JP4120401B2 - ２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明はアラキドン酸から２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）の産生を阻害するヒドロキシホルムアミジノベンゼン又はヒドロキシアミジノピリジン誘導体に関する。
背景技術
アラキドン酸から産生される生理活性物質として従来シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られているが、近年チトクロームｐ４５０属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，第７９頁（１９９５））。これまでに２０−ＨＥＴＥは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，第７９頁（１９９５）、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，第２７７巻，Ｒ６０７頁（１９９９）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．第８２巻，第１３１項，（２００２）等）。
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、或いは、細胞増殖惹起等に関与する２０−ＨＥＴＥの産生を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
発明の開示
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種の芳香族化合物が２０−ＨＥＴＥの産生を阻害することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式

［式中、Ｒ^１は置換モルホリノ基、置換ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、置換ピペラジン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ペルヒドロアゼピン−１−イル基、ペルヒドロアゾシン−１−イル基、テトラヒドロピリジン−１−イル基、ピロリン−１−イル基、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル基又はデカヒドロキノリン−１−イル基のうちのいずれかであり、Ｘは窒素原子又はＣＲ^５で表される基であり、Ｒ^２〜Ｒ^５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子である。］で表されるヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。置換モルホリノ基とは、１〜３個のＣ_１−４アルキル基で置換されたモルホリノ基を意味し、例えば２−メチルモルホリノ基、２−エチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基、２，６−ジメチルモルホリノ基、２，３，５−トリメチルモルホリノ基等であり、２，６−ジメチルモルホリノ基がより好ましい。
置換ピペリジノ基とは、Ｃ_１−４アルキル基で置換されたピペリジノ基、Ｃ_１−４アルコキシ基で置換されたピペリジノ基、ヒドロキシ基で置換されたピペリジノ基、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基で置換されたピペリジノ基、モノ又はジ−Ｃ_２−７アルキルアミノカルボニル基で置換されたピペリジノ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基で置換されたピペリジノ基、モノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたピペリジノ基を意味し、例えば２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、４−エチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−メトキシカルボニルピペリジノ基、４−エトキシカルボニルピペリジノ基、４−ジメチルアミノカルボニルピペリジノ基、３−ジエチルアミノカルボニルピペリジノ基、４−（２−メトキシエチル）ピペリジノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ基、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジノ基等が挙げられ、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ基、４−エトキシカルボニルピペリジノ基、３−ジエチルアミノカルボニルピペリジノ基がより好ましい。
置換ピペラジン−１−イル基とは、ピペラジン−１−イル基、Ｃ_１−４アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、環員数４〜８のシクロアルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、Ｃ_１ー６ヒドロキシアルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、モノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、モルホリノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル基で置換されたピペラジン−１−イル基、Ｃ_２−６アルカノイル基で置換されたピペラジン−１−イル基、フェニル基で置換されたピペラジン−１−イル基、ピリジル基で置換されたピペラジン−１−イル基を意味し、例えば２−メチルピペラジン−１−イル基、３−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−モルホリノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イル基等が挙げられ、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル基、４−（モルホリノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−アセチルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イル基、４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル基がより好ましい。
本発明において「Ｃ_ｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを意味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｃ_１−４及びＣ_１−６アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数がそれぞれ１〜４個及び１〜６個のアルキル基を意味し、Ｃ_１−４アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、メチル基がより好ましい。Ｃ_{１− ６}アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基がより好ましい。
Ｃ_１−４アルコキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基とカルボニル基との複合した形態の置換基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
モノ又はジ−Ｃ_２−７アルキルアミノカルボニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基が一つ又は二つ置換したアミノ基とカルボニル基との複合した形態の置換基を意味し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基等が挙げられ、ジエチルアミノカルボニル基がより好ましい。
Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基と直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基の複合した形態の置換基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基等が挙げられる。
Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、５−ヒドロキシペンチル基等が挙げられ、２−ヒドロキシエチル基がより好ましい。
モノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基が一つ又は二つ置換したアミノ基と直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基との複合した形態の置換基を意味し、例えばメチルアミノメチル基、１−メチルアミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基、４−ジメチルアミノブチル基、ジメチルアミノメチル基、１−ジメチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基等が挙げられ、２−ジメチルアミノエチル基がより好ましい。
環員数４〜８のシクロアルキル基とは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基のことであり、シクロヘキシル基がより好ましい。
ピロリジン−１−イル−Ｃ_１−６アルキル基とは、ピロリジン−１−イル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばピロリジン−１−イルメチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル基、５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル基等が挙げられ、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基がより好ましい。
モルホリノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル基とは、モルホリノカルボニル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばモルホリノカルボニルメチル基、２−モルホリノカルボニルエチル基、３−モルホリノカルボニルプロピル基、５−モルホリノカルボニルペンチル基等が挙げられ、モルホリノカルボニルメチル基がより好ましい。
また、これらの化合物の融点、ＭＡＳＳ測定値、ＴＬＣのＲｆ値、展開溶媒を表１に示す。なお、ＴＬＣ測定においてはＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＬＴＤ．製ＳｉＯ_２（ＮＨ）を用いた。
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。すなわち、下記式（ａ）

（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ^２
、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸは上記と同意義である。）で表される化合物と下記式（ｂ）

（Ｒ^１は前記と同意義である。）で表される化合物を適当な溶媒の存在下若しくは非存在下に反応させて下記式（ｃ）で示される化合物を製造することができる。（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸは上記と同意義である。）

次に、化合物（ｃ）を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等）、還元剤（パラジウム活性炭／水素雰囲気下、パラジウム活性炭／ヒドラジン水和物、パラジウム活性炭／ぎ酸アンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）１水和物、鉄／塩化アンモニウム、ラネーニッケル／ヒドラジン水和物等）を用いてニトロ基を還元することでアニリン誘導体（ｄ）を製造することができる。（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸは上記と同意義である。）

次に、化合物（ｄ）を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等）、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で２〜７２時間反応する。ここで得られた中間体を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等）ヒドロキシルアミン塩酸塩と処理することによって、式（１）の本発明化合物を製造することができる。あるいは、式（ｄ）で示される化合物をオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル等のオルト蟻酸エステル類と、触媒量の酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸あるいはピリジン塩酸塩等のアミン類の鉱酸塩の存在下あるいは非存在下に反応して中間体得る。反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で、反応時間は２〜７２時間である。これを単離あるいは単離せずにヒドロキシルアミンと適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等）で処理し、式（１）の本発明化合物を製造することができる。
本発明の医薬は、かかる一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するものである。かかる医薬は、特に腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として有用である。また、本発明の２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤は、一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするものであり、２０−ＨＥＴＥ産生を有効に阻害する。
本発明に係る医薬、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬、２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤投与量は、成人を治療する場合で、一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩として、１日１〜２０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。この投与量は、用途、患者の年齢、体重及び症状等によって適宜増減することができる。
本発明に係る医薬、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬、２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（３−クロロ−４−チオモルホリノフェニル）ホルムアミジンの合成
３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．０７０ｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（０．１６５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し黄色粉末晶を得た。これに鉄粉（０．２７ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．５ｍｌ）及び１当量塩化アンモニウム水溶液（０．１２ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）を加え、セライトにて不溶物を濾去し、酢酸エチル（０．４ｍｌ）にて４回洗浄した。濾液を減圧下濃縮後、メタノール（０．４ｍｌ）及びジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（０．０９５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて６４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮後、メタノール（０．４ｍｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、酢酸エチル／ノルマルヘキサンにて再結晶して無色粉末の標題化合物（後述する表１の化合物３）を得た（０．０２６ｇ）。
融点１３７．０〜１３８．５℃
実施例２
Ｎ−［２−（モルホリノ）ピリジン−５−イル］−Ｎ’−ヒドロキシホルムアミジンの合成
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４．４ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取し、黄色粉末晶を得た。これにメタノール（３０ｍｌ）及びパラジウムカーボン（０．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌し、セライトにて不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査にメタノール（２０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１．８１ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、還流下２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮後、メタノール（２０ｍｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４乾燥、減圧下濃縮後、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、酢酸エチルにて再結晶して無色粉末の標題化合物（後述する表１の化合物１２７）を得た（０．９８５ｇ）。
融点１７２．０〜１７４．０℃
以下、各々対応する出発原料を用い、実施例１又は２と同様の反応操作を行い、下記表に示す化合物を合成した。なお、化合物３及び１２７としてそれぞれ実施例１及び２で得られた化合物も併せて示す。

試験例［ヒト腎ミクロソーム由来２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用］
上記表記載の化合物について、２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を試験した。
本試験はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６８巻，第４７４頁（１９９４）に記載の方法に準拠して行った。
ＤＭＳＯで１μＭに調製した被験薬溶液を、５ｍＭの塩化マグネシウム及び１ｍＭのエチレンジアミンテトラアセティックアシッド ジソディウムソルト（ＥＤＴＡ）を含む５０ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．４）緩衝液に加え、酵素源としてヒト腎ミクロソーム画分（Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ａｎａｔｏｍｉｃ Ｇｉｆｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、基質として［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５］トリチウム−アラキドン酸、そして補酵素としてＮＡＤＰＨを添加し、３７度で１．５時間反応させた。反応液にギ酸を添加して反応を停止させた後、アセトニトリル（終濃度５０％）を加えた。ＯＤＳカラム（バイオシルＣ１８，バイオラッド社製）を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィーを用いて２０−ＨＥＴＥの産生量を測定した。
化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。その結果についても上記表に併せて示す。
産業上の利用可能性
一般式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、２０−ＨＥＴＥ産生阻害剤として有用である。また、医薬、特に腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬として有用である。

Claims (3)

1. 一般式
   

   

   ［式中、Ｒ^１は置換モルホリノ基、置換ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、置換ピペラジン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ペルヒドロアゼピン−１−イル基、ペルヒドロアゾシン−１−イル基、テトラヒドロピリジン−１−イル基、ピロリン−１−イル基、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル基又はデカヒドロキノリン−１−イル基のうちのいずれかであり、Ｘは窒素原子又はＣＲ^５で表される基であり、Ｒ^２〜Ｒ^５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子である。］で表されるヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
2. 一般式
   

   

   ［式中、Ｒ^１は置換モルホリノ基、置換ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、置換ピペラジン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ペルヒドロアゼピン−１−イル基、ペルヒドロアゾシン−１−イル基、テトラヒドロピリジン−１−イル基、ピロリン−１−イル基、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル基、デカヒドロキノリン−１−イル基、モノ若しくはジ−（Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル）アミノ基又はモノ若しくはジ−（Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル）アミノ基のうちのいずれかであり、Ｘは窒素原子又はＣＲ^５で表される基であり、Ｒ^２〜Ｒ^５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子である。］で表されるヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
3. 腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である請求の範囲第２項記載の２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。