ES2317258T3 - Utilizacion de benzopiranonas trisustituidas. - Google Patents

Utilizacion de benzopiranonas trisustituidas. Download PDF

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Abstract

Utilización de los compuestos de la fórmula general I, ** ver fórmula** en la que los radicales R 6 , R 7 y R 8 significan, independientemente unos de otros, H o SO3H, así como sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis, o respectivamente de un alimento dietético destinado a apoyar el tratamiento, o destinado a la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias.

Description

Utilización de benzopiranonas trisustituidas.
El invento se refiere a la utilización de benzopiranonas trisustituidas destinadas al tratamiento o a la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias, así como a unas nuevas benzopiranonas trisustituidas, y a sus sales fisiológicamente compatibles. El invento se refiere además a extractos vegetales, medicamentos, alimentos dietéticos y formulaciones farmacéuticas, que contienen estos compuestos.
Los radicales libres son unos átomos o unas moléculas, que disponen de un electrón no emparejado en la órbita exterior. El radical libre más importante para los procesos biológicos es el oxígeno molecular, a partir del cual, mediante reducción, se pueden formar diversos metabolitos, que se recopilan de manera general dentro del concepto colectivo de compuestos oxigenados reactivos (ROS, de reactive oxygen species). Entre los ROS se cuentan, p.ej. el anión de superóxido, el radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno, un anión peroxídico, oxígeno singulete, hipoclorito, óxido de nitrógeno y peroxinitrito.
Los ROS se forman espontáneamente mediante diversos procesos biológicos. Tiene una importancia especial la denominada "ráfaga respiratoria" (en inglés "respiratory burst") de leucocitos, en la que, después de una estimulación de las células con microorganismos, agentes xenobióticos o sustancias endógenas, por activación de una NADPH oxidasa situada en las membranas, a partir de oxígeno molecular, resultan el radical superóxido y otros ROS como productos de transformación. La ráfaga respiratoria es uno de los mecanismos más importantes de la defensa inmunitaria inespecífica precoz, y sirve sobre todo para la aniquilación de agentes patógenos infecciosos que hayan penetrado en el organismo y de células tumorales. Junto a esto, resultan ROS sobre todo por medio de una fuga de electrones a partir de reacciones acopladas de una manera insuficiente. Esto ocurre p.ej. en el caso de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos a partir de ácido araquidónico, durante la respiración mitocondrial, en condiciones isquémicas por una oxidación de hipoxantina catalizada por la xantina oxidasa, o en el transcurso de la metabolización de sustancias ajenas, que es mediada por el citocromo P450.
Mientras que la ráfaga respiratoria en el caso de la defensa contra infecciones constituye fundamentalmente una reacción deseada, la formación aumentada y persistente de ROS es desventajosa por regla general, puesto que el ataque oxidativo no está limitado a los microorganismos que penetran en el organismo, sino que también el tejido propio del cuerpo está sometido al potencial tóxico de aquellos. Esto es válido en particular en el caso de enfermedades no infecciosas, tales como p.ej. la formación aumentada de ROS en el transcurso de enfermedades autoinmunológicas, en el caso de enfermedades degenerativas, durante una isquemia o en el caso de la metabolización de fármacos. Los efectos indeseados de los radicales libres y de los ROS se basan en su interacción con ácidos nucleicos (p.ej. una inducción de rupturas de cadenas de ADN), con proteínas (p.ej. una desnaturalización y una desactivación de sistemas enzimáticos), con hidratos de carbono (p.ej. una despolimerización del ácido hialurónico) y sobre todo con lípidos (p.ej. una peroxidación de lípidos, un deterioro de membranas, una formación de prostaglandinas y de leucotrienos proinflamatorias/os).
Después de que ya hace aproximadamente 50 años se postulase la participación de ciertos compuestos oxigenados reactivos (ROS) en la patogénesis de diferentes enfermedades, hoy en día se considera como asegurado y confirmado el hecho de que estas moléculas desempeñan un cometido importante en la patogénesis de numerosas enfermedades, tales como p.ej. diabetes mellitus de los tipos I y II, enfermedades inflamatorias (p.ej. artritis reumatoide, asma, colitis ulcerosa, psoriasis), infecciones bacterianas y víricas (p.ej. influenza, SIDA, hepatitis vírica), aterosclerosis, isquemias, enfermedades neurológicas (p.ej. la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas), cataratas, anemia de células falciformes y enfermedades tumorales, además de esto ellas son sin embargo también conjuntamente responsables de procesos de envejecimiento (A. Bendich (1994) en: B. Frei (coordinador de edición) "Natural Antioxidants in Human Health and Disease" (Agentes antioxidantes naturales en la salud y en enfermedades humanas), Academic Press, San Diego, p. 447; E. Peterhans (1997) J. Nutr. 127, 962 S; D.V. Parke (1999) en: T. K. Basu y colaboradores (coordinadores de edición) "Antioxidants in Human Health" (Agentes antioxidantes en la salud humana), CAB International, p. 1).
El organismo posee diferentes sistemas de defensa para la protección contra los efectos nocivos de los radicales libres y de los ROS. Entre ellos se cuentan las vitaminas (p.ej. las vitaminas E y C) y otros compuestos de bajo peso molecular (p.ej. glutatión, ácido úrico), enzimas antioxidativas (p.ej. superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) así como ciertas proteínas que fijan a metales (p.ej. transferrina, ceruloplasmina). Frecuentemente, los sistemas antioxidativos propios del cuerpo son sin embargo solamente eficaces durante la fase inicial de un proceso patológico, puesto que las concentraciones aumentadas de ROS, que se forman con un proceso patológico progresivo, sobrepasan ampliamente la capacidad de los mecanismos endógenos de protección.
Por un estrés oxidativo se entiende, por lo tanto, una desproporción entre la concentración de los ROS y de los sistemas antioxidativos de defensa. A causa de la sobresaliente importancia de los ROS para numerosas enfermedades, existe, por lo tanto, un extraordinario interés en unas sustancias con propiedades antioxidativas, que se puedan emplear para la profilaxis y la terapia de tales estados patológicos.
Puesto que los ROS tienen una importancia especial para reacciones inflamatorias, y que el estrés oxidativo va acompañado frecuentemente de la síntesis aumentada de eicosanoides proinflamatorios (p.ej. prostaglandinas, leucotrienos) y de citocinas (p.ej. IL-1, TNF-\alpha, IL-6), existe en particular una necesidad de unas sustancias que no sólo dispongan de propiedades antioxidativas sino que inhiban adicionalmente también la formación de estos agentes mediadores de inflamaciones.
Una misión del presente invento consiste en la puesta a disposición de unos compuestos destinados al tratamiento o a la profilaxis de unos estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la utilización de compuestos de la fórmula general I,
1
en la que los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} significan, independientemente unos de otros, H o SO_{3}H, así como de sus sales fisiológicamente compatibles, para el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias.
Sorprendentemente, se comprobó que la 6,7,8-trihidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona (compuesto II) dispone de unas propiedades farmacológicas especialmente ventajosas. Junto a unos potentes efectos antioxidativos, este compuesto inhibe además la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas así como de las citocinas proinflamatorias IL-1\beta, TNF-\alpha
e IL-6. El compuesto II se adecua, por lo tanto, de una manera fundamental, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, que van acompañadas de un estrés oxidativo, tales como p.ej. diabetes mellitus de los tipos I y/o II, aterosclerosis y disfunción endotelial, isquemias, ciertas enfermedades neurológicas (p.ej. la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas), cataratas y enfermedades tumorales. El compuesto II es, no obstante, especialmente ventajoso para estados patológicos con un componente inflamatorio tales como p.ej. artritis reumatoide, asma, colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, psoriasis, neurodermitis, así como infecciones provocadas por bacterias, por virus (p.ej. influenza, SIDA, hepatitis vírica) y por otros agentes patógenos (p.ej. parásitos, hongos y priones). Ciertamente, el compuesto II ya se describió en la bibliografía (O. Kayser y H. Kolodziej, Phytochemistry 39, 1.181-1.185 (1995); S. Kumar, A.B. Ray, C. Konno, Y. Oshima y H. Hikino, Phytochemistry 27, 636-638 (1988); K.P. Latte, O. Kayser, N. Tan, M. Kaloga y H. Kolodziej, Z. Naturforsch. 55c, 528-533 (2000)), pero hasta ahora no se conocía ningún tipo de efectos farmacológicos del compuesto II. El compuesto II está presente en Pelargonium sidoides II en una concentración de sólo 0,0004% (Kayser y colaboradores; Latte y colaboradores, véase más arriba) y en Pelargonium reniforme en una concentración de sólo 0,02% (Latte y colaboradores, véase más arriba), a partir de lo cual se puede deducir que el compuesto II, en esta baja concentración, no presta ninguna aportación digna de ser mencionada a la actividad biológica de Pelargonium sidoides o respectivamente reniforme.
Un objeto del presente invento es, por lo tanto, la utilización del compuesto II para el tratamiento o la profilaxis de unos estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias.
También es posible administrar el compuesto II en forma de ésteres del ácido sulfúrico de la fórmula general I, puesto que el compuesto II es liberado a partir de éstos en el caso de una administración por vía oral. Por este motivo, los compuestos de la fórmula general I se adecuan también para el tratamiento o la profilaxis de los estados patológicos antes citados. Unos compuestos preferidos de la fórmula general I son la 6,7-dihidroxi-8-sulfooxi-2H-1-benzopiran-2-ona (R^{6} = R^{7} = H; R^{8} = SO_{3}H) y la 7,8-dihidroxi-6-sulfooxi-2H-1-benzopiran-2-ona (R^{7} = R^{8} = H; R^{6} = SO_{3}H). Se prefiere especialmente la 6,8-bis(sulfooxi)-7-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona (R^{6} = R^{8} = SO_{3}H; R^{7} = H; compuesto III): Los compuestos de la fórmula general I, en los que por lo menos uno de los radicales R^{6}, R^{7} o R^{8} es un radical SO_{3}H, son nuevos. Éstos y especialmente el compuesto III, así como su utilización para el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias, son por lo tanto asimismo una parte componente del presente invento.
2
En la fórmula general I, los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un radical SO_{3}H. Los compuestos de la fórmula general I, así como los compuestos II y III, se pueden presentar también en forma de sales fisiológicamente compatibles de metales alcalinos o alcalino-térreos, o de otras sales, p.ej. de sales de potasio. Estas sales son asimismo un objeto del presente invento.
Una parte componente del invento son también unos extractos vegetales, en particular procedentes de especies de Pelargonium, que contienen uno o varios de los compuestos de la fórmula general I, en la que por lo menos uno de los radicales R^{6}, R^{7} o R^{8} es un radical SO_{3}H, así como unas formulaciones farmacéuticas preparadas a partir de ellos. En este caso, se prefieren aquellos extractos, en los que la concentración de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I en la porción seca del extracto vegetal se sitúa entre 0,1% y 10%, de manera especialmente preferida entre 0,5% y 5%. La porción seca corresponde en este caso al residuo seco de acuerdo con la Farmacopea Europea Ph. Eur. (extractos fluidos), pudiéndose efectuar el análisis también directamente p.ej. en el extracto fluido, y tomándose en consideración el residuo seco en los cálculos.
La preparación del compuesto II se puede efectuar también mediante hidrólisis y/o desdoblamiento de éteres p.ej. a partir de una fraxina obtenible comercialmente, o a partir de un compuesto de la fórmula general I, en la que por lo menos uno de los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} es un radical SO_{3}H.
La preparación de aquellos compuestos de la fórmula general I, en la que por lo menos uno de los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} es un radical SO_{3}H, se puede efectuar mediante reacción del compuesto II con un complejo de trióxido de azufre y trimetil-amina o, en el caso del compuesto III, mediante aislamiento a partir de un material vegetal adecuado, p.ej. a partir de raíces secadas de Pelargonium sidoides. Los compuestos 6,7-dihidroxi-8-sulfooxi-2H-1-benzopiran-2-ona (fórmula general I; (R^{6} = R^{7} = H; R^{8} = SO_{3}H) y 7,8-dihidroxi-6-sulfooxi-2H-1-benzopiran-2-ona (fórmula general I; R^{7} = R^{8} = H; R^{6} = SO_{3}H) se pueden obtener también mediante una hidrólisis parcial del compuesto III:
Los extractos conformes al invento, obtenidos a partir de pelargonias o de sus partes de plantas se pueden obtener de acuerdo con procedimientos conocidos de preparación en una composición variable, con disolventes tales como p.ej. agua, metanol, etanol, acetona, etc., y sus mezclas a unas temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 60ºC, mediando una mezcladura a fondo desde suave hasta enérgica, o mediante una percolación en el transcurso de 10 min hasta 24 h. Unos agentes de extracción preferidos son en este caso agua o mezclas de etanol y agua con por lo menos 50% en peso de la porción de agua, de manera especialmente preferida en la relación de etanol/agua = 10/90 hasta 15/85 (p/p = peso/peso). Para el enriquecimiento de los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se pueden llevar a cabo unas etapas de concentración adicionales tales como p.ej. un reparto de líquido-líquido con p.ej. una mezcla de 1-butanol y agua o de acetato de etilo y agua, una adsorción-desorción en presencia de intercambiadores de iones, LH20, HP20 y otras resinas, o separaciones cromatográficas a través de RP18, gel de sílice, etc. En el caso de que se desee la elaboración ulterior para dar extractos secos, ésta se efectúa según procedimientos en sí conocidos por eliminación del disolvente a una temperatura elevada y/o a una presión reducida o mediante liofilización. Los extractos secos tienen en este caso, de acuerdo con la Farmacopea Europea, por regla general un residuo seco de por lo menos 95% en peso.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I o respectivamente los extractos, que contienen por lo menos uno de estos compuestos, se pueden administrar, de manera preferida por vía oral, en forma de polvos, granulados, tabletas, grageas o cápsulas, o también como una solución,.
La dosificación se efectúa en este caso de tal manera que por día se aportan de 0,1 mg a 250 mg, de manera preferida de 0,3 a 50 mg de uno o varios de los compuestos de la fórmula general I.
Para la producción de tabletas se mezcla por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I o respectivamente el correspondiente extracto, con apropiadas sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles, tales como p.ej. lactosa, celulosa, dióxido de silicio, croscarmelosa y estearato de magnesio, y se comprime para dar tabletas, que eventualmente se proveen de un revestimiento adecuado, p.ej. de hidroximetil-propil-celulosa, un poli(etilenglicol), colorantes (p.ej. dióxido de titanio, óxido de hierro) y talco.
La eficacia del compuesto II en el caso de unos estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias, es confirmada por los ensayos que se describen seguidamente.
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Propiedades antioxidativas
La autooxidación de lípidos está asociada con la emisión de luz. La determinación de esta quimioluminiscencia ultradébil se puede utilizar tanto para la cuantificación de peróxidos como también para la valoración de la eficacia de agentes antioxidantes. Como tejido rico en lípidos sirvió en las presentes investigaciones un tejido cerebral de ratones machos (NMRI: 20-30 g; Centre d'Elevage Janvier, Le Genest-Saint Isle, Francia). Después de la extracción, se lavó el cerebro con una solución fisiológica de cloruro sódico, tamponada con fosfato y enfriada con hielo (PBS, de pH 7,4) y se liberó de meninges así como de restos de sangre. Las muestras de tejidos se homogeneizaron en un volumen 4 veces mayor (v/p = volumen/peso) de PBS y se centrifugaron durante 10 minutos a 1.000 x g y a 4ºC. Los materiales sobrenadantes se diluyeron inmediatamente con el mismo tampón hasta un valor múltiplo de hasta 3 veces su volumen y se conservaron sobre hielo.
250 \mul del material sobrenadante diluido se transfirieron a un tubito de ensayo y se incubaron durante 10 minutos a 37ºC en un luminómetro de 6 canales (Multi-Biolumat LB 9505 C, de Berthold, Bad Wildbad, Alemania). Después de haber añadido 25 \mul del compuesto II en PBS con DMSO al 2,5%, se prosiguió la incubación durante otros 10 minutos adicionales. Después de esto, se determinó la intensidad de la quimioluminiscencia (CL) durante el período de tiempo de 60 minutos. La inhibición porcentual de la autooxidación se calculó en comparación con un testigo con disolvente (PBS con DMSO al 2,5%), que se midió simultáneamente. El compuesto II inhibía la autooxidación de los lípidos de una manera extremadamente potente con una concentración inhibitoria semimáxima de 53 ng/ml (Figura 1). La sustancia de comparación, utilizada frecuentemente en el caso de las determinaciones de propiedades antioxidativas, mostró, por el contrario, solamente una concentración inhibitoria semimáxima de 1.665 ng/ml.
La Figura 1 muestra la influencia del compuesto II y del Trolox sobre la autooxidación de lípidos. Se indica la inhibición porcentual de la peroxidación de lípidos en comparación con un testigo con disolvente a partir de tres ensayos independientes (valor medio \pm SD = desviación típica).
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Inhibición de la síntesis de citocinas proinflamatorias
La influencia del compuesto II sobre la síntesis de las citocinas proinflamatorias IL-1\beta, TNF-\alpha e IL-6 se determinó mediando utilización de macrófagos peritoneales activados de múridos. Para la obtención de los macrófagos activados, a ratones NMRI machos (del Centre d'Elevage Janvier, Le Genest-Saint Isle, Francia) se les inyectaron por vía intraperitoneal 3x10^{9} bacterias aniquiladas de la especie Corynebacterium parvum (de Changzhou Yanshen Co. Lzd., Changzhou, China) en 0,5 ml de PBS. La cavidad abdominal se enjuagó 6 días más tarde con 2,5 ml de una solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) sin calcio ni magnesio mediando adición de 10 U/ml de heparina. Las células se resuspendieron en una concentración de 2x10^{6} células/ml en un medio RPMI completo con una adición de 10% de suero de ternera fetal. En cada caso 200 \mul de una suspensión de células se cargaron en las cavidades de placas de microtitulación de 96 pocillos. Después de una fase de incubación de 2 h, se eliminaron las células no adherentes y el césped remanente de células se lavó dos veces con un medio de cultivo (37ºC). Los macrófagos se incubaron previamente durante 30 min con el compuesto II y se indujo entonces la síntesis de citocinas proinflamatorias mediante una adición de 1 \mug/ml de un lipopolisacárido de E. coli (serotipo 0127:B8, Sigma, Deisenhofen, Alemania). Después de una incubación durante 24 h (a 37ºC, 5% de CO_{2} en aire) las células se lisaron mediante unas congelaciones y descongelaciones repetidas tres veces, se recogieron los materiales sobrenadantes de células y se congelaron a -80ºC hasta el análisis. La determinación de la concentración de citocinas en los materiales sobrenadantes de células se efectuó con ayuda de estuches de ensayo comerciales (Duosets IL-1\beta, TNF-\alpha e IL-6, R&D, Wiesbaden, Alemania) correspondientemente a las prescripciones del fabricante. Todas las investigaciones se efectuaron en una determinación triple. La influencia del compuesto II sobre la síntesis de las citocinas se valoró en comparación con testigos con disolvente (DMSO al 0,1% en un medio RPMI completo) ensayados en paralelo. Como es visible de la siguiente Tabla 1, el compuesto II provocaba, en el caso de una concentración de 100 \mug/ml, una inhibición significativa de la síntesis de las tres citocinas medidas, estando pronunciado de modo más intenso el efecto sobre la producción de IL-6.
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TABLA 1 Influencia del compuesto II sobre la síntesis de citocinas proinflamatorias en macrófagos peritoneales activados de ratón. Se indican los valores medios \pm SD de tres tandas de ensayo paralelas. El efecto del compuesto II se calculó como una modificación porcentual en comparación con un testigo con disolvente (* probabilidad de error P < 0,05, ensayo t)
3
Inhibición de las actividades de ciclooxigenasa y lipoxigenasa en una sangre humana entera
Para las investigaciones se utilizó una sangre humana entera heparinizada. Por cada pocillo se dispusieron previamente 100 \mul de la sangre entera en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se utilizaron unas placas separadas para la determinación de las actividades de ciclooxigenasa-1 (COX1) y lipoxigenasa (LO) así como para la inducción de la ciclooxigenasa-2 (COX2).
El compuesto II se diluyó en un medio DME (DMEM) con una solución al 1% de antibióticos y agentes antimicóticos y de L-glutamina 2 mM (de Sigma, Deisenhofen, Alemania) mediando utilización de DMSO (concentración final 0,1%) como agente solubilizante. Después de una adición de 50 \mul del compuesto II, se incubaron las tandas de ensayo durante 60 min a 37ºC. A continuación, para la estimulación de la síntesis de los eicosanoides, se añadieron
50 \mul del ionóforo de calcio A23187 (concentración final 50 \muM). Después de una incubación durante 30 min adicionales a 37ºC, se centrifugaron las placas de microtitulación durante 5 min a 4ºC con 1.500 g. El plasma se separó por pipeteo y se congeló a -80ºC hasta el análisis.
Para la detección de la actividad de COX2, las muestras de sangre (100 \mul/pocillo), se trataron previamente en primer lugar, para la desactivación de la COX1, durante 6 h a 37ºC con aspirina (50 \mul en DMEM, concentración final 12 \mug/ml). A continuación, se añadió el compuesto II o respectivamente el disolvente (DMEM con DMSO al 0,1%) en un volumen de 25 \mul. Para la inducción de la expresión de COX2, se añadieron además 25 \mul de un lipopolisacárido de E. coli (serotipo 0127:B8, concentración final 10 \mug/ml). Después de haber incubado durante 18 h a 37ºC, el plasma se obtuvo tal como se ha descrito más arriba y se almacenó asimismo a -80ºC hasta el análisis.
En las muestras de plasma se determinaron TXB_{2}, PGE_{2} y cisteinil-leucotrienos (cisteinil-LT), como parámetros de las actividades de COX1, COX2 y LO. Para el análisis se utilizaron estuches de ensayo EIA comerciales (TXB2 y PGE2: de Caymann/IBL, Hamburgo; cisteinil-leucotrienos: CAST-2000, de Milenia, Bad Nauheim, Alemania) correspondientemente a las prescripciones del fabricante. A partir de los resultados (véase la Tabla 2) se pone de manifiesto que el compuesto II da lugar a una potente inhibición de las actividades de COX2 y LO. Por el contrario, la actividad de COX1 apenas es afectada. Este espectro de acciones se ha de considerar como extremadamente ventajoso, por cuanto que en el caso de la utilización terapéutica del compuesto II no se tiene que contar por lo tanto con los efectos secundarios, que son típicos para los inhibidores de COX1, tales como p.ej. complicaciones gastrointestinales (erosiones, ulceraciones) o hemorragias provocadas por inhibición de la agregación de trombocitos.
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TABLA 2 Influencia del compuesto II sobre la síntesis de cisteinil-LT, TXB_{2} y PGE_{2} en una sangre humana entera. Se indican los valores medios \pm SD de dos tandas de ensayo paralelas. El efecto del compuesto II se calculó como una modificación porcentual en comparación con un testigo con disolvente
4
Ejemplo 1 Preparación de 6,7,8-trihidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona (compuesto II)
20 g (42,7 mmol) de una sal de potasio de 6,8-bis(sulfooxi)-7-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona se introdujeron con agitación en 480 ml de ácido clorhídrico aproximadamente 2 N durante 20 h a 40 hasta 50ºC. Después de haber enfriado, el producto en bruto precipitado se separó por filtración, y se recristalizó en agua (filtración en caliente). El material cristalizado se filtró con succión, se lavó y se secó a 100ºC en vacío: 5,9 g (71%), punto de fusión: con descomposición a partir de 260ºC; Los datos de ^{1}H- y ^{13}C-RMN coinciden con los datos de O. Kayser y H. Kolodziej (Phytochemistry 39, 1.181-1.185 (1995)).
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Ejemplo 2 Aislamiento y esclarecimiento de la estructura de la sal de potasio de 6,8-bis(sulfooxi)-7-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona (sal de potasio del compuesto III)
15 kg de raíces molidas de Pelargonium sidoides se percolaron a la temperatura ambiente dos veces con 75 l o respectivamente 40 l de agua. El extracto acuoso se concentró por evaporación hasta aproximadamente 1/3 del volumen, se mezcló con 7 kg de sulfato de amonio y se extrajo múltiples veces con una mezcla 3/2 de 2-butanona y etanol. Las fases orgánicas se reunieron y se concentraron por evaporación.
Este residuo se cromatografió a través de una columna HP20 (con el agente eluyente: agua). Las fracciones de 6,8-bis(sulfooxi)-7-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona se concentraron, se ajustaron con una solución de hidróxido de potasio a un pH de 8 y se diluyeron con etanol en la relación 1/1. El material precipitado se separó por filtración y se suspendió en agua. Con una solución de hidróxido de potasio se ajustó a un pH de 10,7 y se diluyó con etanol en la relación 1/1. El material precipitado, que se había formado después de esto, se disolvió por su parte en agua caliente. La solución caliente se filtró y se diluyó con etanol en la relación 1/1. El material cristalizado que había precipitado se filtró con succión, se lavó y se secó a 50ºC en vacío: 27,6 g (0,14% referido al material vegetal, calculado como el ácido libre).
Punto de fusión: con descomposición a partir de 216ºC; C_{9}H_{3}K_{3}O_{11}S_{2} (468,55) encontrado: C 23,08%, H 0,70%, K 24,65%, S 13,9%-calculado: C 23,07%, H 0,65%, K 25,04%, O 37,56%, S 13,69%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 7,62 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 7,03 (s, H-5), 5,59 (d, J = 9,1 Hz, H-3); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 162,9 (C-7), 161,9 (C-2), 147,7 (C-8), 145,1 (C-4), 142,2 (C-6), 130,4 (C-8a), 115,5 (C-5), 102,4 (C-3), 101,5 (C-4a).
La hidrólisis en condiciones ácidas de la sal de potasio del disulfato de trihidroxi-cumarina conduce a la 6,7,8-trihidroxi-cumarina (véase el Ejemplo 1). Para el esclarecimiento ulterior de la estructura se derivatizó el compuesto III de acuerdo con la siguiente secuencia de reacciones:
6
Para ello, la sal de potasio del disulfato de trihidroxi-cumarina se hizo reaccionar con yodo-metano en presencia de carbonato de potasio a 60ºC en DMF para dar el correspondiente 7-metil-éter. Después de haber acidificado con ácido clorhídrico concentrado, se agitó durante 24 h a 50ºC, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió a través de gel de sílice (agente eluyente: heptano/acetato de etilo 7/3): 6,8-dihidroxi-7-metoxi-cumarina. Ésta se hizo reaccionar con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio y yoduro de potasio en DMF a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró por evaporación y el residuo se repartió entre agua y TBME. La fase orgánica se concentró por evaporación y se cromatografió a través de gel de sílice (agente eluyente: tolueno/etanol 95/5): 6,8-dibenciloxi-7-metoxi-cumarina.
El modelo de sustituciones del compuesto citado en último lugar se esclareció con una espectroscopia de RMN uni- y bi-dimensional en CDCl_{3}. Una manifiesta correlación de NOESY entre H-5 y una de las señales de CH_{2} permite inequívocamente sacar la conclusión de la presencia de un radical benciloxi en la posición 6. Además, la señal de OCH_{3} se correlaciona con las dos señales de CH_{2}, a partir de lo que se desprende que el grupo metoxi está situado entre los dos radicales benciloxi, por lo tanto en la posición 7. Las correlaciones de HMBC entre C-7 y H-5 así como OCH_{3}, así como entre C-8 y H-4 así como 8-CH_{2}, confirman el modelo de sustituciones deducido a partir del NOESY. A partir de la vía de preparación del derivado investigado y de su estructura, se puede deducir inequívocamente que los radicales sulfooxi del disulfato de trihidroxi-cumarina están unidos en las posiciones 6 y 8.
7 
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Ejemplo 3 Extracto vegetal con un contenido de 6,8-bis(sulfooxi)-7-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona (compuesto III)
500 g de raíces molidas de Pelargonium sidoides se extrajeron con 3 kg de agua durante 4 h a la temperatura ambiente. El material vegetal extraído a partir de ellas se separó por filtración y se extrajo una vez más con 2 kg de agua, tal como se ha descrito antes, y se filtró. Los materiales filtrados se reunieron, se concentraron hasta aproximadamente 35ºC y se liofilizaron: 58,7 g (11,7%) de un extracto seco con un contenido de 1,54% del compuesto III.
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Ejemplo 4 Extracto vegetal con un contenido de 6,8-bis(sulfooxi)-7-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona (compuesto III)
Aproximadamente 1,25 kg de raíces molidas de Pelargonium sidoides se extrajeron con aproximadamente 12,5 kg de una mezcla de etanol y agua 11/89 (p/p) a la temperatura ambiente. Después de haber filtrado, el material filtrado se concentró a aproximadamente 45ºC y se liofilizó: 90,4 g (7,2%) de un extracto seco con un contenido de 1,86% del compuesto III.
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Ejemplo 5 Tabletas
Para la producción de tabletas, que, según sea la intensidad de acción deseada, contienen de 5 a 250 mg de sustancia activa, se necesitan
100
La sustancia activa se muele eventualmente, se mezcla homogéneamente con las sustancias coadyuvantes y se comprime de la manera usual para dar unas tabletas con un peso de 250 mg cada una y un diámetro de 9 mm. En el caso de unas dosificaciones mayores que 125 mg, se comprimen unas tabletas con un peso de 500 mg cada una y un diámetro de 11 mm. En caso deseado, las tabletas se proveen de un revestimiento de película.

Claims (20)

1. Utilización de los compuestos de la fórmula general I,
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8 
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en la que los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} significan, independientemente unos de otros, H o SO_{3}H, así como sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis, o respectivamente de un alimento dietético destinado a apoyar el tratamiento, o destinado a la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, realizándose que los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} son átomos de
hidrógeno.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, realizándose que los radicales R^{6} y R^{8} significan SO_{3}H y el radical R^{7} significa hidrógeno.
4. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, estando contenido(s) uno o varios de los compuestos de la fórmula general I en un extracto vegetal.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 4, siendo el extracto vegetal un extracto a partir de especies de Pelargonium.
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5, siendo el extracto vegetal un extracto a partir de Pelargonium sidoides.
7. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, estando situada entre 0,1% y 10% la concentración de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I en la porción seca del extracto vegetal.
8. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, estando situada entre 0,5% y 5% la concentración de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I en la porción seca del extracto vegetal.
9. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, escogiéndose el estado patológico entre el conjunto formado por diabetes mellitus de los tipos I y/o II, enfermedades inflamatorias que abarcan artritis reumatoide, asma, colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, psoriasis, neurodermitis, infecciones provocadas por bacterias, infecciones provocadas por virus, que abarcan influenza, SIDA, hepatitis vírica, y por otros agentes patógenos que abarcan parásitos, hongos y priones, aterosclerosis y disfunción endotelial, isquemias, enfermedades neurológicas, que abarcan la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, o cataratas y enfermedades tumorales.
10. Compuesto de la fórmula general I
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9 
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en la que los radicales R^{6}, R^{7} y R^{8} significan, independientemente unos de otros, H o SO_{3}H, así como sus sales fisiológicamente compatibles,
con la condición de que R^{6}, R^{7} y R^{8} no han de significar simultáneamente H.
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11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en la que
R^{6} y R^{8} significan SO_{3}H y R^{7} significa hidrógeno, o
R^{6} significa SO_{3}H y R^{7} y R^{8} significan hidrógeno, o
R^{8} significa SO_{3}H y R^{6} y R^{7} significan hidrógeno.
12. Extracto vegetal, que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 u 11.
13. Extracto vegetal de acuerdo con la reivindicación 12, siendo el extracto vegetal un extracto de especies de Pelargonium.
14. Extracto vegetal de acuerdo con la reivindicación 13, siendo el extracto vegetal un extracto de Pelargonium sidoides.
15. Extracto vegetal de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 14, estando situada entre 0,1% y 10% la concentración de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en la porción seca del extracto vegetal.
16. Extracto vegetal de acuerdo con la reivindicación 15, estando situada entre 0,5% y 5% la concentración de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en la porción seca del extracto vegetal.
17. Medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias, con un cierto contenido de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I tal como se definen en la reivindicación 1, 2 o 3.
18. Alimento dietético para apoyar el tratamiento o para la profilaxis de estados patológicos, que van acompañados de un estrés oxidativo y/o de reacciones inflamatorias, con un cierto contenido de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I tal como se definen en la reivindicación 1, 2 o 3.
19. Formulación farmacéutica, que se compone de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I, tal como se definen en la reivindicación 1, 2 o 3, y de sustancias auxiliares adecuadas, como una forma de administración por vía oral.
20. Formulación farmacéutica, que se compone de un extracto vegetal de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 16 y de sustancias auxiliares adecuadas, como una forma de administración por vía oral.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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ATE471158T1 (de) 2007-04-17 2010-07-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von lagerstabilen lösungen aus pelargonium-extrakten
MX2009011176A (es) * 2007-04-17 2009-11-02 Schwabe Willmar Gmbh & Co Extractos secos de pelargonium sidoides y pelargonium reniforme.
WO2008128344A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 The University Of British Columbia Small-molecule hepatitis c virus (hcv) ns3/4a serine protease inhibitors
KR100896453B1 (ko) * 2007-07-18 2009-05-14 닥터 빌마르 쉬바베 게엠바하 운트 코 카게 페라고늄 시도이데스 시럽
EP2558454A4 (en) * 2010-04-16 2014-09-03 Colby Pharmaceutical Company ANDROGEN-INDUCED INHIBITORS OF OXIDATIVE STRESS
TWI583677B (zh) * 2012-09-21 2017-05-21 日本臟器製藥股份有限公司 香豆素衍生物
JP6089055B2 (ja) * 2014-03-20 2017-03-01 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を含有する医薬
WO2015141775A1 (ja) * 2014-03-20 2015-09-24 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を有効成分として含有する治療・予防剤
CN104974122B (zh) * 2015-07-02 2017-03-22 云南中烟工业有限责任公司 一种源自烟草的香豆素化合物、其制备方法和用途
CN105461676B (zh) * 2015-11-20 2017-12-12 上海秉丰生物科技有限公司 一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用
WO2017213268A1 (ja) * 2016-06-10 2017-12-14 国立大学法人東北大学 インスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤
CN111803492B (zh) * 2020-08-05 2022-03-29 苏州大学 一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE4337906A1 (de) * 1993-11-08 1995-05-11 Cassella Ag Verwendung von Cumarinderivaten
EP1104672A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-06 Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) Kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen
US20030175777A1 (en) * 2002-02-04 2003-09-18 Bonagura Vincent R. Eleutherosides as adjuncts for vaccines and immune modulation

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