 10사이클로알킬 그룹들이다. 하나의 구체예에서, C3 - 10사이클로알킬 치환체는 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미도알킬, 카복시, 헤테로사이클로카보닐, 설폰아미드 및 설폰아미노알킬 그룹을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미도알킬, 카복시, 헤테로사이클로카보닐, 설폰아미드 또는 설폰아미노알킬 그룹으로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 헤테로사이클로카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일 그룹으로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 C1 - 6알킬이고, 하나의 구체예에서는 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 프로필 (예를 들어, 이소프로필), 에틸 또는 메틸이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 치환된 C1 -6알킬이고, 하나의 구체예에서는 시아노, C3 - 10사이클로알킬 또는 하이드록시 치환된 C1 - 6알킬이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 치환된 C1 -6알킬이고, 하나의 구체예에서는 C3 - 10헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 또는 파이로리딘) 하이드록시 또는 아미도 치환된 C1 - 6알킬이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 아릴이고, 하나의 구체예에서는 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 C3 - 10헤테로사이클이고, 하나의 구체예에서는 피페리딘, 피페리딘-2-원, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란 또는 아제티딘이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 C3 - 10헤테로사이클이고, 하나의 구체예에서는 4-(l,l-디옥소)티오피리아닐(thiopyrianyl) 및 3-(1,1-디옥소)티오퓨라닐을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 황-함유 C3 - 10헤테로사이클이다. 특정 구체예에서, R2는 황, 설포닐 또는 설폰아미도 함유 C3 - 10헤테로사이클이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 치환된 C3 -10헤테로사이클이고, 하나의 구체예에서는 아세틸 치환된 피페리딘이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2은 치환된 또는 치환되지 않은 3-옥세타닐(oxetanyl), 3-테트라하이드로퓨라닐, 4-테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 4-피페리디닐, 4-(l-아실)-피페리디닐, 4-(l-알칸설포닐)피페리디닐, 3-파이로리디닐, 3-(l-아실)파이로리디닐 또는 3-(l-알칸설포닐)파이로리디닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 o-할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 o-플루오로 또는 클로로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 m-할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 m-플루오로 또는 클로로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 p-할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 p-플루오로 또는 클로로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 m,p-디할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 m,p-디플루오로 또는 디클로로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 o,m-디할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 o,m-디플루오로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 o,p-디할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 o,p-디플루오로 치환된 페닐, o-플루오로-p-브로모 치환된 페닐 또는 o-플루오로-p-클로로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 o,o-디할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 o,o-디플루오로 치환된 페닐 또는 o-클로로-o-플루오로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 2,4,6-트리할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 트리플루오로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 o-할로 치환된 페닐이고, 하나의 구체예에서는 o-플루오로 또는 클로로 치환된, 및 m-트리플루오로메틸 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3은 할로 치환된 C3 - 10헤테로아릴이고, 하나의 구체예에서는 할로 치환된 피리딘이다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2는 아미노에틸이 아니다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2는 5개 멤버로 이루어진 헤테로사이클릭 고리가 아니다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2는 5개 멤버로 이루어진 N-함유 헤테로사이클릭 고리가 아니다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2는 5개 멤버로 이루어진 O-함유 헤테로사이클릭 고리가 아니다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2는 2-테트라하이드로퓨라닐이 아니다.
다른 구체예에서, 상기 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R2는 2-파이로리디닐이 아니다.
추가적인 구체예로, 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정다형, 포접화합물, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 프로드럭이 본 명세서에서 제공되며, 여기에서:
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이고;
R2는
Figure 112007058420347-PCT00006
이고;
R3는 아릴 또는 C3 - 10헤테로아릴로 각각은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며;
X는 각각의 경우에 있어 서로 독립적으로 CH2, O, S 또는 N이고;
R4 및 R5는 각각의 경우에 있어 서로 독립적으로 H, 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 -10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 N 원자로 서로 연결되어 형성된 치환된 또는 치환되지 않은 5-7 멤버 헤테로사이클이고; 및
n은 각각의 경우에 있어 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
다른 구체예에 있어, 구조식 (I)의 아미노퓨린 화합물 중 R3는
Figure 112007058420347-PCT00007
이고,
여기에서
X는 각각의 경우에 있어 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
R6는 C1 - 6알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일이며;
m은 1 내지 5의 정수이고; 및
p는 0 내지 4의 정수이다.
추가적인 구체예에 있어, p는 1 내지 4의 정수이다.
추가적인 구체예에 있어, 다음의 구조식 (II)를 갖는 아미노퓨린 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 결정다형, 포접화합물, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 에난티오머 및 프로드럭이 본 발명에서 제공된다.
Figure 112007058420347-PCT00008
여기에서:
X는 각각의 경우에 있어 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
R2는
Figure 112007058420347-PCT00009
이다.
R4 및 R5는 각각의 경우에 있어 독립적으로 H, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - l0헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 N 원자로 서로 결합하여 형성된 치환된 또는 치환되지 않은 5-7 멤버의 헤테로사이클이고;
R6는 C1 - 6알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일이며;
m은 1 내지 5의 정수이고;
n은 각각의 경우에 있어 독립적으로 0 내지 3의 정수이며; 및
p는 0 내지 4의 정수이다.
하나의 구체예에 있어, 구조식 (II)의 아미노퓨린 화합물 중 X는 플루오로이다.
다른 구체예에 있어, 구조식 (II)의 아미노퓨린 화합물 중 X는 플루오로이고, m은 3이다.
다른 구체예에 있어, p는 0이다.
다른 구체예에 있어, p는 1 내지 4의 정수이다.
추가적인 구체예에 있어, 다음의 구조식 (Ⅲ)을 갖는 아미노퓨린 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 결정다형, 포점화합물, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 프로드럭이 본 발명에서 제공된다.
Figure 112007058420347-PCT00010
여기에서:
X는 각각의 경우에 있어 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
m은 1 내지 5의 정수이며;
p는 0 내지 4의 정수이고;
R1은
Figure 112007058420347-PCT00011
이며; 및
R6는 C1 - 6알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일이다.
하나의 구체예에 있어, 구조식 (Ⅲ)의 아미노퓨린 화합물 중 X는 플루오로이다.
다른 구체예에 있어, 구조식 (Ⅲ)의 아미노퓨린 화합물 중 X는 플루오로이고 m은 3이다.
다른 구체예에 있어, p는 0이다.
다른 구체예에 있어, p는 1 내지 4의 정수이다.
하나의 구체예에 있어, 다음의 구조식 (Ⅳ)를 갖는 아미노퓨린 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 결정다형, 포접화합물, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 에난티오머 및 프로드럭이 본 발명에서 제공된다.
Figure 112007058420347-PCT00012
여기에서:
R3는
Figure 112007058420347-PCT00013
이다.
다음의 HPLC 방법이 하기 표 1의 화합물을 분석하기 위하여 사용되었다.
Method A= 20분에 걸쳐 5→70% 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA).
Method B= 20분에 걸쳐 20→100% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA).
Method C= 20분에 걸쳐 5→50% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA).
Method D= 20분에 걸쳐 0->75% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA).
Method E: 5분에 걸쳐 0-75% 아세토니트릴/물 (0.1% 포믹 산(Formic Acid)) 그 후 2분 동안 75% 아세토니트릴/물 (0.1% 포믹 산)로 유지.
Method F: 첫 번째 2분 동안 10% 아세토니트릴/물 (0.1 % 포믹 산), 2분부터 25분까지 10-100% 아세토니트릴/물 (0.1% 포믹 산).
대표적인 아미노퓨린 화합물들을 하기 표 1에 기재하였다.
표 1
Figure 112007058420347-PCT00014
Figure 112007058420347-PCT00016
Figure 112007058420347-PCT00017
Figure 112007058420347-PCT00018
Figure 112007058420347-PCT00019
Figure 112007058420347-PCT00020
Figure 112007058420347-PCT00021
Figure 112007058420347-PCT00022
Figure 112007058420347-PCT00023
Figure 112007058420347-PCT00024
Figure 112007058420347-PCT00025
Figure 112007058420347-PCT00026
Figure 112007058420347-PCT00027
Figure 112007058420347-PCT00028
Figure 112007058420347-PCT00029
Figure 112007058420347-PCT00030
Figure 112007058420347-PCT00031
Figure 112007058420347-PCT00032
Figure 112007058420347-PCT00033
Figure 112007058420347-PCT00034
Figure 112007058420347-PCT00035
Figure 112007058420347-PCT00036
Figure 112007058420347-PCT00037
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표 1의 화합물들은 위에서 설명된 A-F의 조건들 중 하나를 사용하는 HPLC로 정제되었다. 각 화합물의 질량 분석 데이터(M+l ion) 또한 개시되어 있다.
표 1에 개시된 아미노퓨린 화합물들은 본 명세서에서 설명된 JNK 억제제 분석(JNK inhibitor assay)으로 평가되었으며 JNK 억제제로서의 활성을 가지는 것으로 확인되었다.
4.3 아미노퓨린 화합물을 제조하는 방법
아미노퓨린 화합물들은 통상적인 유기 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 예시적이고 비-제한적으로, 아미노퓨린 화합물은 실시예 5.1 내지 5.53뿐만 아니라 아래에 나타낸 도식 1 및 2에 개략적으로 소개된 것과 같이 제조될 수 있다.
도식 1:
Figure 112007058420347-PCT00104
도식 2:
Figure 112007058420347-PCT00105
예를 들어, 고체-상 반응(Solid-phase reaction)이 큰 반응의 경우 (>50 mL) 250 mL 폴리프로필렌 병 또는 20 mL 프릿화(fritted) 폴리프로필렌 주사기 (<20 mL)에서 수행될 수 있다. 달리 표시되지 않는다면 세척을 위해 사용된 모든 용매는 HPLC 급이다. 각 세척 사이클은 달리 표시되지 않는다면 큰 용기의 경우 100 mL 용매로 또는 작은 용기의 경우 10 mL 용매로 3-5분 동안 수행되었다. 반응물은 Lab-Line Instruments Titer Plate Shaker를 이용하여 흔들어졌다.
(2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4-일)- R 2 아민의 합성
Figure 112007058420347-PCT00106
N,N-디이소프로필에틸아민이 -78℃에서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 THF 용액에 천천히 첨가된다. 목적하는 R2 아민이 THF에 용해되고, -78℃에서 반응 혼합물에 점적으로(dropwise) 첨가된다. 반응물은 1시간 동안 -78℃에서 교반되고, 그 후 하룻밤 동안 실온으로 천천히 데워진다. 디클로로메탄이 첨가되고, 유기화합물들은 물(500 mL)로 세척되고, 이후 NaHCO3 (포화 수용액, 2 x 500 mL)으로 세척된다. 유기화합물들은 건조되고 (MgSO4), 여과되고, 및 용매는 진공으로 제거되어 조(crude) (2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-R2아민을 생성한다. 조 생성물은 추가 정제 없이 사용된다.
R 1 아민을 이용한 환원성 아민화( Reductive Amination )
Figure 112007058420347-PCT00107
R1 아민 및 HCl (4 M 디옥산 용액)의 5% AcOH/DMF 용액이 4-(4-포르밀(formyl)-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 레진에, 예를 들어, 250 mL 폴리프로필렌 튜브에서 첨가된다. 레진 현탁물은 약 3시간 동안 쉐이커로 진탕되고, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(triacetoxyborohydride)가 첨가된다. 주기적 벤팅과 함께 약 1시간 동안 진탕한 후, 레진은 5% AcOH/DMF로 두 번 세척되며, 예를 들어, 용매를 흡인제거(aspirate off)하기 위하여 진공 하에서 폴리프로필렌 가스-분산 튜브가 사용된다. R1 아민의 이차 용액이 첨가되고, 1시간 동안 진탕된다. 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드가 첨가되고, 현탁물은 실온에 하룻밤 동안 진탕되며, 처음 약 1시간 동안은 반응 용기는 벤팅된다. 반응 용기는 배수되고(drained), 레진은 DMF (2X), 50% MeOH/DMF (2X), DMF (3X) 및 CH2Cl2 (4X)로 세척된다. 레진은 그 후 다섯으로 나뉘며, 예를 들어, 현탁물 DMF를 사용하는 프릿화된 20 mL 폴리프로필렌 주사기가 이용된다.
(2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4-일)- R 2 아민을 이용한 N-아릴화( Arylation )
Figure 112007058420347-PCT00108
조 (2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-R2아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 CH2Cl2 용액이 다른 레진-결합 2차 R1 아민을 포함하는 각 주사기에 첨가된다. 혼합물을 하룻밤 동안 진탕한 후, 반응 용액은 배수되고 레진은 DMF (5X) 및 CH2Cl2 (7X)로 세척된다.
니트로 환원( Nitro Reduction )
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SnCl2 디하이드레이트의 질소-퍼지된(purged) DMF 용액이, 예를 들어, 눈금 1 L 유리 병에 준비된다. N,N-디이소프로필에틸아민이 첨가되고, 부피는 질소 포화된 DMF를 이용하여 1 L로 조절되고, 및 용액은 약 30분 동안 부드러운 질소 흐름으로 퍼지된다. SnCl2 용액은 각 레진-결합 5-니트로피리미딘에 첨가되며, 예를 들어, 20 mL 프릿화된 폴리프로필렌 주사기가 사용된다. 반응물은 캐핑(capping)되고 하룻밤 동안 진탕된다. 반응 용액은 제거되고, 레진은 질소-퍼지된 DMF (3X)로 세척된 후 새로 준비된 SnCl2 용액이 첨가된다. 하룻밤 동안 진탕한 후, 반응 용액은 제거되고 레진은 질소-퍼지된 DMF (3X)로 세척된다. SnCl2 용액으로 하룻밤 동안 3차 처리를 한 후, 반응 용액은 제거되고 레진은 DMF (3X)로 세척된 후 50% DMF/H2O 및 DMF (각각 3X)로 번갈아 세척된다. 그 후, 레진은 MeOH (2X), DMF (2X) 및 CH2Cl2 (7X)로 세척된다. 각 레진은 넷으로 나누어지고, 예를 들어, 현탁물 DMF를 사용하는 프릿화된 20 mL 폴리프로필렌 주사기가 이용된다.
아미노퓨린 형성
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바람직한 이소티오시아네이트가 각 레진-결합 5-아미노피리미딘의 DMF 및 CH2Cl2 현탁물에 첨가된다. 레진 현탁물을 함유하는 20 mL 프릿화된 폴리프로필렌 주사기는 캐핑되고 하룻밤 동안 진탕된다. 반응 용액은 제거되고 DIC CH2Cl2 용액이 첨가된다. 반응물은 약 4일 동안 진탕된 후, 반응 용액은 제거되고 레진은 DMF (5X) 및 CH2Cl2 (7X)로 세척된다. 생성되는 레진-결합 아미노퓨린은 진공으로 건조된다.
레진으로부터 분리
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50% v/v TFA/CH2C12 용액이 레진-결합 아미노퓨린에 첨가되며, 예를 들어, 20 mL 프릿화된 폴리프로필렌 주사기가 사용된다. 생성되는 레진 현탁물은 하룻밤 동안 진탕된 후, 반응 용액은 모아지고 진공건조된다. 잔여물은 EtOAc 및 포화 Na2CO3 수용액 사이에서 분배(partitioning)된다. EtOAc (2 x 4 mL)로 추가 추출한 후에, 유기 상은 모아지고, 폴리에틸렌 프릿(frit)으로 통과된 후, 진공 건조된다. 잔여물은 DMSO에 용해되고, 실리카 플러그(plug)로 통과된 후, 분취용(preparative) HPLC로 정제되어 원하는 아미노퓨린을 생성한다.
도식 1 및 2의 예시적 예들은 하기 실시예 5.1 내지 5.14에서 설명된다.
아미노퓨린 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 아미노퓨린 화합물을 앞서 언급된 것과 같은 적당한 산과 반응시키는 것과 같은 통상적이고 알려진 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 염들은 전형적으로 적당한 온도에서 고 수율로 제조되며, 종종 합성의 마지막 단계에서 적당한 산성 세척으로부터 화합물을 얻음으로써 제조된다. 염-형성 산은 적당한 유기 용매 또는 알카놀, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성(aqueous) 유기 용매에 용해할 수 있다. 한편, 아미노퓨린 화합물이 유리 염기 형태로 바람직하다면, 그것은 잘 알려진 기술을 이용하여 염기성 최종 세척 단계로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 하이드로클로라이드 염을 제조하는 전형적인 기술은 유리 염기를 적당한 용매에 용해시키고, 그 용액을 분자 시브를 이용하는 것과 같이 완전히 건조한 후, 그것을 통하여 수소 클로라이드 가스를 버블링하는 것이다.
4.4 사용의 방법
아미노퓨린 화합물들은 동물 또는 인간의 질병을 치유 또는 예방하기 위한 약학제제로서의 유용성을 가진다. 게다가, 아미노퓨린 화합물들은 암, 심혈관 질환, 염증 질환, 자가면역 질환 및 대사 장애와 관련된 것들을 포함하는 단백질 키나제들에 대항하는 활성이 있다. 따라서 본 발명은 아래에서 설명되는 그러한 질병들의 치료 또는 예방을 포함하는 아미노퓨린 화합물의 많은 용도를 제공한다.
치료 또는 예방에 있어 아미노퓨린 화합물들이 유용한 대표적인 자가면역 상태들은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, Crohn 병, 중증근무력증, Grave 병 및 당뇨병 (예를 들어, 타입 I 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 아미노퓨린 화합물들이 유용한 대표적인 염증 상태는 천식 및 알러지성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민대장증후군, Crohn 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, (예를 들어, 타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병) 및 비만을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 아미노퓨린 화합물들이 유용한 대표적인 대사 장애는 비만 및 당뇨병 (예를 들어, 타입 II 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 아미노퓨린 화합물들이 유용한 대표적인 심혈관 질환은 스트로크, 심근경색증 또는 심장, 폐, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌의 허혈성 상해를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어서 아미노퓨린 화합물이 함유된 또는 아미노퓨린 화합물이 코팅된 스텐트 또는 스텐트 그래프트가 유용한 대표적인 심혈관 및 신장 질환은 죽상경화증 및 혈관성형술과 같은 혈관 개입(intervention) 후 재협착의 치료 또는 예방을 포함한다.
아미노퓨린 화합물이 함유된 또는 아미노퓨린 화합물이 코팅된 스텐트 또는 스텐트 그래프트는 항응고 성분, 항대사 성분(antimetabolite agent), 항-염증 성분, 항혈소판 성분, 항트롬빈 성분, 항유사분열(antimitotic) 성분, 세포증식 억제 성분 또는 항증식성 성분을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 심혈관 또는 신장 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 유효한 양의 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
아미노퓨린 화합물은 또한 일반적인 허혈/재관류 상해를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 아미노퓨린 화합물은 급성 또는 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하는데 유용하며, 조직 및 장기의 보존을 위해 유용하다.
치료 또는 예방에 있어서 아미노퓨린 화합물이 유용한 대표적인 암은 머리, 목, 눈, 입, 목, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환 및 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프 노드, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경 시스템의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 방법의 범위 내에 포함되는 암은 src 키나제 패밀리의 키나제들, Rsk 키나제 패밀리의 키나제들, CDK 패밀리의 키나제들, MAPK 키나제 패밀리의 키나제들, 및 Fes, Lyn, 및 Syk 키나제들과 같은 타이로신 키나제들, 및 그들의 돌연변이 또는 아이소폼과 관련된 것들뿐만 아니라 BCR-ABL, 및 그것의 돌연변이 또는 아이소폼과 관련된 것들을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 타이로신-단백질 키나제 (SYK), 타이로신-단백질 키나제 (ZAP-70), 단백질 타이로신 키나제 2 베타 (PYK2), 국소 부착 키나제(focal adhesion kinase) 1 (FAK), B 림포사이트 키나제 (BLK), 조혈 세포 키나제 (HCK), v-yes-1 Yamaguchi 육종(sarcoma) 바이럴 관련 종양형성유전자 호모로그 (LYN), T 세포-특이 단백질-타이로신 키나제 (LCK), 원암유전자(proto-oncogene) 타이로신-단백질 키나제 (YES), 원암유전자 타이로신-단백질 키나제 (SRC), 원암유전자 타이로신-단백질 키나제 (FYN), 원암유전자 타이로신-단백질 키나제 (FGR), 원암유전자 타이로신-단백질 키나제 (FER), 원암유전자 타이로신-단백질 키나제 (FES), C-SRC 키나제, 단백질-타이로신 키나제 (CYL), 타이로신 단백질 키나제 (CSK), 거대핵세포-관련 타이로신-단백질 키나제 (CTK), 타이로신-단백질 키나제 수용체 (EPH), Ephrin 타입-A 수용체 1, Ephrin 타입-A 수용체 4 (EPHA4), Ephrin 타입-B 수용체 3 (EPHB3), Ephrin 타입-A 수용체 8 (EPHA8), 향신경성(neurotrophic) 타이로신 키나제 수용체, 타입 1 (NTRKl), 단백질-타이로신 키나제 (PTK2), syk-관련 타이로신 키나제 (SRK), 단백질 타이로신 키나제 (CTK), tyro3 단백질 타이로신 키나제 (TYRO3), 브루톤(bruton) 무감마글로불린혈증 타이로신 키나제 (BTK), 백혈구 타이로신 키나제 (LTK), 단백질-타이로신 키나제 (SYK), 단백질-타이로신 키나제 (STY), tek 타이로신 키나제 (TEK), elk-관련 타이로신 키나제 (ERK), 면역글로블린 및 egf 인자 상동성 도메인을 가진 타이로신 키나제 (TIE), 단백질 타이로신 키나제 (TKF), 향신경성 타이로신 키나제, 수용체, 타입 3 (NTRK3), 혼합-계통(mixed-lineage) 단백질 키나제-3 (MLK3), 단백질 키나제, 미토겐-활성화 4 (PRKM4), 단백질 키나제, 미토겐-활성화 1 (PRKMl), 단백질 타이로신 키나제 (PTK7), 단백질 타이로신 키나제 (EEK), 미니브레인(minibrain) (drosophila) 호모로그 (MNBH), 뼈 골수 키나제, x-링크 (BMX), eph-유사 타이로신 키나제 1 (ETKl), 마크로파지 자극성 1 수용체 (MSTlR), btk-관련 단백질, 135 kd, 림포사이트-특이 단백질 타이로신 키나제 (LCK), 섬유아세포 성장 인자 수용체-2 (FGFR2), 단백질 타이로신 키나제-3 (TYK3), 단백질 타이로신 키나제 (TXK), tec 단백질 타이로신 키나제 (TEC), 단백질 타이로신 키나제-2 (TYK2), eph-관련 수용체 타이로신 키나제 리간드 1 (EPLGl), t-세포 타이로신 키나제 (EMT), eph 타이로신 키나제 1 (EPHTl), 투명대(zona pellucida) 수용체 타이로신 키나제, 95 kd (ZRK), 단백질 키나제, 미토겐-활성화, 키나제 1 (PRKMKl), eph 타이로신 키나제 3 (EPHT3), 성장 저지(arrest)-특이 유전자-6 (GAS6), 키나제 삽입(insert) 도메인 수용체 (KDR), axl 수용체 타이로신 키나제 (AXL), 섬유아세포 성장 인자 수용체-1 (FGFRl), v-erb-b2 조류 적아세포(erythroblastic) 백혈병 바이럴 종양형성유전자 호모로그 2 (ERBB2), fms-유사 타이로신 키나제-3 (FLT3), 신경상피(neuroepithelial) 타이로신 키나제 (NEP), 향신경성 타이로신 키나제 수용체-관련 3 (NTRKR3), eph-관련 수용체 타이로신 키나제 리간드 5 (EPLG5), 향신경성 타이로신 키나제, 수용체, 타입 2 (NTRK2), 수용체-유사 타이로신 키나제 (RYK), 타이로신 키나제, b-림포사이트 특이 (BLK), eph 타이로신 키나제 2 (EPHT2), eph-related 수용체 타이로신 키나제 ligand 2 (EPLG2), 글리코겐 저장 질환(glycogen storage disease) VIII, eph-관련 수용체 타이로신 키나제 리간드 7 (EPLG7), janus 키나제 1 (JAKl), fms-관련 타이로신 키나제-1 (FLTl), 단백질 키나제, camp-의존성, 조절성(regulatory), 타입 I, 알파 (PRKARlA), wee-1 타이로신 키나제 (WEEl), eph-유사 타이로신 키나제 2 (ETK2), 수용체 타이로신 키나제 musk, 인슐린 수용체 (INSR), janus 키나제 3 (JAK3), fms-관련 타이로신 키나제-3 리간드 단백질 키나제 c, 베타 1 (PRKCBl), 타이로신 키나제-타입 세포 표면 수용체 (HER3), janus 키나제 2 (JAK2), lim 도메인 키나제 1 (LIMKl), 이중 특이성(dual specificity) 포스파타제 1 (DUSPl), 조혈 세포 키나제 (HCK), 타이로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화(activation) 단백질, eta 폴리펩타이드 (YWHAH), ret 원암유전자 (RET), 타이로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 제타 폴리펩타이드 (YWHAZ), 타이로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 베타 폴리펩타이드 (YWHAB), 간암 막통과(hepatoma transmembrane) 키나제 (HTK), map 키나제 키나제 6, 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 촉매성(catalytic), 알파 폴리펩타이드 (PIK3CA), 사이클린-의존성 키나제 억제제 3 (CDKN3), 디아실글리세롤 키나제, 델타, 130 kd, 단백질-타이로신 포스파타제, 비수용체 타입, 13 (PTPNl3), abelson 쥐과 백혈병 바이럴 종양형성유전자 호모로그 1 (ABLl), 디아실글리세롤 키나제, 알파 (DAGKl), 국소 부착 키나제 2, 상피 디스코이딘(discoidin) 도메인 수용체 1 (EDDRl), 악성(anaplastic) 임파종 키나제 (ALK), 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 촉매성, 감마 폴리펩타이드 (PIK3CG), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 조절성 서브유닛, (PIK3R1), eph 상동성(homology) 키나제-1 (EHKl), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과(feline) 육종 바이럴 종양형성유전자 호모로그 (KIT), 섬유아세포 성장 인자 수용체-3 (FGFR3), 혈관(vascular) 내피 성장 인자 c (VEGFC), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 종양형성유전자 (TRK), 성장 인자 수용체-결합 단백질-7 (GRB 7), ras p21 단백질 활성화제(activator) (RAS A2), met 원암유전자 (MET), src-유사 어댑터(adapter) (SLA), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 신경 성장 인자 수용체 (NGFR), 혈소판 유래(platelet derived) 성장 인자 수용체 (PDGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFRB), 이중-특이성 타이로신-(Y)-인산화 조절 키나제 2 (DYRK2), 이중-특이성 타이로신-(Y)-인산화 조절 키나제 3 (DYRK3), 이중-특이성 타이로신-(Y)-인산화 조절 키나제 4 (DYRK4), 이중-특이성 타이로신-(Y)-인산화 조절 키나제 1A (DYRKlA), 이중-특이성 타이로신-(Y)-인산화 조절 키나제 1B (DYRKlB), CDC-유사 키나제 1 (CLKl), 단백질 타이로신 키나제 STY, CDC-유사 키나제 4 (CLK4), CDC-유사 키나제 2 (CLK2) 또는 CDC-유사 키나제 3 (CLK3)를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 키나제의 조절, 예를 들어, 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 사이클린-의존성 키나제 7 (CDK7), rac 세린/트레오닌 단백질 키나제, 세린-트레오닌 단백질 키나제 n (PKN), 세린/트레오닌 단백질 키나제 2 (STK2), 지퍼 단백질 키나제 (ZPK), 단백질-타이로신 키나제 (STY), 브루톤 무감마글로불린혈증 타이로신 키나제 (BTK), mkn28 키나제, 단백질 키나제, x-링크 (PRKX), elk-관련 타이로신 키나제 (ERK), 리보솜 단백질 s6 키나제, 90 kd, 폴리펩타이드 3 (RPS6KA3), 글리코겐 저장 질환 VIII, 사멸(death)- 관련 단백질 키나제 1 (DAPKl), pctaire 단백질 키나제 1 (PCTKl), 단백질 키나제, 인터페론-유도성(inducible) 이중나선 rna (PRKR), 액티빈 수용체, 타입 II-유사 키나제 1 (ACVRLKl), 단백질 키나제, camp-의존성, 촉매성, 알파 (PRKACA), 단백질 키나제, y-링크 (PRKY), G 단백질-커플된 수용체 키나제 2 (GPRK21), 단백질 키나제 c, 쎄타 폼(theta form) (PRKCQ), lim 도메인 키나제 1 (LIMKl), 포스포글리세레이트(phosphoglycerate) 키나제 1 (PGKl), lim 도메인 키나제 2 (LIMK2), c-jun 키나제, 액티빈 수용체, 타입 II-유사 키나제 2 (ACVRLK2), janus 키나제 1 (JAKl), elkl 모티프 키나제 (EMKl), 남성 생식 세포-관련 키나제 (MAK), 카제인 키나제 2, 알파-프라임(prime) 서브유닛 (CSNK2A2), 카제인 키나제 2, 베타 폴리펩타이드 (CSNK2B), 카제인 키나제 2, 알파 1 폴리펩타이드 (CSNK2A1), ret 원암유전자 (RET), 조혈 전구체(hematopoietic progenitor) 키나제 1, 보존성(conserved) 헬릭스-루프-헬릭스 유비퀴토스(ubiquitous) 키나제 (CHUK), 카제인 키나제 1, 델타 (CSNKlD), 카제인 키나제 1, 엡실론(epsilon) (CSNKlE), v-akt 쥐과 가슴샘종 바이럴 종양형성유전자 호모로그 1 (AKTl), 종양 단백질 p53 (TP53), 단백질 포스파타제 1, 조절성(regulatory) (억제제(inhibitor)) 서브유닛 2 (PPP1R2), 종양형성유전자 pim-1 (PIMl), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 II (TGFBR2), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 I (TGFBRl), v-raf 쥐과 육종 바이럴 종양형성유전자 호모로그 bl (BRAF), 뼈 형태유전성(morphogenetic) 수용체 타입 II (BMPR2), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 호모로그 1 (ARAFl), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 호모로그 2 (ARAF2), 단백질 키나제 C (PKC), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과 육종 바이럴 종양형성유전자 호모로그 (KIT) 또는 c-KIT 수용체 (KITR)를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 세린/트레오닌 키나제 또는 관련 분자의 조절, 예를 들어, 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 미토겐-활성화 단백질 키나제 3 (MAPK3), p44erkl, p44mapk, 미토겐-활성화 단백질 키나제 3 (MAP 키나제 3; p44), ERKl, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, 미토겐-활성화 단백질 키나제 1 (MAPKl), 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 1 (MEKl), MAP2Kl단백질 타이로신 키나제 ERK2, 미토겐-활성화 단백질 키나제 2, 세포 외 시그널-조절 키나제 2, 단백질 타이로신 키나제 ERK2, 미토겐-활성화 단백질 키나제 2, 세포 외 시그널-조절 키나제 2, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERTl, MAPK2, PRKMl, PRKM2, P42MAPK, p41mapk, 미토겐-활성화 단백질 키나제 7 (MAPK7), BMKl 키나제, 세포 외 시그널-조절 키나제 5, BMKl, ERK4, ERK5, PRKM7, nemo-유사 키나제 (NLK), 생쥐 nemo 유사 키나제의 유사한 오쏘로그(ortholog), 미토겐-활성화 단백질 키나제 8 (MAPK8), 단백질 키나제 JNKl, JNKl 베타 단백질 키나제, JNKl 알파 단백질 키나제, c-Jun N-말단 키나제 1, 스트레스-활성화 단백질 키나제 JNKl, JNK, JNKl, PRKM8, SAPKl, JNKl A2, JNK21B1/2, 미토겐-활성화 단백질 키나제 10 (MAPKlO), c-Jun 키나제 3, JNK3 알파 단백질 키나제, c-Jun N-말단 키나제 3, 스트레스 활성화 단백질 키나제 JNK3, 스트레스 활성화 단백질 키나제 베타, 미토겐-활성화 단백질 키나제 9 (MAPK9), MAP 키나제 9, c-Jun 키나제 2, c-Jun N-말단 키나제 2, 스트레스-활성화 단백질 키나제 JNK2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNK2ALPHA, 미토겐-활성화 단백질 키나제 14 (MAPK 14), p38 MAP 키나제, MAP 키나제 Mxi2, Csaids 바인딩 단백질, MAX-상호작용 단백질 2, 스트레스-활성화 단백질 키나제 2A, p38 미토겐 활성화 단백질 키나제, 사이토카이 억제성(suppressive) 항-염증 약물 결합 단백질, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBPl, CSBP2, CSPBl, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALPHA, 미토겐-활성화 단백질 키나제 11 (MAPKl1), 스트레스-활성화 단백질 키나제-2, 스트레스-활성화 단백질 키나제-2b, 미토겐-활성화 단백질 키나제 p38-2, 미토겐-활성화 단백질 키나제 p38beta, P38B, S APK2, p38-2, PRKMl 1, SAPK2B, p38Beta, P38BETA2, 미토겐-활성화 단백질 키나제 13 (MAPKl 3), 스트레스-활성화 단백질 키나제 4, 미토겐-활성화 단백질 키나제 p38 델타, SAPK4, PRKM13, p38델타, 미토겐-활성화 단백질 키나제 12 (MAPK12), p38감마, 스트레스-활성화 단백질 키나제 3, 미토겐-활성화 단백질 키나제 3, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38GAMMA, 미토겐-활성화 단백질 키나제 6 (MAPK6), MAP 키나제 아이소폼 p97, 미토겐-활성화 5 단백질 키나제, 미토겐-활성화 6 단백질 키나제, 세포 외 시그널-조절 키나제 3, 세포 외 시그널-조절 키나제, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, 미토겐-활성화 단백질 키나제 4 (MAPK4), Erk3-관련 단백질 키나제, 미토겐-활성화 4 단백질 키나제 (MAP 키나제 4; p63), PRKM4, p63MAPK, ERK3-RELATED 또는 세포 외 시그널-조절 키나제 8 (ERKT)를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, MAP 키나제의 조절, 예를 들어, 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
더 구체적으로, 본 발명에서 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 암 및 관련 장애는 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수모구, 전골수구, 골수단핵구, 단핵세포, 적백혈병 백혈병 및 골수형성(myelodysplastic) 신드롬과 같은 급성 골수구 백혈병과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 백혈병 (또는 빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증, 바이사이토페니아(bicytopenia) 또는 판사이토페니아(pancytopenia)와 같은 그들의 증상), 난치성(refractory) 빈혈 (RA), 고리철적모세포와 관련된 RA (RARS), 과다 블라스트(blast) 관련 RA (RAEB), 변형 RAEB (RAEB-T), 전백혈병(preleukemia) 및 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 골수구 (골수) 백혈병, 만성 림파구 백혈병, 모발 세포 백혈병과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 만성 백혈병; 진성적혈구증가증; Hodgkin 병, 비-Hodgkin 병과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 림프종; 스몰더링(smoldering) 다발 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립(solitary) 형질세포종 및 골수외 형질세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 다발성 골수종; Waldenstrom 마크로글로불린혈증; 결정되지 않은 중요성을 가진 모노클로날 감마글로불린병증; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 중쇄(heavy chain) 질환; 뼈 육종(bone sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종, Ewing 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭증, 뼈막(periosteal) 육종, 유연 조직 육종, 혈관육종(angiosarcoma) (hemangiosarcoma), 섬유육종, Kaposi 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종, 윤활막 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뼈 및 연결 조직 육종; 신경아교종, 별아교세포종, 뇌 줄기(brain stem) 신경아교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 희소돌기아교세포종, 비아교(nonglial) 종양, 안뜰신경집종(acoustic neurinoma), 두개인두종, 속질모세포종, 수막종, 솔방울샘종(pineocytoma), 솔방울샘모세포종(pineoblastoma), 일차 뇌(primary brain) 림프종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌 종양; 샘암종(adenocarcinoma), 소엽(lobular) (소 세포) 암종(carcinoma), 관내(intraductal) 암종, 속질(medullary) 유방 암, 점액(mucinous) 유방 암, 관(tubular) 유방 암, 유두(papillary) 유방 암, 일차 암(primary cancer), Paget 병 및 염증성 유방 암을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 유방 암; 갈색세포종(pheochromocytom) 및 부신겉질 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 부신(adrenal) 암; 유두(papillary) 또는 소포(follicular) 갑상선 암, 속질(medullary) 갑상선 암 및 역형성(anaplastic) 갑상선 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 갑상선 암; 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마(vipoma), 성장억제호르몬(somatostatin)-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 섬 세포(islet cell) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 췌장 암; Gushing 병, 프로락틴-분지 종양, 말단비대증(acromegaly), 및 당뇨병 인시피어스(insipius)와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌하수체 암; 홍채 멜라닌종과 같은 눈 멜라닌종, 맥락막 멜라닌종, 및 모양체(cilliary body) 멜라닌종, 및 망막모세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 눈 암; 편평 세포 암종, 샘암종, 및 멜라닌종과 같은 질(vaginal) 암; 편평 세포 암종, 멜라닌종, 샘암종, 기저 세포 암종, 육종(sarcoma), 및 Paget 병과 같은 외음부(vulvar) 암; 편평 세포 암종, 및 샘암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁경부(cervical) 암; 자궁내막(endometrial) 암종 및 자궁 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁 암; 난소 표피 암종, 경계(borderline) 종양, 생식 세포 종양, 및 난소버팀질(stromal) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 난소 암; 편평 암(squamous cancer), 샘암종, 아데노이드 사익틱(cyctic) 암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 아데노편평(adenosquamous) 암종, 육종, 멜리닌종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포 (소 세포) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 식도 암; 샘암종, 펀게이팅(fungating) (폴리포이드), 궤양화(ulcerating), 표면 전파(superficial spreading), 광범위 전파(diffusely spreading), 악성 림프종, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종, 및 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 위 암; 대장 암; 직장 암; 간세포 암종 및 간모세포종, 샘암종과 같은 담낭 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 간 암; 유두모양(papillary), 결정(nodular), 및 광범위(diffuse)와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담관암종(cholangiocarcinoma); 비-소 세포 폐 암, 편평 세포 암종 (표피유사 암종), 샘암종, 큰 세포(large-cell) 암종 및 소 세포(small-cell) 폐 암과 같은 폐 암; 종자 종양(germinal tumor), 고환종(seminoma), 역형성(anaplastic), 클래식 (전형적인), 정모세포, 비고환종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 고환 암, 샘암종, 평활근육종, 및 횡문근육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 전립선 암; 피늘(penal) 암; 편평 세포 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 구강 암; 기저 암; 샘암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 및 아데노이드낭(adenoidcystic) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 침샘 암; 편평 세포 암, 및 사마귀모양 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 인두 암; 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 멜라닌종, 표면(superficial) 전파 멜라닌종, 결절(nodular) 멜라닌종, 흑색점 악성 멜라닌종, 말단 흑자 멜라닌종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 피부 암; 신장 세포 암, 샘암종, 콩팥세포암종, 섬유육종, 이행 세포(transitional cell) 암 (신우 및/또는 수뇨관(uterer))과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 신장 암; Wilms 종양; 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 샘암종, 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담당 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 암은 점액육종(myxosarcoma), 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 중피종(mesothelioma), 윤활막종(synovioma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 표피 암종, 낭샘암종, 기관지유래 암종, 탐샘 암종, 피지선 암종, 유두암종 및 유두 샘암종을 포함한다 (각 장애의 검토를 위하여서는 Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions : The Complete Book of Cancer Diagnosis , Treatment , and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America 참조).
따라서, 본 발명에서 제공된 방법들 및 조성물들은 또한 담낭, 유방, 대장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종을 포함하는 암종; 편평 세포 암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, Berketts 림프종을 포함하는 림프계 계통의 조혈 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수 백혈병 및 전골수고(promyelocyte) 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽(mesenchymal) 기원의 종양; 멜라닌종, 생식세포종(seminoma), 기형암종(tetratocarcinoma), 신경모세포종 및 신경아교종을 포함하는 다른 종양; 별아교세포종, 다형성아교모세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경 시스템의 종양; 고체(solid) 및 혈액 매개(blood born) 종양; 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 멜라닌종, 제노데르마 페그멘토섬(xenoderma pegmentosum), 케라토악탄쏘마(keratoactanthoma), 고환종(seminoma), 갑상선 난포(follicular) 암 및 기형암종(teratocarcinoma)을 포함하는 (하지만 이에 한정되지 않는) 다양한 암 또는 다른 비정상적 증식성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 아폽토시스의 변이에 의해 야기된 암들 또한 본 발명에서 제공된 방법들 및 조성물들에 의해 치료될 수 있음이 예상된다. 그러한 암들은 난포(follicular) 림프종, p53 변이와 관련된 암종, 유방, 전립성 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 및 가족샘종폴립증과 같은 전암성병터(precancerous lesion), 및 골수형성이상 증후군을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 암(malignancy) 또는 (화생(metaplasia) 및 형성이상(dysplasia)과 같은) 증식이상(dysproliferative) 변화, 또는 과증식성 장애는 난소, 담낭, 유방, 대장, 폐, 피부, 췌장, 또는 자궁에서 치료 또는 예방된다. 다른 특정 구체예에서, 육종, 멜라닌종, 또는 백혈병은 치료 또는 예방된다.
다른 구체예에서, 본 발명에서 제공된 방법들 및 조성물들은 암성 질환(malignant disease)을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자 (예를 들어, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수형성이상증후군 ("preleukemia"), 홑염색체 7 신드롬, 비-Hodgkin 림프종, 신경모세포종, 뇌 종양, 다발성 골수종, 고환 생식 세포 종양, 유방 암, 폐 암, 난소 암, 멜라닌종, 신경아교종, 육종 또는 다른 고형 종양으로 고통받는 환자), 비-악성 질환을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자 (예를 들어, 혈액 장애, 선천적 면역결핍, 점액다당류증, 지질증, 골다공증, Langerhan 세포 조직구증, Lesch-Nyhan 신드롬 또는 글리코겐 저장 질환으로 고통받고 있는 환자), 화학요법 또는 방사선 치료를 받고 있는 환자, 화학요법 또는 방사선 치료를 받기 위해 준비중인 환자 및 화학요법 또는 방사선 치료를 전에 받았던 환자에게 투여하는데 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유효한 양의 아미노퓨린 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수증식성 장애 또는 골수형성이상 신드롬을 치료하는 방법을 제공한다. 일정 구체예에서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증(polycythemia rubra vera); 일차 고혈소판증(primary thrombocythemia); 만성 골수 백혈병; 급성 또는 만성 과립구 백혈병; 급성 또는 만성 골수단핵구 백별병; 골수섬유(myelofibro)-적백혈병; 또는 원인불명골수화생(agnogenic myeloid metaplasia)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유효한 양의 아미노퓨린 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이마티니브 메실레이트 (STI-571 또는 Gleevec™) 치료와 같은 다른 키나제 억제제들에 저항성인 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에 있어, 본 발명은 유효한 양의 아미노퓨린 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이마티니브 메실레이트 (STI-571 또는 Gleevec™) 치료에 저항성인, 위장관 버팀질(stromal) 종양 (GIST), 급성 림프구 백혈병 또는 만성 골수 백혈병을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에 있어, 본 발명은 유효한 양의 아미노퓨린 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 키나제 경로를, 일 구체예에서는 JNK 경로를 조절함에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 키나제 경로, 일 구체예에서는 JNK 경로를 조절, 예를 들어, 억제함으로써 예방 또는 치료될 수 있는 특정 질환은 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍; 천식; 기관지염; 알러지성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환; 과민 대장 증후근; 점액 결장염; 궤양성 결장염; Crohn 병; Huntington 병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 루푸스 홍반(lupus erythematosus); 타입 II 당뇨병; 비만; 죽상경화증; 혈관성형술 후 재협착; 좌 심실 비대; 심근 경색; 스트로크; 심장, 폐, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식을 위한 기관의 보존; 장기 부전(organ failure) 또는 사지의 손상 (예를 들어, 허혈-재관류 상해, 트라우마, 전신(gross bodily) 상해, 교통 사고, 충돌(crush) 상해 또는 이식 실패(transplant failure)로부터 발생한 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님); 이식대숙주병(graft versus host disease); 엔도톡신 쇼크; 다중 장기 부전(multiple organ failure); 건선; 불, 화학물질 또는 방사선 노출로 인한 화상; 습진; 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 수술 또는 외상성 상해와 관련된 허혈 상태 (예를 들어, 운송기구 사고, 총상 상처 또는 사지 충돌); 간질; Alzheimer 병; Parkinson 병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역 반응; 카켁시아; 혈관신생성(angiogenic) 및 증식성 질환; 고형 종양; 및 대장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 구강, 인두, 담낭, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
4.5 약학 조성물 및 투여 경로
아미노퓨린 화합물들은 캅셀, 마이크로캅셀, 정제, 과립, 파우더, 트로키, 필(pill), 좌제, 주사제, 현탁제 및 시럽제와 같은 통상적인 제제의 형태로 경구 또는 주사 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 적당한 제형은 첨가제(excipient) (예를 들어, 슈크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카보네이트), 결합제 (예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 소디움 바이카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 시트레이트), 활택제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 경질(light) 무수 규산(silicic acid), 탈크 또는 소디움 라우릴 설페이트), 착향제 (예를 들어, 구연산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 파우더), 보존제 (예를 들어, 소디움 벤조에이트, 소디움 바이설파이트(bisulfite), 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 구연산, 소디움 시트레이트 또는 아세트산), 현탁화 성분 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산화 성분(dispersing agent) (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 부형제 (예를 들어, 물), 및 기초 왁스(base wax) (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제(additive)들을 사용하여 통상적으로 이용되는 방법을 통하여 제조될 수 있다. 약학 조성물에 있어 유효한 양의 아미노퓨린 화합물은 바람직한 효과를 발휘하는 레벨일 수 있으며; 예를 들어, 경구 또는 주사 투여를 위한 유닛 투여량으로 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg이다.
환자에게 투여되는 아미노퓨린 화합물의 복용량은 매우 다양하며, 담당 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 아미노퓨린 화합물은 하루에 한 번 내지 네 번 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 복용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 나이, 체중 및 의학적 상태 및 투여 방법에 따라 적절히 조절될 수 있다. 일 구체예에서, 투여량은 환자 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg이거나, 또는 환자 체중 당 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg이다. 일 구체예에서, 일 회 복용량은 하루마다 주어진다. 어떠한 경우에 있어서, 투여되는 아미노퓨린 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 다를 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 아미노퓨린 화합물을 그것이 필요한 환자에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 아미노퓨린 화합물을 그것이 필요한 환자에게 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 개시된 방법은 아미노퓨린 화합물이 필요한 환자에게 아미노퓨린 화합물을 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 아미노퓨린 화합물을 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg 포함하는 유닛 투여 제형을 제공한다.
특정 구체예에 있어, 본 발명은 아미노퓨린 화합물을 약 100 mg 또는 400 mg 포함하는 유닛 투여 제형을 제공한다.
다른 구체예에 있어, 본 발명은 아미노퓨린 화합물을 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg 포함하는 유닛 투여 제형을 제공한다.
아미노퓨린 화합물은 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 더 많은 횟수로 투여될 수 있다. 특정 구체예에 있어, 600 mg 이하의 투여량이 1일 1회 투여량으로 투여되고, 600 mg을 초과하는 투여량이 총 하루 투여량의 반에 해당하는 양으로 하루에 두 번 투여된다.
아미노퓨린 화합물은 편의성 측면에서 경구로 투여될 수 있다. 일 구체예에 있어, 경구로 투여될 때, 아미노퓨린 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 구체예에 있어, 아미노퓨린 화합물 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산되고 현탁제의 형태로 경구로 투여된다.
아미노퓨린 화합물은 또한 피내로, 근육 내로, 복강 내로, 경피로(percutaneously), 정맥으로, 피하로, 비강 내로, 경막 외로(epidurally), 설하로, 뇌내로(intracerebrally), 질 내로, 피부를 통과하여(transdermally), 직장으로, 흡입 경로로 투여될 수 있으며, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부를 통하여 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방법은 담당 의사의 판단에 달려 있으며, 부분적으로는 의학적 상태의 부위에 따라 다를 수 있다.
일 구체예에 있어, 본 발명은 부가적인 운반체(carrier), 첨가제 또는 전달체(vehicle) 없이 아미노퓨린 화합물을 포함하는 캅셀을 제공한다.
다른 구체예에 있어, 본 발명은 유효한 양의 아미노퓨린 화합물 및 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 전달체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 전달체는 첨가제(excipient), 부형제 또는 그들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어, 상기 조성물은 약학 조성물이다.
본 발명 조성물은 정제, 츄어블 정제, 캅셀, 용액제, 주사용 용액제, 트로키, 좌제 및 현탁제 및 이와 유사한 제형의 형태일 수 있다. 조성물은 1일 투여량을 포함하도록 제제화될 수 있으며, 또는 투여 유닛으로 1일 투여량의 일정 부분을 포함하도록 제제화될 수 있고, 투여 유닛은 하나의 정제 또는 캅셀 또는 일정 부피의 액상일 수 있다. 일 구체예에 있어, 상기 용액은 하이드로클로라이드 염과 같은 수-용해성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물이 약화학 분야에서 알려진 방법에 따라 제조된다. 캅셀은 아미노퓨린 화합물을 적당한 운반체 또는 부형제와 혼합하고, 적당한 양의 혼합물을 캅셀에 충진함으로써 제조될 수 있다. 일반적인 운반체 및 부형제는 많은 다른 종류의 전분과 같은 비활성 파우더 물질, 파우더 셀룰로스, 특히 결정 및 미결정 셀룰로스, 프럭토스, 만니톨 및 슈크로스와 같은 당류, 곡물 가루(grain flours) 및 유사한 식용 가능한 파우더들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제는 직접 압축법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 제형은 본 발명 화합물뿐만 아니라 일반적으로 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 부형제는 예를 들어, 다양한 종류의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 소디움 클로라이드와 같은 무기 염 및 파우더 설탕을 포함한다. 파우더 셀룰로스 유도체들 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴과 같은 물질들 및 락토스, 프럭토스, 글루코스 및 이와 유사한 것과 같은 설탕이다. 천연 및 합성 검 또한 편리하며, 이러한 검으로 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 이와 유사한 것을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스 또한 결합제로서 사용될 수 있다.
활택제는 다이(die)에 있어 정제 및 펀치의 스티킹 현상을 예방하기 위하여 정제 제조에 필요할 수 있다. 활택제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아릭 산 및 수소화 식물 유와 같은 미끄러운 고체들로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤될 때 팽윤하여 정제를 파괴하고 본 발명 화합물을 방출하는 물질들이다. 그들은 전분, 크레이, 셀룰로스, 알진(algins) 및 검을 포함한다. 더 구체적으로, 예를 들어, 소디움 라우릴 설페이트뿐만 아니라 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 우드 셀룰로스, 파우더 천연 스폰지(sponge), 양이온-교환 수지, 알지닉 산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로스가 사용될 수 있다. 정제는 풍미 및 밀폐를 위하여 설탕으로 코팅될 수 있으며, 또는 정제의 용출 성질을 조정하기 위하여 필름-형성 보호 성분으로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 츄어블 정제로 제제화될 수 있다.
아미노퓨린 화합물을 좌제로 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기제들이 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌제 기제이고, 이것은 그것의 용융점을 다소 올리기 위하여 왁스를 첨가하여 조정될 수 있다. 수-혼합 좌제 기제, 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 수-혼합 좌제 기제들은 널리 사용된다.
아미노퓨린 화합물들의 효과는 적당한 제제화를 통하여 연장되거나 또는 지연될 수 있다. 예를 들어, 아미노퓨린 화합물의 천천히 용해하는 펠렛이 제조될 수 있고 정제 또는 캅셀에 포함될 수 있으며, 또는 지연-방출하는 이식가능한 장치로 제조될 수 있다. 이러한 기술은 또한 여러 다양한 용출 속도를 가진 펠렛을 제조하고 이러한 펠렛의 혼합물로 캅셀을 충진하는 것을 포함한다. 정제 또는 캅셀은 또한 예견된 시간 동안 용출을 억제하는 필름으로 코팅될 수 있다. 주사 제제 또한 아미노퓨린 화합물을 혈청 내에서 천천히 분산되도록 하는 오일성 또는 유제성 전달체에 용해 또는 현탁시킴으로써 지속형으로 제조될 수 있다.
5. 실시예들
다음의 실시예들이 예시적인 취지로 제공되며, 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
실시예 5.1 4-({8-[(2,6- 디플루오로페닐 )아미노]-9- 사이클로펜틸퓨린 -2-일)아미노)트랜스( trans )- 사이클로헥산 -l-올의 합성
Figure 112007058420347-PCT00112
1. (2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4-일) 사이클로펜틸아민
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (10.31 mmol, 2 g) 및 사이클로펜틸아민 (10.31 mmol, 1.02 mL)이 THF (60 mL)에 용해되었고, -78℃로 냉각되었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (10.31 mmol, 1.8 mL)이 점적으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 약 45분 동안 -78℃에서 교반되었다. 냉각 수조는 제거되었고 반응 혼합물은 실온에서 약 16 시간 동안 교반되었다. 용매 젝 후에 잔여물은 EtOAc에 재용해되었고 물 및 브라인으로 세척되었다. 유기 상은 MgSO4로 건조되었고, 용매는 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 n-헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제되어 목적하는 프로덕트 (2.11 g, 수율 84%)를 얻었다. ES-MS: 242 (M+l). 아민의 하이드로클로라이드 염이 상기 설명된 사이클로펜틸아민 대신에 사용되는 경우, 2 내지 3 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 디클로로메탄이 용매로 사용된다.
2. 4-{[4-( 사이클로펜틸아미노 )-5- 니트로피리미딘 -2-일]아미노}트랜스- 사이클로헥산 -1-올
(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)사이클로펜틸아민 (6.18 mmol, 1.5 g.) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산-l-올 (7.42 mmol, 854 mg mL)이 DMF (18 mL)에 용해되었고, N,N-디이소프로필에틸아민 (7.42 mmol, 1.29 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합 물은 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 진공으로 제거되고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 n-헥산/ 에틸 아세테이트 → 7:3 n-헥산/ 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트)로 정제되어 목적하는 프로덕트 (1.75 g, 88% 수율)를 얻었다. ES-MS: 322 (M+l). 아민의 하이드로클로라이드 염이 상기 설명된 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-올 대신에 사용되는 경우, 2 내지 3 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 소디움 바이카보네이트 및 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴이 용매로 사용되었다.
3. 4-{[5-아미노-4-( 사이클로펜틸아미노 )피리미딘-2-일]아미노} 트랜슨 - 사이클로헥산 -1-올
4-{[4-(사이클로펜틸아미노)-5-니트로피리미딘-2-일]아미노}트랜스-사이클로헥산-1-올 (2.18 mmol, 700 mg)이 20 ml EtOH에 용해되었고, l bar에서 촉매로 Pd/C (10%)를 이용하여 하룻밤 동안 수소화되었다. 촉매는 여과되었고 용매는 증발되어 목적하는 프로덕트 (635 mg, 100% 수율)을 얻었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. ES-MS: 292 (M+l). 이러한 환원은 또한 다음의 절차를 사용하여 수행될 수 있다: Na2S2O4 (140.0 mmol, 14 eq.)이 150 mL 물 및 75 mL 디옥산에 용해되고, 7.5 mL NH4OH 용액이 첨가된다. 대응하는 니트로 화합물 (10.0 mmol, 1 eq.)이 첨가되고, 반응 혼합물은 12 내지 72 시간 동안 교반된다. 디옥산은 증발되고, 프로덕트는 EtOAc 또는 브라인/THF를 사용하여 추출된다. 유기 상이 MgSO4로 건조되고 증발되어 목적하는 프로덕트를 얻는다.
4. 4-({8-[(2,6- 디플루오로페닐 )아미노]-9- 사이클로펜틸퓨린 -2-일} 아미노)트랜스- 사이클로헥산 -1-올
4-{[5-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노}트랜스-사이클로헥산-l-올 (1.13 mmol, 330 mg)이 DMF (8.5 mL)에 용해되었고, 2,6-디플루오로페닐-이소티오시아네이트 (1.13 mmol, 0.146 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온에서 약 90분 동안 교반되었다. 에탄올 (2.5 mL)이 첨가되었고, 반응 혼합물이 약 추가 30분 동안 교반되었다. N,N-디이소프로필카보디이미드 (3.40 mmol, 0.532 mL)이 첨가되었고, 반응 혼합물이 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 제거되었고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 n-헥산/ 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트 → 1% 메탄올/ 에틸 아세테이트)로 정제되어 목적하는 프로덕트 (222.5 mg, 46% 수율)를 생성하였다. ES-MS: 429 (M+l). 테트라하이드로퓨란 또한 이 단계에서 용매로 사용될 수 있다.
실시예 5.2 트랜스-(4- 아미노사이클로헥실 ){8-[2,4- 디플루오로페닐 )아미노]-9- 사이클로펜틸퓨린 -2-일} 아민의 합성
Figure 112007058420347-PCT00113
1. 트랜스-(4- 아미노사이클로헥실 ){8-[2,4- 디플루오로페닐 )아미노]-9- 사이 클 로펜틸퓨린-2-일} 아민
N-[4-({8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9-사이클로펜틸퓨린-2-일}아미노)트랜스-사이클로헥실](tert-부톡시)카복사미드(carboxamide) (0.71 mmol, 375 mg)가 에탄올 (6 mL)에 용해되었고, 0℃로 냉각되었다. 아세틸 클로라이드 (3 mL)가 점적으로 첨가되었고, 반응은 실온에 다다를 때까지 진행되었으며, 하룻밤 동안 교반되었다. 침전물을 여과 제거되었고, 에틸 에테르로 세척되었으며, 고 진공으로 건조되어 트리하이드로클로라이드 염의 형태로 372 mg (98% 수율)을 얻었다. ES-MS: 428 (M+l).
대안적으로, N-[4-({8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9-사이클로펜틸퓨린-2-일}아미노)트랜스-사이클로헥실](tert-부톡시)카복사미드는 9 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해될 수 있고, 그 후 2.25 mL의 TFA가 첨가될 수 있다. 반응 혼합물은 약 2시간 동안 교반된다. 용매는 진공 제거되고, 잔여물은 메틸렌 클로라이드에 재용해되며, 암모니움 하이드록사이드로 중화된다. 용액은 그 후 소디움 카보네이트 포화 용액으로 세척된다. 유기 상은 분리되고, 수 상은 메틸렌 클로라이드로 추가적으로 추출된다. 합쳐진 유기 상은 소디움 설페이트로 건조되고, 여과되며, 용매는 진공 제거되어 상기 아민을 생성한다.
실시예 5.3 8-(2- 플루오로페닐아미노 )-2-(4- 메톡시페닐아미노 )-9-(트랜스-4-(메 틸아미 노) 사이클로헥실 )-9H-퓨린의 합성
Figure 112007058420347-PCT00114
Boc-보호된 아민 (481 mg, 0.88 mmol)이 THF (6 mL)에 용해되었고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.0 M THF 용액, 2.64 mL, 2.64 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 650℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각되었고, 수소의 추가적인 발생이 관측되지 않을 때까지 물을 점적하여 반응이 중단되었다. 침전물을 여과 제거되었고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척되었다. 용매는 진공 제거되었고, 잔여물은 세미-분취용 HPLC (30분 동안 20% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA) → 80% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA))로 정제되어 191 mg의 프로덕트를 생성하였다.
실시예 5.4 9-(트랜스-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-8-(2- 플루오로페닐 )-2-(4- 메톡시페닐 )-9H-퓨린의 합성
Figure 112007058420347-PCT00115
아민 (200 mg, 0.359 mmol)이 THF/ 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물 (4 mL)에 용해되었고, 포름알데히드 (물 중 37%, 53 μL, 0.718 mmol) THF (1 mL) 용액이 점적으로 첨가되었으며, 그 후 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (761 mg, 3.59 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 제거되었고, 잔여물은 DMSO/메탄올 (1:1 혼합물)에 용해되었으며, 세미-분취용 HPLC (30분 동안 20→70% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA))로 정제되었다. 프로덕트를 포함하는 분획들이 암모니움 하이드록사이드로 진정되었다(quenched). 하룻밤 동안 방치한 후, 침전물이 형성되었고, 그것은 여과되었으며, 고 진공으로 건조되어 108 mg의 상기 디메틸아미노 화합물을 생성하였다 (63% 수율).
실시예 5.5 (4-{8-[(2- 플루오로페닐 )아미노]-2-[(4- 메톡시페닐 )아미노]퓨린-9-일}트랜스- 사이클로헥실 )메탄-l-올의 합성
Figure 112007058420347-PCT00116
에틸 4-{8-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)아미노]퓨린-9- 일}-트랜스-사이클로헥산카복실레이트 (0.28 g, 0.55 mmol)이 9 mL의 THF에 용해되었고, (질소 대기 하에서) O℃로 냉각되었다. 1.38 mL의 1.0M LiAlH4 THF이 점적으로 첨가되었다. LiAlH4이 첨가됨에 따라 용액은 어두운 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물은 약 5 시간 동안 교반되었고, 40 mL의 물을 첨가하여 반응 중단되었다. 반응물은 에틸 아세테이트로 세 번 추출되었다. 유기 상들은 모아졌고 마그네슘 설페 이트로 건조되었으며, 여과되었고, 용매는 진공 제거되었다. 조 반응 혼합물은 그 후 역-상 분취용 HPLC (20-80% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA), 30분)로 정제되었고, TFA 염의 중화 후에 0.126 g의 목적하는 프로덕트를 얻었다 (50% 수율). ES-MS: 463 (M+l).
실시예 5.6 트랜스-4-{8-[(2- 플루오로페닐 )아미노]-9-[ 시스 -4-(1- 하이드록시 -이소프로필) 사이클로헥실 ]퓨린-2-일}아미노) 사이클로헥산 -1-올의 합성
Figure 112007058420347-PCT00117
에틸 시스-4-{8-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-[트랜스-(4-하이드록시사이클로헥실)아미노]퓨린-9-일}사이클로헥산 카복실레이트 (0.20Og, 0.4 mmol)가 4 mL의 건조 THF에 용해되었다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.6 mL, 3.0M 디에틸 에테르 용액, 4.0 당량)이 실온에서 점적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 밝은 노란색으로 변하였고, 실온에서 약 1시간 동안 교반되었다. 반응의 완결은 LC-MS로 모니터되었다. 추가적으로 4 당량의 메틸 마그네슘 그리그나드 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 하룻밤 동안 약 3O℃로 가열되었다.
그 후 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 포화 암모니움 클로라이드 수용액을 천천히 첨가하여 반응 종결되었다. 조 산물은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 추출물은 Na2SO4로 건조되었다. 프로덕트는 1-4% (에탄올/암모니움 하이드록사이드: 8:1) 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 이용 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제되었다. 화합물은 밝은 핑크색 고체로 분리되었다 (57 mg, 29% 수율).
실시예 5.7 시스 -4-[8-[(2,6- 디플루오로페닐 )아미노]-2-트랜스-({4-[4- 메 틸피페라지닐) 카보닐 ] 사이클로헥실 )아미노}퓨린-9- 일사이클로헥산카복실릭 산 N-(4-메 틸피페라지 닐) 아마이드의 합성
Figure 112007058420347-PCT00118
디에스테르 (10.0 mmol, 1 eq.)가 100 mL THF에 용해되었고, LiOH (200.0 mmol, 20 eq.) (1M 수용액으로)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 60℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후에, pH가 6N HCl를 첨가하여 4로 조절되었다. 브라인이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수 상은 THF로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 MgSO4로 건조되었다. 용매가 증발되어 목적하는 프로덕트를 생성하였다.
디엑시드 (10.0 mmol, 1 eq.), HOBT (20.0 mmol, 2 eq.) 및 EDCI (24.0 mmol, 2.4 eq.)가 100 mL DMF에서 혼합되었고, 15분 동안 교반되었다. 아민 (24.0 mmol, 2.4 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물은 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고 잔여물을 HPLC를 사용하여 정제되었다.
실시예 5.8 4-({9-[ 시스 -4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥실 ]-8-{(2,6- 디플루오로페닐 )아미노]퓨린-2-일}트랜스-아미노) 사이클로헥산 -l-올의 합성
Figure 112007058420347-PCT00119
1. 시스 -4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 사이클로헥산 카복실릭 산
시스-4-아미노사이클로헥실 카복실릭 산 (2.Og, 13.96 mmol)이 40 mL의 1,4-디옥산에 용해되었다. 2 당량의 디-tert-부틸-디카보네이트 (6.094g, 27.92 mmol)가 첨가되었고, 그 후 40 mL의 물에 용해된 3 당량의 소디움 바이카보네이트 (4.06g, 41.88 mmol가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 약 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결은 LC-MS로 모니터되었다. 가스 발생이 중단될 때까지 포화 KHSO4 수용액이 점적으로 첨가되었다. 용매는 그 후 감압으로 제거되었고, 조 프로덕트는 에틸 아세테이트로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 포화 KHSO4 수용액으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었다. 용매는 감압으로 제거되었고, 2.6 g의 프로덕트를 생성하였다. 1H NMR에 기초하여, 프로덕트는 순수하였으며 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되었다. ES-MS (m/z) 244.
2. 시스 -( tert - 부톡시 )-N-[4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 ] 카복사미드
시스-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]사이클로헥산 카복실릭 산 (2.6g, 10.68 mmol)이 THF (20 mL)에 용해되었고, -1O℃로 냉각되었다 (MeOH-ice). N-메틸 모포린(morpholine)이 첨가되었고, 그 후 이소부틸 클로로포르메이트 (1.175mL, 10.68 mmol)가 첨가되었다. 10분 후에, NaBH4이 일정 부분 (1.213 g, 32.06 mmol) 고체로 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃로 데워졌고, 메탄올 (13.35 mL)은 점적으로 첨가되었다. 30분 후에, 반응은 5% KHSO4 수용액으로 중단되었다. 반응은 완결될 때까지 LC-MS로 모니터되었다. 조 프로덕트는 에틸 아세테이트로 추출되었고, 결합된 추출물은 Na2SO4로 건조되었다. 무색의 오일이 얻어졌고, 실온에서 천천히 고체화되었다. 프로덕트 및 순도는 LC-MS 및 1H NMR로 평가되었다. 추가 정제는 필요하지 않았다. (정량적 수율) ES-MS (m/z) 230.
3. 시스 -( tert - 부톡시 )-N-{4-[(l,3- 디옥소벤조[c]아졸리딘 -2-일) 메틸 ] 사이클로헥실 } 카복사미드
시스-(tert-부톡시)-N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카복사이드(carboxamide) (0.5g, 2.18 mmol) 및 레진-결합 트리페닐 포스핀(phosphine) (1.453g, 4.36 mmol, 3 mmol/g 레진)이 15 mL의 건조 THF에 현탁되었다. 프탈리미드(Phthalimide)가 5 mL의 THF로 첨가되었고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.858 mL, 4.36 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 실온에서 교반되었고, LC-MS로 모니터되었다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 레진은 여과로 제거되었고, 5 mL THF씩으로 다수 세척되었다. 세척액과 합쳐진 여과액은 감압 농축되었다. 프로덕트는 용출 매질로 10% 에틸 아세테이트 헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되었다. 프로덕트는 흰색 고체로 분리되었다 (0.486g, 1.35 mmol, 62% 수율) ES-MS (m/z) 359.
4. 시스 -2-[(4- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 ] 벤조 [c] 아조리딘 -l,3- 디온
시스-(tert-부톡시)-N-{4-[(l,3-디옥소벤조[c]아졸리딘-2-일)메틸] 사이클로헥실} 카복사이드 (0.486g, 1.35 mmol)가 에탄올 (5 mL)에 현탁되었고, 아세틸 클로라이드 (1 mL)와 반응되었다. 반응 혼합물은 약 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 탈보호의 완결은 LC-MS로 모니터되었다. 용매는 감압으로 제거되었고, 프로덕트는 그것의 HCl 염으로, 흰색 고체로 분리되었으며, 추가 정제 없이 다음의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 첨가에 사용되었다: ES-MS (m/z) 259.
5. 4-({9-[ 시스 -4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥실 ]--8-{(2,6- 디플루오로페닐 )아미노]퓨린-2-일}트랜스-아미노) 사이클로헥산 -l-올
2-[(4-{8-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-[트랜스-(4-하이드록시사이클로헥실)-아미노]퓨린-9-일}사이클로헥실메틸]벤조[c]아조리딘-l,3-디온 (0.318g, 0.52 mmol)이 에탄올 (4.5 mL)에 첨가되었고, 하이드라진 (42 μL, 2.4 eq)과 환류 온도에서 약 5시간 동안 반응되었다. 흰색 침전물이 형성되고 여과로 제거되었다. 침전물의 세척액과 결합된 여과액이 감압으로 농축되었다. 프로덕트는 용출매질로 5-10% (에탄올/NH4OH: 8/1) 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 프로덕트는 흰색 고체로 분리되었다 (198 mg, 80% 수율).
실시예 5.9 3-((트랜스-4-(8-(2,6- 디플루오로페닐아미노 )-9- 사이클로펜틸 -9H-퓨린-2- 일아미노 ) 사이클로헥실옥시 ) 카보닐 ) 프로파노익 산( propanoic acid )의 합성
Figure 112007058420347-PCT00120
트랜스-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2 -일아미노)사이클로헥사놀 (1 mmol, 1 eq.) 및 석시닉 무수물 (10 mmol, 10 eq.)이 25 mL 피리딘에 용해되었고, 실온에서 3일 동안 교반되었다. 혼합물은 약 10시간 동안 50℃로 가열되었고, 용매는 연속하여 증발되었다. 잔여물은 아세톤/MeOH로 재결정되어 목적하는 프로덕트를 생성하였다.
실시예 5.10 트랜스-4-(8-(2,6- 디플루오로페닐아미노 )-9- 사이클로펜틸 -9H-퓨린-2- 일아미노 ) 사이클로헥실 2-아미노아세테이트의 합성
Figure 112007058420347-PCT00121
트랜스-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2- 일아미 노)사이클로헥사놀 (1 mmol, 1 eq.) DCC (2 mmol, 2 eq.), BOC-글리신 (1.12 mmol, 1.12 eq.) 및 DMAP (1.12 mmol, 1.12 eq.)가 20 mL DCM에서 혼합되었고, 2일 동안 실온에서 교반되었다. 물 및 EtOAc이 첨가되었고, 상들은 분리되었으며, 유기 상은 MgSO4로 건조되었다. 용매는 증발되었고 잔여물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 목적하는 Boc 보호 프로덕트를 생성하였다.
Boc 보호 프로덕트 (1 mmol, 1 eq.)는 15 mL DCM에 용해되었고, 4 ml TFA가 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 1시간 동안 교반되었고, 용매는 증발되었다. EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액이 첨가되었고, 상들은 분리되었다. 유기 상은 MgSO4로 건조되었고, 용매는 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피/HPLC를 사용하여 정제되어 목적하는 프로덕트를 생성하였다.
실시예 5.11 3-(8-(2- 플루오로페닐아미노 )-9- 사이클로펜틸 -9H-퓨린-2- 일아미노 ) 벤즈아미드의 합성
Figure 112007058420347-PCT00122
시아노 화합물 (100 mg, 0.24 mmol)의 에탄올 (1 mL) 냉각 용액 (0℃)에 소디움 하이드록사이드 (18 mg, 0.46 mmol) 및 하이드로겐 퍼옥사이드 (30%, 53 μL, 0.48 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 약 4시간 동안 교반되었다. 단 지 출발 물질이 LCMS로 관측되었다. 추가적인 18 mg의 소디움 하이드록사이드 및 53 μL의 하이드로겐 퍼옥사이드가 첨가되었고, 반응 혼합물은 약 8시간 동안 교반되었다. 아직 출발 물질들만이 관측되었다. 반응물은 약 4시간 동안 60℃로 가열되었다. 프로덕트 형성은 카복실릭 산의 흔적과 함께 관측되었다. 반응은 6N HCl로 pH=7로 하여 종결되었다. 조 반응 혼합물은 세미-분취용 역-상 HPLC (15% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA) → 80% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA), 30분)로 정제하고, TFA 염의 중화 후에 35 mg의 아마이드를 고체로 얻었다. LRMS (ES) m/e 432 [MH]+.
실시예 5.12 2-((3-(2-(피페리딘-l-일) 에톡시 ) 페닐 )아미노)-9- 사이클로펜 틸-8-((2- 플루오로페닐 )아미노-9H-퓨린의 합성
Figure 112007058420347-PCT00123
둥근 바닥 플라스크에서, 소디움 하이드록사이드 (0.585g, 14.6 mmol) 가 10 mL의 물에 용해되었다. THF (20 mL), 3-{[4-(사이클로펜틸아미노)-5-니트로피리민-2-일]아미노}페놀 (1.15g, 3.66 mmol), 및 피페리딜 에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.81g, 4.39 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 약 55℃로 가열되었다. 반응은 LC-MS로 모니터되었다. 반응 혼합물은 소디움 바이카보네이트 수용액에 부어졌고, 조 산물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 결합된 유기 상은 소디움 설페이트로 건조되었고 증발되어 건조되었다. 목적하는 프로덕트는 고체로 분리되었다 (1.538g, 98% 수율) ES-MS (m/z) 427.3.
실시예 5.13 8-((2- 플루오로페닐 )아미노)-2-((4- 메톡시페닐 )아미노)-9H-퓨린의 합성
Figure 112007058420347-PCT00124
시아노에틸 치환된 화합물 (0.17 mmol)이 THF:H2O (8:2, 10 mL) 혼합물에 용해되었고, 리튬 하이드록사이드 (1.05 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 72시간 동안 약 50℃에서 교반되었다. 용매는 진공 제거되었고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2) 또는 역-상 HPLC로 정제되었다.
실시예 5.14 4-({9-(2H-3,4,5,6- 테트라하이드로피란 -4-일)-8-[(2,4- 디플루 오로페닐)아미노]퓨린-2-일}아미노) 티안 ( thiane )-l,1- 디온의 합성
Figure 112007058420347-PCT00125
2H-3,4,5,6- 테트라하이드로피란 -4-일[5-니트로-2-( 티안 ( thian )-4- 일아미노 ) 피리미딘-4-일]아민
2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일(2-클로로-5-니트로피리미딘- 4-일)아민 (3.14 mmol, 810.6 mg, 실시예 5.1에 설명된 방법에 따라 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 및 4-아미노테트라하이드로피란으로부터 얻어짐) 및 4-아미노테트라하이드로티오피란 (3.77 mmol, 441 mg, PCT 국제출원 제WO2002083642호에 개시된 방법에 따라 얻어짐)이 DMF (20 mL)에 용해되었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (3.77 mmol, 0.67 mL)이 첨가되었고, 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. DMF가 진공 제거되었고, 조 산물은 에틸 아세테이트와 초음파처리되었다. 침전물은 여과되어 상기 제목 화합물을 생성하였다 (992 mg, 93% 수율). ES-MS: 340 (M+1).
2H-3,4,5,6- 테트라하이드로피란 -4-일[5-아미노-2-( 티안 -4- 일아미노 )피리미딘-4-일]아민
상기 제목의 화합물 (760 mg, 93% 수율)이 2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일[5-니트로-2-(티안-4-일아미노)피리미딘-4-일]아민 (2.63 mmol, 892 mg)을 실시예 5.1의 단계 3에 개시된 절차에 따라 촉매 수소화함으로써 얻어졌다. ES-MS: 310 (M+l).
[9-(2H-3,4,5,6- 테트라하이드로피란 -4-일)-( 티안 -4- 일아미노 )퓨린-8-일](2,4-디 플루오로 페닐)아민
상기 제목의 화합물 (577.1 mg, 71 % 수율)이 2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일[5-아미노-2-(티안-4-일아미노)피리미딘-4-일]아민 (1.81 mmol, 560 mg) 및 2,4-디플루오로페닐이소티오시아네이트로부터 실시예 5.1의 단계 4에 개시된 방법 으로 얻어졌다. ES-MS: 447 (M+l).
4-({9-(2H-3,4,5,6- 테트라하이드로피란 -4-일)-8-[(2,4- 디플루오로페닐 )아미노] 티안 -1,1- 디온
[9-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일)-2-(티안-4-일아미노)퓨린-8-일](2,4-디플루오로페닐)아민 (1.2 mmol, 537 mg)이 메틸렌 클로라이드 (15 mL)에 용해되었고, 3-클로로퍼옥시벤조익 산 (2.64 mmol, 591 mg)이 첨가되었다. 반응물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 소디움 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 세척되었고, 클로로포름 (3 x 15 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 마그네슘 설페이트로 건조되었고 여과되었다. 용매는 진공 제거되었고 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10% 메탄올/ 에틸 아세테이트) 및 역-상 ΗPLC (20% 아세토니트릴/ 물 (0.1% TFA)에서 100% 아세토니트릴/ 물 (0.1% TFA)로, 30분)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (146 mg, 25% 수율). ES-MS: 479 (M+l).
실시예 5.15 4-{8-[(2,4- 디플루오로페닐 )아미노]-2-[(4-트랜스- 하이드록시 사이클로헥실)아미노]퓨린-9-일} 티안 -1,1- 디온의 합성
Figure 112007058420347-PCT00126
4-아미노테트라하이드로티오피란 (PCT 국제출원 제WO2002083642호)로부터 얻 어진 4-({8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-9-티안-4-일퓨린-2-일}아미노)-트랜스-사이클로헥산-1-올 (0.49 mmol, 225 mg), 트랜스-아미노사이클로헥사놀 및 실시예 5.1에서 개시된 일반적인 절차에 따른 2,4-디플루오로페닐 이소티오시아네이트가 메틸렌 클로라이드 (5 mL)에 용해되었고, 및 3-클로로퍼옥시벤조익 산 (1.08 mmol, 241mg)이 첨가되었다. 반응물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 소디움 바이카보네이트 용액 (5 mL)으로 세척되었고, 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 마그네슘 설페이트로 건조되었고, 여과되었다. 용매는 진공 제거되었고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트에서 2% 메탄올/ 에틸 아세테이트로) 및 역-상 HPLC (20% 아세토니트릴/ 물 (0.1% TFA)에서 100% 아세토니트릴/ 물 (0.1% TFA)로, 30분)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (88.4 mg, 36% 수율). ES-MS: 493 (M+l).
실시예 5.16 다음의 합성을 포함하는 빌딩 블록( Building block )
Figure 112007058420347-PCT00127
(5S)-5- 아미노피페리딘 -2-온, 하이드로클로라이드
Figure 112007058420347-PCT00128
(2S)-2-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ]-4-( 메콕시카보닐 ) 부타노익 산
L-글루타믹 산 5-메틸 에스테르 (91.3 mmol, 14.7 g)이 트리에틸아민 (274 mmol, 38 mL)의 DMF (350 mL) 용액에 첨가되었다. 디-t-부틸 디카보네이트 (183 mmol, 4Og)가 첨가되었고, 반응물은 1시간 동안 50℃에서 교반되었고, 그 후 하룻밤 동안 살온에서 교반되었다. 용매는 진공 제거되었고, 조 물질은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 n-헥산/ 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트로)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (20.36 g, 85% 수율). ES-MS: 262 (M+l).
메틸 (4S)-4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ]-5- 하이드록시펜타노에이트
둥근 바닥 플라스트를 이용하여 (2S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-4-(메톡시카보닐)부타노익 산 (78 mmol, 20.36 g)이 THF (300 mL)에 용해되었다. 용액은 -1O℃로 냉각되었고, N-메틸모르포린(morpholine) (78 mmol, 8.58 mL) 및 에틸 클로로포르메이트 (78 mmol, 7.48 mL)가 첨가되었으며, 그 후 소디움 보로하이드라이드 (234 mmol, 8.85 g)가 첨가되었다. 반응물은 동일 온도에서 30분 동안 교반되었고, 그 후 수소의 추가 발생이 관측되지 않을 때까지 암모니움 클로라이드 포화 용액을 천천히 첨가하여 반응 중단되었다. 반응 혼합물은 그 후 에틸 아세테이트로 추출되었고, 마그네슘 설페이트로 건조되었다. 여과 후에, 용매는 증발되었고 조 물질은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 n-헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (11.68g, 61% 수율). ES-MS: 248 (M+l).
메틸 (4S)-4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ]-5-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐옥시 ] 펜타노에이트
메틸 (4S)-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-5-하이드록시펜타노에이트 (9.11 mmol, 2.25 g)가 30 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해되었다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 (9.1 mmol, 1.7 g) 및 트리에틸아민 (27.33 mmol, 3.8 mL)이 첨가되었고, 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 진공 제거되었고 조 산물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 4:1 n-헥산/ 에틸 아세테이트에서 7:3 n-헥산/ 에틸 아세테이트로)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (1.98 g, 54% 수율). ES-MS: 402 (M+l).
메틸 (4S)-5- 아지도 -4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 펜타노에이트
메틸 (4S)-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-5-[(4-메틸페닐)설포닐옥시]펜타노에이트 (4.93 mmol, 1.98 g)가 DMF (15 mL)에 용해되었고, 소디움 아자이드 (14.8 mmol, 0.961 g)가 첨가되었다. 반응물은 3시간 동안 50℃로 가열되었다. 바응 혼합물은 여과되었고 용매는 진공 제거되었다. 조 산물은 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (1.07 g, 80% 수율). ES-MS: 273 (M+l).
N-((3S)-6-옥소(3- 피페리딜 ))( tert - 부톡시 ) 카복사미드
메틸 (4S)-5-아지도-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]펜타노에이트 (3.9 mmol, 1.07 g)이 메탄올 (10 mL)에 용해되었고, 및 10% 팔라디움 카본 (0.1 g)이 첨가되었다. 반응물은 1 atm의 수소 하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응물은 여과되었고, 용매는 진공 제거되어 제목의 화합물을 생성하였다 (0.83 g, 99% 수율). ES-MS: 215 (M+l).
(5S)-5 - 아미노피페리딘 -2-온, 하이드로클로라이드
N-((3S)-6-옥소(3-피페리딜))(tert-부톡시)카복사미드 (3.9 mmol, 0.83 g)가 에탄올 (10 mL)에 용해되었고, 0℃로 냉각되었다. 아세틸 클로라이드 (2 mL)가 첨가되었고, 반응물은 실온에 도달하도록 하였다. 반응물은 1시간 동안 교반되었고, 그 후 용매는 진공 제거되어 디하이드로클로라이드 염의 형태인 제목의 화합물을 생성하였다 (725 mg, 99% 수율). ES-MS: 115 (M+l).
실시예 5.17 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭( Building block )
Figure 112007058420347-PCT00129
(5R)-5- 아미노피페리딘 -2-온, 하이드로클로라이드
Figure 112007058420347-PCT00130
제목의 화합물이 D-글루타믹 산 5-메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 5.15에 개시된 바와 같이 제조되었다.
실시예 5.18 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00131
6- 클로로 -2- 플루오로벤젠이소티오시아네이트의 합성
Figure 112007058420347-PCT00132
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 내 2-클로로-6-플루오로아닐린 (767 mg, 5.29 mmol)이 실온에서 디-2-피리딜 티오노카보네이트(thionocarbonate) (2.46 g, 10.58 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (7 ml) 용액에 교반하면서 점적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 60 시간 동안 교반되었고, 그 후 용매는 증발되었다. 생성되는 잔여물은 펜탄 이용 정상 상 실리카 겔 칼럼을 이용한 크로마토그래피로 정제되 었다. 순수한 프로덕트를 함유한 분획들이 모아졌고 용매는 증발되어 제목의 화합물을 생성하였다 (167 mg, 17%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.23 (m, IH), 7.12-7.19 (m, IH), 7.04-7.10 (m, IH).
실시예 5.19 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00133
3- 플루오로피리딘 -2-이소티오시아네이트의 합성
Figure 112007058420347-PCT00134
3-플루오로-피리딘-2-일아민 (928 mg, 8.28 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 용액이 0℃에서 티오포스겐 (1.9 mL, 24.83 mmol)의 디클로로메탄 (6 mL) 용액에 교반하면서 점적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응은 디클로로메탄 및 포화 소디움 바이카보네이트 수용액으로 희석되었다. 유기 상은 분리되었고, 수 용액은 디클로로메탄으로 3회 추출되었다. 유기 상들은 합쳐졌고, 용매는 증발되었다. 생성되는 잔여물은 10% 에틸 아세테이트의 헥산을 이용하는 정상 상 실리카 겔 칼럼을 이용하는 크로마토그래피로 정제되었다. 순수한 프로덕트를 포함하는 분획들이 모아졌고, 용매는 증발되어 제목의 화합물을 생성하였 다 (479 mg, 37%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.23 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H)5 7.21-7.26 (m, 1H).
실시예 5.20 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00135
메틸 (2E)(4S)-4- 아미노펜트 ( pent )-2- 에노에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007058420347-PCT00136
(2S)-2-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ]-N- 메톡시 -N- 메틸프로판아마이드
Boc-알라닌 (20 grams, 105.7 mmol)의 디클로로메탄 (170 ml) 용액에 HOBT (14.28 g, 105.7 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.31 g, 105.7 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 얼음 물 수조에서 냉각되었고, 그 후 트리에틸아민 (30 ml, 211.4 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (21.81g, 105.7 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 얼음 물 수조에서 교반되었고, 그 후 하룻밤 동안 실온으로 되도록 하였다. 조 산물은 그 후 얼음 물 수조에서 냉각되었고, 침전물은 여과되었다. 생성되는 유기 용액은 그 후 1N 소디움 하이드록사이드 수용액 (50 mL)으로 두 번, 10 % 구연산 수용액 (50 mL)으로 두 번, 및 브라인으로 한 번 세척되었다. 용액은 그 후 무수 소디움 설페이트로 건조되었고, 여과되었고, 용매는 증발되었다. 생성되는 잔여물은 30-100% 에틸 아세테이트의 헥산 이용 정상 상 실리카 겔 칼럼을 이용하는 크로마토그래피로 정제되었다. 순수 프로덕트를 포함하는 분획들이 모아졌고 용매는 증발되어 제목의 화합물을 생성하였다 (20 g, 81%): ES-MS (m/z) 233.2 [M+l]+.
메틸 (2E)(4S)-4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 펜트 -2- 에노에이트
(2S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (13.05 g, 56.18 mmol)의 에틸 에테르 (560 mL) 용액이 얼음 물 수조에서 냉각되었고, 그 후 95 % 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.80 g, 70.23 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 20분 동안 실온에서 교반되었고, 그 후 칼륨 하이드로겐 설페이트 수용액 (300 mL, 0.33M)이 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 에틸 에테르로 세 번 추출되었다. 합쳐진 유기 상들은 1N 하이드로겐 클로라이드로 세 번, 소디움 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세 번, 및 브라인으로 한 번 세척되었다. 용액은 그 후 무수 소디움 설페이트로 건조되었고, 여과되었으며, 용매는 증발되었다. 생성된 고체는 무수 테트라하이드로퓨란 (430 mL)에 용해되었고, 그 후 30분 동안 실온에서 교반된 후에 냉각된 트리메틸 포스포노아세테이트 (27.3 mL, 168.5 mmol) 및 소디움 하이드라이드 (112 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (130 mL) 용액에 첨가되었다. 반응물은 얼음 물 수조에서 5분 동안 교반되었고, 실온에서 20분 동안 교반되었으 며, 그 후 물 (500 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 후 브라인 및 에틸 아세테이트로 희석되었고, 교반되었으며, 층들은 분리되었다. 유기 층은 무수 소디움 설페이트로 건조되고, 여과되었으며, 용매는 증발되었다. 생성되는 잔여물은 0-30 % 에틸 아세테이트의 헥산을 이용하는 정상 상 실리카 겔 칼럼의 크로마토그래피로 정제되었다. 순수한 프로덕트를 함유하는 분획들은 합쳐졌고, 용매는 증발되어 제목의 화합물을 생성하였다 (8.85 g, 69%): ES-MS (m/z) 230.4 [M+l]+.
메틸 (2E)(4S)-4- 아미노펜트 -2- 에노에이트 하이드로클로라이드
메틸 (2E)(4S)-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]펜트-2-에노에이트 (3.083 g, 13.45 mmol)의 4N 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액이 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 증발성 성분들이 증발되어 제목의 화합물을 형성하였다 (2.2 g, 98 %): ES-MS (m/z) 130.3 [M+l]+.
메틸 (4S)-4-({5-아미노-2-[( 메틸에틸 )아미노]피리미딘-4-일}아미노) 펜타노에이트
메틸 (2E)(4S)-4-아미노펜트-2-에노에이트 하이드로클로라이드 (1.7 g, 10.31 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (7 mL) 용액이 -78℃로 냉각된 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (2.0 g, 10.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 20.6 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (17 mL) 용액에 점적으로 첨가되었다. 반응물들은 1시간 동안 -78℃에서 교반되었고, 그 후 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고, 생성된 잔여물은 0-20 % 에틸 아세테이트의 헥산을 이용하는 정상 상 실리카 겔 칼럼의 크로마토그래피로 정제되었다. 순수한 프로덕트를 포함하는 분획들이 합쳐졌고, 용매는 증발되어 2.35 g의 흰색 고체를 생성하였다. 상기 고체에 무수 N,N-디메틸포름아마이드 (40 mL), 디이소프로필에틸아민 (1.44 mL, 8.25 mmol), 및 이소프로필아민 (0.70 mL, 8.25 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 70 시간 동안 교반되었고, 물로 희석되었으며, 디클로로메탄으로 세 번 추출되었다. 유기 층들은 합쳐졌고, 무수 소디움 설페이트로 건조되었으며, 여과되었고, 용매는 증발되었다. 생성되는 오일에 무수 에탄올 (50 mL) 및 10% 팔라디움 카본 (200 mg)이 첨가되었다. 용액은 풍선의 수소 가스로 처리되었고, 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 용매는 증발되어 제목의 화합물을 생성하였다 (2.24 g, 77 %): ES-MS (m/z) 282 [M+l]+.
(4S)-4-{2-[( 메틸에틸 )아미노]-8-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 아미노퓨린 -9-일} 펜탄아미드 ( pentanamide )
메틸 (4S)-4-{2-[(메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]퓨린-9-일}펜타노에이트 (500 mg, 1.15 mmol)의 무수 메탄올 (25 mL) 용액이 -78℃에서 암모니아 가스로 포화되었다. 용액은 반응 튜브에서 밀봉되었고 실온으로 되었으며, 그 후 2일 동안 40℃로 가열되었다. 용매는 증발되었고, 생성된 잔여물은 70-100 % 에틸 아세테이트 헥산을 이용하는 정상 상 실리카 겔 칼럼의 크로마토그래피로 정제되었다. 순수한 프로덕트를 포함하는 분획들을 합쳐졌고, 용매는 증발되어 제목의 화합물을 생성하였다 (223 mg, 46 %): ES-MS (m/z) 422.3 [M+l]+.
실시예 5.21 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00137
메틸 (2E)(4R)-4- 아미노펜트 -2- 에노에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007058420347-PCT00138
(2R)-2-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ]-N- 메톡시 -N- 메틸프로판아미드
제목의 화합물이 boc-D-알라닌 (20 grams, 105.7 mmol)을 가지고 (2S)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드 (20 grams, 105.7 mmol)로 제조되어 제목의 화합물을 생성하였다 (21.7 g, 88%): ES-MS (m/z) 233.2 [M+l]+.
메틸 (2E)(4R)-4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 펜트 -2- 에노에이트
제목의 화합물이 (2R)-2-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드 (13.05 grams, 56.18 mmol)를 가지고 메틸 (2E)(4S)-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]펜트-2-에노에이트로 제조되어 제목의 화합물을 생성하였다 (10.2 g, 79 %): ES-MS (m/z) 230 [M+l]+.
메틸 (2E)(4i)-4- 아미노펜트 -2- 에노에이트 하이드로클로라이드
메틸 (2E)(4R)-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]펜트-2-에노에이트 (3.61 g, 15.75 mmol)의 4N 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액이 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 증발성 성분들이 증발되어 제목의 화합물을 생성하였다 (2.6 g, 98 %): ES-MS (m/z) 130.3 [M+l]+.
메틸 (4R)-4-({5-아미노-2-[( 메틸에틸 )아미노]피리미딘-4-일}아미노) 펜타노에이트
제목의 화합물이 메틸 (2E)(4R)-4-아미노펜트-2-에노에이트 하이드로클로라이드 (1.7 g, 10.31 mmol)를 가지고 메틸 (4S)-4-({5-아미노-2-[(메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}아미노)펜타노에이트로 제조되어 제목의 화합물을 생성하였다 (2.17 g, 75 %): ES-MS (m/z) 282 [M+l]+.
(4R)-4-{2-[( 메틸에틸 )아미노]-8-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 )아미노]퓨린-9-일} 펜탄아마이드
제목의 화합물이 메틸 (4R)-4-{2-[(메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]퓨린-9-일}펜타노에이트 (500 mg, 1.15 mmol)를 가지고 (4S)-4-{2-[(메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]퓨린-9-일}펜탄아마이드로 제조되어 제목의 화합물을 생성하였다 (273 mg, 57%): ES-MS (m/z) 422.3 [M+1]+.
실시예 5.22 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00139
4- 아미노피페리딜 파이로리디닐 케톤의 합성
Figure 112007058420347-PCT00140
( tert - 부톡시 )-N-[1-( 파이로리디닐카보닐 )(4- 피페리딜 )] 카복사미드
1-파이로리딘 카보닐클로라이드 (1.10 g, 9.99 mmol)이 N2 하에서 400 ml의 디클로로메탄에 용해되었다. (tert-부톡시)-N-(4-피페리딜)카복사미드 (2.0 g, 9.99 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.40 mL, 9,99 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 3일 동안 교반되었다. 반응은 포화 NaHCO3 용액으로 중단되었고, 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기 상들은 MgSO4로 건조되었고 용매는 증발되어 흰색 고체인 프로덕트를 생성하였다 (2.63 g, 8.84 mmol, 89 %).
4- 아미노피페리딜 파이로리디닐 케톤
(tert-부톡시)-N-[l-(파이로리디닐카보닐)(4-피페리딜)]카복사미드 (2.0 g, 6.73 mmol)가 40 mL 디클로로메탄에 용해되었고, 트리플루오로아세틱 산 (15 mL, 201.94 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 4시간 동안 교반되었다. 용매는 증발되어 밝은 갈색 반-고체 상의 프로덕트를 생성하였으며, 이것은 다음 단계에세 직접 사용되었다 (2.09 g, 6.73 mmol, 100 %).
실시예 5.23 4-[(R)-8-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-9-(4- 하이드록시 - 사이 클로헥실)-7H- 퓨린2 - 일아미노 ]- 사이클로헥사논의 합성
Figure 112007058420347-PCT00141
4-[(R)-8-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-2-(l,4-디옥사-스피로[4.5]데크(dec)-8-일아미노)-7H-퓨린-9-일]-사이클로헥사놀 (0.62 g, 1.7 mmol)이 25 mL 메틸렌 클로라이드에 N2 대기 하에서 용해되었다. 트리플루오로아세틱 산 (5 mL)이 그 후 첨가용 깔대기를 이용하여 점적으로 첨가되었다. 24 시간 동안 교반한 후, 생성되는 반응 혼합물을 감압으로 농축하였다. 포화 소디움 바이카보네이트가 pH 12가 될 때까지 생성된 잔여물에 첨가되었다. 그 후 염기 수 층이 클로로포름 (2 x 75 mL)으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층이 MgSO4로 건조되었다. 조 프로덕트는 그 후 39분 동안 5-70% CH3CN/H2O를 사용하는 분취용 HPLC로 정제되었다. 분석용 HPLC로 98% 초과의 순도를 가지는 분획들이 합쳐졌고 농축되었다. 과량의 트리플루오로아세틱 산은 프로덕트를 1.75 M 칼륨 카보네이트로 세척 (3 x 100 mL)하여 제거되었다. 유기 층들은 그 후 진공 농축되고 건조되어 흰색 미세 파우더 형태의 상기 케톤을 생성하였다 (0.015g 0.033 mmol, 12 %): LC-MS (m/z) 457.1 [M+1]+.
실시예 5.24 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00142
(S)-(-)-4-아미노-2- 파이로리디논의 합성
Figure 112007058420347-PCT00143
(S)-(-)-4- 아지도 -2- 파이로리디논
얼음으로 냉각된 (R)-(+)-4-하이드록시-2-파이로리디논 (25.0 g., 247 mmol) 디클로로메탄 (300 mL) 용액에 트리에틸아민 (17.0 g., 168.7 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (21 mL, 272 mmol)가 점적으로 첨가되었다. 용액은 1시간 동안 평상 온도에서 교반되었다. 반응물은 TLC (퍼망간네이트 염색을 이용한 100% 에틸 아세테이트)로 모니터 되었다. 용액은 그 후 감압으로 농축되어 고체를 형성하였다. 상 기 고체는 DMF (300 mL)로 희석되었고, 소디움 아자이드 (48.24 g., 742 mmol)가 첨가되었다. 용액은 3시간 동안 80℃로 가열되었다. 반응물은 TLC (퍼망간네이트 염색을 이용한 100% 에틸 아세테이트)로 모니터 되었다. 용액은 그 후 감압으로 농축되었고, 생성된 오일은 실리카 겔 크로마토그래피 (50-80% 아세테이트/헥산 및 그 후 12% 메탄올/디클로로메탄)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (10.2 g., 32%). 1H-NMR (CD3OD) δ 4.43 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.29 (dd, 1H).
(S)-(-)-4-아미노-2- 파이로리디논 :
(S)-(-)-4-아지도-2-파이로리디논 (10.2 g., 80.8 mmol) THF (450 mL) 용액에 레진 결합 트리페닐포스핀 (40.5 g., 3mmol comp/l.Og 레진)이 첨가되었다. 용액은 2시간 동안 60℃로 가열되었다. 용액으로부터 질소 가스의 발생이 반응 진행의 표시자로 사용되었다. 반응 종결은 TLC 및 퍼망간에이트 염색으로 모니터되었다. 용액은 유리 프릿(frit)으로 여과되었고 레진 결합 프로덕트는 그 후 다른 반응 용기에 첨가되었으며, 물 (50OmL)로 희석되었다. 용액은 16 시간 동안 70℃로 가열되었다. 유리 프릿을 통해 여과된 용액 및 수 여과액이 감압으로 농축되었고, 톨루엔 (3X) 처리된 후 진공 처리하여 제목의 화합물을 생성하였다 (5.62 g., 62%). 1H-NMR (CD3OD) δ 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
실시예 5.25 5-[9- 사이클로펜틸 -8-(2,4,6- 트리플루오로페닐아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]피리딘-2-올의 합성
Figure 112007058420347-PCT00144
9-사이클로펜틸-N2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-9H-퓨린-2,8-디아민 (0.350 g., 0.769 mmol)이 밀봉된 튜브에서 30% HBr/아세틱 산에 용해되었고, 80℃로 16시간 동안 가열되었다. 프로덕트는 LC-MS로 확인되었다. 용액은 1.75 M 칼륨 카보네이트 및 에틸 아세테이트 (3X) 사이에서 분배되었다. 유기 상들이 합쳐졌고, 마그네슘 설페이트로 건조되었고, 여과되었으며, 용매는 감압 제거되었다. 생성된 고체는 분취용 HPLC (5-55% 아세토니트릴/물, 20 mL/분)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (0.212 g, 34%). ES-MS (m/z) 442 [M+l]+. 용융점 257-26O℃.
실시예 5.26 (S)-3-[8-(2,4- 트리플루오로 - 페닐아미노 )-2- 이소프로필아미노 -퓨린-9-일]- 뷰티라마이드(butyramide)의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00145
(S)-(-)-3- 아미노뷰티라마이드 하이드로클로라이드
(3S)-3-[tert-부톡시카보닐)아미노]부타노익 산 (2 g, 9.8 mmol)의 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 HBTU (4.8 g, 12.7 mmol), 암모니움 클로라이드 (2.6 g, 49 mmole)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 디이소프로필에틸 아민 (10.0 g, 78 mmole)이 첨가되었다. 얼음-물 수조는 제거되었고, 갈색 혼합물은 질소 하에서 12 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 제거되었고 잔여물은 디클로로메탄 (100 mL)에 용해되었다. 유기 상은 소디움 카보네이트 수용액 (포화)로 세척되었다. 유기 상은 브라인으로 건조되었고, 그 후 소디움 설페이트로 건조되었으며, 연속해서 여과되었다. 유기 상은 농축되었고, 정상 상 실리카 겔 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산 및 이 후 10 % 메탄올/디클로로메탄)로 정제되어 부분적으로 정제된 분획들을 생성하였으며, 이것은 합쳐졌고 다음 반응에서 사용되었다. 조 아마이드는 10 mL 건조 디옥산에 용해되었고, 얼음/물 수조에서 0℃로 냉각되었다. 4N HCl 디옥산 용액 (12.2 mL, Aldrich)이 점적으로 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 제거되어 추가로 정제되지 않은 오일상의 고체를 생성하였으며, 이것은 THF (5 mL)에 현탁되었다. 디이소프로필에틸 아민 (2.53 g, 19.6 mmole)이 첨가되어 슬러리를 형성하였다.
(S)-3-(2- 클로로 -5-니트로-피리미딘-4- 일아미노 )- 뷰티라미드
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.9 g, 9.8 mmole)이 오븐 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스트에 첨가되었고, THF (27 mL)이 더해져 용액을 형성하였다. 혼합물은 질소 대기 하에서 -78℃로 냉각되었고 슬러리 (단계 A)는 점적으로 첨가되었 다. 반응 혼합물은 30분 동안 -78℃에서 교반되었고, 3시간에 걸쳐 실온으로 되었다. 물 (10 mL)이 혼합물에 첨가되었고, 유기 용매는 진공 제거되었다. 수 상은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었고, 생성되는 유기 상은 브라인으로 건조되었다. 유기 상은 농축되어 잔여물을 생성하였다. 정상 상 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 잔여물을 처리하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다 (761 mg, 총 30%): ES-MS (m/z/) 260.0 [M+l]+. 중간체들이 (S)-3-[8- (2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-2 -이소프로필아미노-퓨린-9-일]-뷰티라미드를 제공하기 위한 표준 절차에 따라 이용되었다.
실시예 5.27 (R)-3-[8-(2,4,6- 트리플루오로 - 페닐아미노 )-2- 이소프로필아미 노-퓨린-9-일]- 뷰티라미드의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00146
(R)-3-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-뷰티라미드가 유사하게 제조되었다 (586 mg, 총 23% 수율): ES-MS (m/z/) 260.0 [M+l]+. 중간체들이 (R)-3-[8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-2-이소프로필아미노-퓨린-9-일]-뷰티라미드(butyramide)을 제공하기 위한 표준 절차에 따라 이용되었다.
실시예 5.28 4-[9-(R)-l,l- 디옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-8-(2,4,6-트 리플 루오로- 페닐아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥사놀의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00147
(R)- 테트라하이드로 -3- 티오페네아민 ( thiopheneamine ) 하이드로클로라이드의 제조
제목 화합물의 합성이 Dehmlow, E. V et al. Synthesis 1992, 10, 947-9에 따라 이루어졌다. 아민 하이드로클로라이드가 4-[(R)-9-테트라하이드로-티오펜-3-일-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥사놀을 제공하기 위한 통상적인 방법에 따라 이용되었다.
4-[9-(R)-1,1- 디옥소 - 테트라하이드로 -lλ 6 -티오펜-3-일)-8-(2,4,6- 트리플루오로 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥사놀의 합성
4-[(R)-9-테트라하이드로-티오펜-3-일-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥사놀 (100 mg, 0.21 mmole)이 MeOH (1 mL)에 용해되었고, 혼합물은 얼음/물 수조를 이용하여 0℃로 냉각되었다. 옥손(Oxone) (338 mg, 0.52 mmole)이 물 (1 mL)에 용해되었고, 이 용액은 0℃에서 강하게 교반되고 있는 전술한 혼합물에 점적으로 첨가되었다. 그 후 수조는 제거되었고, 혼탁 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄 (100 mL)에 첨가되었고, 유기 상은 소디움 카보네이트 수용액, 브라인으로 세척되었고, 소디움 설페이트로 건조되었다. 여과 후에, 용매는 제거되었고 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피 (5-10% 메틸렌 클로라이드/메탄올) 처리하여 설폰을 생성하였다 (59 mg, 57%): ES-MS (m/z) 497.0 [M+l]+.
실시예 5.29 4-[9-(S)-1,1- 디옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-8-(2,4,6-트 리플 루오로- 페닐아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥사놀의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00148
(S)- 테트라하이드로 -3- 티오페네아민 하이드로클로라이드의 제조
제목 화합물의 합성이 Dehmlow, E. V.; Westerheide, R.;. Synthesis 1992, 10, 947-9에 따라 수행되었다. 아민 클로라이드는 4-[(S-9-테트라하이드로-티오펜-3-일-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥사놀을 생 성하기 위하여 통상적인 방법으로 이용되었다.
4-[9-(S)-1,1- 디옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-8-(2.4.6- 트리플루오로 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥사놀의 합성
설폰의 합성이 유사하게 수행되어 4-[9-(S)-l,l-디옥소-테트라하이드로-lλ6-티오펜-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥사놀 (51 mg, 49%)을 제조하였다: ES-MS (m/z/) 497.0 [M+l]+.
실시예 5.30 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00149
4-[9-(1S,2R)-2- 메틸 - 사이클로펜틸 )-8-(2.4.6- 트리플루오로 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥사놀의 합성
사이클로펜탄아민 , 2- 메틸 -, 하이드로클로라이드 , (1S,2R)-(9 Cl )의 제조
제목 화합물의 합성이 Wiehl, W.; Frahm, A. W.; Chemische Berichte 1986 119(8), 2668-77에 따라 수행되었다. 아민 하이드로클로라이드가 통상적인 방법으로 이용되었다.
실시예 5.31 4-[9-(( lR ,2S)-2- 메틸 - 사이클로펜틸 )-8-(2,4,6- 트리플루오로 -페닐아미노)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥사놀의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00150
사이클로펜탄아민 , 2- 메틸 -, 하이드로클로라이드 , (1R,2S)-(9 Cl )의 제조
제목의 화합물이 Wiehl, W.; Frahm, A. W.; Chemische Berichte 1986 119(8), 2668-77에 따라 합성되었다. 아민 하이드로클로라이드가 통상적인 방법으로 이용되었다.
실시예 5.32 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00151
메틸 4-아미노-l- 하이드록시사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007058420347-PCT00152
((1S)-l- 페닐에틸 )(1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)아민
l,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1Og, 64.03 mmol)이 질소 대기 하에서 건조 디클로로에탄 (300 mL)에 용해되었다. (lS)-l-페닐에틸아민 (8.96 mL, 70.43 mmol)이 실온에서 순수하게(neat) 첨가되었고, 그 후 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (20.36 g, 96.04 mmol)가 소량씩 순수하게(neat) 첨가되었다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응은 증류수 (200 mL)의 첨가로 중단되었다. 상들은 분리되었고, 수 상은 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기 상들은 소디움 설페이트로 건조되었다. 여과액은 감압으로 농축되었다. 노란색 오일이 만족스런 순도로 얻어졌다 (11.2g, 67% 수율). M+l: 262.
N-((1S)-l- 페닐에틸 )-N-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데트 -8-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드( acetamide )
((1S)-l-페닐에틸)(l,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민 (11.2g, 42.85 mmol)이 디클로로메탄 (135 mL)에 실온에서 용해되었다. 용액은 피리딘 (3.81 mL, 47.14 mmol) 및 트리플루오로아세틱 무수물 (7.15 mL, 51.42 mmol)로 처리되었다. 반응물은 실온에서 일주일 넘게 교반되었다. 반응의 완결은 LC-MS로 확인되었다. 반응물은 포화 암모니움 클로라이드로 세척되었다. 소디움 설페이트로 건조한 후 에, 유기 추출물들은 농축되어 노란색 오일을 형성하였다. 조 산물은 추가 정제 없이 사용되었다.
N-((1S)-1- 페닐에틸 )-2,2,2- 트리플루오로 -N-(4- 옥소사이클로헥실 ) 아세트아마이드
N-((1S)-l-페닐에틸)-N-(l,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 (15.3 Ig, 42.84 mmol)이 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 용해되었다. 용액은 30 mL의 3.0 N HCl 수용액으로 처리되었다. 반응물은 48시간 이상 동안 50-60℃로 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었다. THF가 감압으로 제거되었다. 조 프로덕트는 디클로로메탄으로 추출되었고, 실리카 겔 칼럼 (용출매질 15-20% 에틸 아세테이트 함유 헥산)으로 정제되었다. 프로덕트는 노란색 오일로 분리되었다 (5.49 g, 41% 수율) M+l: 314.
N-((1S)-1- 페닐에틸 )-N-[4-(1,1-디메틸-1- 실라에톡시 )-4- 시아노사이클로헥실 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드
N-((1S)-l-페닐에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(4-옥소사이클로헥실)아세트아마이드 (3.8g, 12.13 mmol)가 30 mL의 디클로로메탄에 용해되었다. ZnI2 (0.774g, 2.42 mmol)가 실온에서 고체로 상기 용액에 첨가되었고, 트리메틸실릴 클로라이드 (3.25 mL, 24.25 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 온도로 가열되었다. 전환은 LC-MS로 모니터되었다. 4시간 후에, 가열은 중단되었고, 용매는 감압으로 제거되었다. 50 mL의 건조 디에틸 에테르가 첨가되었다. 생성된 혼탁 현탁액은 증발 되어 건조되었다. 생성된 오렌지색 오일은 100 mL의 디에틸 에테르에 재현탁되었다. 작은 양의 흰색 고체는 여과에 의해 제거되었고, 소량의 에틸 에테르로 세척되었다. 합쳐진 여과액은 증발되어 건조되었고, 잔여물은 고 진공으로 하룻밤 동안 유지되었다. 프로덕트는 추가 정제 없이 사용되었다 (5.64g). M+l: 413.
4-[N-((1S)-1- 페닐에틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세틸아미노 ]-1-하이드록시사이클로헥산카복사미드( carboxamide )
N-((1S)-l-페닐에틸)-N-[4-(1,1-디메틸-l-실라에톡시)-4-시아노사이클로헥실]-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 (5.64 g, 13.67 mmol)가 15 mL의 농축 하이드로클로릭 산에 현탁되었다. 반응물은 실온에서 1.5일 동안 교반되었고, 어두운 오렌지색의 현탁액을 형성하였다. 고체는 여과에 의해 모아졌고, 10 mL의 메탄올에 마일드한 온도에서 용해되었으며, 물을 이용하여 천천히 침전 (오렌지색 용액으로부터 분리된 가볍게 착색된 고체)되었다. 원 액체는 모아지고 농축되었으며, 침전 조건이 재시도되었다. 분리 단계에서 총 2.6 g의 밝은 노란색 고체 (53%)를 생성하였으며, 그것의 순도가 1H 및 19F NMR로 확인되었다. M+l: 359.
메틸 - 시스 -4-아미노-1- 하이드록시사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드
4-[N-((1S)-l-페닐에틸)-2,2,2-트리플루오로아세틸아미노]-l-하이드록시사이클로헥산카복사미드 (2.6 g, 7.25 mmol)가 30 mL의 농축 하이드로클로릭 산에 현탁되었고, 반응 혼합물은 6시간 동안 80 ℃로 가열되었다 (밝은 노란색 용액). 반응 의 완결은 LC-MS로 평가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 식혀졌고, 40 mL의 메탄올이 첨가되었다. 용액은 36시간 동안 실온에서 교반되었다. 메탄올은 감압으로 제거되었다. 오렌지 사이드 프로덕트가 디에틸 에테르 추출로 제거되었다. 수 용액은 감압 농축되었고, 잔여물을 하룻밤 동안 건조되었다. 메틸-시스-4-아미노- l-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 고체로 분리되었고 추가 정제 없이 사용되었다 (정량적 수율).
실시예 5.33 1- 하이드록시 -4-{2-[( 메틸에틸 )아미노]-8-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 )아미노]퓨린-9-일} 사이클로헥산카복실릭 산의 합성
Figure 112007058420347-PCT00153
메틸 1-하이드록시-4-{2-[(메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]퓨린-9-일}사이클로헥산카복실레이트 (1.858 g, 3.858 mmol)가 27 mL of 4.0 N 하이드로클로릭 산 수용액에 용해되었다. 반응 혼합물은 24시간 동안 60℃로 가열되었다. 혼합물은 그 후 감압으로 농축되어 오일을 형성하였고, 이것은 분취용 HPLC (20-80 % 아세토니트릴-물, 0.1 % TFA)로 정제되었다. 모아진 분획들로부터 아세토니트릴을 증발시키고, 농축 암모니움 하이드록사이드로 중화한 후에 여과를 통하여 흰색 고체인 프로덕트를 분리하였다 (1.325 g, 73 % 수율).
실시예 5.34 N-사이클로펜틸(l- 하이드록시 -4-{2-[( 메틸에틸 )아미노]-8-[(2,4,6-트 리플루 오로페닐)아미노]퓨린-9-일} 사이클로헥실 ) 카복사미드의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00154
1-하이드록시-4-{2-[(메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]퓨린-9-일}사이클로헥산카복실릭 산 (0.200 g, 0.4 mmol)이 4 mL의 건조 THF에 용해되었다. 사이클로펜틸 아민 (0.079 mL, 0.8 mmol)이 순수하게(neat) 첨가되었고, 그 후 디이소프로필 아민 (0.105 mL, 0.6 mmol)이 첨가되었다. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스프포니움(phosphponium) 헥사플루오로포스페이트 (BOP)가 실온에서 일 부분씩 고체로 마지막에 첨가되었다 (0.177 g, 0.4 mmol). 반응은 10분 내에 완결되었고, LC-MS로 확인되었다. DMF는 감압 제거되었다. 잔여물은 포화 소디움 바이카보네이트 수용액 내에서 빻아졌다. 생성된 베이지색 고체는 여과에 의해 모아졌고 물로 세척되었다. 조 프로덕트는 뜨거운 메탄올-물로 재결정되었다. 결정은 진공 오븐에서 건조되었다 (141 mg, 66 % 수율) M+l: 532.
실시예 5.35 1-( 하이드록시메틸 )-4-{2-[( 메틸에틸 )아미노]-8-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 )아미노]퓨린-9-일} 사이클로헥산 -1-올의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00155
메틸 l-하이드록시-4-{2-[(메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]퓨린-9-일}사이클로헥산카복실레이트 (0.300 g, 0.6 mmol)가 3 mL의 건조 메탄올에 용해되었다. 용액은 0℃로 냉각되었고, 고체 소디움 보로하이드라이드 (0.300 g, 7.92 mmol)가 첨가되었다. 낮은 온도에서 1시간 후, 반응물은 실온으로 데워졌고 하룻밤 동안 교반되었다. 반응은 5 mL의 암모니움 클로라이드 포화 용액으로 종결되었다. 조 프로덕트는 디클로로메탄으로 추출되었다 (네 번). 프로덕트는 칼럼 크로마토그래피 (75 % 에틸 아세테이트 함유 헥산) 및 그 후의 세미-분취용 HPLC로 정제되었다. 분획들은 레진-교환 칼럼을 이용하여 중화되었다 (0.101 g, 37 % 수율). M+l: 451.
실시예 5.36 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00156
(3R)-3- 아미노부탄올의 합성
Figure 112007058420347-PCT00157
tert -부틸 (3R)-3-{벤질[(1R)-1- 페닐에틸 ]아미노} 부타노에이트
n-BuLi (29.5 mL, 47.3 mmol)이 질소 하 0℃에서 캐뉼라에 의해 (R)-(N-벤질)[N-(l-페닐)에틸]아민 (10.0 g, 47.3 mmol)의 THF (75 mL) 용액에 첨가되었다. 반응물은 20분 동안 교반되었고, 연속하여 -78℃로 냉각되었다. THF (30 mL)에 용해된 tert-부틸 크로토네이트 (3.5g, 24.6 mmol)가 20분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 첨가되었다. 75분 후에, 반응은 포화 NH4Cl 수용액에 의해 종결되었고, 브라인이 첨가되었다. 층들은 분리되었고, 수 층은 Et2O로 추가로 추출되었다. 유기 층들은 모아졌고, MgSO4로 건조되었고, 여과되었으며, 및 농축되어 노란색 조 오일을 형성하였다. 조 프로덕트는 헥산 (100 mL)에 용해되었고 10 % 구연산 수용액 (3 x 25 mL)으로 세척되었다. 유기 상들은 모아졌고, MgSO4로 건조되었으며, 여과되었고 농 축되어 6.2 g의 제목의 화합물을 생성하였다 (17.55 mmol, 37 %).
(3R)-3-{벤질[(1R)-l- 페닐에틸 ]아미노} 부탄올
tert-부틸 (3R)-3-{벤질[(lR)-l-페닐에틸]아미노}부타노에이트 (6.2 g, 17.6 mmol)이 THF (100 mL)에 용해되었다. lL-플라스크가 N2로 퍼지되었고 O℃로 냉각되었다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.7 g, 69.8 mmol)가 5분 동안 천천히 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었고, 그 후 1시간 동안 6O℃로 가온되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었고, Et2O (500 mL)로 희석되었다. 이 용액은 15분에 걸쳐 첨가된 셀라이트:Na2SO4 10 H2O (1:1) 혼합물로 반응 종결되었다. 용액은 그 후 여과되었고, 모액은 농축되어 3.9g의 상기 제목 화합물을 생성하였다 (13.8 mmol, 78 %).
(3R)-3- 아미노부탄올
(3R)-3-{벤질[(lR)-l-페닐에틸]아미노}부탄올 (3.9 g, 13.8 mmol)이 메탄올 (60 mL)에 용해되었다. Pearlman 촉매가 반응물에 첨가되었고, 연속하여 Parr 진탕기 상에서 H2를 가지고 30 psi로 가압되었다. 24시간 후에, 반응물은 셀라이트로 여과되었고, 추가적으로 메탄올 (150 mL)로 세척되었다. 이 혼합물은 농축되어 1.2 g의 제목의 프로덕트를 생성하였다 (13.4 mmol).
실시예 5.37 다음의 합성을 위해 사용되는 빌딩 블럭
Figure 112007058420347-PCT00158
트랜스-4-아미노-1- 메틸사이클로헥사놀의 합성
Figure 112007058420347-PCT00159
트랜스-4- 디벤질아미노사이클로헥사놀
트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 (7.90 g., 68.5 mmol)의 아세토니트릴 (150 mL) 용액에 세시움 카보네이트 (51.4 g., 157.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 (18.2 g., 143.8 mmol)가 첨가되었다. 용액은 16시간 동안 평상적인 온도로 교반되었다. 용액은 LC-MS로 확인되었고, 혼합물은 프릿(frit)을 통해 여과되고, 부가적인 아세토니트릴로 세척되었으며, 및 감압으로 농축되었다. 고체는 물 및 디클로로메탄 (500 mL) 사이에서 분배되었고, 소디움 설페이트로 건조되었다. 그 후 여과되고, 용매가 감압으로 제거되어 제목의 화합물을 생성하였다 (17.14 g, 85 %). ES-MS (m/z) 296.5 [M+l]+.
트랜스-4- 디벤질아미노사이클로헥사논
옥살일(Oxalyl) 클로라이드 (12.89 g., 101.1 mmol)의 디클로로메탄 (200 mL)이 -78℃로 냉각되었다. DMSO (14.5mL) 함유 디클로로메탄 (25 mL)이 기포 발생이 중단될 때까지 약 10분에 걸쳐 첨가용 깔대기를 통하여 천천히 첨가되었다. 트랜스-4-디벤질아미노사이클로헥사놀 (17.14 g., 58.10 mmol)의 디클로로메탄 (150 mL)이 천천히 똑똑 떨어드렸다. 30분 후에, 트리에틸아민 (56 mL)이 점적하여 첨가되었고, 그 후 용액은 평상 온도에서 교반되었다. 반응은 출발 물질의 소모를 확인하는 TLC로 모니터 되었다. 용액은 그 후 감압으로 농축되었고 물과 에틸 에세테이트 사이에서 분배되었다. 유기 상들은 마그네슘 설페이트로 건조되었고, 여과되었고, 용매는 감압 제거되었다. 생성된 오일은 실리카 겔 크로마토그래피 (30 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다. ES-MS (m/z) 294 [M+1]+.
트랜스-4- 디벤질아미노 -1- 메틸사이클로헥사놀 :
트랜스-4-디벤질아미노사이클렉사논 (1.40 g, 4.77 mmol)의 THF (40 mL) 용액에 0℃에서 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 THF (6.36 mL, 19.1 mmol) 용액이 점적으로 첨가되었다. 용액은 평상 온도로 되었고, 16시간 동안 교반되었다. 용액은 포화 암모니움 클로라이드 용액으로 반응 종결되었고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배되었다 (세 번). 유기 상들은 모아졌고, 마그네슘 설페이트로 건조되었고, 여과되었고 용매는 감압 제거되었다. 생성된 오일은 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제되어 제목의 화합물을 생성하였다 (2.21 g, 17 %). ES-MS (m/z) 310.6 [M+l]+.
트랜스-4-아미노-1- 메틸사이클로헥사놀 :
트랜스-4-디벤질아미노-l-메틸사이클로헥사놀 (2.21 g, 7.15 mmol)의 에탄올 용액 (50 mL)에 팔라디움 하이드록사이드 (0.663 g, 30 중량%)가 첨가되었다. 용액은 새로운 수소 가스로 플러쉬되었고, 16시간 동안 평상 온도에서 교반되었다. 출발 물질 소모가 LC-MS에 의해 확인되었다. 용액은 셀라이트로 여과되었고, 추가적인 에틸 아세테이트로 세척되었다. 여과액은 감압 농축되어 제목의 화하물을 생성하였다 (정량적). ES-MS (m/z) 130.4 [M+l]+.
실시예 5.38 아마이드 커플링
Figure 112007058420347-PCT00160
위에서 언급된 아마이드 커플링 반응이 후술하는 방법 A-C에 의해 수행될 수 있다.
방법 A: HATU
0.164g (0.30 mmol)의 A가 5ml의 DMF에 용해되었고, 0.14Og (1.2 eq.)의 HATU가 첨가되었다. 반응물은 질소 대기 하에서 약 0.5 시간 동안 실온에서 교반되었고, 0.040 g (1.2 eq.)의 N-메틸피페라진이 첨가되었고, 하룻밤 동안 계속해서 교반되었다. 반응 혼합물은 15-40% 경사 아세토니트릴/물 (0.1% TFA)을 사용하는 분취용 크로마토그래피로 정제되었다. HPLC로 분획들을 분석한 후에, 순수한 분획들이 합쳐졌고, 농축되어 TFA 염을 형성하였다. TFA는 1N HCl를 사용하여 교환되고, TFA는 에테르를 사용하여 추출된다 (10x10 ml). 수 층의 중화 시에 유리염기가 부셔지고, 모아지며 건조되어 10% 수율로 0.02Og의 B를 생성한다.
방법 B: HATU / HBTU
A (1 mmol)의 10ml DMF (0.1 M) 용액이 1.2 당량의 HATU 또는 HBTU (1.2 mmol)로 처리되었고, 질소 대기 하 실온에서 약 0.5 시간 동안 교반되었으며, 1.2 당량의 N-메틸피페라진 (1.2 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 그것은 분취용 크로마토그래피를 사용하여 정제되었다. 순수한 분획들은 모어졌고 농축되어 TFA 염을 생성하였다. TFA는 1N HCl을 사용하여 교환되었고 TFA는 에테르로 추출되었다. 마지막으로, HCl 염은 수 층의 농축을 통하여 얻어졌다.
방법 C: HOBT / EDCI
A (1 mmol)의 10ml DMF (0.1 M) 용액이 2.0 당량의 HOBT (2.0mmol), 2.4 당량의 EDCI (2.4mmol), 2.4 당량의 N-메틸피페라진 (2.4mmol)으로 처리되었고, 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 그것은 분취용 크로마토그래피로 정제되었다. 순수한 분획들은 모아졌고 농축되어 TFA 염을 형성하였다. TFA는 1N HCl을 사용하여 교환되었고 TFA는 에테르로 추출되었다. 마지막으로, HCl 염은 수 층의 농축을 통하여 얻어졌다.
아미노퓨린 화합물의 제조에 유용한 일정 중간체들 및 반응물들이 하기 실시 예 5.15 내지 5.29에 개시된 것과 같이 제조될 수 있다.
실시예 5.39 전자-결핍( Electron - poor ) 아닐린
Figure 112007058420347-PCT00161
클로로피리미딘 화합물이 아세틱 산에 용해되고 대응하는 아닐린이 첨가된다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 물이 침전이 형성될 때까지 반응 혼합물에 첨가된다. 침전물은 여과 제거되고 고 진공에서 건조된다.
실시예 5.40 아민의 아실화 ( acylation )/ 메실화 ( mesylation )/클로로포밀화( chloroformylation )
아민이 메틸렌 클로라이드에 현탁되고 트리에틸아민이 첨가된다. 혼합물은 투명한 용액이 얻어질 때까지 실온에서 교반된다. 대응하는 아실 클로라이트, 메탄설포닐 클로라이드 또는 메틸 클로로포메이트가 첨가되고, 반응 혼합물은 약 2 시간 동안 교반된다. 전형적으로 모노 및 디아실화된 화합물들이 얻어진다. 목적하는 모노아실화 프로덕트는 세미-분취용 HPLC를 사용하는 정제 후에 순수한 형태로 얻어진다.
실시예 5.41 시스 -에틸-4- 아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112007058420347-PCT00162
19.3 mL의 농축 하이드로클로릭 산 (2.8 eq)이 시스-4-아미노사이클로헥산 카복실릭 산 (1O g, 69.83 mmol)의 무수 에틸 알코올 (250 mL) 용액에 첨가되었다. 혼합물은 약 60℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 후 실온으로 냉각되었다. 용매는 진공 증발되었다. 조 물질이 그 후 아세토니트릴에 재용해되었고, 초음파처리되었으며, 진공 농축되어 고체를 생성한다. 이러한 아세토니트릴 세척이 3번 반복되어 11.5 g의 흰색 고체를 생성하였다 (96% 수율). 트랜스-에틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드는 동일한 절차를 따라 트랜스-4-아미노사이클로헥산 카복실릭 산을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 5.42 에스테르 가수분해 (염기성 조건들)
적당한 에스테르가 10 당량의 LiOH 함유 1:1 THF/H2O 용액에 첨가된다. 점진적으로 반응 혼합물은 약 60℃로 가열되고 하룻밤 동안 교반된다. 약 12 시간 후에, 목적하는 화합물의 존재가 LC/MS로 확인된다. 반응 혼합물은 농축되고, 1N HCl가 점적으로 첨가된다. 수 층이 2-부타논 (3 x 100 ml)으로 추출되고 MgSO4로 건조된다. MgSO4를 여과 제거한 후에, 화합물은 감압으로 농축되고 칼럼 크로마토그래피 또는 역-상 HPLC로 정제된다.
실시예 5.43 에스테르 가수분해 (산성 조건들)
카복실릭 산 에틸 에스테르가 2N 하이드로클로릭 산에 용해된다. 생성되는 용액은 약 75℃로 가열되고, 약 3시간 동안 교반된다. 실온으로 냉각한 후에, 과량의 수 암모니움 하이드록사이드가 첨가되고 용매는 감압으로 증발된다. 에탄올로 잔여물을 분쇄한 후, 여과하고 대응하는 카복실릭 산을 얻는다.
실시예 5.44 카복사미드 형성( Carboxamide Formation )
N2 (g) 대기 하에서 옥살일(Oxalyl) 클로라이드가 적당한 카복실릭 산의 DCM 용액에 점적으로 첨가된다. DMF는 그 후 그 용액에 첨가되고, 기포 생성이 관측된다. 약 6 시간 후에, 반응 혼합물은 감압으로 농축되고, DCM 및 NH4OH (농축) 이 첨가된다. 반응 혼합물은 약 추가 4시간 동안 교반되고 농축된 후에 역-상 분취용 HPLC (20-80% 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA))로 정제된다.
실시예 5.45 트랜스-(4- 아미노사이클로헥실 )메탄-l-올
Figure 112007058420347-PCT00163
트랜스-4-아미노사이클로헥산 카복실릭 산 하이드로클로라이드 (2.0Og, 14.3 mmol)는 소량씩 약 2시간 동안 교반되고 있는 뜨거운 (70-85℃) Red-Al (27.0 g) 용액에 첨가되고 (반고체가 형성됨), 및 가열은 하룻밤 동안 계속되었다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되었고, NaOH (3.8 g) 함유 H2O (34 ml) 용액으로 처리되었다. 첨가 후에, 반응물은 점진적으로 8O℃로 가열되었고, 냉각되었다. 톨루엔 층이 분리되었고, 수 층이 CHCl3 (3 x 100 ml)로 추출되었다. 유기 층들이 MgSO4로 건조되었고, 그 후 감압으로 농축되어 목적하는 화합물을 순수한 흰색 고체로 50% 수율로 형성하였다 (1.81 g, 14.0 mmol). ES-MS: 130 (M+l).
실시예 5.46 트랜스-2-(4- 아미노사이클로헥실 )프로판-2-올
Figure 112007058420347-PCT00164
트랜스- 페닐메틸 4-[N,N- 디벤질아미노 ] 사이클로헥산카복실레이트
8O℃로 가열된 트랜스-4-아미노사이클로헥산카복실릭 산 (8g, 55.97 mmol) 및 K2CO3 (23.4g)의 112 mL CH3CN 혼합물에 BnBr (23.3 mL, 195.5 mmol) 함유 70 mL의 CH3CN 용액이 첨가용 깔대기를 이용하여 점적으로 첨가되었다. 반응물은 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었다. 그것의 시스-이성질체와 같이 침전물은 여과액에서 형성되지 않으므로 여과액은 농축되어 오일을 형성하였고 다음 단계에서 이용되었다 (23.01 g, 99% 수율).
트랜스-2-{4-[N,N- 디비스벤질아미노 ] 사이클로헥실 }프로판-2-올
페닐메틸 4-[비스벤질아미노]사이클로헥산카복실레이트 (6 g, 14.50 mmol)이 460 mL의 THF와 혼합되었고, N2로 플러쉬되었고, O℃로 냉각되었다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (48 ml, 145.08 mmol)가 반응물에 첨가되었고, 하룻밤 동안 교반하면서 방치되었다. 반응은 600 mL의 포화 NH4Cl로 종결되었다. 층들은 분리되었고 유기 상 들은 포화 NaHCO3 및 브라인 (100 mL)으로 세척되었다. 유기 상들은 Na2SO4로 건조되었고 진공 농축되었다. 혼합물은 하룻밤 동안 고 진공으로 건조되어 3.89g의 고체 프로덕트를 생성하였다 (80% 수율).
트랜스-2-(4- 아미노사이클로헥실 )프로판-2-올
3.85 g의 트랜스-2-{4-[N,N-디벤질아미노]사이클로헥실}프로판-2-올 (11.40 mmol)이 3.3 g의 20 중량% 팔라디움 하이드록사이드와 혼합되고, 100 mL의 무수 에틸 알코올에 용해되었다. 혼합물은 H2 (4X)로 플러쉬되었고, H2 풍선이 반응물에 삽입되었으며, 하룻밤 동안 교반되었다. N2가 약 20분 동안 버블링되었고, 촉매가 여과 제거되었다. 반응물은 메탄올로 세척되었다. 여과액은 진공 농축되었고, 아세토니트릴에 재용해되었으며, 초음파처리되어 흰색 고체를 생성하였다. 혼합물은 여과되었고, 0.67 g의 흰색 고체가 얻어졌다 (37% 수율).
실시예 5.47 트랜스-4-(N,N- 디벤질아미노 ) 사이클로헥사놀
트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 (50.0 g, 0.33 mol), 소디움 카보네이트 (139.9 g, 1.32 mol) 및 무수 DMF (400 mL)가 마그네틱 교반기, 질소 공급기 및 적하 깔대기가 장착된 1-L 둥근 바닥 플라스트에 넣어졌다. 교반이 시작되었고, 벤질 브로마이드 (82.3 mL, 0.69 mol)가 약 15분 동안 적하 깔대기를 통하여 첨가되었다. 벤질 브로마이드의 첨가 후에 가벼운 발열이 관측되었다. 반응물은 약 18 시간 동안 평상 온도로 교반되었고, 그 후 샘플이 LCMS 분석을 위하여 취해졌다. LCMS는 그때에 출발 물질의 완전한 전환을 보여주었다.
반응 혼합물은 염을 제거하기 위하여 진공 하에서 매질 프릿을 통하여 여과되었고, 여과액은 물 (400 mL) 및 MTBE (400 mL)로 희석되었다. 혼합물은 분별 깔대기에서 진탕되었고, 그 후 하부 수 층이 배수 제거되었다. 유기 층은 가만히 따라졌고, 그 후 수 층은 MTBE (200 mL)로 추출되었다. 유기 층은 합쳐졌고, 물 (300 mL)로 두 번 추출되었으며, 그 후 포화 브라인 (100 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 건조되었고 (소디움 설페이트), 여과되었고 감압으로 증발되어 흰색 고체를 생성하였다. 고체는 50℃ 진공으로 추가 건조되었다. 건조 고체에 사이클로헥산 (400 mL)이 첨가되었고, 혼합물은 대부분의 고체가 용해될 때까지 80℃ 수조에서 교반되었다. 용액은 빨리 진공 하에서 셀라이트 및 프릿화된 깔대기를 사용하여 여과되었다. 생성된 슬러리는 고체를 재용해시키기 위하여 끓을 정도로 가열되었고, 교반하면서 천천히 냉각되었다. 미세 흰색 결정이 프릿 상에서 여과되었고, 그 후 두 부분의 사이클로헥산 (50 mL)으로 세척되었다. 결정은 그 후 약 18시간 동안 60℃로 진공 하에서 건조되어 58.4g (60%)의 순수한 물질을 형성하였다. LRMS (ES) m/e 296.2 [MH]+; HPLC (5→70% 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA), 20 분) RT = 9.55 분.
실시예 5.48 트랜스-N,N- 디벤질 -4-(2-(피페리딘-l-일) 에톡시 ) 사이클로헥산아민
질소 플러쉬되는 250-mL 둥근 바닥 플라스트 내로 35% 칼륨 하이드라이드 오일 현탁액 (16.27 g, 142 mmol) 및 헥산 (60 mL)이 채워졌다. 혼합물은 가볍게 교반되었고, 그 후 정착되도록 하였다. 부유 물질이 주사기로 빨아져 제거되었고, 트 랜스-4-(디벤질아미노)사이클로헥사놀 (10.0 g, 33.9 mmol), l-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (18.72 g, 101.7 mmol) 및 디옥산 (120 mL)이 첨가되었으며, 혼합물은 평상 온도에서 교반되었다. 반응 혼합물은 걸쭉해지는(thicken) 경향이 있다. 수소 발생이 중단되면, 혼합물은 약 2시간 동안 90-100℃로 되고, 그 후 평상 온도로 냉각된다. 메탄올 (20 mL)이 첨가되었고 혼합물은 수소 발생이 중단될 때까지 교반되었다. 용매는 감압으로 증발되었고, 잔여물은 5% 소디움 카보네이트 용액 (100 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL) 사이에서 분배되었다. 층들은 분리되었고, 수 층은 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출되었다. 유기 추출물은 합쳐졌고, 건조되었고 (소디움 설페이트), 여과되었고, 감압 증발되었다. 잔여물은 크로마토그래피 처리(실리카 겔, 330 g, 클로로포름-에탄올-농축 암모니아 용액의 경사 즉, (98:2:0)로부터 (92:8:2)로 이용)하여 4.7 g의 오일을 생성하였다 (61%). LRMS (ES) m/e 407.3 [MH]+; HPLC (5→70% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA), 20분) RT = 9.23 분.
실시예 5.49 트랜스-4-(2-(피페리딘-l-일) 에톡시 ) 사이클로헥산아민
트랜스-N,N-디벤질-4-(2-(피페리딘-l-일)에톡시)사이클로헥산아민 (4.7 g, 11.6 mmol), 20% Pd(OH)2/C (0.94 g) 및 메탄올 (40 mL)이 셉텀-밀봉 플라스트에 채워졌다. 반응 혼합물은 정상 온도에서 18시간 동안 수소 풍선압 하에 놓여졌고, 그 시간에 LCMS는 완전히 탈벤질화하여(debenzylation) 유리 아민을 형성하였다는 것을 나타내었다. 촉매가 여과 제거되었고, 여과액은 감압 증발되어 2.42 g의 결정형 물질 (93%)을 생성하였다. 몇몇 경우에 있어, 부가적인 촉매 (ca. 초기 양의 50%)가 완전한 반응을 얻기 위하여 필요 되어졌다. LRMS (ES) m/e 227.2 [MH]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.51(t, 2H), 3.12(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.42(t, 2H), 2.18(m, 4H), 1.93(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.50(m, 4H), 1.33(m, 2H), 1.12(m, 4H).
실시예 5.50 l- 메틸설폰닐파이로리딘 -3S-아민 하이드로클로라이드
Figure 112007058420347-PCT00165
(3S)-3-(tert-부틸카보닐아미노)파이로리딘 (10.0 mmol, l 당량) 및 N,N- 디이소프로필에틸아민 (25.0 mmol, 2.5 당량)이 20 ml DCM에 용해되었다. 메탄설포닐클로라이드 (10.0 mmol, 1 당량)이 점적으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물을 첨가한 후에, 상들은 분리되었고, 유기 상은 MgSO4로 건조되었으며 증발되어 목적하는 프로덕트를 생성하였다. 이 화합물은 12 ml 디옥산에 용해되었고, 23 ml 4N HCl 디옥산이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 교반되었다. 용매의 증발 및 부가적인 톨루엔과의 공증발(coevaporation)이 목적하는 프로덕트를 생성하였다. 이 반응은 또한 R-에난티오너로도 수행될 수 있다.
실시예 5.51 시스 -4-[(2- 피페리딜에톡시 ) 메틸 ] 사이클로헥실아민
Figure 112007058420347-PCT00166
벤질 시스 -4-[N,N- 디벤질아미노 ] 사이클로헥산 카복실레이트
시스-4-아미노사이클로헥산카복실릭 산 (10.0 g, 67.48 mmol)이 140 mL의 건조 아세토니트릴에 용해되었다. 고체 칼륨 카보네이트 (28.Og, 202.6 mmol)가 첨가되었다. 현탁액은 약 8O℃로 가열되었다. 이 용액에, 벤질 브로마이드 (28.09 mL, 236.2 mmol)의 70 mL 아세토니트릴이 첨가용 깔대기를 이용하여 점적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 2시간 동안 질소 하에서 약 80℃에서 교반되었고, 그 후 약 40℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었고, 현탁액은 여과되었다. 여과액은 감압으로 농축되었다. 화합물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (과량의 벤질 브로마이드르르 제거하기 위한 100% 헥산, 그 후 10% 에틸 아세테이트 함유 헥산)를 이용하여 정제되었다. 프로덕트는 흰색 고체로 분리되었다 (14.35 g, 51% 수율): ES-MS (m/z) 414.
시스 -{4-[N,N- 디벤질아미노 ] 사이클로헥실 }메탄-1-올
벤질 시스-4-[N,N-디벤질아미노]사이클로헥산 카복실레이트 (14.35g, 34.70 mmol)의 건조 THF (180 mL) 용액이 준비되었고, -78℃로 냉각되었다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (104.0 mL, 1.0 M 디에틸 에테르 용액) 용액이 점적으로 첨가되었다. 첨가의 끝 시기에, 반응 온도는 약 -5O℃ (아세토니트릴/드라이 아이스)로 올려졌고, 온도는 약 3시간 동안 유지되었다. 반응의 완결은 LC-MS로 모니터 되었다. 반응은 포화 소디움 설페이트 수용액을 첨가하여 종결되었다. 포화 소디움 바이카보네이트 수용액 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)가 그 후 첨가되었다. 흰색 고체가 형성되었고, 여과로 제거되었으며, THF로 세척되었다. 유기 상은 분리되었고 감압으로 농축되었다. 프로덕트는 느린 침전법으로 정제되었다. 잔여물은 5 mL의 디에틸 에테르에 용해되었고, 용액은 50 mL의 헥산으로 층으로 만들어졌다. 투명하고 큰 결정이 하룻밤 동안의 확산 후에 얻어졌다 (7.279g, 67% 수율) ES-MS (m/z) 310.
시스 -N,N- 디벤질 -N-{4-[(2- 피페리딜에톡시 ) 메틸 ] 사이클로헥실 }아민
시스-{4-[N,N-디벤질아미노]사이클로헥실}메탄-l-올 (2.851g, 9.21 mmol) 및 (2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드가 50 mL의 디옥산에 현탁되었다. 칼륨 하이드라이드 (3.16g, 미네랄 오일 중의 35 중량%로)가 20 mL 디옥산의 현탁액으로 점적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 약 70℃로 데워졌고 일 당량의 칼륨 하이드라이드 (1.05g, 미네랄 오일 중의 35 중량%로)가 점적으로 첨가되었다. 온도는 약 2시간 동안 유지되었고, 그 후 전환이 완료되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었고, 메탄올로 반응 종결되었다. 용매는 감압 제거되었다. 아세토니트릴 (200 mL)이 첨가되었고, 회색 빛의 갈색 고체가 여과에 의해 제거되었다. 조 산물은 3% (에탄올/암모니움 하이드록사이드 = 8:1) 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제되었다. 프로덕트는 오렌지색 오일로 분리되었고 진공으로 고체화되었다 (2.84g, 72% 수율) : ES-MS (m/z) 421.
시스 -4-[(2- 피페리딜에톡시 ) 메틸 ] 사이클로헥실아민
시스-N,N-디벤질-N-{4-[(2-피페리딜에톡시)메틸]사이클로헥실}아민 (2.84g, 6.65 mmol)이 20 mL의 에탄올에 용해되었다. 팔라디움 하이드록사이드 (20% 중량) 이 첨가되었고 (50 mg), 반응물은 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 촉매는 여과로 제거되었고, 소량의 에탄올로 세척되었다. 여과액은 농축되었고, 추가 정제 없이 사용되었다 (정량 수율) : ES-MS (m/z) 241.
실시예 5.52 시스 -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 아민
Figure 112007058420347-PCT00167
시스 -4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 사이클로헥산 카복실릭 산
시스-4-아미노사이클로헥실 카복실릭 산 (2.Og, 13.96 mmol)이 40 mL의 1,4-디옥산에 용해되었다. 2 달양의 디-tert-부틸-디카보네이트 (6.094g, 27.92 mmol)이 첨가되었고, 40 mL의 물에 용해된 3 당량의 소디움 바이카보네이트 (4.06g, 41.88 mmol)가 뒤이어 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 12 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 완결은 LC-MS로 모니터 되었다. 포화 KHSO4 수용액이 가스 발생이 중단될 때까지 점적으로 첨가되었다. 용매는 그 후 감압으로 제거되었고, 조 프로덕트는 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물들은 포화 KHSO4 수용액으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었다. 용매는 감압 제거되었고, 2.6 g의 프로덕트를 생성하였다. 1H NMR에 기초하여, 프로덕트는 순수하였고, 추가 정제 없이 연속된 단계에서 사용되었다 ES-MS (m/z) 244.
시스 -( tert - 부톡시 )-N-[4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 ] 카복사미드
시스-4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]사이클로헥산 카복실릭 산 (2.6g, 10.68 mmol)이 THF (20 mL)에 용해되었고, -10℃로 냉각되었다 (MeOH-아이스). N-메틸 모르폴린(morpholine)이 첨가되었고, 그 후 이소부틸 클로로포메이트 (1.175mL, 10.68 mmol)가 첨가되었다. 10 분 후에, NaBH4가 일 부분으로 고체로 첨가되었다 ( 1.213 g, 32.06 mmol). 반응 혼합물은 0℃로 데워졌고, 메탄올은 점적으로 첨가되었다 (13.35 mL). 약 30 분 후에, 반응은 5% KHSO4 수용액으로 종결되었다. 반응은 LC-MS로 모니터되어, 완결되었음이 확인되었다. 조 프로덕트는 에틸 아세테이트로 추출되었고, 합쳐진 추출물은 Na2SO4로 건조되었다. 무색 오일이 얻어졌고, 실온에서 천천히 고체화되었다. 프로덕트 및 순도는 LC-MS 및 1H NMR로 평가되었다. 추가 정제는 필요하지 않았다. (정량 수율) ES-MS (m/z) 230.
시스 -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 아민
소디움 하이드라이드 (72 mg, 1.78 mmol, 미네랄 오일 중의 60 중량%로)가 10 mL씩의 헥산으로 세 번 세척되었고, 건조 THF (12 mL)에 현탁되었다. 현탁액은 O℃로 냉각되었다. 이 현탁액에 시스-(tert-부톡시)-N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카복사미드 (0.273 g, 1.20 mmol) 및 15-크라운-5 (0.250 mL, 1.25 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 후 0℃에서 약 30분 동안 교반되었다. 메틸 아이오다이드가 그 후 점적으로 첨가되었다 (75 μL, 1.20 mmol). 반응이 실온에서의 하룻밤 동안의 교반 후에도 완결되지 않았기 때문에, 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 100 mg의 소디움 하이드라이드 및 0.250 mL의 15-크라운-5과 반응되었다. 실온 약 2 시간 후에, 반응이 완결되었다. 반응은 물의 느린 첨가로 종결되었고, 조 프로덕트는 에틸 아세테이트로 추출되었다. 정제는 용출매질로 20% 에틸 아세테이트 함유 헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 수행되었다. ES-MS (m/z) 244. 시스-(tert-부톡시)-N-[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]카복사마이드는 에탄올 (5 mL)에 용해되었고, 용액은 실온에서 1 mL의 아세틸 클로라이드로 처리되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 감압 제거되었고, 생성된 고체는 추가 정제 없이 사용되었다. (79% 수율) ES-MS (m/z) 144.
실시예 5.53 트랜스-4- 메톡시사이클로헥실아민
Figure 112007058420347-PCT00168
트랜스-( tert - 부톡시 )-N-(4- 메톡시사이클로헥실 ) 카복사미드
소디움 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 278 mg, 6.96 mmol)가 THF (5 mL)에 현탁되었고, 0℃로 냉각되었다. 트랜스-tert-부톡시-N-(4-하이드록시사이클로헥실)카복사미드 (1 g, 4.64 mmol) 및 15-크라운-5 (0.965 mL, 4.88 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 약 30분 동안 0℃에서 교반되었다. 아이오도메탄(iodomethane) (0.289 mL, 4.64 mmol)이 첨가되었고, 반응은 약 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 그 후 LCMS를 통하여 반응 완결을 확인하였다. 반응은 메탄올로 종결되었고, 용매는 진공 제거되었고, 조 산물은 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 8:2 n-헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제되어 642 mg의 상기 메틸 에테르를 생성하였다. ES-MS: 230 (M+l).
트랜스-4- 메톡시사이클로헥실아민
트랜스-(tert-부톡시)-N-(4-메톡시사이클로헥실)카복사미드 (642 mg, 2.80 mmol)이 에탄올 (5 mL)에 용해되었고, 0℃로 냉각되었다. 아세틸 클로라이드 (1.5 mL)가 첨가되었고, 반응물은 실온으로 되었으며 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 진공 제거되어 목적하는 프로덕트를 하이드로클로라이드 염으로 생성하였다 (458 mg, 정량 수율). ES-MS: 130 (M+l).
아미노퓨린 화합물들의 활성은 다음의 절차들에 따라 분석될 수 있다.
JNKl 분석
아미노퓨린 화합물을 함유하며 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 마그네슘 클로라이드, 0.004% 트리톤 xlOO, 2 μg/mL 루펩틴(leupeptin), 20 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM 소디움 바나데이트(vanadate), 및 2 mM DTT로 이루어진 20% DMSO/80% 수 희석 완충액 10 μL에 50 ng His6-JNK1를 함유한 동일한 희석 완충액 30 μL이 첨가된다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 전배양된다. 10 μg GST-c-Jun(l-79) 함유하며 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 소디움 클로라이드, 0.1 mM EDTA, 24 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% 트리톤 xlOO, 11 μM ATP, 및 0.5 μCi γ-32P ATP의 물로 이루어진 분석 완충액 60 마이크로리터가 첨가되고, 1시간 동안 실온에서 반응이 일어나도록 한다. c-Jun 인산화는 150 μL 의 12.5% 트리클로로아세틱 산의 첨가로 종결된다. 30분 후에, 침전물은 필터 플레이트 상에 모아지고, 50 μL의 신틸레이션 액으로 희석된 후, 카운터로 정량된다. c-Jun 인산화가 대조군 값의 50%로 줄어드는 아미노퓨린 화합물의 농도가 IC50 값으로 계산된다. 일정 화합물들은 이러한 분석에 있어 IC5O 값이 0.01 - 10 μM이다.
JNK2 분석
아미노퓨린 화합물을 함유하며 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 마그네슘 클로라이드, 0.004% 트리톤 xlOO, 2 μg/mL 루펩틴(leupeptin), 20 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM 소디움 바나데이트(vanadate), 및 2 mM DTT로 이루어진 20% DMSO/80% 수 희석 완충액 10 μL에 50 ng His6-JNK2를 함유한 동일한 희석 완충액 30 μL이 첨가된다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 전배양된다. 10 μg GST-c-Jun(l-79) 함유하며 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 소디움 클로라이드, 0.1 mM EDTA, 24 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% 트리톤 xlOO, 11 μM ATP, 및 0.5 μCi γ-32P ATP의 물로 이루어진 분석 완충액 60 마이크로리터가 첨가되고, 1시간 동안 실온에서 반응이 일어나도록 한다. c-Jun 인산화는 150 μL의 12.5% 트리클로로아세틱 산의 첨가로 종결된다. 30분 후에, 침전물은 필터 플레이트 상에 모아지고, 50 μL의 신틸레이션 액으로 희석된 후, 카운터로 정량된다. c-Jun 인산화가 대조군 값의 50%로 줄어드는 아미노퓨린 화합물의 농도가 IC50 값으 로 계산된다. 일정 화합물들은 이러한 분석에 있어 IC5O 값이 0.01 - 10 μM이다.
JNK3 분석
아미노퓨린 화합물을 함유하며 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 마그네슘 클로라이드, 0.004% 트리톤 xlOO, 2 μg/mL 루펩틴(leupeptin), 20 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM 소디움 바나데이트(vanadate), 및 2 mM DTT로 이루어진 20% DMSO/80% 수 희석 완충액 10 μL에 200 ng His6-JNK3를 함유한 동일한 희석 완충액 30 μL이 첨가된다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 전배양된다. 10 μg GST-c-Jun(l-79) 함유하며 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 소디움 클로라이드, 0.1 mM EDTA, 24 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% 트리톤 xlOO, 11 μM ATP, 및 0.5 μCi γ-32P ATP의 물로 이루어진 분석 완충액 60 마이크로리터가 첨가되고, 1시간 동안 실온에서 반응이 일어나도록 한다. c-Jun 인산화는 150 μL의 12.5% 트리클로로아세틱 산의 첨가로 종결된다. 30분 후에, 침전물은 필터 플레이트 상에 모아지고, 50 μL의 신틸레이션 액으로 희석된 후, 카운터로 정량된다. c-Jun 인산화가 대조군 값의 50%로 줄어드는 아미노퓨린 화합물의 농도가 IC50 값으로 계산된다. 일정 화합물들은 이러한 분석에 있어 IC5O 값이 0.001 - 10 μM이다.
p38 α 분석
p38α 키나제 분석이 최종 부피가 100 μl가 되도록 96-웰 플레이트 포맷에서 수행된다. ATP가 최종 농도가 340 μM이 되도록 사용되고, 이는 3배의 겉보기(apparent) Km이다. 키나제는 희석 완충액 (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.004%(w/v) 트리톤 XlOO, 2 μg/ml 루펩틴, 20 mM B-글리세롤 포스페이트, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM 디티오쓰레이톨(dithiothreitol))로 희석되고, 최종 분석 농도가 p38α에 대해서는 50 ng/웰 (7.8 nM), MBP에 대해서는 30 μg/웰 (16μM, 2X Km)이 되도록 기질 용액 완충액 (20 mM HEPES pH 7.6, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.05%(w/v) 트리톤 XlOO)으로 희석된 MBP와 전-혼합된다. ρ38α/MBP 혼합물 (85 μl)은 최종 DMSO 분석 농도가 5%(v/v)이 되도록 100% DMSO로 희석된 아미노퓨린 화합물 (5 μl)에 첨가된다. 효소, 기질 및 아미노퓨린 화합물은 약 15분 동안 실온에서 평형화되도록 둔다. 반응은 1OX ATP 함유 키나제 완충액 (130 mM MgCl2, 6 mM 디티오쓰레이톨, 150 mM 파라-니트로페닐 포스페이트, 100 μCi/ml γ-[33P]-ATP) 10 μl의 첨가로 시작된다. 반응이 60분 동안 진행되도록 두고, 트리클로로아세틱 산 (7.2% TCA 최종)에 의하여 단백질의 침전을 유도한다. TCA와 30분 배양 후에, 반응 프로덕트는 Packard Filtermate를 사용하여 유리 마이크로필터 96-웰 플레이트 (Millipore MAHF CIH60)상에 모아진다. 침전물은 포스페이트 완충 생리식염수(Phosphate Buffered Saline)로 세척되고 MBP 내에 함유된 포스페이트의 양이 Packard Topcount-NXT를 사용하는 신틸레이션 카운팅으로 정량된다.
Jurkat T-세포 Il -2 생산 분석( Production Assay )
Jurkat T 세포 (클론 E6-1)가 American Tissue Culture Collection으로부터 구입되고, 2 mM L-글루타민 (Mediatech), 10% 태아 소 혈청 (Hyclone) 및 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 RPMI 1640 배지로 이루어진 성장 매질에서 유지된다. 모든 세포는 37℃, 95% 공기 및 5% CO2 조건으로 배양된다. 세포는 200 μL의 매질을 포함하는 웰 당 0.2 x 106 세포 밀도로 플레이팅된다. 아미노퓨린 화합물 스톡(stock) (20 mM)이 성장 매질로 희석되고 25 μL 부피로 1Ox 농도 용액으로 첨가되고, 혼합되고 30분 동안 전-배양된다. 모든 샘플에 있어 화합물 전달체 (디메틸설폭사이드)는 최종 농도가 0.5%로 유지된다. 30분 후에, 세포는 PHA (phorbol myristate acetate; 최종 농도 50 μg/mL) 및 PHA (phytohemagglutinin; 최종 농도 2 μg/mL)로 활성화된다. PMA 및 PHA는 성장 매질로 제조된 10x 농도 용액으로 첨가되고, 각 웰 당 25 μL의 부피로 첨가된다. 세포 플레이트는 10시간 동안 배양된다. 세포는 원심분리에 의해 펠렛화되고, 매질은 제거되고, -20℃에서 보관된다. 매질 부분샘플(aliquot)은 제조자(Endogen)의 설명서에 따라 IL-2의 존재가 샌드위치 ELISA로 분석된다. 대조군 값과 비교하여 Il-2 생성이 50% 줄어드는 아미노퓨린 화합물의 농도가 IC50 값으로 계산된다. 이러한 분석에서 본 발명의 일정 화합물들은 0.01 - 10 μM의 IC50 값을 가진다.
쥐 in vivo LPS -유도 TNF -α 생성 분석
7주령의 수컷 CD 쥐들이 Charles River Laboratories로부터 조달되고, 실험 전 1주 동안 적응된다. 간단한 이소플루란 마취 하에서 측면 꼬리 정맥이 22-게이지 over-the-needle 카테터로 경피적으로 캐뉼레이션된다. 쥐들은 0.05 mg/kg LPS (E. Coli 055:BS)의 투여 15 내지 180분 전에 꼬리 정맥 카테터 정맥 주사 또는 경구용 위관 주입(gavage)에 의해 아미노퓨린 화합물을 투여받는다. 카테터는 2.5 mL/kg의 통상적인 주사용 생리식염수로 플러쉬된다. 혈액은 LPS 투여 90분 후에 심장 펑쳐(puncture)에 의해 모아진다. 혈장이 리튬 헤파린 분리 튜브를 이용하여 준비되고 분석 때까지 -80℃로 동결된다. TNF-α 레벨이 쥐 특히 TNF-α ELISA 키트 (Biosource)를 사용하여 측정된다. 대조군 값과 비교하여 TNF-α 생성이 50%로 줄어드는 아미노퓨린 화합물의 투여량이 ED5O 값으로 계산된다. 본 발명의 일정 화합물들은 이러한 분석에서 1-30 mg/kg의 ED5O 값을 가진다.
Ab1 LANCE HTRF 타이로신 키나제 분석
분석 수행 하루 전에, 다음들이 준비된다:
(1) 2 mg/ml BSA/0.4% 트리톤 X100/50 mM HEPES pH 7.6 (4℃로 유지됨);
(2) 지시서에 따라 nH20로 희석된 스트렙타비딘-APC (PerkinElmer Life Sciences CRl 30- 100) (4℃로 유지됨; 최대 2주까지);
(3) nH20로 희석된 타이로신 키나제 바이오티닐화된(Biotinylated) 펩타이드 기질 2 (Pierce 29914) (4℃로 유지됨);
(4) DMSO로 희석된 아미노퓨린 화합물.
다음의 혼합물들이 분석을 수행하는 당일에 준비된다:
(5) 2 mM DTT/50 mM HEPES pH 7.6;
(6) 백그라운드 컨트롤을 위한 2 mM 스타우로스포린(Staurosporine) 및 참조 컨트롤을 위한 DMSO 1:3 연속 희석물들;
(7) 2 mg/ml BSA/0.2% 트리톤 X100/50 mM HEPES pH 7.6 내의 LANCE 혼합물이 다음과 같이 제조된다: 250 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmer Life Sciences CR130-100), 250 nM 타이로신 키나제 바이오티닐화된 펩타이드 기질 2 (Pierce 29914), 및 250 ng/ml Eu-anti-포스포타이로신 (PerkinElmer Life Sciences AD0066);
(8) 키나제/검출 혼합물이 다음과 같이 준비된다: 18.7 ng/ml Ab1 (Calbiochem 102555), 5.9 mM MgCl2, 및 58.8% LANCE 혼합물 (7), 2 mM DTT/50 mM HEPES pH 7.6로 최종 부피로;
(9) 2 mM DTT/25 mM HEPES pH 7.4 내 240 μM ATP.
검정 384 웰 마이크로타이터 플레이트 (Corning 3710)에 2.5 μl/웰 화합물 희석물/DMSO 및 42.5 μl/웰 키나제/검출 혼합물이 첨가된다. 플레이트는 진탕기에서 5분 동안 배양된 후, 실온에서 정지 상태로 10분 동안 배양된다.
5 μl/웰 ATP가 상기 플레이트에 첨가되고, 플레이트는 진탕기에서 5분 동안 배양된 후, 실온에서 55분 동안 정지 상태로 배양된다.
30 μl/웰 16.7 mM EDTA가 플레이트에 첨가되고, 플레이트는 진탕기에서 적어도 2분 동안 배양된 후, 실온에서 30분 동안 정지 상태로 배양된다. 플레이트는 그 후 Packard Fusion instrument로 판독 (TR-FRET)된다.
본 발명의 일정 화합물들은 이러한 분석에서 0.01 - 10 μM의 IC50 값을 가 진다.
K562 세포 이용 Alamar Blue 분석
만성 골수성 백혈병 K562이 통상적인 방법으로 10% 열 불활성화된 FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 보충 RPMI 1640에 유지된다. 세포 증식 분석을 위하여, K562 세포들이 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 플레이팅된다. 세포들인 플레이팅한 날과 동일에 아미노퓨린 화합물로 처리된다. 용량 반응 실험을 위하여, 30 mM의 아미노퓨린 화합물 용액이 최종 농도가 30 μM, 3 μM, 0.3 μM, 0.03 μM, 및 0.003 μM이 되도록 희석된다. 각 웰의 최종 DMSO 농도는 0.2%이다. 아미노퓨린 화합물과 72 시간 배양 후에 Alamar Blue iss가 세포 수를 정량하기 위하여 사용된다. 본 발명의 일정 화합물들은 이러한 분석에서 0.1 - 10 μM 범위의 IC50 값을 가진다.
본 명세서에서 개시된 구체예들은 개시된 구체예들의 몇몇 측면을 예시적으로 제공하도록 의도된 실시예들에 개시된 특정 구체예들의 범위로 한정되는 것은 아니며, 기능적으로 동등한 어떠한 구체예들도 본 발명에 포함된다. 정말로, 본 명세서에서 보여지고 설명된 것들에 더하여 본 명세서에서 개시된 구체예들의 다양한 변형은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주에 포함되도록 의도된 것이다.
많은 참고문헌이 언급되었으며, 그것들의 개시 내용은 참조에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.

Claims (56)

  1. 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007058420347-PCT00169
    여기에서:
    R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 -10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이고;
    R2는 H, 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴이며; 및
    R3는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3 - 10헤테로아릴이며, 여기에서 상기 아릴 또는 C3 - 10헤테로아릴 그룹은 선택적 으로 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일 그룹으로 추가로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환된 C3 - 10사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R1은 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일 그룹으로 치환된 C3 - 10사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 C1 - 6알킬인 것을 특징 으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R2는 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일 그룹으로 치환된 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, 상기 R2는 하나 이상의 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일 그룹으로 치환된 사이클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제13항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 4-테트라하이드로피라닐 4-피페리디닐, 4-(l-아실)-피페리디닐, 4-(l-알칸설포닐)피페리디닐, 3-파이로리디닐, 3-(l-아실)파이로리디닐, 및 3-(l-알칸설포닐)파이로리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제13항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 황(sulfur) 함유 C3-10헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, 상기 황 함유 C3 - 10헤테로사이클은 4-(1,1-디옥소)티오피리아닐(thiopyrianyl) 또는 3-(1,1-디옥소)티오퓨라닐(thiofuranyl)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환된 또는 치환되지 않은 C3 - 10헤테로아릴인 것 을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R3는 할로겐 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, 상기 R3는 플루오로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 상기 R3는 할로겐 치환된 C3 - 10헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R3는 플루오로 치환된 C3 - 10헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서, 상기 R3는
    Figure 112007058420347-PCT00170
    이고, 여기에서:
    X는 각각의 경우에 있어 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
    R6는 C1 - 6알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 아미노카보닐, 시아노, 아실아미노, 알칸설포닐아미노, 테트라졸일, 트리아졸일 또는 이미다졸일이며;
    m은 1 내지 5의 정수이고; 및
    p는 1 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, 상기 X는 F, Cl 또는 Br인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제23항에 있어서, 상기 m은 1, 2 또는 3이고, X는 F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제23항에 있어서, 상기 m은 2 또는 3이고, 적어도 하나의 X는 F이며, 적어도 하나의 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 운반체(carrier)를 포함하는 조성물.
  28. 제1항의 화합물의 아마이드, 에스테르, 카바메이트(carbamate), 카보네이트, 우레이데(ureide), 또는 포스페이트 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 조성물.
  29. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 JNK의 억제에 반응하는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 질환은 염증 질환, 대사 질환(metabolic disease), 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 질환, 황반 변성(macular degeneration), 허혈-재관류(ischemia-reperfusion) 상태, 통증 또는 통증-관련 신드롬, 질병-관련 소모(disease-related wasting), 석면-관련 상태(asbestos-related condition) 또는 폐 고혈압인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함 하는 염증 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 염증 질환은 천식, 알러지성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론 병(Crohn's disease), 점액 결장염, 궤양성 결장염(colitis) 또는 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사성 질환(metabolic disease)을 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 암은 머리, 목, 눈, 구강, 목, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 담낭, 자궁, 자궁경부(cervix), 유방, 난소, 고환 또는 다른 생식 기관(reproductive organ), 피부, 갑상선, 혈액, 림프 노드, 신장, 간, 췌장, 및 뇌 또는 중추 신경 시스템의 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 스트로크, 심근 경색 또는 심장, 폐, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌의 허혈성 손상(ischemic damage)인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 신장 질환은 죽상경화증(atherosclerosis) 또는 혈관 개입(vascular intervention) 후 재흡착인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 염증성 잘 질환, 궤양성 결장염, 크론 병, 중증근육무력증, 그레이브 병(Grave's disease) 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 황반 변성을 치료 또는 예방하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 황반 변성은 베스트 병(Best's disease), 바이텔리폼(vitelliform), 스타카르트 병(Stargardt's disease), 청소년 황반 이상증(juvenile macular dystrophy), 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베르 병(Behr's disease), 소르스비 병(Sorsby's disease), 도네 병(Doyne's disease), 벌집모양 이상증(honeycomb dystrophy) 또는 연령-관련 황반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 허혈-재관류 상해를 치료 또는 예방하는 방법.
  46. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 또는 통증-관련 신드롬을 치료 또는 예방하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 통증은 감각 기관성(nociceptive) 통증, 근육근 막(myofascial) 통증, 신경병증(neuropathic) 통증, 통증성 신경병증(painful neuropathy) 또는 혼합 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질병-관련 소모(wasting)를 치료 또는 예방하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질병-관련 소모는 HIV, AIDS, 암, 말기 신장 질환, 신 부전, 만성 심장 실환, 폐쇄성 폐 질환, 결핵, 류마티스성 관절염, 만성 염증성 질환 또는 만성 감염성 질환과 관련된 소모인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 석면-관련 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 석면-관련 상태는 악성 중피종(mesothelioma), 석면증(asbestosis), 악성 가슴막 삼출(malignant pleural effusion), 양성 가슴막 삼출, 가슴막 플라크(plaque), 가슴막 석회화, 광범위 가슴막 비대화(diffuse pleural thickening), 라운드 무기폐(round atelectasis) 또는 기관지유래 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함 하는 폐 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법.
  53. 제1항의 화합물의 유효한 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경 시스템 (CNS) 상해/손상을 치료 또는 예방하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 중추 신경 시스템 (CNS) 상해/손상은 일차 뇌 손상(primary brain injury), 이차 뇌 손상, 외상성 뇌 손상, 국소 뇌 손상, 광범위 축삭(axonal) 손상, 머리 손상, 뇌진탕, 뇌진탕 후 신드롬, 뇌 타박상 및 열상(laceration), 경막하혈종(subdural hematoma), 표피 혈종(epidermal hematoma), 외상 후 간질, 만성 식물 상태, 완전 SCI, 불완전 SCI, 급성 SCI, 아급성(subacute) SCI, 만성 SCI, 중추 코드 신드롬(central cord syndrome), Brown-Sequard 신드롬, 앞 코드(anterior cord) 신드롬, 척수원뿔(conus medullaris) 신드롬, 말총(cauda equina) 신드롬, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식의 변경된 레벨, 두통, 오심, 구토, 기억 손상, 현기증, 겹보임(diplopia), 흐린 시력(blurred vision), 감정 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중 장애, 신경질(nervousness), 행동 장애, 인지 결핍 또는 발작인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 심혈관 질환 또는 신장 질환을 치료 또는 예방하기에 유효한 양의 제1항의 화합물을 포함하는 스텐트.
  56. 제55항에 있어서, 상기 스텐트는 스텐트 그래프트(stent graft)인 것을 특징으로 하는 스텐트.
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