KR20070038988A - 삼중치환된 벤조피라논의 용도 - Google Patents

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에곤 코흐
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닥터 빌마르 쉬바베 게엠베하 운트 코
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Abstract

본 발명은 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응들과 관련한 병리학적 상태들의 치료 또는 예방을 위한 삼중치환된 벤조피라논의 용도뿐만 아니라 새로운 삼중치환된 벤조피라논과 그의 생리학적 허용가능한 염들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물들을 함유한 식물 추출물, 약제, 식이요법 식품 및 약학 제제에 관한 것이다.
벤조피라논, 친염증성 질환, 산화성 스트레스

Description

삼중치환된 벤조피라논의 용도 {Use of Trisubstituted Benzopyranones}
본 발명은 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응들과 관련한 병리학적 상태들의 치료 또는 예방을 위한 삼중치환된 벤조피라논의 용도와 새로운 삼중치환된 벤조피라논과 그의 생리학적 허용가능한 그 염들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식물 추출물, 약제, 식이 식품 및 약학적 제제에 관한 것이다.
자유 라디칼들(free radicals)은 원자 또는 분자들의 최외각 오비탈에서 홀전자를 가지는 원자 또는 분자들이다. 생리학적 작용에 있어서 가장 중요한 자유 라디칼은 환원에 의해 다른 대사 산물을 형성시킬 수 있는 산소분자이다. 이 대사 산물은 일반적으로 포괄적인 용어 "활성 산소 종(reactive oxygen species)" (ROS)로 요약된다. ROS의 예는 초과산화 음이온(superoxide anion), 수산기(hydroxyl radical), 과산화수소(hyderogen peroxide), 과산화 음이온(peroxide anion), 단일항 산소(singlet oxygen), 차아염소산염(hypochloride), 질화물(nitrogen oxide) 및 과산화 질소(peroxy nitrite)를 포함한다.
ROS는 다양한 생물학적 작용에 의해 자연적으로 형성된다. 미생물, 생제 이 물 또는 내인성 물질들로 세포를 자극한 후, 초과산화 라디칼 및 ROS가 막성 NADPH 산화효소 활성에 의해 산소 분자로부터 출발하는 반응물들처럼 형성되는 백혈구의 소위 "호흡 폭발반응(respiratory burst)"은 특히 중요하다. 호흡 폭발반응(respiratory burst)은 초기 불특정한 면역 방어의 가장 중요한 메카니즘의 하나이고, 침투된 감염제(infective agent) 및 종양세포의 사멸을 위해 주로 제공된다. 또한, ROS는 불충분한 연계반응으로부터 생성된 전자들의 방출에 의해 주로 생성된다. 예를 들어, 이것은 미토콘드리아의 호흡시에, 국소빈혈성의 상태들 또는 생체 이물의 시토크롬(cytochrome) P450-매개 신진대사에 따라 아라키톤산(arachidonic acid)으로부터 프로스타글라딘(prostaglandine) 및 류코트리엔(leukotrienes)의 합성에서 발생한다.
호흡 폭발반응은 감염에 대항하는 방어에 있어 기본적으로 바람직한 반응인 반면, ROS의 증가와 계속적인 형성은 산화성 공격이 침투하는 미생물을 제한하지 못하기 때문에, 통상적으로 유해할 뿐만 아니라, 몸의 자가조직은 그들의 독성 가능성에 노출된다. 이것은 자기면역 질환, 퇴행성 질환, 국소빈혈시 또는 제약 제제의 신진대사 과정 중에, ROS의 증대된 형성과 같은 비-감염증의 질환에 특히 적용된다. 자유 라디칼들 및 ROS의 바람직하지 못한 효과들은 핵산(예를 들어, DNA 사슬 절단의 유도), 단백질(예를 들어, 효소 시스템들의 변성, 비활성), 특이 지질[(예를 들어, 지질 과산화현상, 막의 상해, 친염증성 프로스타글란틴(prostaglandins) 및 류코트라인(leukotriens)의 생성]과 그들의 상호작용에 근거를 두고 있다.
약 50년 전에 활성 산소 종(ROS)이 다양한 질환의 병인과 연관된 것을 검토된 후, 오늘날 그것은 진성 당뇨병 타입Ｉ 및 II, 염증성 질환[예를 들어, 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 마른비늘증(psoriasis)], 박테리아 및 바이러스 감염[예를 들어, 인플루엔자(influenza), AIDS, 간염(viral hepatitis)], 동맥 경화증(artherosclerosis), 국소빈혈(ischemias), 신경질환(neurologic diseases)[예를 들어, 모르부스 알츠하이머(morbus alzheimer), 모르부스 파킨슨(morbus parkinson) 및 다른 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases)], 백내장(cataract), 겸상 적혈구성 빈혈(sickle cell anemia) 및 종양 질환(tumor diseases)과 같은, 무수한 질환의 병인에서 중요한 역할을 하는 분자들로 확실시되고 있고, 또한 그들은 추가로 노화 현상에 대한 상호-원인이 된다(A, Bendich (1994) in: B. Frei(ed.) "Natural Antioxidants in Human Health and Disease", "Academic Press, San Diego, p.447; E.Peterhans (1997) J.Nutr.127, 962 S; D.V.Parke(1999) in: T.K.Basu et al.(ed.) "Antioxidants in Human Health", CAB international, p.1).
유기체는 자유 라디칼들 및 ROS의 해로운 효과들에 대한 보호를 위한 다양한 방어 시스템들을 가진다. 이것은 비타민(예를 들어, 비타민 E 및 C) 및 다른 저-분자 화합물[예를 들어, 글루타티온(glutathiones), 요산(uric acid)], 항산화성 효소[예를 들어, 초과산화 효소(superoxide dismutase), 카탈라아제(catalase) 및 글루타티온 과산화효소(glutathione peroxidase)] 뿐만 아니라, 금속-결합 단백질[예 를 들어, 트란스페린(transferrin), 세루로플라스민(ceruloplasmin)]을 포함한다. 하지만, 몸의 자가 항산화성 시스템들은 진행중인 병리학적 과정에서 형성된 ROS의 증가된 농도가 내인성의 단백질 메카니즘의 능력을 훨씬 초과하기 때문에 병적 과정의 초기 상태 동안만 활성화한다.
따라서, 산화성 스트레스는 ROS의 농도 및 항산화성 방어시스템 사이의 불균형으로 간주된다. 이에, 본 발명은 다양한 질환에 관련된 ROS의 현저한 중요성에 기인하여, 상기 병리학적 상태들의 예방 및 요법에 사용할 수 있는 항산화성 성질을 가지는 물질에 특히 관심이 있다.
ROS는 친염증성(proinflammatory) 아이코노사이드(eicosanoid)[예를 들어, 프로스타글란틴(prostaglandins) 및 류코트라인(leukotriens)] 및 사이토카인(cytokines)(예를 들어, 1L-1, TNF-α, IL-6)의 증가된 합성을 종종 수반하는 염증성 반응 및 산화성 스트레스에 대해서 특히 중요하기 때문에, 항산화성 성질을 보이고 상기 감염 전달물질의 형성을 또한 추가적으로 방지하는 물질에 대한 요구가 절실하다.
본 발명의 근본적인 목적은 산화성 스트레스 및/또는 감염성 반응과 관련한 병리학적 상태의 치료 또는 예방용 물질을 제공하는 것이다.
상기 목적은 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련된 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 다음 일반식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염들의 사용에 의해 해결되며,
Figure 112006098088508-PCT00001
여기서, 잔기 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 SO3H을 나타낸다.
현저하게 유리한 약학 성질을 나타내는 6,7,8-트리히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,7,8-trihydroxy-2H-1-benzopyran-2-one)(화합물 II)을 발견한 것은 놀라운 일이다. 강력한 항산화성 작용에 추가하여, 상기 화합물은 또한 류코트리엔(leukotrienes) 및 프로스타글라딘(prostaglandins)의 합성뿐만 아니라, 친염증성의 사이토카인(cytokines) 1L-1β, TNF-α 및 1L-6의 합성을 억제한다. 따라서, 화합물 II는 진성 당뇨병 타입 I 및/또는 II, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 내피 기능장애(endothelial dysfunction), 국소빈혈(ischemias), 신경성 질환(neurological diseases)[예를 들어, 모르부스 알츠하이머(Morbus Alzheimer), 모르부스 파킨슨(Morbus Parkinson) 및 다른 퇴행성신경 질환(neurodegenerative diseases)], 백내장(cataract) 및 종양 질환(tumor diseases)와 같은 산화성 스트레스를 동반한 질환의 치료 또는 예방에 본질적으로 적당하다. 그러나, 화합물 II는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 모르부스 크론(morbus crohn), 마른비늘증(psoriasis), 신경성 표피염(neurodermitis) 및 박테리아, 바이러스[예를 들어, 인플루엔자, AIDS, 간염(viral hepatitis)]에 의한 감염 및 다른 병원균[예를 들어, 기생충(parasites), 곰팡이(fungi) 및 프리온(prions)]과 같은 염증을 일으키는 성분을 가지는 병리학적 질환에 대해 특히 유리하다. 화합물 II는 이미 논문에 기술되었지만(O.Kayser and H. Kolodziej, Phytochemistry 39, 1181-1185 (1995); S.Kumar, A.B. Ray, C.Konno Y. Oshima and H. Hikino, Phytochemistry 27, 636-638 (1988); K.P. Latte, O. Kayser, N.Tan, M Kaloga and H. Kolodzi더 Z. Naturforsch. 55c, 527-533 (2000)), 그러나, 화합물 II의 약학적 효과는 지금까지 잘 알려져 있지 않다. 그것은 단지 0.0004%(Kayseer et al.; Latte et al., 상기 참조)의 농도로 펠라르고늄 시도이데스(Pelargonium sidoides) 및 단지 0.02%(Latte et al., 상기 참조)의 농도로 펠라르고늄 레니포르메(Pelargonium reniforme)에 함유된다. 그것은 각각의 상기 저농도에서 펠라르고늄 시도이데스 및 레니포르메의 생리학적 효능에 주목할 만한 기여를 제공할 수 없다.
따라서, 본 발명의 요지는 산화성 스트레스 및/또는 염증 반응과 관련된 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 화합물 II의 용도이다.
본 발명은 또한 일반식 I의 술폰산 에스테르(sulfuric acid ester)의 형태로 화합물 II을 투여하는 것이 가능하면, 그 이유는 경구 투여시에, 화합물 II가 상기 화합물들로부터 방출되기 때문이다. 또한 상기 이유에 있어서, 일반식 I의 화합물은 상기에서 언급된 병리학적 상태의 치료 및 예방을 위해서도 역시 적합하다. 일반식 I의 바람직한 화합물들은 6,7-디히드록시-8-술폭시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,7-dihydroxy-8-sulfooxy-2H-1-benzopyran-2-one)(R6=R7=H; R8=SO3H) 및 7,8-디히드록시-6-술폭시-2수소-1-벤조피란-2-원(7,8-dihydroxy-6-sulfooxy-2H-1-benzopyran-2-one)(R7=R8=H; R6=SO3H)이다. 6,8-비스(술폭시)-7-히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,8-bis(sulfooxy)-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one)(R6=R8=SO3H; R7=H; 화합물 III)은 더욱 바람직하다. 잔기 R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나가 SO3H 잔기인 일반식 I의 화합물들은 새로운 것이다. 그러므로, 상기 화합물들, 및 특히 화합물III 뿐만 아니라, 산화성 스트레스 및/또는 염증 반응과 관련된 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도도 또한 본 발명의 일부이다.
Figure 112006098088508-PCT00002
일반식 I에서, 잔기 R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자 또는 SO3H 잔기이다. 일반식 I의 화합물들뿐만 아니라, 화합물 II 및 III는 또한 그들의 생리학적 허용가능한 알카리 금속(alkaline metal), 알카리 토금속(alkaline earth metal) 및 다른 염(salts), 예를 들어, 칼륨 염(potassium salts)의 형태일 수 있다. 또한 상기 염들은 본 발명의 요지이다.
게다가, 특히 잔기 R6, R7 및 R8 중 적어도 하나는 SO3H 잔기인, 일반식 Ｉ의 적어도 하나 이상의 화합물을 함유하는, 페라고니움(Pelargonium) 종으로부터 추출된 식물 추출물, 및 그들로부터 제조된 제약 제제는 본 발명의 일부를 형성된다. 그것에 의하여, 상기 추출물들은 바람직하게 0.1% ~ 10% 식물 추출물의 건조 상태 비율(dry matter proportion)이고, 더욱 바람직하게 0.5% ~ 5% 사이의 농도를 갖는 일반식 Ｉ의 적어도 하나 이상의 화합물 농도를 가진다. 건조 상태 비율(dry matter proportion)은 Ph. Eur.(유체 추출물)에 따른 건조 잔유물에 해당하여, 분석은 또한 직접적으로, 예를 들어, 유체 추출물에 수행될 수 있고, 상기 건조 잔류물에서 계산에 의해 추정될 수 있다.
화합물 II의 제조는 예를 들어 상업적으로 적용 가능한 프락신(fraxin) 또는 잔기 R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 SO3H 잔기인 일반식Ｉ의 가수분해 및/또는 에테르 분열에 의해 수행될 수 있다.
잔기 R6, R7 및 R8중 적어도 하나가 SO3H 잔기인 일반식 I의 상기 화합물들의 제조는 술포 트리옥사이드-트리메틸아민 복합체(sulfur trioxide-trimethylamine complex)와 화합물 II를 반응시키거나, 또는 화합물 III의 경우에는 적절한 식물 물질, 예를 들어 페라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides)의 건조된 뿌리로부터 분리에 의해 수행될 수 있다. 화합물들 6,7-디히드록시-8-술폭시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,7-dihydroxy-8-sulfooxy-2H-1-benzopyran-2-one)(일반식 I; R6=R7=H; R8=SO3H) 및 7,8-디히드록시-6-술폭시-2수소-1-벤조피란-2-원(7,8-dihydroxy-6-sulfooxy-2H-1-benzopyran-2-one)(일반식 I; R7=R8=H; R6=SO3H)은 또한 화합물 III을 부분적으로 가수분해함으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물들은 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 등과 같은 용매를 사용하여, 그것들의 혼합물들을 격렬한 혼합에 비해 약한 정도로 실온에서 60℃의 온도로 혼합하거나, 또는 10분 ~ 24시간 동안 여과시키는 통상적인 제조 방법에 의해 페라고니움(Pelargonium) 식물 또는 그들 일부로부터의 다양한 조성물에서 얻을 수 있다. 바람직한 추출 용매들은 물 또는 적어도 50 중량%의 물이 첨가된 에탄올과 물의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 에탄올/물의 비가 10/90 ~ 15/85(W/W)이다. 본 발명에 따른 일반식 I의 화합물들을 더 농축하기 위하여, 부가적인 농축은, 예를 들어, 1-부탄올/물(1-butanol/water) 또는 에틸 아세테이트/물(ethyl acetate/water)을 사용한 액체-액체 분배(liquid-liquid distribution), 이온 교환기, LH20, HP20 및 다른 수지(resins)을 사용한 흡착-탈착 또는 RP18, 실리카 겔 등을 이용한 크로마토그래피 분리와 같은 것으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조된 추출물을 얻기 위한 추가 과정은 승온 및/또는 감압하에서 용매를 제거하거나, 또는 냉동-건조하는 것으로 잘 알려진 방법에 따라 수행된다. 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따르면 건조된 추출물은 일반적으로 최소한 95중량%의 건조 잔류물을 가진다.
본 발명에 따른 일반식 I의 화합물 및 적어도 하나의 상기 화합물을 포함하는 추출물은 각각, 분말(powder), 과립(granules), 타브렛(tablets), 당의정(dragees) 또는 캡슐(capsules)형태로 경구로 또는 용액으로 바람직하게 경구 투여할 수 있다.
투여는 하루당 0.1mg ~ 250mg와 같이 수행하고, 바람직하게는 일반식 I의 하나 또는 그 이상의 화합물의 하루당 0.3mg ~ 50mg가 투여된다.
타블렛의 제조에서 일반식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 해당 추출물은 락토스(lactose), 셀루로오즈(cellulose), 이산화규소(silicon dioxide), 크로스카멜로스(croscarmellose) 및 마그네슘 스테아르산(magnesium stearate)과 같은 약학적으로 허용가능한 보조제와 혼합되고, 예를 들어, 히드록실메틸프로필셀루로오즈(hydroxylmethylpropylcellulose), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 착색제(colorants)[예를 들면, 산화티탄늄(titanium oxide), 산화철(iron oxide)] 및 활석(talcum)으로 제조된 적절한 코팅제와 함께 임의로 제공되는 타브렛으로 압착된다.
산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련한 병리학적 상태의 경우에서 화합물 II의 효능은 하기에 설명된 실험에 의해 확인된다.
항산화성 성질:
지질의 자연 산화(autoxidation)는 빛의 발산과 관련된다. 이례적으로 약한 화학발광의 측정은 과산화물 정량화와 항산화물의 효능평가를 위해 사용될 수 있다. 수컷 생쥐의 뇌조직(NMRI;20~30g; Centre d'elevage Janvier, Le Genest-Saint Isle, France)은 본 연구에서 충분한 지질(lipid-rich) 조직의 역할을 하였다. 적출 후에 상기 쥐의 뇌는 얼음처럼 차가운 인산염 완충 생리 식염수(PBS, pH 7.4)로 세척되었고, 뇌막 및 잔여 피가 제거되었다. 상기 조직 샘플들은 PBS로 구성된 그들의 부피(V/W)를 4배로 균질화시키고, 10분 동안 4℃에서 1000xg로 원심분리하였다. 상기 상층액은 그들의 부피 3배로 동일한 버퍼를 사용하여 즉시 희석되었고 냉동 저장되었다. 희석된 상층액의 250㎕은 시험 튜브로 옮겨 6-채널 발광분광기(luminometer)(Multi-Biolumat LB 9505 C, Berthold, Bad Wildbad)에서 37℃로 10분 동안 배양하였다. 2.5% DMSO가 첨가된 PBS에 화합물 II의 25㎕를 첨가한 후, 배양은 10분 더 지속되었다. 그때 화학발광의 강도(CL)는 60분 동안 측정되었다. 자연 산화의 억제율은 동시에 측정된 용매 대조군(2.5% DMSO가 첨가된 PBS)과 비교하여 계산하였다. 화합물 II는 53ng/ml의 1/2 최대 억제농도(도 1)에서 최대한 효 능으로 지질의 자연 산화를 억제하였다. 대조적으로, 자연 산화 성질의 측정에서 참조물질로 주로 사용되는 트롤록스(trolox)는 단지 1665ng/ml의 1/2 최대 억제농도로 나타났다.
도 1은 지질의 자연 산화에서 화합물 II 및 트롤록스(trolox)의 작용을 나타낸 것이다. 세 가지 독자적인 시험(평균값 ± SD)으로부터 용매 대조군과 비교되는 지질 과산화의 억제율은 제시되었다.
친염증성 사이토카인의 합성 억제:
친염증성 사이토카인 IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 합성에서 화합물 II의 작용은 활성화된 쥐 복막의 대식세포를 사용하여 측정하였다. 활성화된 대식세포들 3×109의 회수를 위하여, 0.5ml PBS에서 사멸된 코린 박테리움 파범 박테리아(coryn vacterium parvum bacteria)(Changzhou Yanshen Co. Ltd., Changzhou, China)는 수컷 NMRI 생쥐(Centren d'Elevage Janvier, Le Genest-Saint Isle, France) 복강내에 주입시켰다. 6일 후, 상기 복강은 10u/ml 헤파린(heparine)이 첨가된 칼슘 및 마그네슘이 없는 2.5ml Hanks' balanced 식염수(BBSS)로 헹궜다. 상기 세포는 10% 소혈청이 추가된 완전 RPML 매개물에 2×106 cells/ml의 농도로 재현탁시켰다. 200㎛ 세포 현탁액은 96-웰 미량역가 플레이트들(96-well microtitier plates)의 웰(well)에 각각 채웠다. 2시간 동안 배양 후, 비-점착성 세포들은 제거시키고, 나머지 세포 론(cell lawn)은 배지(37℃)에서 2회 세척하였다. 대식세포는 화합물 II와 같이 30분 동안 예비 배양되었고, 그때 친염증성 사이토카인의 합성은 E.coli(Serotype 0127:B8, Sigma, Deisenhofen)의 1㎍/ml 지질 다당류 첨가에 의해 유도되었다. 24 시간(37℃, 공기 중에서 5% CO2) 동안 배양 후, 상기 세포들은 3회의 냉동 및 해동에 의해 용해되었고, 상기 세포 상층액은 분석될 때까지 -80℃로 회수 및 냉동시켰다. 세포 상층액에서 사이토카인 농도의 측정은 제조사의 지침서를 사용하여 일반적인 시험 키트(Duosets IL-1β, TNF-α 및 IL-6, R&D, Wiesbaden)에 의해 수행되었다. 모든 연구는 3 회 실시하였다. 사이토카인의 합성에서 화합물 II의 영향은 동시에 측정된 용매 대조군(완전 RPMI 매개물에서 0.1% DMSO)과 비교하여 평가하였다. 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 100㎍/ml의 농도에서 화합물 II는 가장 강력하게 제조된 IL-6의 제품의 효과와 함께 모두 세번 측정된 사이토카인의 합성의 주목할 만한 억제를 가져왔다
표 1: 활성화된 쥐-복막의 대식세포에서 친염증성 사이토카인의 합성에 대한 화합물 II의 영향. 병렬 시험부터 평균값±SD을 나타냄. 화합물II의 효과는 용매 대조군과 비교하여 변화율로 계산됨(*오차율 P < 0.05,t-test)
시험 IL-1β TNF-α IL-6
pg/ml 효과(%) pg/ml 효과(%) pg/ml 효과(%)
대조군 3553 ±293 8393 ±923 31449 ±2201
화합물II 100㎍/ml 430 ±65 -88* 6251 ±7 -26* 976 ±244 -97*
화합물II 30㎍/ml 3356 ±87 -6 10189 ±1018 +21 22519 ±3153 -28*
화합물II 10㎍/ml 3789 ±72 +7 10050 ±462 +19 23078 ±3461 -27*
인간 전혈에서 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase) 및 리포옥시게나아 제(lipoxygenase) 활성의 억제:
헤파린이 처리된 인간 전혈은 연구에 사용되었다. 전혈의 100㎕는 96-웰 미량역가 플레이트들(96-well microtitier plates)의 웰(well)에 첨가되었다. 분리된 플레이트들은 시클로옥시게나아제-1(cyclooxygenase-1)(COX-1) 및 리포옥시게나아제(lipoxygenase)(LO) 활성의 측정뿐만 아니라, 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2)(COX-2)의 유도를 위해 사용하였다.
화합물 II는 가용성 촉진물로 DMSO(최종 농도 0.1%)을 사용하여 항생물질/항균제 용액 및 2mM L-글루타민(sigma, Deisenhofen)의 1%와 함께 DME 매개물(DMEM)에 희석되었다. 화합물 II의 50㎕를 첨가한 후, 시험은 37℃로 60분 동안 배양시켰다. 그 후, 칼슘이온포어(calciumionophor) A23187(최종 농도 50
Figure 112006098088508-PCT00003
)의 50㎕는 아이코노사이드(eicosanoid) 합성을 자극하기 위해 첨가하였다. 37℃, 30분 동안 추가 배양 후, 미량역가 플레이트들은 1500g을 사용하여 4℃, 5분 동안 원심분리시켰다. 혈장은 피펫으로 계량하고 분석될 때까지 -80℃로 냉동시켰다.
COX2 활성을 검증함에 있어, 혈액 샘플들(100 ㎕/well)은 COX1을 불활성시키기 위해 37℃로 6시간 동안 아스피린(DMEM에서 50㎕, 최종 농도 12㎍/ml)으로 먼저 전처리하였다. 그때 화합물 II 및 용매(0.1% DMSO와 DMEM)는 25㎕의 양으로 각각 첨가하였다. 또한, E.coil(serotype 0127:B8, 최종 농도 10㎍/ml)의 지질 다당류(lipopolysaccharide)의 COX2 25㎕의 발현을 유도하기 위해 첨가되었다. 37℃로 18시간 동안 배양한 후, 상기 혈장은 전술된 바와 같이 회수시키고 또한 분석될 때까지 -80℃로 냉동시켰다.
혈장 샘플에서 TXB2, PGE2 및 시스테닐 류코트리엔(cystenyl leukitrienes)(cystenyl-LT)는 COX1, COX2 및 LO 활성에 대한 파라미터들로 측정되었다. 분석을 위해 통상적인 EIA 시험 키트(TXB2 및 PGE2: Caymann/IBL, Hamburg; cystenyl leukotrienes: CAST-2000, Milenia, Bad Nauheim)는 제조사의 지침서에 따라 사용되었다. 그것은 화합물 II이 COX2 및 LO의 활성에 강력한 억제를 수행한다는 것은 결과(표 2참조)로부터 분명해진다. 반면에, COX1의 활성은 거의 영향을 미치지 않았다. 화합물 II의 치료적인 사용에 있어서, 혈소판 응집의 억제로 인한 위장 합병증(미란(erosions), 궤양(ulcerations)) 또는 출혈(hemorrhages)과 같은 COX1 억제제들의 전형적인 부작용은 고려할 필요가 없기 때문에, 이에 효능의 스펙트럼은 최대 유리한 것으로 평가된다.
표 2: 인간 전혈에서 시스테닐-LT(cystenyl-LT), TXB2 및 PGB2의 합성에 대한 화합물 II의 영향. 두 병렬 시험에서 평균값 ± SD을 나타냄. 화합물 II의 효과는 용매 대조군과 비교하여 변화율로 계산함.
시험 시스테닐-LT TXB2 PGE2
pg/ml 효과(%) pg/ml 효과(%) pg/ml 효과(%)
대조군 7227 ±612 9777 ±1389 10773 ±944
화합물II 100㎍/ml 661 ±520 -91 9115 ±244 -7 2232 ±68 -79
화합물II 30㎍/ml 2089 ±90 -71 9993 ±6658 +2 2626 ±503 -76
화합물II 10㎍/ml 3557 ±86 -51 7825 ±881 -20 3679 ±41 -66
화합물II 10㎍/ml 5193 ±542 -28 7278 ±430 -26 5499 ±86 -49
실시예 1: 6,7,8-트리히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,7,8-trihydroxy-2H-1-benzopyran-2-one)(화합물 II)의 제조
20g(42.7mmol) 6,7,8-트리히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원 칼륨 염(6,8-bis(sulfooxy)-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one potassium salt)은 40~50℃로 20시간 동안 약 2N 염산(hydrochloric acid)의 480ml에서 교반시켰다. 냉각 후 침전된 원료 생성물은 여과시키고 물에서(열 여과) 재결정시켰다. 상기 결정 생성물은 O.kayser 및 H.Kolodziej(Phytochemistry 39, 1181-1185(1995))의 지침에 따라 진공상태 100℃: 5.9g(71%), 녹는점: 260℃로 분해 개시; 1H 및 13CNMR에서 여과, 세척 및 건조시켰다.
실시예 2: 6,8-비스(술폭시)-7-히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원 칼륨 염(6,8-bis(sulfooxy)-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one potassium salt)(화합물 II의 칼륨 염)의 분리 및 구조 측정
펠라르고늄 시도이데스(pelargonium sidoides)의 뿌리분말 15kg은 실온에서 75ℓ 및 45ℓ의 물로 각각 2회 여과시켰다. 상기 액상 추출물은 대략적으로 1/3 정도로 농축시켜, 거기에 7kg의 암모늄 황산염을 첨가하고, 2-부타논/에탄올(2-butanone/ethanol)의 3/2 혼합물과 함께 여러번 추출하였다. 유기상들(organic phases)은 증기에 의해 결합 및 농축되었다.
상기 잔류물은 HP20 컬럼(용리액:물)으로 색층 분석하였다. 6,8-비스(술폭 시)-7-히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,8-bis(sulfooxy)-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one) 일부는 농축시켰고, 수산화 칼륨 용액을 사용하여 pH8로 조절하였으며, 1/1의 비율로 에탄올에 희석시켰다. 상기 침전물은 여과하고 물에서 현탁하였다. pH 10.7의 조절은 수산화 칼륨 용액을 사용하여 수행하였고, 희석은 1/1의 비율에서 에탄올을 사용하여 실시하였다. 그 결과로 침강된 침전물은 열탕에서 재분산시켰다. 뜨거운 용액은 여과하고 1/1의 비율로 에탄올을 사용하여 희석하였다. 침강된 결정 생성물은 진공상태에서 50℃: 27.6g(식물 물질에 관해서는 0.14%, 산성분 없이 계산됨)로 여과, 세척 및 건조시켰다.
녹는점: 216℃로 분해 개시; C9H3K3O11S2 (468.55) 발견됨: C 23.08%, H 0.70%, K 24.65%, S 13.9% -계산됨: C 23.07%, H 0.65%, K 25.04%, O 37.56%, S 13.69%, 1HNMR(DMSO-d6):δ=7.62(d, J=9.1 Hz, H-4), 7.03(s, H-5), 5.59(d, J=9.1 Hz, H-3); 13CNMR(DMSO-d6): δ=162.9(C-7), 161.9(C-2), 147.7(C-8), 145.1(C-4), 142.2(C-6), 130.4(C-8a), 115.5(C-5), 102.4(C-3), 101.5(C-4a).
트리히드록시 쿠마린 디술페이트 포타슘 염(trihydroxy coumarine disulfate potassium salt)은 6,7,8-트리히드록시 쿠마린(6,7,8-trihydroxy coumarine)(실시예 1 참조)에서 생성된다. 화합물 III의 구조의 추가 측정은 다음의 반응 순서에 따라 진행되었다.
Figure 112006098088508-PCT00004
상기 목적에 있어서, 트리히드록시 쿠마린 디술페이트 포타슘 염(trihydroxy coumarine disulfate potassium salt)은 해당 7-메틸에테르(7-methylether)을 산출하기 위하여 DMF에서 60℃로 칼륨 탄산염(potassium carbonate) 존재하에 메틸 요오드화물(methyl iodide)과 반응시켰다. 농축된 염산(hydrochloric acid)과 함께 산성화시킨 후 상기 반응 혼합물은 50℃에서 24시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)을 사용하여 추출하였으며, 실리카 겔[용리액: 헵탄/에틸 아세테이트(heptane/ethyl acetate) 7/3]: 6,8-디히드록시-7-메소옥시쿠마린(6,8-dihydroxy-7-methoxycoumarine)으로 색층 분석하였다. 이것은 실온으로 DMF에서 칼륨 탄산염(potassium carbonate) 및 칼륨 요오드화물(potassium iodide) 존재하에서 벤질 브롬화물(benzyl Bromide)과 반응시켰다. 상기 혼합물은 농축시키고, 잔여 물은 물 및 TBME로 분배시켰다. 유기상(organic phase)은 농축시키고 실리카 겔(용리액: 톨루엔(toluene)/ 에탄올(ethanol) 95/5): 6,8-디히드록시-7-메소옥시쿠마린(6,8-dibenzyloxy-7-methoxycoumarine)로 색층 분석하였다.
후자 화합물의 치환 패턴은 CDCl3에서 1-차원 및 2-차원 NMR 분광기로 측정하였다. H-5 및 단일의 CH2 신호 사이에 뚜렷한 NOESY 상호 작용은 6 위치에서 벤질옥시(benzyloxy) 잔기의 명확한 결과로 인정된다. 게다가, OCH3 신호는 두 벤질옥시 잔기 사이, 즉, 7-위치에 위치된 메소옥시 그룹(methoxy group)을 지시하는 CH2 신호들과 서로 관련이 있다. C-7과 H-5뿐만 아니라 OCH3의 사이, 뿐만 아니라 C-8과 H-4뿐만 아니라 8-CH2 사이의 HMBC 상관 관계는 NOESY로부터 이루어진 치환 패턴임을 뒷받침한다. 그것은 연구된 유도체의 제조순서와 트리히드록시 쿠마린 디술페이트(trihydroxy coumarine disulfate)의 술폭시 잔기가 6 및 8 위치에 향하고 있는 그것의 구조로부터 분명하게 추론할 수 있다.
Figure 112006098088508-PCT00005
실시예 3: 6,8-비스(술폭시)-7-히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,8-bis(sulfooxy)-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one)(화합물 III)의 내용물과 식물 추출물
펠라르고늄 시도이데스(pelargonium sidoides)의 뿌리분말 500g은 실온에서 4시간 동안 물 3kg으로 추출하였다. 추출된 식물 물질은 여과시켰고 상기와 같은 물의 2kg으로 한번 더 추출하고 여과시켰다. 상기 여과액은 모아서, 약 35℃로 농축 및 냉동-건조시켰다: 1.54%의 화합물 III의 내용물과 건조 추출물 58.7g(11.7%) .
실시예 4: 6,8-비스(술폭시)-7-히드록시-2수소-1-벤조피란-2-원(6,8-bis(sulfooxy)-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one)(화합물 III)의 내용물과 식물 추출물
펠라르고늄 시도이데스(pelargonium sidoides)의 뿌리분말의 약 1.25kg은 실 온에서 에탄올/물 11/89(w/w)의 약 1.25kg을 사용하여 추출하였다. 여과한 후에 여과액은 약 45℃로 농축 및 냉동-건조시켰다: 1.86%의 화합물 III의 내용물과 건조 추출물 90.4g(7.2%).
실시예 5: 타블렛(tablets)
바람직한 효능에 따라 결정되는 활성 성분 5~250mg을 함유하는 타블렛의 제조에 있어서, 다음을 필요로 한다:
화합물 II 200~5000g
셀루로오즈 분말(cellulose powder) 2000g
옥수수 전분(corn starch) 1200g
콜로이드 실릭산(colloid silicic acid) 80g
마그네슘 스테아린산염(magnesium stearate) 20g
유당(lactose) 10000g 이하
활성 성분은 선택적으로 분말이고, 보조제와 균일하게 혼합되며 통상적인 방식으로, 250mg의 중량 및 9mm의 지름을 각각 가지는 타블렛으로 압착된다. 125mg을 초과하는 투여량에 있어서는 500mg의 중량 및 11mm의 지름을 각각 가지는 타블렛은 압착된다. 바람직하게는, 상기 타블렛은 필름으로 코팅하여 제공된다.

Claims (22)

  1. 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련된 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 다음 일반식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 그 염의 용도,
    Figure 112006098088508-PCT00006
    여기서, 잔기 R6, R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 SO3H을 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, 상기 잔기 R6, R7 및 R8 은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 잔기 R6 및 R8은 OSO3H를 나타내고, 잔기 R7은 수 소(hygrogen)를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 있어서, 상기 일반식 I의 하나 또는 그 이상의 화합물은 식물 추출물에 함유된 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 식물 추출물은 펠라고니움(pelargonium) 종 추출물인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 식물 추출물은 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides)에서 추출물인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 I의 적어도 하나 이상의 화합물(들)의 농도는 식물 추출물의 고형분에서 0.1% ~ 10%인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 I의 적어도 하나 이상의 화합물(들)의 농도는 식물 추출물의 고형분에서 0.5% ~ 5%인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병적 상태는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
    진성 당뇨병(diabetes mellitus) 형태 Ⅰ 및/또는 II,
    류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 모르부스 크론(Morbus Crohn), 마른비늘증(psoriasis), 신경표피염(neurodermitis)을 포함하는 염증성 질환,
    인플루엔자(influenza), AIDS, 바이러스성 간염(viral hepatitis) 및 기생충, 곰팡이 및 프리온(prions)를 포함하는 다른 병원균(pathogens)을 포함하는 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염,
    동맥경화증(artherosclerosis) 및 내피 기능장애(endothelial dysfunktion),
    국소빈혈(ischmia),
    모르부스 알츠하이머(Morbus Alzheimer), 모르부스 파킨슨(Morbus Parkinson) 및 다른 퇴행성신경 질환(neurodegenerative diseases)을 포함하는 신경성 질환 또는
    백내장(cataract) 및 종양질환(tumor diseases).
  10. 다음 일반식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염들 ,
    Figure 112006098088508-PCT00007
    여기서, 잔기 R6, R7 및 R8 은 독립적으로 H 또는 OSO3H을 나타내고, R6, R7 및 R8은 동시에 수소가 아님.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R6 및 R8은 SO3H를 나타내고, R7은 수소를 나타내거나, 또는 R6은 SO3H를 나타내고, R7 및 R8은 수소를 나타내거나, 또는 R8은 SO3H를 나타내고, R6 및 R7는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물을 함유하는, 식물 추출물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 식물 추출물은 펠라고니움(Pelargonium) 종 추출물인 것을 특징으로 하는 식물 추출물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 식물 추출물은 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물인 것을 특징으로 하는 식물 추출물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항 또는 제11항에 따른 적어도 하나 이상의 화합물(들)의 농도는 식물 추출물의 고형분에서 0.1% ~ 10%인 것을 특징으로 하는 식물 추출물.
  16. 제12항에 있어서, 제10항 또는 제11항에 따른 적어도 하나 이상의 화합물(들)의 농도는 식물 추출물의 고형분에서 0.5% ~ 5%인 것을 특징으로 하는 식물 추출물.
  17. 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 적어도 하나 이상의 일반식 I의 화합물의 내용물을 가지는, 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련된 병적 상태(들)의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  18. 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 적어도 하나 이상의 일반식 I의 화합물의 내용물을 가지는, 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련된 병적 상태의 치료 보조 또는 예방을 위한 식이 식품
  19. 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련된 병적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 같은 일반식 I의 화합물의 용도.
  20. 산화성 스트레스 및/또는 염증성 반응과 관련된 병리적 상태의 치료 보조 또는 예방용 식이요법 식품의 제조를 위한 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 일반식 I의 화합물의 용도.
  21. 제1항, 제2항 또는 제3항에 따른 일반식 I의 적어도 하나 이상의 화합물, 및 경구 투여형과 같은 적합한 보조제(adjuvants)로 구성된 약학적 제제
  22. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식물 추출물 및 경구 투여형과 같은 적합한 보조제(adjuvants)로 구성된 약학적 제제.
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