RS51176B - Aminopurini supstituisani haloarilom, njihove smeše i postupci lečenja pomoću njih - Google Patents

Aminopurini supstituisani haloarilom, njihove smeše i postupci lečenja pomoću njih

Info

Publication number
RS51176B
RS51176B RSP-2009/0402A RSP20090402A RS51176B RS 51176 B RS51176 B RS 51176B RS P20090402 A RSP20090402 A RS P20090402A RS 51176 B RS51176 B RS 51176B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
disease
compound
unsubstituted
mmol
Prior art date
Application number
RSP-2009/0402A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Albers
Leticia Ayala
Steven S. Clareen
Maria M. Delgado Mederos
Robert Hilgraf
Sayee Hedge
Kevin Hughes
Adam Kois
Veronique Plantevin-Krenitsky
Meg Mccarrick
Lisa Nadolny
Moorthy Palanki
Kiran Sahasrabudhe
John Sapienza
Yoshitaka Satoh
Marian Sloss
Elise Sudbeck
Jonathan Wright
Andrew G. Cole
Ian Henderson
Original Assignee
Signal Pharmaceuticals Llc
Pharmacopelia Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signal Pharmaceuticals Llc, Pharmacopelia Llc filed Critical Signal Pharmaceuticals Llc
Publication of RS51176B publication Critical patent/RS51176B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Jedinjenje koje ima formulu (I):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:R1 je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-10heterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-10heteroaril;R2 je H, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-10heterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-10heteroaril; iR3 je aril, supstituisan sa jednim ili više halogena ili C3-10heteroaril supstituisan sa jednim ili više halogena, pri čemu je aril ili C3-10heteroaril grupa opciono dalje supstituisana sa jednom ili više C1-6alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.Prijava sadrži još 44 patentna zahteva.

Description

1. OBLAST TEHNIKE
Ovde su obezbeđena određena amino-supstituisana purinska jedinjenja, smeše koje sadrže efektivnu količinu takvih jedinjenja i postupci za lečenje ili prevenciju raka, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, autoimunog stanja, inflamatornog stanja, makularne degeneracije, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, bola i srodnih sindroma, slabljenja povezanog sa bolešću, stanja u vezi sa azbestom, plućne hipertenzije, povrede/oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS) ili stanja, koje se može lečiti ili sprečiti inhibicijom puta kinaze, koji obuhvataju primenu efektivne količine takvih aminopurinskih jedinjenja pacijentu, kome je to potrebno.
2. STANJE TEHNIKE
Veza između abnormalne fosforilacije proteina i uzroka ili posledice bolesti poznata je preko 20 godina. Sledstveno tome, protein kinaze su postale veoma važna grupa meta tekova.VidiCohen, Nature, 1:3 09-315 (2002). Razni inhibitori protein kinaze bili su klinički korišćeni u lečenju širokog varijeteta bolesti, kao što su maligne bolesti i hronične inflamatorne bolesti, uključujući dijabetes i šlog.VidiCohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010(2001).
Protein kinaze su velika i raznovrsna familija enzima, koji katalizuju fosforilaciju proteina i igraju presudnu ulogu u ćelijskoj signalizaciji. Protein kinaze mogu vršiti pozitivna ili negativna regulatorna dejstva, u zavisnosti od njihovih ciljnih proteina. Protein kinaze su uključene u specifične puteve signalizacije, koji regulišu ćelijske funkcije, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, metabolizam, progresija ćelijskog ciklusa, ćelijska adhezija, vaskularna funkcija, apoptoza i angiogeneza. Poremećene funkcije ćelijske signalizacije povezane su sa brojnim bolestima, od kojih najveći broj naznačenih uključuje maligne bolesti i dijabetes. Regulacija signalne transdukcije uz pomoć citokina i povezivanje signalnih molekula sa protoonkogenima i tumor supresor genima bili su dobro dokumentovani. Slično tome, prikazana je veza između dijabetesa i srodnih stanja, i deregulisanih nivoa protein kinaze.Vidi npr.,Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Virusne infekcije i stanja, koja su povezana s njima, takođe su bili dovedeni u vezu sa regulacijom protein kinaza. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000).
Protein kinaze mogu biti podeljene u široke grupe na bazi identiteta aminokiseline ili aminokiselina, na koje one ciljano deluju (serin/treonin, tirozin, lizin i histidin). Na primer, tirozin kinaze obuhvataju receptor tirozin kinaze (RTK-e), kao što su faktori rasta i ne-receptor tirozin kinaze, kao što je porodica src kinaze. Postoje, takođe, dvo-specifične protein kinaze, koje ciljano deluju i na tirozin i na serin/treonin, kao što su ciklin zavisne kinaze (CDK-e) i mitogen-aktivisane protein kinaze (MAPK-e). Svaka pojedinačna ćelija sadrži mnogo protein kinaza, od kojih neke fosforilišu druge protein kinaze. Neke protein kinaze fosforilišu mnogo različitih proteina, druge fosforilišu samo jedan protein. Nije iznenađujuće da postoje brojne klase protein kinaza. Primanjem signala, neki proteini se, takođe, mogu podvrgnuti auto-fosforilaciji.
Protein tirozin kinaze (PTK-e) čine veliku familiju kinaza, koje regulišu signale od ćelije ka ćeliji, koji su uključeni u rast, diferencijaciju, adheziju, pokretljivost i smrt. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). Članovi tirozin kinaza uključuju, ali se na njih ne ograničavaju, Yes, BMX, Syk, EphAl, FGFR3, RYK, MUSK, JAKI i EGFR. Tirozin kinaze su razdvojene u dve klase,t. j.,receptorski tip i ne-receptorski tip tirozin kinaza. Zanimljivo je da je celokupna familija tirozin kinaza veoma velika - sastoji se od najmanje 90 okarakterisanih kinaza sa najmanje 58 kinaza receptorskog tipa i najmanje 32 kinaze nereceptorskog tipa, koje sadrže ukupno najmanje 30 subfamilija. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). Tirozin kinaze su bile uključene u brojne bolesti kod ljudi, uključujući šećernu bolest i rak. Robinsonet al.na strani 5548. Tirozin kinaze su često uključene u najveći broj oblika humanih maligniteta i povezane su sa velikim brojem varijeteta kongenitalnih sindroma. Robertson et al., Trends Genet. 16:265-271 (2000).
Ne-receptor tirozin kinaze predstavljaju grupu intraćelijskih enzima, koji gube ekstracelularne i trans-membranske sekvence. Trenutno, identifikovano je više od 32 familije ne-receptor tirozin kinaza. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). Primeri su Src, Btk, Csk, ZAP70, Kak familije. Određenije, Src familija familije ne-receptor tirozin kinaza je najveća, a sačinjena je od: Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Bik, Hck, Fgr i YRK protein tirozin kinaza. Src familija kinaza je povezana sa onkogenezom, ćelijskom proliferacijom i tumorskom progresijom. Detaljno razmatranje ne-receptorskih protein tirozin kinaza može se videti u Oncogene 8:2025-2031 (1993). Za mnoge od ovih protein tirozin kinaza utvrđeno je da su upletene u puteve ćelijske signalizacije, koji su uključeni u razna patološka stanja, koja obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, rak i hiperproliferativne poremećaje i imune poremećaje.
Ciklin zavisne kinaze CDK-e predstavljaju grupu intracelularnih enzima, koji kontrolišu progresiju tokom ćelijskog ciklusa i imaju suštinske uloge u proliferaciji ćelija.VidiCohen, Nature, 1:309-315 (2002). Primeri CDK-a uključuju, ali bez ograničavanja, ciklin zavisnu kinazu 2 (CDK2), ciklin zavisnu kinazu 7 (CDK7), ciklin zavisnu kinazu 6 (CDK6) i kontrolni 2 protein ćelijske deobe (CDC2). CDK-e su umešane u regulaciju prelaza između različitih faza ćelijskog ciklusa, kao što je progresija iz stadijuma mirovanja u Gi(prazan prostor između mitoze i početka replikacije DNK za novu fazu ćelijske deobe) u S (period aktivne sinteze DNK) ili progresija iz G2u M fazu, u kojoj se odvija aktivna mitoza i deoba ćelije.Vidi npr.,članke sadržane u Science, vol. 274
(1996), pp. 1643-1677; i Ann. Rev. Cell Dev Biol., vol. 13 (1997), pp. 261-291. Kompleksi CDK se obrazuju putem povezivanja regulatome subjedinice ciklina( npr.,ciklin A, BI, B2, Dl, D2, D3 i E) i katalitičke subjedinice kinaze( npr.,cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 i CDK6). Kao što naziv podrazumeva, CDK-e pokazuju apsolutnu zavisnost od ciklinske subjedinice, kako bi se izvela fosforilacija njihovih ciljnih supstrata, a različiti kinaza/ciklin parovi funkcionišu tako da regulišu progresiju preko specifičnih delova ćelijskog ciklusa. CDK-e su upletene u brojna stanja bolesti, koja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, ona koja pokazuju fenotip kancera, razne neoplastične poremećaje i u neurološkim poremećajima. Hunter, Cell 100:113-127
(2000).
Mitogenom aktivisane protein (MAP) kinaze participiraju u transdukciji signala u jedro ćelije u odgovoru na ekstracelularne stimulanse. Primeri MAP kinaza uključuju, ali se njima ne ograničavaju, mitogenom aktivisanu protein kinazu 3 (MAPK3), mitogen-aktivisanu protein kinazu 1 (ERK2), mitogen-aktivisanu protein kinazu 7 (MAPK7), mitogen-aktivisanu protein kinazu 8 (JNK1), mitogen-aktivisanu protein kinazu 14 (p38 alfa), mitogen-aktivisanu protein kinazu 10 (MAPK10), JNK3 alfa protein kinazu, stresom aktivisanu protein kinazu JNK2 i mitogen-aktivisanu protein kinazu 14 (MAPK14). MAP kinaze su familija prolinom usmerenih serin/treonin kinaza, koje posreduju u transdukciji signala od ekstracelularnih receptora ili toplotnog šoka, ili UV zračenja.VidiSridhar et al., Pharmaceutical Research, 17: 11 1345-1353 (2000). MAP kinaze aktiviraju posredstvom fosforilacije treonina i tirozina pomoću protein kinaza dvostruke specifičnosti, uključujući tirozin kinaze, kao što su faktori rasta. Pokazalo se da je proliferacija i diferencijacija ćelija pod regulatornom kontrolom višestrukih kaskada MAP kinaze.VidiSridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000). Kao takav, put MAP kinaze igra presudne uloge u brojnim stanjima bolesti. Na primer, pokazalo se da nedostaci u aktivnostima MAP kinaza dovode do aberantne ćelijske proliferacije i karcinogeneze.VidiHu et al., Cell Grovvth Differ. 11:191-200 (2000); i Das et al., Breast Cancer Res. Treat. 40:141 (1996). Pored toga, aktivnost MAP kinaze je, takođe, uključena u insulinsku rezistenciju, povezanu sa dijabetesom tipa-2.Vidi: Virkamaki et al.,J. Clin. Invest. 103:931-943 (1999).
p90 ribozomske S6 kinaze (Rsk) su serin/treonin kinaze. Članovi Rsk familije deluju u mitogen-aktivisanom ćelijskom rastu i proliferaciji, diferencijaciji i ćelijskom preživljavanju. Primeri članova Rsk familije kinaza uključuju, ali se njima ne ograničavaju, ribozomsku protein S6 kinazu, 90 kDa, polipeptid 2 (Rsk3), ribozomsku protein S6 kinazu, 90 kDa, polipeptid 6 (Rsk4), ribozomsku protein S6 kinazu, 90 kDa, polipeptid 3 (Rsk2) i ribozomsku protein S6 kinazu, 90 kDa, polipeptid 1 (Rskl/p90Rsk). Članovi Rsk familije aktivišu se ekstracelularnim kinazama 1/2, povezanim sa signalom i fosfoinozitid-zavisnom protein kinazom 1. Frodin i Gammeltoft, Mol. Cell. Endocrinol. 151:65-77 (1999). Pod bazalnim uslovima, RSK kinaze su lokalizovane u citoplazmi ćelija, a stimulisanjem pomoću mitogena, aktivisane (fosforilisane ekstracelularno-povezanom kinazom) RSK se privremeno translociraju u plazmatsku membranu, gde one postaju potpuno aktivirane. Potpuno aktivirana RSK fosforiliše supstrate, koji su uključeni u ćelijski rast, proliferaciju, diferencijaciju i preživljavanje ćelije. Richards et al., Curr. Biol. 9:810-820 (1999); Richards et al., Mol. Cell Biol. 21:7470-7480 (2001). Putevi signalizacije RSK takođe su bili povezani sa modulacijom ćelijskog ciklusa. Gross
et al., J. Biol. Chem. 276(49). 46099-46103 (2001). Tekući podaci sugerišu da mali molekuli, koji inhibiraju Rsk mogu biti korisni terapeutski agensi za prevenciju i lečenje raka i inflamatomih bolesti.
Članovi familije protein kinaza kontrolne tačke su serin/treonin kinaze, koje igraju značajnu ulogu u progresiji ćelijskog ciklusa. Primeri članova familije kontrolne tačke uključuju, ali se njima ne ograničavaju, CHK1 i CHK2. Kontrolne tačke su kontrolni sistemi, koji koordiniraju progresiju ćelijskog ciklusa, utičući na formiranje, aktivaciju i kasniju inaktivaciju ciklin-zavisnih kinaza. Kontrolne tačke sprečavaju progresiju ćelijskog ciklusa u nepogodnim momentima, održavaju metaboličku ćelijsku ravnotežu, dok je ćelija zaustavljena, a u nekim slučajevima mogu indukovati apoptozu (programiranu ćelijsku smrt), kada nisu zadovoljeni uslovi kontrolne tačke.Vidi npr.,O'Connor, Cancer Survevs, 29:151-182 (1997); Nurse, Cell, 91:865-867 (1997); Hartwell et al., Science, 266:1821-1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246:629-634
(1989). Članovi familije kinaza kontrolne tačke uključeni su u ćelijske proliferativne poremećaje, fenotipove raka i druge bolesti, koje su povezane sa oštećenjem i obnovom DNK. Kohn, Mol. Biol. Cell 10:2703-2734 (1999); Ohi i Gould, Curr. Opin. Cell Biol. 11:267-273 (1999); Peng et al., Science 277:1501 -1505 (1997). Aurora kinaze su familija multigenskih mitotskih serin-treonin kinaza, koje funkcionišu kao klasa novih onkogena. Ove kinaze uključuju aurora-A i aurora-B članove. Aurora kinaze su hiperaktivirane i/ili nad-ekspresovane u nekolicini solidnih tumora, koji uključuju, ali bez ograničavanja, rak dojke, jajnika, prostate, gušterače i kolorektalni kancer. Određenije, aurora-A je centrozomna kinaza, koja igra važnu ulogu u progresiji ćelijskog ciklusa i proliferaciji ćelija. Aurora-A je locirana u hromozomskom regionu 20ql3, koji je često amplifikovan u nekoliko različitih tipova malignih tumora, kao što su kolorektalni kancer, rak dojke i rak mokraćne bešike. Postoji, takođe, visoka korelacija između aurore-A i visokog histoprognostičkog stepena aneuploidije što čini kinazu potencijalnim prognostičkim sredstvom. Inhibicija aktivnosti aurora kinaze mogla bi pomoći u redukovanju ćelijske proliferacije, tumorskog rasta i potencijalne tumorogeneze. Detaljan opis funkcije aurora kinaze prikazan je u Oncogene 21:6175-6183 (2002). Smatra se da protein serin/treonin kinaze ROCK-I i ROCK-U koje sadrže savijenu spiralu povezanu sa Rho, igraju važnu ulogu u citoskeletnoj dinamici, služeći kao nishodni efektori Rho/Rac familije malih GTP-aza aktivisanih citokinom i faktorom rasta. ROCK-e fosforilišu razne supstrate, uključujući, bez ograničenja, fosfatazu lakog lanca miozina, laki lanac miozina, ezrin-radiksin-moezin proteine i LIM (za Linll, Isll i Mec3) kinaze. ROCK-e, takođe, posreduju u formiranju aktinskih stres vlakana i u fokalnim adhezijama u raznim ćelijskim tipovima ROCK-e imaju važnu ulogu u ćelijskoj migraciji, povećavanjem kontraktilnosti ćelije. One su neophodne za retrakciju izdanka monocita i kancerskih ćelija, a ROCK inhibitor je bio korišćen za redukovanje diseminacije tumorskih ćelijain vivo.Noviji eksperimenti su definisali nove funkcije ROCK-a u ćelijama, uključujući pozicioniranje centrozoma i regulisanje veličine ćelije, što bi moglo doprineti raznim fiziološkim i patološkim stanjima.VidiNature Reviews Mol. Cell Biol. 4, 446-456 (2003). Članovi ROCK familije su atraktivne mete intervencije za brojna patološka stanja, uključujući rak i kardiovaskularnu bolest. Primera radi, inhibitori Rho kinaze mogu biti korisni terapeutski agensi za hipertenziju, anginu pektoris i astmu. Dalje, očekuje se da Rho igra ulogu u poremećajima periferne cirkulacije, arteriosklerozi, inflamaciji i autoimunoj bolesti i, kao takav je korisna meta za terapiju. 70 kDa ribozomska S6 kinaza (p70S6K) se aktivira brojnim mitogenima, faktorima rasta i hormonima. Aktivacija p70S6K se odvija posredstvom fosforilacije na brojnim položajima, a primarna meta aktivirane kinaze je 40S ribozomski protein S6, glavna komponenta mehanizma, uključenog u sintezu proteina u ćelijama sisara. Pored njene uključenosti u regulaciju translacije, aktivacija p70S6K je bila umešana u kontrolu ćelijskog ciklusa, diferencijaciju neuronskih ćelija, regulaciju pokretljivosti ćelije i ćelijski odgovor, što je važno u metastazama tumora, imunitetu i obnovi tkiva. Modulacija aktivnosti p70S6K kinaze može imati terapeutske implikacije u poremećajima, kao što su: rak, zapaljenje i razne neuropatije. Detaljno razmatranje p70S6K kinaza može se naći u Prog. Cell Cycle Res. 1:21-32 (1995) i Immunol Cell Biol. 78(4):447-51 (2000). Kinaza 3 glikogen sintaze (GSK-3) je ubikvitinski ekspresovana konstitutivno aktivna serin/treonin kinaza, koja fosforiliše ćelijske supstrate i na taj način reguliše veliki broj raznih ćelijskih funkcija, uključujući razvijanje, metabolizam, transkripciju gena, proteinsku translaciju, citoskeletnu organizaciju, regulaciju ćelijskog ciklusa i apoptozu. GCK-3 je u početku opisivan kao ključni enzim, koji je uključen u metabolizam glikogena, ali se sada zna da reguliše različite vrste ćelijskih funkcija. Prethodno su identifikovane dve forme enzima, GSK-3a i GSK-30. Aktivnost GSK-3P je negativno regulisana pomoću protein kinaze B/Akt i pomoću Wnt puta signalizacije. Mali molekuli inhibitora GSK-3 mogu, prema tome, imati nekoliko terapeutskih namena, uključujući lečenje neurodegenerativnih bolesti, dijabetesa tipa 2, bipolarnih poremećaja, sloga, raka i hronične inflamatorne bolesti. Prikazi se nalaze u : Role of glvcogen svnthase kinase-3 in cancer: regulation by Wnts and other signaling pathways (Adv Cancer Res., 84:203-29, 2002); Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) inhibitors as new promising drugs for diabetes, neurodegeneration, cancer, and inflammation (Med Res Rev.; 22(4):373-84, 2002); Role of glycogen svnthase kinase-3 in the phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt cell survival pathway. (J. Biol Chem., 273(32): 19929-32,1998). Budući da protein kinaze regulišu gotovo svaki ćelijski proces, uključujući metabolizam, ćelijsku proliferaciju, ćelijsku diferencijaciju i preživljavanje ćelije, one su atraktivne mete za terapeutsku intervenciju u raznim stanjima bolesti. Primera radi, kontrola ćelijskog ciklusa i angiogeneze u kojima protein kinaze igraju centralnu ulogu su ćelijski procesi, povezani sa brojnim stanjima bolesti, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, rak, inflamatorne bolesti, abnormalna angiogeneza i bolesti povezane s njom, ateroskleroza, makularna degeneracija, šećerna bolest, gojaznost i bol. Protein kinaze su postale atraktivne mete za lečenje raka. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Pretpostavlja se da se uključenost protein kinaza u razvoj maligniteta kod ljudi može desiti pomoću: (1) preraspoređivanja genoma( npr.,BCR-ABL u hroničnoj mijelogenoj leukemiji), (2) mutacija koje dovode do aktivnosti konstitutivno aktivne kinaze, kao što je to u slučaju akutne mijelogene leukemije i gastrointestinalnih tumora, (3) deregulacije aktivnosti kinaze aktivacijom onkogena ili gubljenjem tumor supresorskih funkcija, kao u kancerima sa onkogenim RAS, (4) deregulacije aktivnosti kinaze nad-ekspresovanjem, kao u slučaju EGFR i (5) ektopične ekspresije faktora rasta koje doprinose razvoju i održavanju neoplastičnog fenonpa. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Određene vrste kancera su povezane sa angiogenezom. Angiogeneza je rast novih kapilarnih krvnih sudova iz već postojeće vaskulature. Risau, W., Nature 386:671-674 (1997). Pokazalo se protein kinaze mogu doprineti razvoju i održavanju neoplastičnog fenotipa. Fabbro et al., Pharmacology & Terapeutics 93:79-98 (2002). Na primer, VEGF A-D i njihova četiri receptora uključena su u fenotipove, koji obuhvataju neovaskularizaciju i povećanu vaskularnu permeabilnost, kao što su tumorska angiogeneza i limfangiogeneza. Matter, A., Drug Discov. Today 6:1005-1023 (2001). Kardiovaskularna bolest ("CVD") odgovorna je za približno jednu četvrtinu ukupnih godišnjih slučajeva smrti širom sveta. Vaskularni poremećaji, kao što su ateroskleroza i restenoza proizlaze iz poremećene regulacije rasta zidova krvnog suda i restrikcije protoka krvi ka vitalnim organima. Putevi raznih kinaza,npr.JNK, aktivišu se uz pomoć aterogenih stimulusa, a regulišu se posredstvom proizvodnje lokalnog citokina i faktora rasta u vaskularnim ćelijama. Yang et al., Immunity 9:575 (1998). Ishemija i ishemija udružena sa reperfuzijom u srcu, bubregu ili mozgu, dovode do ćelijske smrti i formiranja ožiljka, što može konačno dovesti do kongestivnog srčanog oštećenja, bubrežnog oštećenja ili cerebralne disfunkcije. Kod transplantacije organa, reperfuzija prethodno ishemičnih donorskih organa dovodi do akutnog oštećenja tkiva, posredovanog leukocitima i odlaganja funkcije grafta. Putevi ishemije i reperfuzije su posredovani raznim kinazama. Na primer, put JNK je povezan sa oštećenjem tkiva posredovanim leukocitima. Li et al., Mol. Cell. Biol. 16:5947-5954 (1996). Konačno, pojačana apoptoza u srčanim tkivima takođe je povezana sa aktivnošću kinaze. Pombo et al., J. Biol. Chem. 269:26546-26551 (1994). Rasvetljavanje složenosti puteva protein kinaze i kompleksnosti veze i interakcije unutar i između puteva raznih protein kinaza i kinaze, ističe značaj razvijanja farmaceutskih agenasa, koji su u stanju da deluju kao modulatori, regulatori ili inhibiton protein kinaze, koji imaju povoljno dejstvo na puteve multiplih kinaza ili multiple kinaze. Iz tih razloga, sugeriše se da zbog kompleksnosti intracelularnih signalizacionih kaskadnih puteva protein kinaze, za značajnu kliničku aktivnost mogu biti potrebni agensi, koji simultano deluju na višestruke puteve. U stvari, poznato je da neki kinazni lekovi, kao što je Gleevec<®>, deluju ciljano na nekoliko kinaza odjednom. Gleevec<*>prvenstveno deluje ciljano na mutantni fuzioni protein, koji sadrži abl kinazu, koji je stvoren 9:22 hromozomskim translokacijskim događajem; Gleevec<®>, takođe, ciljano deluje na c-kit, tirozin kinazu upletenu u gastrointestinalne stromalne tumore (GIST). Međutim, u skorijim kliničkim ispitivanjima, pacijenti su razvili rezistenciju na Gleevec<®>ili su pokazali nepotpun odgovor na lečenje.
Sledstveno tome, ostaje potreba za novim modulatorima kinaze.
Navođenje ili identifikovanje bilo koje reference u Delu 2 ove prijave ne treba tumačiti kao priznavanje da je referenca prethodila ovoj prijavi. WO99/07705 prikazuje purinske inhibitore protein kinaza.
3. IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovde su obezbeđena jedinjenja, koja imaju sledeću formulu (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfi, klafrati, solvati, hidrati, stereoizomeri i prolekovi, u kojima suR1, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani.
Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, klatrat, solvat, hidrat, stereoizomer ili prolek (svaki ovde označen kao "Aminopurinsko Jedinjenje") korisni su za lečenje ili prevenciju kancera, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, autoimunog stanja, inflamatornog stanja, makularne degeneracije, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, bola i srodnih sindroma, slabljenja povezanog sa bolešću, stanja povezanog sa azbestom, plućne hipertenzije, povrede/oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS) ili stanja, koje se može lečiti ili sprečiti inhibicijom puta kinaze, u jednom ostvarenju puta JNK.
Ovde su dalje obezbeđene smeše, koje sadrže efektivnu količinu Aminopurinskog Jedinjenja i smeše, koje sadrže efektivnu količinu aminopurinskog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum. Smeše su korisne za lečenje ili prevenciju raka, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, autoimunog stanja, lnflamatornog stanja, makularne degeneracije, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, bola i srodnih sindroma, slabljenja povezanog sa bolešću, stanja povezanog sa azbestom, plućne hipertenzije, povrede/oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS) ili stanja, koje se može lečiti ili prevenirati inhibicijom puta kinaze, u jednom ostvarenju puta JNK.
Dalje su ovde obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju raka, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, inflamatornog stanja, metaboličkog stanja, autoimunog stanja, makularne degeneracije, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, bola i srodnih sindroma, slabljenja povezanog sa bolešću, stanja povezanog sa azbestom, plućne hipertenzije, povrede/oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS) ili stanja, koje se može lečiti ili prevenirati inhibicijom puta kinaze, u jednom ostvarenju puta JNK, koji obuhvataju primenu efektivne količine Aminpurinskog Jedinjenja pacijentu, kome su lečenje ili prevencija potrebni.
U jednom ostvarenju, aminopurinsko jedinjenje ciljano deluje na dve ili više od sledećih: kinaze iz src familije kinaza, kinaze iz familije Rsk kinaza, kinaze iz CDK familije, kinaze iz familije MAPK kinaza i tirozin kinaze, kao što su: Fes, Lyn i Syk kinaze. Sredstvo može ciljano delovati na dve ili više kinaza iste familije, ili može ciljati kinaze, koje predstavljaju dve ili više familija ili klasa kinaza.
Dalje su ovde obezbeđeni stentovi( npr.,stent graft), koji sadrže ili su obloženi količinom aminopurinskog jedinjenja, koja je delotvorna za lečenje ili prevenciju kardiovaskularne bolesti ili bubrežne bolesti.
Tekuća ostvarenja se mogu potpunije razumeti upućivanjem na detaljni opis i primere, kojima je namera da primerom prikažu ne-ograničavajuća ostvarenja.
4. DETALJAN OPIS
4.1 DEFINICIJE
"Ci-6alkir grupa je zasićeni ravnolančani ili razgranati ne-ciklični ugljovodonik, koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Predstavnici -{Ci^alkila) uključuju: -metil, -etil, -n-propil, -n-buril, -n-pentil i -n-heksil; dok zasićeni razgranati alkili uključuju: -izopropil, -jefc-butil, -izobutil,-terobutil,-izopentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil i slično. -(Ci^alkil) grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
"Alkoksi" grupa je -0-(Ci-6alkil) grupa, u kojoj je Ci^alkil prethodno definisan, koja uključuje: -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2>2CH3, -0(CH2)3CH3,
-0(CH2)4CH3,-0(CH2)5CH3i slično.
"Alkoksialkil" grupa je -(Cmsalkilen)-O-(Ci-ćalkil) grupa, u kojoj je svaki Ci-6alkil nezavisno gore defmisana C^alkil grupa, uključujući: -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,
-(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)20(CH2)2CH3i slično.
"Alkilamino" grupa je mono-alkilamino ili di-alkilamino grupa, kao što je -NH(Ci^alkil), -N(Ci^alkilXCi^alkil), -NH(C3.10cikloalkil), -N(C3.i0cikloalkil)(C3.locikloalkil) ili -N(Ci-6alkil)(C3-iocikloalkil), u kojoj je svaki Ci^alkil i C3_iocikloalkil nezavisno kao što je gore definisan, uključujući, ali se njima ne ograničavajući, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3,
-N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2i -N(CH3)(CH2CH3).
"Aminokarbonil" grupa je -C(0)NR2grupa, u kojoj je svaki R nezavisno vodonik ili Ci^alkil grupa, defmisana prethodno, pri čemu svaka Ci^alkil grupa može biti opciono supstituisana.
"Aminoalkil" grupa je -C(0)NR2grupa, u kojoj je svaki R nezavisno vodonik ili Ci^alkil grupa, defmisana prethodno, pri čemu svaka Ci^alkil grupa može biti opciono supstituisana.
"Acilamino" grupa je Ci-salkil grupa, supstituisana sa jednom ili više NR2grupa, u kojoj je R vodonik ili Ci^alkil grupa, defmisana prethodno, pri čemu svaka Ci.ealkil grupa može biti opciono dalje supstituisana.
"Alkansulfonilamino" grupa je -NR-S02-Ci^alkil grupa, u kojoj je R vodonik ili Ci^alkil grupa, defmisana prethodno, pri čemu svaka Ci^alkil grupa može biti opciono supstituisana.
"C3-iocikloalkil" grupa je ciklična alkil grupa, sa od 3 do 10 atoma ugljenika, koja poseduje jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih ili premoštenih prstenova, koji opciono mogu biti supstituisani sa 1 do 3 alkil grupe Takve cikloalkil grupe uključuju,
primera radi, pojedinačne prstenaste strukture, kao što su. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil i slično, ili višestruke ili premoštene strukture prstena, kao što je adamantanil i slično. -(C3-iocikloalkil) grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Takve supstituisane cikloalkil grupe uključuju, na primer, cikloheksanon i slično.
"Karboksil" ili "karboksi" je -COOH grupa.
"Halogen" je fluor, hlor, brom ili jod.
"Aril" grupa je nezasićena aromatična karbociklična grupa od 6 do 14 atoma ugljenika, koja ima jedan prsten( npr.,fenil) ili više kondenzovanih prstenova( npr.,naftil ili antril). Pojedini arili uključuju: fenil, bifenil, naftil i slično. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
"C3-ioheteroaril" grupa je arilni sistem prstena, koji ima jedan do četiri heteroatoma, kao atome prstena u heteroaromatičnom sistemu prstena, pri čemu su preostali atomi atomi ugljenika. Pogodni heteroatomi uključuju: kiseonik, sumpor i azot U određenim ostvarenjima, heterociklični sistem prstena je monociklični ili biciklični. Ne-ograničavajući primeri obuhvataju sledeće:
u kojima je Q CH2, C=CH2, O, S ili NH. -(C3-ioheteroaril) grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
"C3-ioheterocikl" je aromatični ili ne-aromatični cikloalkil, koji ima od 3 do 10 atoma prstena, u kojima su jedan do četiri atoma ugljenika prstena nezavisno zamenjeni heteroatomom iz grupe, koju sačinjavaju: O, S i N. Reprezentativni primeri heterocikla uključuju, ali se njima ne ograničavaju, azetidin, benzofuranil, benzotiofen,
indolil, benzopirazolil, kumarinil, izohinolinil, morfolinil, pirolil, pirolidinil, tiofenil, furanil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, hinolinii, pirimidinil, piridinil, piridonil, pirazinil, piridazinil, izotiazolil, izoksazolil, (l,4)-dioksan, (l,3)-dioksolan, 4,5-dihidro-17f-imidazolil, tetrahidropiran, tetrahidrofuran i tetrazolil. Dodatni ne-ograničavajući primeri obuhvataju sledeće:
uključujući njihove stereoizomere i enantiomere,
u kojima je svako pojavljivanje X, nezavisno: CH2, O, S ili N, a R4 je H, supstituisani ili nesupstituisani Ci^alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheteroaril. -(C3-iaheteroaril) grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. -(C3-ioheterocikl) grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana
"Heterociklokarbonil" grupa je -C(0)-C3-ioheterocikl grupa, u kojoj je C3-loheterocikl kao što je ovde opisan, pri čemu C3-ioheterocikl grupa može biti opciono supstituisana.
"Hidroksialkil" grupa je alkil grupa kao što je prethodno opisana, koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa.
U jednom ostvarenju, kada je za ovde opisane grupe navedeno da su "supstituisane", one mogu biti supstituisane bilo kojim supstituentom ili supstituentima, koji nemaju nepovoljan uticaj na aktivnost aminopurinskog jedinjenja. Primeri supstituenata su oni koji se nalaze u primerima jedinjenja i ostvarenjima koja su ovde izložena, kao i halogen (hloro, jodo, bromo ili fluoro); Ci-6alkil; C2-6alkenil; C2^alkinil; hidroksil; Ci^alkoksil; amino; nitro; tiol; tioetar; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; estar; kiseonik (=0); haloalkil( npr .,trifluorometil); B(OH)2, karbociklični cikloalkil, koji može biti monociklični ili spojeni ili ne-spojeni policiklični( npr.,ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil) ili heterocikloaikil, koji može biti monociklični ili spojeni ili ne-spojeni policiklični( npr.,pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil); karbociklični ili heterociklični, monociklični ili spojeni ili ne-spojeni policiklični aril( npr.,fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni ili tercijarni); O-niži alkil; O-aril, aril; aril-niži alkil; C02CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3.
"JNK" označava protein ili njegovu izoformu, koju ekspresuje JNK 1, JNK 2 ili JNK3 gen (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B i Daviš, R J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
Kao što je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljiva so(li)" odnosi se na so, koja je pripremljena iz farmaceutski prihvatljive ne-toksične kiseline ili baze, uključujući neorganski kiselinu i bazu i organsku kiselinu i bazu. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli aminopurinskog jedinjenja, koje se obrazuju dodavanjem baza, uključuju, ali bez ograničavanja, metalne soli, koje se izrađuju iz aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli, pripremljene iz lizina, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumin (N-metilglukamina) i prokaina. Pogodne ne-toksične kiseline obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju, neorganske i organske kiseline, kao što su: sirćetna, alginska, antranilna, benzensulfonska, benzojeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, mravlja, fumarna, furoinska, galakturonska, glukonska, glukuronska, glutaminska, glikolna, bromovodonična, hlorovodonična, izetjonska, mlečna, maleinska, malinska, mandelična, metansulfonska, mucinska, nitratna, pamoinska, pantotenska, fenilsirćetaa, fosforna, propionska, salicilna, stearinska, sukcinska, sulfanilna, sumporna, vinska kiselina i, p-toluensulfonska kiselina. Specifične ne-toksične kiseline uključuju: hlorovodoničnu, bromovodoničnu, fosfornu, sumpornu i metasulfonsku kiselinu. Primen specifičnih soli tako uključuju hidrohloridne i mezilatne soli. Ostale su dobro poznate u struci, vidi primera radi, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (1990) ili Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (1995).
Kao što je ovde korišćen, izraz "polimorf(i)" i srodni izrazi ovde se odnose na čvrste forme aminopurinskih jedinjenja, koje poseduju različite fizičke karakteristike, kao posledicu rasporeda molekula u kristalnoj rešetci. Razlike u fizičkim karakteristikama, koje pokazuju čvrsti oblici, utiču na farmaceutske parametre, kao što su: stabilnost čuvanja, sposobnost sabijanja i gustina (značajni za formulisanje i izradu proizvoda) i brzine rastapanja (važan faktor u određivanju bioraspoloživosti). Razlike u stabilnosti mogu proisteći iz pramena u hemijskoj reaktivnosti( npr.,diferencijalna oksidacija, tako da dozni oblik menja boju mnogo brže kada je sastavljen od jedne čvrste forme, nego kada je sastavljen od drugog čvrstog oblika) ili mehaničkih promena( npr.,tablete se mrve prilikom skladištenja, kako se kinetički povlašćeni polimorf konvertuje u termodinamički stabilniju čvrstu formu) ili iz oba( npr.,tablete jednog čvrstog oblika su podložne razgradnji pri visokoj vlažnosti). Kao rezultat razlika u rastvorljivosti/rastvaranja, u ekstremnom slučaju, neki prelazni oblici čvrstog oblika mogu dovesti do gubljenja dejstva, ili, u drugom krajnjem slučaju, do toksičnosti. Osim toga, fizičke karakteristike kristala mogu biti značajne u preradi, primera radi, za jednu čvrstu formu bi moglo biti verovatnije da obrazuje solvate ili bi moglo biti komplikovano da se filtrira i ispira od onečišćenja( t. j.,raspodela oblika i veličine čestica mogla bi se razlikovati između jednog čvrstog oblika u odnosu na drugi).
Kao što je ovde korišćen i, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "klatrat" označava aminopurinsko jedinjenje ili njegovu so, u obliku kristalne rešetke, koja sadrži prostore( n<pr>,kanale), koji poseduju gostujući molekul( npr.,rastvarač ili vodu) koji je uhvaćen unutra ili kristalnu rešetku, pri čemu je aminopurinsko jedinjenje gostujući molekul.
Kao što je ovde korišćen i, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "hidrat" označava aminopurinsko jedinjenje ili njegovu so, koji dalje uključuje stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu vode, vezanu ne-kovalentnim intermolekularnim silama.
Kao što je ovde korišćen i, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "solvat" označava aminopurinsko jedinjenje ili njegovu so, koji dalje uključuje stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu rastvarača, vezanog ne-kovalentnim intermolekularnim silama.
Kao što je ovde korišćen i, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "prolek" označava derivat aminopurinskog jedinjenja, koji se može hidrolizo vati, oksidovati ili na drugi način reagovati pod biološkim uslovima( in vitroiliin vivo),da bi se dobilo aktivno jedinjenje, posebno aminopurinsko jedinjenje. Primeri prolekova uključuju, ali se njima ne ograničavaju, derivate i metabolite aminopurinskog jedinjenja, koji sadrže delove koji se mogu biohidrolizovati, kao što su: amidi koji se mogu biohidrolizovati, estri koji se mogu biohidrolizovati, karbamati koji se mogu biohidrolizovati, karbonati koji se mogu biohidrolizovati, ureidi koji se mogu biohidrolizovati i analozi fosfata koji se mogu biohidrolizovati. U određenim ostvarenjima, prolekovi jedinjenja sa karboksilnim funkcionalnim grupama su niži alkil estri karboksilne kiseline. Karboksilatni estri se pogodno obrazuju esterifikacijom bilo kog od delova karboksilne kiseline, koji su prisutni na molekulu. Prolekovi se obično mogu pripremiti korišćenjem dobro poznatih postupaka, kao što su oni, koji su opisani u Burger's Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv 6. izdanje (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) i Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Hanvood Academic Publishers Gmfh).
Kao što je ovde korišćen, i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "stereoizomer" ili "stereomemo čist" označava jedan stereoizomer aminopurinskog jedinjenja, koji je suštinski oslobođen prisustva drugog stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomemo čisto jedinjenje, koje poseduje jedan hiralni centar, biće u suštini bez prisustva suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomemo čisto jedinjenje, koje poseduje dva hiralna centra, biće u suštini bez prisustva drugih dijastereomera jedinjenja. Uobičajeno stereomemo čisto jedinjenje sadrži više od oko 80% težine jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20% težine drugog stereoizomera jedinjenja, više od oko 90% težine jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10% težine drugog stereoizomera jedinjenja, više od oko 95% težine jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5% težine drugog stereoizomera jedinjenja, ili više od oko 97% težine jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3% težine drugog stereoizomera jedinjenja. Aminopurinska jedinjenja mogu imati hiralne centre i mogu postojati u vidu racemata, pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera i njihovih mešavina. Sve takve izomeme forme obuhvaćene su ovde izloženim ostvarenjima, uključujući njihove mešavine.
Razna aminopurinska jedinjenja sadrže jedan ili više hiralnih centara, i mogu postojati kao racemske mešavine enantiomera, mešavine dijastereomera ili kao enatiomerno ili optički čista jedinjenja. Upotreba stereomemo čistih formi takvih aminopurinskih jedinjenja, kao i korišćenje mešavina ovih oblika obuhvaćeni su, ovde izloženim ostvarenjima. Na primer, mešavine koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera naročitog aminopurinskog jedinjenja, mogu biti korišćene u ovde prikazanim postupcima i smešama. Ovi izomeri mogu biti asimetrično sintetisani ili razdvojeni, korišćenjem standardnih tehnika, kao što su hiralne kolone ili hiralni agensi za razdvajanje.Vidi, npr,Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Takođe, treba istaći da aminopurinska jedinjenja uključuju E i Z izomere, ili njihove mešavine i, cis i trans izomere ili njihove mešavine. U određenim ostvarenjima, aminopurinska jedinjenja su izolovana ili kao E ili kao Z izomer. U drugim ostvarenjima, aminopurinska jedinjenja su mešavina E i Z izomera.
Izraz "efektivna količina" u vezi sa aminopurinskim jedinjenjem može označavati količinu koja je u stanju da leči ili sprečava ovde izložene bolesti, kao što su: rak, kardiovaskularna bolest, bubrežna bolest, autoimuno stanje, inflamatorno stanje, makulama degeneracija, ishemijsko-reperfuziono oštećenje, bol i srodni sindromi, slabljenje povezano sa bolešću, stanje u vezi sa azbestom, plućna hipertenzija, povreda/oštećenje centralnog nervnog sistema (CNS) ili stanje koje se može lečiti ili prevenirati inhibicijom puta kinaze, u jednom ostvarenju puta JNK.
Kao što je ovde korišćen, izraz "makulama degeneracija" obuhvata sve oblike makularnih degenerativnih bolesti bez obzira na starost pacijenta, iako su neke makularne degenerativne bolesti češće u određenim starosnim grupama. One obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju: Bestovu bolest ili viteliform (najčešća kod pacijenata ispod otprilike sedme godine života); Stargardtovu bolest, juvenilnu makulamu distrofiju ili fundus flavimaculatus (najčešća kod pacijenata između otprilike pete i otprilike 20 godine života); Behrovu bolest, Sorsbijevu bolest, Dovneovu bolest ili distrofiju nalik na saće (najčešća kod pacijenata između oko 30 i oko 50 godine života); i makulamu degeneraciju povezanu sa starenjem (najčešća kod pacijenata od oko 60 godina ili starijih). U jednom ostvarenju, uzrok makularne degenerativne bolesti je genetski. U drugom ostvarenju, uzrok makularne degenerativne bolesti je fizička trauma. U drugom ostvarenju, uzrok makularne degenerativne bolesti je dijabetes. U drugom ostvarenju, uzrok makularne degenerativne bolesti je malnutricija. U drugom ostvarenju, uzrok makularne degenerativne bolesti je infekcija.
Kao što je ovde korišćen, izraz "ishemijsko-reperfuzijsko oštećenje" uključuje oštećenje, koje se dešava tokom ili kao posledica hirurške intervencije, uključujući, ali bez ograničavanja, bajpas graft hirurgiju koronarne arterije, perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku, ortopedsku hirurgiju, hirurgiju organ/krvi sud, hirurgiju uklanjanja plaka/tumora ili transplantacionu hirurgiju organa/tkiva (donor ili primalac). Izraz "ishemijsko-reperfuzijsko oštećenje" uključuje, takođe, oštećenje, koje se dešava na organu ili tkivuex vivo,pre transplantacije.
Kao što je ovde korišćen, izraz "bol i srodni sindromi" uključuje nociceptivni bol, kao što je onaj, koji proizlazi iz fizičke traume( npr.,posekotina ili kontuzija kože; ili hemijska ili termička opekotina), osteoartritisa, reumatoidnog artritisa ili tendonitisa; miofascijalni bol; neuropatski bol, kao što je onaj koji je povezan sa šlogom, dijabetičnom neuropatijom, sifilisnom neuropatijom, postherpesnom neuralgijom, trigeminusnom neuralgijom, fibromijalgijom, ili bolnom neuropatijom izazvanom jatrogeno, lekovima, kao što je: vinkristin, velkad ili talidomid; ili mešoviti bol( t. j.,bol sa nociceptivnim i neuropatskim komponentama). Dalji tipovi bola, koji se mogu lečiti ili sprečiti primenom efektivne količine aminopurinskog jedinjenja pacijentu, kome je to potrebno, uključuju, ali se njima ne ograničavaju, viscelami bol; bol glavobolje( npr.,bol migrenozne glavobolje); CRPS; CRPS tip I; CRPS tip U; RSD; refleksnu neurovaskularnu distrofiju; refleksnu distrofiju; bolni sindrom održavan simpatički; kauzalgiju; Sudeckovu atrofiju kosti; algoneurodistrofiju; sindrom rame ruka; post-traumatsku distrofiju; autonomnu disfunkciju; bol povezan sa rakom; bol fantomskog ekstremiteta; sindrom hroničnog umora; post-operativni bol; bol povrede kičmene moždine; centralni bol posle sloga; radikulopatiju; osetljivost na temperaturu, dodir svetla ili promenu boje kože (alodinija); bol od hipertermičnih ili hipotermičnih stanja; i druga bolna stanja( npr.,dijabetična neuropatija, sifilisna neuropatija, postherpesna neuralgija, trigeminusna neuralgija).
Izraz "slabljenje povezano sa bolešću" označava slabljenje( npr.,gubljenje fizičke mase posredstvom razgradnje telesnog tkiva), povezano sa bolešću, kao što je HTV, AJDS, rak, završni stadijum bubrežne bolesti, bubrežna insuficijencija, hronična bolest srca, opstruktivna bolest pluća, tuberkuloza, reumatoidni artritis, hronična inflamatorna bolest( npr.,skleroderma ili mešovita bolest vezivnog tkiva) ili hronična infektivna bolest( npr.,osteoartritis ili bakterijski endokarditis).
Izraz "bolest u vezi sa azbestom" uključuje bolesti i poremećaje, kao što su: maligni mezoteliom, azbestoza, maligni pleuralni izliv, benigni pleuralni izliv, pleuralni plak, pleuralna kalcifikacija, difuzno pleuralno zgušnjavanje, kružna atelektaza i bronhogeni karcinom, kao i simptome bolesti i poremećaja koji su povezani sa azbestom, kao što su: dispneja, obliteracija dijafragme, radiolucentno zatvaranje pleure slično ploči, pleuralni izliv, pleuralno zgušnjavanje, smanjena veličina grudnog koša, nelagodnost grudnog koša, bol u grudnom košu, lako zamaranje, groznica, preznojavanja i gubitak težine.
Izraz "plućna hipertenzija" obuhvata bolesti, koje su karakterisane trajnim povećanjima plućnog arterijskog pritiska, kao i simptomima, koji su povezani s plućnom hipertenzijom, kao što su: dispneja, umor, slabost, bol u grudnom košu, rekurentna sinkopa, napadi, ošamućenost, neurološki nedostaci, edem nogu i palpitacije.
Izraz "povreda/oštećenje centralnog nervnog sistema (CNS)" uključuje, ali se njima ne ograničava, primarno oštećenje mozga, sekundarno oštećenje mozga, traumatsku povredu mozga, fokalnu povredu mozga, difuzno aksonalno oštećenje, povredu glave, potres, sindrom posle potresa mozga, cerebralnu kontuziju i laceraciju, subduralni hematom, epidermalni hematom, post-traumatsku epilepsiju, hronično vegetativno stanje, potpuni SCI, nepotpuni SCI, akutni SCI, subakutni SCI, hronični SCI, sindrom centralne moždine, Brown-Sequard sindrom, sindrom anteriome moždine, sindrom conus medullaris, sindrom cauda equina, neurogeni šok, spinalni šok, promenjene nivoe svesnosti, glavobolju, mučninu, povraćanje, gubitak memorije, vrtoglavicu, diplopiju, zamućen vid, emocionalnu labilnost, poremećaje spavanja, iritabilnost, nesposobnost koncentrisanja, nervozu, poremećaje ponašanja, nedostatak kognicije i napad.
Izraz "pacijent" obuhvata životinju, koja uključuje, ali bez ograničavanja, životinju, kao što je krava, majmun, konj, ovca, svinja, pile, ćurka, prepelica, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac, u jednom ostvarenju sisara, u drugom ostvarenju čoveka.
4.2 AMINOPURINSKA JEDINJENJA
Ovde su data Aminopurinska Jedinjenja, koja imaju sledeću formulu (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfi, klatrati, solvati, hidrati, stereoizomeri, enantiomeri i prolekovi,
u kojima:
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani Ci^alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani Cs-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-loheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheteroaril;
R<2>je H, supstituisani ili nesupstituisani Ci-<salkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheteroaril; i
R<3>je aril, supstituisan sa jednim ili više halogena ili C3-ioheteroaril supstituisan sa jednim ili više halogena, pri čemu je aril ili C3-ioheteroaril grupa opciono dalje supstituisana sa jednom ili više Ci^alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
U jednom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>supstituisani fenil, u jednom ostvarenju alkoksi supstituisan fenil, u jednom ostvarenju/7-alkoksi supstituisani fenil i, u jednom ostvarenju p-metoksi supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>m-alkoksi supstituisani fenil, u jednom ostvarenju m-metoksi supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>trifluorometilom supstituisani fenil, u jednom ostvarenju/j-trifluorometilom supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>Ci-galkil, u jednom ostvarenju izopropil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>p-halo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju/7-fluoro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>/>Ci^alkilom supstituisani fenil, u jednom ostvarenju p-metilom supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R1 o-halo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju o-fluoro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>»i,p-dihalo supstituisani fenil, u jednom ostvarenjuw,/j-dihlorosupstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>m-cijano supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>/>-C3-ioheterociklom supstituisani fenil, u jednom ostvarenju/?-morfolino supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>jp-sulfonilom supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>C3-ioheteroaril, u jednom ostvarenju piridin ili piridinon.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>C3„ioheterocikl, u jednom ostvarenju piperidin, piperidin-2-on, pirolidinon ili tetrahidropiran.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>N-supstituisani piperidin, u jednom ostvarenju N-sulfonilom supstituisani piperidin.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima jeR<1>C3-iocikloalkil, u jednom ostvarenju cikloheksil, ciklopentil ili ciklopropil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>supsituisani C3_iocikloalkil, u jednom ostvarenju C3-iocikloalkil supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, heterociklokarbonil, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>supsituisani C3.iocikloalkil, u jednom ostvarenju C3-iocikloalkil supstituisan sa jednom ili više alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, aminoalkil, amido, amidoalkil, karboksi, heterociklokarbonil, sulfonamid ili sulfonaminoalkil grupa. Cikloheksil i ciklopentil su posebne C3-iocikloalkil grupe.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>cikloheksil, supstituisan sa jednom ili više alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, aminoalkil, amido, amidoalkil, karboksi, heterociklokarbonil, sulfonamid ili sulfonaminoalkil grupa.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>Ci^alkil, u jednom ostvarenju metil, etil, propil,( npr.,n-propil ili izopropil) ili butil( npr.,izobutil).
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>supstituisani Ci^alkil, u jednom ostvarenju fenil, hidroksi, C3_i0cikloalkil ili Ci-6alkil supstituisan oksiranom.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>benzil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<1>supstituisani Ci.6alkil, u jednom ostvarenju C3-ioheterocikl( npr.,piperidinom ili pirolidinom supstituisani Ci^alkil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>supstituisani ili nesupstituisani Ci^alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-loheteroaril.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, u jednom ostvarenju cikloheksil, ciklopentil, ciklobutil ili ciklopropil. Cikloheksil1ciklopentil su specifične CMocikloalkil grupe. U jednom ostvarenju, C3-iocikloalkil supstituenti uključuju: Ci-6alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, aminoalkil, amido, amidoalkil, karboksi, heterociklokarbonil, sulfonamid ili sulfonaminoalkil grupe.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>cikloheksil ili ciklopentil, supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, aminoalkil, amido, amidoalkil, karboksi, heterociklokarbonil, sulfonamid ili sulfonaminoalkil grupa.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>cikloheksil ili ciklopentil, supstituisan sa jednom ili više Ci-galkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, heterociklokarbonil, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>Ci^alkil, u jednom ostvarenju butil( npr.,n-butil, izobutil ili t-butil), propil( npr.,izopropil), etil ili metil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>supstituisani Ci^alkil, u jednom ostvarenju cijano, C3-iocikloalkil ili Ci^alkil supstituisan sa hidroksi.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>supstituisani Ci^alkil, u jednom ostvarenju C3-ioheterocikl( npr.,piperidin ili pirolidin) hidroksi ili amido supstituisani Ci^alkil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>aril, u jednom ostvarenju fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>C3-ioheterocikl, u jednom ostvarenju piperidin, piperidin-2-on, tetrahidropiran, tetrahidrofuran ili azetidin.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R C3-ioheterocikl, u jednom ostvarenju C3.ioheterocikl, koji sadrži sumpor, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, 4-(l,l-diokso)tiopiranil i 3-(l,l-diokso)tiofuranil. U posebnom ostvarenju, R<2>je C3-ioheterocikl, koji sadrži sumpor, sulfonil ili sulfonamido.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (1) su ona u kojima je R<2>supstituisani C3_ioheterocikl, u jednom ostvarenju acetilom supstituisani piperidin.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<2>supstituisani ili nesupstituisani 3-oksetanil, 3-tetrahidrofuranil, 4-tetrahidropiranil, 4-piperidinil, 4-(l-aci)-piperidinil, 4-(l-alkansulfonil)piperidinil, 3-pirolidinil, 3-(l-acil)pirolidinil ili 3-(l-alkansulfonil)pirolidinil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>o-halo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju o-fluoro ili hloro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>/»-halo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju/n-fluoro ili hloro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>/?-halo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju/?-fluoro ili hloro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>»i./j-dihalo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju »i,p-difluoro ili dihloro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>o.m-dihalo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju o./n-difluoro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (1) su ona u kojima je R<3>o,/?-dihalo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju o.p-difluoro supstituisani fenil, o-fiuoro-p-bromo supstituisani fenil ili o-fluoro-p-hloro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>0,0-dihalo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju o,o-difluoro supstituisani fenil ili o-hloro-o-fluoro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>2,4,6-trihalo supstituisani fenil, u jednom ostvarenju trifluoro supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima je R<3>o-halo supstituisani, u jednom ostvarenju o-fluoro ili hloro supstituisani im-trifluorometil supstituisani fenil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (1) su ona u kojima je R<3>halo supstituisani C3.i0heteroaril, u jednom ostvarenju halo supstituisani piridin.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (1) su ona u kojima R<2>nije aminoetil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima R<2>nije heterociklični prsten sa pet članova.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima R nije heterociklični prsten sa pet članova, koji sadrži N.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima R<2>nije heterociklični prsten sa pet članova, koji sadrži O.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima R<2>nije 2-tetrahidro-furanil.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima R<2>nije 2-pirolidinil.
U daljem ostvarenju, ovde su data Aminopurinska Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfi, klatrati, solvati, hidrati, stereoizomeri prolekovi, u kojima: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C^alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-loheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheteroaril;
R2je :
R 3 je aril ili C3-ioheteroaril, pri čemu je svaki supstituisan sa jednim ili više halogena;
X je u svakom pojavljivanju nezavisno CH2, O, S ili N;
R<4>i R<5>su u svakom pojavljivanju nezavisno: H, supstituisani ili nesupstituisani Ci-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3.ioheteroaril; ili R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom N, za koji su vezani, obrazuju supstituisani ili nesupstituisani 5-7 člani heterocikl; i
nje u svakom pojavljivanju nezavisno ceo broj u rasponu od 0 do 3.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (I) su ona u kojima jeR<3>:
u kome:
X je u svakom pojavljivanju nezavisno F, Cl, Br ili J;
Fm> je Ci^alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, aciiamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil;
m je ceo broj u rasponu od 1 do 5; i
p je ceo broj u rasponu od 0 do 4.
U daljem ostvarenju, p je ceo broj u rasponu od 1 do 4.
U daljem ostvarenju, ovde su obezbeđena Aminopurinska Jedinjenja, koja imaju sledeću formulu (U):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfi, klatrati, solvati, hidrati, stereoizomeri, enantiomeri i prolekovi,
u kojima:
X je u svakom pojavljivanju nezavisno F, Cl, Br ili J;
R<z>je:
R<4>i R<5>su u svakom pojavljivanju nezavisno: H, supstituisani ili nesupstituisani Ci^alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheteroaril; ili R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom N, za koji su vezani, obrazuju supstituisani ili nesupstituisani 5-7 člani heterocikl;
R? je Ci^alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil;
m je ceo broj u rasponu od 1 do 5;
nje u svakom pojavljivanju nezavisno ceo broj u rasponu od 0 do 3; i p je ceo broj u rasponu od 0-4.
U jednom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (JI) su ona u kojima je X fluoro.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (U) su ona u kojima je X fluoro, a m je 3.
U drugom ostvarenju, p je 0.
U drugom ostvarenju, p je ceo broj u rasponu od 1 do 4.
U daljem ostvarenju, ovde su obezbeđena Aminopurinska Jedinjenja, koja imaju sledeću formulu (III):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfi, klatrati, solvati, hidrati, stereoizomeri, enantiomeri i prolekovi,
u kojima:
X je u svakom pojavljivanju nezavisno F, Cl, Br ili J;
m je ceo broj u rasponu od 1 do 5;
p je ceo broj u rasponu od 0-4;
R/je:
i
R6je Ci^alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil.
U jednom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (HI) su ona u kojima je X fluoro.
U drugom ostvarenju, Aminopurinska Jedinjenja formule (III) su ona u kojima je X fluoro, a m je 3.
U drugom ostvarenju, p je 0.
U drugom ostvarenju, p je ceo broj u rasponu od 1 do 4.
U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđena Aminopurinska Jedinjenja, koja imaju sledeću formulu (TV):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfi, klatrati, solvati, hidrati, stereoizomeri, enantiomeri i prolekovi,
u kojima:
R<3>je:
Sledeći HPLC postupci su korišćeni da bi se okarakterisala jedinjenja u Tabeli 1, ispod.
Postupak A=5-»70% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 20 minuta. Postupak B=20-»100% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 20 minuta. Postupak C=5->50% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 20 minuta. Postupak D=0->75% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 20 minuta.
Postupak E: 0-75% acetonitril/voda (0.1% mravlja kiselina) tokom 5 minuta, a zatim držan sa 75% acetonitril/voda (0.1% mravlja kiselina) tokom 2 minuta.
Postupak F: 10% acetonitril/voda (0.1% mravlja kiselina) tokom prva dva minuta, 10-100% acetonitril/voda (0.1% mravlja kiselina) od 2 minuta do 25 minuta.
Reprezentativna Aminopurinska Jedinjenja su navedena u Tabeli 1, u nastavku.
Jedinjenja iz Tabele l su prečišćena pomoću HPLC-a, koristeći jedan od, prethodno opisanih, uslova A-F. Takođe su navedeni podaci masene spektrometrije (M+l jon) za svako jedinjenje
Aminopurinska Jedinjenja, navedena u Tabeli 1, ispitana su ovde opisanim testovima inhibitora JNK i bilo je utvrđeno da poseduju aktivnost kao JNK inhibiton.
4.3 POS TUPCI ZA IZRADU AMINOPURIN SKEH JEDINJENJA
Aminopurinska Jedinjenja mogu biti proizvedena korišćenjem konvencionalnih organskih sinteza. Primera radi i, bez ograničavanja, Aminopurinsko Jedinjenje se može pripremiti kao što je opisano u Semama 1 i 2 koje su prikazane ispod, kao i u Pnmerima 5.1 do 5 .53.
Reakcije čvrste faze mogu se izvesti, primera radi, u polipropilenskim bocama od 250 mL za velike reakcije (>50 mL) ili u 20 mL špricevima od fritovanog polipropilena (<20 mL). Svi rastvarači, koji su korišćeni za ispiranja, su HPLC stepena, ukoliko nije drugačije navedeno. Svaki ciklus ispiranja je izveden sa 100 mL rastvarača za velike sudove ili sa 10 mL rastvarača za male sudove, tokom 3-5 minuta, ukoliko nije drugačije navedeno. Reakcione mešavine su mućkane konšćenjem mućkalice za titarske ploče Lab-Line Instruments.
Sinteza ( 2- hloro- 5- nitropirimidin- 4- il)- R2amina
Af AMiizopropiletilamin je polagano dodavan rastvoru 2,4-dihloro-5-nitropirimidina u THF, na -78°C. Željeni R<2>amin je rastvoren u THF i dodat, kap po kap, reakcionoj smeši na -78°C Reakciona mešavina je mešana tokom oko 1 sata, na -78°C, a zatim je ostavljena da se polagano zagreva do sobne temperature, tokom noći. Dodat je dihlorometan, a organski delovi su isprani vodom (500 mL), a zatim sa NaHCCh (zasićen, vodeni, 2 x 500 mL). Organski delovi su osušeni (MgS04) i filtrirani, a rastvarač je uklonjenin vacao,da bi se dobio sirovi (2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)-R'amin. Sirovi proizvodi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja.
Reduktivna aminacija sa R<1>aminima
Rastvor R<1>amina i HC1 (4 M rastvor u dioksanu) u 5% AcOH/DMF je dodat 4-(4-formil-3-metoksifenoksi)butinl AM smoti u, primera radi, polipropilenskoj epruveti od 250 mL. Suspenzija smole je mućkana na mućkalici, tokom oko 3 h i dodat je natnjum triacetoksiborohidrid. Nakon mućkanja tokom otprilike 1 h, sa periodičnim ventilisanjem, smola je, dva puta, isprana sa 5% AcOH/DMF koristeći, na primer, polipropilensku gas-disperzivnu epruvetu, pod vakuumom, kako bi se isprao rastvarač. Dodat je drugi rastvor R<1>amina, a zatim je sledilo mućkanje, tokom 1 h. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid i suspenzija je mućkana preko noći, na sobnoj temperaturi, uz ventilisanje reakcionog suda, tokom otprilike prvih sat vremena. Reakcioni sud je isušen, a smola je isprana sa DMF (2X), 50% MeOH/DMF (2X), DMF (3X) i CH2C12(4X). Smola je, zatim, podeljena u pet, primera radi, 20 mL fritovanih polipropilenskih špriceva, koristeći suspenziju u DMF.
iV- arilaciia sa ( 2- hloro- 5- nitr opirimidin- 4- il)- R2aminom
Rastvor sirovog (2-hloro-5-nitropinmidin-4-il)-R<2>amina iN, N-diizopropiletilamina u CH2CI2 je dodat u svaki špric, koji sadrži različite sekundarne R<1>amine, vezane za smolu. Nakon mućkanja mešavine tokom noći, reakcioni rastvor je isušen, a smola je isprana sa DMF (5X)1CH2C12(7X).
Nitro redukcija
Rastvor SnCl2dihidrata u azotom-očišćenom DMF pripremljen je, primera radi, u graduiranoj 1L staklenoj boci. Dodat je N, TV-diizopropiletilamin, zapremina je podešena na 1L sa azotom zasićenim DMF, i rastvor je čišćen tokom oko 30 minuta, sa blagom strujom azota. Rastvor SnCl2je dodat svakom 5-nitropirimidinu, vezanom na smolu u, primera radi, 20 mL fritovanom polipropilenskom špricu. Reakcione smeše su začepljene i mućkane preko noći. Reakcioni rastvori su izbačeni, smola je isprana sa azotom-očišćenim DMF (3X) i dodat je sveže pripremljeni rastvor SnCl2. Nakon mućkanja preko noći, reakcioni rastvori su istočeni, a smola je isprana sa azotom-očišćenim DMF (3X). Nakon treće obrade sa rastvorom SnCl2, u toku noći, reakcioni rastvori su istočeni, smola je isprana sa DMF (3X), nakon čega je sledila zamena rastvora za ispiranje sa 50% DMF/H20 i DMF (3X svaki). Nakon ovoga je sledilo ispiranje smole sa MeOH (2X), DMF (2X) i CH2C12(7X). Svaka smola je podeljena u četiri, primera radi, 20 mL fritovana polipropilenska šprica, koristeći suspenziju u DMF.
Obrazovanje Aminopurina
Željeni izotiocijanat je dodat suspenziji svakog, za smolu vezanog, 5-aminopirimidina u DMF i CH2CI2. 20 mL fritovani polipropilenski špricevi, koji sadrže suspenziju smole, začepljeni su i ostavljeni da se mućkaju preko noći Reakcioni rastvori su izbačeni, nakon čega je sledilo dodavanje rastvora DlC-a u CH2C12. Reakcione mešavine su ostavljene da se mućkaju tokom otprilike 4 dana, reakcioni rastvori su izbačeni, a smola je isprana sa DMF (5X) i CH2CI2(7X). Nastali aminopurini, vezani za smolu, osušeni suin vacuo
Otcepljivanje sa smole
Rastvor 50% v/v TFA/CH2O2 je dodat aminopunnima, vezanim za smolu u, primera radi, 20 mL fritovanim polipropilenskim špncevima. Nastale suspenzije smole su ostavljene da se mućkaju tokom noći, reakcioni rastvori su sakupljeni i osušeniin vacuo.Ostaci su raspodeljeni između EtOAc1zasićenog vodenog Na2C03. Nakon daljeg ekstrahovanja sa EtOAc (2x4 mL), organski slojevi su sakupljeni, propušteni kroz polietilenske frite i sušeniin vacuo.Ostaci su rastvoreni u DMSO, propušteni kroz podlogu od silike i prečišćeni korišćenjem preparativne IIPLC, kako bi se dobio željeni aminopurin.
Ilustrativni primeri Šema 112 navedeni su u Primenma 5.1 do 5.14, u nastavku.
Farmaceutski prihvatljive soli Aminopurinskih Jedinjenja mogu se obrazovati konvencionalnim i poznatim tehnikama, kao na primer, reakcijom Aminopurinskog Jedinjenja sa pogodnom kiselinom, kao što je gore izloženo Takve soli se obično obrazuju u visokim prinosima, na umerenim temperaturama, a često se pripremaju jedino izolovanjem jedinjenja iz pogodnog kiselog ispirka u završnom koraku sinteze. Kiselina, koja obrazuje so, može se rastvoriti u pogodnom organskom rastvaraču ili vodenom organskom rastvaraču, kao što je: alkanol, keton ili estar S druge strane, ukoliko je poželjno Aminopurinsko Jedinjenje u formi slobodne baze, ono se može izolovati iz baznog završnog koraka ispiranja, u skladu sa poznatim tehnikama. Na primer, uobičajena tehnika za pripremu hidrohloridne soli jeste da se rastvori slobodna baza u pogodnom rastvaraču, i rastvor temeljno osuši, kao na primer, preko molekularnih rešetki, pre nego se kroz njega propusti gas vodonik hlorida.
4.4 POST UPCIKORIŠĆENJ A
Aminopurinska Jedinjenja upotrebljiva su kao farmaceutski agensi za lečenje ili prevenciju bolesti kod životinja ili ljudi. Dalje, Aminopurinska Jedinjenja su aktivna prema protein kinazama, uključujući one koje su uključene u rak, kardiovaskularnu bolest, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti i metaboličke poremećaje. Sledstveno tome, ovde su date mnoge upotrebe Aminopunnskih Jedinjenja, uključujući lečenje ili prevenciju onih bolesti, koje su navedene u nastavku.
Reprezentativna autoimuna stanja, za čije lečenje ili prevenciju su korisna Aminopurinska Jedinjenja, uključuju, ali bez ograničavanja, reumatoidni artrtis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, multiplu sklerozu, lupus, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest, mijasteniju gravis, Gravesovu bolest i dijabetes( n<pr>,dijabetes tipa I).
Reprezentativna inflamatorna stanja, za čije lečenje ili prevenciju su korisna Aminopurinska Jedinjenja, uključuju, ali se njima ne ograničavaju, astmu i alergijski rinitis, bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, inflamatornu bolest creva, sindrom iritabilnog kolona, Crohnovu bolest, mukozni kolitis, ulcerozni kolitis( npr.,dijabetes tipa I i dijabetes tipa U) i gojaznost.
Reprezentativna metabolička stanja, za čije lečenje ili prevenciju su korisna Aminopurinska Jedinjenja, uključuju, ali se njima ne ograničavaju, gojaznost i dijabetes( npr.,dijabetes tipa II).
Reprezentativne kardiovaskularne bolesti, za čije lečenje ili prevenciju su korisna Aminopurinska Jedinjenja, uključuju, ali se njima ne ograničavaju, slog, infarkt miokarda ili ishemijsko oštećenje srca, pluća, creva, bubrega, jetre, gušterače, slezine ili mozga.
Reprezentativne kardiovaskularne i bubrežne bolesti, za čije lečenje ili prevenciju su korisni stent ili stent graft koji sadrže Aminopurinsko Jedinjenje ili su njima obloženi, uključuju aterosklerozu i lečenje ili prevenciju restenoze nakon vaskulame intervencije, kao što je angioplastika.
Stent ili stent graft koji sadrži Aminopurinsko Jedinjenje ili je njime obložen, može, dalje, sadržavati efektivnu količinu drugog aktivnog agensa, korisnog za lečenje ili prevenciju kardiovaskularne ili bubrežne bolesti, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, antikoagulantni agens, antimetabolitni agens, anti-inflamatorni agens, antitrombocitni agens, antitrombinski agens, antimitotski agens, citostatski agens ili antiproliferativni agens.
Aminopurinska Jedinjenja su, takođe, uopšteno korisna za lečenje ili prevenciju ishemijsko/reperfuzionih oštećenja. Sledstveno tome, Aminopurinska Jedinjenja su korisna za lečenje ili prevenciju akutnog ili hroničnog odbacivanja transplantiranog organa i za čuvanje tkiva i organa.
Reprezentativna maligna oboljenja, za čije lečenje ili prevenciju su korisna Aminopurinska Jedinjenja uključuju, ali se njima ne ograničavaju, maligne bolesti glave, vrata, oka, usta, grla, jednjaka, bronha, grkljana, ždrela, grudnog koša, kosti, pluća, kolona, rektuma, želuca, prostate, mokraćne bešike, materice, cerviksa, dojke, jajnika, testisa ili drugih reproduktivnih organa, kože, štitne žlezde, krvi, limfnih čvorova, bubrega, jetre, gušterače i mozga ili centralnog nervnog sistema.
Maligne bolesti unutar okvira ovde obezbeđemh postupaka uključuju one koje su povezane sa BCR-ABL i njihovim mutantima ili izoformama, kao i kinazama iz src familije kinaza, kinazama iz Rsk familije kinaza, kinazama iz CDK familije, kinazama iz MAPK familije kinaza i tirozin kinazama, kao što su Fes, Lyn i Syk kinaze i njihovim mutantima ili izoformama.
U pojedinom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja povezanog sa moduliranjem, primera radi inhibiranjem. kinaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na njih, tirozin-protein kinazu (SYK), tirozin-protein kinazu (ZAP-70), protein tirozin kinazu 2 beta (PYK2), kinazu l fokalne adhezije (FAK), kinazu B limfocita (BLK), kinazu hemopetske ćelije (HCK), homolog onkogena v-yes-l Yamaguchi sarkoma, povezanog sa virusom (LYN), protein-tirozin kinazu specifičnu za T ćeliju (LCK), tirozin-protein kinazu proto-onkogena (YES), tirozin-protein kinazu proto-onkogena (SRC), tirozin-protein kinazu proto-onkogena (FYN), tirozin-protein kinazu proto-onkogena (FOR), tirozin-protein kinazu proto-onkogena (FER), tirozin-protein kinazu proto-onkogena (FES), C-SRC kinazu, protein-tirozin kinazu (CYL), tirozin protein kinazu (CSK), tirozin-protein kinazu, povezanu sa megakariocitom (CTK), receptor tirozin-protein kinaze (EPH), receptor 1 Efrin tipa-A, receptor 4 Efrin tipa-A (EPHA4), receptor 3 Efrin tipa-B (EPHB3), receptor 8 Efrin tip-A (EPHA8), neurotrofhi tirozin kinaza receptor, tip 1 (NTRK1), protein-tirozin kinazu (PTK2), syk-srodnu tirozin kinazu (SRK), protein tirozin kinazu (CTK), tyro3 protein tirozin kinazu (TYR03), tirozin kinazu bruton agamaglobulmemije (BTK), leukocitnu tirozin kinazu (LTK), protein-tirozin kinazu (SYK), protein-tirozin kinazu (STY), tek tirozin kinaz (TEK), elk-povezanu tirozin kinazu (ERK), tirozin kinazu sa imunoglobulin i egf faktor homologijom domena (TIE), protein tirozin kinazu (TKF), neurotrofhu tirozin kinazu receptor, tip 3 (NTRK3), protein kinazu-3 mešovitog porekla (MLK3), protein kinazu 4, aktivisanu mitogenom (PRKM4), protein kinazu, aktivisanu mitogenom 1 (PRKM1), protein tirozin kinazu (PTK7), protein tirozin kinazu (EEK), homo log minimozga (drosophila) (MNBH), kinazu koštane srži, x-vezanu (BMX), tirozin kinazu 1 sličnu eph (ETK1), makrofag stimulišući i receptor (MST1R), btk-povezani protein, 135 kd, limfocit-specifičnu protein tirozin kinazu (LCK), receptor-2 fibroblastnog faktora rasta (FGFR2), protein tirozin kinazu-3 (TYK3), protein tirozin kinazu (TXK), tec protein tirozin kinazu (TEC), protein tirozin kinazu-2 (TYK2), ligand 1 tirozin kinaze receptora povezanog sa eph (EPLG1), t-ćelijsku tirozin kinazu (EMT), eph tirozin kinazu 1 (EPHT1), tirozin kinazu receptora zone pellucide, 95 kd (ZRK), protein kinazu, aktivisanu mitogenom, kinazu 1 (PRKMK1), eph tirozin kinazu 3 (EPHT3), gen-6 specifičan za zaustavljanje rasta (GAS6), receptor insert domena kinaze (KDR), tirozin kinazu axl receptora (AXL), receptor-1 fibroblastnog faktora rasta (FGFR1), homolog 2 virusnog onkogena v-erb-b2 ptičje entroblastne leukemije (ERBB2), tirozin kinazu-3 sličnu finsu (FLT3), neuroepitelnu tirozin kinazu (NEP), neurotrofhu tirozin kinazu, povezanu sa receptorom 3 (NTRKR3), ligand 5 tirozin kinaze receptora, povezanog sa eph (EPLG5), neurotrofhu tirozin kinazu, receptor, tipa 2 (NTRK2), tirozin kinazu sličnu receptom (RYK), tirozin kinazu specifičnu za b-limfocit (BLK), eph tirozin kinazu 2
(EPHT2), ligand 2 tirozin kinaze receptora povezanog sa eph (EPLG2), ligand 7 tirozin kinaze receptora povezanog sa eph bolesti skladištenja glikogena VTJI (EPLG7), janus kinazu 1 (JAKI), tirozin kinazu-1, povezanu sa fins (FLT1), protein kmazu, zavisnu od staništa, regulatornu, tipa 1, alfa (PRKAR1 A), wee-l tirozin kinazu (WEE1), tirozin kinazu 2 sličnu eph (ETK2), receptor tirozin kinaze mošusa, insulinski receptor (INSR), janus kinazu 3 (JAK3), protein kinazu c, beta 1 liganda tirozin kinaze-3 povezane sa fms (PRKCB1), receptor tirozin kinaze tipa ćelijske površine (HER3), janus kinazu 2 (JAK2), kinazu 1 lim domena (LIMK1), fosfatazu 1 dvostruke specifičnosti (DUSP1), kinazu hemopoetske ćelije (HCK), eta polipeptid proteina aktivacije tirozin 3-monooksigenaza/triptofan 5-monooksigenaza (YWHAH), ret proto-onkogen (RET), zeta polipeptid proteina aktivacije tirozin 3-monooksigenaza/triptofan 5-monooksigenaza (YWHAZ), beta polipeptid proteina aktivacije tirozin 3-monooksigenaza/triptofan 5-monooksigenaza (YWHAB), transmembransku kinazu hepatoma (HTK), kinazu 6 map kinaze, fosfatidilinozitol 3-kinazu, katalitičku, alfa polipeptid (PDC3CA), inhibitor 3 ciklin-zavisne kinaze (CDKN3), diacilglicerol kinazu, delta, 130 kd, protein-tirozin fosfatazu, nereceptorskog tipa, 13 (PTPN13), homolog 1 virusnog onkogena abelson murine leukemije (ABL1), diacilglicerol kinazu, alfa (DAGK1), kinazu 2 fokalne adhezije, receptor 1 domena epitelnog diskoidina (EDDR1), kinazu anaplastičnog limfoma (ALK), gama polipeptid, katalitički fosfatidilinozitol 3-kinaze (PIK3CG), regulatornu subjedinicu fosfatidilinozitol 3-kinaze (PIK3R1), kinazu-1 eph homologije (EHK1), homolog virusnog onkogena v-kit hardv-zuckerman 4 mačjeg sarkoma (KIT), receptor-3 fibroblastnog faktora rasta (FGFR3), vaskularni endotelni faktor rasta c (VEGFC), receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), onkogen (TRK), protein-7, vezan za receptor faktora rasta (GRB7), aktivator proteina ras p21 (RASA2), met proto-onkogen (MET), adapter sličan src (SLA), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), receptor faktora rasta živca (NGFR), receptor faktora rasta, dobijenog iz trombocita (PDGFR), beta receptor faktora rasta dobijenog iz trombocita (PDGFRB), kinazu 2 regulisane tirozm-(Y)-fosforilacije dvostruke specifičnosti (DYRK2), kinazu 3 regulisane tirozia-(Y)-fosforilacije dvostruke specifičnosti (DYRK3), kinazu 4 regulisane tirozin-(Y)-fosforilacije dvostruke specifičnosti (DYRK4), kinazu 1A regulisane tirozin-(Y)-fosforilacije dvostruke specifičnosti (DYRK1A), kinazu 1B regulisane tirozin-(Y)-fosforilacije dvostruke specifičnosti (DYRK1B), kinazu 1 sličnu CDC (CLK1), protein tirozin kinazu STY, kinazu 4 sličnu CDC (CLK4), kinazu 2 sličnu CDC (CLK2) ili kinazu 3 sličnu CDC
(CLK3)
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, povezanog sa moduliranjem, primera radi, inhibiranjem, serin/treonin kinaza ili srodnih molekula, uključujući, ali se ne ograničavajući na njih, ciklin-zavisnu kinazu 7 (CDK7), rac serin/treonin protein kinazu, serin/treonin protein kinazu n (PKN), serin/treonin protein kinazu 2 (STK2), ziper protein kinazu (ZPK), protein-tiozin kinazu (STY), tirozin kinazu bruton agamaglobulinemije (BTK), mkn28 kinazu, protein kinazu, x-vezanu (PRKX), tirozin kinazu povezanu sa elk (ERK), polipeptid 3 kinaze s6 ribosomskog proteina, 90 kd (RPS6KA3), protein kinazu 1 bolesti skladištenja glikogena VIII, povezanu sa smrću (DAPK1), pctaire protein kinazu 1 (PCTK1), protein kinazu, koja se može indukovati interferonom, dvostruku ma (PRKR), aktivin a receptor, kinazu sličnu tipu II (ACVRLK1), protein kinazu, zavisnu od staništa, katalitičku, alfa (PRKACA), protein kinazu, y-vezanu (PRKY) kinazu 2 receptora kuplovanog s G proteinom (GPRK21), teta formu protein kinaze c (PRKCQ), kinazu l lim domena (LJMK1), kinazu 1 fosfoglicerata PGK1), kinazu 2 lim domena (LIMK2), c-jun kinazu, aktivin a receptor, kinazu 2 sličnu tipu II (ACVRLK2), janus kinazu 1 (JAKI), kinazu elkl motiva (EMK1), kinazu povezanu sa muškim germinativnim ćelijama (MAK), alfa-prirn subjedinicu kazein kinaze 2 (CSNK2A2), beta polipeptid kazein kinaze 2 (CSNK2B), alfa 1 polipeptid kazein kinaze 2 (CSNK2A1), ret proto-onkogen (RET), hematopoetsku progenitor kinazu 1, ubikvitinsku kinazu konzervisanog heliks-petlja-heliksa (CHUK), kazein kinazu 1, delta (CSNK1D), kazein kinazu 1, epsilon (CSNK1E), homolog 1 virusnog onkogena v-akt murinog timoma (AKTI), tumor protein p53 (TP53), regulatornu (inhibitor) subjedinicu 2 protein fosfataze l (PPP1R2), pim-1 onkogen (PIM1), beta receptor, tipa II, transformišućeg faktora rasta (TGFBR2), beta receptor transformišućeg faktora rasta, tip I (TGFBR1), homolog bi virusnog onkogena v-raf murinog sarkoma (BRAF), koštani morfogenetski receptor tipa II (BMPR2), homolog 1 virusnog onkogena 3611 v-raf murinog sarkoma (ARAF1), homolog 2 virusnog onkogena 3611 v-raf murinog sarkoma (ARAF2), protein kinazu C
(PKC), homolog virusnog onkogena v-kit hardv-zuckerman 4 mačjeg sarkoma (KIT) ili c-KIT receptor (KITR).
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, povezanog sa modulacijom, primera radi, inhibicijom, MAP kinaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na njih, protein kinazu 3 aktivisanu mitogenom (MAPK3), p44erkl, p44mapk, mitogenom aktivisanu protein kinazu 3 (MAP kinaza 3; p44), ERK1, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, mitogenom aktivisanu protein kinazu 1 (MAPK1), mitogenom aktivisanu protein kinazu 1 (MEKI), MAP2K1 protein tirozin kinazu ERK2, mitogenom aktivisanu protein kinazu 2, ekstracelularnu signalom-regulisanu kinazu 2, protein tirozin kinazu ERK2, mitogenom aktivisanu protein kinazu 2, ekstracelularnu signalom-regulisanu kinazu 2, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERT1, MAPK2, PRKM1, PRKM2, P42MAPK, p41 mapk, mitogenom aktivisanu protein kinazu 7 (MAPK7), BMK1 kinazu, ekstracelularnu signalom-regulisanu kinazu 5, BMK1, ERK4, ERK5, PRKM7, nemo-sličnu kinazu (NLK), verovatan ortolog mišje nemo-slične kinaze, mitogenom aktivisanu protein kinazu 8 (MAPK8), protein kinazu JNK1, JNK1 beta protein kinazu, JNK1 alfa protein kinazu, c-Jun N-terminalnu kinazu 1, stresom aktivisanu protein kinazu JNK1, JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1, JNK1A2, JNK21B1/2, mitogenom aktivisanu protein kinazu 10 (MAPK 10), c-Jun kinazu 3, JNK3 alfa protein kinazu, c-Jun N-terminalnu kinazu 3, stresom aktivisanu protein kinazu JNK3, stresom aktivisanu protein kinazu beta, mitogenom aktivisanu protein kinazu 9 (MAPK9), MAP kinazu 9, c-Jun kinazu 2, c-Jun N-terminalnu kinazu 2, stresom aktivisanu protein kinazu JNK2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNK2ALPHA, mitogenom aktivisanu protein kinazu 14 (MAPK 14), p38 MAP kinazu, MAP kinazu Mxi2, Csaids vezujući protein, MAX-interaktivni protein 2, stresom aktivisanu protein kinazu 2A, p38 mitogenom aktivisanu protein kinazu, vezujući protein citokin supresivnog anti-inflamatornog leka, RK, p38, EX1P, Mxi2, CSBP1, CSBP2, CSPB1, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALPHA, mitogenom aktivisanu protein kinazu 11 (MAPK11), stresom aktivisanu protein kinazu-2, stresom aktivisanu protein kinazu-2b, mitogenom aktivisanu protein kinazu p38-2, mitogenom aktivisanu protein kinazu p38beta, P38B, SAPK2, p38-2, PRKM11, SAPK2B, p38Beta, P38BETA2, mitogenom aktivisanu protein kinazu 13 (MAPK 13), stresom aktivisanu protein kinazu 4, mitogenom aktivisanu protein kinazu p38 delta, SAPK4, PRKM13, p38delta, mitogenom aktivisanu protein kinazu 12 (MAPK12), p38gama, stresom aktivisanu protein kinazu 3, mitogenom aktivisanu protein kinazu 3, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38GAMMA, mitogenom aktivisanu protein kinazu 6 (MAPK6), MAP kinazu izoforme p97, mitogenom aktivisanu 5 protein kinazu, mitogenom aktivisanu 6 protein kinazu, ekstracelularnu signalom-regulisanu kinazu 3, ekstracelularnu signalom-regulisanu kinazu, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, mitogenom aktivisanu protein kinazu 4 (MAPK4), protein kinazu srodnu sa Erk3, mitogenom aktivisanu 4 protein kinazu (MAP kinaza 4; p63), PRKM4, p63MAPK, ERK3-POVEZANU ili ekstracelularnu signalom-regulisanu kinazu 8 (ERK7).
Određenije, maligne bolesti i srodni poremećaji, koji se mogu lečiti ili prevenirati ovde obezbeđenim postupcima i smešama obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, sledeće: leukemije, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, akutna leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutne mijelocitne leukemije, kao što su: mijeloblastna, promijelocitna, mijelomonocitna, monocitna, eritroleukemične leukemije i mijelodisplazni sindrom (ili njihov simptom, kao što je anemija, trombocitopenija, neutropenija, bicitopenija ili pancitopenija), refraktorna anemija (RA), RA sa prstenastim sideroblastima (RARS), RA sa viškom blasta (RAEB), REAB u transformaciji (RAEB-T), preleukemija i hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hronične leukemije, kao što su, ali ne ograničavajući se na njih, hronična mijelocitna (granulocitna) leukemija, hronična limfocitna leukemija, leukemija vlasastih ćelija; policitemiju veru; limfome, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, Hodgkinova bolest, non-Hodgkinova bolest; multiple mijelome, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, tinjajući multipli mijelom, nesekretorni mijelom, osteosklerotični mijelom, leukemija plazma ćelija, solitarni plazmocitom i ekstramedularni plazmocitom, VValdenstromovu makroglobulinemiju; monoklonalnu gamapatiju neodređenog značaja; benignu monoklonalnu gamapatiju; bolest teških lanaca, sarkome kosti i vezivnog tkiva, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, koštani sarkom, osteosarkom, hondrosarkom, Ewingov sarkom, maligni tumor gigantskih ćelija, fibrosarkom kosti, hordom, periostealni sarkom, sarkomi mekog tkiva, angiosarkom (hemangiosarkom), fibrosarkom, Kaposijev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, metastatski kanceri, neurilemom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom; tumore mozga, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, gliom, astrocitom, moždani stem gliom, ependimom, oligodendrogliom, neglialni tumor, akustični neurinom, kraniofaringeom, meduloblastom, meningiom, pineocitom, pineoblastom, primarni moždani limfom; rak dojke, kao što je, ali bez ograničavanja na njih, adenokarcinom, lobulami karcinom (malih ćelija), intraduktalni karcinom, medularni rak dojke, mucinozni rak dojke, tubularni rak dojke, papilami rak dojke, primarni kanceri, Pagetova bolest ilnflamatorni rak dojke; adrenalne kancere, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, feohromocitom i adrenokortikalm karcinom; rak štitne žlezde, kao što je, ali bez ograničavanja na njih, papilami ili folikularni rak štitne žlezde, medularni tiroidni kancer i anaplastičm tiroidni kancer; rak pankreasa, kao što je, ali bez ograničavanja na njih, insulinom, gastnnom, glukagonom, vipom, somatostatin-sekretujući tumor i karcinoid ili tumor ćelija ostrvaca; kancere hipofize, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, Cushingova bolest, prolaktin-sekretujući tumor, akromegalija i dijabetes insipidus; kancere oka, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, okularni melanom, kao što je melanom irisa, horoidni melanom i melanom cilijamog tela i retinoblastom; vaginalne kancere, kao što su karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom i melanom; rak vulve, kao što je karcinom skvamoznih ćelija, melanom, adenokarcinom, karcinom bazalnih ćelija, sarkom i Pagetova bolest; cervikalni kanceri, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, karcinom skvamoznih ćelija i adenokarcinom; kancere uterusa, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, karcinom endometrijuma i uterini sarkom, kancere jajnika, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, ovarijalni epitelni karcinom, granični tumor, tumor germinativmh ćelija i stromalni tumor; kancere jednjaka, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, skvamozni kancer, adenokarcinom, adenoidni ciktični karcinom, mukoepidermoidni karcinom, adenoskvamozni karcinom, sarkom, melanom, plazmacitom, verukozni karcinom i karcinom zobastih ćelija (malih ćelija); kancere želuca, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, adenokarcinom, fungativni (polipoidni), ulcerozni, površinskog širenja, difuznog širenja, maligni limfom, liposarkom, fibrosarkom i karcinosarkom; kancere kolona; rektalne kancere, kancere jetre, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, hepatocelularni karcinom i hepatoblastom, kancere žučne kese, kao što je adenokarcinom; holangiokarcmome, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, papilami, nodularni i difuzni; kancere pluća, kao što su ne-mikro ćelijski kancer pluća, karcinom skvamozih ćelija (epidermoidni karcinom), adenokarcinom, karcinom velikih ćelija i kancer malih ćelija; testikularne kancere, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, germinalni tumor, seminom, anaplastični, klasični (tipični), spermatocitni, nonseminom, embrionalni karcinom, teratoma karcinom, horiokarcinom (volk-sac tumor), kancere prostate, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, adenokarcinom, leiomiosarkom i rabdomiosarkom; kancere penisa; oralne kancere, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, karcinom skvamoznih ćelija; bazalne kancere; kancere pljuvačne žlezde, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, adenokarcinom, mukoepidermoidni karcinom i adenoidcistični karcinom; kancere ždrela, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, kancer skvamoznih ćelija i verukozni; kancere kože, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija i melanom, melanom površinskog širenja, nodularni melanom, lentigo maligni melanom, akralni lentiginozni melanom; kancere bubrega, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, kancer bubrežnih ćelija, adenokarcinom, hipemefrom, fibrosarkom, kancer tranzicionih ćelija (renalni pelvisni i/ili ureterni); Wilmsov tumor, kancere mokraćne bešike, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, karcinom tranzicionih ćelija, kancer skvamoznih ćelija, adenokarcinom, karcinosarkom. Pored toga, maligne bolesti obuhvaraju: miksosarkom, osteogeni sarkom, endoteliosarkom, limfangioendoteliosarkom, mezoteliom, smoviom, hemangioblastom, epitelni karcinom, cistadenokarcinom, bronhogeni karcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom lojnih žlezda, papilami karcinom i papilame adenokarcinome (za prikaz takvih poremećaja,vidiFishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia i Murphv et al., 1997, Informed Decisions The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recoverv, Viking Penguin, Penguin Books U S A., Inc., Sjedinjenje Američke Države).
Sledstveno tome, ovde obezbeđeni postupci i smeše, takođe, su korisni u lečenju ili prevenciji brojnih malignih bolesti ili drugih abnormalnih proliferativnih bolesti, koje uključuju (ali bez ograničavanja na njih) sledeće: karcinom, uključujući karcinom bešike, dojke, kolona, bubrega, jetre, pluća, jajnika, gušterače, želuca, cerviksa, štitne žlezde i kože; uključujući karcinom skvamoznih ćelija; hematopoetske tumore limfoidnog porekla, koji uključuju leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Berkettov limfom; hematopoetske tumore mijeloidnog porekla, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije i promijelocitnu leukemiju; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; druge tumore, koji uključuju melanom, seminom, teratokarcinom, neuroblastom i gliom; tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući: astrocitom, glioblastom multiforme, neuroblastom, gliom i schvvannome; solidne i krvotvorne tumore, tumore mezenhimalnog porekla, koji uključuju: fibrosarkom, rabdomiosarkom i osteosarkom; i druge tumore, koji uključuju, melanom, ksenodermu pigmentosum, keratoaktantom, seminom, tiroidni folikularni kancer i teratokarcinom. Takođe se smatra da bi i maligne bolesti, koje su uzrokovane aberacijama u apoptozi, isto tako bile lečene postupcima i smešama, koje su ovde izložene. Takve maligne bolesti mogu uključiti, ali bez ograničenja na njih, folikularne limfome, karcinome sa p53 mutacijama, hormon zavisne tumore dojke, prostate i jajnika, i prekancerozne lezije, kao što su familijarna adenomatozna polipoza i mijelodisplazni sindromi. U specifičnim ostvarenjima, lečene su ili prevenirane maligne ili disproliferativne promene (kao što su metaplazije i displazije) ili hiperproliterativni poremećaji u jajniku, bešici, dojci, kolonu, plućima, koži, gušterači ili uterusu. U drugim specifičnim ostvarenjima, lečeni su ili prevemrani sarkom, melanom ili leukemija.
U drugom ostvarenju, postupci i smeše, koji su ovde obezbeđeni, isto tako su korisni za primenu pacijentima, kojima je potrebna transplantacija koštane srži za lečenje maligne bolesti( npr.,pacijenti, koji boluju od akutne limfocitne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije, mijelodisplaznog sindroma ("preleukemije"), sindroma monosomije 7, non-Hodgkinovog limfoma, neuroblastoma, tumora mozga, multiplog mijeloma, testikulamih tumora germinativnih ćelija, raka dojke, raka pluća, raka jajnika, melanoma, glioma, sarkoma ili drugih solidnih tumora), onima kojima je transplantacija koštane srži potrebna za lečenje ne-maligne bolesti( npr.,pacijenti, koji pate od hematoloških poremećaja, kongenitalnih imunodeficijencija, mukopolisaharidoza, lipidoza, osteoporoze, histiocitoze Langerhanovih ćelija, Lech-Nyhan sindroma ili bolesti skladištenja glikogena), onima koji su podvrgnuti hemioterapiji ili zračnoj terapiji, onima, koji se pripremaju za podvrgavanje hemioterapiji ili zračnoj terapiji i onima koji su prethodno bili podvrgnuti hemioterapiji ili zračnoj terapiji
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje mijeloproliferativnih poremećaja ili mijelodisplaznih sindroma, koji uključuju primenu pacijentu kome je to potrebno, efektivne količine Aminopurinskog Jedinjenja ili njihove mešavine. U određenim ostvarenjima, mijeloproliferativni poremećaj je: policitemija rubra vera; primarna trombocitemija; hronična mijelogena leukemija; akutna ili hronična granulocitna leukemija; akutna ili hronična mijelomonocitna leukemija; mijelofibro-eritroleukemija ili agnogena mijeloidna metaplazija.
U drugom ostvarenju, ovde su dati postupci za lečenje raka ili tumora, rezistentnih na druge inhibitore kinaze, kao što je lečenje imatinib mezilatom (STI-571 ili Gleevec<iM>), koji obuhvataju primenu pacijentu kome je to potrebno, efektivne količine Aminopurinskog Jedinjenja ili njihove mešavine. U pojedinom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje leukemija, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), akutnu limfocitnu leukemiju ili hroničnu mijelocitnu leukemiju, rezistentnu na lečenje imatinib mezilatom (STI-571 ili Gleevec™), koji obuhvataju primenu pacijentu, kome je to potrebno, efektivne količine Aminopurinskog Jedinjenja ili njihove mešavine.
U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji se može lečiti ili prevenirati pomoću modulacije puta kinaze, u jednom ostvarenju puta JNK., koji obuhvataju primenu efektivne količine Aminopurinskog Jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje ili prevencija. Pojedine bolesti, koje se mogu lečiti ili prevenirati modulacijom, primera radi, inhibicijom, puta kinaze, u jednom ostvarenju, puta JNK, uključuju, ali se njima ne ograničavaju, reumatoidni artritis; reumatoidni spondilitis; osteoartritis; giht; astmu: bronhitis; alergijski rinitis; hroničnu opstruktivnu bolest pluća; cističnu fibrozu; inflamatornu bolest creva; sindrom iritabilnog kolona; mukozni kolitis; ulcerozni kolitis; Crohnovu bolest; Huntingtonovu bolest; gastritis, ezofagitis, hepatitis; pankreatitis; nefntis; multiplu sklerozu; lupus eritematozus; dijabetes tipa II; gojaznost; aterosklerozu; restenozu, nakon angioplastike; hipertrofiju levog ventrikuluma; infarkt miokarda; šlog; ishemijska oštećenja srca, pluća, creva, bubrega, jetre, gušterače, slezine i mozga; akutno ili hronično odbacivanje transplantiranog organa; zaštitu organa za transplantaciju; nedostatak organa ili gubitak ekstremiteta( npr.,uključujući, ali se njima ne ograničavajući, stanja koja proizlaze iz ishemijsko-reperfuzione povrede, traume, obimnih povreda tela, saobraćajne nezgode; povrede nagnječenja ili neuspešne transplantacije); bolest grafta protiv domaćina, endotoksični šok; multipli organski nedostatak, psorijazu, opekotinu, zbog izlaganja vatri, hemikalijama ili zračenju, ekcem; dermatitis, kožni graft; ishemiju; ishemična stanja, povezana sa hirurgijom ili traumatskom povredom[ npr.,saobraćajna nezgoda, puščana rana ili nagnječenje ekstremiteta); epilepsiju; Alzeihmerovu bolest; Parkinsonovu bolest; imunološki odgovor na bakterijsku ili virusnu infekciju; kaheksiju; angiogene i proliferativne bolesti; solidni tumor i maligne bolesti raznih tkiva, kao što su. kolon, rektum, prostata, jetra, pluća, bronhije, gušterača, mozak, glava, vrat, želudac, koža, bubreg, cerviks, krv, grkljan, jednjak, usta, ždrelo, mokraćna bešika, jajnik ili materica
4.5 FARMACEUT SKE SMEŠE I PUTEVI PRIMI:NE
Aminopurinska Jedinjenja se mogu pacijentu davati oralno ili parenteralno u konvencionalnoj formi preparata, kao što su: kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prašak, pastile, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije i sirupi. Pogodne formulacije se mogu pripremiti postupcima, koji se obično koriste, uz upotrebu konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, kao što je ekscipijent( n<pr>,saharoza, škrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcij um karbonat), vezujući agens( npr.,celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, gum arabika, polietilenglikol, saharoza ili škrob), dezintegrator( npr.,škrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropilskrob, slabo supstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikant( npr.,magnezijum stearat, laka anhidrovana silicijumska kiselina, talk ili natrijum launl sulfat), agens za ukus( n<pr>,limunska kiselina, mentol, glicin ili prah pomorandže), konzervans( npr.,natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizator( npr.,limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetna kiselina), agens za suspendovanje( npr.,metilceluloza, polivinil pirolidon ili aluminijum stearat), agens za disperziju( n<pr>,hidroksipropilmetilceluloza), razblaživač( npr.,voda) i bazni vosak( npr.,kakao puter, beli petrolatum ih polietilen glikol). Efektivna količina Aminopurinskih Jedinjenja u farmaceutskoj smeši može biti u količini koja će izvršiti željeno dejstvo; na primer, oko 0.005 mg/kg telesne težine pacijenta do oko 10 mg/kg telesne težine pacijenta u doznoj jedinici i za oralnu i za parenteralnu primenu.
Doza Aminopurinskog Jedinjenja koja se primenjuje pacijentu prilično je varijabilna u velikom rasponu i može se izložiti proceni profesionalnog lica za zdravstvenu zaštitu. Uopšteno, Aminopurinska Jedinjenja se mogu davati pacijentu jednom do četiri puta na dan, u dozi od oko 0.005 mg/kg telesne težine pacijenta do oko 10 mg/kg telesne težine pacijenta, ali prethodna doza može tačno varirati u zavisnosti od starosti, telesne težine i medicinskog stanja pacijenta i tipa primene. U jednom ostvarenju, doza je oko 0.01 mg/kg telesne težine pacijenta do oko 5 mg/kg telesne težine pacijenta, oko 0.05 mg/kg telesne težine pacijenta do oko 1 mg/kg telesne težine pacijenta, oko 0.1 mg/kg telesne težine pacijenta do oko 0.75 mg/kg telesne težine pacijenta ili oko 0.25 mg/kg telesne težine pacijenta do oko 0.5 mg/kg telesne težine pacijenta. U jednom ostvarenju, jedna doza se daje jednom dnevno. U bilo kom datom slučaju, količina primenjenog Aminopurinskog Jedinjenja zavisiće od takvih faktora, kao što su: rastvorljivost aktivne komponente, upotrebljena formulacija i put primene.
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji obuhvataju primenu od oko 0.375 mg/dnevno do oko 750 mg/dnevno, oko 0.75 mg/dnevno do oko 375 mg/dnevno, oko 3.75 mg/dnevno do oko 75 mg/dnevno, oko 7 5 mg/dnevno do oko 55 mg/dnevno ili oko 18 mg/dnevno do oko 37 mg/dnevno Aminopurinskog Jedinjenja pacijentu kome je to potrebno.
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji obuhvataju pnmenu oko 1 mg/dnevno do oko 1200 mg/dnevno, oko 10 mg/dnevno do oko 1200 mg/dnevno, oko 100 mg/dnevno do oko 1200 mg/dnevno, oko 400 mg/dnevno do oko 1200 mg/dnevno, oko 600 mg/dnevno do oko 1200 mg/dnevno, oko 400 mg/dnevno do oko 800 mg/dnevno ili oko 600 mg/dnevno do oko 800 mg/dnevno Aminopurinskog Jedinjenja pacijentu kome je to potrebno. U posebnom ostvarenju, ovde prikazani postupci obuhvataju primenu 400 mg/dnevno, 600 mg/dnevno ili 800 mg/dnevno Aminopurinskog Jedinjenja pacijentu kome je to potrebno
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđene formulacije jedinice doze, koje sadrže između oko 1 mg i 200 mg, oko 35 mg i oko 1400 mg, oko 125 mg i oko 1000 mg, oko 250 mg i oko 1000 mg ili oko 500 mg i oko 1000 mg Aminopurinskog Jedinjenja.
U posebnom ostvarenju, ovde su obezbeđene formulacije jedinice doze, koje sadrže oko 100 mg ili 400 mg Aminopurinskog jedinjenja.
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđene formulacije jedinice doze, koje sadrže 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ili 1400 mg Aminopurinskog Jedinjenja
Aminopurinsko Jedinjenje se može primeniti jednom, dva puta, tri, četiri ili više puta na dan. U posebnom ostvarenju, doze od 600 mg ili manje primenjuju se kao jednodnevna doza, a doze više od 600 mg primenjuju se dva puta dnevno u količini, koja je jednaka polovini ukupne dnevne doze.
Aminopurinsko Jedinjenje se, iz razloga praktičnosti, može pnmenjivati oralno. U jednom ostvarenju, kada se daje oralno, Aminopurinsko Jedinjenje se pnmenjuje sa jelom i vodom. U drugom ostvarenju, Aminopurinsko Jedinjenje se rasprši u vodi ili soku{ npr.,sok od jabuke ili sok od pomorandže) i pnmenjuje se oralno u vidu suspenzije.
Aminopurinsko Jedinjenje se, takođe, može primenjivati intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravenski, subkutano, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, putem inhalacije ili površinski u uši, nos, oči ili na kožu. Način primene je prepušten pravu profesionalnog lica - zaštitnika zdravlja da donese odluku, a može, delom, zavisiti od lokacije medicinskog stanja.
U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđene kapsule, koje sadrže Aminopurinsko Jedinjenje bez dodatnog nosača, ekscipijenta ili vehikuluma.
U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđene smeše, koje sadrže efektivnu količinu Aminopurinskog Jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum, pri čemu farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum može uključiti ekscipijent, razblaživač ili njihove mešavine. U jednom ostvarenju, smešaje farmaceutska smeša.
Smeše mogu biti u formi tableta, tableta koje se mogu žvakati, kapsula, rastvora, parenteralnih rastvora, pastila, supozitorija i suspenzija i sličnog. Smeše mogu biti formulisane tako da sadrže dnevnu dozu ili pogodnu frakciju dnevne doze, u doznoj jedinici, koja može biti pojedinačna tableta ili kapsula ili pogodna zapremina tečnosti. U jednom ostvarenju, rastvori se pripremaju iz soli, rastvorljivih u vodi, kao što je hidrohloridna so. Uopšteno, sve smeše se pripremaju u skladu sa poznatim postupcima u farmaceutskoj herniji. Kapsule se mogu izraditi mešanjem Aminopurinskog Jedinjenja sa pogodnim nosačem ili razblaživačem i punjenjem tačne količine smeše u kapsule Uobičajeni nosači i razblaživači uključuju, ali se njima ne ograničavaju, inertne praškaste supstance, kao što je: škrob brojnih različitih vrsta, praškasta celuloza, posebno kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri, kao što je fruktoza, manitol i saharoza, zrna brašna i slični jestivi praškovi.
Tablete mogu biti pripremljene direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično uključuju: razblaživače, vezujuće agense, lubrikante i dezintegratore, kao i jedinjenje. Uobičajeni razblaživači obuhvataju, primera radi, razne vrste škroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli, kao što je natrijum hlorid i praškasti šećer Takođe su korisni derivati praškaste celuloze. Uobičajeni vezujući agensi za tablete su supstance, kao stoje škrob, želatin i šećeri, kao što je laktoza, fruktoza, glukoza i slično Prirodni i sintetski lepkovi su takođe pogodni agensi, koji uključuju: akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidon i slično. Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi mogu takođe poslužiti kao vezujući agensi.
Lubrikant bi mogao biti neophodan u formulisanju tablete, da bi se sprečilo ulepljivanje tableta i pečata u boju. Lubrikant može biti izabran od takvih glatkih čvrstih masa, kao što je talk, magnezij um i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja. Dezintegraton tableta su supstance koje bubre kada se navlaže, kako bi se razgradila tableta i oslobodilo jedinjenje. Oni uključuju: škrobove, gline, celuloze, algine i lepkove. Određenije, mogu se upotrebiti, na primer, škrobovi žitarica i krompira, metilceluloza, agar, bentonit, celuloza drveta, praškasti prirodni sunđer, katjon-izmenjivačke smole, alginska kiselina, guar lepak, pulpa limuna i karboksimetil celuloza, kao i natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene šećerom, kao agensom za ukus i začepljivanje, ili zaštitnim agensima koji obrazuju film, kako bi se modifikovale karakteristike rastvaranja tablete. Smeše mogu, isto tako, biti formulisane u vidu tableta za žvakanje, na primer, koristeći supstance, kao što je manitol, u formulisanju.
Kada se želi da se Aminopurinsko Jedinjenje primenjuje kao supozitorija, mogu se koristiti uobičajene baze. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitoriju, koja se može modifikovati dodavanjem voskova, kako bi se polagano podigla njegova tačka topljenja. Baze za supozitorije, koje se ne mešaju sa vodom, koje uključuju, posebno polietilen glikole raznih molekulskih težina, u širokoj su upotrebi.
Dejstvo Aminopurinskog Jedinjenja može biti odloženo ili produženo ispravnim formulisanjem. Na primer, polagano rastvorljiva kuglica Aminopurinskog Jedinjenja može se pripremiti i ugraditi u tabletu ili kapsulu, ili može biti u vidu sredstva za implantaciju sa polaganim oslobađanjem. Tehnika, takođe, uključuje, izradu kuglica sa nekoliko različitih brzina rastvaranja i punjenje kapsula mešavinom kuglica. Tablete ili kapsule mogu biti obložene filmom, koji sprečava rastvaranje tokom predviđenog vremenskog perioda. Čak i parenteralni preparati mogu biti izrađeni kao dugo-delujući, rastvaranjem ili suspendovanjem Aminopurinskog Jedinjenja u uljnim ili emulzivnim vehikulumima, koji im omogućavaju da se polagano rasprše u serumu.
5. PRIMERI
Sledeći Primeri su predstavljeni kao ilustracija, ne kao ograničenje
Primer 5. 1 Sinteza 4-({ 8-[( 2. 6- difluorofenil) amino]- 9- ciklopentilpurin- 2- il} amino)//- a«. y-cikloheksan- 1 - ola
1. ( 2- hloro- 5- nitropirimidin- 4- il) ciklopentilamin
2,4-dihloro-5-nitropirimidin (10.31 mmol, 2 g) i ciklopentilamin (10.31 mmol, 1.02 mL) su rastvoreni u THF (60 mL) i ohlađeni na -78°C. N,N-
diizopropiletilamin (10.31 mmol, 18 mL) je dodat kap po kap Reakciona mešavina je mešana na -78°C, tokom otprilike 45 minuta. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom oko 16 sati Nakon uklan janja rastvarača, ostatak je ponovljeno rastvoren u EtOAc i ispran vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO.t, a rastvarač je odstranjen. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni (Si02, 9:1 n-heksani/etil acetat) da bi se dobio željeni proizvod (2.1.1 g, 84% prinos) ES-MS: 242 (M+l). Kada je hidrohloridna so amina korišćena umesto, gore opisanog, ciklopentilamina, 2 do 3 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamina i dihlorometana su korišćena kao rastvarač.
2. 4-{[ 4-( ciklopentilamino)- 5- nitropirimidin- 2- il] amino}/ mff. y- cikloheksan- l-ol
(2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)ciklopentilamin (6.18 mmol, 1.5 g.) itrans- A-aminocikloheksan-l-ol (7.42 mmol, 854 mg mL) su pomešani u DMF (18 mL) i dodat je N,N-diizopropiletilamin (7.42 mmol, 1.29 mL). Reakciona mešavina je mešana preko noći. Rastvarač je odstranjenin vacuo,a ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni (Si02, 1:1 n-heksani/etil acetat—>7:3 n-heksani/etil acetat—»etil acetat), da bi se dobio željeni proizvod (1.75 g, 88% prinos). ES-MS: 322 (M+l). Kada je hidrohloridna so amina korišćena umesto, gore opisanog,Jra«s-4-aminocikloheksan-l-ola, 2 do 3 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamina ili natrijum bikarbonata i tetrahidrofurana ili acetonitrila korišćena su kao rastvarač.
3 4- {[ 5- amino- 4-( ciklopentilamino) pirimidin- 2- il] amino} frems- cikloheksan-l-ol
4-{[4-(ciklopentilamino)-5-nitropirimidin-2-il]amino}/r(3«.v-cikloheksan-l-ol (2.18 mmol, 700 mg) je rastvoren u 20 mL EtOH i hidrogenizovan je, preko noći, na 1 baru, sa Pd/C (10%), kao katalizatorom. Katalizator je filtriran, a rastvarač je uparen, kako bi se dobio željeni proizvod (635 mg, 100% prinos), koji je prenesen u naredni korak bez daljeg prečišćavanja. ES-MS: 292 (M+l). Ova redukcija, takođe, može biti izvedena korišćenjem sledeće procedure: Na2S?04(140.0 mmol, 14 ekv.) se rastvori u 150 mL vode i 75 mL dioksana i dodaje se 7 5 mL rastvora NH4OH Dodato je odgovarajuće nitro jedinjenje (10.0 mmol, 1 ekv.) i reakciona smeša se meša tokom 12 do
72 sata. Dioksan se upan, a proizvod se ekstrahuje koristeći EtOAc ili slani rastvor/THF Organska faza je osušena preko MgSQ4i uparena, da bi se dobio željeni proizvod 4. 4-( { 8-[f2. 6- difluorofenil) amino]- 9- ciklopentilpurin- 2- il}am ino ) trans -cikloheksan- 1 - ol 4-{[5-amino-4-(ciklopentilamino)pirimidin-2-il]amino}^ar«.v-cikloheksan-l - ol (1.13 mmol, 330 mg) je rastvoren u DMF (8.5 mL) i dodat je 2,6-difluorofenilizotiocijanat (1.13 mmol, 0.146 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom približno 90 minuta. Dodat je etanol (2.5 mL) i reakciona smeša je mešana tokom dodatnih otprilike 30 minuta. Dodat je N,N-diiziopropilkarbodiimid (3.40 mmol, 0.532 mL) i reakciona mešavina je mešana preko noći. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni (Si02, 1:1 n-heksani/etil acetat —?- etil acetat —> 1% metanol/etil acetat), da bi se dobio željeni proizvod (222.5 mg, 46% prinos). ES-MS: 429 (M+l). Tetrahidrofuran takođe može biti korišćen kao rastvarač u ovom koraku. Primer 5. 2 Sinteza / raw5-( 4- aminocikloheksiž){ 8-[( 2. 4- difluorofenilamino]- 9- ciklopentilpurin- 2- iU amina
1. / ra/ ?s-( 4- aminocikloheksil) j8-[ 2, 4- dilfuorofenil) amino]- 9- ciklopentil
purin- 2- il} amin
N-[4-({8-[(2,4-difluorofenil)amino]-9-ciklopentilpurin-2-il} amino)tmns-cikloheksil](terc-butoksi)karboksamid (0.71 mmol, 375 mg) je rastvoren u etanolu (6 mL) i ohlađen na 0°C. Kap po kap je dodavan acetil hlorid (3 mL), a reakciona mešavina je ostavljena da joj temperatura postigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Precipitat je otfiltriran, ispran etil etrom i osušen pod visokim vakuumom, da bi se dobila 372 mg (98% pnnos), u vidu trihidrohloridne soli. ES-MS: 428 (M+l).
Alternativno, N-[4-({8-[(2,4-dif!uorofenil)amino]-9-ciklopentilpunn-2-il}amino) /ram-cikloheksil](terc-butoksi)karboksamid se može rastvoriti u 9 mL metilen hlorida, nakon čega je sledilo dodavanje 2 25 mL TFA Reakciona mešavina je mešana tokom oko 2 sata. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je ponovljeno rastvoren u metilen hloridu i neutralisan sa amonijum hidroksidom Rastvor je, zatim, ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata. Izdvojen je organski sloj, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan metilen hloridom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtriram su, a rastvarač je odstranjenin vacuo,da bi se dobio amin.
Primer 5. 3 Sinteza 8-( 2- fluorofenilamino)- 2-(' 4- metoksifenilamino)- 9-(^ TOr/ 75- 4-( metil-
amino) cikloheksil)- 9H- purina
Boc-zaštićeni amin (481 mg, 0 88 mmol) je rastvoren u THF (6 mL) i dodat je litijum aluminijum hidrid (1.0 M rastvor u THF, 2.64 mL, 2.64 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na oko 65°C, preko noći Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena je dodavanjem vode, kap po kap, dok ne prestane da se primećuje dalje razvijanje vodonika Precipitat je ofiltriran i obimno ispran etil acetatom. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je prečišćen semi-preparativnom HPLC (20% acetonitril/voda (0.1% TFA) -> 80% acetonitril/voda (0.1% TFA), tokom 30 minuta), da bi se dobio 191 mg proizvoda.
Primer 54 Sint eza 9-(/ ro/ j5- 4-(dimetilamino)cikloheksil)-8-(2-lfuorofenil)-2-(4-
metoksifenil)- 9H- purina
Amin (200 mg, 0.359 mmol) je rastvoren u 1:1 mešavini THF/metilen hlorid (4 mL) i dodat je, u vidu kapi, rastvor formaldehida (37% u vodi, 53 ul, 0.718 mmol) u THF (1 mL), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (761 mg, 3.59 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u DMSO/metanol (1:1 mešavina) i prečišćen semipreparativnom HPLC (20-»70% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 30 minuta). Frakcije, koje sadrže proizvod, ugašene su amonijum hidroksidom. Nakon stajanja preko noći, obrazovan je precipitat, koji je filtriran i osušen pod visokim vakuumom, da bi se dobilo 108 mg dimetilamino jedinjenja (63% prinos).
Primer 5 5 Sinteza ( 4-{ 8-[( 2- fluorofenil) amino]-2-[( 4-m etoksifenil) amino] punn- 9- il|
rram- cikloheksiDmetan- l - ola
Etil4-{8-[(2-lfuorofenil)amino]-2-[(4-metoksifenil)amino]purin-9-il}-/rar«.v-cikloheksankarboksilat (0.28 g, 0.55 mmol) je rastvoren u 9 mL THF i ohlađen je do 0°C (pod atmosferom azota). Dodato je 1 38 mL 1.0 M L1AIH4u THF, kap po kap. Rastvor je dodavanjem LiAlHjpromenio boju u tamno narandžastu. Reakciona mešavina je mešana u toku približno 5 h i ugašena je dodavanjem 40 mL vode. Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organski delovi su sjedinjeni i osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su, a rastvarač je uklonjenin vacuo.Sirova reakciona mešavina je, zatim, prečišćena korišćenjem reverzno-fazne preparativne HPLC (20-80% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 30 minuta), da bi se dobilo 0.126 g željenog proizvoda (50% prinos), nakon neutralizacije TFA soli. ES-MS: 463 (M+l)
Primer 5.6 Sinteza / r, aw. y- 4-{ 8-[( 2- fluorofenil) amino]- 9-[ c7. y- 4-( l- hidroksi- izopropil)
cikloheksil] purin-2-il} amino) cikloheksan-l-oia
Etil c/.<y->4-{8-[(2-fluorofenil)amino]-2-[/ra/7.v-(4-hidroksicikloheksil)amino] punn-9-il}cikloheksan karboksilat (0 200 g, 0.4 mmol) je rastvoren u 4 mL suvog THF. Dodat je, kap po kap, na sobnoj temperaturi, metil magnezijum bromid (0.6 mL, 3.0 M rastvor u dietil etru, 4.0 ekvivalenata). Reakciona mešavina je promenila boju u svetio žutu i mešana je na sobnoj temperaturi, tokom približno 1 sata. Završetak reakcije je praćen pomoću LC-MS. Dodata su dopunska 4 ekvivalentna metil magnezijum gngnard rastvora i reakciona smeša je zagrevana preko noći na oko 30°C.
Reakciona mešavina je, zatim, ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena je polagano zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Sirovi proizvod je ekstrahovan u etil acetatu, a ekstrakti su osušeni preko NaaSCu Proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni na silika gelu, koristeći 1-4% (etanol/amonijum hidroksid: 8:1) u dihlorometanu. Jedinjenje je izolovano u vidu svetio ružičaste čvrste mase (57 mg, 29% prinos).
Primer 5. 7 Sinteza N-( 4- metilpiperazinil) amida 67s- 4-[ 8-[( 2. 6- difluorofenil) amino]- 2-
trans-( { 4-[ 4- metilpiperazinil) karbonil] cikloheksil) amino} purin- 9- ilcikloheksan
karboksilne kiseline
Diestar (10.0 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u 100 mL THF i dodat je LiOH (200.0 mmol, 20 ekv.) (u vidu IM vodenog rastvora). Reakciona mešavina je zagrevana na oko 60°C, preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, pH je podešen na 4, dodavanjem 6N HC1. Dodat je slani rastvor i izdvojene su faze Vodena faza je ekstrahovana sa THF, a sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04. Rastvarač je uparen da bi se dobio željeni proizvod.
Dikiselina (10.0 mmol, 1 ekv ), HOBT (20.0 mmol, 2 ekv ) i EDC1 (24 0 mmol, 2.4 ekv.) su pomešani u 100 mL DMF i mešam su tokom 15 minuta. Dodat je amin (24.0 mmol, 2.4 ekv.) i reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen korišćenjem HPLC.
Primer 5. 8 Sinteza 4-({ 9-[ c7^- 4-( aminometil) cikloheksil]- 8-{( 2. 6- difluorofenill
amino lpurin- 2- il) trans- amino) cikloheksan- l - ola
1. c/ 5- 4-( terc- butoksi) karbonilamino] cikloheksan karboksilna kiselina c/5-4-aminocikloheksil karboksilna kiselina (2.0 g, 13.96 mmol) je rastvorena u 40 mL 1,4-dioksana. Dodata su dva ekvivalenta di-terc-butil-dikarbonata (6.094 g, 27.92 mmol), a zatim 3 ekvivalenta natrijum bikarbonata (4.06 g, 41.88 mmol), rastvorena u 40 mL vode. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom približno 12 sati. Završetak reakcije je praćen pomoću LC-MS Dodat je, kap po kap, zasićeni vodeni KHSO4, dok ne prestane razvijanje gasa. Rastvarač je, zatim, uklonjen pod smanjenim pritiskom, a sirovi proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodenim zasićenim KHSO41osušeni preko Na^SCvUklanjanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijeno je 2.6 g proizvoda. Na osnovu 'H NMR, proizvod je bio čist i korišćen je u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja.
ES-MS (m/z) 244.
2. c/ 5-( terc- butoksi)- N-[ 4-( hidroksimetincikloheksil] karboksamid
m-4-[(terc-butoksi)karbonilamino]cikloheksan karboksilna kiselina (2.6 g, 10.68 mmol) je rastvorena u THF (20 mL)1ohlađena do -10°C (MeOH-led). Dodat je N-metil morfolin, a zatim izobutil hloroformat (1.175 mL, 10.68 mmol). Nakon 10 minuta, dodat je NaBEL, u vidu čvrste mase u jednom komadu (1.213 g, 32.06 mmol). Reakciona mešavina je zagrejana do 0°C i dodat je metanol, kap po kap (13.35 mL). Nakon 30 minuta, reakcija je ugašena sa 5% vodenim KHSO4. Reakcija je praćena pomoću LC-MS, do završetka. Sirovi proizvod je ekstrahovan etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti su osušeni preko Na2S04. Dobijeno je bezbojno ulje, koje je na sobnoj temperaturi polagano očvrsnulo. Proizvod1čistoća procenjeni su pomoću LC-MS i<*>H NMR. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje (kvantitativni prinos). ES-MS (m/z) 230. 3. c/. y-( terc- butoksi)- N- ?4-[( L3-diok sobenzo[ c] azolidin- 2- il) metil1 cikloheksil} karboksamid c/5-(terc-butoksi)-N-[4-(hidroksimetil)cikloheksil]karboksamid (0.5 g, 2.18 mmol) i trifenil fosfin vezan za smolu (1.453 g, 4.36 mmol, 3 mmol/g smole) su suspendovani u 15 mL suvog THF. Dodat je ftalimid u 5 mL THF, a zatim dnzopropil azodikarboksilat (DIAD) (0.858 mL, 4.36 mmol) Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi i praćena pomoću LC-MS. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smola je uklonjena filtracijom i isprana više puta sa 5 mL porcijama THF. Filtrat, sjedinjen sa ispranim delovima, ukoncentrisan je pod smanjenim pritiskom. Proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni na silika gelu, koristeći 10% etil acetat u heksanima kao eluant. Proizvod je izolovan u vidu bele čvrste mase (0 486 g, 1.35 mmol, 62% prinos) ES-MS (m/z) 359 4 c?5- 2-[( 4- aminocikloheksil) metil] benzolc1azolidin- l, 3- dion c/"s-(terc-butoksi)-N-{4-[(l,3-dioksobenzo[c]azolidin-2-il)metil]cikloheksil}
karboksamid (0.486 g, 1.35 mmol) je suspendovan u etanolu (5 mL) i reagovao je sa acetil hloridom (1 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom oko 4 sata. Završetak uklanjanja zaštite praćen je pomoću LC-MS. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a proizvod je izolovan u vidu svoje HC1 soli, kao bela čvrsta masa i korišćen je bez daljeg prečišćavanja u narednoj adiciji na 2,4-dihloro-5-nitropirimidin: ES-MS (m/z) 259.
5. 4-({ 9-[ c/ 5- 4-( aminometil) cikloheksil]- 8-{( 2. 6- difluorofenil) aminolpurin- 2-
il} trans- amino) cikloheksan- 1 - ol
2-[(4-{8-[(2,6-difluorofenil)amino]-2-[rra«5-(4-hidroksicikloheksil)-amino]
purin-9-il}cikloheksilmetil]benzo[c]azolidin-l,3-dion (0.318 g, 0.52 mmol) je rastvoren u etanolu (4 5 mL) i reagovao je sa hidrazinom (42 uL, 2.4 ekv ), na temperaturi refluksa, tokom približno 5 sati. Obrazovanje beli precipitat, koji je odstranjen filtracijom. Filtrat, sjedinjen sa ispircima precipitata, ukoncentrisan je pod smanjenim pritiskom Proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni na silika gelu, koristeći 5-10%
(etanol/NHLtOH: 8/1) u dihlorometanu, kao eluant. Proizvod je izolovan u vidu bele čvrste mase (198 mg, 80% prinos).
Primer 5. 9 Sinteza 3-(( fraw5- 4-( 8-( 2. 6- difluorofenilamino)- 9- ciklopentil-9H-purin-2-
ilaminolcikloheksiloksi) karbonil) propanske kiseline
/ra«j'-4-(8-(2,6-diifuorofenilamino)-9-ciklopentil-9H-puirn-2-ilamino)cikloheksanol (1 mmol, 1 ekv.) i sukcinski anhidrid (10 mmol, 10 ekv.) su pomešani u 25 mL pindina i mešani su na sobnoj temperaturi, tokom 3 dana. Mešavina je zagrevana na
50°C, tokom otrilike 10 sati, a rastvarač je kasnije uparen. Ostatak je rekristalisan iz aceton/MeOH, da bi se dobio željeni proizvod.
Primer 5. 10 Sinteza ^/• am- 4-( 8-( 2, 6- difluorofenilamino)- 9- ciklopentil- 9H- purin- 2-
ilamino) cikloheksil- 2- aminoacetata
rran5-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-9-ciklopentil-9H-purin-2-ilamino)cikloheksanol (1 mmol, 1 ekv.) DCC (2 mmol, 2 ekv ), BOC-glicin (1 12 mmol, 1.12 ekv ) i DMAP (1.12 mmol, 1.12 ekv.) su pomešani u 20 mL DCM i mešani su na sobnoj temperaturi, tokom 2 dana. Dodati su voda i EtOAc, faze su odvojene, a organska faza je osušena preko MgS04. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni, da bi se dobio željeni Boc-zaštićeni proizvod.
Boc-zaštićeni proizvod (1 mmol, 1 ekv ) je rastvoren u 15 mL DCM i dodata su 4 mL TFA. Reakciona smeša je mešana tokom približno jednog sata, a rastvarač je uparen. Dodati su EtOAc i zasićeni rastvor NaHCO^i odvojene su faze. Organska faza je osušena preko MgS04, a rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni/HPLC, da bi se dobio željeni proizvod.
Primer 5. 11 Sinteza 3-( 8-( 2- fluorofenilamino)- 9- ciklopentil- 9H- purin- 2- ilaminol
benzamida
U ohlađeni rastvor (0°C) cijano jedinjenja (100 mg, 0.24 mmol) u etanolu (1 mL), dodati su natrijum hidroksid (18 mg, 0.46 mmol) i vodonik peroksid (30%, 53 uL, 0.48 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom približno 4 h, na sobnoj temperaturi. LCMS-om se zapaža samo polazni materijal. Dodato je još 18 mg natrijum hidroksida i 53 uL vodonik peroksida, i reakciona smeša je mešana tokom još oko 8 h. Zapaža se još uvek samo polazni materijal. Reakcija je zagrevana do 60°C, tokom približno 4h. Zapaža se formiranje proizvoda zajedno sa tragovima karboksilne kiseline. Reakcija je ugašena do pH=7, sa 6N HC1. Sirova reakciona mešavina je prečišćena korišćenjem semi-preparativne reverzno-fazne HPLC (15% acetonitril/voda (0.1% TFA) -» 80% acetonitril/voda (0.1% TFA), tokom 30 minuta), da bi se dobilo 35 mg amida, u vidu čvrste mase, nakon neutralizacije TFA soli. LRMS (ES) m/e 432 [MFTf.
Primer 5. 12 Sinteza 2-(( 3-( 2-( piperidin- l- il) etoksi) fenil) amino)- 9- ciklopentil- 8-(( 2-fluorofenil) amino)- 9H- purina
U balonu okruglog dna, natrijum hidroksid (0.585 g, 14.6 mmol) je rastvoren u 10 mL vode. Dodati su: THF (20 mL), 3-{[4-(ciklopentilamino)-5-nitropinmin-2-iljamino)fenol (1.15 g, 3.66 mmol) i piperidil etil hlorid hidrohlorid (0.81 g, 4.39 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na oko 55°C, preko noći. Reakcija je praćena pomoću LC-MS. Reakciona smeša je ulivena u vodeni rastvor natrijum bikarbonata, a sirovi proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Sjedinjeni organski delovi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni do suva. Željeni proizvod je izolovan u vidu čvrste mase (1.538 g, 98% prinos) ES-MS (m/z) 427.3.
Primer 5. 13 Sinteza 8-(( 2- fluorofenil) amino)- 2-(( 4- metoksifenil') amino)- 9H- purina
Cijanoetilom supstituisano jedinjenje (0 17 mmol) je rastvoreno u mešavini THF:H20 (8:2, 10 mL) i dodat je litijum hidroksid (1 05 mmol). Reakciona smeša je mešana na oko 50°C, tokom približno 72 h. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni (Si02) ili reverzno fazne HPLC.
Primer 5. 14 Sinteza 4-({ 9-( 2/ ¥- 3. 4. 5, 6- tetrahidropiran- 4- in- 8-[( 2. 4- difluorofenil)
amino] purin- 2- il} amino) tian- Ll - diona
2//- 3, 4, 5, 6- tetrahidropiran- 4- ilf5- nitro- 2-( tian- 4- ilamino) pirimidin- 4- il] amin
2//-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il(2-hloro-5-nitropiirmidin-4-il)amin (3.14 mmol, 810.6 mg, dobijen iz 2,4-dihloro-5-nitropirimidina i 4-aminotetrahidropirana, sledeći postupak, opisan u Primeru 5.1) i 4-aminotetrahidrotiopiran (3 77 mmol, 441 mg, dobijen sledeći proceduru, opisanu u PCT Int. Appl. WO 2002083642) su rastvoreni u DMF (20 mL). Dodat je N,N-diizopropiletilamin (3.77 mmol, 0.67 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. DMF je uklonjenin vacuo,a sirovi proizvod je ozvučen etil acetatom. Precipitat je filtriran, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (992 mg, 93% prinos). ES-MS; 340 (M+l).
2//- 3. 4. 5. 6- tetrahidropiran- 4- il[ 5- amino- 2-( tian- 4- ilamino) pirimidin- 4-
iljamin
Jedinjenje iz naslova (760 mg, 93% prinos) je dobijeno iz 2//-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il[5-nitro-2-(tian-4-ilamino)pirimidin-4-il]amina (2.63 mmol, 892 mg) katalitičkom hidrogenacijom, sledeći proceduru, opisanu u Primeru 5.1, korak 3 ES-MS: 310 (M+l).
[ 9-( 2//- 3. 4. 5. 6- tetrahidropir an- 4- il)- 2-( tian- 4- ilamino) purin- 8- il]( 2. 4-difluorofeniDamin
Naslovljeno jedinjenje (577 1 mg, 71% prinos) je dobijeno iz2//-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il[5-ammo-2-(tian-4-ilamino)pinmidin-4-iljamina (1.81 mmol, 560 mg) i 2,4-difluorofenilizotiocijanata, sledeći proceduru, opisanu u Primeru 5.1, korak 4. ES-MS: 447 (M+l).
4-({ 9-( 2//- 3. 4. 5. 6- tetrahidropiran- 4- in- 8r( 2. 4- difluorofenil) aminolpurin- 2-
il) amino) tian- l . 1 - dion
[9-(2//-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il)-2-(tian-4-ilamino)purin-8-il](2,4-difluorofenil)amin (1.2 mmol, 537 mg) je rastvoren u metilen hlondu (15 mL) i dodataje 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (2.64 mmol, 591 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 18 h. Reakciona mešavina je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahovana hloroformom (3x15 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i filtriran Rastvarač je odstranjenin vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiOz, 10% metanol/etil acetat) i reverzno-faznom HPLC (20% acetonitril/voda (0.1% TFA) do 100% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 30 minuta), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (146 mg, 25% prinos). ES-MS: 479 (M+l).
Primer 5.15 Sinteza 4-{ 8-[( 2. 4- difluorofenil) amino]- 2-[( 4-/ m/ ?. y- hidroksicikloheksin
aminopunn- 9- il} tian- l. l- diona
4-({8-[(2,4-difluorofenil)amino]-9-tian-4-ilpurin-2-il}amino)-rram-cikloheksan-l-ol (0.49 mmol, 225 mg), dobijen iz 4-aminotetrahidrotiopirana (PCT Int. Appl.
W0 2002083642),/ra«.?-4-aminocikloheksanol i 2,4-difluorofeml izotiocijanat, sledeći opštu proceduru, opisanu u Primeru 5.1, rastvoreni su u metilen hloridu (5 mL) i dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (1.08 mmol, 241 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL) i ekstrahovana hloroformom (3x10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, etil acetat do 2% metanol/etil acetat) i reverzno-faznom HPLC (20% acetomtril/voda (0.1% TFA) do 100% acetonitril/voda (0.1% TFA), tokom 30 minuta), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (88.4 mg, 36% prinos). ES-MS: 493 (M+l).
Primer 5. 16 Gradivni blok uključen u sintezu:
( 5S )- S - aminopiperidin- 2- on.hidrohlorid
( 2^- 2-[/ erc- butoksi) karbonilammo]- 4-( metoksikarbonil) butanska kiselina
5-metil estar L-glutaminske kiseline (91.3 mmol, 14.7 g) je dodat rastvoru trietilamina (274 mmol, 38 mL) u DMF (350 mL). Dodat je di-t-butil dikarbonat (183 mmol, 40 g) i reakciona mešavina je mešana na 50°C, tokom 1 sata, a zatim na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, 1:1 n-heksani/etil acetat do etil acetat), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20.36 g, 85% prinos). ES-MS: 262 (M+l).
Metil ( 4žf)- 4-[(/ grc- butoksi) karbonilamino]- 5- hidroksipentanoat
U balonu okruglog dna, (2..V)-2-[(terc-butoksi)karbonilamino]-4-(metoksikarbonil)butanska kiselina (78 mmol, 20.36 g) je rastvorena u THF (300 mL). Rastvor je ohlađen do -10°C i dodati su N-metilmorfolin (78 mmol, 8 58 mL) i etil hloroformat (78 mmol, 7.48 mL), a zatim natrijum borohidrid (234 mmol, 8 85 g). Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta na ovoj temperaturi, a zatim je ugašena polaganim dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida, dok nije zapaženo da nema daljeg razvijanja vodonika. Reakciona smeša je, zatim, ekstrahovana etil acetatom i osušena preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je uparen, a sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, 1 1 n-heksani/etil acetat), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.68 g, 61% prinos). ES-MS: 248 (M+l).
Metil ( 4y)- 4-(/ grc- butoksi) karbonilamino]- 5-[( 4- metilfenil)sulfoniloksi]
pentanoat
Metil (45<r>)-4-[(/e/r-butoksi)karbonilamino]-5-hidroksipentanoat (9.11 mmol, 2.25 g) je rastvoren u 30 mL metilen hlorida. Dodati su p-toluensulfonil hlorid (9.1 mmol, 1 7 g) i trietilamin (27.33 mmol, 3.8 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, 4:1 n-heksam/etil acetat do 7:3 n-heksani/etil acetat), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.98 g, 54% prinos). ES-MS: 402 (M+l).
Metil ( 46r)- 5- azido- 4-[(/ e/-c- butoksi) karbonilamino] pentanoat
Metil (45)-4-[(terc-butoksi)karbomlamino]-5-[(4-metilfenil)sulfoniloksi] pentanoat (4.93 mmol, 1.98 g) je rastvoren u DMF (15 mL) i dodat je natrijum azid (14 8 mmol, 0.961 g). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C, u toku 3 sata. Reakciona mešavina je filtrirana, a rastvarač je uklonjenin vacuo.Sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom (SiC>2, etil acetat), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.07 g, 80% prinos). ES-MS: 273 (M+l).
N-(( 3jr)-6-okso(3-pi peridilX/ e/- c- butoksi) karboksamid
Metil (45)-5-azido-4-[(ferc-butoksi)karbonilamino]pentanoat (3.9 mmol, 1.07
g) je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0.1 g). Reakciona smeša je mešana preko noći pod 1 atm vodonika. Reakciona mešavina je
filtrirana, a rastvarač je uklonjenin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.83 g, 99% prinos). ES-MS: 215 (M+l).
( 5»y)- 5- aminopiperidin- 2- on, hidrohlond
N-((35)-6-okso(3-piperidil)(/e/x-butoksi)karboksamid (3.9 mmol, 0.83 g) je rastvoren u etanolu (10 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je acetil hlond (2 mL) i reakcija je ostavljena da postigne sobnu temperaturu Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata, nakon čega je rastvarač odstranjenin vacuo,kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (725 mg, 99% prinos), u vidu dihidrohlondne soli. ES-MS: 115 (M+l).
Primer 5. 17 Gradivni blok korišćen za sintezu:
( 5/^)- 5- aminopiperidin- 2- on. hidrohlond
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5.15, polazeći od 5-metil estra D-glutaminske kiseline.
Primer 5 18 Gradivni blok korišćen za sintezu:
Sinteza 6- hloro- 2- fluorobenzenizotiocijanata
Rastvor 2-hloro-6-lfuoroanilina (767 mg, 5.29 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) je dodavan, kap po kap, uz mešanje, u rastvor di-2-piridil tionokarbonata (2.46 g, 10.58 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 60 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je uparen rastvarač. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni normalne faze, sa pentanom. Frakcije, koje sadrže čist proizvod, su sjedinjene, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (167 mg, 17%):<l>H NMR (400 MHz, CDCl?) 5 7.19-7.23 (m, IH), 7.12-7.19 (m, IH), 7 04-7.10 (m, IH).
Primer 5. 19 Gradivni blok korišćen za sintezu:
Sinteza 3- lfuoropiridin- 2- izotioci janata
Rastvor 3-fluoro-piridin-2-ilamina (928 mg, 8.28 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je dodavan, kap po kap, uz mešanje, u rastvor tiofozgena (1.9 mL, 24.83 mmol) u dihlorometanu (6 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena dihlorometanom i zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Izdvojen je organski sloj, a vodeni rastvor je ekstrahovan 3 puta dihlorometanom. Organski slojevi su sjedinjeni, a rastvarač je uparen. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni normalne faze, sa 10% etil acetatom u heksanima. Frakcije, koje sadrže čist proizvod, su sjedinjene, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (479 mg, 37%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.22-8 23 (m, IH), 7.48-7.52 (m, IH), 7.21-7.26 (m, IH)
Primer 5.20 Gradi vni blok korišćen za sintezu:
Sinteza metil ( 2iQ( 46T)- 4- aminopent- 2- enoata hidrohlonda
( 25)- 2-[( terc- butoksikarbomlamino]- N- metoksi- N- metilpropanamid
U rastvor Boc-alanina (20 grama, 105.7 mmol) u dihlorometanu (170 ml) dodat je HOBT (14.28 g, 105.7 mmol)1N,0-dimetilhidroksilamm hidrohlorid (10.31 g, 105.7 mmol) Mešavina je smrznuta uz pomoć ledenog vodenog kupatila, a zatim su dodati tnetilamin (30 ml, 211.4 mmol) i 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (21.81 g, 105.7 mmol). Reakciona smeša je mešana u ledenom vodenom kupatilu, tokom 1 sata, a zatim je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, preko noći. Sirova reakciona mešavina je, nakon toga, smrznuta u ledenom vodenom kupatilu, a precipitat je filtriran. Nastali organski rastvor je, zatim, ispran, dva puta, IN vodenim natrijum hidroksidom (50 mL), dva puta sa 10% vodenom limunskom kiselinom (50 mL) i jednom slanim rastvorom. Rastvor je, nakon toga, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran je, a rastvarač je uparen. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni normalne faze, sa 30-100% etil acetatom u heksanima. Frakcije, koje sadrže čist proizvod, su sjedinjene, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g, 81%): ES-MS (m/z) 233.2 [M+lf.
Metil ( 2£')( 4S)- 4-[( terc- butoksi) karbonilamino] pent- 2- enoat
Rastvor (25)-2-[(terc-butoksi)karbonilamino]-N-metoksi-N-metilpropan-amida (13.05 g, 56.18 mmol) u etil etru (560 mL) je smrznut uz pomoć ledenog vodenog kupatila, a zatim je dodat 95% litijum aluminijum hidrid (2.80 g, 70.23 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 20 minuta, a zatim je dodat rastvor vodenog kalijum hidrogen sulfata (300 mL, 0 33 M). Nastala mešavina je ekstrahovana tri puta etil etrom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani tri puta IN vodonik hloridom, tri puta zasićenim vodenim natrijum hidrogen sulfatom i jednom slanim rastvorom. Rastvor je, nakon toga, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran je, a rastvarač je uparen. Nastala čvrsta masa je je rastvorena u anhidrovanom tetrahidrofuranu (430 mL), a zatim je dodata u hladni rastvor trimetil fosfonoacetata (27.3 mL, 168.5 mmol) i natrijum hidrida (112 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (130 mL), koji je prethodno bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je mešana tokom 5 minuta u ledenom vodenom kupatilu, na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, a zatim je dodata voda (500 mL). Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom i etil acetatom, mešana je, a slojevi su odvojeni. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran je, a rastvarač je uparen. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni normalne faze, sa 0-30% etil acetatom u heksanima. Frakcije, koje sadrže čist proizvod, su sjedinjene, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8 .85 g, 69%). ES-MS (m/z) 230.4 [M+l ]\
Metil ( 2E)( 4. SV4- aminopent- 2- enoat hidrohlorid
Rastvor metil (2£,)(46')-4-[(terc-butoksi)karbonilamino]pent-2-enoata (3.083 g, 13 45 mmol) u 4N vodonik hloridu u dioksanu mešanje na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata. Isparljivi delovi su upareni kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 98%): ES-MS (m/z) 130.3 [M+l]<+>
Metil ( 45)- 4-( { 5- amino- 2-[( metiletil) amino] pirimidin- 4- il} aminolpentanoat
Rastvor hidrohlorida metil (2£)(4i$<r>)4-aminopent-2-enoata (1.7 g, 10 31 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL) je dodat, kap po kap, u rastvor 2,4-dihloro-5-nitropirimidina (2.0 g, 10.31 mmol) i diizopropiletilamina (3.6 mL, 20.6 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL), smrznut na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C, tokom 1 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen, a nastali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika ge! koloni normalne faze, sa 0-20% etil acetatom u heksanima. Frakcije, koje sadrže čist proizvod, su sjedinjene, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo 2.35 g bele čvrste mase. Čvrstoj masi su dodati anhidrovani N,N-dimetilformamid (40 mL), diizopropiletilamin (1.44 mL, 8.25 mmol) i izopropilamin (0.70 mL, 8.25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 70 sati, razbiažena je vodom i ekstrahovana tri puta dihlorometanom. Organski slojevi su sjedinjeni, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirani, a rastvarač je uparen. Nastalom ulju je dodat anhidrovani etanol (50 mL) i 10% paladijum na ugljeniku (200 mg). Rastvor je obrađen gasom vodonika iz balona i mešan je na sobnoj temperaturi preko noći Reakciona mešavina je filtrirana, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.24 g, 77%): ES-MS (m/z) 282 [M+l]<1>.
( 4^ >4-{ 2-[( metiletil) amin3- 8-[( 2, 4, 6- trifluorofenil) aminopurin- 9- il{
pentanamid
Rastvor metil( 4S)- 4-(2-[(metiletil)amino]-8-[(2,4,6-tnfluorofenil)amino] purin-9-il}pentanoata (500 mg, l. 15 mmol) u anhidrovanom metanolu (25 mL) je, na - 78°C, zasićen gasom amonijaka. Rastvor je zatvoren u reakcionoj epruveti i ostavljen da se zagreje do sobne temperature, nakon čega je sledilo zagrevanje na 40°C, tokom 2 dana. Rastvarač je uparen, a nastali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni normalne faze, sa 70-100% etil acetatom u heksanima. Frakcije, koje sadrže čist proizvod, su sjedinjene, a rastvarač je uparen, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (223 mg, 46%). ES-MS (m/z) 422.3 [M+l ]+.
Primer 5. 21 Gradivni blok korišćen za sintezu:
Sinteza metil ( 2E)( 4i?)- 4- aminopent- 2- enoata hidrohlorida
( 2i?)- 2-[( rgrc- butoksi) karbonilamino]- N- metoksi- N- metilpropanamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao( 2S)- 2-[( terc-butoksi)karbonilamino]-N-metoksi-N-metilpropanamid sa boc-D-alaninom (20 grama, 105.7 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.7 g, 88%): ES-MS (m/z) 233.2 [M+l]<*>.
Metil ( 2E)( 4. ft)- 4-[( terc- butoksi) karbonilamin] pent- 2- enoat
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao metil (2£')(4«V)-4-[(terc-butoksi)karbonilamino]pent-2-enoat sa (2/?)-2-[(terc-butoksi)karbonilamino]-N-metoksi-N-metilpropanamidom (13 .05 grama, 56.18 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.2 g, 79%): ES-MS (m/z) 230 [M+lf .
Metil ( 2E)( 4i)- 4- aminopent- 2- enoat hidrohlond
Rastvor metil (2£)(4i?)-4-[(/erc-butoksi)karbonilamino]pent-2-enoata (3.61 g, 15.75 mmol) u 4N vodonik hlondu u dioksanu mešanje na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata. Isparljivi delovi su upareni, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.6 g, 98%): ES-MS (m/z) 130.3 [M+l]+.
Metil( 4R )- 4 -(( 5- amino- 2-[( metiletil) amino] pirimidin- 4- il} aminoIpentanoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao metil (45)-4-({5-amino-2-[(metiletil)amino]pirimidin-4-il}amino)pentanoat sa hidrohloridom metil( 2E)( 4R)- 4-aminopent-2-enoata (1.7 g, 10 31 mmol), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.17 g, 75%): ES-MS (m/z) 282 [M+l ]'.
( 4/ ?)- 4-{ 2-[( metiletillamino]- 8-[( 2, 4. 6- trifluorofenil) amino] puirn- 9- il}
pentanamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao (45)-4-{2-[(metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]purin-9-il}pentanamid sa metil (4/?)-4-{2-[(metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trilfuorofenil)amino]punn-9-il}pentanoatom (500 mg, 1.15 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (273 mg, 57%): ES-MS (m/z) 422.3 [M+lf .
Prime r 5. 22 Gradivni blok korišć en za sintezu: Sinteza 4- aminopi peridil pirolidinil ketona
(/ erc- butoksiVN-[ l -( pirolidinilkarbonil)( 4- piperidil)] karboksamid
1-pirolidin karbonilhlorid (1.10 g, 9.99 mmol) je rastvoren u 400 ml dihlorometana, pod N2. Dodati su (terc-butoksi)-N-(4-piperidil)karboksamid (2.0 g, 9.99 mmol) i trietil amin (1.40 mL, 9.99 mmol) i reakciona smeša je mešana, tokom tri dana. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCC>3i ekstrahovana je dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su sušene preko MgS04, a rastvarač je uparen da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste mase. (2.63 g, 8.84 mmol, 89%).
4- aminopiperidil pirolidinil keton
(/e/-c-butoksi)-N-[l-(pirolidinilkarbonil)(4-piperidil)]karboksamid (2.0 g, 6.73 mmol) je rastvoren u 40 mL dihlorometana i dodata je trifluorosirćetna kiselina (15 mL, 201.94 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 4 sata. Rastvarač je uparen, da bi se dobio proizvod u vidu svetio smeđe polu-čvrste mase, koja je direktno korišćena u narednom koraku. (2.09 g, 6.73 mmol, 100%).
<p>rimer 5. 23 Sinteza 4-|"( K)- 8-( 2, 4- difluoro- fenilamino)-9-(4-hidr^
punn- 2- ilamino]- cikloheksanona
4-[(R)-8-(2,4-difluoro-fenilamino)-2-(l ,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ilamino)-7H-purin-9-il]-cikloheksanol (0.62 g, 1 7 mmol) je rastvoren u 25 mL metilen hlorida, pod atmosferom N2. Zatim je u vidu kapi, preko levka za dodavanje, dodata tnluorosirćetna kiselina (5 mL). Nakon mešanja u toku 24 h, nastala reakciona mešavina je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Nastalom ostatku je dodavan zasićeni natrijum bikarbonat do pH 12. Bazni vodeni sloj je, zatim, ekstrahovan, korišćenjem hloroforma (2 x 75 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni sa MgSCu. Sirovi proizvod je, nakon toga, prečišćen na preparativnoj HPLC, koristeći postupak sa 5-70% CH3CN/H2O, tokom 39 minuta Frakcije sa čistoćom većom od 98%, posredstvom analitičke HPLC, sjedinjene su i ukoncentrisane. Višak trifluorosirćetne kiseline je uklonjen ispiranjem proizvoda sa 1.75 M kalijum karbonatom (3 x 100 mL). Organski slojevi su, zatim, ukoncentrisani do suva, pod vakuumom, da bi se dobio keton (0.015g, 0.033 mmol, 12%), u vidu finog belog praha: LC-MS{ m/ z)457.1 [M+l f.
Primer 5. 24 Gradivni blok korišćen za sintezu:
Sinteza ( LSV(-)- 4- amino- 2- pirolidinona
(A<*>)-(-)-4-azido-2-pirolidinon
Ledom ohlađenom rastvom (R)-(+)-4-hidroksi-2-pirolidinona (25.0 g., 247 mmol) u dihlorometanu (300 mL) dodat je trietilamin (17.0 g., 168.7 mmol) i metan sulfonil hlorid (21 mL, 272 mmol), kap po kap. Rastvor je mešan na temperaturi sredine, tokom jednog sata. Reakcija je praćena posredstvom TLC (100% etil acetat, koristeći permanganatnu boju). Rastvor je zatim, kondenzovan pod smanjenim pritiskom, da bi se dobila čvrsta faza. Čvrsta masa je razblažena sa DMF (300 mL), a zatim je sledilo dodavanje natrijum azida (48.24 g , 742 mmol). Rastvor je zagrevan do 60°C, tokom 3 sata. Reakcija je praćena preko TLC (100% etil acetat, koristeći permanganatnu boju) Rastvor je zatim, kondenzovan pod smanjenim pritiskom, a nastalo ulje je prečišćeno posredstvom silika gel hromatografije (50-80% acetat/heksani, a zatim 12% metanol/dihlorometan), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (10.2 g., 32%). 'H-NMR (CD3OD) 8 4.43 (m, IH), 3.71 (dd, IH), 3.34 (m, IH), 2.75 (dd, IH), 2.29 (dd, IH).
(■ SV(-)- 4- amino- 2- pirolidinon:
Rastvoru (S)-(-)-4-azido-2-pirolidinona (10.2 g„ 80.8 mmol) u THF (450 mL) je dodat trifenilfosfin, vezan na smolu (40.5 g., 3 mmol jedinjenja/1.0 g smole). Rastvor je zagrevan do 60°C, tokom dva sata Razvijanje gasa azota iz rastvora je indikator napredovanja reakcije. Reakcija je praćena posredstvom TLC i permanganatne boje do završetka. Rastvor je filtriran preko staklene frite, a proizvod, vezan na smolu je, zatim, dodat u drugi reakcioni sud i razblažen je vodom (500 mL) Rastvor je zagrevan do 70°C, tokom šesnaest sati. Rastvor je filtriran kroz staklenu fritu, a vodeni filtrat je kondenzovan pod smanjenim pritiskom i pokupljen sa toluenom (3X), da bi se, pod vakuumom, proizvelo jedinjenje iz naslova (5.62 g , 62%). 1 H-NMR (CD3OD) 6 3.68 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.04 (m, IH), 2.54 (m, IH), 2.05 (m, IH).
Primer 5. 25 Sinteza 5-[" 9- ciklopentil- 8-( 2. 4. 6- trifluorofenilamino)- 9H- purin- 2- ilamino]
piridin- 2- ola
9-ciklopentil-N2-(6-metoksipiridin-3-il)-N8-(2,4,6-trfluorofenil)-9H-purin 2,8-diamin (0.350 g., 0.769 mmol) je rastvoren u 30% HBr/sirćetnoj kiselini u zapečaćenoj epruveti i zagrevan je do 80°C, tokom 16 sati. Proizvod je potvrđen pomoću LC-MS. Rastvor je raspodeljen između 1 75 M kalijum karbonata i etil acetata (3X). Organski delovi su sjedinjeni, sušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Nastala čvrsta masa je prečišćena posredstvom preparativne HPLC (5-55% acetonitril/voda, 20 mL/min), da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (0.212 g, 34%). ES-MS (m/z) 442 [M+l]+. Tačka topljenja 257-260°C
Primer 5. 26 Gradivni blok korišćen za sintezu ( SV3-[ 8-( 2, 4- trifluoro- fenilamino)- 2-
izopropilamino- purin- 9- il]- butiramida
( ffM-)- 3- aminobutiramid hidrohlond
Rastvoru (3,S)-3-[terc-butoksikarbonil)amino]butanske kiseline (2 g, 9.8 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je HBTU (4.8 g, 12.7 mmol), amonijum hlorid (2.6 g, 49 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ohlađena na 0°C i diizopropiletil amin (10.0 g, 78 mmol). Led-voda kupatilo je uklonjeno, a smeđa mešavina je mešana pod azotom, tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 mL). Organska faza je isprana vodenim rastvorom natrijum karbonata (zasićenog). Organska faza je osušena slanim rastvorom, a zatim natrijum sulfatom, nakon čega je sledilo filtriranje. Organska faza je ukoncentnsana i prečišćena silika gel hromatografijom normalne faze (50% etil acetat/heksan, a zatim 10% metanol/dihlorometan), da bi se dobile parcijalno prečišćene frakcije, koje su sjedinjene i korišćene u narednoj reakciji Sirovi amid je rastvoren u 10 mL suvog dioksana i ohlađen do 0°C u led/voda kupatilu. Dodat je, kap po kap, 4N rastvor HC1 u dioksanu (12.2 mL, Aldrich) i mešavina je mešana, tokom 3 sata, na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo, da bi se dobila uljasta čvrsta masa, koja dalje nije prečišćavana, ali je suspendovana u THF (5 mL). Dodat je diizopropiletil amin (2.53 g, 19.6 mmol), da bi se stvorila žitka masa.
(5r)-3-(2-hlo ro- 5- nitro- pirimidin- 4- ilamino)- butiramid
2,4-dihloro-5-nitropirimidin (1.9 g, 9.8 mmol) je dodat u 100 ml tikvicu okruglog dna, koja je sušena u sušnici, i dodat je THF (27 mL), da bi se dobio rastvor. Mešavina je ohlađena na -78°C, pod atmosferom azota, a žitka masa (Korak A) je dodavana u vidu kapi. Reakciona smeša je mešana na -78°C, tokom 30 minuta, a zatim je zagrevana do sobne temperature tokom 3 h. Mešavini je dodata voda (10 mL), a organski rastvarač je odstranjen in vacuo. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL), a nastala organska faza je sušena slanim rastvorom. Organska faza je ukoncentnsana do ostatka. Podvrgavanjem ostatka silika gel hromatografiji normalne faze (5-50% etil acetat/heksan) dobijeno je jedinjenje iz naslova (761 mg, 30% ukupno): ES-MS (m/z/) 260.0 [M+l]\ Intermedijer je korišćen prema standardnoj proceduri da bi se dobio (5)-3-[8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-2-izopropilamino-purin-9-il]-butiramid.
Primer 5. 27 Gradivni blok korišćen za sintezu ( RV3-[ 8-( 2A6- trifluoro- fenilamino)- 2-
izopropilamino- purin- 9- ill- butiramida
(/?)-3-(2-hloro-5-nitro-pirim je slično pripremljen (586 mg, 23% ukupan prinos): ES-MS (m/z/) 260.0 [M+l] . Intermedijer je upotrebljen u skladu sa standardnom procedurom, da bi se dobio (/?)-3-[8-(2,4,6-trifluoro-femlamino)-2- izopropilamino-purin-9-il]-butiramid.
Primer 5.28 G radivni blok korišćen za sintezu 4-[9-jff)-l J-diojcs^
3- il)- 8-( 24, 6- tjilfuoro- fenilamino)- 9//- puiin- 2- ilamino]- cikloheksanola
Izrada ( 7?)- tetrahidro- 3- tiofenamina hidrohlorida
Sinteza naslovljenog jedinjenja izvršena je u skladu sa Dehmlovv, E V et al. Svnthesis 1992, 10, 947-9. Amin hidrohlond je upotrebljen na uobičajen način, da bi se proizveo 4-[(/?)-9-tetrahidro-tiofen-3-il-8-(2,4,6-tnfluoro-fenilamino)-9/<y->purin-2-ilamino]cikloheksanol.
Sinteza 4-[ 9-(/ ?Vl. l- diokso- tetrahidro-a6-tiofen-3-i n- 8-( 2. 4. 6- trifluoro-
fenilamino)- 9//- purin- 2- ilamino]- cikloheksanola
4-[(/?)-9-tetrahidro-tiofen-3-il-8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-9//-purin-2-ilamino]cikloheksanol (100 mg, 0.21 mmol) je rastvoren u MeOH (1 mL), a mešavina je ohlađena do 0°C sa led/voda kupatilom. Okson (338 mg, 0.52 mmol) je rastvoren u vodi (1 mL), a rastvor je dodavan, kap po kap, u prethodnu mešavinu na 0°C, uz snažno mešanje. Kupatilo je, zatim, uklonjeno, a mutna smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 10 minuta. Mešavina je dodata u dihlorometan (100 mL), a organska faza je isprana natrijum karbonatom (vodenim) i slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač je uklonjen, a ostatak je podvrgnut silika gel hromatografiji (5-10% metilen hlond/metanol), da bi se dobio sulfon (59 mg, 57%): ES-MS (m/z) 497.0 [M+l f.
Primer 5. 29 Gradiv ni blok korišćen za sintezu 4- f9-( S)- l, l- diokso- tefrahidro
3- il)- 8-( 2. 4. 6- tnlfuoro- fenilamino)- 9//- purin- 2- ilamino]- cikloheksanola
Izrada ( 5Vtetrahidro- 3- tiofenamina hidrohlorida
Sinteza jedinjenja iz naslova izvršena je u skladu sa Dehmlovv, E.V.; Westerheide, R.; Svnthesis 1992, 10, 947-9. Amin hidrohlorid je upotrebljen na uobičajen način, da bi se proizveo 4-[(LV-9-tetrahidro-tiofen-3-il-8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-9//- purin-2-ilamino]cikloheksanol.
Sinteza 4 -\ 9 -( S )- 1. 1 - diokso- tetrahidro- 1 X6- tiofen- 3 - il)- 8- f2A6- tirfluoro-
fenilamino)- 9//- purin- 2- ilamino]- cikloheksanola
Sinteza sulfona je izvedena na sličan način, kako bi se proizveo 4-[9-(S)-l ,1 - diokso-tetrahidro-lX,<6->tiofen-3-il)-8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-9//-purin-2-ilamino]-cikloheksanol (51 mg, 49%): ES-MS (m/z/) 497.0 [M+lf.
Primer 5. 30 Gradivni blok korišćen za sintezu.
Sinteza 4-[ 9-(( 1^ 2^)- 2- metil- ciklopentil)- 8-( 2. 4. 6- trifluoro- fenilamino)- 9//purin-2- ilamino]- cikloheksanota
Izrada ciklopentanamina. 2- metil-. hidrohlorida.(\ SJZR )-( 9C \)
Sinteza naslovljenog jedinjenja izvršena je u skladu sa Wiehl, W.; Frahm, A.W.; Chemische Benchte 1986 119(8), 2668-77. Amin hidrohlorid je korišćen na uobičajen način.
Primer 5. 31 Gradivni blok korišćen za sintezu 4-[ 9-(( 17?. 2^)- 2- metil- ciklopentil)- 8-(2,4.6-trifluo ro- fenilammo)- 9//-purin-2-ilamino]-cikloh eksanola
Izrada ciklopentanamina, 2- metil-. hidro hlorida,( IR , 2S )-( 9C1)
Sinteza naslovljenog jedinjenja izvršena je u skladu sa Wiehl, W.; Frahm, A.W.; Chemische Berichte 1986 119(8), 2668-77. Amin hidrohlorid je korišćen na uobičajen način.
Primer 5. 32 Gradivni blok korišćen za sintezu.
Sinteza metil 4- amino- l- hidroksicikloheksankarboksilata hidrohlorida
(( 1 S )- 1 - feniletil)( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) amin
l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on (10 g, 64.03 mmol) je rastvoren u suvom dihloroetanu (300 mL), pod atmosferom azota. (LSj-l-feniletilamin (8.96 mL, 70.43 mmol) je dodavan, pažljivo na sobnoj temperaturi, a zatim je sledilo pažljivo dodavanje, u malim porcijama, natrijum triacetoksiborohidrida (20.36 g, 96.04 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem destilovane vode (200 mL). Izdvojene su faze, a vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum sulfata. Fiitrat je ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom. Dobijeno je žuto ulje zadovoljavajuće čistoće na bazi (11.2 g, 67% prinos). M+l: 262.
N^ d^- l- feniletiD- N- d^- dioksaspiro^. SIdec- S- iD^^^- trifluoroacetamid
((LS)-l-feniletil)(l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)amin (11.2 g, 42.85 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (135 mL), na sobnoj temperaturi. Rastvor je obrađen piridinom (3.81 mL, 47.14 mmol) i trifluorosirćetnim anhidridom (7.15 mL, 51.42 mmol). Reakcija je, preko vikenda, mešana na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je utvrđen pomoću LC-MS. Reakciona mešavina je isprana zasićenim amonijum hloridom. Nakon sušenja preko natrijum sulfata, organski ekstrakti su ukoncentrisani do žutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
N-( nty)- l- feniletil)- 2. 2. 2- trifluoro- N-( 4- oksocikloheksillacetamid
N-((l-S)-l-feniletil)-N-(l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-2,2,2-trifluoroacetamid
(15.31 g, 42.84 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 mL). Rastvor je obrađen sa 30 mL 3.0 N vodene HC1. Reakciona mešavina je zagrevana na 50-60°C, tokom 48 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je ekstrahovan dihlorometanom i prečišćen pomoću silika gel kolone (eluant 15-20% etil acetat u heksanima) Proizvod je izolovan u vidu žutog ulja (5.49 g, 41% prinos) M+l :314.
N-(( LS>1 - feniletil)- N-[ 4-( l , 1 - dimetil- 1 - silaetoksi)- 4- ciianocikloheksil1- 2. 2. 2-trifluoroacetamid
N-((1S)-1 -feniletil)-2,2,2-trifluoro-N-(4-oksocikloheksil)acetamid (3.8 g, 12.13 mmol) je rastvoren u 30 mL dihlorometana. Rastvoru je dodat ZnJ2(0.774 g, 2.42 mmol) u vidu čvrste mase, na sobnoj temperaturi, a zatim trimetilsilil hlorid (3.25 mL, 24.25 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do temperature refluksa. Konverzija je praćena pomoću LC-MS. Nakon 4 h, zagrevanje je prekinuto, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dodato je 50 mL suvog dietil etra. Nastala mutna suspenzija je uparena do suva. Stvoreno narandžasto ulje je re-suspendovano u 100 mL dietil etra. Mala količina bele čvrste mase je odstranjena filtracijom i isprana malom zapreminom dietil etra. Sakupljeni filtrati su upareni do suva, a ostatak je držan pod visokim vakuumom preko noći. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja (5.64 g). M+l: 413.
4-[ N-(( 15)- l - feniletil)- 2. 2, 2- trifluoroacetilamino]- l- hidroksicikloheksan
karboksamid
N-((15>1 -feniietil)-N-[4-(l,l -dimetil-1 -silaetoksi)-4-cijanocikloheksil]-2,2,2-trifluoroacetamid (5.64 g, 13.67 mmol) je suspendovan u 15 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1.5 dana, što je dovelo do formiranja tamno narandžaste suspenzije. Čvrsta faza je sakupljena filtracijom, rastvorena u 10 mL metanola, pri srednjoj temperaturi i polagano je isprecipitirana sa vodom (slabo obojena čvrsta masa koja se izdvaja iz narandžastog rastvora). Matična točnost je sakupljena koncentrovana, a uslovi precipitiranja su ponovljeni. Ovim korakom izolacije proizvedeno je ukupno 2.6 g svetle žute čvrste mase (53%) čiste prema<*>H i<19>F NMR. M +1: 359.
Metil- ci. s- 4- amino- l - hidroksicikloheksankarboksilat hidrohlond
4-[N-((15')-l-feniletil)-2,2,2-trifluoroacetilamino]-l-hidroksicikloheksan
karboksamid (2.6 g, 7.25 mmol) je suspendovan u 30 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline, a reakciona mešavina je zagrevana do 80°C, tokom 6 h (svetio žuti rastvor) Završetak reakcije je procenjen pomoću LC-MS. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodato je 40 mL metanola. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 36 h. Metanol je odstranjen pod redukovanim pritiskom. Organski sporedni proizvodi su uklonjeni ekstrakcijom u dietil etar. Vodeni rastvor je ukoncentrisan pod smanjenim
pritiskom, a ostatak je sušen preko noći. Izolovan je hidrohlond metil-c/.v-4-amino-l - hidroksicikloheksankarboksilata, u vidu čvrste mase i korišćen je bez daljeg prečišćavanja, (kvantitativni prinos)
Primer 5. 33 Sinteza l- hidroksi- 4-{ 2-[( metiletil) amino]- 8-[( 2, 4, 6- trifluorofenil) amino]
purin-9-il} cikloheksankarbo ksilne kiseline
Metil l-hidroksi4-{2-[(metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]purin-9-il} cikloheksankarboksilat (1.858 g, 3.858 mmol) je rastvoren u 27 mL 4.0 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C, tokom 24 h. Mešavina je, zatim, ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom do ulja i prečišćena je preparativnom HPLC (20-80% acetonitnl-voda, 0.1% TFA). Proizvod je izolovan u vidu bele čvrste mase filtracijom, nakon uparavanja acetonitrila iz sjedinjenih frakcija i neutralisanja koncentrovanim amonijum hidroksidom. (1.325 g, 73% prinos).
Primer 5. 34 Gradivni blok korišćen za sintezu N- ciklopentil( l- hidroksi- 4-{2-[( metiletil) amino]- 8-[( 2, 4, 6- tnfluorofenil) amino] purin- 9- il} cikloheksil) karboksamida
1-hidroksi4-{2-[(metiletil)am iljcikloheksankarboksilna kiselina (0.200 g, 0.4 mmol) je rastvoren u 4 mL suvog THF. Ciklopentil amin (0.079 mL, 0.8 mmol) je pažljivo dodat, a zatim je sledilo dodavanje di-izopropil amina (0105 mL, 0.6 mmol). Poslednji je dodat benzotnazol-1-iloksitirs(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), kao čvrsta masa, u jednom komadu, na sobnoj temperaturi (0.177 g, 0.4 mmol). Reakcija je završena u okviru 10 minuta, kao što je potvrđeno pomoću LC-MS. DMF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je trituriran u zasićenom vodenom natrijum bikarbonatu Nastala čvrsta masa bež boje sakupljena je filtracijom i isprana vodom. Sirovi proizvod je rekristalisan iz vruće metanol-vode. Kristali su osušeni u vakuumskoj sušnici. (141 mg, 66% prinos) M+l: 532. Primer 5. 35 Gradivni blok korišćen za sintezu l-( hidroksimetil)- 4-{ 2-[( metiletil) amino]-8-[( 2, 4, 6- trilfuorofenil) amino] purin- 9- il} cikloheksan- l- ola
Metil l-hidroksi-4-{2-[(metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]punn-9-il} cikloheksankarboksilat (0 300 g, 0.6 mmol) je rastvoren u 3 mL suvog metanola Rastvor je ohlađen do 0°C, pre dodavanja čvrstog natrijum borohidrida (0 300 g, 7.92 mmol). Nakon 1 h na niskoj temperaturi, reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa 5 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida. Sirovi proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (četiri puta) Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (75% etil acetat u heksanima), a zatim semi-preparativnom HPLC. Frakcije su neutralisane korišćenjem smola-izmenjivačke kolone. (0.101 g, 37% prinos). M+l: 451.
Primer 5. 36 Gradivni blok konšćen za sintezu: Sinteza ( 3/ ?)- 3- aminobutanola
ferobutil( 3i?)- 3- { benzil[( liž)- l - feniletiljamino} butanoat
n-BuLi (29.5 mL, 47.3 mmol) je dodat preko kanile u rastvor (R)-(N-benzil)[N-(l-fenil)etil]amma (10.0 g, 47.3 mmol) u THF (75 mL), na 0°C, pod N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 20 minuta, a nakon toga je ohlađena do -78°C Ohlađenoj reakcionoj smeši dodavanje terobutil krotonat (3.5 g, 24.6 mmol), rastvoren u THF (30 mL), tokom 20 minuta. Nakon 75 minuta, reakcija je ugašena zasićenim vodenim NHjCl, a zatim je dodat slani rastvor. Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa Et20.Organski delovi su sjedinjeni, osušeni sa MgS04, filtrirani i ukoncentrisani do žutog sirovog ulja. Sirovi proizvod je rastvoren u heksanima (100 mL) i ispran 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (3 x 25 mL) Organski delovi su pulovani, osušeni sa MgS04, filtrirani i kondenzovani, kako bi se dobilo 6.2 g (17.55 mmol, 37%) jedinjenja iz naslova.
( 3^)- 3-( benzil[( l^ Vl- feniletillaminolbutanol
terc-butil (3^)-3-lbenzil[(l/f)-l-feniletil]amino}butanoat (6.2 g, 17.6 mmol) je rastvoren u THF (100 mL). Balon od 1 L napunjen je sa N2i ohlađen do 0°C. Polagano je, u toku 5 minuta, dodat litijum aluminijum hidrid (2.7 g, 69.8 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na 0°, tokom 1 sata, a nakon toga je zagrevana do 60°C, tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa Et20 (500 mL). Ovaj rastvor je ugašen mešavinom celit:Na2SO410 H20 (1:1), koja je
dodavana tokom 15 minuta. Rastvor je, zatim, filtriran, a matična tečnost je kondenzovana, kako bi se dobilo 3.9 g (13.8 mmol, 78%) naslovljenog jedinjenja.
( 3 R )- 3 - am i nobutano 1
(3/?)-3-{benzil[(l.K)-l-feniletil]amino}butanol (3.9 g, 13.8 mmol) je rastvoren u metanolu (60 mL). Reakcionoj mešavini je dodat Pearlmanov katalizator i kasnije je podvrgnuta pritisku od 30 psi sa H2na Parr mućkalici. Nakon 24 sata, reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i dodatno je isprana metanolom (150 mL). Ova smeša je kondenzovana, da bi se dobilo 1.2 g (13.4 mmol) naslovljenog proizvoda
Primer 5. 37 Gradivni blok korišćen za sintezu:
Sinteza fram-- 4- amino- l - metilcikloheksanola
franA-- 4- dibenzilaminocikloheksanol
Rastvoru /ran5-4-aminocikloheksanola (7.90 g., 68.5 mmol) u acetonitrilu (150 mL) dodat je cezijum karbonat (51.4 g., 157.5 mmol) i benzil bromid (18.2 g., 143 .8 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine, tokom 16 sati. Rastvor je upotpunjen prema LC-MS, a mešavina je filtrirana kroz fritu, isprana je dodatnim acetonitrilom i kondenzovana pod smanjenim pritiskom. Čvrsta faza je raspodeljena između vode i dihlorometana (500 mL), osušena preko natrijum sulfata i filtrirana, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.14 g, 85%). ES-MS (m/z) 296.5 [M+l]<r>
/ m;;. y- 4- dibenzilaminocikloheksanon
Oksalil hlorid (12.89 g., 101.1 mmol) u dihlorometanu (200 mL) je ohlađen do -78°C Preko levka za dodavanjem polagano je, tokom 10 minuta, dodavan DMSO (14.5 mL) u dihlorometanu (25 mL), dok penušanje ne prestane. Zatim je polagano ukapan/ra/?s-4-dibenzilaminocikloheksanol (17.14 g., 58.10 mmol) u dihlorometanu (150 mL). Nakon 30 minuta, kap po kap je dodat trietilamin (56 mL), a zatim je rastvor mešan na temperaturi sredine. Reakcija je praćena preko TLC, da bi se osigurao potrošak polaznog materijala. Rastvor je zatim kondenzovan pod smanjenim pritiskom i raspodeljen između vode i etil acetata. Organski delovi su osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Nastalo ulje je prečišćeno posredstvom silika gel hromatografije (30% etil acetat/heksani), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13.71 g., 81%). ES-MS (m/z) 294 [M+l]<*>.
/ ram- 4- dibenzilamino- l- metilcikloheksanol:
Rastvoru/ra«5-4-dibenzilaminocikloheksanona (1.40 g, 4.77 mmol) u THF, na 0°C (40 mL) dodat je 3.0 M rastvor metilmagnezijum bromida u THF (6.36 mL, 19.1 mmol), kap po kap. Rastvor je ostavljen da se zagreva do temperature prostora i ostavljen je da se meša tokom 16 sati. Rastvor je ugašen zasićenim rastvorom amonijum hlorida i raspodeljen je između vode i etil acetata (tri puta). Organski delovi su sjedinjeni, osušeni preko magnezijum sulfata i filtrirani, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Nastalo ulje je prečišćeno posredstvom silika gel hromatografije (15% etil acetat/heksani), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.21 g, 17%). ES-MS (m/z) 310.6 [M+lf.
/ TO/ ?5- 4- amino- l- metilcikloheksanol:
Rastvoru /raw.y-4-dibenzilamino-l -metilcikloheksanola (2.21 g, 7.15 mmol) u etanolu (50 mL) dodat je paladijum hidroksid (0.663 g, 30% po težini). Rastvor je isplahnut svežim gasom vodonika i ostavljen je da se meša na temperaturi sredine, tokom 16 sati. Potrošak polaznog materijala je potvrđen posredstvom LC-MS Rastvor je filtriran kroz celit i ispran je dodatnim etil acetatom. Filtrat je kondenzovan pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (kvantitativno). ES-MS (m/z) 130.4 [M+lf. Primer 5. 38 Amidno kuplovanje
Reakcije kuplovanja amida, kao što su gore prikazane, mogu se izvesti Postupcima A-C, opisanim u nastavku.
Postupak A: HATU
0.164 g (0.30 mmol) jedinjenja A je rastvoreno u 5 mL DMF, a 0.140 g (1.2 ekv.) HATU dodato je u jednoj porciji Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom približno 0.5 h, pod atmosferom azota, dodato je 0.040 g (1.2 ekv.) N-metilpiperazina i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem preparativne hromatografije, uz upotrebu 15-40% gradijenta acetonitril/voda (0.1% TFA) Nakon analiziranja frakcija pomoću HPLC, čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentnsane do TFA soli. TFA je zamenjena korišćenjem IN HC1, i TFA je ekstrahovana (10 x 10 ml), koristeći etar. Neutralizacijom vodenog sloja, slobodna baza je izbačena, sakupljena i osušena, kako bi se dobilo 0.020 g jedinjenja B, u 10% prinosu.
Postupak B: HATU/HBTU
Rastvor jedinjenja A (1 mmol) u 10 mL DMF (0.1M) obrađen je sa 1.2 ekv. HATU ili HBTU (1.2 mmol), mešan je, pod atmosferom azota, na sobnoj temperaturi, tokom približno 0.5 h, i dodata su 1.2 ekv. N-metilpiperazina (1.2 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći Nakon koncentrisanja reakcione smeše, ona je prečišćena korišćenjem preparativne hromatografije. Ciste frakcije su sjedinjene i ukoncentnsane do TFA soli. TFA je zamenjena korišćenjem IN HC1, i TFA je ekstrahovana etrom. Konačno, koncentnsanjem vodenog sloja, dobijenaje HC1 so
Postupak C: HOBT/ EDCI
Rastvor jedinjenja A (1 mmol) u 10 mL DMF (0.1M) obrađen je sa 2.0 ekv HOBT (2.0 mmol), 2.4 ekv. EDCI (2.4 mmol), 2 4 ekv. N-metilpiperazma (2.4 mmol) i mešan je, pod atmosferom azota, na sobnoj temperaturi, preko noći. Nakon koncentri sanja reakcione smeše, ona je prečišćena korišćenjem preparativne hromatografije. Ciste frakcije su sjedinjene i ukoncentnsane do TFA soli. TFA je zamenjena korišćenjem IN HC1, i TFA je ekstrahovana etrom. Konačno, koncentrisanjem vodenog sloja, dobijena je HC1 so.
Određeni intermedijeri i reaktanti, korisni u izradi aminopurinskih jedinjenja mogu se pripremiti kao što je opisano u Primerima 5.15 do 5.29, ispod.
Primer 5. 39 Anilini siromašni elektronima
Hloropirimidinsko jedinjenje je rastvoreno u sirćetnoj kiselini i dodat je odgovarajući anilin. Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi Reakcionoj smeši je dodavana voda, dok se ne obrazuje precipitat. Precipitat je otfiltriran i osušen pod visokim vakuumom
Primer 5. 40 Acilacija/ Mezilacija/ Hloroformilacija amina
Amin je suspendovan u metilen hloridu i dodat je trietilamin. Smeša je mešana na sobnoj temperatun, dok se ne dobije bistri rastvor. Dodat je odgovarajući acil hlorid, metansulfonil hlorid ili metil hloroformat i reakciona mešavina je mešana tokom oko 2 h. Uobičajeno, dobijaju se mono i diacilovana jedinjenja. Dobijen je željeni monoacilovani proizvod u čistom obliku, nakon prečišćavanja korišćenjem semi-preparativne HPLC
Primer 5 41 c?. y- etil- 4- aminocikloheksankarboksilat hidrohlorid
19.3 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline (2.8 ekv.) je dodato rastvoru cis-4-aminocikloheksan karboksilne kiseline (10 g, 69.83 mmol) u anhidrovanom etil alkoholu (250 mL). Mešavina je mešana preko noći na približno 60°C, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je uparenin vacuo.Sirovi materijal je, zatim, ponovljeno rastvoren u acetonitrilu, ozvučen je i ukoncentrisan do čvrste masein vacuo.Ovo ispiranje aceonitrilom je ponovljeno tri puta, kako bi se dobilo 11 5 g bele čvrste mase (96% prinos). rra».v-etil-4-aminocikloheksankarboksilat hidrohlorid se može pripremiti prema istoj proceduri, koristeći/ra«s-4-aminocikloheksan karboksilnu kiselinu.
Primer 5. 42 Est arska hidroliza (bazni u slovi)
Pogodan estar je dodat rastvoru od 10 ekvivalenata LiOH u 1.1 THFiHiO. Postepeno, reakciona mešavina je zagrevana do oko 60°C i mešana je preko noći. Nakon približno 12 h, prisustvo željenog jedinjenja potvrđeno je posredstvom LC/MS. Reakciona smeša je ukoncentrisana i dodata je, kap po kap, IN HC1. Vodeni slojevi su ekstrahovani 2-butanonom (3 x 100 ml) i osušeni sa MgS04. Nakon što je otfiltnran MgS04, jedinjenje je ukoncentrisano pod smanjenim pritiskom i prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni ili reverzno-fazne HPLC
Primer 5. 43 Estarska hidroliza ( kiseli uslovi)
Etil estar karboksilne kiseline je rastvoren u 2N hlorovodoničnoj kiselini. Nastali rastvor je zagrevan do oko 75°C i mešan je tokom približno tri sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodat je višak vodenog amonijum hidroksida, a rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom. Trituracijom ostatka sa etanolom, a zatim filtriranjem, dobijena je odgovarajuća karboksilna kiselina.
Primer 5. 44 Obrazovanje karboksamida
Oksalil hlorid je dodavan, kap po kap, pod atmosferom N2<g), u rastvor pogodne karboksilne kiseline u DCM. Zatim je rastvoru dodat DMF i zapaža se penušanje. Nakon oko 6 h, reakciona smeša je ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom i dodati su DCM i NH4OH (konc). Reakciona mešavina se meša tokom dodatnih oko 4 h.pre nego što se ukoncentriše i prečisti reverzno-faznom preparativnom HPLC (20-80% acetonitril/voda (0.1% TFA)).
Primer 5. 45fm«. y-( 4- aminocikloheksil) metan- l - ol
Hidrohlorid/ra/M-4-aminocikloheksan karboksilne kiseline (2.00 g, 14.3 mmol) je dodavan, u malim porcijama, u izmešani, vrući (70-85°C) rastvor Red-Al (27.0
g), tokom 2 h (obrazuje se polučvrsta masa), a zagrevanje je nastavljeno preko noći. Nakon 24 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i obrađena je rastvorom
NaOH (3.8 g) u H20 (34 ml). Nakon dodavanja, reakciona smeša se postepeno zagreva do 80°C i ohladi. Toluenski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCI3(3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni sa MgS04, a zatim ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo željeno jedinjenje (181 g, 14.0 mmol), u vidu čiste bele čvrste mase u 50% prinosu. ES-MS: 130 (M+l).
Primer 5. 46 / ram- 2-( 4-aminocikloheks il) propan-2-ol
/ r<my- fenilmetil 4-[ N, N- dibenzilamino1cikloheksankarboksilat
U mešavinu trans-4-aminocikloheksankarboksilne kiseline (8 g, 55.97 mmol) i K2CO3(23 4 g) u 112 mL CH3CN, zagrejanu na 80°C, dodat je, u vidu kapi, rastvor BnBr (23.3 mL, 195.5 mmol) u 70 mL CH3CN preko levka za dodavanje. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80°C. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Precipitat se nije obrazovao u filtratu verovatno jer je bio sa cis-izomerom, tako daje filtrat ukoncentrisan do ulja i prenesen u naredni korak (23.01 g, 99% prinos).
/ ?, ao. y- 2-{ 4-[ N, N- dibisbenzilamino] cikloheksillpropan- 2- ol
Fenilmetil 4-[bisbenzilamirio]cikloheksankarboksilat (6 g, 14.50 mmol) je sjedinjen sa 460 mL THF, isplahnut je sa N2, i ohlađen do 0°C. Reakcionoj mešavini je dodat metilmagnezijum bromid (48 ml, 145.08 mmol) i ostavljena je da se meša preko noći. Reakcija je ugašena sa 600 mL zasićenog NH4CI. Izdvojeni su slojevi, a organski delovi su isprani zasićenim NaHCO} i slanim rastvorom (100 mL). Organski delovi su osušeni sa Na2S04i ukoncentrisaniin vacuo.Smeša je sušena preko noći na visokom vakuumu, da bi se dobilo 3 .89 g čvrstog proizvoda (80% pnnos).
fra«s- 2-( 4- aminocikloheksil) propan- 2- ol
3.85 gfra«s-2-{4-[N,N-dibenzilamino]cikloheksil}propan-2-ola (11.40 mmol) je sjedinjeno sa 3.3 g 20 tež% paladijum hidroksida i rastvoreno sa 100 mL anhidrovanog etil alkohola. Mešavina je isplahnuta sa H2(4X), pre nego što je umetnut balon sa H2u reakcionu mešavinu i ostavljena je da se meša preko noći. Tokom približno 20 minuta propušten je N2, a katalizator je otfiltriran Reakciona smeša je isprana metanolom. Filtrat je ukoncentrisanin vacuoi ponovljeno rastvoren u acetonitrilu i ozvučen, što je proizvelo belu Čvrstu masu. Smeša je filtrirana i dobijeno je 0.67 g belog proizvoda (37% prinos).
Prime r 5 47 fra». y- 4-( N, N- dibenzilamino) cikloheksanol
Balon okruglog dna od 1L, opskrbljen magnetnim mešanjem, umetkom za azot i kapajućim levkom, napunjen je hidrohloridom ?ra/?^-4-aminocikloheksanola (50 0 g, 0.33 mol), natrijum karbonatom (139.9 g, 1.32 mol) i anhidrovanim DMF (400 mL). Započeto je mešanje i preko levka za kapajuće dodavanje dodavanje benzil bromid (82 3 mL, 0.69 mol), tokom perioda od približno 15 minuta. Tokom dodavanja benzil bromida zapažen je blagi egzoterm. Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na temperaturi sredine, tokom oko 18 h, a zatim je uzet uzorak za LCMS analizu. LCMS je pokazala završetak konverzije polaznog materijala u ovom momentu.
Reakciona smeša je filtrirana kroz srednju fritu, pod vakuumom, da bi se uklonile soli, a filtrat je razblažen sa vodom (400 mL) i MTBE (400 mL). Mešavina je mućkana u levku za odvajanje, a zatim je niži vodeni sloj izvučen. Organski sloj je dekantiran, a zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa MTBE (200 mL). Organski slojevi su sjedinjeni i ekstrahovani, dva puta, vodom (300 mL), a zatim su ekstrahovani zasićenim slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen (natrijum sulfat), filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom, da bi se dobila bela čvrsta masa. Čvrsta masa je dalje sušena na 50°C, pod vakuumom. Suvoj čvrstoj masi je dodat cikloheksan (400 mL) i mešavina je mešana u vodenom kupatilu na 80°C, sve dok najveći deo čvrstih delova nije bio u rastvoru. Rastvor je brzo filtriran koristeći celit i fritovani Ievak pod vakuumom. Nastala žitka masa je zagrevana do ključanja, kako bi se ponovno rastvorili čvrsti delovi i mešana je uz polagano hlađenje. Fini beli kristali su filtrirani na fritu, a zatim su isprani sa dve porcije cikloheksana (50 mL). Kristali su, zatim sušeni tokom približno 18 h, na 60°C, pod vakuumom, da bi se dobilo 58.4 g (60%) čistog materijala. LRMS (ES) m/e 296.2 [MH]<+>; HPLC (5->70% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 20 minuta) RT = 9.55 min.
Primer 5. 48 ?mm-/ V, iV- dibenzil- 4-( 2-( piperidin- l - il) etoksi) cikloheksanamin
250 mL tikvica okruglog dna, isplahnuta azotom, napunjena je 35% suspenzijom kalijum hidrida u ulju (16.27 g, 142 mmol) i heksanima (60 mL). Smeša je brzo izmešana, a zatim je ostavljena da se slegne. Supernatant je istočen preko šprica, a zatim su dodati fra«.y-4-(dibenzilamino)cikIoheksanol (10.0 g, 33.9 mmol), l-(2-hloroeuTjpiperidin hidrohlorid (18.72 g, 101.7 mmol) i dioksan (120 mL) i mešavina je mešana na temperaturi sredine. Reakciona smeša ima sklonost da se zgušnjava. Čim je prestalo razvijanje vodonika, mešavina je, tokom otprilike 2 h, dovedena do 90-100°C, a zatim je ohlađena do temperature sredine. Dodat je metanol (20 mL) i mešavina je mešana, dok nije prestalo razvijanje vodonika. Rastvarači su upareni pod smanjenim pritiskom, a ostatak je raspodeljen između 5% rastvora natrijum karbonata (100 mL) i dihlorometana (200 mL). Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (100 mL). Organski ekstrakti su sjedinjeni i osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i upareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel, 330 g, koristeći gradijent hloroform-etanol-konc. rastvor amonijaka od (98:2:0) do (92:8:2)), da bi se dobilo 4.7 g ulja (61%). LRMS (ES) m/e 407.3 [MH]"; HPLC (5^70% acetonitril/voda (0.1% TFA) tokom 20 minuta) RT = 9.23 min.
Primer 5. 49 / m«. y- 4-( 2-( piperidin- l- il) etoksi) cikloheksanamin
^•am-^^-dibenzil^-Cž^piperidin-l-i^etoksOcikloheksanamin(4.7 g, 11 6 mmol), 20% Pd(OH)2/C (0.94 g) i metanol (40 mL) stavljeni su u balon za začepljenim septumom. Reakciona mešavina je stavljena pod pritisak balona vodonika tokom 18 h, na temperaturi sredine, u kom momentu je LCMS pokazala završetak debenzilacije, da bi se obrazovao slobodni amin. Katalizator je otfiltriran, a filtrat je uparen pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo 2.42 g kristalnog materijala (93%). U nekim slučajevima, potrebna je dodatna količina katalizatora (ca. 50% početnog punjenja), kako bi došlo do kompletiranja reakcije. LRMS (ES) m/e 227.2 [MH] , 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 3.51 (t, 2H), 3.12 (m, IH), 2.61 (m, IH), 2.42 (t, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.12 (m, 4H).
Primer 5 50 l- metilsulfonilpirolidin- 3S- amin hidrohlorid
(3S)-3-(terc-butilkarbonilammo)pirolidin (10.0 mmol, 1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (25.0 mmol, 2.5 ekv.) su rastvoreni u 20 ml DCM. Metansulfonilhlorid (10.0 mmol, 1 ekv.) je dodat, kap po kap, a reakciona mešavina je mešana preko noći na rt. Nakon dodavanja vode, izdvojene su faze, a organska faza je osušena preko MgSCui uparena, da bi se dobio željeni proizvod. Ovo jedinjenje je rastvoreno u 12 ml dioksana i dodata su 23 ml 4N HC1 u dioksanu. Reakciona mešavina je mešana preko noći. Uparavanjem rastvarača i dodatnom koevaporacijom sa toluenom dobijen je željeni proizvod. Ova reakcija se, takođe, može izvesti sa R-enantiomerom.
Primer 5. 51 c/s-4-[(2- pipendiletoksi) metil] cikloheksilamin
Benzil c/ 5- 4-[ N, N- dibenzilamino] cikioheksan karboksilat
c7.<y->4-aminocikloheksankarboksilna kiselina (10.0 g, 67.48 mmol) je rastvorena u 140 mL suvog acetonitrila. Dodat je čvrsti kalijum karbonat (28.0 g, 202.6 mmol). Suspenzija je zagrevana do oko 80°C. Ovom rastvoru je dodavan, preko levka za dodavanje, u vidu kapi, benzil bromid (28 09 mL, 236.2 mmol) u 70 mL acetonitrila. Reakciona mešavina je mešana na oko 80°C, pod azotom, tokom otprilike 2 sata, a zatim na oko 40°C, preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a suspenzija je filtrirana. Filtrat je ukoncentrisan pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni na silika gelu (100% heksani, da bi se uklonio višak benzil bromida, a zatim 10% etil acetat u heksanima). Proizvod je izolovan u vidu bele čvrste mase (14.35 g, 51 % prinos): ES-MS (m/z) 414.
c/. y-{ 4- fRN- dibenzilamino] cikloheksil} metan- l- ol
Pripremljen je rastvor benzil m-4-[N,N-dibenzilamino]cikloheksan karboksilata (14.35 g, 34.70 mmol) u suvom THF (180 mL), a zatim je ohlađen do -78°C. Dodat je, kap po kap, rastvor litijum aluminijum hidrida (104.0 mL, 1.0 M rastvor u dietil etru). Na kraju dodavanja, reakciona temperatura se podigla do oko -50°C (acetonitril/suvi led) i temperatura je održavana tokom oko 3 sata Završetak reakcije je praćen pomoću LC-MS. Reakcija je ugašena dodavanjem, kap po kap, zasićenog vodenog natrijum sulfata. Zatim su dodati zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (10 mL) i dietil etar (50 mL). Obrazovana je bela čvrsta masa, koja je odstranjena filtracijom i isprana sa THF. Organska faza je izdvojena i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom Proizvod je prečišćen sporom precipitacijom. Ostatak je rastvoren u 5 mL dietil etra, a rastvor je preslojen sa 50 mL heksana. Nakon difuzije tokom noći dobijeni su jasni veliki kristali (7.279 g, 67% prinos) ES-MS (m/z) 310.
c7A- N. N- dibenzil- N-{ 4-[(2- piperidiletoksi) metil] cikloheksil} amin
c/.<y->{4-[N,N-dibenzilamino]cikloheksil}metan-l-ol (2.851 g, 9.21 mmol) i (2-hloroetil)piperidin hidrohlorid su suspendovani u 50 mL dioksana. Dodat je, kap po kap, kalijum hidrid (3 16 g, 35% po težini u mineralnom ulju) u suspenziji u 20 mL dioksana Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom približno 1 sata. Reakciona smeša je, zatim, zagrevana do oko 70°C, i dodat je, kap po kap, jedan ekvivalent kalijum hidrida (1.05 g, 35% po težini u mineralnom ulju) Temperatura je održavana tokom približno 2 sata, nakon čega je konverzija završena. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i ugašena metanolom. Rastvarači su odstranjeni pod smanjenim pritiskom. Dodat je acetonitril (200 mL), a sivkasto smeđa čvrsta masa je uklonjena filtracijom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, uz korišćenje 3% (etanol/amonijum hidroksid = 8:1) u dihlorometanu. Proizvod je izolovan u vidu narandžastog ulja, koje je očvrslo pod vakuumom. (2.84 g, 72% prinos) : ES-MS (m/z) 421.
c/. y- 4-[(2- pipendiletoksi) metil] cikloheksilamin
c?*-N,N-dibenzil-N-{4-[(2-piperidiletoksi)metil]cikloheksil}amin (2.84 g, 6.65 mmol) je rastvoren u 20 mL etanola. Dodat je (50 mg) paladijum hidroksid (20% težine), a reakciona smeša je mešana preko noći, pod atmosferom vodonika Katalizator je odstranjen filtracijom i izvedeno je ispiranje malim porcijama etanola. Filtrat je ukoncentrisan i korišćen bez daljeg prečišćavanja, (kvantitativni prinos) ES-MS (m/z) 241.
Primer 5.52 c/5-4-(met oksimetil)cikloheksil amm
67A- 4-[( ferc- butoksi) karbonilamino] cikloheksan karboksilna kiselina c/^-4-aminocikloheksil karboksilna kiselina (2.0 g, 13.96 mmol) je rastvorena u 40 mL 1,4-dioksana. Dodata su dva ekvivalenta di-terc-butil-dikarbonata (6.094 g, 27.92 mmol), a zatim 3 ekvivalenta natrijum bikarbonata (4.06 g, 41.88 mmol), rastvorena u 40 mL vode. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom oko 12 sati. Završetak reakcije je praćen pomoću LC-MS. Dodavan je, kap po kap, zasićeni vodeni KHSO4, dok ne prestane razvijanje gasa. Rastvarač je, zatim, odstranjen pod smanjenim pritiskom, a sirovi proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodenim zasićenim KHSO41 osušeni su preko NazSC^. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, dajući 2.6 g proizvoda. Nabazi lHNMR, proizvod je čist i korišćen je u narednim koracima, bez daljeg prečišćavanja ES-MS (m/z) 244 c/. y-(/ g/' c- butoksi)- N-[ 4-( hidroksi metil) cikloheksil] karboksamid c/.v-4-[(terc-butoksi)karbonilamino]cikloheksan karboksilna kiselina (2.6 g, 10.68 mmol) je rastvorena u THF (20 mL) i ohlađena do -10°C (MeOH-led). Dodat je N-metil morfolin, a zatim izobutil hloroformat (1.175 mL, 10.68 mmol). Nakon 10 minuta, dodat je NaBFL, kao čvrsta masa u jednom komadu (1.213 g, 32.06 mmol). Reakciona mešavina je zagrejana do 0°C, a metanol je dodavan kap po kap (13 .35 mL). Nakon oko 30 minuta, reakcija je ugašena sa 5% vodenim KHS04. Reakcija, praćena pomoću LC-MS, bila je završena. Sirovi proizvod je ekstrahovan etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti su osušeni preko NajSCu. Dobijeno je bezbojno ulje, koje je polagano očvrslo na sobnoj temperaturi. Proizvod i čistoća utvrđeni su pomoću LC-MS i 'H NMR. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje (kvantitativni prinos). ES-MS (m/z) 230.
67. v- 4-( metoksimetil) cikloheksil amin
Natrijum hidrid (72 mg, 1 78 mmol, 60% po težini suspendovan u mineralnom ulju) je ispran tri puta, 10 mL porcijama heksana i suspendovan je u suvom THF (12 mL). Suspenzija je ohlađena do 0°C Ovoj suspenziji su dodati c/s-(terc-butoksi)-N-[4-(hidroksimetil)cikloheksil]karboksamid (0.273 g, 1.20 mmol) i 15-kruna-5 (0.250 mL, 1.25 mmol). Reakciona mešavina je, zatim, mešana na 0°C, tokom približno 30 minuta. Zatim je dodat, kap po kap, metil jodid (75 uL, 1.20 mmol). Budući da reakcija nije završena nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, smeša je ohlađena do 0°C i reagovala je sa 100 mg natrijum hidrida i 0.250 mL 15-kruna-5. Nakon oko 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je završena. Reakcija je ugašena polaganim dodavanjem vode, a sirovi proizvod je ekstrahovan etil acetatom. Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na koloni na silika gelu, koristeći 20% etil acetat u heksanima, kao eluent. ES-MS (m/z) 244. c;.v-(terc-butoksi)-N-[4-(metoksimetil) cikloheksil]karboksamid je rastvoren u etanolu (5 mL), a rastvor je obrađen sa 1 mL acetil hlorida, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a nastala čvrsta faza je korišćena bez daljeg prečišćavanja. (79% prinos) ES-MS (m/z) 144.
Primer 5. 53 / m», s- 4- metoksicikloheksilamin
r/- q». y-{^ grc- butoksiVN-( 4- metoksicikloheksit) karboksamid
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 278 mg, 6.96 mmol) je suspendovan u THF (5 mL) i ohlađen do 0°C. Dodati su/ran^-terc-butoksi-N-(4-hidroksicikloheksiljkarboksamid (1 g, 4.64 mmol) i 15-kruna-5 (0.965 mL, 4.88 mmol), i reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom približno 30 minuta. Dodat je jodometan (0.289 mL, 4.88 mmol), a reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 1 sata, nakon čega je LCMS pokazala daje reakcija završena. Reakcija je ugašena metanolom, rastvarači su odstranjeniin vacuo,a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni ( Si02, 8:2 n-heksani/etil acetat), da bi se dobila 642 mg metil etra. ES-MS: 230 (M+l).
/ ra/ 75- 4- metoksicikloheksilamin
/ra«5-(/<g>rc-butoksi)-N-(4-metoksicikloheksil)karboksamid (642 mg, 2.80 mmol) je rastvoren u etanolu (5 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je acetil hlorid (1.5 mL), a reakciona mešavina je ostavljena da postigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći Rastvarač je uklonjen in vacuo, kako bi se dobio željeni proizvod (458 mg, kvantitativni prinos), u vidu hidrohloridne soli. ES-MS: 130 (M+l).
Aktivnost Aminopurinskih Jedinjenja može biti ispitana u skladu sa sledećim postupcima.
JNK1 test
U 10 uL Aminopurinskog Jedinjenja u 20% DMSO/80% dilucioni pufer, koji sadrži: 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 raM magnezijum hlorid, 0.004% Triton x 100, 2 ug/mL leupeptin, 20 mM P-glicerolfosfat, 0.1 mM natrijum vanadat i 2 mM DTT u vodi dodato je 30 uL 50 ng His6-JNK1 u istom dilucionom puferu. Smeša je preinkubirana tokom 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Šezdeset mikrolitara 10 ug GST-c-Jun(l-79) u test puferu, koji sadrži. 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM natrijum hlorid, 0.1 mM EDTA, 24 mM magnezijum hlorid, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% Tnton x 100, 11 uM ATP, i 0.5 uCi y°<2>P ATP u vodi je dodato, a reakcija je ostavljena da teče tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. c-Jun fosforilacija je završena dodavanjem 150 uL 12.5% trifluorosirćetne kiseline. Nakon 30 minuta, precipitat je sakupljen na filter ploču, razblažen je sa 50 uL scintilacione tečnosti i kvantitativno je određen pomoću brojača Izračunate su IC50vrednosti kao koncentracija Aminopurinskog Jedinjenja na kojoj je c-Jun fosforilacija smanjena na 50% kontrolne vrednosti.Određena jedinjenja imaju IC50vrednost u rasponu od 0.01 - 10 uM u ovom testu.
JNK2 test
U 10 uL Aminopurinskog Jedinjenja u 20% DMSO/80% dilucioni pufer, koji sadrži: 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM magnezijum hlorid, 0.004% Triton x 100, 2 ug/mL leupeptin, 20 mM P-glicerolfosfat, 0.1 mM natrijum vanadat i 2 mM DTT u vodi dodato je 30 uL 50 ng His6-JNK2 u istom dilucionom puferu. Smeša je preinkubirana tokom 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Šezdeset mikrolitara 10 ug GST-c-Jun(l-79) u test puferu, koji sadrži: 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM natrijum hlorid, 0.1 mM EDTA, 24 mM magnezijum hlorid, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% Triton x 100, 11 uM ATP, i 0.5 uCi y"<32>P ATP u vodi je dodato, i reakcija je ostavljena da teče tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. c-Jun fosforilacija je završena dodavanjem 150 uL 12.5% trifluorosirćetne kiseline. Nakon 30 minuta, precipitat je sakupljen na filter ploču, razblažen je sa 50 uL scintilacione tečnosti i kvantitativno je određen pomoću brojača Izračunate su IC50vrednosti kao koncentracija Aminopurinskog Jedinjenja na kojoj je c-Jun fosforilacija smanjena na 50% kontrolne vrednosti.Određena jedinjenja imaju IC50vrednost u rasponu od 0.01 - 10 uM u ovom testu.
JNK3 test
U 10 uL Aminopunnskog Jedinjenja u 20% DMSO/80% dilucioni pufer, koji sadrži: 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM magnezijum hlorid, 0.004% Triton x 100, 2 pg/mL leupeptin, 20 mM P-glicerolfosfat, 0.1 mM natrijum vanadat i 2 mM DTT u vodi dodato je 30 uL od 200 ng His6-JNK3 u istom dilucionom puferu. Smeša je preinkubirana tokom 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Šezdeset mikrolitara 10Ug GST-c-Jun(l-79) u test puferu, koji sadrži: 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM natrijum hlorid, 0.1 mM EDTA, 24 mM magnezijum hlond, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% Triton x 100, 11 uM ATP, i 0.5 uCi y<*32>P ATP u vodi je dodato i reakcija je ostavljena da teče tokom 1 sata, na sobnoj temperaturi. c-Jun fosforilacija je završena dodavanjem 150 uL 12.5% trifluorosirćetne kiseline. Nakon 30 minuta, precipitat je sakupljen na filter ploču, razblažen je sa 50 uL scintilacione tečnosti i kvantitativno je određen pomoću brojača. Izračunate su IC50vrednosti kao koncentracija Aminopurinskog Jedinjenja na kojoj je c-Jun fosforilacija smanjena na 50% kontrolne vrednosti.Određena jedinjenja imaju IC50vrednost u rasponu od 0.001 - 10 uM u ovom testu.
p38<q>test
p38a kinaza test je izveden u formatu ploče od 96 reakcionih čašica sa konačnom zapreminom od 100 ul. ATP je korišćen u konačnoj koncentraciji od 340 uM, trostruko većoj od prividne Km. Kinaza je razblažena u dilucionom puferu (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.004% (tež/v) Triton XI00, 2 ug/ml Leupeptin, 20 mM B-glicerol fosfat, 0.1 mM Na3V04, 2 mM ditiotreitol) i prethodno izmešana sa MBP, razblaženim u Substrate Solution Buffer-u (20 mM HEPES pH 7.6, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.05% (tež/v) Triton X100), da bi se dobile konačne test koncentracije od 50 ng/reakciona čašica (7.8 nM) za p38a130 ug/reakciona čašica (16 uM, 2XKm) za MBP Mešavina p38a/MBP (85 uf) je dodata Aminopurinskom Jedinjenju (5 ul), razblaženom u 100% DMSO, da bi se dobila konačna DMSO test koncentracija od 5% (v/v). Enzim, supstrat i Aminopurinsko Jedinjenje su ostavljeni da se uravnoteže na sobnoj temperaturi, tokom oko 15 minuta. Reakcija je započeta dodavanjem 10 pl 10X ATP u kinaza puferu (130 mM MgCl2, 6 mM ditiotreitol, 150 mM para-nitrofenil fosfat, 100 pCi/ml y-["<3>P]-ATP). Ostavljeno je da se reakcije odvijaju tokom 60 minuta, pre precipitacije proteina posredstvom trihlorosirćetne kiseline (7.2% TCA završno). Nakon 30 minuta inkubacije sa TCA, reakcioni proizvodi se sakupljaju na staklene mikrofilterske ploče sa 96 reakcionih čašica (Millipore MAHF CIH60), koristeći Packard Filtermate. Precipitat je ispran slanim rastvorom pufensamm fosfatnim puferom, a količina fosfata inkorporiranog u MBP se kvantitativno određuje scmtilaciomm brojanjem, koristeći Packard Topcount-NXT.
Test II- 2 proizvodnje Jurkat T- ćelije
Jurkat T ćelije (klon E6-1) su nabavljene od American Tissue Culture Collection i držane su u medijumima za rast, koji sadrže RPMI 1640 medijum, koji sadrži 2mM L-glutamm (Mediatech), sa 10% fetalnog bovinog seruma (Hvclone) i penicilin/streptomicin. Sve ćelije su kultivisane na 37°C, u 95% vazduha i 5% CO2. Ćelije su postavljene na ploču u gustini od 0.2 x IO<6>ćelija po reakcionoj čašici u 200 uL medijuma. Matični rastvor Aminopurinskog Jedinjenja (20 mM) je razblažen u medijumima za rast i dodat u svaku reakcionu čašicu kao 10x koncentrovan rastvor u zapremini od 25 uL, izmešan je i ostavljen da se pre-inkubira sa ćelijama, tokom 30 minuta. Vehikulum jedinjenja (dimetilsulfoksid) je držan u konačnoj koncentraciji od 0.5% u svim uzorcima. Nakon 30 minuta, ćelije su aktivisane sa PHA (forbol miristat acetat; konačna koncentracija 50 pg/mL) i PHA (fitohemaglutinin; konačna koncentracija 2 pg/mL). PMA i PHA su dodati kao 10x koncentrovan rastvor, izrađen u medijumima za rast i dodavani su u zapremini od 25 uL po reakcionoj čašici. Ploče sa ćelijama su kultivisane tokom 10 sati. Ćelije su sabijene u kuglice putem centrifugiranja, a medijumi su uklonjeni i čuvani na -20°C. U alikvotima medijuma ispitano je sendvič ELISA testom prisustvo IL-2, kao što je navedeno prema uputstvima proizvođača (Endogen). IC50vrednosti su izračunate kao koncentracija Aminopurinskog Jedinjenja na kojoj je II-2 proizvodnja smanjena na 50% kontrolne vrednosti. Određena jedinjenja imaju IC50vrednost u rasponu od 0 01 - 10 uM u ovom testu.
In vivotest proizvodnje TNF- a. indukovane LPS- om. kod pacova
Muški CD pacovi, koji su nabavljeni posredstvom Charles River Laboratories, starosti 7 nedelja, ostavljeni su da se aklimatizuju tokom jedne nedelje pre korišćenja. Na lateralnu venu repa postavljena je kanila, perkutano sa 22-gaga iznad igle katetera, zbog kratke izofluran anestezije Pacovima je dato Aminopurinsko Jedinjenje ili putem intravenske injekcije preko katetera na veni repa ili oralnim uzimanjem 15 do 180 minuta pre injiciranja 0.05 mg/kg LPS (E. Coli 055:BS). Kateteri su isplahnuti sa 2.5 mL/kg normalnog injekcionog slanog rastvora. Srčanom punkcijom je sakupljena krv 90 minuta nakon puštanja LPS. Plazma je pripremljena korišćenjem separacionih epruveta sa litijum heparinom i smrznuta je na -80°C, do analiziranja. Koncentracije TNF-a su određene korišćenjem TNF-a ELISA kita, specifičnog za pacove (Biosource). ED50vrednosti su izračunate kao doza Aminopurinskog Jedinjenja na kojoj je proizvodnja TNF-a smanjena na 50% kontrolne vrednosti. Određena jedinjenja imaju ED50vrednost u rasponu od 1-30 mg/kg u ovom testu
Abl LANCE HTRF test tirozin kinaze
Dan pre izvođenja testa, pripremljeno je sledeće:
(1) 2mg/ml BSA/0.4% Tnton XI00/50 mM HEPES pH 7.6 (čuva se na4°C); (2) Streptavidin-APC (PerkinElmer Life Sciences CR130-100) razblažen u nH20 prema uputstvima (čuva se na 4°, maksimalno dve nedelje); (3) Tvrosine Kmase Biotinylated Peptide Substrate 2 (Pierce 29914) razblažen u11H2O (čuva se na 4°);
(4) Razblaženja Aminopurinskog Jedinjenja u DMSO.
Sledeće mešavine se pripremaju onog dana kada se izvodi test
(5) 2 mM DTT/50 mM HEPES pH 7.6; (6) 2 mM Staurosporine za kontrolu backgrounda i 1 3 serijska razblaženja u DMSO, za referentnu kontrolu; (7) LANCE mešavina u 2 mg/ml BSA/0.2% Triton XI00/50 mM HEPES pH 7.6, pripremljena na sledeći način: 250 nM Streptavidin-APC (PerkinElmer Life Sciences CR130-100), 250 nM Tvrosine Kinase Biotinvlated Peptide Substrate 2 (Pierce 29914) i 250 ng/ml Eu-anti-phospho Tvrosine (PerkinElmer Life Sciences AD0066); (8) Kinaza/detekciona mešavina pripremljena na sledeći način: 18.7 ng/ml Abl (Calbiochem 102555), 5.9 mM MgCl2i 58.8% LANCE mešavine iz (7), dovedena do konačne zapremine sa 2 mM DTT/50 mM HEPES pH 7.6;
(9) 240 uM ATP u 2 mM DTT/25 mM HEPES pH 7 4
Na crnu mikrotitarsku ploču 3 sa 84 reakcione čašice (Corning 3710) dodato je 2.5 ul razblaženja jedinjenja u DMSO po reakcionoj čašici i 42.5 ul kinaza/detekcione mešavine po reakcionoj čašici. Ploča je inkubirana tokom 5 minuta na mućkalici, a zatim je sledila 10 minutna statička inkubacija na sobnoj temperaturi.
ATP je dodat na ploču u količini od 5 pl po reakcionoj čašici i ploča je inkubirana tokom 5 minuta na mućkalici, nakon čega je sledilo 55 minuta statičke inkubacije na sobnoj temperaturi.
16.7 mM EDTA je dodata na ploču u količini od 30 ul po reakcionoj čašici i ploča je inkubirana tokom najmanje 2 minuta na mućkalici, nakon čega je sledilo 30 minuta statičke inkubacije na sobnoj temperaturi. Ploča je, zatim, očitana (TR-FRET) na Packard Fusion instrumentu
Određena jedinjenja imaju IC50vrednost u rasponu od 0.01 - 10 uM u ovom testu.
Alamar Blue test za K562 ćelije
K562 hronične mijelogene leukemije se rutinski drže u RPMI 1640 sa 10% toplotom inaktivisane FBS i 1% penicilin/streptomicina. Za ispitivanje ćelijske proliferacije, K562 ćelije su postavljene na ploču sa 96 reakcionih čašica okruglog dna. Ćelije su obrađene Aminopurinskim Jedinjenjem istog dana kada su postavljene na ploču. Za eksperimente odgovora na dozu, 30 mM rastvor Aminopurinskog Jedinjenja je razblažen, da bi se dobile konačne koncentracije od: 30 uM, 3 uM, 0.3 uM, 0.03 uM i 0.003 uM. Konačna DMSO koncentracija u svakoj reakcionoj čašici je 0.2%. Alamar Blue je korišćen da bi se kvantitativno odredio broj ćelija nakon 72 sata inkubacije sa Aminopurinskim Jedinjenjem. Određena jedinjenja imaju IC50vrednost u rasponu od 0.1
- 10 uM u ovom testu.
Ovde izložena ostvarenja ne bi trebala biti ograničena u opsegu specifičnim ostvarenjima prikazanim u primerima, kojima je namera da budu ilustracije nekolicine aspekata izloženih ostvarenja, a bilo koja ostvarenja, koja su funkcionalno ekvivalentna, obuhvaćena su ovim izlaganjem. U stvari, razne modifikacije, ovde izloženih, ostvarenja će pored onih, koja su ovde prikazana i opisana, postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti, a namera im je da budu obuhvaćene unutar okvira priključenih patentnih zahteva.

Claims (45)

1. Jedinjenje koje ima formulu (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C).6alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani Cj-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3.loheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3_ioheteroaril; R2 je H, supstituisani ili nesupstituisani C].6alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C3-iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-loheterocikl ili supstituisani ili nesupstituisani C3-ioheteroaril; i R<3>je aril, supstituisan sa jednim ili više halogena ili C3.ioheteroaril supstituisan sa jednim ili više halogena, pri čemu je aril ili C3-ioheteroaril grupa opciono dalje supstituisana sa jednom ili više Ci^alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, gde R<1>je: supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-ćalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3.iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-loheterocikl, supstituisani ili nesupstituisani C3.10heteroaril.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, gde je C3_iocikloalkil supstituisan sa jednom ili više: Ci^alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, gde R2 je: supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C).6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3.iocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3.ioheterocikl, supstituisani ili nesupstituisani C3.t0heteroaril.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, gde je R2 cikloheksil supstituisan sa jednom ili više: Ci^alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
6. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, gde je R<2>ciklopentil supstituisan sa jednom ili više: Ci-6alkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil grupa.
7. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, gde je R<2>supstituisani ili nesupstituisani 3-oksetanil, 3-tetrahidrofuranil, 4-tetrahidropiranil, 4-piperidinil, 4-(l-acil)-piperidinil, 4-(l-alkansulfonil)piperidinil, 3-pirolidinil, 3-(l-acil)pirolidinil i, 3-(l-alkansulfonil) pirolidinil.
8. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, gde je R<2>supstituisani ili nesupstituisani sumpor koji sadrži C3-ioheterocikl.
9. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 8, gde je sumpor koji sadrži C3_loheterocikl 4-(1,1-dioksojtiopiranil ili 3-(l,l-diokso)tiofuranil.
10. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, gde R<3>je halogenom supstituisani aril ili halogenom supstituisani C3-ioheteroaril.
11. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 10, gde R<3>je fluorom supstituisani aril ili fluorom supstituisani C3.ioheteroaril.
12. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, gde R3 je gde: X je u svakom pojavljivanju nezavisno F, Cl, Br ili J;Rsje: C].6alkil, hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, amino, alkilamino, karboksi, aminokarbonil, cijano, acilamino, alkansulfonilamino, tetrazolil, triazolil ili imidazolil; m je ceo broj u opsegu od 1 do 5; i p je ceo broj u opsegu od 1 do 4.
13. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 12, gde X je : F, Cl ili Br.
14. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 12, gde m je 1, 2 ili 3 i X je F ili Cl.
15. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 12, gde m je 2 ili 3 i najmanje jedno X je F i najmanje jedno X je Cl.
16. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, koje ima formulu odabranu iz liste koja se sastoji od: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
17. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, koje ima formulu odabranu iz liste, koja se sastoji od: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
18. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formului..s! P- v/ \<./> fili njegova farmaceutski prihvatljiva so
19. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
23. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
25. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
26. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
27. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17, koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Smeša koja sadrži jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
29. Smeša koja sadrži amid, estar, karbamat, karbonat ili ureid jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
30. Upotreba efektivne količine jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, za proizvodnju leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja koji odgovaraju na inhibiciju JNK, kod pacijenata kojima je to potrebno.
31. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 30, gde je bolest : inflamatorna bolest, metabolička bolest, kancer, kardiovaskularna bolest, bubrežna bolest, autoimuna bolest, makularna degeneracija, ishemijsko-reperfuziona oštećenja, bol ili bolno-srodni sindrom, slabljenje povezano sa bolešću, stanje povezano sa azbestom ili plućna hipertenzija.
32. Upotreba efektivne količine jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, za proizvodnju leka za lečenje ili sprečavanje : inflamatorne bolesti, metaboličke bolesti, kancera, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, autoimune bolesti, makularne degeneracije, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, bola ili bolno-srodnog sindroma, slabljenja povezanog sa bolešću, stanja povezanog sa azbestom ili plućne hipertenzije ili povrede/oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), kod pacijenata kojima je to potrebno.
33. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je inflamatorna bolest astma, alergijski rinitis, bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, inflamatorna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, Crohnova bolest, mukozni kolitis, ulcerativni kolitis ili gojaznost.
34. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je metabolička bolest gojaznost ili dijabetes.
35. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je kancer prisutan na/u. glavi, vratu, oku, ustima, grlu, ezofagusu, bronhusu, larinksu, farinksu, grudima, kostima, plućima, kolonu, rektumu, želucu, prostati, mokraćnoj bešici, materici, cerviksu, dojci, jajnicima, testisima ili drugim reproduktivnim organima, koži, tireoideji, krvi, limfnim nodusima, bubregu, jetri, pankreasu i, mozgu ili centralnom nervnom sistemu.
36. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je kardiovaskularna bolest : šlog, miokardijalni infarkt ili ishemijsko oštećenje srca, pluća, creva, bubrega, jetre, pankreasa, slezine ili mozga.
37. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je bolest bubrega ateroskleroza ili restenoza posle vaskularne intervencije.
38. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je autoimuna bolest : reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, multipla skleroza, lupus, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, mijastenija gravis, Graveova bolest ili dijabetes.
39 Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je makularna degeneracija : Bestova bolest, viteliform, Stargardtova bolest, juvenilna makularna distrofija, fundus flavimaculatus, Behrova bolest, Sorsbijeva bolest, Dovneova bolest, distrofija nalik na saće ili makularna degeneracija povezana sa starenjem.
40. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je bol nociceptivni bol, miofascijalni bol, neuropatski bol, bolna neuropatija ili pomešani bol.
41. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je slabljenje povezano sa bolešću slabljenje udruženo sa : HlV-om, AIDS-om, rakom, završnim stadijumom bubrežne bolesti, bubrežnom insuficijencijom, hroničnom bolesti srca, opstruktivnom bolesti pluća, tuberkulozom, reumatoidnim artritisom, hroničnom inflamatornom bolesti ili hroničnom infektivnom bolesti.
42. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je stanje povezano sa azbestom : maligni mezoteliom, azbestoza, maligni pleuralni izliv, benigni pleuralni izliv, pleuralni plak, pleuralna kalcifikacija, difuzno pleuralno zgušnjavanje, kružna atelektaza i bronhogeni karcinom.
43. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 32, gde je povreda/oštećenje centralnog nervnog sistema (CNS) : primarna povreda mozga, sekundarna povreda mozga, traumatska povreda mozga, fokalna povreda mozga, difuzno aksonalno oštećenje, povreda glave, potres, sindrom posle potresa mozga, cerebralna kontuzija i laceracija, subduralni hematom, epidermalni hematom, post-traumatska epilepsija, hronično vegetativno stanje, potpuni SCI, nepotpuni SCI, akutni SCI, subakutni SCI, hronični SCI, sindrom centralne moždine, Brown-Sequard sindrom, sindrom anteriorne moždine, sindrom conus medullaris, sindrom cauda equina, neurogeni šok, spinalni šok, promenjen nivo svesnosti, glavobolja, mučnina, povraćanje, gubitak memorije, vrtoglavica, diplopija, zamućen vid, emocionalna labilnost, poremećaji spavanja, iritabilnost, nesposobnost koncentrisanja, nervoza, poremećaj ponašanja, nedostatak kognicije i napad.
44. Stent koji sadrži količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, delotvornu za lečenje ili sprečavanje kardiovaskularne bolesti ili bolesti bubrega.
45. Stent, kao u patentnom zahtevu 44, gde stent je stent graft.
RSP-2009/0402A 2005-01-13 2006-01-13 Aminopurini supstituisani haloarilom, njihove smeše i postupci lečenja pomoću njih RS51176B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64379605P 2005-01-13 2005-01-13
US70998005P 2005-08-19 2005-08-19
PCT/US2006/001275 WO2006076595A1 (en) 2005-01-13 2006-01-13 Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51176B true RS51176B (sr) 2010-10-31

Family

ID=36228639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0402A RS51176B (sr) 2005-01-13 2006-01-13 Aminopurini supstituisani haloarilom, njihove smeše i postupci lečenja pomoću njih

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7723340B2 (sr)
EP (3) EP2289893B1 (sr)
JP (3) JP5475949B2 (sr)
KR (1) KR101294830B1 (sr)
CN (1) CN103087066A (sr)
AT (1) ATE435227T1 (sr)
AU (1) AU2006204792B2 (sr)
BR (1) BRPI0606702A2 (sr)
CA (1) CA2595182C (sr)
CY (1) CY1109306T1 (sr)
DE (1) DE602006007541D1 (sr)
DK (1) DK1838710T3 (sr)
ES (3) ES2326388T3 (sr)
HR (1) HRP20090383T1 (sr)
IL (2) IL184550A (sr)
MX (1) MX2007008485A (sr)
NZ (1) NZ556654A (sr)
PL (1) PL1838710T3 (sr)
PT (1) PT1838710E (sr)
RS (1) RS51176B (sr)
SI (1) SI1838710T1 (sr)
WO (1) WO2006076595A1 (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7256196B1 (en) * 2003-12-09 2007-08-14 The Procter & Gamble Company Purine cytokine inhibitors
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) * 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US8518980B2 (en) 2006-02-10 2013-08-27 Summit Corporation Plc Treatment of Duchenne muscular dystrophy
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
AU2007309167A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 N.V. Organon Purines as PKC-theta inhibitors
CN101568544B (zh) * 2006-10-27 2016-10-26 西格诺药品有限公司 包含4‑[9‑(四氢‑呋喃‑3‑基)‑8‑(2,4,6‑三氟‑苯氨基)‑9h‑嘌呤‑2‑基氨基]‑环己烷‑1‑醇的固体形式，其组合物，及其用途
TW200911237A (en) 2007-08-03 2009-03-16 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
GB0715937D0 (en) * 2007-08-15 2007-09-26 Vastox Plc Method of treatment og duchenne muscular dystrophy
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
EA019094B1 (ru) 2008-08-22 2014-01-30 Новартис Аг Пирролопиримидины и их применение
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US20130034495A1 (en) * 2009-12-09 2013-02-07 Marie Georges Beauchamps Isotopologues of 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
US9205577B2 (en) * 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US11202853B2 (en) * 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
CN102260263A (zh) * 2010-05-26 2011-11-30 四川大学 一类二苯胺基嘌呤衍生物及制备方法和医药用途
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8603527B2 (en) 2010-10-25 2013-12-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine
US8680076B2 (en) 2010-10-25 2014-03-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines
TWI410425B (zh) 2010-12-03 2013-10-01 Lilly Co Eli 唑并［５，４－ｂ］吡啶－５－基化合物
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9493464B2 (en) 2012-02-29 2016-11-15 The Scripps Research Institute Wee1 degradation inhibitors
US9617266B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Merck Patent Gmbh Imidazopyrimidine derivatives
CN104098563A (zh) * 2013-04-02 2014-10-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂化合物
CA2911259A1 (en) 2013-05-06 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
SI3033086T1 (sl) 2013-08-14 2022-01-31 Novartis Ag Kombinirana terapija za zdravljenje raka
KR20230035424A (ko) 2014-10-06 2023-03-13 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
BR112018070163A2 (pt) * 2016-04-01 2019-01-29 Signal Pharm Llc compostos de aminopurina substituída, composições e métodos de tratamento
HRP20211546T1 (hr) 2016-04-01 2022-01-07 Signal Pharmaceuticals, Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluortetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triklorfenil)amino)-9h-purin-9-il)-1 -metilcikloheksan-1 -karboksamid i postupci njegove uporabe
CN109563095B (zh) * 2016-06-02 2021-10-29 细胞基因公司 动物和人抗疟剂
TW201802093A (zh) 2016-06-02 2018-01-16 西建公司 動物及人類抗錐蟲及抗利什曼原蟲藥劑
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
EP4086257A1 (en) * 2016-09-30 2022-11-09 SRI International Dual clk/cdk1 inhibitors for cancer treatment
CN106632339B (zh) * 2016-12-16 2018-11-27 温州医科大学 一种6-取代-9h-嘌呤类衍生物及其制备方法和应用
BR112020006599B1 (pt) 2017-10-04 2024-02-20 Celgene Corporation Cápsulas compreendendo cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricl oroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carb oxamida
US10590136B2 (en) 2017-10-04 2020-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooxan-4-yl]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
CN109694395B (zh) * 2017-10-23 2020-08-28 武汉惠康达科技有限公司 一种用于缺血再灌注损伤的化合物及其制备方法
CN107892691B (zh) * 2017-12-19 2020-04-28 西安交通大学 2,8,9-三取代-9h-嘌呤类化合物及其盐和应用
JP2021528479A (ja) * 2018-07-06 2021-10-21 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノ−イミダゾピリミジン誘導体およびその製薬学的用途
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3772513A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
CN112430632B (zh) * 2020-11-18 2022-09-13 上海合全药物研发有限公司 2-((反式)-4-氨基环己烷基)异丙醇的制备方法
CN113582995B (zh) * 2021-08-17 2022-08-16 西安交通大学 9-位含有丙烯酰氨基片段的-9h-嘌呤类化合物及其盐和应用
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US12215108B2 (en) * 2022-01-10 2025-02-04 Southern Research Institute Development of potential antidotes for arsenicals
CN117430614B (zh) * 2023-12-20 2024-03-08 首都医科大学 一种异喹啉类衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US643796A (en) 1899-08-03 1900-02-20 William H Hunter Washing-machine.
US709980A (en) 1901-02-04 1902-09-30 Hubert Gilljam Carding-machine.
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
AU735127B2 (en) 1997-08-07 2001-06-28 Regents Of The University Of California, The Purine inhibitor of protein kinases, G proteins and polymerases
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU784374C (en) 1999-11-12 2007-06-28 Pharmasset Inc Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
DE60118521T2 (de) 2000-01-07 2006-10-12 Universitaire Instelling Antwerpen Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2004514656A (ja) 2000-09-06 2004-05-20 カイロン　コーポレイション グリコゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
JP4361727B2 (ja) 2000-09-11 2009-11-11 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体
MXPA03009361A (es) 2001-04-13 2004-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de urea utilies como agentes anti-inflamatorios.
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7256196B1 (en) 2003-12-09 2007-08-14 The Procter & Gamble Company Purine cytokine inhibitors
US8153640B2 (en) 2004-10-29 2012-04-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HIV inhibiting bicyclic pyrimdine derivatives
US7723340B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) * 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) * 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
CN101568544B (zh) * 2006-10-27 2016-10-26 西格诺药品有限公司 包含4‑[9‑(四氢‑呋喃‑3‑基)‑8‑(2,4,6‑三氟‑苯氨基)‑9h‑嘌呤‑2‑基氨基]‑环己烷‑1‑醇的固体形式，其组合物，及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2289893B1 (en) 2014-06-25
DE602006007541D1 (de) 2009-08-13
CN103087066A (zh) 2013-05-08
ES2326388T3 (es) 2009-10-08
JP2016065057A (ja) 2016-04-28
KR20070120940A (ko) 2007-12-26
EP2112151A3 (en) 2011-02-09
IL229831A (en) 2015-10-29
ES2448500T3 (es) 2014-03-14
JP5841569B2 (ja) 2016-01-13
JP2013237685A (ja) 2013-11-28
IL229831A0 (en) 2014-01-30
EP2289893A1 (en) 2011-03-02
PL1838710T3 (pl) 2009-12-31
EP2112151B1 (en) 2013-11-20
CA2595182C (en) 2013-09-03
WO2006076595A1 (en) 2006-07-20
CA2595182A1 (en) 2006-07-20
NZ556654A (en) 2010-01-29
SI1838710T1 (sl) 2009-10-31
KR101294830B1 (ko) 2013-08-09
ES2497540T3 (es) 2014-09-23
CY1109306T1 (el) 2014-07-02
DK1838710T3 (da) 2009-11-09
AU2006204792A1 (en) 2006-07-20
US20090312320A1 (en) 2009-12-17
BRPI0606702A2 (pt) 2009-12-22
IL184550A (en) 2014-01-30
EP1838710A1 (en) 2007-10-03
US7723340B2 (en) 2010-05-25
EP2112151A2 (en) 2009-10-28
HRP20090383T1 (en) 2009-08-31
HK1136558A1 (en) 2010-07-02
PT1838710E (pt) 2009-09-21
ATE435227T1 (de) 2009-07-15
EP1838710B1 (en) 2009-07-01
JP2008526989A (ja) 2008-07-24
IL184550A0 (en) 2007-10-31
US20060287344A1 (en) 2006-12-21
WO2006076595A8 (en) 2006-10-05
MX2007008485A (es) 2007-12-07
JP5475949B2 (ja) 2014-04-16
AU2006204792B2 (en) 2011-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2289893B1 (en) Haloaryl substituted aminopurines for use in treatment
US8101588B2 (en) Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9725450B2 (en) Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN101142215A (zh) 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法
HK1154581A (en) Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
HK1136558B (en) Haloaryl substituted aminopurines for use in treatment