KR20070087044A - 20-ｈｅｔｅ 생산 효소 저해제 - Google Patents

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유꼬 고바야시
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Abstract

본 발명은 특정한 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 20-히드록시에이코사테트라엔산 생산 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 특히 신장 질환, 뇌혈관 질환 또는 순환기 질환의 치료약으로서 유용하다. 또한, 본 발명은 신규한 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염도 제공한다.
20-히드록시에이코사테트라엔산 생산 저해제, 히드록시포름아미딘 유도체

Description

20-ＨＥＴＥ 생산 효소 저해제 {Inhibitor for 20-HETE-Yielding Enzyme}
본 발명은 아라키돈산으로부터 생합성되는 20-히드록시에이코사테트라엔산 (20-HETE)의 생산 효소를 저해하는 히드록시포름아미디노벤젠 유도체에 관한 것이다.
아라키돈산으로부터 합성되는 생리 활성 물질로서 시클로옥시게나제에 의해 생산되는 프로스타글란딘류 및 리폭시게나제에 의해 생산되는 류코트리엔류가 널리 알려져 있다. 그러나, 최근 시토크롬 p450속에 속하는 효소에 의해 아라키돈산으로부터 생산되는 20-HETE가 생체 내에서 다채로운 기능을 하는 것으로 밝혀지고 있다 [J. Vascular Research, 제32권, 제79쪽(1995)]. 이제까지 20-HETE는 신장, 뇌혈관 등의 주요 장기에 있어서 미소 혈관을 수축 또는 확장시키고 세포 증식을 야기하는 것으로 밝혀졌으며, 생체 내에서 중요한 생리 작용을 행함과 동시에 각종 신장 질환, 뇌혈관 질환, 순환기 질환 등의 병태에 깊이 관여하고 있음이 시사되었다 [J. Vascular Research, 제32권, 제79쪽(1995); Am. J. Physiol., 제277권, R607쪽(1999) 등].
본 발명은 신장, 뇌혈관 등의 주요 장기에서의 미소 혈관 수축 또는 확장, 또는 세포 증식 야기에 관여하는 20-HETE의 생산을 저해하는 약제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결할 목적으로 예의 탐색 연구한 결과, 어느 특이한 부분 구조를 갖는 방향족 화합물이 의외로 20-HETE의 생산 효소의 저해 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명 중 하나의 형태는 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 하는 20-히드록시에이코사테트라엔산 생산효소 저해제이다.
<화학식 1>
Figure 112007050757386-PAT00001
식 중, R1 내지 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 히드록실기; 카르복실기; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-14 알킬기; C2-6 알케닐기; C1-6 알콕시 C1-6 알킬기; C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; 니트로기; 티올기; 페녹시기; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페녹시기; 페닐티오기; 니트로페닐티오기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 벤조일기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리디노기; 피페리디 노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R7은 수소 원자; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알케닐기; C2-6 알키닐기; 페닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6 알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N- C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기; C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고; m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기; 또는 식 -SO2NR8R9 {여기서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-6 알카노일기, 이속사졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기, 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기, 인다졸릴기 또는 C1-6 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기이거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3,5-디옥소피페라지노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기 또는 모르폴리노기를 형성하는 기임}로 표시되는 기이거나,
또는, R1 내지 R5 중 서로 인접하는 어느 2개는 이들이 결합한 벤젠환과 함 께 프탈이미드환; C1-6 알킬기로 치환된 프탈이미드환; 인돌환; 인단환; 인다졸환; 벤조트리아졸환; S,S-디옥소벤조티오펜환; 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸환; 디벤조푸란환; C1-6 알콕시기로 치환된 디벤조푸란환; 플루오렌환; 할로겐 원자로 치환된 플루오렌환; 피렌환; 카르보스티릴환; C1-6 알킬기로 치환된 카르보스티릴환; 나프탈렌환; 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 나프탈렌환; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌환; 퀴놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 퀴놀린환; 이소퀴놀린환; 2-옥소-α-크로멘환; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-옥소-α-크로멘환; 신놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 신놀린환; 프탈라진디온환; 벤조티아졸환; C1-6 알킬기로 치환된 벤조티아졸환; 벤조디옥소란환; 또는 벤조부티로락톤환을 형성한다.
상기 화학식 1에서는 R1 내지 R5가 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 히드록실기; 카르복실기; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-14 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르 보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; 니트로기; 티올기; 페녹시기; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페녹시기; 페닐티오기; 니트로페닐티오기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 벤조일기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 또는, 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R7은 수소 원자; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; C3-8시클로알킬기; C2-10 알케닐기; C2-6 알키닐기; 페닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N-C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기; C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고: m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 20-히드록시에이코사테트라엔산 생산효소 저해제에서는 상기 화학식 1의 화합물 중 R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자인 것 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 형태는 상기 화학식 1의 화합물 중 신규한 화학 구조를 갖는 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
즉, 본 발명의 다른 형태는 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
<화학식 2>
Figure 112007050757386-PAT00002
식 중, R11 내지 R55는 그 중 하나 이상이 C5-14 알킬기; C2-6 알케닐기; C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬 기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 벤조일기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포 닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R77은 할로겐 원자; C4-14 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-10 알케닐기; C2-6 알키닐기; 페닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어 지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6 알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N-C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기; C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고: m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기; 또는 식 -SO2NR8R9 {여기서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-6 알카노일기, 이속사졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기, 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기, 인다졸릴기 또는 C1-6 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기이거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3,5-디옥소피페라지노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기를 형성하는 기임}로 표시되는 기이거나,
또는, R11 내지 R55 중 서로 인접하는 그 중 어느 2개는 이들이 결합한 벤젠환과 함께 프탈이미드환; C1-6 알킬기로 치환된 프탈이미드환; 인돌환; 인단환; 인다졸환; 벤조트리아졸환; S,S-디옥소벤조티오펜환; 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸환; 디벤조푸란환; C1-6 알콕시기로 치환된 디벤조푸란환; 플루오렌환; 할 로겐 원자로 치환된 플루오렌환; 피렌환; 카르보스티릴환; C1-6 알킬기로 치환된 카르보스티릴환; 나프탈렌환; 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 나프탈렌환; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌환; 퀴놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 퀴놀린환; 이소퀴놀린환; 2-옥소-α-크로멘환; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-옥소-α-크로멘환; 신놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 신놀린환; 프탈라진디온환; 벤조티아졸환; C1-6 알킬기로 치환된 벤조티아졸환; 벤조디옥소란환; 벤조부티로락톤환을 형성하는 기이고, 동시에 다른 R11 내지 R55는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 할로겐 원자이다.
화학식 2의 화합물에 있어서는, R11 내지 R55 중 하나 이상이 C5-14 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일 기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 벤조일기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기: C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 또는 식 -SO2NR8R9 {여기서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-6 알카노일기, 이속사졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기, 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기, 인다졸릴기 또는 C1-6 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기이거나, 또는 함께 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3,5-디옥소피페라지노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기 또는 모르폴리노기를 형성하는 기임}로 표시되는 기이거나,
또는 R11 내지 R55 중 서로 인접하는 그 중 어느 2개는 이들이 결합한 벤젠환 과 함께 프탈이미드환; C1-6 알킬기로 치환된 프탈이미드환; 인돌환; 인단환; 인다졸환; 벤조트리아졸환; S,S-디옥소벤조티오펜환; 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸환; 디벤조푸란환; C1-6 알콕시기로 치환된 디벤조푸란환; 플루오렌환; 할로겐 원자로 치환된 플루오렌환; 피렌환; 카르보스티릴환; C1-6 알킬기로 치환된 카르보스티릴환; 나프탈렌환; 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 나프탈렌환; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌환; 퀴놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 퀴놀린환; 이소퀴놀린환; 2-옥소-α-크로멘환; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-옥소-α-크로멘환; 신놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 신놀린환; 프탈라진디온환; 벤조티아졸환; C1-6 알킬기로 치환된 벤조티아졸환; 벤조디옥소란환; 벤조부티로락톤환을 형성하는 기이고, 동시에 다른 R11 내지 R55는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 할로겐 원자일 수도 있다.
또한, 그러한 경우, R11 내지 R55 중 하나 이상이 C5-14 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페 닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 벤조일기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 또는 식 -SO2NR8R9 {여기서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-6 알카노일기, 이 속사졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기, 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기, 인다졸릴기 또는 C1-6 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기이거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3,5-디옥소피페라지노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기를 형성하는 기임}로 표시되는 기이고, 동시에 다른 R11 내지 R55는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하다.
한편, 화학식 2의 화합물에 있어서, R11 내지 R55 중 하나 이상이 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R77은 할로겐 원자; C4-14 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-10 알케닐기; C2-6 알키닐기; 페닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알 킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6 알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N-C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티 아졸릴기; C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고: m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기이고, 동시에 다른 R11 내지 R55는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 할로겐 원자일 수도 있다.
또한, 이러한 경우에는 R11 내지 R55 중 하나 이상이 식 -O-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77 {여기서, R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R77은 디-C1-6 알킬아미노기; 디-C1-6 알킬아미노-C1-6 알콕시기; 피페리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디닐기; 피페리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리디닐기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리디닐기; 피리딜티오기; 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; 또는 C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기이고: m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기이고, 동시에 다른 R11 내지 R55는 동이하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 2의 화합물에서는, R11, R22, R44 및 R55가 수소 원자인 것, 즉 벤젠환의 히드록시포름아미디노기에 대하여 파라 위치의 R33만이 비수소 원자형의 치환기인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1 및 2의 화합물이 20-HETE 생산 효소 저해 활성을 갖는 다는 것이 본 발명자들에 의해 처음 발견되었다. 따라서, 해당 화합물은 신장 질환, 뇌혈관 질환 또는 순환기 질환의 치료약으로서 유용하다.
본 발명에서 사용하는 용어를 이하에 정의한다. 본 발명에 있어서 "Cx-y"란 그 후에 계속되는 기가 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
C1-4, C1-6, C1-8 및 C1-14 알킬기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수가 각각 1 내지 4, 1 내지 6, 1 내지 8 및 1 내지 14의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 C1-14 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다.
1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-14 알킬기란 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 14의 알킬기를 의미하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고, 예를 들면 디플루오로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다. 그 중, 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
C2-6 알케닐기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 6의 이중 결합을 갖는 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등을 들 수 있다.
C2-6 알키닐기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 6의 삼중 결합을 갖는 알키닐기를 의미하며, 예를 들면 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다.
C3-8 시클로알킬기란 탄소 원자수 3 내지 8의 환상 알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬기는 C3-8 시클로알킬기와 C1-6 알킬기가 복합된 형태 를 취하고 있으며, 예를 들면 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
C1-6 알콕시기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시기를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기, 3-메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 3-메틸펜톡시기, 4-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기는 C1-6 알콕시기와 C1-6 알킬기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, tert-부톡시에틸기 등을 들 수 있다.
C3-8 시클로알콕시기란 탄소 원자수 3 내지 8의 환상 알콕시기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
C2-10 알카노일기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 알카노일기를 의미하며, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기 등을 들 수 있고, 그 중 아세틸기가 바람직하다.
C1-6 히드록시알킬기란 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬기를 의미하며, 예를 들면 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시에틸기 등을 들 수 있고, 그 중 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기가 특히 바람직하다.
C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기란 상기의 C1-6 히드록시알킬기의 히드록실기가 C2-6 알카노일옥시기로 치환되어 있는 것을 의미하며, 예를 들면 2,3-디아세톡시에틸기를 들 수 있다. 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기란 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기를 의미하며, 예를 들면 히드록시플루오로메틸기, 1-히드록시-2-플루오로에틸기, 2-히드록시-2-플루오로에틸기, 3-히드록시-2-클로로프로필기, 2,3-디히드록시-3-브로모프로필기, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로필기 등을 들 수 있고, 그 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로필기가 바람직하다.
C2-6 알콕시카르보닐기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-5 알콕시기와 카르보닐기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 그 중 메톡시카르보닐기 또는 프로폭시카르보닐기가 바람직하다.
C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기란 C2-6 알콕시카르보닐기와 C1-6 알킬기가 복합된 형태를 취하고 있다. 따라서, C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기는 일반적으로 -(CH2)k-COOR14 (여기서, k는 1 내지 6의 정수; R14는 C1-6 알킬기임)로 나타낼 수 있 으며, 구체적으로는 -CH2COOCH3 (메톡시카르보닐메틸기), -CH2COOCH2CH3 (에톡시카르보닐메틸기), -CH2CH2COOCH3 (메톡시카르보닐에틸기), -CH2CH2COOCH2CH3 (에톡시카르보닐에틸기) 등이 포함된다. 그 중 에톡시카르보닐메틸기가 특히 바람직하다.
디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기란 2개의 C1-6 알킬기로 치환된 아미노기와 C2-6 알콕시카르보닐기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐기, N,N-디부틸아미노프로폭시카르보닐기를 들 수 있다. 특히, N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐기가 바람직하다.
모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기란 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있고, 그 중 디메틸아미노기가 바람직하다.
C2-10 알카노일아미노기란 C2-10 알카노일기로 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면 아세틸아미노기를 들 수 있다. 또한, C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기로서는, 예를 들면 N-아세틸-N-메틸아미노기를 들 수 있다.
C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기로서는, 예를 들면 N-메틸카르바모일기, N-부틸카르바모일기, N-페닐카르바모일기를 들 수 있다. N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기로서는 N-(N',N'-디에틸아미노에틸)카르바모일기를 들 수 있다.
시아노 C1-6 알킬기란 시아노기와 C1-6 알킬기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 시아노메틸기, 시아노에틸기, 시아노프로필기를 들 수 있다. 그 중, 시아노메틸기가 특히 바람직하다.
니트로기, 티올기, 페녹시기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페녹시기로서는, 예를 들면 2-메틸페녹시기, 3-메틸페녹시기, 4-메틸페녹시기, 2-메톡시페녹시기, 3-메톡시페녹시기, 4-메톡시페녹시기, 2-클로로페녹시기, 3-클로로페녹시기, 4-클로로페녹시기 등을 들 수 있으며, 그 중 2-메틸페녹시기, 4-메틸페녹시기, 2-메톡시페녹시기, 4-메톡시페녹시기, 4-클로로페녹시기가 바람직하다.
C1-6 알킬술포닐기는 C1-6 알킬기와 술포닐기(-SO2-)가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기 등을 들 수 있고, 그 중 메틸술포닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬티오기와 C1-6 알킬기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 메틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기 등을 들 수 있고, 그 중 메틸티오메틸기가 바람직하다.
벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기는 치환 페닐술포닐기와 C1-6 알킬티오기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 4-클로로페닐술포닐메틸티오기 등을 들 수 있다.
시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기의 예로서는, 4-시아노페닐기, 4-클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기 등을 들 수 있으며, 그 중 4-시아노페닐기가 바람직하다. 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기로서는, 예를 들면 α-시아노-4-클로로벤질기 등을 들 수 있다.
C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기의 예로서는, 4-메톡시스티릴기, 4-N,N-디메틸아미노스티릴기 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기의 예로서는, 6-메톡시피리미딘-4-일기, 2-메틸피리미딘-4-일기 등을 들 수 있다.
1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기로서는, 예를 들면 5-클로로-N-프탈이미도일기 등을 들 수 있다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기로서는, 예를 들면 2,6-디옥소-3-에틸피페리딘-3-일기 등을 들 수 있다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기로서는, 예를 들면 4-메틸페닐술포닐아미노기 등을 들 수 있다. C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기로서 는, 예를 들면 메틸아미노술포닐메틸기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기로서는, 예를 들면 tert-부틸기, 메톡시기, 브롬 원자로 치환된 페닐기로 옥사디아졸환이 치환된 것을 들 수 있으며, 더욱 구체적으로는 5-(p-tert-부틸페닐)옥사디아졸린-2-일기, 5-(m-메톡시페닐)옥사디아졸린-2-일기, 5-(5-브로모-3-메톡시페닐)옥사디아졸린-2-일기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기로서는, 예를 들면 3-트리플루오로메틸피라졸릴기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기로서는, 예를 들면 메틸기, 에톡시카르보닐기 등으로 치환된 푸릴기를 들 수 있으며, 더욱 구체적으로는 5-메틸-4-에톡시카르보닐-2-푸릴기 등을 들 수 있다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기로서는 축합환이 1개의 메틸기 또는 에틸기로 치환된 티에노피리미디닐티오기가 바람직하고, 더욱 구체적으로는 티오펜환이 메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기로서는 축합환이 1개 의 메틸기 또는 에틸기로 치환된 티에노피리딜티오기가 바람직하고, 더욱 구체적으로는 티오펜환이 메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기로서는 축합환이 1개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기가 바람직하고, 더욱 구체적으로는 벤젠환이 염소 원자로 치환된 것이 보다 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기로서는 1 또는 2개의 메틸기 또는 에틸기로 치환된 이속사졸릴기가 바람직하고, 또한 5-메틸이속사졸릴-3-일기가 보다 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기로서는 1 또는 2개의 메틸기 또는 에틸기로 치환된 티아졸릴기가 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기로서는 1 또는 2개의 메틸기 또는 에틸기로 치환된 피리딜기가 바람직하고, 특히 2-메틸피리딘-6-일기가 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기로서는 1 또는 2개의 메틸기 또는 에틸기로 치환된 피리미디닐기가 바람직하고, 또한 2,4-디메틸피리미딘-6-일기가 보다 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기로서는 1 또는 2개의 메톡시기 또는 에톡시기로 치환된 피리미디닐기가 바람직하고, 또한 4-메톡시피리미딘- 6-일기 또는 2,4-디메톡시피리미딘-6-일기가 보다 바람직하다.
1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기로서는 1 또는 2개의 메톡시기 또는 에톡시기로 치환된 피리다지닐기가 바람직하다.
C2-10 알케닐기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 이중 결합을 갖는 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등을 들 수 있고, 더욱 구체적으로는 1,5-디메틸-4-헥세닐기 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬티오기란 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기를 의미하며, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기 등을 들 수 있고, 그 중 메틸티오기가 특히 바람직하다.
C2-6 알카노일옥시기란 C2-6 알카노일기와 옥시기(-O-)가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기 등을 들 수 있다.
니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로서는, 예를 들면 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, o-페네틸페닐기, 4-메틸티오페닐기, m-페녹시페닐기, 4-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 2-메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2,3-디메톡시페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, p-페닐페닐기, m-시아노페닐기 등을 들 수 있다.
C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기란 C1-6 알콕시기와 C1-6 알콕시기가 결합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시에톡시기, 메톡시프로폭시기 등을 들 수 있다.
C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기의 예에는 CH3OCH2CH2OCH2CH2O- 등이 포함된다.
디-C1-6 알킬아미노기에는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2 등이 포함된다.
디-C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기에는 -OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH2CH3)2 등이 포함된다.
N-C1-6 알킬톨루이디노기란 톨루이디노기 (CH3-C6H4-NH-)가 C1-6 알킬기로 치환된 형태를 취하고 있으며, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기로 치환되어 있다. 특히, N-에틸-m-톨루이디노기가 바람직하다.
푸릴기는 2-푸릴기 또는 3-푸릴기를 포함한다.
옥세타닐기는 헤테로 원자로서 산소 원자를 1개 갖는 포화 4원환의 형태를 취하는 것으로, 2-옥세타닐기 또는 3-옥세타닐기를 포함한다.
옥소라닐기는 헤테로 원자로서 산소 원자를 1개 갖는 포화 5원환의 형태를 취하는 것으로, 2-옥소라닐기 또는 3-옥소라닐기를 포함한다.
디옥소라닐기는 헤테로 원자로서 산소 원자를 2개 갖는 포화 5원환 (디옥소란), 바람직하게는 1,3-디옥소란의 환으로부터 수소를 제거하고 유도되는 1가의 기를 의미한다. 디옥소라닐기는 그 기의 환이 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있을 수도 있으며, 예를 들면 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일기 등을 들 수 있다.
옥사닐기는 헤테로 원자로서 산소 원자를 1개 갖는 포화 6원환의 형태를 취하는 것으로, 2-옥사닐기, 3-옥사닐기 또는 4-옥사닐기를 포함한다.
디옥사닐기는 헤테로 원자로서 산소 원자를 2개 갖는 포화 6원환(디옥산), 바람직하게는 1,3-디옥산의 환으로부터 수소를 제거하고 유도되는 1가의 기를 의미한다. 디옥사닐기는 그 기의 환이 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있을 수도 있으며, 예를 들면 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일기 등을 들 수 있다.
벤조디옥사닐기는 벤조디옥산, 바람직하게는 1,4-벤조디옥산의 환으로부터 수소를 제거하고 유도되는 1가의 기를 가리킨다. 예를 들면 1,4-벤조디옥산-2-일기 등을 들 수 있다.
피페리디닐기는 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-피페리디닐기를 포함한다. 또한, 피페리디닐기는 그 기 위의 질소 원자가 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있을 수도 있으며, 바람직하게는 N-메틸-피페리디닐기를 들 수 있다.
피페리디노기는 피페리딘의 질소 원자 상에서 수소 원자를 제거하고 유도되 는 1가의 기를 의미한다.
피리딜기는 2-피리딜기, 3-피리딜기 또는 4-피리딜기를 포함한다. 또한, 피리딜기는 그 기의 환이 C1-6 알킬기, 바람직하게는 메틸기에 의해 치환되어 있을 수도 있으며, 예를 들면 6-메틸-2-피리딜기 등을 들 수 있다.
피리딜티오기는 피리딜기와 1개의 티오기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 피리딘-2-일티오기, 피리딘-3-일티오기 또는 피리딘-4-일티오기가 포함된다. 바람직하게는 피리딘-2-일티오기를 들 수 있다.
피롤리디노기는 피롤리딘의 질소 원자 상에서 수소 원자를 제거하고 유도되는 1가의 기를 의미한다.
피롤리돈-1-일기는 2-피롤리돈-1-일기 또는 3-피롤리돈-1-일기를 포함한다.
피롤리디닐기는 2-피롤리디닐기 또는 3-피롤리디닐기를 포함한다. 또한, 피롤리디닐기는 그 기 위의 질소 원자가 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있을 수도 있으며, 예를 들면 N-메틸-2-피롤리디닐기 등을 들 수 있다.
퀴놀릴기는 2-퀴놀릴기, 3-퀴놀릴기, 4-퀴놀릴기, 5-퀴놀릴기, 6-퀴놀릴기, 7-퀴놀릴기 또는 8-퀴놀릴기를 포함하고, 바람직하게는 2-퀴놀릴기를 들 수 있다.
피롤릴기는 1-피롤릴기, 2-피롤릴기 또는 3-피롤릴기를 포함하고, 바람직하게는 1-피롤릴기(N-피롤릴기)를 들 수 있다.
티에닐기는 2-티에닐기 또는 3-티에닐기를 포함한다.
티아졸릴기는 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 또는 5-티아졸릴기를 포함한다. 또한, 티아졸릴기는 그 기의 환이 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있을 수도 있으며, 예를 들면 4-메틸-5-티아졸릴기 등을 들 수 있다.
모르폴리노기는 모르폴린의 질소 원자 상에서 수소 원자를 제거하고 유도되는 1가의 기를 의미한다.
푸르푸릴기는 2-푸르푸릴기를 의미한다.
2,6-푸린디온-7-일기는 푸린환의 2 위치와 6 위치의 탄소 원자에 각각 1개의 옥소기(=O)가 결합되어 있는 2,6-푸린디온으로부터 유도되는 1가의 기로서, 7 위치의 질소 원자로부터 수소 원자를 제거하고 유도되는 기를 의미한다. C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기로서는 그 기 위의 질소 원자 중 1개 또는 2개가 C1-6 알킬기, 특히 메틸기에 의해 치환되어 있는 것이 바람직하며, 예를 들면 1,3-디메틸-2,6-푸린디온-7-일 등을 들 수 있다.
그런데, 화학식 1의 R1 내지 R5 중 서로 인접하는 그 중 어느 2개는 이들이 결합한 벤젠환과 함께 상기의 환 구조를 구성할 수 있다. 이들 중, 특히 언급할 만한 것은 이하와 같다.
C1-6 알킬기로 치환된 프탈이미드환으로서는 환이 메틸기 또는 에틸기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 예를 들면 N-메틸-프탈이미드환과 같이 메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기로 치환된 디벤조푸란환으로서는 환이 메톡시기 또는 에톡시기 로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 메톡시기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
할로겐 원자로 치환된 플루오렌환으로서는 환이 염소 원자 또는 브롬 원자로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 브롬 원자로 치환된 것이 보다 바람직하다.
C1-6 알킬기로 치환된 카르보스티릴환으로서는 환이 메틸기 또는 에틸기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
시아노기, 할로겐 원자, 니트로기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 나프탈렌환으로서는 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기, 메틸기 또는 에틸기 중 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 시아노기, 브롬원자, 염소 원자, 니트로기 또는 메틸기로 치환되어 있는 것이 보다 바람직하다.
C1-6 알킬기로 치환된 퀴놀린환으로서는 환이 메틸기 또는 에틸기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 메틸기로 치환된 퀴놀린환이 보다 바람직하다.
C1-6 알킬기, C1-5 알콕시기 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-옥소-α-크로멘환으로서는 환이 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기 또는 에톡시에틸기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 메틸기 또는 메톡시메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
C1-6 알킬기로 치환된 신놀린환으로서는 환이 메틸기 또는 에틸기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
C1-6 알킬기로 치환된 벤조티아졸환으로서는 환이 메틸기 또는 에틸기로 치환된 것이 바람직하며, 또한 1개의 메틸기로 치환된 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서 제약상 허용되는 염이란 알칼리 금속류, 알칼리 토금속류, 암모늄, 알킬암모늄 등과의 염, 또는 무기산 또는 유기산과의 염을 의미한다. 이들은 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크르산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염, 카르복시비닐 중합체와의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 일본 특허 공개 (소)61-165360호 공보 (여기에 참조로서 삽입됨)에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, R1 내지 R5로 치환된 하기의 아닐린 유도체를 촉매량의 아세트산 등의 유기산, 염산 등의 무기산 또는 피리딘염산 등의 아민류의 무기염의 존재하 또는 비존재하에서, 오르토포름산 트리메틸, 오르토포름산 트리에틸 등의 오르토포름산 에스테르류와 바람직하게는 실온 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 70 내지 100 ℃에서 2 내지 72시간 반응시키고, 얻어진 반응 중간체를 단리하거나 또는 단리하지 않고, 에탄올 등의 용매 중에서 히드록실아민에 의해 처리함으로써 합성할 수 있다.
Figure 112007050757386-PAT00003
또한, 상기 아닐린 유도체는 예를 들면, 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다. 여기에서는 설명의 편의상 상기 아닐린 유도체에 있어서 R1, R2, R4 및 R5는 수소 원자로 하고, R3을 -Y(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7로 한다.
우선, 하기 화학식 a로 표시되는 화합물과, 예를 들면 하기 화학식 b로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 c로 표시되는 화합물을 얻는다.
<화학식 a>
Figure 112007050757386-PAT00004
<화학식 b>
R7(CR63R64)n-(CR61R62)mYH
<화학식 c>
Figure 112007050757386-PAT00005
식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고,
R7, Y, R61, R62, m, R63, R64 및 n은 상기와 동일하다.
이어서, 방향족 니트로기를 방향족 아미노기로 환원시키는 일반적인 방법을 이용하여, 상기 화학식 c로 표시되는 화합물을 하기 화학식 d로 표시되는 아닐린 유도체로 유도시킨다.
<화학식 d>
Figure 112007050757386-PAT00006
본 발명의 20-HETE 생산 저해제는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 것이며, 20-HETE의 생산을 유효하게 저해한다.
또한, 본 발명의 20-HETE 생산 저해제는 의약, 특히 신장 질환, 뇌혈관 질환 또는 순환기 질환의 치료약으로서 유용하다.
본 발명에 관한 의약 (신장 질환, 뇌혈관 질환 또는 순환기 질환의 치료약을 포함함) 및 20-HETE 생산 저해제의 투여량은 성인을 치료하는 경우, 화학식 1로 표 시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염으로서 1일 1 내지 2000 mg이 바람직하며, 이것을 1일 1회 또는 몇회로 나누어 투여할 수 있다. 투여량은 용도, 환자의 연령, 체중 및 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다.
본 발명에 관한 의약 (신장 질환, 뇌혈관 질환 또는 순환기 질환의 치료약) 및 20-HETE 생산 저해제는 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 분제, 트로키제, 연고제, 크림제, 유제, 현탁제, 좌제, 주사제 등이며, 모두 관용의 제제 기술 (예를 들면, 제12 개정 일본 약방에서 규정하는 방법)에 의해 제조할 수 있다. 이들 투여 제형은 환자의 증상, 연령 및 치료목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 각종 제형의 제제 제조에 있어서는 상용되고 있는 부형제 (예를 들면, 결정 셀룰로오스, 전분, 젖당, 만니톨 등), 결합제 (예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 활택제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석 등), 붕괴제 (예를 들면, 카르복시메탈셀룰로오스칼슘 등) 등을 이용할 수 있다.
본 발명에 관한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염은 20-HETE 생산 저해제로서 유용하다. 따라서, 이들은 의약으로서, 특히 인간 및 동물에 있어서 20-HETE와 관련된 질병, 예를 들면 각종 신장 질환, 뇌혈관 질환 또는 순환기 질환의 치료약으로서 유용하다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 중, 벤젠환 상의 히드록시포름아미디노 부분에 대하여 파라 위치에 비수소 원자 치환기를 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 청구항 4 이하에 규정되는 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염은 신규한 화합물로서 그 자체가 유용함과 동시에 상기 효과에도 우수하다.
이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예로 한정되지 않는다.
<실시예 1>
N-(4-부틸-2-메틸페닐)-N'-히드록시-포름아미딘의 합성
4-부틸-2-메틸아닐린 (129.18 g)과 오르토포름산 에틸 (234.66 g)을 100 ℃에서 11시간 교반한 후, 과량의 오르토포름산 에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올 (200 ml)에 용해시켰다. 염산히드록실아민 (65.59 g)의 메탄올 용액 (500 ml)에 나트륨메톡시드 (51.02 g)의 메탄올 용액 (350 ml)을 0 ℃에서 적하하여 중화하였다. 석출된 염화나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 조생성물의 메탄올 용액에 적하하여 실온에서 15시간 교반하였다. 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름 800 ml에 용해시켜 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조 후 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 세정하여 표제 화합물의 조결정 63.66 g을 얻었다. 조결정의 일부 (35.47 g)를 헥산:아세트산 에틸(1:4)로 재결정하여 무색 분말의 표제 화합물 (후술하는 표 1의 화합물 1) 29.85 g을 얻었다.
융점: 131.5 내지 134.0 ℃.
<실시예 2>
N-(4-tert-부틸페닐)-N'-히드록시-포름아미딘의 합성
4-tert-부틸아닐린 (3.9 g)과 오르토포름산 에틸 (7.9 g)을 100 ℃에서 6시간 30분 교반한 후, 과량의 오르토포름산 에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올 (10 ml)에 용해시켰다. 염산히드록실아민 (2.1 g)의 메탄올 용액 (20 ml)에 나트륨메톡시드 (1.6 g)의 메탄올 용액 (15 ml)을 0 ℃에서 적하하고 중화하였다. 석출된 염화나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 조생성물의 메탄올 용액에 적하하여 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름 50 ml에 용해시켜 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여 표제 화합물 (후술하는 표 1의 화합물 2) 1.65 g을 얻었다.
융점: 113.5 내지 114.5 ℃
<실시예 3>
N-(4-메톡시카르보닐페닐)-N'-히드록시포름아미딘의 합성
4-아미노벤조산 메틸에스테르 (1.98 g)와 오르토포름산 에틸 (4.07 g)의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 교반한 후, 과량의 오르토포름산 에틸을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 염산히드록실아민 (1.50 g)과 나트륨메톡시드 (1.10 g)로부터 제조한 히드록실아민의 메탄올 용액 (16 ml)을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름을 첨가하여 물 및 포화 염수로 순 차 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매; n-헥산:아세트산 에틸)로 정제한 후, 클로로포름-메탄올로부터 재결정하여 무색 분말형의 표제 화합물 (후술하는 표 1의 화합물 123)을 얻었다 (0.32 g).
융점: 167.0 내지 167.5 ℃
<실시예 4>
N-(2-아미노술포닐페닐)-N'-히드록시포름아미딘의 합성
2-아미노벤즈술폰아미드 (3.0 g), 오르토포름산 에틸 (5.15 g)과 아세트산 에틸 (20 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 5시간 교반한 후, 과량의 오르토포름산 에틸을 증류 제거하였다. 잔사의 메탄올 (30 ml) 용액에 염산히드록실아민 (1.50 g)과 나트륨메톡시드 (1.10 g)로부터 제조한 히드록실아민의 메탄올 용액 (40 ml)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름을 첨가하여 물 및 포화 염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 아세트산 에틸)로 정제하여 무색 분말형의 표제 화합물 (후술하는 표 1의 화합물 236)을 얻었다 (0.73 g).
융점: 130.5 내지 131.5 ℃
<실시예 5>
N-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-N'-히드록시포름아미딘의 합성
4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (1.715 g)과 오르토포름산 에틸 (2.613 g)의 혼합물을 100 ℃에서 14시간 교반한 후, 과잉의 오르토포름산 에틸을 증류 제거하였다. 잔사의 메탄올 용액 (20 ml)에 히드록실아민의 1 M 메탄올 용액 (10 ml)을 첨가하여 실온에서 2.5일간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하여 물 및 포화 염수로 세정한 후, 유기 층을 황산마그네슘 무수물로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 재결정하여 무색 분말형의 표제 화합물 (후술하는 표 1의 화합물 345)을 얻었다 (0.524 g).
융점: 159.5 내지 161.0 ℃
<실시예 6>
N-[4-(벤질티오)페닐)]-N'-히드록시포름아미딘의 합성
4-(벤질티오)아닐린 (1.18 g)과 오르토포름산 에틸 (1.78 g)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 교반한 후, 과량의 오르토포름산 에틸을 증류 제거하였다. 잔사의 메탄올 용액 (20 ml)에 히드록실아민의 1 M 메탄올 용액 (10 ml)을 첨가하여 실온에서 2.5일간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하여 물 및 포화 염수로 세정한 후, 유기 층을 황산마그네슘 무수물로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 재결정하여 무색 분말형의 표제 화합물 (후술하는 표 1의 화합물 441)을 얻었다 (0.43 g).
융점: 166 ℃
<실시예 7>
실시예 1과 동일한 조작을 행하여 하기 표 1에 나타낸 화합물을 얻었다. 또 한, 상기 실시예 1 내지 6에서 얻어진 화합물도 다른 화합물과 함께 표 1에 나타내었다.
<표 1aa>
Figure 112007050757386-PAT00007
<표 1ab>
Figure 112007050757386-PAT00008
<표 1ac>
Figure 112007050757386-PAT00009
<표 1ad>
Figure 112007050757386-PAT00010
<표 1ae>
Figure 112007050757386-PAT00011
<표 1af>
Figure 112007050757386-PAT00012
<표 1ag>
Figure 112007050757386-PAT00013
<표 1ah>
Figure 112007050757386-PAT00014
<표 1ai>
Figure 112007050757386-PAT00015
<표 1aj>
Figure 112007050757386-PAT00016
<표 1ak>
Figure 112007050757386-PAT00017
<표 1al>
Figure 112007050757386-PAT00018
<표 1am>
Figure 112007050757386-PAT00019
<표 1an>
Figure 112007050757386-PAT00020
<표 1ao>
Figure 112007050757386-PAT00021
<표 1ap>
Figure 112007050757386-PAT00022
<표 1aq>
Figure 112007050757386-PAT00023
<표 1ar>
Figure 112007050757386-PAT00024
<표 1as>
Figure 112007050757386-PAT00025
<표 1at>
Figure 112007050757386-PAT00026
<표 1au>
Figure 112007050757386-PAT00027
<표 1av>
Figure 112007050757386-PAT00028
<표 1aw>
Figure 112007050757386-PAT00029
<표 1ax>
Figure 112007050757386-PAT00030
<표 1ay>
Figure 112007050757386-PAT00031
<표 1az>
Figure 112007050757386-PAT00032
<표 1ba>
Figure 112007050757386-PAT00033
<표 1bb>
Figure 112007050757386-PAT00034
<표 1bc>
Figure 112007050757386-PAT00035
<표 1bd>
Figure 112007050757386-PAT00036
<표 1be>
Figure 112007050757386-PAT00037
<표 1bf>
Figure 112007050757386-PAT00038
<표 1bg>
Figure 112007050757386-PAT00039
<표 1bh>
Figure 112007050757386-PAT00040
<표 1bi>
Figure 112007050757386-PAT00041
<표 1bj>
Figure 112007050757386-PAT00042
<표 1bk>
Figure 112007050757386-PAT00043
<표 1bl>
Figure 112007050757386-PAT00044
<표 1bm>
Figure 112007050757386-PAT00045
<표 1bn>
Figure 112007050757386-PAT00046
<표 1bo>
Figure 112007050757386-PAT00047
<표 1bp>
Figure 112007050757386-PAT00048
<표 1bq>
Figure 112007050757386-PAT00049
<표 1br>
Figure 112007050757386-PAT00050
<표 1bs>
Figure 112007050757386-PAT00051
<표 1bt>
Figure 112007050757386-PAT00052
<표 1bu>
Figure 112007050757386-PAT00053
<표 1bv>
Figure 112007050757386-PAT00054
<표 1bw>
Figure 112007050757386-PAT00055
<표 1bx>
Figure 112007050757386-PAT00056
<표 1by>
Figure 112007050757386-PAT00057
*SiO2(NH):머크 프리-코팅 플레이트 실리카겔 60 F254, SiO2(NH)(NH):TLC플레이트NH 후지 실시아사.
<시험예> [래트 신장 미크로솜 유래의 20-HETE 생산 효소의 저해 작용]
표 1에 기재된 화합물에 대하여 20-HETE 생산 저해 작용을 시험하였다. 본 시험은 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 제268권, 474쪽(1994)]에 기재된 방법에 준하여 행하였다.
50 mM의 3-모르폴리노프로판술폰산 (pH 7.4), 5 mM의 염화마그네슘 및 1 mM의 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐염 (EDTA)을 포함하는 조성의 완충액에 시험 대상 화합물을 첨가하였다.
그 후, 효소로서 래트 신장 미크로솜 (자연 발증 고혈압 래트 (수컷, 6주)의 신장으로부터 제조한 미크로솜 분획)을, 기질로서 [5,6,8,9,11,12,14,15]트리튬-아라키돈산 (아머샴사 제조)을, 보조 효소로서 NADPH (시그마사 제조)를 첨가하여 37 ℃에서 1시간 30분 반응시켰다.
반응 후에 포름산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 또한 아세토니트릴 (최종 농도 50 ％)을 첨가하여 1 시간 30분 실온에서 방치하였다.
20-HETE의 생산 효소 활성은 C18 역상 컬럼 (바이오실 C18, 바이오래드사 제조)을 장착한 방사성 물질 검출기가 있는 고속 액체 크로마토그래피 (길손사 제조)에 의해 측정하였다.
시험 대상 화합물의 무첨가시의 20-HETE의 생성량을 100 ％로 하고, 화합물 첨가시 20-HETE의 생성량이 50 ％ 저해되는 화합물 농도 및 화합물을 1 μM 첨가했을 때의 저해율을 표 1에 함께 나타내었다.
표 1로부터, 본 발명의 화합물은 20-HETE 생산 저해 효과를 갖는 것이 확인 되었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 뇌경색, 지주막하 출혈 후 혈류 감소, 뇌내출혈 또는 뇌허혈성 발작 치료용 의약.
    <화학식 1>
    Figure 112007050757386-PAT00058
    식 중, R1 내지 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 히드록실기; 카르복실기; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-14 알킬기; C2-6 알케닐기; C1-6 알콕시 C1-6 알킬기; C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; 니트로기; 티올기; 페녹시기; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페녹시기; 페닐티오기; 니트로페닐티오기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 벤조일기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R7은 수소 원자; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-10 알케닐기; C2-6 알키닐기; 페닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6 알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N-C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기; C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고; m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6 의 정수임}로 표시되는 기; 또는 식 -SO2NR8R9 {여기서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-6 알카노일기, 이속사졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기, 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기, 인다졸릴기 또는 C1-6 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기이거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3,5-디옥소피페라지노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기 또는 모르폴리노기를 형성하는 기임}로 표시되는 기이거나,
    또는, R1 내지 R5 중 서로 인접하는 어느 2개는 이들이 결합한 벤젠환과 함께 프탈이미드환; C1-6 알킬기로 치환된 프탈이미드환; 인돌환; 인단환; 인다졸환; 벤조트리아졸환; S,S-디옥소벤조티오펜환; 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸환; 디벤조푸란환; C1-6 알콕시기로 치환된 디벤조푸란환; 플루오렌환; 할로겐 원자로 치환된 플루오렌환; 피렌환; 카르보스티릴환; C1-6 알킬기로 치환된 카르보스티릴환; 나프탈렌환; 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 나프탈렌환; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌환; 퀴놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 퀴놀린환; 이소퀴놀린환; 2-옥소-α-크로멘환; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-옥소-α-크로멘환; 신놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 신놀린환; 프탈라진디온환; 벤조티아졸환; C1-6 알킬기로 치환된 벤조티아졸환; 벤조디옥소란환; 또는 벤조부티로락톤환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 내지 R5가 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 히드록실기; 카르복실기; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-14 알킬기; C2-6 알키닐기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C2-10 알카노일기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; 모노 또는 디-C1-6 알킬아미노기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; 니트로기; 티올기; 페녹시기; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페녹시기; 페닐티오기; 니트로페닐티오기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 벤조일기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 또는, 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R7은 수소 원자; 할로겐 원자; C1-14 알킬기; C3-8시클로알킬기; C2-10 알케닐기; C2-6 알키닐기; 페닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6 알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리디노기; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리디노기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N-C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기; C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고: m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기인 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 뇌경색, 지주막하 출혈 후 혈류 감소, 뇌내출혈 또는 뇌허혈성 발작 치료용 의약.
  3. 제2항에 있어서, R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자인 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 뇌경색, 지주막하 출혈 후 혈류 감소, 뇌내출혈 또는 뇌허혈성 발작 치료용 의약.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시포름아미딘 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 뇌경색, 지주막하 출혈 후 혈류 감소, 뇌내출혈 또는 뇌허혈성 발작 치료용 의약.
    <화학식 2>
    Figure 112007050757386-PAT00059
    식 중, R11 내지 R55는 그 중 하나 이상이 C2-6 알케닐기; C3-8 시클로알킬 C1-6 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; 1 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 히드록시알킬기; C2-6 알콕시카르보닐기; 3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐기; C2-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기; 디 C1-6 알킬아미노 C2-6 알콕시카르보닐기; C2-10 알카노일아미노기; C1-6 알킬기로 치환된 C2-6 알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 카르바모일기; C1-6 알킬기 또는 페닐기로 모노 또는 디치환된 카르바모 일기; N-(N',N'-디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬)카르바모일기; 시아노기; 시아노 C1-6 알킬기; C1-6 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기; 벤젠환이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐술포닐 C1-6 알킬티오기; 페닐기; 벤질기; 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 비페닐기; α-시아노벤질기; 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 α-시아노벤질기; 비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,3-디카르복시이미딜기로 치환된 벤질기; 스티릴기; C1-6 알콕시기 및 디 C1-6 알킬아미노알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 스티릴기; 피롤리딘-1-일; 피페리디노기; 모르폴리노기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리미디닐기; 프탈이미도일기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 프탈이미도일기; N-카르바졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 디옥소피페리디닐기; 페닐술포닐아미노기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 페닐술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노술포닐 C1-6 알킬기; 티아디아졸릴기; 옥사디아졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 옥사디아졸릴기; 피롤리디닐기; 피라졸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피 라졸릴기; 푸릴기; 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 푸릴기; 티에노피리미디닐티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리미디닐티오기; 티에노피리딜티오기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티에노피리딜티오기; 벤조티아졸릴티오기; 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 벤조티아졸릴티오기; 식 -Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77 {여기서, Y는 산소 원자 또는 황 원자이고: R61, R62, R63 및 R64는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고: R77은 할로겐 원자; C3-8 시클로알킬기; C2-10 알케닐기; 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 페닐기, 페녹시기, 페네틸기, C2-6 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 시아노기; 카르복실기; C1-6 알콕시기; C1-6 히드록시알킬기; C3-8 시클로알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기; C2-6 알카노일옥시기; C2-6 알카노일옥시 C1-6 알킬기; 페녹시기; 페닐티오기; N-C1-6 알킬톨루이디노기; 피롤리딘-1-일; 피페리디노기: 모르폴리노기; 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피페리디노기; C1-6 알콕시기로 치환된 피리딜기; C1-6 알킬기로 치환된 피롤리딘-1-일; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리노기; 모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 모르폴리닐기; 호모모르폴리닐기; 티오모르폴리노기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리노기; 티오모르폴리닐기; C1-6 알킬기로 치환된 티오모르폴리닐기; 피페라지닐기; 4 위치가 C1-6 알킬기로 치환된 피페라진-1-일기; 호모피페리디닐기; C1-6 알킬기로 치환된 호모피페리디닐기; 피리딜티오기; 퀴놀릴기; 푸릴기; 옥세타닐기; 옥소라닐기; 디옥소라닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥소라닐기; 옥사닐기; 디옥사닐기; C1-6 알킬기로 치환된 디옥사닐기; 벤조디옥사닐기; 피롤리돈-1-일기; 피롤리디닐기; N-C1-6 알킬피롤리디닐기; 피페리디닐기; N-C1-6 알킬피페리디닐기; 피롤릴기; 티에닐기; 티아졸릴기; 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기; 적어도 C1-6 알킬기로 치환된 2,6-푸린디온-7-일기; 푸르푸릴기; 디 C1-6 알킬아미노기; C2-6 알콕시카르보닐기; 또는 디 C1-6 알킬아미노 C1-6 알콕시기이고: m은 1 내지 6의 정수이며: n은 0 내지 6의 정수임}로 표시되는 기; 또는 식 -SO2NR8R9 {여기서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-6 알카노일기, 이속사졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기, 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환된 피리미디닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 치환된 피리다지닐기, 인다졸릴기 또는 C1-6 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기이거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3,5-디옥소피페라진-1-일, 피롤리디닐기, 피페리디노기 또는 모르폴리노기를 형성하는 기임}로 표시되는 기이거나,
    또는, R11 내지 R55 중 서로 인접하는 어느 2개는 이들이 결합한 벤젠환과 함께 프탈이미드환; C1-6 알킬기로 치환된 프탈이미드환; 인돌환; 인단환; 인다졸환; 벤조트리아졸환; S,S-디옥소벤조티오펜환; 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸환; 디벤조푸란환; C1-6 알콕시기로 치환된 디벤조푸란환; 플루오렌환; 할로겐 원자로 치환된 플루오렌환; 피렌환; 카르보스티릴환; C1-6 알킬기로 치환된 카르보스티릴환; 나프탈렌환; 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기 및 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 나프탈렌환; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌환; 퀴놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 퀴놀린환; 이소퀴놀린환; 2-옥소-α-크로멘환; C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지는 군에 서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 2-옥소-α-크로멘환; 신놀린환; C1-6 알킬기로 치환된 신놀린환; 프탈라진디온환; 벤조티아졸환; C1-6 알킬기로 치환된 벤조티아졸환; 벤조디옥소란환; 벤조부티로락톤환을 형성하는 기이고, 동시에 다른 R11 내지 R55는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 할로겐 원자이다.
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