KR20070099533A - 중합체 성분들간의 상호작용의 메카니즘을 이용한 중합체접착제 조성물의 제조 방법 - Google Patents

중합체 성분들간의 상호작용의 메카니즘을 이용한 중합체접착제 조성물의 제조 방법 Download PDF

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KR20070099533A
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마크하일 엠. 펠드스테인
다니르 에프. 바이라모브
니콜라이 에이. 플라테
발레리 지. 쿨리치크힌
아나톨리 이. 찰리크흐
개리 더블유. 클리어리
파르민더 싱
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코리움 인터네셔널, 인크.
에이.브이. 토프치에프 인스티튜트 오브 페트로케미칼 신세시스
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Abstract

본 발명은, 수분 흡수성 감압성 접착제 조성물에 사용하기 위한 성분의 선택 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은, 필름 형성 중합체를 선택하는 단계, 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계, 및 선택된 필름 형성 중합체 또는 선택된 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계를 포함한다. 접착제 히드로겔은 팽윤 상태에서 높은 접착력을 제공하고, 통상의 감압성 접착제와 생체접착제 사이의 격차를 보완한다. 본 발명은 또한, 생성된 조성물의 제조 및 사용 방법을 개시한다.
수분 흡수성 감압성 접착제 조성물, 필름 형성 중합체, 사다리형 비공유 가교제, 카커스형 비공유 가교제, 생체접착제

Description

중합체 성분들간의 상호작용의 메카니즘을 이용한 중합체 접착제 조성물의 제조 방법 {METHOD OF PREPARING POLYMERIC ADHESIVE COMPOSITIONS UTILIZING THE MECHANISM OF INTERACTION BETWEEN THE POLYMER COMPONENTS}
본 발명은 중합체 조성물에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 발명은 히드로겔 및 생체접착제 조성물, 상기 조성물의 제조를 위한 재료의 선택 방법, 및 이들 조성물을 치료 용도, 예컨대 약물 전달 시스템 (예를 들어, 국소, 경피, 경점막, 이온삼투압), 의료용 피부 커버, 상처 드레싱 및 상처 치유 제품 및 생물의학 전극, 뿐만 아니라 치아 미백 제품과 같은 의약화장품(cosmeceutical) 용도에 이용하는 방법에 관한 것이다.
각종 붕대 및 상처 드레싱이 공지되어 있으며, 이들은 상처 및 화상을 보호하는 데 사용된다. 전형적으로, 상처 드레싱은 흡수성 재료로 제작되어, 상처 삼출물을 제거하고 상처를 건조시켜, 치유를 촉진한다. 또한, 상처 드레싱은 항생제, 국소 마취제 등과 같은 1종 이상의 약리학적 활성제를 함유할 수 있다. 통용되는 상처 드레싱은 거즈 및 면 패드와 같은 섬유 재료를 포함하고, 이들은 흡수성이라는 점에서 유리하지만, 섬유가 상처 또는 새로 형성된 조직에 접착되어 제거시 상처 손상을 일으킨다는 점에서 문제가 있다. 다른 상처 드레싱은, 발포체 및 스 폰지로 제조되나, 흔히 이들 재료의 흡수성은 제한된다. 또한, 이러한 상처 드레싱은 이들 자체적으로는 접착성이 아니기 때문에 접착 테이프의 사용을 필요로 한다.
친수성 감압성 접착제 ("PSA")는 국소 및 경피 약물 전달 시스템, 상처 드레싱, 얼굴 마스크, 구강 및 점막 투여용으로 디자인된 생체접착성 필름, 치아 미백 스트립 등과 같은 각종 제약 및 미용 제품에 사용된다. 친수성 PSA의 일반적 독특한 특징은 이들이 전형적으로 습윤한 생물학적 기질에 접착된다는 것인 반면, 통상의 소수성 (고무 기재의) PSA는 전형적으로 습윤화되면 이들의 접착성을 잃는다.
PSA의 접착성은 제품의 사용 방법 및 위치에 따라 달라진다. 경피 약물 전달 및 국소 투여의 경우, 예를 들어 접착 패치는 사용 즉시 높은 점착성을 제공하여야 하며, 이러한 점착성은 전체 투여 기간 (1일 내지 1주) 동안 유지되어야 한다. 구강 패치 및 치아 스트립의 경우에는, 건조 표면에 대해서는 접착성을 나타내지 않지만, 수화된 연질 점막 표면 및/또는 치아와 같은 습윤화된 고체 조직 표면에 적용되면 매우 점착성이 되는 탄성 중합체 필름을 사용하는 것이 흔히 바람직하다. 상처 드레싱 및 다른 다양한 목적상, 패치 제거시 피부 손상을 피하기 위해서는, 다량의 물 중에서 팽윤되며 접착성을 잃는 수용성 접착제 또는 수불용성 히드로겔 접착제가 바람직하다. 얼굴 마스크 및 일부 치아 미백 제품은, 표면 상에 배치된 후에 건조됨으로써 하부의 조직 표면에는 접착되지만 다른 표면에는 접착되지 않는 불용성 중합체 필름을 형성하는, 수용액 또는 에탄올-물 용액 형태의 친수성 중합체 조성물을 주로 사용한다.
제약 및 미용 제품에 유용한 중합체 물질의 접착 특성을 효과적으로 맞춤화하기 위하여, 접착 특성의 기초가 되는 메카니즘에 대한 분자적 통찰을 기초로 한 디자인 방법이 개발되었다. 최근 확립된 바와 같이, 분자 수준에서, 감압성 접착성은 두가지의 명백히 비상용성인 분자 구조 유형의 조합에 기인한다. 이것은 강한 응집 상호작용 에너지와 향상된 자유 부피간에 미세한 균형이 존재한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Feldstein et al. (1999) Polym. Mater. Sci Eng., 81: 465-466]; [Feldstein et al., General approach to the molecular design of hydrophilic pressure-sensitive adhesives, Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, February 2002, Orlando, FL, vol.1 (Oral Presentations), p. 292-294]; 및 [Chalykh et al. (2002) J. Adhesion 78(8): 667-694]를 참조한다.
PSA 중합체의 분자 구조의 "자유 부피" 특성은 PSA 물질의 거시적 수준에서의 높은 점착성 및 액체형 유동성을 제공하고, 이것은 빠르게 형성되는 접착성 접합을 가능하게 한다. "응집 상호작용 에너지" 또는 "응집 에너지" 특성은 PSA 중합체의 응집 인성을 한정하며, 접착성 접합 실패 과정에서의 탈착 에너지의 소산을 제공한다. 이러한 발견을 기초로 하여, 신규한 친수성 접착제를 얻는 일반적 방법이 미국 특허 제6,576,712호 (Feldstein et al.)에 기재되어 있으며, 상기 특허는 비접착성인 친수성 고분자량 중합체를 적절한 단쇄 가소제와 물리적으로 혼합하는 것을 포함한다.
각종 PSA에서, 상이한 분자 구조는 적당량의 응집 에너지 및 자유 부피를 제공함으로써 중합체 물질의 접착 특성을 보정한다. 예를 들어, 아크릴 PSA에서, 강한 응집 상호작용 에너지는 측쇄내의 알킬 라디칼의 상호 소수성 인력의 결과이며, 큰 자유 부피는 음으로 하전된 카르복실기의 정전기 반발력 또는 측쇄내의 이소알킬 라디칼의 큰 부피에 기인한다. 합성 고무에서, 큰 자유 부피는 고부피, 저밀도 분자의 점착부여 수지를 첨가함으로써 얻어진다. 친수성 접착제에서는, 미국 특허 제6,576,712호에 기재된 바와 같이, 고분자량 폴리비닐 락탐 (즉, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) ("PVP") 또는 폴리비닐 카프로락탐 ("PVCap"))을 단쇄 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")와 블렌딩하는 경우, 예를 들어 PVP 카르보닐기 및 PEG의 상보적 말단 히드록실간의 수소 결합으로부터 높은 응집 강도가 형성되며, 큰 자유 부피는 상당한 길이 및 유동성을 갖는 PEG쇄의 양단에 반응성 기가 위치하는 것에 기인한다.
중합체 물질의 접착 특성의 원인이 되는 높은 응집 에너지와 큰 자유 부피간의 적절한 균형은 다양한 PSA 특성을 평가함으로써 달성된다. 예를 들어, 응집 에너지와 자유 부피간의 비율은 중합체의 유리 전이 온도 (Tg) 및 탄성률 (E)의 값을 한정한다. 보다 높은 응집 에너지 및 보다 낮은 자유 부피는 Tg 및 E 양쪽 모두에 대해 보다 높은 값을 제공한다. 모든 PSA는 약 -55 내지 -30℃ 범위의 Tg 및 약 1 내지 105 Pa의 E를 나타낸다는 것이 잘 인식된다.
미국 특허 제6,576,712호에서, 친수성 중합체 및 가소제는 서로에 대해 수소 결합 또는 정전기 결합될 수 있으며, 접착 강도, 응집 강도 및 친수성과 같은 접착 제 조성물의 중요한 특성들을 최적화하는 비율로 존재한다. 가소제는 양단에 상보적 반응성 관능기를 가지며, 양 말단기가 친수성 중합체내의 상보적 관능기와 상호작용하면, 가소제는 친수성 중합체의 장쇄 사이의 비공유 가교제로서 작용한다. 이와 같이 하여, 가소제는 PSA 중합체 블렌드의 향상된 응집 인성과 가소화 효과를 조합한다. 새로운 친수성 PSA를 맞춤화하기 위한 이와 같은 분자 디자인 방법은 장쇄의 높은 Tg 친수성 중합체의 접착능 뿐만 아니라 가소제 (응집 향상제)에 대한 친수성 중합체의 비율을 기술하며, 이는 최선의 접착성을 제공한다.
미국 특허 제6,576,712호에 기재된 접착제, 예를 들어 200 내지 600 g/mol의 분자량 범위를 갖는 올리고머 PEG와 고분자량 PVP의 블렌드는, 건조시 건조 표면에 대해 다소 낮은 접착력을 제공한다. 기재의 표면이 습윤화되거나 접착제가 물을 흡수하면 접착력이 증가한다. 최대 접착력은 접착제가 흡수된 물을 5 내지 10％ 함유할 때 얻어진다. 이것은 통상적으로 접착제가 50％ 상대 습도를 갖는 분위기에 노출되는 경우이다. 또한, 접착제는 물과 직접 접촉하면 용해된다. 그러나, 이들 접착제는 공유 가교제를 함유하지 않고, 따라서 팽윤성이면서 여전히 수불용성인 접착제가 요구되는 용도에는 적합하지 않다. 특히, 이들 선행 기술의 접착제는 훨씬 더 상당한 수화 수준 (예를 들어, 흡수된 물이 15％ 이상)에서 증가된 접착력이 요망되는 경우에는 덜 유용하다.
따라서, 선행 기술은 응집 강도, 접착 강도, 점착성, 탄성 및 수 팽윤성에 대하여 맞춤화될 수 있는 중합체 및 히드로겔 조성물을 개시하고 있으나, 분자 수 준에서 응집 상호작용 에너지와 자유 부피의 균형에 초점을 둔 신규한 친수성 PSA 제조를 위한 분자 디자인 방법의 개발이 여전히 바람직하다.
이들 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 가용성 중합체를 블렌딩함으로써 수불용성 필름 형성 조성물을 얻는 방법에 관한 것이다. 이는 과거에도, 예를 들어 미국 특허 제5,597,873호 (Chambers et al.) 및 동 제5,306,504호 (Lorenz et al.) (카르복실 함유 중합체와 다가 알콜 및 폴리아민을 혼합) 및 미국 특허 제4,771,105호 (Shirai et al.) 및 동 제5,726,250호 (Zajaczkowski) (폴리아크릴산 "PAA" 및 아크릴산 공중합체와 2가 및 3가 금속 (Ca2 +, Al3 +)의 염의 가교)에서 시도된 바 있으나, 이들 방법 모두 혼합 기술에 의한 비접착성 수분 흡수제의 제조에 관한 것이다.
<발명의 개시>
본 발명의 일면은, 수팽윤성 수불용성 중합체 및 수용성 중합체로부터 선택된 필름 형성 중합체; 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 필름 형성 중합체와 사다리형(ladder-like) 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제; 및 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형(carcass-like) 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 포함하며; 여기서, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양보다 더 많은 접착제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 면은, (a) 필름 형성 중합체를 선택하는 단계; (b) 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계; 및 (c) 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체 또는 선택된 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계를 포함하며; 여기서, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양보다 더 많은, 접착제 조성물에 사용하기 위한 중합체 성분의 선택 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면은, (a) (i) 필름 형성 중합체를 선택하는 단계; (ii) 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계; 및 (iii) 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체 또는 선택된 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계; (b) 필름 형성 중합체, 사다리형 비공유 가교제 및 카커스형 비공유 가교제를 혼합하는 단계; 및 (c) 용융 압출 또는 용액 캐스팅에 의해 접착제 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양보다 더 많은, 접착제 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 접착제 조성물은 선행 기술에 비해 많은 현저한 이점을 제공한다. 특히, 이들 조성물은 선행 기술에 비해 하기와 같은 이점 중 하나 이상을 제공한다: 취급 용이성을 제공함; 제조 동안 접착성, 흡수성, 반투명성, 및 팽윤성과 같은 특성이 조절되어 최적화될 수 있도록 용이하게 개질됨; 조성물이 습윤화될 때까지 점착성이 아니도록 수분의 존재 하에 점착성이 증가하거나 감소하도록 제제화될 수 있음; 활성제를 포함하는 경우 조성물로부터 점막 표면 상으로 (예를 들어, 사용자의 입 안으로)의 활성제의 누출이 최소화됨; 사용자가 치아 또는 점막 표면으로부터 히드로겔 조성물을 제거하지 않고도 미백 정도를 확인할 수 있도록 반투명 형태로 제작될 수 있음; 입 안의 점막층 또는 검에 대한 손상을 최소화함; 편안하고 눈에 거슬리지 않게 착용할 수 있음; 피부, 치아 또는 점막 표면으로부터 용이하게 제거되어, 잔류물을 남기지 않을 수 있음; 연장된 착용 또는 작용 기간까지 적용가능함; 및 각종 활성제의 지속 및 조절 방출을 제공할 수 있음.
도 1은 카커스형 PVP-PEG 네트워크 복합체의 개략도이다. PVP-PEG 복합체는 높은 응집 인성 (PVP-PEG H-결합에 기인함)과 큰 자유 부피 (PEG쇄의 상당한 길이 및 유동성에 기인함)를 조합한다. PVP-PEG 블렌드의 향상된 자유 부피를 강조하기 위해, 이러한 유형의 복합체 구조를 "카커스형" 구조라고 정의한다. 복합체의 카커스형 구조는 PEG 단쇄의 양 말단의 반응성 관능기가 위치함으로써 형성된다.
도 2는 사다리형 비공유 가교제로서 상보적 양성자 공여 중합체를 갖는 사다리형 PVP 복합체의 개략도이다. 상보적 중합체가 주쇄의 반복 단위내에 반응성 관능기를 함유하는 경우, 생성된 복합체는 소위 "사다리형" 구조를 갖는다.
도 3은 카커스형 및 사다리형의 가교제를 조합한 인터폴리머 복합체의 개략도를 나타낸다. "FFP"는 필름 형성 중합체를, "CCL"은 카커스형 비공유 가교제를, "LLC"는 사다리형 비공유 가교제를 나타낸다.
도 4는 PVP (50 중량％)와 PEG 및 유드라지트(Eudragit) L 100-55의 삼중 블렌드에서의 가용성 분획 및 팽윤비 (pH 4.6에서)를 H-결합 사다리형 가교제인 유드라지트 L 100-55의 농도의 함수로서 나타낸 것이다.
도 5는 PVP와 PEG 및 유드라지트 L 100-55 (PVP:유드라지트 비율은 5:1)의 삼중 블렌드에서의 H-결합 카커스형 가교제인 PEG의 농도에 대한 가용성 분획 및 팽윤비 (pH 4.6에서)의 의존성을 나타낸다.
도 6은 20 mm/분의 연신율로 단축 연장 하에 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드의 필름 파쇄시까지의 인장 강도-변형률 곡선에 대한 비공유 사다리형 가교제인 유드라지트 L 100-55의 효과를 나타낸다. 카커스형 가교제인 PEG의 농도는 50 중량％로 고정시켰다.
도 7은 20 mm/분의 연신율로 단축 연장 하에 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드의 필름 파쇄시까지의 응력-변형률 곡선에 대한 비공유 카커스형 가교제인 PEG의 효과를 나타낸다. PVP:유드라지트 L 100-55 비율은 5:1이다.
도 8은, 조성물이 58 중량％의 PVP, 30 중량％의 PEG 및 12 중량％의 유드라지트 L 100-55를 함유하는 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드의 접착 특성에 대한 흡수된 물의 영향을 나타낸다. 흡수된 물의 양 (중량％)을 표시하였다.
도 9는 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 히드로겔에서 흡수된 물의 중량 분율에 대한 접착 박리 하의 최대 응력 및 최대 신장률의 플롯이다.
도 10은 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 히드로겔에서 접착 박리의 일(work)을 흡수된 물의 함수로서 나타낸 것이다.
도 11은 카르보폴(Carbopol) 생체접착제 및 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 히드로겔을 기재로 하는 치아 미백 스트립으로부터 과산화수소의 생체내 방출 프로파일을 나타낸다.
I. 정의 및 명명
본 발명을 상세히 설명하기에 앞서, 달리 언급되지 않는 한 본 발명은 특정 히드로겔 물질 또는 제조 방법에 제한되지 않으며 이들은 변화될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것으로, 제한하도록 의도된 것이 아니다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된, 단수 형태 (영문에서 "a", "an", 및 "the")는 문맥에서 명확히 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함함을 인지하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "친수성 중합체"의 언급은 단일 친수성 중합체 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 친수성 중합체의 조합 또는 혼합물도 포함하며, "가소제"의 언급은 단일 가소제 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 가소제의 조합 또는 혼합물도 포함한다는 것 등이다.
본 발명을 기술하고 청구함에 있어서, 하기 용어를 하기에 기재된 정의에 따라 사용한다.
"소수성" 및 "친수성" 중합체의 정의는 100％ 상대 습도 (rh)에서 중합체에 의해 흡수된 수증기의 양을 기초로 한다. 이러한 분류에 따르면, 소수성 중합체는 100％ 상대 습도에서 단지 1 중량％ 이하의 물을 흡수하지만, 중간 정도로 친수성인 중합체는 1 내지 10 중량％의 물을 흡수하고, 친수성 중합체는 10 중량％ 초과의 물을 흡수할 수 있으며, 흡습성 중합체는 20 중량％ 초과의 물을 흡수한다. "수팽윤성" 중합체는 수성 매질 중에 침적됨에 따라 그 자체 중량의 적어도 25 중량％, 바람직하게는 적어도 50 중량％를 초과하는 양의 물을 흡수하는 것이다.
본원에서 용어 "가교된"은 공유 또는 비공유 결합을 통해 형성된 분자내 및/또는 분자간 가교를 함유하는 조성물을 지칭한다. "비공유" 결합은 수소 결합 및 정전기 (이온) 결합 양쪽 모두를 포함한다.
용어 "중합체"는 단독중합체, 선형 또는 분지형 중합체 구조를 포함하며, 또한 가교된 중합체 뿐만 아니라 공중합체 (가교되거나 가교되지 않을 수 있음)를 포함하고, 따라서 블럭 공중합체, 교호 공중합체, 랜덤 공중합체 등을 포함한다. 본원에서 "올리고머"라고 지칭된 화합물은 약 1000 Da 미만, 바람직하게는 약 800 Da 미만의 분자량을 갖는 중합체이다.
용어 "수불용성"는 물에서의 용해도가 5 중량％ 미만, 바람직하게는 3 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 1 중량％ 미만인 (2O℃의 물에서 측정) 중합체, 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
용어 "히드로겔"은 상당량의 물을 흡수하여 탄성 겔을 형성할 수 있는 수팽윤성 중합체 매트릭스를 지칭하는 통상적인 의미로 사용되며, 여기서 "매트릭스"는 공유 또는 비공유 가교에 의해 함께 유지되는 거대분자의 3차원 네트워크이다. 수성 환경 중에 배치됨으로써, 건조 히드로겔은 가교도에 의해 허용되는 정도까지 팽윤된다.
용어 "히드로겔 조성물"은 히드로겔을 함유하거나 또는 전체가 히드로겔로 구성된 조성물을 지칭한다. 따라서, "히드로겔 조성물"은 히드로겔 그 자체 뿐만 아니라, 히드로겔 및 하나 이상의 비히드로겔 성분 또는 조성물을 포함하는 조성물, 예를 들어 소수성상에 분포된 친수성 성분 (히드로겔을 함유할 수 있거나 히드로겔일 수 있음)을 함유하는 히드로콜로이드도 포함한다.
용어 "점착" 및 "점착성"은 정성적인 용어이다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "실질적으로 비점착성", "약간 점착성" 및 "점착성"은 PKI 점착성 측정, TRBT 점착성 측정, 또는 PSA 점착성 측정/폴리켄 프로프(Polyken Probe) (솔루티아 인코포레이티드(Solutia, Inc.)에서 얻어진 값을 사용하여 정량화될 수 있다. 용어 "실질적으로 비점착성"은 약 25 g·cm/초 미만의 점착성 값을 갖는 히드로겔 조성물을 의미하고, "약간 점착성"은 약 25 g·cm/초 내지 약 100 g·cm/초 범위의 점착성 값을 갖는 히드로겔 조성물을 의미하며, "점착성"은 100 g·cm/초 이상의 점착성 값을 갖는 히드로겔 조성물을 의미한다.
용어 "감압성 접착제" (PSA)는 짧은 시간 (예를 들어, 1 내지 5초) 동안 매우 작은 외부 압력 인가에 의해 임의의 표면에 대해 강한 접착성 접합을 형성하는 중합체 물질에 관한 것이다.
용어 "생체접착제"는 점막 조직과 같은 고도로 수화된 생물학적 표면에 대하여 감압성의 접착 특성을 나타내는 히드로겔을 의미한다.
용어 "복합체" 또는 "인터폴리머 복합체"는 거대분자간의 유리한 상호작용의 결과로 형성된 2종 이상의 상보적 중합체의 거대분자의 회합체를 지칭한다. 일반적으로, 필름 형성 중합체, 사다리형 가교제 및 카커스형 가교제간의 인터폴리머 복합체는 수소 결합, 정전기 결합, 이온 결합 또는 이들의 조합에 의해 형성된다.
용어 "사다리형"은, 중합체 주쇄의 반복 단위내의 상보적 관능기 사이에서 특정 상호작용이 일어나는, 복합체 또는 상보적 거대분자의 회합을 유도하는 복합 메카니즘을 정의한다. 엔트로피적 이유로 인해, 관능기는 별도로가 아닌 협동적 방식으로 함께 결합되며, 따라서 연속된 비교적 짧고 단단한 결합을 형성한다. 도 2에 나타낸 이러한 복합체의 개략적 구조는 사다리와 유사하다.
용어 "카커스형"은, 긴 중합체쇄의 주쇄의 반복 단위내의 상보적 관능기 및 짧은 올리고머쇄의 양단의 반응성 기 사이에서 특정 상호작용이 일어나는, 복합체 또는 상보적 거대분자 및 올리고머쇄의 회합을 유도하는 복합 메카니즘을 정의한다. 사다리형 복합체와 달리, 용어 "카커스형"은, 도 1에 개략적으로 나타낸 바와 같이 중합체쇄 사이의 가교가 상당한 길이를 갖고 이러한 방식에 의해 형성된 네트워크 밀도가 훨씬 낮다는 것을 강조한다.
사다리형 및 카커스형 복합체는 양쪽 모두 상보적 거대분자내의 반응성 기 사이의 특정 상호작용으로 인해 가교되고, 따라서 "네트워크"를 나타낸다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "네트워크"는 용어 "복합체"와 상호교환가능하게 사용되나, 보다 구체적으로는 도 3에 개략적으로 나타낸 바와 같이 인터폴리머 복합체의 초분자 구조를 지칭한다.
용어 "활성제", "약리학적 활성제" 및 "약물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 원하는 약리학적 또는 생리학적 효과를 유도하는 화학 물질 또는 화합물을 지칭하고, 이는 치료적으로 유효한, 예방적으로 유효한, 또는 의약화장품으로 유효한 작용제를 포함한다. 또한 상기 용어는, 염, 에스테르, 아미드, 전구약물(prodrug), 활성 대사물, 봉입 복합체, 유사체 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본원에 구체적으로 언급된 활성제의 제약학적으로 허용되는 약리학적 활성 유도체 및 유사체를 포함한다. 용어 "활성제", "약리학적 활성제" 및 "약물"을 사용하는 경우, 활성제 그 자체 뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 약리학적 활성염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사물, 봉입 복합체, 유사체 등도 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
용어 의약화장품 활성제의 "유효량" 또는 "의약화장품 유효량"은 비독성이지만 원하는 미용 효과를 제공하기에 충분한 의약화장품 활성제의 양을 의미한다. 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"의 약물 또는 약리학적 활성제는 비독성이지만 원하는 치료적 효과를 제공하기에 충분한 약물 또는 작용제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. "유효"량은 개인의 연령 및 일반적 상태, 특정 활성제 또는 작용제에 따라 대상마다 다르다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개인의 경우에서의 적절한 "유효"량은 당업자가 일상적인 실험을 이용하여 결정할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 또는 제형내로 혼입된 활성제의 정확한 "유효"량은, 농도가 제제를 즉시 적용하여 치료적으로 유효한 범위내에 있는 일정량의 활성제를 전달할 수 있게 하기에 충분한 범위내에 있는 한, 중요하지 않다.
용어 "경피" 약물 전달은 약물이 피부 조직을 통해 또한 개인의 혈류내로 통과되도록 개인의 피부 또는 점막층으로 활성제를 투여하는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "경피"는 "경점막" 약물 투여, 즉 약물이 점막 조직을 통해 또한 개인의 혈류내로 통과되도록 개인의 점막 (예를 들어, 설하, 구강, 질, 직장, 요도) 표면으로 약물을 투여하는 것을 포함하도록 의도된다.
용어 "국소 투여"는, 예를 들어 각종 피부 질환의 예방 또는 치료에서의 국소 약물 투여, 미용 용도 (습윤화제, 마스크, 일광차단제 등을 포함) 등에서와 같이, 피부 또는 점막층과 같은 체표면으로의 활성제의 전달을 의미하는 통상적인 의미로 사용된다. 국소 투여는 경피 투여와 달리 전신 효과보다는 국소적 효과를 제공한다.
용어 "표면" 또는 "체표면"은 인체 상에 또는 신체 개구부내에 위치한 임의의 표면을 지칭하는 데 사용된다. 따라서, "체표면"은, 예를 들어 치아, 피부 또는 점막 조직 (점막내층을 갖는 체강의 내부 표면 포함)을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "피부"는 점막 조직을 포함하는 것으로 해석되어야 하며, "점막 조직"은 피부를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 본원에서 "경피 약물 투여" 및 "경피 약물 전달 시스템"에서와 같이 용어 "경피"가 사용된 경우에는, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 "경점막" 및 "국소" 투여 및 시스템 양쪽 모두가 또한 의도된다는 것을 이해하여야 한다.
II . 접착제 조성물 - 주성분
용액을 배킹층에 캐스팅한 후 건조함으로써, 또는 외부 압력 하에 또는 압출에 의해 균질 필름을 형성할 수 있는 수팽윤성 친수성 접착제 조성물 (접착제 히드로겔)을 얻는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 또한 수불용성이다. 필름 형성 능력은 블렌드가 공유 가교제를 갖지 않는 경우에 최적이 된다. 성분들이 불혼화성 또는 부분 혼화성인 경우에 블렌드의 특성은 전형적으로 블렌딩되지 않은 성분들의 특성 사이의 중간이기 때문에, 특정 중합체의 블렌딩은 특정하게 맞춤화된 특성을 갖는 복합체 물질을 얻는 편리한 방법을 제공한다. 복합체가 물에서 불용성이 되도록 하기 위해서는, 수불용성 물질을 통상적으로 수용성 물질과 혼합한다. 그러나, 이렇게 하는 경우, 접착을 용이하게 하지 않는 상 분리가 흔히 일어날 수 있다. 또한, 블렌드 성분의 불용성은, 흔히 통상의 용매 중에 모든 성분들을 용해시킨 후 용액을 캐스팅하고 건조하는 것을 포함하는 블렌드 제조 절차를 방해할 수 있다.
특성이 개별 성분에 대해 전형적이지 않고 새로운 중합체 복합체 물질의 제조에는 고도의 기술이 요구된다. 이러한 도전은 개별 블렌드 성분이 서로 강하고 유리한 상호작용을 할 수 있는 경우에 해결될 수 있다. 전형적으로, 이러한 상호작용은 수소, 정전기 또는 이온 결합에 기인한다. 이 경우, 2종 이상의 가용성 중합체의 혼합은 도 2에 개략적으로 나타낸 팽윤성이지만 불용성 또는 부분 가용성인 사다리형 복합체를 제공한다.
이들 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 가용성 중합체를 블렌딩함으로써, 보다 구체적으로는 친수성 중합체를 수소 결합, 정전기 또는 이온 결합할 수 있는 상보적 거대분자와 블렌딩함으로써 수불용성 필름 형성 조성물을 얻는 방법에 관한 것이다.
블렌드 성분 중 하나 이상은 필름 형성 중합체이고, 블렌드 성분 중 하나 이상은 필름 형성 중합체의 사다리형 비공유 가교제이며, 블렌드 성분 중 하나 이상은 필름 형성 중합체의 카커스형 비공유 가교제이다. 본 발명의 핵심은, 필름 형성 중합체가 상기 어느 한쪽 가교제보다 더 고농도로 존재한다는 것이다. 이 농도는 필름 형성 특성을 결정하는 것이다. 따라서, 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 중 어느 하나로서 사용하기에 적합한 물질이 존재할 수 있으며, 조성물내에서의 이들의 기능 및 역할은 조성물 중에 존재하는 물질의 양에 의해 결정된다.
예를 들어, 카르복실 양성자 공여 관능기를 갖는 아크릴레이트 중합체와 같은 다산(poly-acid) 또는 히드록실 양성자 공여 관능기를 갖는 폴리올 및 양성자 수용 중합체, 예컨대 폴리(N-비닐 락탐) 또는 폴리아민은 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 양쪽 모두로 사용하기에 적합하다. 폴리(N-비닐 락탐)의 양에 비해 다량의 아크릴레이트 또는 다른 양성자 공여 중합체를 갖는 조성물에서, 아크릴레이트 중합체는 필름 형성 중합체로서 작용하고, 폴리(N-비닐 락탐) 또는 폴리아민 또는 다른 양성자 수용 중합체는 사다리형 가교제로서 작용한다. 유사하게, 아크릴레이트 중합체의 양에 비해 다량의 폴리(N-비닐 락탐) 또는 폴리아민을 갖는 조성물에서, 폴리(N-비닐 락탐) 또는 폴리아민은 필름 형성 중합체로서 작용하고, 아크릴레이트 중합체는 사다리형 가교제로서 작용한다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태는 접착제 조성물에 사용하기 위한 중합체 성분의 선택 방법이다. 이 방법은 먼저 필름 형성 중합체를 선택하는 것을 포함한다. 이어서, (1) 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하고, (2) 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택한다. 끝으로, (1) 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하고, (2) 선택된 필름 형성 중합체 또는 선택된 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택한다. 카커스형 비공유 가교제는 바람직하게는 필름 형성 중합체 및 사다리형 비공유 가교제 양쪽 모두와 상용성이거나 또는 적어도 부분적으로 상용성이다. 상기 방법은 상기에 기재한 물질의 선택 뿐만 아니라 물질의 사용량의 선택도 포함한다. 특히, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양을 초과한다. 상기 방법은 또한, 하나 이상의 추가의 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계 및/또는 하나 이상의 추가의 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 가교제는 제1 가교제와 동일한 또는 유사한 기준, 즉 원하는 복합체를 형성하는 능력 및 상보성을 기초로 하여 선택된다.
전형적으로 조성물은 하나의 필름 형성 중합체를 함유하나, 하나 초과의 사다리형 가교제 및/또는 하나 초과의 카커스형 가교제를 함유할 수 있다.
본 발명의 수불용성 필름 형성 조성물의 접착 프로파일은 재료, 조성비 및 블렌드 중의 물의 함량을 기초로 하여 맞춤화될 수 있다. 사다리형 가교제 및 그의 필름 형성 중합체에 대한 비율은 수화에 대해 원하는 접착 프로파일을 제공하도록 선택된다. 일반적으로, 상당히 성긴 수소 결합에 의해 비교적 약하게 가교되어 큰 자유 부피를 나타내는 조성물은 건조 상태에서 초기 점착성을 제공한다. 인터폴리머 복합체내의 네트워크의 가교 정도 및 응집 강도 정도가 일부 기준치를 초과함에 따라, 응집 에너지가 자유 부피 하에 지배적이 되고, 이러한 조성물은 통상적으로 건조 상태에서 비점착성이다. 그러나, 이러한 블렌드에서 자유 부피가 증가함에 따라, 접착력은 즉시 나타난다. 물은 친수성 중합체에 대해 양호한 가소제이기 때문에, 물의 흡수는 접착력을 향상시킬 수 있다. 정전기 결합은 수소 결합보다 상당히 강하기 때문에, 카르복실기를 갖는 중합체의 블렌드내에서의 응집성은 통상적으로 히드록실기를 갖는 중합체로 제조된 물질에서보다 더 높다. 이러한 블렌드에서 접착력은 고농도로 물이 흡수됨으로써 나타난다. 가요성 중합체는 경질쇄를 갖는 중합체보다 더 높은 응집성을 제공한다. 일례로, 필름 형성 중합체로서의 PVP의 블렌드에서, 사다리형 가교제가 OH기를 갖는 경질쇄 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스인 경우에는, 조성물이 일반적으로 물 (예를 들어, 습윤 표면)과 접촉하기 전에는 점착성이나, 조성물이 수분을 흡수함에 따라 점차 점착성을 잃는다. 사다리형 가교제가 카르복실기를 갖는 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체인 경우에는, 일반적으로 물과 접촉하기 전에는 실질적으로 비점착성이나, 습윤 표면과 접촉함에 따라 점착성이 되는 조성물이 제공된다.
A. 필름 형성 중합체
필름 형성 중합체는 사다리형 가교제의 양 또는 카커스형 가교제의 양보다 더 높은 농도로 접착제 조성물 중에 존재하고, 필름 형성 특성을 제공한다. 전형적으로, 필름 형성 중합체의 양은 조성물의 약 20 내지 95 중량％의 범위이고, 사다리형 가교제의 양은 약 0.5 내지 40 중량％의 범위이며, 카커스형 가교제의 양은 약 0.5 내지 60 중량％의 범위이다. 가소제 및 점착부여제, 물 또는 다른 용매, 활성제, pH 조절제 등과 같은 성분들에 대해 조성물의 균형이 이루어질 수 있다.
전형적으로, 필름 형성 중합체는 비교적 고분자량의 중합체이고, 약 20,000 내지 3,000,000 범위내의, 바람직하게는 100,000 내지 2,000,000 범위내의, 보다 전형적으로는 대략 500,000 내지 1,500,000 범위의 분자량을 갖는다.
필름 형성 중합체는 사다리형 가교제의 기능성 반복 단위 및 카커스형 가교제의 말단 관능기와 수소 또는 정전기 결합을 형성할 수 있다. 적합한 필름 형성 중합체로는, 예를 들어 비제한적으로, 친수성 중합체, 수팽윤성 수불용성 중합체, 수용성 중합체, 친수성 단량체 및 소수성 단량체의 공중합체, 및 이들의 조합이 포함된다.
1. 친수성 중합체
합성 친수성 중합체의 예로는, 예를 들어 비제한적으로, 폴리(디알킬 아미노알킬 아크릴레이트), 폴리(디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트), 폴리아민, 폴리비닐 아민, 폴리(알킬렌 이민), 치환된 및 비치환된 아크릴 및 메타크릴산 중합체, 예컨대 폴리아크릴산 (PAA) 및 폴리메타크릴산 (PMA), 폴리말레산, 폴리술폰산, 폴리(N-비닐 락탐), 폴리알킬렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 페놀, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐 아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 이들의 단독중합체, 공중합체 및 조합 뿐만 아니라 다른 종류의 친수성 단량체 (예를 들어, 비닐 아세테이트)와의 공중합체가 포함된다.
천연 친수성 중합체의 예로는, 예를 들어 비제한적으로, 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 셀룰로스의 극성 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 알긴산, 키토산 및 젤라틴이 포함된다.
바람직한 친수성 중합체 필름 형성 중합체는 합성 중합체이고, 폴리(디알킬 아미노알킬 아크릴레이트); 폴리(디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트); 폴리아크릴산; 폴리메타크릴산; 폴리말레산; 폴리비닐아민; 폴리(N-비닐 락탐), 예컨대 폴리(N-비닐 피롤리돈) (예를 들어, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)), 폴리(N-비닐- 2-발레로락탐) 및 폴리(N-비닐 카프로락탐) (예를 들어, 폴리(N-비닐-2-카프로락탐)); 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 (PEO) 및 폴리프로필렌 옥시드; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 페놀; 및 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 예컨대 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트) (폴리HEMA), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 및 이들의 공중합체가 포함된다.
다른 적합한 친수성 중합체는, N-비닐 락탐 단량체, 카르복시 비닐 단량체, 말레산 단량체, 디알킬 아미노알킬 아크릴레이트 또는 디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트 단량체, 에틸렌 옥시드 단량체, 비닐 에스테르 단량체, 카르복시 비닐 단량체의 에스테르, 비닐 아미드 단량체 및/또는 히드록시 비닐 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함한다. 이러한 중합체로는, 예를 들어 폴리비닐아민, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 페놀이 포함된다.
본원에서 유용한 폴리(N-비닐 락탐)은 바람직하게는, N-비닐 락탐 단량체의 비가교된 단독중합체, 또는 N-비닐 락탐 단량체 단위가 폴리(N-비닐 락탐) 공중합체의 전체 단량체 단위 중 대부분을 나타내는 폴리(N-비닐 락탐) 공중합체이다. 본 발명과 함께 사용하기에 바람직한 폴리(N-비닐 락탐)은, N-비닐-2-피롤리돈; N-비닐-2-발레로락탐; 및 N-비닐-2-카프로락탐 중 하나 이상의 N-비닐 락탐 단량체를 중합함으로써 제조된다. N-비닐 락탐 단량체 단위와 함께 사용하기에 유용한 비-N-비닐 락탐 공단량체의 비제한적 예로는, N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴산, 메타크릴산, 히드록시에틸메타크릴레이트, 아크릴아미드, 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판 술폰산 또는 그의 염, 및 비닐 아세테이트가 포함된다.
폴리(N-알킬아크릴아미드)로는, 예를 들어 폴리(메타크릴아미드) 및 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드) (PNIPAM)가 포함된다.
카르복시 비닐 단량체의 중합체는, 전형적으로 아크릴산, 메타크릴산, 크로톤산, 이소크로톤산, 이타콘산 및 무수물, 1,2-디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 푸마르산, 말레산 무수물 또는 이들의 혼합물로부터 형성되고, 이들 부류내에서 바람직한 친수성 중합체는 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산을 포함하며, 폴리아크릴산이 가장 바람직하다.
본원에서 바람직한 친수성 중합체는, 폴리(N-비닐 락탐), 특히 폴리(N -비닐 피롤리돈) (PVP) 및 폴리(N-비닐 카프로락탐) (PVCap); 폴리(N-비닐 아세트아미드), 특히 폴리아세트아미드 자체; 카르복시 비닐 단량체의 중합체, 특히 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산; 폴리말레산; 및 이들의 공중합체 및 블렌드이다. PVP 및 PVCap이 특히 바람직하다.
2. 수팽윤성 수불용성 중합체
수팽윤성 수불용성 중합체의 예로는, 예를 들어 비제한적으로, 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 에스테르, 및 아크릴레이트 기재의 중합체 또는 공중합체 뿐만 아니라 이들의 조합이 포함된다. 수팽윤성 수불용성 중합체는 수성 액체 중에 침적되었을 때 적어도 어느 정도 팽윤될 수 있으나, 물에서는 불용성이다. 이 중합체는 셀룰로스 에스테르, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 프로피오네이트 부티레이트 (CPB), 셀룰로스 디아세테이트 (CDA), 셀룰로스 트리아세테이트 (CTA) 등을 포함할 수 있다. 이들 셀룰로스 에스테르는 미국 특허 제1,698,049호, 동 제1,683,347호, 동 제1,880,808호, 동 제1,880,560호, 동 제1,984,147호, 동 제2,129,052호 및 동 제3,617,201호에 기재되어 있으며, 당업계에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있거나, 또는 상업적으로 입수할 수 있다. 본원에서 적합한, 상업적으로 입수가능한 셀룰로스 에스테르로는, CA 320, CA 398, CAB 381, CAB 551, CAB 553, CAP 482, CAP 504 (모두 이스트만 케미칼 컴파니(Eastman Chemical Company, 미국 테네시주 킹스포트 소재)로부터 입수가능함)가 포함된다. 이러한 셀룰로스 에스테르는, 전형적으로 약 10,000 내지 약 75,000의 수평균 분자량을 갖는다.
일반적으로, 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 및 셀룰로스 에스테르 단량체 단위의 혼합물을 포함하며; 예를 들어 상업적으로 입수가능한 셀룰로스 아세테이트 부티레이트는 셀룰로스 아세테이트 단량체 단위 뿐만 아니라 셀룰로스 부티레이트 단량체 단위 및 에스테르화되지 않은 셀룰로스 단량체 단위를 함유하며, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트는 셀룰로스 프로피오네이트와 같은 단량체 단위를 함유한다. 본원에서 바람직한 셀룰로스 에스테르는, 하기에 나타낸 바와 같은 부티릴, 프로피오닐, 아세틸 및 에스테르화되지 않은 (OH) 셀룰로스 내용물을 갖는 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 조성물 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 조성물이다.
아세틸 (％) OH (％) MW (g/mol) Tg (℃) Tm (℃)
셀룰로스 아세테이트 부티레이트 17 내지 52％ 부티레이트 2.0 내지 29.5 1.1 내지 4.8 12,000 내지 70,000 96 내지 141 130 내지 240
셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 42.5 내지 47.7％ 프로피오네이트 0.6 내지 1.5 1.7 내지 5.0 15,000 내지 75,000 142 내지 159 188 내지 210
바람직한 분자량, 유리 전이 온도 (Tg) 및 용융 온도 (Tm) 또한 나타내었다. 또한, 적합한 셀룰로스 중합체는, 60/40 중량비의 페놀/테트라클로로에탄 용액 100 mL 중 0.5 g 샘플에 대해 25℃의 온도에서 측정한 고유 점도 (I.V.)가 전형적으로 약 0.2 내지 약 3.0 ㎗/g, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.6 ㎗/g이다. 용매 캐스팅 기술을 이용하여 제조시, 수팽윤성 수불용성 중합체는 보다 높은 응집 강도를 제공함으로써 필름 형성이 용이해지도록 선택되어야 한다 (일반적으로, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트보다 더 높은 정도로 응집 강도를 향상시키는 경향이 있다.).
다른 셀룰로스 유도체는 히드록시알킬 셀룰로스 또는 카르복시알킬 셀룰로스 단량체 단위를 함유하는 셀룰로스 중합체를 포함한다.
다른 바람직한 수팽윤성 수불용성 중합체는, 일반적으로 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트 및/또는 다른 비닐 단량체로부터 형성된 아크릴레이트 기재의 중합체 또는 공중합체이다. 이들 중 일부는 상기에 기재한 친수성 중합체로서 분류되기도 한다. 적합한 아크릴레이트 중합체는 로엠 파마(Roehm Pharma, 독일 소재)로부터 상표명 "유드라지트"로 입수가능한 공중합체이다. 유드라지트 (등록상표) 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE 공중합체는 유기 용매 중에서, 또는 수 분산액에서 가용화되어 또는 건조 분말로서 입수가능한 것이다. 바람직한 아크릴레이트 중합체는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 예컨대 유드라지트 L 및 유드라지트 S 시리즈 중합체이다. 특히 바람직한 상기 공중합체는 유드라지트 L 30D-55 및 유드라지트 L 100-55 (후자의 공중합체는 물로 재구성될 수 있는 분무 건조된 형태의 유드라지트 L 30D-55임)이다. 유드라지트 L 30D-55 및 유드라지트 L 100-55 공중합체의 분자량은 대략 135,000 Da이고, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비율은 대략 1:1이다. 유드라지트 L 100-55 공중합체는 일반적으로 5.5 미만의 pH를 갖는 수성 유체에서 불용성이다. 특히 적합한 다른 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 유드라지트 S 100이며, 이것은 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비율이 대략 1:2라는 점에서 유드라지트 L 30D-55와 다르다. 유드라지트 S 100은 5.5 미만의 pH에서 불용성이지만, 유드라지트 L 30D-55와 달리 5.5 내지 7.0 범위의 pH를 갖는 수성 유체에서는 불충분하게 가용성이다. 이 공중합체는 pH 7.0 이상에서는 가용성이다. 6.0 미만의 pH에서 불용성인 한, 유드라지트 L 30D-55와 유드라지트 S 100의 용해도 사이에서 pH 의존적 용해도 프로파일을 갖는 유드라지트 L 100을 사용할 수도 있다. 당업자는 유드라지트 L 30D-55, L 100-55, L 100 및 S 100은, 유사한 pH 의존적 용해도 특성을 갖는 다른 허용가능한 중합체로 대체될 수 있음을 인지할 것이다다. 다른 적합한 아크릴레이트 중합체는 바스프 아게(BASF AG, 독일 소재)로부터 상표명 "콜리코트(Kollicoat)"로 입수가능한 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체이다. 예를 들어, 콜리코트 MAE는 유드라지트 L 100-55와 동일한 분자 구조를 갖는다.
수팽윤성 수불용성 중합체가 아크릴산 또는 아크릴레이트 중합체인 경우, 가역적으로 건조될 수 있는, 즉 물 및 임의의 다른 용매의 제거 후, 건조된 히드로겔이 물의 첨가에 의해 그의 원래 상태로 재구성될 수 있는 히드로겔이 제공된다. 또한, 아크릴산/아크릴레이트 수팽윤성 중합체로 제조된 친수성 히드로겔은, 입의 내부에서, 예컨대 치아 표면 상에서 나타나는 바와 같이, 일반적으로 물과 접촉하기 전에는 실질적으로 비점착성이나, 습윤 표면과 접촉함에 따라 점착성이 된다. 물과 접촉하기 전에 비점착성인 이러한 특성은, 히드로겔이 점착성이 되기 전에, 또는 히드로겔이 점착성이 됨에 따라, 선택된 표면 상에 배치 또는 재배치할 수 있게 한다. 예를 들어 히드로겔이 수화되면, 이것은 점착성이 되어 치아 또는 점막 표면과 같은 표면에 접착될 수 있다.
또한, 아크릴레이트 함유 조성물은 일반적으로 5.5 내지 6.0 미만의 pH에서 물 또는 다른 수성 액체 중에 조성물을 침적시킴에 따라 약 400％ 내지 1500％ 범위의 팽윤을 제공할 수 있으나, 다른 물질에 대한 아크릴레이트 중합체의 비율은 수성 환경에서의 팽윤 속도 및 정도가 소정의 pH 의존성을 갖도록 선택될 수 있다. 이러한 특징은 또한, 조성물에 퍼옥시드, 퍼옥시산, 아염소산, 안정화제, 향미제 등을 로딩하는 것과 같은 미백제 또는 다른 활성제의 역행(retroactive) 혼입에 제공된다.
반면, 수팽윤성 수불용성 중합체로서 셀룰로스 에스테르를 혼입하는 것은, 조성물이 습윤 표면에 적용되기 전에는 점착성이나 물을 흡수함에 따라 비점착성이 되도록 한다. 이러한 조성물은 생성물의 치아로부터의 궁극적인 제거를 위해 점착성 감소가 요망되는 경우에 바람직할 수 있음이 인지될 것이다.
3. 수용성 중합체
수용성 중합체의 예로는, 예를 들어 비제한적으로, 수용성 셀룰로스 유래의 중합체; 비닐 알콜의 단독중합체 및 공중합체; 비닐 페놀의 단독중합체 및 공중합체; 에틸렌 옥시드의 단독중합체 및 공중합체; 말레산의 단독중합체 및 공중합체; 콜라겐; 젤라틴; 알기네이트; 전분; 및 천연 다당류; 및 이들의 조합이 포함된다. 중합체는 포함한다.
수용성 셀룰로스 유래의 중합체의 예로는, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드레이트셀룰로스 (셀로판) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 이들의 조합이 포함된다.
천연 다당류의 예로는, 다양한 원천의 아가, 예컨대 검 아가; 알기네이트, 예컨대 알긴산, 알긴산의 염 (예를 들어, 알긴산칼슘, 알긴산칼륨, 알킨산나트륨) 및 알긴산의 유도체 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 켈콜로이드(Kelcoloid, 등록상표), 몬산토(Monsanto)); 카파-, 이오타- 및 람다 카라기난을 비롯한 카라기난; 키틴; 키토산; 글루코만난; 젤란 검 (켈코겔(Kelcogel, 등록상표), 몬산토); 젤라틴; 구아 검 (TIC 검); 아라빅 검; 가티 검; 카라야 검; 트라가칸트 검; 로커스트 빈 검; 펙틴, 예컨대 펙틴 및 아밀로펙틴; 풀룰란; 전분 및 전분 유도체, 예컨대 감자 전분 아세테이트, 클리어람(Clearam, 등록상표) CH 1O, 로케테(Roquette); 타마린드 검; 크산탄, 예컨대 크산탄 검; 및 이들의 조합이 포함된다.
수용성 말레산 중합체의 예로는, 인터내쇼날 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)로부터 상표명 간트레즈(Gantrez, 등록상표)로 입수가능한 것들이 포함된다. 간트레즈 (등록상표) 제품은 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 합성 공중합체의 군이다. 간트레즈 AN은 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체이다. 간트레즈 S 시리즈는 간트레즈 S-97과 같은 메틸비닐 에테르 및 말레산의 공중합체를 나타낸다. 간트레즈 ES는 말레산의 반(half) 에스테르 형태이고, 상이한 알킬쇄 길이 및 분자량을 갖는 일련의 메틸비닐 에테르 및 말레산 공중합체를 나타낸다. 따라서, 간트레즈 ES-225 및 간트레즈 ES-425는 메틸비닐 에테르 및 말레산의 공중합체의 모노에틸 및 모노부틸 에스테르이다.
B. 사다리형 비공유 가교제
필름 형성 중합체의 사다리형 비공유 가교제는 바람직하게는 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하는 장쇄 중합체이고, 친수성 고분자량 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있다. 이 복합체는 수용성 또는 수불용성일 수 있으나, 바람직하게는 수불용성이다.
사다리형 가교제의 하나의 기능은 블렌드에 불용성 및 제한된 팽윤성을 제공하는 것이다. 본질적으로, 사다리형 가교제는 겔 형성제로서 작용할 수 있다. 사다리형 가교제에 적합한 상보적 반응성 관능기로는, 히드록실, 카르복실, 페놀, 술포 및 아미노기가 포함되며, 이들은 모두 친수성 중합체 블렌드를 비공유 가교시킬 수 있다. 전형적으로, 이들 중합체는 약 10,000 내지 1,000,000 g/mol, 최적으로는 100,000 내지 300,000 g/mol 범위내의 길이를 갖는다. 필름 형성 중합체의 분자량보다 더 낮은 분자량을 갖는 사다리형 가교제를 선택하는 것이 바람직할 수 있다.
사다리형 가교제로서 사용하기에 적합한 장쇄 중합체의 예로는, 필름 형성 중합체로서 사용되는 것에 대해 상기에 기재한 바와 같이, 예를 들어 비제한적으로, 친수성 중합체, 수팽윤성 수불용성 중합체 및 수용성 중합체가 포함된다.
상기에 기재한 바와 같이, 필름 형성 중합체 및 사다리형 비공유 가교제 양쪽 모두 중합체 주쇄의 반복 단위내에 수소, 정전기 또는 이온 결합할 수 있는 반응성 기를 갖는 동일한 부류의 중합체를 나타내기 때문에, 동일한 물질이 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 중 어느 쪽으로도 사용될 수 있다. 조성물에서의 이들의 기능 및 역할은 조성물 중에 존재하는 물질의 양에 의해 결정되며, 최대량으로 존재하는 물질이 필름 형성 중합체로서 기능하고, 즉 필름 형성 중합체와 그의 사다리형 가교제간의 차이는 이들의 농도의 문제이다. 주성분은 전형적으로 필름 형성 중합체로서 지칭되고, 부성분은 사다리형 비공유 가교제로서 지칭된다. 따라서, 본 발명의 목적상, 어떤 중합체가 주성분 필름 형성 중합체로서 작용하고, 어떤 중합체가 사다리형 비공유 가교제로서 작용하는지는 중요하지 않다.
그러나, 필름 형성 중합체 및 사다리형 비공유 가교제의 상보성은 본 발명의 중요한 측면이다. 예시적 상보적 관능기의 예 및 필름 형성 중합체 및 사다리형 비공유 가교제에 대한 결합의 종류에 대한 목록을 하기에 제공한다. 양성자 공여기와 양성자 수용 상보적 기간의 수소 결합의 두드러진 특징은 상기 두 반응성 기 및 이들의 상호작용 생성물이 전하를 갖지 않는다는 것이다. 정전기 결합은 양성자 공여기와 양성자 수용기 사이의 상호작용으로서, 이것은 초기에는 이온 결합 형성에 의해 하전되지 않은 상태이다. 결국, 이온 결합은 이온간 결합이 형성되는 반대로 하전된 기들의 상호작용이다.
상보적 기 결합 유형
-COOH, -PhOH, -SO3H -NH2, -NHR, -NR2 정전기
-OH, -C-O-C-, -CONH2, -CONHR, -CONR2 수소
-COO- -NH3 +, -NH2R+, -NHR2 +, -NR3 + 이온
-OH -COOH, -SO3H, -CONH2, -CONHR, -CONR2 수소
-R 및 -Ph는 각각 알킬 및 페닐 라디칼을 나타낸다.
조성물은 또한 제2 사다리형 비공유 가교제를 함유할 수 있다. 제1 사다리형 가교제와 마찬가지로, 제2 사다리형 가교제 또한 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유한다. 그러나, 제2 사다리형 가교제는 필름 형성 중합체 또는 제1 사다리형 가교제와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있다.
C. 카커스형 비공유 가교제
카커스형 비공유 가교제는 바람직하게는 그의 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하고, 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있다. 전형적으로, 카커스형 비공유 가교제는 그의 단쇄의 양단에 반응성 기를 갖는 친수성 올리고머이다.
카커스형 가교제의 하나의 기능은 친수성 중합체 블렌드에 접착성을 부여하는 것이다. 카커스형 가교제에 적합한 상보적 반응성 관능기로는, 히드록실, 카르복실 및 아미노기가 포함되며, 이들은 모두 친수성 중합체 블렌드를 비공유 가교시킬 수 있다.
바람직하게는, 카커스형 비공유 가교제는 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기로 종결된다. 일반적으로, 카커스형 비공유 가교제는 약 45 내지 약 800 범위, 바람직하게는 약 45 내지 약 600 범위의 분자량을 갖는다.
카커스형 가교제의 예로는, 예를 들어 비제한적으로, 쇄내에 약 1 내지 20개의 알킬렌 옥시드 단위를 포함하는 단량체 및 올리고머 알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜 (PG) 및 폴리에틸렌 글리콜), 예를 들면 카르복실 말단 올리고머 알킬렌 글리콜, 예컨대 카르복실 말단 폴리알킬렌 글리콜, 및 아미노 말단 올리고머 알킬렌 글리콜, 예컨대 아미노 말단 폴리알킬렌 글리콜; 폴리알콜, 예컨대 저분자량 다가 알콜 (예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨); 부탄 디올 내지 옥탄 디올의 알칸 디올; 카르본 이산(carbonic diacid); 에테르 알콜 (예를 들어, 글리콜 에테르); 및 폴리(알킬렌 글리콜 이산), 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 카커스형 가교제는 올리고-알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 카르복실 말단 올리고-알킬렌 글리콜, 예컨대 카르복실 말단 폴리(에틸렌 글리콜), 및 다가 알콜이다. 특히 바람직한 가교제는 저분자량 폴리알킬렌 글리콜 (분자량 200 내지 600), 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400이다.
예를 들어, 카커스형 가교제가 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 화합물인 경우, 카커스형 가교제는 저분자량 가소제로서 작용할 수도 있다. 이러한 카커스형 가교제 가소제는 바람직하게는 다른 성분들과 혼화성이고, 조성물의 유리 전이 온도 (Tg) 및 탄성률을 감소시킬 수 있다. 별법으로, 상이한 화합물이 저분자량 가소제로서 포함될 수 있다.
카커스형 비공유 가교제는, 전형적으로 약 -100℃ 내지 약 -30℃ 범위의 유리 전이 온도 (Tg) 및 약 2O℃ 미만의 용융 온도 (Tm)를 갖는다. 카커스형 비공유 가교제는 무정형일 수도 있다. 필름 형성 중합체 및 사다리형 비공유 가교제의 Tg값과 카커스형 비공유 가교제의 Tg값의 차는 바람직하게는 약 5O℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 100℃ 초과, 가장 바람직하게는 약 150℃ 내지 약 300℃의 범위이다. 필름 형성 중합체, 사다리형 비공유 가교제 및 카커스형 비공유 가교제는 상용성이어야 하고, 즉 균질 블렌드를 형성할 수 있어야 한다.
미국 특허출원 공개 제2002/0037977호 (Feldstein et al.)에서 논의된 바와 같이, 조성물의 다른 성분들에 대한 카커스형 비공유 가교제의 비율은 접착 강도 및 응집 강도 양쪽 모두에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 카커스형 비공유 가교제는 필름 형성 중합체/카커스형 비공유 가교제의 유리 전이 온도를 하기 수학식 1로 나타낸 폭스(Fox) 식에 의해 예측되는 것보다 훨씬 높은 정도로 감소시킨다.
1 / (Tg 예측치) = wpol/Tg pol + wpt/Tg pl
식 중, Tg 예측치는 블렌드의 유리 전이 온도 예측치이고, wpol은 블렌드 중 필름 형성 중합체의 중량 분율이며, wpl은 블렌드 중 카커스형 비공유 가교제의 중량 분율이고, Tg pol은 필름 형성 중합체의 유리 전이 온도이며, Tg pl은 카커스형 비공유 가교제의 유리 전이 온도이다.
상기 특허 출원서에도 기술되어 있는 바와 같이, 최적화된 접착 및 응집 강도를 갖는 접착제 조성물은, Tg 예측치로부터 소정의 편차가 얻어지도록 필름 형성 중합체 및 카커스형 비공유 가교제, 및 이들의 상대적 양을 선택함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 접착력을 최대화하기 위해서는 Tg 예측치로부터의 소정의 편차가 최대의 음의 편차가 되고, 접착력을 최소화하기 위해서는 Tg 예측치로부터의 임의의 음의 편차가 최소화된다.
상기에 기재한 바와 같이, 조성물은 필름 형성 중합체 또는 제1 사다리형 가교제와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 제2 사다리형 비공유 가교제를 또한 포함할 수 있다. 제2 사다리형 가교제가 포함된 경우, 카커스형 비공유 가교제는 제2 사다리형 가교제와 카커스형 복합체를 형성할 수도 있다.
예를 들어, 아크릴레이트 중합체 (유드라지트 E 100)를 필름 형성 중합체로서 선택할 수 있다. 제1 사다리형 가교제는 유드라지트 L-100-55일 수 있고, 이것은 유드라지트 E 100 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성한다. 제2 사다리형 가교제는 PVP일 수 있고, 이것은 제1 사다리형 가교제 유드라지트 L-100-55와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성한다. 카커스형 가교제는 PEG일 수 있고, 이것은 제2 사다리형 가교제 PVP와 카커스형 복합체를 형성한다.
D. 접착제 조성물의 예
접착제 조성물의 예는, 필름 형성 중합체로서의 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) ("PVP") 및 카커스형 비공유 가교제로서의 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 포함한다. PVP-PEG 접착제 블렌드를 적당히 친수성 또는 수불용성인 중합체인 사다리형 비공유 가교제와 혼합하면 블렌드 친수성 및 용해 속도가 감소된다. 용해 속도를 더 감소시키거나 또는 불용성 혼합물을 얻기 위해서는, PVP-PEG 블렌드를 반복 단위내에 (PVP에 대한) 상보적 반응성 관능기를 갖는 중합체와 혼합할 수 있다. PVP는 그의 반복 단위내에 양성자 수용 카르보닐기를 함유하기 때문에, 상기 상보적 관능기는 바람직하게는 양성자 공여 히드록실 또는 카르복실기이다. 따라서, PVP 및 PEG와 함께 사용하기에 적합한 사다리형 비공유 가교제는 장쇄 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 이들의 단독중합체 및 공중합체 뿐만 아니라 술폰산 및 알긴산이다.
조성물의 다른 예는, 상기에 기재한 PVP-PEG와 함께 사다리형 비공유 가교제로서 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 사용한다. 이 조성물은 본 발명의 원리의 이해를 용이하게 하는 데 사용된다.
PVP-PEG 복합체는 높은 응집 인성 (PVP-PEG H-결합에 기인함)과 큰 자유 부피 (PEG쇄의 상당한 길이 및 가요성에 기인함)를 조합한다. PVP-PEG 블렌드에서 향상된 자유 부피를 강조하기 위해, 이러한 유형의 복합체 구조를 "카커스형" 구조로서 정의한다 (도 1 참조). 카커스형 구조의 복합체는 PEG 단쇄의 양단에 반응성 관능기가 위치함으로써 형성된다. 사다리형 비공유 가교제가 주쇄의 반복 단위내에 반응성 관능기를 함유하는 경우, 생성된 복합체는 소위 "사다리형" 구조를 갖는다 (도 2 참조). 사다리형의 인터폴리머 복합체는 문헌 [Kabanov et al. (1979) Vysokomol. Soed. 21(A): 243-281]에 최초로 기재되었다. 카커스형 복합체의 형성은 향상된 응집 강도 및 자유 부피 (이는 PVP-PEG 블렌드의 접착 특성을 결정함)를 유도하지만, 도 2에 나타낸 사다리형 복합체는 자유 부피의 감소와 연결된 응집 강도의 증가 및 블렌드 용해도 손실을 수반한다. 이러한 이유로, 사다리형 복합체의 구조는 접착력을 제공하지 않는다.
자유 부피의 감소 및 응집 에너지의 증가로 인해, PVP와 사다리형 복합체를 형성하는 장쇄 중합체와 혼합된 PVP-PEG 블렌드는 초기 점착성을 제공하지 않거나, 무시할만한 초기 점착성을 제공한다. 그러나, 상기 장쇄 중합체를 갖는 비접착성 PVP-PEG 블렌드가 물에 의해 가소화됨에 따라, 블렌드의 유리 전이 온도가 낮은 값을 향하여 이동되고 (이는 감압성 접착제의 전형적인 특징임), 접착이 일어난다.
접착제 조성물 중의 성분들의 특정 바람직한 조합이 존재한다. 예를 들어, 필름 형성 중합체가 폴리(N-비닐 락탐), 예컨대 폴리(N-비닐 피롤리돈) 또는 폴리(N-비닐 카프로락탐)인 경우, 사다리형 가교제는 바람직하게는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 폴리비닐 알콜, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 예컨대 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 메타크릴산 공중합체, 또는 임의의 다른 카르복실 함유 유드라지트이다.
유사하게, 필름 형성 중합체가 폴리(디알킬 아미노알킬 아크릴레이트) 또는 폴리(디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트)인 경우, 사다리형 가교제는 전형적으로 히드록실 함유 중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 또는 폴리말레산이다. 필름 형성 중합체가 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 페놀 또는 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 예컨대 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트)인 경우, 사다리형 가교제는 바람직하게는 폴리(N-비닐 락탐), 예컨대 폴리(N-비닐 피롤리돈) 또는 폴리(N-비닐 카프로락탐) 뿐만 아니라 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 또는 폴리말레산의 단독중합체 또는 공중합체이다. 필름 형성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드인 경우, 적절한 사다리형 가교제는 다산, 예컨대 아크릴산, 메타크릴산 및 말레산의 단 독중합체 및 공중합체이다. 폴리(N-디알킬아미노 알킬 아크릴레이트)와 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 에타크릴레이트 단량체의 공중합체, 폴리(N-디알킬아미노 알킬 메타크릴레이트) 및 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 에타크릴레이트 단량체의 공중합체를 상응하는 단독중합체 대신에 필름 형성 중합체 또는 사다리형 가교제 양쪽 모두로서 사용할 수 있다.
상기에 기재한 조합 중 어느 것에 대해서도, 바람직한 카커스형 가교제는 그의 쇄내에 약 1 내지 20개의 알킬렌 옥시드 단위를 포함하는 올리고머 알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 카르복실 말단 올리고머 알킬렌 글리콜, 예컨대 카르복실 종결된 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 다가 알콜이다.
적합한 블렌드의 다른 예를 하기에 나타내었다.
필름 형성 중합체 사다리형 가교제 카커스형 가교제
PVCap 유드라지트 시리즈 L 및 S, 예컨대 L 100 및 L 100-55, PAA, PMA, PVA, 폴리비닐페놀 및 폴리HEMA PEG 및 카르복실 종결된 PEG
PNIPAM 유드라지트 시리즈 L 및 S, 예컨대 L 100, L 100-55, S100, PAA, PMA, 알긴산, PVA 및 폴리HEMA PEG 및 카르복실 종결된 PEG
PEO 유드라지트 시리즈 L 및 S, 예컨대 L 100, L 100-55 및 S 100; PAA, PMA, 알긴산, 간트레즈 ES-225, 간트레즈 ES-425, 폴리비닐페놀 프로필렌 글리콜, 글리세롤, PEG, PEG-이산
PAA, PMA 유드라지트 시리즈 E, L, R 및 S, 예컨대 E-100* 및 L 100-55 및 폴리비닐아민 PEG
유드라지트 E-100* PAA, PMA, 유드라지트 시리즈 L, 예컨대 L 100 및 L 100-55 및 알긴산 카르복실 종결된 PEG, 카르본 이가산 및 다가산**
* 유드라지트 E-100은 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 2:1:1의 공중합체이며, 로엠 파마 폴리머즈로부터 상업적으로 입수가능함. ** 미국 특허 제6,576,712호에 기재된 것과 같음.
본원에 사용된 접근법을 설명하기 위해, PVP-PEG-유드라지트 블렌드를 전형적인 예로서 사용하였으나, 이 접근법은 일반적인 것이며 다른 수용성, 친수성 중합체를 사용하여 용이하게 재현할 수 있다.
접착제 중합체 블렌드의 특성을 평가하여, 실시예에 기재하였다. 이들 중합체 블렌드의 거동은 공유 가교된 중합체의 전형적인 거동인 것으로 나타났다. 그러나, 공유 가교된 시스템과 달리, 카커스형 및 사다리형 비공유 가교제를 조합한 삼중 중합체 블렌드는 간단한 공정을 이용하여 용이하게 제조할 수 있고, 또한 화학적으로 가교된 중합체를 사용하여서는 얻을 수 없는 필름 형성 특성을 제공한다.
조성물의 다른 예는, 수팽윤성 수불용성 중합체 및 수용성 중합체로부터 선택된 필름 형성 중합체; 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하고, 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제; 및 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 포함한다. 필름 형성 중합체의 양은 상기 두 가교제의 양보다 더 많다.
III . 접착제 조성물 - 임의 성분
본 발명의 접착제 조성물은 체표면에 대한 생성물의 접착성이 요구되거나 바람직한 임의 수의 추가의 상황에 유용하다. 이들 용도로는, 예를 들어 약물 전달 시스템; 상처 드레싱; 전도성 히드로겔; 발에 적용하기 위한 압력 완화 쿠션, 예를 들면 발꿈치 쿠션, 팔꿈치 패드, 무릎 패드, 정강이 패드, 전박 패드, 손목 패드, 손가락 패드, 티눈 패드, 가골 패드, 물집 패드, 엄지건막류 패드 및 발가락 패드 (이들 모두 욕창, 정맥 및 당뇨 족부 궤양 등의 치료를 위한 활성제를 포함할 수 있음); 구강내 적용, 예컨대 치아 미백 스트립, 구취 처리용 호흡 청정제 필름, 및 인후통, 구강 궤양/재발아프타구내염, 치은염, 치주 및 구강 감염, 치주 병소, 충치 또는 치아 우식, 및 기타 치주 질환의 치료를 위한 구강 관리 제품; 경점막 적용; 의료용 장치 고정에 사용되는 접착제, 체표면에 고정되는 진단 시스템 및 기타 장치; 항문성형술 장치용 실란트, 인공 보철물 및 얼굴 마스크; 소리, 진동 또는 충격 흡수 물질; 미용 및 의약화장품 겔 제품에서의 담체; 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 또는 당업자가 용이하게 확인가능한, 또는 아직 발견되지 않은 많은 다른 용도가 포함된다.
특정 의도된 용도에 따라, 조성물내로 혼입되거나 조성물과 조합되어 의료용 패치, 붕대 또는 장치를 형성할 수 있는 많은 성분들이 있다. 이들을 하기에서 상세히 설명한다.
A. 활성제
본원에 기재된 임의의 조성물을, 활성제를 함유함으로써 관련된 활성제 투과에 있어서 체표면에 적용시 활성제 전달 시스템으로서 작용하도록 개질할 수 있다. 조성물내로 로딩된 활성제의 방출은 전형적으로 팽윤 조절된 확산 메카니즘을 통한 물의 흡수 및 작용제의 탈착 양쪽 모두를 포함한다. 활성제 함유 조성물은, 예를 들어 경피 약물 전달 시스템, 상처 드레싱, 국소 제약 제제, 삽입 약물 전달 시스 템, 구강 제형, 치아 미백 스트립 등에 사용할 수 있다.
이러한 활성제는 의약화장품 또는 치료 유효량으로 존재한다. 본 발명의 조성물내로 혼입되어 국소적으로 또는 전신으로 (예를 들어, 경피, 경구, 또는 약물의 전신 투여에 적합한 기타 제형으로) 전달될 수 있는 적합한 활성제로는, 아드레날린제; 부신피질 스테로이드; 부신피질 억제제; 알콜 저해제; 알도스테론 길항제; 아미노산; 암모니아 해독제; 동화작용제; 각성제; 진통제; 안드로겐제; 마취제; 식욕억제 화합물; 식욕감퇴제; 길항제; 뇌하수체 전엽 활성제 및 뇌하수체 전엽 억제제; 항여드름제; 항아드레날린제; 항알레르기제; 항아메바제; 항안드로겐제; 항빈혈제; 항협심증제; 항불안제; 항관절염제; 항천식제 및 기타 호흡 약물; 항죽상경화제; 항박테리아제; 항암제, 예를 들면 항종양 약물, 및 항암 보조 강화제; 항콜린제; 항담석증제; 항응고제; 항콕시듐제; 항경련제; 항우울제; 항당뇨병제; 지사제; 항이뇨제; 해독제; 항이상운동제; 항구토제; 항간질제; 항에스트로겐제; 항섬유소용해제; 항진균제; 항녹내장제; 항구충제; 항혈우병제; 항혈우병인자; 지혈제; 항히스타민제; 항고지혈증제; 항고지방단백혈증제; 항고혈압제; 항저혈압제; 항감염제, 예컨대 항생제 및 항바이러스제; 항염증제 (스테로이드 및 비스테로이드 양쪽 모두); 항각질화제; 항말라리아제; 항균제; 항편두통제; 항유사분열제; 항진균제; 멀미약; 항종양제; 항호중성백혈구감소증제; 항강박증제; 구충제; 항파킨슨병 약물; 항폐포자충증제; 항증식제; 항전립샘비대 약물; 항원충제; 항가려움증제; 항건선제; 항정신병제; 해열제; 항경련제; 항류마티스제; 항주혈흡충제; 항지루제; 항경련 작용제; 항치석제 및 항결석제; 항혈전제; 항결절제; 진해제; 항궤양제; 항 요석제; 항바이러스제; 항불안제; 식욕 억제제; 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 약물; 정균제 및 살균제; 전립샘 비대 치료제; 혈당 조절제; 뼈흡수 억제제; 기관지확장제; 탄산 탈수효소 억제제; 심장혈관 제제, 예컨대 항협십증제, 항부정맥제, 베타차단제, 칼슘 채널 차단제, 심장억제제, 심장혈관제, 심장보호제 및 강심제; 중추신경계 (CNS) 작용제; 중추신경계 자극제; 이담제; 콜린성 작용제; 콜린성 작동제; 콜린에스테라제 불활성제; 항콕시듐 작용제; 인지력 보조제 및 인지력 향상제; 기침 및 감기 제제, 예컨대 충혈제거제; 억제제; 진단 조제; 이뇨제; 도파민 작용제; 체외 기생충 제거제; 구토제; 플라크, 결석 또는 충치 형성을 억제하는 효소; 효소 억제제; 에스트로겐; 섬유소용해제; 플루오라이드 항충치/항치아우식제; 유리 산소 라디칼 스캐빈저; 위장관 운동제; 유전 물질; 글루코코르티코이드; 생식샘 자극 성분; 모발 성장 자극제; 지혈제; 본초 치료제; 히스타민 H2 수용체 길항제; 호르몬; 호르몬제; 수면제; 저콜레스테롤혈증제; 저혈당제; 저지질혈증제; 저혈압제; HMGCoA 환원효소 억제제; 면역화제; 면역조절제; 면역조정제; 면역자극제; 면역억제제; 발기부전 치료 보조제; 억제제; 각질용해제; 류코트리엔 억제제; LHRH 작동제; 간 장애 치료제; 황체용해제; 기억력 보조제; 정신 수행 향상제; 금속 킬레이터, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산, 사나트륨염; 유사분열 억제제; 기분 조절제; 점액용해제; 점막 보호제; 근육 이완제; 동공확대제; 마약 길항제; 비충혈제거제; 신경이완제; 신경근육 차단제; 신경보호제; 니코틴; NMDA 길항제; 비호르몬성 스테롤 유도체; 영양제, 예컨대 비타민, 필수 아미노산 및 지방산; 안약, 예컨대 항녹내장제; 급속분만제; 통증 완화제; 부교감신경억 제제; 펩티드 약물; 플라스미노겐 활성제; 혈소판 활성 인자 길항제; 혈소판 응집 억제제; 뇌중풍후 및 두부 외상후 치료제; 보강제; 프로게스틴; 프로스타글란딘; 전립샘 성장 억제제; 상처 클린징제와 같은 단백질분해 효소; 프로티로트로핀제; 정신자극제; 정신작용제; 방사성 작용제; 조절제; 이완제; 재분배제; 옴약; 경화제; 진정제; 진정수면제; 선택성 아데노신 Al 길항제; 세로토닌 길항제; 세로토닌 억제제; 세로토닌 수용체 길항제; 스테로이드, 예를 들면 프로게스테론, 에스트로겐, 코르티코스테로이드, 안드로겐 및 동화작용제; 금연제; 자극제; 억제제; 교감신경작용제; 상승제; 갑상샘 호르몬; 갑상샘 억제제; 갑상샘모방 작용제; 신경안정제; 치아 탈감작제; 치아 미백제, 예컨대 퍼옥시드, 금속 아염소산염, 과붕산염, 과탄산염, 퍼옥시산, 및 이들의 조합; 불안정 협심증제; 요산배설촉진제; 혈관수축제; 일반적 심장, 말초 및 대뇌를 비롯한 혈관확장제; 상처치료제; 상처 치유제; 크산틴 산화효소 억제제; 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 접착제 조성물에서 유용한 구체적 활성제로는, 아나바신, 캅사신, 옥시부티닌, 이소소르비드 디니트레이트, 아미노스티그민, 니트로글리세린, 베라파밀, 프로프라놀롤, 실라볼린, 포리돈, 클로니딘, 시티신, 페나제팜, 니페디핀, 플루아시진 및 살부타몰이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
조성물은 또한 임의의 미용 활성제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "미용 활성제"는 조성물로부터 방출되어 원하는 피부, 치아 또는 주변 조직의 외관 변화를 달성할 수 있거나, 또는 사용자에게 사회적으로 바람직한 특징, 예컨대 청정한 호흡을 부여하는 임의의 물질을 포함한다. 예를 들어, 미용 활성제는 호흡 청정제 또는 치아의 미백 또는 표백을 달성하는 작용제일 수 있다. 일부 문화 또는 서구 사회의 특정 부류에서 치아의 착색이 중요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인식하면, 미용 활성제는 치아에 색 또는 색조를 부여하는 임의의 작용제일 수도 있다.
B. 기타 성분
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물은, 흡수 충전제, 보존제, pH 조절제, 가소제, 연화제, 농후화제, 산화방지제, 안료, 염료, 전도성 물질종, 굴절성 입자, 강인화제, 점착부여제 또는 접착제, 탈점착제, 향미제 및 감미제, 산화방지제 및 투과 향상제 등의 통상의 첨가제를 포함할 수도 있다. 접착력이 감소되거나 제거되어야 하는 실시양태에서는, 통상의 탈점착제를 사용할 수 있다. 이들 첨가제 및 그의 양은 이들이 히드로겔 조성물의 원하는 화학적 및 물리적 특성을 현저하게 방해하지 않는 방식으로 선택된다.
흡수 충전제는, 접착제가 피부 또는 다른 체표면 상에 존재할 때 수화도를 조절하기 위해 유리하게 혼입될 수 있다. 이러한 충전제는, 미세결정 셀룰로스, 활석, 점토, 락토스, 구아 검, 카올린, 만니톨, 콜로이드성 실리카, 알루미나, 산화아연, 산화티타늄, 규산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 소수성 전분, 황산칼슘, 스테아르산칼슘, 인산칼슘, 인산칼슘 이수화물 및 직포, 부직포지 및 면 재료를 포함할 수 있다. 다른 적합한 충전제는, 불활성, 즉 실질적으로 비흡수성이고, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 폴리에테르 아미드 공중합체, 폴리에스테르 및 폴리에스테르 공중합체, 나일론 및 레이온이 포함된다. 하나의 바람직한 충전제는 콜로이드성 실리카, 예를 들어 Cab-O-Sil (등록상표) (미국 매사 추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 코포레이션(Cabot Corporation)으로부터 입수가능함)이다.
보존제로는, 예를 들어 p-클로로-m-크레졸, 페닐에틸 알콜, 페녹시에틸 알콜, 클로로부탄올, 4-히드록시벤조산 메틸에스테르, 4-히드록시벤조산 프로필에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로헥시딘 디아세테이트 또는 글루코네이트, 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
pH 조절제로서 유용한 화합물로는, 글리세롤 완충제, 시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 시트르산-포스페이트 완충제가 포함되나 이에 제한되지는 않으며, 이들은 조성물의 pH가 개체의 체표면의 pH와 상용성이 되는 것을 보장하기 위해 포함될 수 있다. 또한, 조성물을 치아 표면에 적용하는 경우에는, pH 조절제를 첨가함으로써 조성물의 pH가 입 환경의 pH와 상용성이 되고 치아 표면으로부터 미네랄이 걸러지지 않는 것을 보장할 수 있고; 치아의 미네랄제거없이 미백을 최적화하기 위해, 칼슘 및/또는 플루오라이드염을 조성물 중에 포함시킬 수 있다.
적합한 가소제 및 연화제로는, 예를 들어 비제한적으로, 알킬 및 아릴 포스페이트, 예컨대 트리부틸 포스페이트, 트리옥틸 포스페이트, 트리크레실 포스페이트 및 트리페닐 포스페이트; 알킬 시트레이트 및 시트레이트 에스테르, 예컨대 트리메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 및 트리헥실 시트레이트; 알킬 글리세롤레이트; 알킬 글리콜레이트; 디알킬 아디페이트, 예컨대 디옥틸 아디페이트 (DOA; 또한 비스(2-에틸헥실)아디페이트로서 지칭됨), 디에틸 아디페이트, 디(2-메틸에틸)아디페이트 및 디헥실 아디페이트; 디알킬 프탈레이트, 디시클로알킬 프탈레이트, 디아릴 프탈레이트 및 혼합 알킬-아릴 프탈레이트, 예를 들면 프탈산 에스테르 (디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디프로필 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디(2-에틸헥실)-프탈레이트, 디-이소프로필 프탈레이트, 디아밀 프탈레이트 및 디카프릴 프탈레이트로 나타내어짐); 디알킬 세바케이트, 예컨대 디에틸 세바케이트, 디프로필 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 디노닐 세바케이트; 디알킬 숙시네이트, 예컨대 디에틸 숙시네이트 및 디부틸 숙시네이트; 디알킬 타르타레이트, 예컨대 디에틸 타르타레이트 및 디부틸 타르타레이트; 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르, 예컨대 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴), 글리세롤 모노락테이트 디아세테이트, 메틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 에틸렌 글리콜 디부티레이트, 트리에틸렌 글리콜 디아세테이트, 트리에틸렌 글리콜 디부티레이트 및 트리에틸렌 글리콜 디프로피오네이트; 친수성 계면활성제, 바람직하게는 친수성 비이온성 계면활성제, 예를 들어 당의 부분 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방 알콜 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄-지방산 에스테르, 뿐만 아니라 비이온성 계면활성제, 예컨대 에틸셀로솔브; 에틸 내지 옥틸의 저급 알콜; 저급 디올, 예컨대 1,2- 및 1,3-프로필렌 글리콜; 저분자량 폴리(알킬렌 옥시드), 예컨대 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 다가 알콜, 예컨대 글리세롤; 소르비톨; 타르타르산 에스테르, 예 컨대 디부틸 타르타레이트; 및 이들의 혼합물이 포함된다.
카커스형 비공유 가교제는 그 자체로 가소제로서 작용할 수 있기 때문에, 첨가 가소제를 혼입하는 것이 일반적으로 필수적인 것은 아니다. 그러나, 일부 경우에는, 조성물내의 추가의 저분자량 가소제의 혼입이 유리하다. 예를 들어, 적절한 양의 가소제를 첨가함으로써 접착제 조성물의 접착력 및 수분 흡수성 양쪽 모두를 용이하게 조절할 수 있다. 가소화의 메카니즘은 자유 부피의 증가를 초래한다. 자유 부피가 증가됨으로써, 가소제는 접착력을 조절하는 인자인 응집 에너지와 자유 부피간의 균형을 변형시킨다. 필름 형성 중합체, 사다리형 가교제 및 카커스형 가교제는 바람직하게는 친수성 물질이기 때문에, 적합한 가소제 또한 바람직하게는 사실상 친수성이다.
바람직한 농후화제는 천연 화합물 또는 그의 유도체이고, 예를 들어 콜라겐, 갈락토만난, 전분, 전분 유도체 및 가수분해물, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 콜로이드성 규산 및 당, 예컨대 락토스, 사카로스, 프룩토스 및 글루코스가 포함된다. 폴리비닐 알콜, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트-공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등의 합성 농후화제를 사용할 수도 있다.
인체와 관련된 식품, 약물 또는 화장품과 함께 통용되는 유형의 안료 및 염료, 구체적으로 "공인성" 또는 "공인 제외"로서 분류된 식품에 사용하도록 허가된 착색 첨가제를 사용하여 조성물을 착색시킬 수 있다. 이들 착색 화합물은 천연 원료, 예컨대 야채, 미네랄 또는 동물로부터 유래될 수 있고, 천연 유도체의 인공 대 응물일 수 있다.
식품 및 섭취 약물에 사용하도록 식품, 의약품 및 화장품법(Food Drug & Cosmetic Act) 하에 현재 공인된 착색 화합물로는, FD&C 레드 No. 3 (테트라요오도플루오레신의 나트륨염); 푸드 레드 17 (6-히드록시-5-{(2-메톡시-5-메틸-4-술포페닐)아조}-2-나프탈렌술폰산의 이나트륨염); 푸드 옐로우 13 (퀴노프탈론 또는 2-(2-퀴놀릴)인단디온의 모노 및 디술폰산 혼합물의 나트륨염); FD&C 옐로우 No. 5 (4-p-술포페닐아조-1-p-술포페닐-5-히드록시피라졸-3-카르복실산의 나트륨염); FD&C 옐로우 No. 6 (p-술포페닐아조-B-나프톨-6-모노술포네이트의 나트륨염); FD&C 그린 No. 3 (4-{[4-(N-에틸-p-술포벤질아미노)-페닐]-(4-히드록시-2-술포늄-페닐)-메틸렌}-[1-(N-에틸-N-p-술포벤질)-3,5-시클로헥사디엔이민]의 이나트륨염); FD&C 블루 No. 1 (디벤질디에틸-디아미노트리페닐카르비놀 트리술폰산 무수석고의 이나트륨염); FD&C 블루 No. 2 (인디고틴의 디술폰산의 나트륨염); FD&C 레드 No. 40; 오렌지 B; 및 시트러스 레드 No. 2; 및 다양한 비율의 이들의 조합이 포함된다.
FDA 공인에서 제외된 착색 화합물로는, 안나토 추출물; 베타-아포-8'-카로테날; 베타-카로틴; 비이트 분말; 칸타산틴; 캐러멜 칼라; 당근 오일; 코치닐 추출물 (카르민); 구운, 부분 지방제거된, 조리된 면실분; 제1철 글루코네이트; 과일 쥬스; 포도 색 추출물; 포도 껍질 추출물 (에노시안니나); 파프리카; 파프리카 올레오레신; 리보플라빈; 사프론; 강황; 강황 올레오레신; 야채 쥬스; 및 다양한 비율의 이들의 조합이 포함된다.
조성물에 사용되는 착색 화합물의 형태는 바람직하게는 염료 형태 첨가제를 포함하나, 히드로겔 조성물에 사용되는 물질과 상용성인 레이크 형태를 포함할 수도 있다. 분말, 과립 또는 액체의 형태, 또는 다른 특정 용도용 형태로 제공되는 수용성 염료를 본 발명의 방법에 따라 사용할 수 있다. 바람직하게는, "레이크" 또는 수불용성 형태의 염료를 사용한다. 예를 들어, 착색 화합물의 현탁액을 사용하는 경우에는, 레이크 형태의 첨가제를 사용할 수 있다. 알루미나 상에 FD&C 염료의 칼슘 또는 알루미늄염을 증량시켜 제조한 적합한 수불용성 염료 레이크로는, FD&C 그린 #1 레이크, FD&C 블루 #2 레이크, FD&C R&D #30 레이크 및 FD&C # 옐로우 15 레이크가 포함된다.
다른 적합한 착색 화합물로는, 비독성의 수불용성 무기 안료, 예컨대 이산화티타늄; 산화크롬 그린; 울트라마린 블루 및 핑크; 및 산화제2철이 포함된다. 이러한 안료는 바람직하게는 약 5 내지 약 1000 ㎛, 보다 바람직하게는 약 250 내지 약 500 ㎛ 범위의 입도를 갖는다. 조성물 중 착색 화합물의 농도는 바람직하게는 약 0.05 내지 10 중량％이고, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 5 중량％이다. 다중 색이 부여되도록 1종 초과의 착색 화합물이 존재할 수 있다. 이들 다중 색은 스트라이프, 도트, 소용돌이 또는 소비자가 만족스럽게 느낄 수 있는 임의의 다른 디자인으로 패턴화될 수 있다. 착색 화합물은 광택 입자와 같은 다른 외관 향상 물질과 함께 사용할 수도 있다.
조성물은 생물의학 전극에 또한 다른 전기요법 상황에 사용하기 위해, 즉 전도성 물질종의 혼입에 의해 전극 또는 다른 전기 전도성 부재를 체표면에 부착시키기 위해 전기 전도성이 될 수 있다. 예를 들어, 감압성 접착성을 나타내도록 제제 화된 조성물을 사용하여 경피 신경 자극 전극, 전기수술 회복 전극 또는 EKG 전극을 환자의 피부 또는 점막 조직에 부착시킬 수 있다. 이들 용도는 전도성을 향상시키고 전도성 물질종을 함유하도록 히드로겔 조성물을 개질하는 것을 포함한다. 전도성을 향상시키기 위해, 폴리-2-아크릴아미도-2-메틸 프로판 술폰산의 첨가 또는 그의 필름 형성 중합체 또는 사다리형 가교제로서의 사용이 유용할 수 있다. 적합한 물질종은 이온 전도성 전해질, 특히 피부 또는 다른 체표면에 대한 적용에 사용되는 전도성 접착제의 제조에 통용되는 것이며, 이온화가능한 무기염, 유기 화합물 또는 이들의 조합이 포함된다. 이온 전도성 전해질의 예로는, 황산암모늄, 아세트산암모늄, 아세트산모노에탄올아민, 아세트산디에탄올아민, 락트산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산마그네슘, 황산마그네슘, 아세트산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산칼슘, 염화리튬, 과염소산리튬, 시트르산나트륨, 염화나트륨 및 염화칼륨, 및 산화환원 커플, 예컨대 제2철 및 제1철염 (예: 황산염 및 글루콘산염)의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 염은 염화칼륨, 염화나트륨, 황산마그네슘 및 아세트산마그네슘이고, 염화칼륨이 EKG 용도에서 가장 바람직하다. 사실상 임의량의 전해질이 본 발명의 접착제 조성물 중에 존재할 수 있으나, 전형적으로는 전해질은 조성물의 약 0.1 내지 15 중량％ 범위의 농도로 존재한다.
굴절성 입자는 접착제에 부딪치는 빛을 굴절 및 반사시키는 입자이고, 조성물이 보이는 각도가 변함으로써 반사광의 색이 변한다. 굴절성 입자의 예로는, 엠보싱, 알루미늄처리된 폴리에스테르로부터 제조된 것들이 있다.
적합한 안정화제로는, 파라벤, 예컨대 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이 포함된다.
점착부여제 또는 접착제를 또한 포함시켜 조성물의 접착력 및 점착성을 향상시킬 수 있고, 이것은 조성물이 다량의 기계적 응력을 받는 방식으로 조성물을 사용하는 경우에 접착성을 유지하는 데 특히 유리하다. 점착성 향상의 기초가 되는 메카니즘은 점착부여제 분자의 큰 크기 및 소수성에 기인한다. 점착부여제가 인터폴리머 복합체 조성물과 혼합되는 경우, 점착부여제는 자유 부피를 증가시킬 수 있고, 이것은 응집 에너지에 대해 약간의 영향만을 준다. 적합한 점착부여제는 고체 또는 액체일 수 있다. 물질의 예로는, 점착성 고무, 예컨대 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 부틸 고무, 폴리스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리스티렌-부타디엔 공중합체 및 네오프렌 (폴리클로로프렌)이 포함된다. 바람직한 접착제로는, 저분자량 폴리이소부틸렌 및 부틸 고무가 포함된다. 본원에서 적합한 점착부여제의 다른 예는, 감압성 접착제와 함께 통용되는 것들, 예를 들어 로진, 로진 에스테르 (예를 들어, 아리조나 케미칼(Arizona Chemical)로부터 입수가능한 실바검(Sylvagum, 등록상표) RE 85K (이전에는 존에스테르(Zonester, 등록상표) 85K 레진)), 폴리테르펜 및 수소화된 방향족 수지 (여기서, 벤젠 고리의 전부는 아니어도 매우 상당한 부분이 시클로헥산 고리로 전환되어 있음) (예를 들어, 허큘레스(Hercules)에서 제조된 레갈레즈(Regalrez)군의 수지, 예컨대 레갈레즈 1018, 1033, 1065, 1078 및 1126, 및 레갈라이트(Regalite) R-100, 아라카와 케미칼(Arakawa Chemical)로부터의 아라콘(Arkon)군의 수지, 예컨대 아라콘 P-85, P-100, P-115 및 P-125) 및 수소 화된 폴리시클릭 수지 (전형적으로 디시클로펜타디엔 수지, 예컨대 엑손 케미칼 컴파니(Exxon Chemical Co.)에서 제조된 에스코레즈(Escorez) 5300, 5320, 5340 및 5380)이다.
접착력이 감소되거나 제거되어야 하는 실시양태에서는, 통상의 탈점착제를 사용할 수도 있다. 적합한 탈점착제로는, 가교된 폴리 비닐 피롤리돈, 실리카 겔, 벤토나이트 등이 포함된다.
구강에 사용되어야 하는 조성물의 경우에는, 임의의 천연 또는 합성 향미제 또는 식품 첨가제, 예컨대 문헌 [Chemicals Used in Food Processing, Pub. No. 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258]에 기재된 것들을 본 발명의 조성물 중에 포함시킬 수 있다. 적합한 향미제로는, 당업계에 공지된 바와 같은 윈터그린, 페퍼민트, 녹양박하, 멘톨, 과일 향미제, 바닐라, 계피, 향신료, 향미 오일 및 올레오레신 뿐만 아니라 이들의 조합이 포함된다. 향미제의 사용량은 통상적으로 선호, 향미 유형과 같은 요인의 문제, 개인적 특성 및 원하는 강도의 문제이다. 바람직하게는, 조성물은 약 0.1 내지 5 중량％의 향미제를 포함한다. 수크로즈, 프룩토스, 아스파르탐, 크실리톨 및 사카린 등의 감미제가 포함될 수도 있다. 바람직하게는, 조성물은 감미제를 약 0.001 내지 5.0 중량％의 양으로 포함한다.
열, 빛, 불순물 및 다른 요인은 모두 히드로겔 조성물의 산화를 일으킬 수 있다. 따라서, 산화방지제를 조성물 중에 포함시켜 가공 및/또는 저장 동안 광유도된 산화, 화학적으로 유도된 산화 및 열적으로 유도된 산화적 분해에 대해 보호 할 수 있다. 당업자에게 인식되는 바와 같이, 산화적 분해는 퍼옥시 라디칼의 생성을 포함하고, 이어서 퍼옥시 라디칼이 유기 물질과 반응하여 히드로퍼옥시드를 형성한다. 1차 산화방지제는 퍼옥시 자유 라디칼 스캐빈저이며, 2차 산화방지제는 히드로퍼옥시드의 분해를 유도하고, 따라서 물질이 히드로퍼옥시드에 의해 분해되지 않도록 보호한다. 대부분의 1차 산화방지제는 입체 장애 페놀이고, 본원에서 사용하기에 바람직한 이러한 화합물은 테트라키스[메틸렌(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시히드로신나메이트)]메탄 (예를 들어, 미국 뉴욕주 호토른 소재의 시바-가이기 코포레이션(Ciba-Geigy Corp.)으로부터 입수가능한 이르가녹스(Irganox, 등록상표) 1010) 및 1,3,5-트리메틸-2,4,6-트리스[3,5-디-t-부틸-4-히드록시-벤질]벤젠 (예를 들어, 에틸 코포레이션(Ethyl Corp.)으로부터 입수가능한 에타녹스(Ethanox, 등록상표))이다. 1차 산화방지제를 대체하거나 보충할 수 있는 특히 바람직한 2차 산화방지제는 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐)포스파이트 (예를 들어, 시바-가이기 코포레이션으로부터 입수가능한 이르가포스(Irgafos, 등록상표))이다. 다기능 산화방지제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 산화방지제 또한 유용하다. 다기능 산화방지제는 1차 산화방지제 및 2차 산화방지제 양쪽 모두로서 기능한다. 시바-가이기에서 제조된 이르가녹스 (등록상표) 1520 D가 다기능 산화방지제의 일례이다. 시바-가이기에서 이르가녹스 (등록상표) E17로서 시판되는 것과 같은 비타민 E 산화방지제 또한 본 발명의 조성물에 유용하다. 다른 적합한 산화방지제로는, 아스코르브산, 아스코르빅 팔미테이트, 토코페롤 아세테이트, 프로필 갈레이트, 부틸히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 비스(1,2,2,6,6-펜타메틸- 4-피페리디닐)-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질)부틸프로판디오에이트 (시바-가이기 코포레이션으로부터 티누빈(Tinuvin, 등록상표) 144로 입수가능함) 및 옥타데실 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시히드로신나메이트 (또한 옥타데실 3-(3',5'-디-tert-부틸-4'-히드록시페닐)프로피오네이트로서 공지됨) (미국 코넥티커트주 미들버리 소재의 유니로얄 케미칼 컴파니(Uniroyal Chemical Co.)로부터 입수가능한 나우가드(Naugard, 등록상표))과 비스(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리디닐세바케이트) (시바-가이기 코포레이션으로부터 입수가능한 티누빈 (등록상표) 765)의 조합이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 산화방지제는 히드로겔 조성물의 약 2 중량％ 이하의 양으로 존재하며; 전형적으로, 산화방지제의 양은 약 0.05 중량％ 내지 1.5 중량％의 범위이다.
1종 이상의 투과 향상제를 본원에 기재된 조성물 중에 포함시킬 수 있다. 일부 활성제 사용시, 피부 또는 점막층을 통한 치료적으로 유효한 유동을 달성하기 위해 적합한 투과 향상제와 함께 활성제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 투과 향상제의 선택은 전달되는 활성제 뿐만 아니라 향상제의 조성물의 다른 성분들과의 상용성에 따라 달라진다.
투과 향상제의 예로는, 예를 들어 비제한적으로, 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 데실메틸술폭시드 (C10MSO); 에테르, 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스쿠톨(Transcutol, 등록상표)로서 상업적으로 입수가능함) 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴록사머(Poloxamer) (231, 182, 184), 트윈(Tween, 등록상표) (20, 40, 60, 80) 및 레시틴 (미국 특허 제4,783,450호 (Fawzi et al.)); 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-온 (미국 캘리포니아주 이르빈 소재의 넬슨 리서치 앤드 디벨롭먼트 컴파니(Nelson Research & Development Co.)로부터 입수가능한 아존(Azone, 등록상표); 미국 특허 제4,557,934호 (Cooper) 및 동 제3,989,816호, 동 제4,316,893호 및 동 제4,405,616호 (Rajadhyaksha) 참조); 알콜, 예컨대 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 데칸올, 벤질 알콜 등; 지방산, 예컨대 라우르산, 올레산 및 발레르산; 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸프로피오네이트 및 에틸 올레에이트; 폴리올 및 그의 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 (PEGML; 예를 들어 미국 특허 제4,568,343호 (Leeper et al.) 참조); 아미드 및 다른 질소 화합물, 예컨대 우레아, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 테르펜; 알카논; 및 유기산, 특히 살리실산 및 살리실레이트, 시트르산 및 숙신산; 및 이들의 혼합물이 포함된다.
기재가 조성물에 부착될 수도 있다. 기재는 조성물이 제조 동안 부착되는 임의의 표면일 수 있고, 영구적인 기재 (예를 들어, 배킹 부재) 또는 일시적인 기재 (예를 들어, 제조 도구 또는 장치 표면 또는 박리 라이너)일 수 있다. 기재의 예로는, 가요성 탄성 물질, 예컨대 패브릭 및 연속-셀 발포체, 예를 들면 폴리우레 탄, 폴리스티렌 및 폴리에틸렌 발포체; 폴리에스테르; 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 폴리우레탄; 폴리에테르 아미드; 및 비-중합체 물질, 예컨대 왁스 (예를 들어, 미세결정 또는 파라핀 왁스) 또는 왁스/발포체 적층체가 포함된다. 기재는 전형적으로 두께가 약 15 ㎛ 내지 약 250 ㎛의 범위이다. 기재는, 조성물의 체표면 상에서의 적절한 변형에 요구되는 기재의 점탄성을 방해하지 않는 한, 비드, 라인석 등과 같은 장식 아이템으로 장식되거나 덮일 수 있다. 기재는 또한, 소비자에게 만족스럽게 또는 매력적으로 디자인된 문자, 단어 또는 이미지를 나타낼 수 있다. 기재는 또한, 적용시에 조성물이 눈에 거슬리지 않도록 반투명할 수 있다. 그러나, 기재 또는 조성물은 조성물이 착용시 용이하게 보이도록 임의로는 착색될 수 있다. 바람직하게는, 착색을 원하는 경우에는, 색이 기재내에 존재한다. 예를 들어, 기재는 소비자가 만족스럽게 느끼는 밝거나 선명한 색으로 착색될 수 있다. 따라서 기재는, 예를 들어 염료, 안료, 또는 기재 형성 물질에 첨가시 색을 부여할 수 있는 물질과 같은 착색 화합물을 포함할 수 있다.
조성물은 적용 전에 시스템을 보호하기 위해 제공되는 처분가능한 부재인 박리 라이너에 부착될 수도 있다. 박리 라이너는 임의의 활성제 뿐만 아니라 조성물 자체에 대해 불투과성인 물질로부터 형성되어야 하고, 이것은 접착제 조성물로부터 용이하게 스트리핑된다. 박리 라이너는 전형적으로 실리콘 또는 플루오로카본으로 처리되고, 통상적으로 폴리에스테르 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 제조된다.
본 발명의 조성물은 또한, 전달 시스템 또는 패치, 예를 들어 경피 약물 전 달 장치에 사용하기에 적합하다. 예시적 시스템은 약물 저장소, 바깥쪽으로 대향하는 배킹층, 및 시스템을 체표면에 부착시키기 위한 수단을 함유한다. 이러한 시스템의 제조에서, 조성물은 배킹층 또는 박리 라이너 상에 캐스팅 또는 압출할 수 있고, 시스템의 피부 접촉면으로서 작용한다. 조성물은 또한, 이러한 시스템 내부의 활성제 저장소로서 사용될 수 있고, 통상의 피부 접촉 접착제가 적층되어 시스템을 환자의 체표면에 부착시킨다.
활성제의 국소, 경피 또는 경점막 투여용 시스템은 전형적으로, 유효량의 활성제를 함유하는 저장소; 시스템을 체표면에 대한 활성제 투과 관계로 유지하기 위한 접착 수단; 배킹층; 속도 조절막; 및 다른 방식으로 노출된 접착제를 덮어 저장 동안 및 사용 전에 접착 표면을 보호하는 처분가능한 박리 라이너 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 많은 이러한 장치에서, 저장소는 또한 접착 수단으로서 작용할 수 있고, 본 발명의 조성물은 저장소 및/또는 접착 수단으로서 사용될 수 있다.
IV . 제조 방법
본 발명의 조성물의 특성은 제작 동안 하나 이상의 파라미터를 조정함으로써 용이하게 조절된다. 예를 들어, 조성물의 접착 강도를 제조 동안 조절하여 접착력을 증가시키거나, 감소시키거나, 또는 제거할 수 있다. 이는 상이한 성분들의 유형 및/또는 양을 변화시키거나, 또는 제조 방식을 변화시킴으로써 달성할 수 있다. 또한, 제작 방법에 대해, 통상의 용융 압출 방법을 이용하여 제조된 조성물은, 반드시 그러한 것은 아니지만 일반적으로, 용액 캐스팅 기술을 이용하여 제조된 조성물과 다소 상이한 성능을 갖는다. 또한, 조성물이 물과 접촉시 팽윤되는 정도는 물질의 선택에 의해 변할 수 있다. 조성물은 외관이 맑은 것, 투명한 것, 반투명한 것에서 불투명한 것까지 변할 수 있다. 또한, 특정 조성물은 성분들의 상대적 양을 변화시키거나, 또는 제작 방법을 변화시킴으로써 반투명성이 될 수 있다 (반투명 히드로겔은 용융 압출보다는 용액 캐스팅을 이용하여 보다 용이하게 얻어진다.). 이러한 방식으로, 반투명 조성물은 사용자가 치료 (상처 치유) 또는 미용 (예를 들어, 미백) 과정이 발생하는 동안 이를 관찰하고, 원하는 효과가 얻어지는 때를 결정할 수 있게 한다.
본원에 기재된 조성물은 일반적으로 용융 압출성이고, 따라서 간단한 블렌딩 및 압출 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 조성물의 성분들을 칭량한 후, 필수적인 것은 아니지만 일반적으로 승온, 예를 들어 약 90 내지 17O℃, 전형적으로 100 내지 14O℃에서, 예를 들어 브라벤더(Brabender) 또는 베이커 퍼킨스 블렌더(Baker Perkins Blender)를 이용하여 혼합한다. 원하는 경우, 용매 또는 물을 첨가할 수 있다. 생성된 조성물을 단일축 또는 이축 압출기를 이용하여 압출하거나, 또는 펠렛화할 수 있다. 별법으로, 개별 성분들을 차례로 용융시키고, 이어서 혼합한 후 압출할 수 있다. 조성물을 적합한 기재 또는 배킹 부재 상에 직접 원하는 두께로 압출할 수 있다. 조성물은 또한, 먼저 압출한 후, 배킹 부재에 대해 가압하거나 또는 배킹 부재에 적층시킬 수 있다. 또한, 박리성 라이너가 포함될 수 있다. 생성된 필름의 두께는, 대부분의 목적상, 약 0.050 내지 0.80 mm의 범위, 보다 통상적으로는 약 0.37 내지 0.47 mm의 범위이다.
별법으로 조성물은, 전형적으로 약 35 내지 60 ％ w/v의 농도로, 적합한 용 매, 예를 들어 휘발성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 저급 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로필 알콜 등) (특히 바람직함) 중에서 성분들을 혼합함으로써 용액 캐스팅에 의해 제조할 수 있다. 용액은 상기와 같이 기재, 배킹 부재 또는 박리성 라이너 상에 캐스팅한다. 혼합 및 캐스팅은 모두 바람직하게는 주변 온도에서 수행한다. 이어서, 필름으로 코팅된 물질을 약 80 내지 100℃의 범위, 최적으로는 약 9O℃의 온도에서, 약 1 내지 4시간의 범위, 최적으로는 약 2시간 동안 베이킹한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는, 용매 중의 성분들의 용액을 제조하는 단계; 용액의 층을 기재 상에 침적시켜 기재 위에 코팅을 제공하는 단계; 및 코팅된 기재를 약 1 내지 4시간 범위의 시간 동안 약 80 내지 100℃ 범위의 온도로 가열함으로써 기재 상에 접착제 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 조성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태는 접착제 조성물의 제조 방법이다. 먼저, 물질을 선택한 후, 혼합하여 용융 압출 또는 용액 캐스팅에 의해 접착제 조성물을 형성한다. 물질 선택은 상기에 기재한 바와 같다. 필름 형성 중합체를 먼저 선택한다. 이어서, (1) 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하고, (2) 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택한다. 끝으로, (1) 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하고, (2) 선택된 필름 형성 중합체 또는 선택된 사다리형 비공유 가교제와 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택하고; 여기서 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양 보다 더 많다.
점착성 조성물이 요망되는 경우에는, 용액 캐스팅이 바람직한 방법이다. 실질적으로 비점착성 조성물의 제조에서는, 용융 압출이 바람직하다. 용융 압출 또는 용액 캐스팅 기술을 이용하여 반투명 조성물을 제조할 수 있으나, 이들 실시양태에서는 용액 캐스팅이 전형적으로 바람직하다.
활성제를 필름 형성 중합체, 사다리형 비공유 가교제 및 카커스형 비공유 가교제 성분에 첨가하여 이들 모두를 함께 혼합할 수 있다. 활성제는 용매 중에 용해된 조성물에 고체 또는 용액으로서 첨가할 수 있다. 이어서, 혼합물을 통상적 방식으로 적합한 기재 상에 캐스팅하여 건조시키지만, 이러한 로딩 방법을 사용하는 경우에는 보다 낮은 건조 온도가 요망된다. 이러한 방식으로 제조된 조성물을 주변 온도에서 약 1시간 내지 수일 범위의 시간 동안 건조시킬 수 있다.
별법으로, 활성제를 성분들을 혼합하여 조성물을 제조한 후에 첨가할 수 있다. 조성물에 활성제를 로딩하는 하나의 방법은, 수용액 중의 원하는 활성제, 예를 들어 치아 미백제를 적합한 기재 상에 배치된 조성물 표면 상에 적층시키는 것을 포함하거나, 또는 상기 활성제를 기재 상에 직접 배치하는 것이다. 이어서, 박리 라이너를 조성물의 상부에 어셈블링하여 샌드위치 구조를 형성하고, 활성제를 함유하는 용액을 그의 수팽윤성에 의해 조성물내로 흡수시킨다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는, 압출기를 통해 성분들을 용융 가공하여 압출 조성물을 형성하는 단계; 조성물을 적합한 침식성 배킹 부재 상에 원하는 두께의 필름으로서 압출하는 단계; 및 냉각된 경우, 필름에 활성제, 예를 들어 퍼옥시드의 수용액을 로딩하는 단계를 포함하는, 약물 함유 조성물의 제조 방법이다. 별법으로, 기재 상에 적층된 조성물을 원하는 농도의 활성제를 함유하는 용액 중에 침지시켜 조성물내로 용액을 흡수시킬 수 있다. 액체 흡수에 따른 중량 증가 속도를 측정함으로써, 조성물에 활성제가 로딩된 비율을 측정하고 조절할 수 있다.
본 발명은 또한 다층 시스템을 갖는 것을 고려한다. 예를 들어, 저장 동안 1차 활성제와 상용성이 아닐 수 있는 추가의 활성제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방식으로, 한 층은 1차 활성제 함유층일 수 있고, 다른 층(들)은 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 이들 다른 층은 본 발명의 조성물 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 생체적합성 제제 (예를 들어, 폴리이소부틸렌, 디메틸 실록산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 부티레이트, 프로피오네이트, 에틸 셀룰로스 및 수불용성 아크릴레이트)로 제조될 수 있다.
또한, 층의 순서에 따라, 점착성층, 예를 들어 체표면 상에 직접 배치되는 층, 및 비점착성층, 예를 들어 의류 또는 접촉을 원하지 않는 다른 영역에 가장 가깝게 배치되는 외층을 갖는 것이 요망될 수 있다. 다층 시스템을 갖는 것의 다른 이점은, 최외층에 사용되는 중합체의 비율을 변화시켜 비점착성층을 달성함으로써 생성물내에 별도의 배킹층을 포함하여야 하는 것을 피할 수 있다는 것이다.
전형적인 필름 두께는 약 0.050 내지 0.80 mm, 바람직하게는 0.25 내지 0.50 mm이다. 필름의 두께는 중요하지 않고, 필름내로 혼입되는 임의의 활성제의 원하는 농도, 조성물이 체표면에 접착되어야 하는 시간의 길이, 착용자가 원하는 안락감의 정도 등에 따라 변할 수 있다.
V. 사용 방법
실제로, 조성물은 생성물을 그의 패키지로부터 제거하고, 박리 라이너 (포함된 경우)를 제거하고, 조성물을 원하는 체표면에 적용하고, 예를 들어 미백이 요망되는 치아에 적용하거나 또는 상처 드레싱 또는 약물 전달 시스템으로서 사용하기 위해 임의의 체표면 상에 배치함으로써 간단히 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 크기 및 형상으로 제공될 수 있다.
배킹 부재가 포함될 수 있고, 이것은 활성제에 대해 차단성 또는 불투과성으로 제제화되어, 사용자가 원하는 양의 시간 동안 조성물을 착용하는 동안, 조성물로부터 활성제의 누출을 감소시키거나 막을 수 있고, 즉 따라서 조성물은 약물을 단일방향으로, 예를 들어 약물이 부착되는 체표면, 예컨대 점막 조직만을 향하여 전달한다. 별법으로, 배킹 부재는 소정의 투과성을 가져서 이방향 약물 전달, 예를 들어 점막 표면 뿐만 아니라 구강의 주변 환경을 향한 약물 전달을 제공한다. 투과성의 수준, 즉 그의 선택적 특성을 이용하여 부착 표면 및 주변 환경을 향한 상대적 전달 속도를 조절할 수 있다.
조성물을 수초, 수시간, 하루 종일 또는 밤새와 같은 적은 시간 동안 원하는 위치에서 유지시킨 후, 이어서 원하는 치료 또는 미용 효과가 달성되면 제거할 수 있다. 별법으로, 구강과 같은 습윤 환경에 배치된 경우, 조성물은 제자리에서 유지되어 전체적으로 침식될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서 치아 미맥 방법은 단지 조성물을 미백이 필요한 치아에 적용하는 것을 포함하고, 다른 실시양태에서 상기 방법은 원하는 정도의 미백이 달성되었을 때 조성물을 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
원하는 경우, 반투명 조성물을 제공할 수 있고, 이것은 다른 사람에게 눈에 거슬리거나 눈에 띄지 않고 착용할 수 있다. 시스템은 활성 성분없이 디자인될 수 있고, 구강 표면에 대한 보호적 드레싱, 예를 들어 상처 드레싱으로서의 유용성을 갖는다.
조성물은 연장된 시간 동안 착용될 수 있으나, 전형적으로는 약 10분 내지 약 24시간의 소정의 시간 동안 착용되고, 그 후 조성물이 제거될 수 있거나 침식된다. 치아 미백 용도에서, 바람직한 시간은 약 10분 내지 약 8시간 (예를 들어 밤새)이고, 30분 내지 약 1시간 또한 바람직한 실시양태이다. 다른 활성제에서, 치료 또는 의약화장품 유효 시간은 사용되는 활성제 뿐만 아니라 처리 조건을 기준으로 하여 용이하게 결정될 수 있다.
일 실시양태에서, 조성물은 고체이고, 제조 동안 배킹 부재에 부착된다. 따라서, 조성물은 단일 단계로 적용된다. 별법으로, 조성물은 비-고체일 수 있고, 배킹 부재로부터 별도로 제조되고 패키징될 수 있다. 이 경우, 조성물을 먼저 사용자에게 적용한 후, 사용자가 배킹 부재를 조성물의 외부 표면에 적용한다. 어느 실시양태에서도, 사용자는 손가락 및 엄지 끝을 사용하여 배킹 부재에 수동 정상압을 인가함으로써, 임의로는 적용 전에 조성물 또는 체표면을 약간 습윤화함으로써, 체표면 상에, 예를 들어 윗니 또는 아랫니, 또는 다른 구강 조직 주위에 조성물을 형성할 수 있다. 평균 성인 손가락 또는 엄지 끝의 표면적이 대략 1 평방 센티미터이라고 가정하면, 손가락 및 엄지 끝에 의해 생성된 정상압은 평방 센티미터 당 약 100,000 내지 약 150,000 파스칼 (즉, 약 3 lbs 또는 1.36 kg)이다. 압력은 전형적으로 각 손가락 및 엄지 끝에 의해 약 1 또는 2초 동안 조성물에 인가된다. 일단 손가락 및 엄지 끝에 의해 배킹 부재에 인가된 압력이 제거되면, 조성물은 그것이 형성되었던 체표면의 형상으로 그에 접착되어 남아있다.
사용자가 조성물을 제거할 준비가 되면, 조성물은 체표면으로부터 박리함으로써 간단히 제거할 수 있다. 원하는 경우, 조성물은 추가의 처리 시간 동안 재접착될 수 있다. 뒤에 남아있는 임의의 잔류물은 최소량이고, 이는 통상의 세척, 치아 또는 구강 정화 방법을 이용하여 제거할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 조성물은 고체이고, 감압성 접착제이며, 물을 흡수한다.
조성물은 또한 비-고체 조성물로서 적용, 예를 들어 액체 또는 겔로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 사용자는 조성물을 튜브로부터 손가락 상으로 밀어내어 치아 또는 다른 체표면에 적용하거나, 조성물을 튜브로부터 치아로 직접 밀어내거나, 또는 브러쉬 또는 다른 국소기구 등에 의해 조성물을 적용할 수 있다. 이어서, 액체 또는 겔을 적용한 후에 별도의 단계로서 침식성 배킹 부재를 적용할 수 있다. 용매가 증발된 후에는, 액체 또는 겔 조성물이 건조되어 체표면 상에 매트릭스형 중합체 필름 또는 겔을 형성한다. 이러한 액체 또는 겔 필름 형성 조성물의 일 실시양에서, 조성물은 충분한 물 또는 다른 용매를 함유하여 유동성을 제공한다. 상기 조성물의 다른 실시양태에서는, 액체 또는 겔 조성물의 중합체 성분이 주변 온도 및 약 4℃의 냉장 온도 양쪽 모두에서 물-에탄올 혼합물에서 가용성이 고, 용매 증발에 따라 혼화성이 된다. 상기 액체 또는 겔 필름 형성 조성물의 또다른 실시양태에서는, 중합체 조성물이 에탄올-물 혼합물에서 약 36℃의 저임계 용해 온도(Lower Critical Solution Temperature)를 갖는다. 구강 용도를 위해, 생성된 필름 (용매 증발 후)은 바람직하게는 체온에서 타액에서 불용성이거나 서서히 가용성이어서, 조성물과 치과용 에나멜간의 긴 지속적 접촉을 제공한다.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 화합물의 제조 및 사용 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 기재된 것이며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되어선 안된다. 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 오차 및 편차를 예상하여야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨 온도 (℃)이며, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
<약어>
DMAEMA 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트
유드라지트 E 1OO 메타크릴산 공중합체 (롬 아메리카 인코포레이티드 (Rohm America Inc.))
유드라지트 L lOO 메타크릴산 공중합체 (롬 아메리카 인코포레이티드)
유드라지트 L 100-55 메타크릴산 공중합체 (롬 아메리카 인코포레이티드)
유드라지트 S 100 메타크릴산 공중합체 (롬 아메리카 인코포레이티 드)
간트레즈 S-97 말레산-메틸비닐 에테르 공중합체 (인터내쇼날 스페셜티 프로덕츠)
HPC 히드록시프로필셀룰로스, MW = 1,150,000
HPMCP 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트
PEO 폴리에틸렌 옥시드, MW = 200,000 g/mol
PG 1,2-프로필렌 글리콜
PVA 폴리(비닐 알콜), MW = 75,000
PVP 90 콜리돈(Kollidon, 등록상표) 9OF 폴리비닐피롤리돈 (바스프)
PEG 400 폴리에틸렌 글리콜 400
TBC 트리부틸 시트레이트
TEC 트리에틸 시트레이트
실시예 1
필름 형성 중합체와 사다리형 및 카커스형 가교의 조합을 기재로 하는 접착제 조성물의 제조 및 특성
먼저, PVP 90을 필름 형성 중합체로서 선택하였다. 이 경우, PVP와의 수불용성 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성함으로써 PVP를 비공유 가교시킬 수 있는 상보적 중합체의 예는, 폴리메타크릴산 (PMA), 폴리아크릴산 (PAA)의 단독중합체 또는 공중합체, 말레산의 단독중합체 또는 공중합체, 폴리비닐 알콜 (PVA)의 단독중합체 또는 공중합체, 폴리비닐 페놀의 단독중합체 또는 공중합체, 알긴산 및 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)이다. 이러한 PVP의 비공유 가교제 중 하나는, 로엠 파마 폴리머즈로부터 유드라지트 L 100-55로서 상업적으로 입수가능한 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 (1:1)의 공중합체이다. 유드라지트 L 100-55를 접착제 PVP90-PEG 400 혼합물과 블렌딩함으로써 불용성, 균질 단일상 혼합물이 형성된다. 물에서 불용성인 삼중 PVP-PEG-유드라지트 블렌드를 가용성 분획 (％) 및 팽윤비에 대해 특성화하였다 (하기 표, 및 도 4 및 5에 나타낸 바와 같음).
필름 제조: PEG 400 50 g을 에탄올 200 g 중에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에, 유드라지트 L 100-55 분말을 하기에 나타낸 양으로 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, PVP 90 분말을 하기에 나타낸 양으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 용액을 2 내지 5시간 동안 저장하여 기포가 소산되도록 하였다. PET 배킹층 상에 용액 캐스팅한 후, 주변 온도에서 3일 동안 건조시킴으로써 중합체 필름을 제조하였다. 0.20 ± 0.03 mm의 필름을 얻었다. 얻어진 필름 중 물의 함량을 12O℃에서 중량 손실에 의해 중량측정하였다. 필름 중 물의 함량은 11 ± 1.5 중량％ 범위인 것으로 나타났다.
조성물 (g) 팽윤비, g/g, pH=4.6 가용성 분획, ％, pH=4.6 팽윤비, g/g, pH=5.6 가용성 분획, ％, pH=5.6
샘플 PVP 90 유드라지트 L 100-55 PEG 400
1-1 46 4 50 45.1 60.9 60.4 60.2
1-2 41.67 8.33 50 19.0 57.0 28.1 58.5
1-3 38.46 11.54 50 14.5 58.5 20.7 59.6
1-4 35.71 14.29 50 9.9 59.5 14.3 59.7
1-5 14.29 35.71 50 2.3 52.4 2.6 43.1
필름의 팽윤 특성을 중량측정에 의해 테스트하였다. 샘플을 0.1 M 완충액 중에 넣고, 샘플 중량에 대해 200배 이상의 양의 용액을 취하였다. 샘플을 25℃에서 3일 동안 저장하였다. 이어서, 팽윤된 샘플을 정확히 제거하고, 11O℃에서 건조시켰다. 팽윤비 및 가용성 분획을 하기와 같이 계산하였다: 팽윤비 = md/ms ; 가용성 분획 (％) = 100·(m0 - md)/m0 (여기서, m0은 초기 샘플 중량이고, ms는 팽윤된 샘플의 중량이며, md는 건조 후 샘플의 중량이다.).
상기에 나타낸 데이타에 따르면, 물 중의 pH가 높을수록 팽윤비가 커지는 반면, 가용성 블렌드의 분획은 pH에 의해 단지 약간 영향받았다. pH가 높을수록 유드라지트 카르복실기의 이온화 정도가 커지고, 물 중 사다리형 복합체의 팽윤이 높아졌다. 이 데이타는 물에서의 블렌드의 용해도 (가용성 분획으로 표현됨)가 유드라지트와의 비공유 가교에 의해 조절되고, 가교제 함량에 따라 달라진다는 것을 의미한다. 실제로, 유드라지트 농도가 증가함에 따라 가용성 분획이 상응하게 감소하였다 (도 4). 가용성 분획의 값은 블렌드 중 PEG 400의 함량에 가까우나 (도 5), PVP는 유드라지트와의 사다리형 가교로 인해 주로 불용성 상태로 있었다.
팽윤비는 필름 형성 중합체 (PVP)의 비공유 가교 정도의 척도이다. 사다리형 가교제인 유드라지트 L 100-55의 농도가 높을수록, 팽윤비가 낮아지고 PVP-유드라지트 수소 결합의 네트워크가 치밀해진다 (도 4). 카커스형 가교제인 PEG는 팽윤비 및 가용성 분획 양쪽 모두를 증가시켰다 (도 5). 이와 같이, 블렌드 조성을 변화시킴으로써 PVP-PEG-유드라지트 삼중 블렌드의 팽윤 및 용해를 변화시킬 수 있다.
필름 형성 중합체 (PVP 90) 대 사다리형 가교제 (유드라지트 L 100-55)의 비율 및 카커스형 가교제 (PEG 400)의 함량을 변화시키는 것은 접착제 히드로겔의 기계적 특성을 조절하기에 적합한 수단이 되는 것으로 나타났다. PVP-PEG-유드라지트 히드로겔의 인장 특성은 경화 고무의 전형적인 인장 특성이었다 (도 6). 사다리형 비공유 가교제인 유드라지트를 미국 특허 제6,576,712호 (Feldstein et al.)에 기재된 PVP-PEG 접착제에 첨가함으로써 기계적 강도의 급격한 이득 및 연성(ductility)의 손실이 나타났다. 단일상 블렌드에서, 궁극적인 인장 응력은 8％ 유드라지트 함량에서 최대값에 도달하였으며, 파쇄시 최대 신장률은 유드라지트 농도 상승에 따라 서서히 감소하였다. 36％ 유드라지트 블렌드로 예시되는 2상 조성물은, 응집 강도 손실에 수반되는 약간의 연성 증가를 나타내었다. 카커스형 가교제인 PEG는 PVP-PEG-유드라지트 삼중 블렌드에 대해 양호한 가소제였다. PEG 함량 증가는 히드로겔 필름의 연성을 향상시켰다 (도 7).
실시예 2
팽윤 상태의 히드로겔의 접착 특성
본 실시예는 수화도의 함수로서의 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드의 접착 특성을 나타낸다. 필름 제조: PEG 400 30 g을 에탄올 280 g 중에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에, 유드라지트 L 100-55 분말 12 g을 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, PVP 90 분말 58 g을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 용액을 5시간 동안 저장하여 기포가 소산되도록 하였다. PET 배킹층 상에 용액 캐스팅한 후, 주변 온도에서 1일 동안 건조시킴으로써 중합체 필름을 제조하였다. 이어서, 필름을 11O℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 0.20 ± 0.04 mm 크기의 필름을 얻었다. 조절된 양의 증류수를 필름 표면 상에 분무함으로써 상이한 수화도를 갖는 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 필름을 제조하였다. 이어서, 필름을 PET 박리 라이너로 덮고, 알루미늄 파우치 중에 밀봉하고, 7일 동안 저장하여 필름 샘플내의 물의 균일한 분산을 보장하였다. 얻어진 필름 중 물의 함량을 12O℃에서 중량 손실에 의해 중량측정하였다. 11 내지 40 중량％ 이상의 수화도를 갖는 필름을 하기 표에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수화된 PVP-PEG-유드라지트 필름 (도 8 내지 10)을 TAXT2 텍스쳐 애널라이저 머신(Texture Analyzer Machine)을 이용하여 ASTM D 2979 방법에 따라 테스트하였다. 50 nm의 평균 조도를 갖는 스테인레스강 프로브를 사용하였고, 접촉압은 0.8 MPa이었으며, 접촉 시간은 1초였고, 박리 속도는 0.1 mm/초였다.
수분 함량, ％ W박리, J/m2 최대 응력, MPa
11％ 1 0.12
15％ 14 0.46
17％ 16 0.44
20％ 10 0.24
30％ 9 0.20
35％ 10 0.17
40％ 11 0.15
프로브 점착 응력-변형률 곡선에서 최대 응력값은 통상적으로 점착성의 척도로서 간주된다. 최대 점착성은 대략 15 내지 17％ 수화도에서 나타났다 (도 8 및 9). 그러나, 보다 정확한 접착력 척도는 박리 과정 동안 소산된 에너지의 총량 (박리 일)이다. 박리 일은 도 10에 팽윤된 히드로겔 중 물의 함량의 함수로서 나타내었다. 도 10의 데이타로부터 나타나는 바와 같이, 프로브에 대한 접착력은 심지어 40 ％ 수화도에서도 매우 충분하였다. 낮은 수화도의 블렌드와 비교하면, 접착성 접합 실패의 유형은 항상 접착성이었다. 흡수된 물의 함량이 50％를 초과함에 따라, 박리 유형이 응집성이 되었다. 이와 같이, PVP-PEG/유드라지트 L 100-55 (12％) 블렌드는 갑압성 접착제 (높은 접착력) 및 생체접착제 (물 중에 팽윤되는 동안 접착력의 향상) 양쪽 모두에 대해 전형적인 특성을 나타내었다. 이러한 높은 접착력과 수화시 점착성이 증가하는 능력의 독특한 조합은 이전에 보고된 바 없었다.
실시예 3
PVP - PEG 접착제와 메타크릴산 공중합체 조성물의 블렌드의 성능 특성에 대한 메타크릴산 공중합체 조성물의 효과
하기 실시예에서는, PVP 90을 필름 형성 중합체로서 선택하였고, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산 (유드라지트 L 100 및 유드라지트 S 100)의 공중합체가 사다리형 가교제로서 작용하였다. PEG 400을 카커스형 가교제로서 사용하였다. 필름을 제조하고 테스트하였다.
유드라지트 L 100은 소수성 단량체의 조성이 유드라지트 L 100-55와 상이하며, 메타크릴산 단량체 단위의 함량은 동일하다 (50 ％). 유드라지트 L 100-55에서 소수성 단량체 단위는 에틸 아크릴레이트로 대표되고, 유드라지트 L 100은 메타 크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다. 따라서, 유드라지트 S 100은 메타크릴산 단위의 감소된 함량 (50 ％ 대신에 33 ％임)으로 인해 유드라지트 L 100과 구분되며, 메틸 메타크릴레이트는 두 공중합체 모두에서 소수성 단량체이다.
필름 제조: PEG 400 40 g을 물/에탄올 (1:1) 혼합물 280 g 중에 용해시켰다. 필요량의 수산화나트륨을 용해시켰다 (하기 표에 기재된 바와 같음). 격렬한 교반 하에, 유드라지트 L 100-55 분말 12 g을 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, PVP 90 분말 58 g을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 용액을 5시간 동안 저장하여 기포가 소산되도록 하였다. PET 배킹층 상에 용액 캐스팅한 후, 주변 온도에서 3일 동안 건조시킴으로써 중합체 필름을 제조하였다. 0.20 ± 0.04 mm 두께의 필름을 얻었다. 필름 중 물의 함량을 12O℃에서 중량 손실에 의해 중량측정하였다. 10 ± 1.5 중량％의 수화도를 갖는 필름을 얻었다.
이들 PVP-PEG-유드라지트 필름의 접착 특성을 하기에 기재한다.
샘플 PVP 90, g PEG 400, g 유드라지트 L 100, g 유드라지트 S 100, g NaOH, g W박리, J/m2 최대 응력, MPa
4-1 60 40 10 0 0.108 9 0.26
4-2 60 40 0 10 0.054 11 0.37
사다리형 가교제로서의 유드라지트 L 100과의 PVP-PEG 블렌드는 물에서 가용성이며, 사다리형 가교제로서 유드라지트 S 100을 함유하는 블렌드는 수 팽윤성 히드로겔인 것으로 나타났다.
실시예 4
필름 형성 중합체로서의 메타크릴산 공중합체 및 사다리형 가교제로서의 PVP 를 함 유하는 조성물
실시예 1 내지 3에서는 필름 형성 중합체가 PVP였고 사다리형 가교제가 유드라지트 L 100-55, L 100 또는 S 100이었으나, 본 실시예는 유드라지트가 필름 형성 중합체로서 작용하고 사다리형 가교제가 PVP인 반대의 조성물을 나타낸다. 가용성 분획은 수용성 카커스형 가교제인 PEG의 함량에 가깝게 상응하였고, 이는 사다리형 인터폴리머 복합체의 형성이 불용성 생성물을 형성함을 나타낸다.
실시예 4의 조성물, 중량％ 가용성 분획, ％ 팽윤비
유드라지트 L 100-55 PVP 90 PEG 400
50 10 40 44.9 2.03
이와 같이, PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드의 조성을 변화시킴으로써, 팽윤비의 값이 2 내지 60의 범위인, 다양한 친수성 정도를 갖는 접착제 물질을 얻었다.
실시예 5
비-아크릴 카르복실 함유 사다리형 가교제와의 PVP - PEG 카커스형 복합체의 점차 용해되는 팽윤성 접착제 블렌드
PVP 90을 필름 형성 중합체로서 선택하고, PEG 400을 카커스형 가교제 및 접착력 향상제로서 선택하였다. 이어서, 카르복실기를 갖는 셀룰로스 유도체 및 말레산의 공중합체를 평가하여 적합한 사다리형 가교제를 결정하였다.
PVP-PEG 복합체 중에 사다리형 가교제로서 말레산과 메틸비닐 에테르의 공중합체를 사용하는 대부분의 예 중 하나는 간트레즈 S-97 공중합체에 의해 제공된다. 물-에탄올 용액 (1:1) 중에서 캐스팅/건조시킴으로써 40 중량％의 PEG 및 5, 10 및 15 중량％의 간트레즈를 함유하는 PVP 블렌드를 얻었다. 모든 블렌드가 물에서 가용성이었으나, 필름의 완전한 용해에 요구되는 시간은 사다리형 가교제 (간트레즈)의 함량에 대해 선형 관계에 있었다. 반면, 블렌드 중의 간트레즈 함량이 낮을수록 접착력은 높아졌다.
상이한 카르복실-함유 중합체가 PVP와 같은 전자 공여 친수성 중합체의 적합한 사다리형 가교제라는 제안을 지지하는 다른 전형적인 예는 HPMCP에 의해 제공된다. PEG 400을 PVP 90의 카커스형 가교제로서 사용하였다.
필름 제조: PEG 400 40 g을 에탄올/물 혼합물 (에탄올 80 중량부:물 20 중량부) 240 g 중에 용해시켰다. 이어서, 격렬한 교반 하에, 필요량의 HPMCP 및 PVP를 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 용액을 5시간 동안 저장하여 기포가 소산되도록 하였다. PET 배킹 상에 용액 캐스팅한 후, 주변 온도에서 3일 동안 건조시킴으로써 중합체 필름을 제조하였다. 0.20 ± 0.04 mm 두께의 필름을 얻었다. 이들 팽윤된 히드로겔의 접착 거동은 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드에 의해 나타나는 패턴을 따랐다. 필름의 팽윤 및 용해 특성을 하기에 기재한다.
샘플 PVP 90, g PEG 400, g HPMCP, g 팽윤비, g/g 가용성 분획, ％
5-1 50 40 10 48.3 85.3
5-2 45 40 15 30.5 71.0
실시예 6
접착제 히드로겔 중의 PVP 의 사다리형 가교제로서의 히드록실 함유 친수성 중합체의 사용
본원에서 PVP로 예시되는 전자 공여 친수성 필름 형성 중합체의 적절한 사다리형 가교제의 목록은 다가산으로 한정되지 않는다. 다른 적합한 친수성 중합체는 그의 반복 단위내에 히드록실기를 갖는다. 본 실시예는 PVA 및 히드록실 함유 셀룰로스 유도체, 예컨대 HPC의, PVP의 사다리형 가교제로서 적합성을 입증한다.
카커스형 가교제로서의 PVA와 PVP 90의 블렌드, PEG, PG 또는 글리세롤과 PVP 90의 블렌드는 하기와 같이 제조할 수 있다. 격렬한 교반 하에, 필요량의 PVA를 95℃에서 증류수 중에 용해시켰다 (1 중량부의 PVA를 용해시키는 데 9 중량부의 물이 사용되었다.). 이어서, 격렬한 교반 하에, 필요랑의 PG 및 PVP를 용해시켰다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 배킹층 상에 용액 캐스팅한 후, 주변 온도에서 3일 동안 건조시킴으로써 중합체 필름을 제조하였다. 0.20 ± 0.02 mm 두께의 필름을 얻었다. 필름의 접착 특성은 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드에서 나타난 것과 유사한 것으로 나타났다. 졸-겔 분석의 결과를 하기에 나타낸다.
샘플 PVP 90, g PEG 400, g PG, g 팽윤비, g/g 가용성 분획, ％
6-1 50 10 40 35.0 74.0
6-2 45 15 40 26.0 69.0
6-3 40 20 40 14.6 66.0
6-4 35 25 40 14.0 61.5
PVP의 다른 적절한 사다리형 가교제는 HPC이다. 고분자량 PVP 90 (58.67 중 량％), PEG 400 (29.33 ％) 및 HPC를 교반 하에 에틸 알콜 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 박리 라이너 상에 캐스팅하고, 5O℃에서 건조시켰다. 대안적 블렌드 제조 방법은, 하기 실시예 11에 기재된 바와 같이 성분들을 직접 혼합한 후에 혼합물을 압출하는 것을 포함한다. 제조된 블렌드는 62 ％의 가용성 분획 및 10.13의 팽윤비를 가졌다. 제제의 접착 거동은 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 블렌드에 의해 나타나는 패턴을 따랐다.
58.67 중량％의 PVP 90, 29.33 중량％의 PEG 400, 9.6 중량％의 HPC 및 2.4 중량％의 유드라지트 L 100-55를 함유하는 접착제 블렌드를 상기에 기재한 바와 같이 제조하였다. 이 조성물의 특성은 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55의 특성과 PVP-PEG-HPC 블렌드의 특성의 중간인 것으로 나타났다. 가용성 분획은 48 ％였고, 팽윤비는 6.8이었다.
실시예 7
사다리형 가교제 및 카커스형 가교제의 조합을 포함하는 인터폴리머 복합체를 기재로 하는 PVP 무함유 접착제 히드로겔
PVP가 본 발명의 접착제 중의 필름 형성 성분으로서 작용하기에 적합한 친수성 중합체의 가장 성공적인 대표물 중 하나이지만, 다른 적합한 필름 형성 중합체로는 PEO가 포함된다. PEO는 PVP에 비해 훨씬 약한 전자 공여 중합체이다. 이러한 이유로, PEO는 다가산과 같은 강한 양성자 공여 중합체와 충분히 강한 수소 결합을 형성할 수 있다.
68.2 중량％의 PEO, 25 중량％의 카커스형 가교제로서의 PG 및 6.8 중량％의 사다리형 가교제로서의 간트레즈 S-97을 함유하는 블렌드를 수용액에서의 캐스팅/건조에 의해 제조하였다. 제조된 0.2 mm 두께의 필름은 응집 인성을 가졌고 (궁극적인 인장 응력은 5.0 MPa이었음), 이는 PEO가 간트레즈 S-97의 카르복실기와 H-결합으로 인해 가교됨을 나타낸다. 필름을 물 중에 침적시킴에 따라, 필름은 1 내지 2분 동안 용해되었다. 적당히 수화된 필름에서 상당한 점착성이 나타났다. 13 중량％의 물을 함유하는 필름에서 최대 점착성 (약 0.8 MPa)이 나타났다.
실시예 8
사다리형 인터폴리머 복합체를 기재로 하는 접착제 조성물의 제조 및 특성
상기에 기재한 친수성 접착제는 중합체 성분들간의 수소 결합에 의해 형성된 것이며, 하기 표에 나타낸 샘플은 필름 형성 중합체의 H-결합 및 정전기 가교의 조합에 의해 제조된 히드로겔의 특성을 나타낸다. 정전기 상호작용은 일반적으로 H-결합보다 더 강하다. DMAEMA, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (2:1:1)의 공중합체인 유드라지트 E-1OO을 필름 형성 중합체로서 사용하였다. DMAEMA의 단량체 단위는 사다리형 가교제인 유드라지트 L 100-55 중의 카르복실기와 정전기 결합을 형성할 수 있다.
샘플 블렌드 조성비, 중량％ 가용성 분획, ％ 팽윤비
유드라지트 E-100 유드라지트 L 100-55 PEG 400
8-1 68 7 25 25.5 2.75
실시예 9
통상의 감압성 접착체 및 생체접착제와, 인터폴리머 복합체를 기재로 하는 접착제 조성물의 성능 특성 비교
본 발명의 삼중 블렌드 히드로겔 (PVP-PEG-유드라지트 L 100-55)의 특성을, 통상의 감압성 접착제 (PSA; DURO-T AK (등록상표) 34-4230, 내쇼날 스타치 앤드 캐미칼즈(National Starch and Chemicals)); 전형적인 생체접착제 (공유 가교된 폴리아크릴산 중합체 카르보폴 (등록상표) 974P 및 노베온(Noveon, 등록상표) AA1, 이들 모두 비.에프.굿리치, 컴파니(B.F. Goodrich, Co.)로부터 입수); 미국 특허 제6,576,712호 (Feldstein et al.)에 기재된 PVP-PEG 이중 블렌드; 및 본 발명의 친수성 접착제 (실시예 1 내지 7)의 특성과 비교하였다.
특성 PSA 생체접착제 PVP-PEG 친수성
박리 접착력, N/m - 건조 상태에서 - 수화 상태에서 300 내지 600 없음 없음 10 내지 60 50 내지 70 300 내지 550 10 내지 30 100 내지 300
물에서의 가용성 불용성 불용성, 팽윤성 가용성 불용성, 팽윤성
수분 흡수능 1％ 미만 98％ 제한없음 96％
필름 형성능 있음 없음 있음 있음
탄성률, Pa × 105 1.0 내지 5.0 0.09 내지 0.9 1.3 내지 5.0 0.4 내지 40
최대 신장률 22 30 초과 22 2.7
궁극적인 인장 강도, MPa 16 0.01 12 30.4
로그 항복 응력, MPa 4.1 2.6 3.7 내지 4.9 5.0
DURO-TAK (등록상표) 34-4230 접착제 기재의 SIS 블럭-공중합체로 상기에 예시된 PSA는 특정 군의 점탄성 중합체를 나타낸다. 이들은 짧은 시간 (1 내지 2초) 동안의 약간의 외부 압력 인가 하에 다양한 기재과 강한 접착성 접합을 형성할 수 있다. 인체용의 전형적인 PSA는 주로 유리 전이 온도가 -120 내지 -3O℃ 범위로 낮고 점착부여 수지의 첨가에 의해 통상적으로 증가되는 소수성 엘라스토머를 기재 로 한다는 것을 주목한다. PSA의 공통된 특성은 기재 표면의 습윤화에 따른 접착력의 손실이다. 이러한 이유로, 통상의 PSA는 고도로 수화된 연성 생물 조직, 예컨대 구강 점막층에 적용하는 데 사용할 수 없다. 이러한 목적으로, 일반적으로 건조 상태에서는 비점착성이나 습윤 기재에는 접착되는 친수성 생체접착제가 통용된다. 그러나, 이러한 생체접착제의 접착 강도는 통상적으로 PSA의 접착 강도에 비해 훨씬 낮다.
이 데이타로부터 나타나는 바와 같이, 본 발명의 접착제는 감압성 접착제 및 생체접착제 양쪽 모두의 특성을 공유한다. 또한, 이들의 접착 강도는 PSA의 전형적인 접착 강도였으며, 생체접착제와 같이 습윤화된 기재에 대해 증가된 접착력을 나타내었다. 히드로겔 조성을 변화시킴으로써, 비공유 가교된 히드로겔 기재의 생성물의 접착, 수분 흡수 및 기계적 특성에 대한 추가의 조절을 용이하게 제공할 수 있다 (도 3 내지 7 참조).
건조 및 습윤화된 생체내 인간 전박 피부에 대한, 통상의 아크릴 PSA 및 본 발명의 인터폴리머 복합체를 기재로 한 세가지 등급의 접착제의 박리 접착력을 평가하였다. 데이타로부터, 미국 특허 제6,576,712호에 기재된 수용성 PVP-PEG 접착제의 접착 특성은, 통상의 PSA의 특징인 높은 접착력과, 생체 접착제에서 전형적인 습윤화된 피부 및 생체 조직 PSA에 접착되는 능력을 조합함으로써 PSA 및 생체접착제의 특성을 공유한다는 것이 입증되었다. 수용성 PVP-PEG 접착제 및 본 발명의 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 접착제의 접착 거동을 두가지 상이한 등급의 통상의 PSA, 즉 SIS 기재의 DURO-TAK (등록상표) 34-4230 PSA 및 아크릴 PSA (3M)의 특성 과 비교하였다.
박리 하의 최대 응력으로 나타낸, 인터폴리머 복합체 기재의 접착제의 점착성은 통상의 PSA의 접착성에 필적하는 것으로 나타났다. 그러나, 본 발명의 접착제 블렌드의 두드러진 특징은 필름 형성 중합체쇄의 비공유 가교에 기인하는 낮은 최대 신장률 값이었다. 카커스형 가교는 사다리형 가교에 비해 상당히 약하기 때문에, 수용성 PVP-PEG 접착제는 사다리형 가교를 갖는 접착제에서 나타나는 것보다 프로브 탈착에서 더 높은 신축성을 나타내었다. 이와 관련하여, 사다리형 가교에 의해 제공된 접착제의 최대 신장률 및 유동성을 증가시키는 주된 수단은, 물 중에 팽윤되는 과정에서 가소제로서 기능할 수 있는 카커스형 가교제와의 혼합에 의한 네트워크 밀도의 약화, 및 사다리형 가교제의 농도 감소임을 인지하는 것이 타당하다.
실시예 10
중합체 성분들의 직접적 혼합 후 압출에 의한 접착제 필름의 제조
본 발명의 친수성 및 양쪽성 접착제의 거동은 공유 가교된 중합체의 전형적인 거동이다. 그러나, 공유 가교된 시스템과 달리, 인터폴리머 복합체 기재의 접착제는 보다 간단한 블렌딩 방법을 이용하여 용이하게 제조될 수 있고, 또한 가교된 중합체를 사용해서는 얻을 수 없는 필름 형성 특성을 제공한다.
상기 실시예에 기재된 제제는 용액으로부터 캐스팅한 후 건조시킴으로써 제조하였으나, 본 발명의 접착제 필름은 성분들을 건조 상태에서 직접 혼합한 후에 압출함으로써 제조할 수도 있다. 써모 하크 믹서(Thermo Haake Mixer)를 이용하여 직접적 혼합을 수행하였고, 압출 절차는 스카니아 싱글-스크류 익스트루더(Skania Single-Screw Extruder)를 이용하여 수행하였다. 혼합 및 압출 절차를 하기에 기재한다.
PVP - PEG - 유드라지트 조성물의 제조
블렌드 조성은 하기와 같다: 58.7 중량％의 PVP 90; 9.33 중량％의 PEG 400; 및 12.0 중량％의 유드라지트 L 100-55.
혼합 절차: 전량의 PEG 및 유드라지트를 실온에서 혼합하였다. 이어서, 편리한 점조도(consistency)에 도달하도록 일정량의 PVP를 실온에서 첨가하여 예비혼합물을 제조하였다. 이 예비혼합물을 55℃에서 30 rpm의 교반 하에 혼합기 중에 로딩하였다. 이어서, 교반 세기를 60 rpm으로 증가시켜, 잔류 PVP를 적은 부분씩 도입하였다. 혼합 방식을 하기에 기재한다.
시간, 분 T혼합물, ℃ n, rpm 토크, N·m 작업
0 내지 4 54 30 4.2 내지 5.7 예비혼합물의 로딩
12 55 30 11.0 내지 12.5 잔류 PVP의 로딩
24 65 60 14.0 내지 16.0 혼합
34 75 0 - 중지
압출 절차: 슬릿 두께가 100 ㎛이고 폭이 6.5 cm인 다이를 구성하여 약 5 mil의 두께를 갖는 필름을 제조하였다. 하기에 나타낸 바와 같이 두가지 온도 방식 I 및 II를 이용하였다.
방식 T대역 T롤러 N, rpm 압출 속도, mm/c 감소 단계 압력, Bar
I 100/100/105 100 20 4.82 14 72
II 118/120/119 100 20 6.73 14 68
이어서, 제제층을 (임의의 필터없이) 2개의 PET 항접착 필름 사이에서 압출하고, 약 5 내지 7 mm/c의 선속도로 인취하였다.
PVP - PEG - HPC 조성물의 제조
블렌드 조성은 하기와 같다: 58.67 중량％의 PVP 90; 29.33 중량％의 PEG 400; 및 12.0 중량％의 HPC. 혼합 절차는 상기에 기재한 바와 같고, 혼합 방식은 하기에 기재한다.
시간, 분 T혼합물, ℃ n, rpm 토크, N·m 작업
0 54 30 0 예비혼합물의 로딩
12 58 30 4.4 잔류 PVP의 로딩
22 59 30 8 내지 9 온도 상승 개시
32 110 30 2 내지 3 HPC의 도입
42 123 0 - 중지
압출 절차는 상기에 기재한 바와 같고, 절차는 하기에 기재한다.
T대역 T롤러 N, rpm 압출 속도, mm/c 감소 단계 압력, Bar
120/120/130 100 15 7.29 14 56
PVP - PEG - HPC - 유드라지트 조성물의 제조
블렌드 조성물은 하기와 같다: 58.67 중량％의 PVP 90; 29.33 중량％의 PEG 400; 9.60 중량％의 HPC; 및 2.40 중량％의 유드라지트 L 100-55. 혼합 및 압출 절차는 상기에 기재한 바와 같고, 방식은 하기에 기재한다.
시간, 분 T혼합물, ℃ n, rpm 토크, N·m 작업
0 55 30 2.6 예비혼합물의 로딩
3 58 30 6.6 잔류 PVP의 로딩
12 58 30 7 온도 상승 개시
25 115 30 1.4 HPC의 도입
36 120 30 3.5 유드라지트의 도입
55 119 0 - 중지
T대역 T롤러 N, rpm 압출 속도, mm/c 감소 단계 압력, Bar
110/110/115 100 20 7.29 14 67
실시예 11
상처 드레싱
하기 샘플은 본 발명의 히드로겔 조성물이 어떻게 은 함유 항균 상처 드레싱에 사용될 수 있는지를 나타낸다. 상처 드레싱 필름을 하기 성분들로부터 제조하였다.
샘플 조성물 (중량％)
필름 형성 중합체 사다리형 가교제 카커스형 가교제 은염, 1.0 중량％
11-1 유드라지트 L 100-55 (49.5) PVP (9.9) PEG 400 (39.6) 황산은
항균 드레싱은 물 및 삼출물에서 불용성이지만 팽윤성이었고, 따라서 다량의 삼출물을 흡수하였다. 드레싱은 초기에는 점착성이었고, 건조한 또한 적당히 삼출되는 상처에 대해 양호한 접착력을 유지하였으나, 다량의 물로 세척함으로써 통증없이 피부로부터 제거할 수 있었다. 따라서, 본 실시예의 드레싱은 압력 궤양, 당뇨병성 궤양, 동맥 및 정맥 궤양의 치료에 유용하다.
Ag 이온 선택성 전극을 사용한 전위차 방법을 이용하여 드레싱으로부터의 은 방출을 연구하였다. 2.5 × 10-6 내지 10-3 M의 농도 범위의 질산은 수용액을 사용하여 Ag 이온 선택성 전극을 보정하였다. 필름의 원형 샘플 (직경 1"; 면적 5 cm2) 을 다이-절단하고, 양면 테이프를 사용하여 유리판에 적층시켰다. 상향의 Ag 방출면을 갖는 유리판을 비커에 넣고, 증류수 50 ml를 비커에 부었다. 이어서, 시스템을 페트리접시로 덮어 오븐에 넣고, 25 ± 0.2℃로 셋팅하였다. 시점을 특정한 후, 샘플 상의 비커내 수용체 용액을 교반하고, Ag 이온 선택성 전극을 사용하여 은 농도를 측정하였다. 측정 후, 수용체 용액을 제거하고, 증류수 50 ml로 치환하였다. 누적된 Ag 방출량을 계산하여 항균 드레싱 1 cm2 당 ㎍으로 나타내었다. 샘플 11-1은 다량의 황산은을 전달하는 것으로 나타났다.
실시예 12
치아 미백 스트립
용융 압출 방법을 이용하여 치아 미백용 조성물의 일 실시양태를 하기 성분들로부터 제조하였다.
성분 샘플 12-1 (중량％)
PVP (필름 형성 성분) 44
유드라지트 L 100-55 (사다리형 가교제) 9
PEG (카커스형 가교제) 22
과산화수소 6
물, 안정화제, pH 조절제 19
합계 100
성분들을 하기와 같이 브라벤더 단일축 압출기에서 용융 가공하였다. 100 내지 15O℃의 온도에서, 먼저 유드라지트 L 100-55를 압출기에 첨가한 후, PVP 및 PEG를 첨가하였다. 조성물을 2개의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너 사이에서 0.35 mm의 두께로 압출하였다. 압출된 필름에 과산화수소 용액을 첨가하였다. 치아 표면에 적용함에 따라, 초기에는 비점착성 필름이 타액내에서는 과산화수 소를 방출하며 치아 에나멜에 즉시 접착되고, 팽윤되고, 용해되었다.
도 11에서는, PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 조성물 기재의 치아 미백 스트립으로부터 및 크레스트 화이트스트립스(Crest Whitestrips, 상표명) (프록터 앤드 갬블 컴파니(Procter & Gamble Co., 미국 오하이오주 신시내티 소재); "크레스트 제품"으로서 지칭됨)로부터의 생체내 과산화수소의 방출 프로파일을 비교한다. 크레스트 제품은 폴리에틸렌 박막 상에 카르보폴 956 겔 중 5.3％의 과산화수소를 함유하였다. 카르보폴은 폴리아크릴산의 공유 가교에 의해 형성된 생체접착제의 전형적인 대표물이다. 생체내 방출된 과산화수소의 양은 소정 기간의 착용에 따라 치아 표면으로부터 제거된 생성물 중의 과산화수소의 잔류물에 의해 측정하였다. 본 발명의 조성물은 크레스트 제품에 비해 장기적인 과산화수소 방출을 제공하였다. 또한, 크레스트 제품 중 카르보폴 기재의 매트릭스에 비해, 본 발명의 생체접착제 PVP-PEG-유드라지트 L 100-55 필름은 지연된 용해 속도를 제공하였다. 따라서, 본 발명의 조성물로부터의 과산화수소의 장기적인 방출은 향상된 치아 미백 효과를 제공하였다.
실시예 13
액체 치아 미백 제제
본 발명에 기재된 접착제 블렌드는 접착제 필름 형태로, 또는 적용 위치에서 건조됨에 따라 필름을 형성할 수 있는 적절한 용매 중의 용액으로서 적용할 수 있다. 액체 치아 미백제를 제조하기 위해, 하기 성분들을 혼합하였다.
샘플 조성물 (중량％)
필름 형성 중합체 사다리형 가교제 카커스형 가교제 용매 활성제 pH 조절제
17-1 PVP 90 (12.00) 유드라지트 L 100-55 (0.75) PEG 400 (3.00) 물 (33.12) 및 에탄올 (33.00) 카르바미드 퍼옥시드 (18.00) 시트르산 나트륨 (0.13)
17-2 PVP 90 (7.00) 유드라지트 L 100-55 (4.00) PEG 400 (1.00) 에탄올 (35.00) 카르바미드 퍼옥시드 (18.00) 시트르산 나트륨 (0.13)
17-3 PVP K-30 (13.50) 및 PVP 90 (3.00) 유드라지트 L 100-55 (7.20) 및 유드라지트 RL (3.60) PEG 400 (7.00) 물 (15.00) 및 에탄올 (40.50) 과산화수소 (10.00) 시트르산 나트륨 (0.20)
유드라지트 RL은 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와 에틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트 (0.2:1:2)의 공중합체로서, 로엠 파마 폴리머즈로부터 입수가능하다. 수성 매질에서 불용성이기 때문에, 이것은 히드로겔 조성물에서 히드로겔 필름이 빠르게 용해되지 않도록 보호하기 위해 제공된다.
치아 표면에 적용하여 30초 동안 건조시키면, 액체 조성물은 히드로겔 박막을 형성하고, 이는 30분 이상의 기간 동안 치아에 머무르며 치아 미백 효과를 제공한다.
실시예 14
치료제를 갖는 접착제 매트릭스
하기에 기재한 성분들을 에탄올 중에 용해시키고, 용액을 캐스팅하고, 5O℃의 온도에서 건조시킴으로써, 하기 조성물을 제조하였다.
샘플은 필름 형성 중합체로서 아크릴레이트 중합체 (유드라지트 E 100)를 사용하였다. 유드라지트 L-100-55는 유드라지트 E 100의 사다리형 가교제이고, PVP 는 유드라지트 L-100-55의 사다리형 가교제이다. PVP는 또한 블렌드의 친수성을 증가시키는 것을 돕는다. PEG는 PVP의 카커스형 가교제이다. 샘플은 또한, 가소제로서 알킬 시트레이트 (TEC)를 포함하였다.
성분 샘플 14-1 (중량％)
유드라지트 E 100 58.29
TEC 26.10
유드라지트 L 100-55 2.61
PVP 90 2.00
PEG 400 1
리도카인 염기 10
합계 100
실시예 15
액체 필름 형성 붕대
본 실시예에서는, 가용성 사다리형 가교제에 대한 사다리형 및 카커스형 가교제와 함께 가용성 사다리형 가교제를 사용하여 접착제를 제제화하였다. 주성분은 불용성 필름 형성 중합체였고, 가소제를 포함시켰다.
샘플 15-1 내지 15-4는 액체 붕대로서 피부에 적용하기에 적합한 액체 조성물을 나타낸다. 샘플 15-1은 불용성 필름 형성 중합체 (유드라지트 RS) 및 이 중합체에 대한 가소제인 트리부틸시트레이트 (TBC)를 함유하는 치아 미백용 액체 제제이다. 유드라지트 RS는 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트 클로라이드 (0.1)와 에틸아크릴레이트 (1) 및 메틸메타크릴레이트 (2)의 공중합체로서, 로엠 파마 폴리머즈로부터 입수가능하다. 샘플 15-2 내지 15-4는 PVP 사다리형 가교제에 대한 사다리형 가교제를 함유하지 않았다.
피부용 액체 붕대 및 단순 포진 조성물은 또한, 국소 마취제와 같은 활성제 를 포함할 수 있다. 적합한 국소 마취제로는, 디부카인 히드로클로라이드; 디부카인; 리도카인 히드로클로라이드; 리도카인; 벤조카인; p-부틸아미노벤조산 2-(디에틸아미노) 에틸 에스테르 히드로클로라이드; 프로카인 히드로클로라이드; 테트라카인 히드로클로라이드; 클로로프로카인 히드로클로라이드; 옥시프로카인 히드로클로라이드; 메피바카인; 코카인 히드로클로라이드; 및 피페로카인 히드로클로라이드가 포함된다.
문헌 [Chemicals Used in Food Processing, Pub. No. 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258]에 기재된 바와 같은 임의의 천연 또는 합성 향미제를 본 발명의 조성물 중에 포함시킬 수 있다. 적합한 향미제로는, 당업계에 공지된 윈터그린, 페퍼민트, 녹양박하, 멘톨, 과일 향미제, 바닐라, 계피, 향신료, 향미 오일 (클로브 오일), 올레오레신 뿐만 아니라 이들의 조합이 포함된다. 향미제의 사용량은 통상적으로 선호, 향미 유형과 같은 요인의 문제, 개인적 특성 및 원하는 강도의 문제이다.
샘플 15-3은 또한, 글리세롤 모노올레에이트와 같은 피부 연화제 (페세올(Peceol), 프랑스 소재의 가떼포세(Gattefosse))를 함유한다.
샘플 조성물 (중량％)
필름 형성 중합체 (A) (A)에 대한 가소제 사다리형 가교제 (B) (B)에 대한 사다리형 가교제 (B)에 대한 카커스형 가교제 첨가제 용매
15-1 유드라지트 RS, 29.00 TBC, 2.50 PVP K-90, 3.00 유드라지트 L 100-55, 2.20 PEG, 3.00 시트르산 나트륨, 2.50 에탄올, 38.20
15-2 유드라지트 RS, 35.11 TBC, 11.70 PVP K-90, 0.36 - PEG, 0.18 - 에탄올, 52.65
15-3 유드라지트 RS, 20.06 TBC, 6.69 PVP K-90, 0.21 - PEG, 3.00; 1,2-프로필렌 글리콜, 28.57 GMO, 14.29 에탄올, 30.09
15-4 유드라지트 RS, 7.95 TBC, 4.55 PVP K-90, 1.14 - PEG, 1.14 - 에탄올, 35.00
본 발명의 실행에서는, 달리 언급되지 않는 한, 당업계의 기술 범위내에 있는 중합체 화학, 접착제 제조 및 히드로겔 제조에 대한 통상의 기술을 이용한다. 이러한 기술은 문헌에 상세히 기술되어 있다.
본 발명을 바람직한 특정 실시양태와 관련하여 설명하였지만, 상기에 제공된 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 예시하도록 의도된 것이지 이를 제한하도록 의도된 것이 아님을 이해하여야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 본 발명이 속하는 업계의 숙련자에게 명백할 것이다.

Claims (45)

  1. 수팽윤성 수불용성 중합체 및 수용성 중합체로부터 선택된 필름 형성 중합체;
    주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제; 및
    말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 필름 형성 중합체 또는 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 포함하며;
    여기서, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양보다 더 많은, 접착제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 20 내지 95 중량％의 필름 형성 중합체를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약 0.5 내지 40 중량％의 사다리형 가교제를 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약 0.5 내지 60 중량％의 카커스형 가교제를 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 수팽윤성 수불용성 중합체가 셀룰로스 유도체 및 아크릴레이트 기재의 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 에스테르화되지 않은 셀룰로스 단량체 단위, 셀룰로스 아세테이트 단량체 단위, 및 셀룰로스 부티레이트 단량체 단위 또는 셀룰로스 프로피오네이트 단량체 단위를 함유하는 셀룰로스 에스테르 중합체인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 히드록시알킬 셀룰로스 단량체 단위 또는 카르복시알킬 셀룰로스 단량체 단위를 함유하는 중합체인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 아크릴레이트 기재의 중합체 또는 공중합체가 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트의 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 수용성 중합체가 수용성 셀룰로스 유래의 중합체, 비닐 알콜의 단독중합체 및 공중합체, 비닐 페놀의 단독중합체 및 공중합체, 에틸렌 옥시드의 단독중합체 및 공중합체, 말레산의 단독중합체 및 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 알기네이트, 전분 및 천연 다당류로부터 선택되는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 수용성 셀룰로스 유래의 중합체가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드레이트셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 선택되는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 천연 다당류가 아가, 알기네이트, 알긴산의 유도체, 카라기난, 키틴, 키토산, 글루코만난, 젤란 검, 젤라틴, 구아 검, 아라빅 검, 가티 검, 카라야 검, 트라가칸트 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 풀룰란, 전분 및 전분 유도체, 타마린드 검 및 크산탄으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 사다리형 비공유 가교제가 친수성 중합체, 수팽윤성 수불용성 중합체, 수용성 중합체, 친수성 및 소수성 단량체의 공중합체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리(디알킬 아미노알킬 아크릴레이트), 폴리(디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트), 폴리아민, 폴리비닐 아민, 폴리(알킬렌 이민), 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 폴리술폰산, 폴리(N-비닐 락탐), 폴리알킬렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 페놀, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐 아크릴아미드), 폴 리(N-알킬아크릴아미드), 히드록실 및 카르복실기를 함유하는 셀룰로스의 극성 유도체, 알긴산, 키토산, 젤라틴, 이들의 조합 및 공중합체로부터 선택되는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 수팽윤성 수불용성 중합체가 셀룰로스 유도체, 아크릴레이트 기재의 중합체 및 이들의 공중합체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 에스테르화되지 않은 셀룰로스 단량체 단위, 셀룰로스 아세테이트 단량체 단위, 및 셀룰로스 부티레이트 단량체 단위 또는 셀룰로스 프로피오네이트 단량체 단위를 함유하는 셀룰로스 에스테르 중합체인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 히드록시알킬 셀룰로스 단량체 단위 또는 카르복시알킬 셀룰로스 단량체 단위를 함유하는 중합체인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 아크릴레이트 기재의 중합체 또는 공중합체가 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트의 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 수용성 중합체가 수용성 셀룰로스 유래의 중합체, 비닐 알콜의 단독중합체 및 공중합체, 비닐 페놀의 단독중합체 및 공중합체, 에틸렌 옥시 드의 단독중합체 및 공중합체, 말레산의 단독중합체 및 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 알기네이트, 전분, 천연 다당류, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 카커스형 비공유 가교제가 그의 쇄내에 약 1 내지 20개의 알킬렌 옥시드 단위를 포함하는 단량체 및 올리고머 알킬렌 글리콜, 폴리알콜, 알칸 디올, 카르본 이산, 에테르 알콜, 폴리(알킬렌 글리콜 이산), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 중합체.
  20. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 흡수 충전제, 보존제, pH 조절제, 가소제, 연화제, 농후화제, 산화방지제, 안료, 염료, 전도성 물질종, 굴절성 입자, 안정화제, 강인화제, 점착부여제 또는 접착제, 탈점착제, 향미제 및 감미제, 산화방지제 및 투과 향상제로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 필름 형성 중합체가 아크릴레이트 중합체이고, 사다리형 가교제가 폴리(N-비닐 락탐)이며, 카커스형 가교제가 그의 쇄내에 약 1 내지 20개의 알킬렌 옥시드 단위를 포함하는 올리고머 알킬렌 글리콜인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 필름 형성 중합체 또는 제1 사다리형 비공유 가교제와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 제2 사다리형 비공유 가교제를 추가로 포함하고;
    여기서, 카커스형 비공유 가교제는 필름 형성 중합체, 제1 사다리형 비공유 가교제 또는 제2 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 제2 사다리형 비공유 가교제가 제1 사다리형 비공유 가교제와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있고, 카커스형 비공유 가교제가 제2 사다리형 비공유 가교제와 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 필름 형성 중합체 및 제1 사다리형 가교제가 아크릴레이트 중합체이고, 제2 사다리형 가교제가 폴리(N-비닐 락탐)이며, 카커스형 가교제가 그의 쇄내에 약 1 내지 20개의 알킬렌 옥시드 단위를 포함하는 올리고머 알킬렌 글리콜인 조성물.
  26. (a) 필름 형성 중합체를 선택하는 단계;
    (b) 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계; 및
    (c) 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체 또 는 선택된 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계를 포함하며;
    여기서, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양보다 더 많은, 접착제 조성물에 사용하기 위한 중합체 성분의 선택 방법.
  27. 제26항에 있어서, 필름 형성 중합체의 양이 조성물의 약 20 내지 95 중량％이고, 사다리형 가교제의 양이 조성물의 약 0.5 내지 40 중량％이며, 카커스형 가교제의 양이 조성물의 약 0.5 내지 60 중량％인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 필름 형성 중합체가 친수성 중합체, 수팽윤성 수불용성 중합체, 수용성 중합체, 및 친수성 및 소수성 단량체의 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리(디알킬 아미노알킬 아크릴레이트), 폴리(디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트), 폴리아민, 폴리비닐 아민, 폴리(알킬렌 이민), 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 폴리술폰산, 폴리(N-비닐 락탐), 폴리알킬렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 페놀, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐 아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 히드록실 및 카르복실기를 함유하는 셀룰로스의 극성 유 도체, 알긴산, 키토산, 젤라틴, 및 이들의 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 수팽윤성 수불용성 중합체가 셀룰로스 유도체, 및 아크릴레이트 기재의 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 에스테르화되지 않은 셀룰로스 단량체 단위, 셀룰로스 아세테이트 단량체 단위, 및 셀룰로스 부티레이트 단량체 단위 또는 셀룰로스 프로피오네이트 단량체 단위를 함유하는 셀룰로스 에스테르 중합체인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 히드록시알킬 셀룰로스 단량체 단위 또는 카르복시알킬 셀룰로스 단량체 단위를 함유하는 중합체인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 아크릴레이트 기재의 중합체 또는 공중합체가 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트의 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 수용성 중합체가 수용성 셀룰로스 유래의 중합체, 비닐 알콜의 단독중합체 및 공중합체, 비닐 페놀의 단독중합체 및 공중합체, 에틸렌 옥시드의 단독중합체 및 공중합체, 말레산의 단독중합체 및 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 알기네이트, 전분, 천연 다당류로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 사다리형 비공유 가교제가 친수성 중합체, 수팽윤성 수불용성 중합체, 수용성 중합체, 친수성 및 소수성 단량체의 공중합체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리(디알킬 아미노알킬 아크릴레이트), 폴리(디알킬 아미노알킬 메타크릴레이트), 폴리아민, 폴리비닐 아민, 폴리(알킬렌 이민), 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 폴리술폰산, 폴리(N-비닐 락탐), 폴리알킬렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 페놀, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐 아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 히드록실 및 카르복실기를 함유하는 셀룰로스의 극성 유도체, 알긴산, 키토산, 젤라틴, 이들의 조합 및 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 수팽윤성 수불용성 중합체가 셀룰로스 유도체, 아크릴레이트 기재의 중합체 및 공중합체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 에스테르화되지 않은 셀룰로스 단량체 단위, 셀룰로스 아세테이트 단량체 단위, 및 셀룰로스 부티레이트 단량체 단위 또 는 셀룰로스 프로피오네이트 단량체 단위를 함유하는 셀룰로스 에스테르 중합체인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 히드록시알킬 셀룰로스 단량체 단위 또는 카르복시알킬 셀룰로스 단량체 단위를 함유하는 중합체인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 아크릴레이트 기재의 중합체 또는 공중합체가 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트의 중합체 및 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 수용성 중합체가 수용성 셀룰로스 유래의 중합체, 비닐 알콜의 단독중합체 및 공중합체, 비닐 페놀의 단독중합체 및 공중합체, 에틸렌 옥시드의 단독중합체 및 공중합체, 말레산의 단독중합체 및 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 알기네이트, 전분, 천연 다당류, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제35항에 있어서, 하나 이상의 추가의 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제26항에 있어서, 카커스형 비공유 가교제가 그의 쇄내에 약 1 내지 20개의 알킬렌 옥시드 단위를 포함하는 단량체 및 올리고머 알킬렌 글리콜, 폴리알콜, 알 칸 디올, 카르본 이산, 에테르 알콜, 폴리(알킬렌 글리콜 이산), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 하나 이상의 추가의 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  45. (a) (i) 필름 형성 중합체를 선택하는 단계;
    (ii) 주쇄의 반복 단위내에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체와 사다리형 인터폴리머 복합체를 형성할 수 있는 사다리형 비공유 가교제를 선택하는 단계; 및
    (iii) 말단에 상보적 반응성 관능기를 함유하며, 선택된 필름 형성 중합체 또는 선택된 사다리형 비공유 가교제 중 하나 이상과 카커스형 복합체를 형성할 수 있는 카커스형 비공유 가교제를 선택하는 단계;
    (b) 필름 형성 중합체, 사다리형 비공유 가교제 및 카커스형 비공유 가교제를 혼합하는 단계; 및
    (c) 용융 압출 또는 용액 캐스팅에 의해 접착제 조성물을 형성하는 단계를 포함하며,
    여기서, 필름 형성 중합체의 양은 사다리형 비공유 가교제의 양 또는 카커스형 비공유 가교제의 양보다 더 많은, 접착제 조성물의 제조 방법.
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