WO2017213268A1 - インスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤 - Google Patents

インスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤 Download PDF

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WO2017213268A1
WO2017213268A1 PCT/JP2017/021681 JP2017021681W WO2017213268A1 WO 2017213268 A1 WO2017213268 A1 WO 2017213268A1 JP 2017021681 W JP2017021681 W JP 2017021681W WO 2017213268 A1 WO2017213268 A1 WO 2017213268A1
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substituted
alkyl group
unsubstituted
sulfate
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PCT/JP2017/021681
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阿部　高明
耕司 那谷
佳久 富岡
洋太郎 松本
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国立大学法人東北大学
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention is a compound selected from a compound represented by the formula (I) described below and a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as “the present sulfate compounds”). Or containing two or more compounds as active ingredients, an agent for promoting insulin secretion or an agent for improving insulin resistance, and one or more compounds selected from the sulfate compounds as active ingredients It is regulated by GATA, containing as an active ingredient an agent for preventing or ameliorating diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance, or one or more compounds selected from the present sulfate compounds
  • the present invention relates to a transcription activator.
  • Diabetes is a disease with a persistent hyperglycemic state.
  • WHO World Health Organization
  • the number of diabetic patients in the world is increasing year by year, and as of 2014, the study results have reached 422 million.
  • the market size of anti-diabetic drugs is expanding, and the market size of anti-diabetic drugs in Japan, the United States, and Europe has exceeded 3,500 billion yen as of 2014.
  • Insulin is a kind of hormone secreted into the body from the pancreas and has an action of lowering blood glucose level. It is known that persistent hyperglycemia in diabetes occurs as a result of insulin deficiency or inhibition of its action due to genetic factors and environmental factors.
  • Treatment of diabetes mainly involves dietary therapy, exercise therapy, constitution improvement such as obesity, etc. in the case of mild cases.
  • a drug therapy for controlling blood glucose level is performed by injecting insulin, a substance having an insulin secretion promoting action, or a substance having an action for improving insulin resistance.
  • pyrrolizidine compounds Patent Document 1
  • polyglycerol fatty acid esters Patent Document 2
  • rosmarinic acid Patent Document 3
  • Patent Document 4 examples of substances having an action to improve insulin resistance include apple fruit press residue and rosemary extract (Patent Document 4), tranilast (N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid) (Patent Document 5). ), Adiponectin (Patent Document 6) and the like have been reported. However, the relationship between the present sulfate compounds and the insulin secretion promoting action or insulin resistance improving action has not been known so far.
  • the present inventor has continued eager research to solve the above problems.
  • the sulfate compounds have an action of effectively promoting insulin secretion, an action of effectively improving insulin resistance, and an action of effectively promoting hypoglycemia.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows. [1] The following formula (I) (Wherein A represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted quinolinyl group, substituted Or an unsubstituted umbelliferyl group, or a substituted or unsubstituted steroid residue, and when each of the above groups has a substituent, the substituent includes a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen atom, nitro group, amino group, hydroxy group, carboxy group, aldehyde group, acetyl group, carboxy-C 1-6 alkyl group, hydroxy-C 1-6 alkyl group,
  • one or more compounds selected from the sulfate compounds of the present invention are used for patients who need a preventive or ameliorating (therapeutic) agent for diseases caused by decreased insulin secretion.
  • One or more compounds selected from the present sulfate compounds for use in the prevention or amelioration (treatment) of diseases caused by decreased insulin secretion can be.
  • one or more compounds selected from the sulfate compounds are administered to a patient in need of prevention or amelioration (treatment) of a disease caused by insulin resistance.
  • a method for preventing or ameliorating (treating) a disease caused by insulin resistance, or a sulfate compound for use as a preventive or ameliorating (treating) agent for a disease caused by insulin resistance is selected from the present sulfate compounds.
  • the use of one or more compounds selected from the present sulfate compounds for producing a preventive or ameliorating (treating) agent for diseases caused by resistance can be mentioned.
  • one or more compounds selected from the present sulfate compounds are used for the prevention or improvement (treatment) of diseases caused by a decrease in the transcription level regulated by GATA.
  • One or more compounds selected from the sulfate compounds of the present invention for use, or diseases caused by decreased transcription levels regulated by GATA The use of anti-or ameliorating (therapeutic) agent for producing the one or more compounds selected from the matter sulfate compounds and the like.
  • insulin secretion is effectively promoted by effectively promoting insulin secretion, effectively improving insulin resistance, effectively promoting hypoglycemia, or activating transcription regulated by GATA. Since it can suppress or prevent a decrease in secretion, a decrease in insulin sensitivity, hyperglycemia, and / or a decrease in transcription level regulated by GATA, and can regulate insulin secretion, sensitivity to insulin, and / or blood glucose level normally, It is useful for the prevention or improvement (treatment) of diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance and diseases caused by decreased transcription levels regulated by GATA.
  • Rat Langerhans Islet also called “La Islet”, “Panryra Islet”, “Pancreatic Islet” cell line INS-1e stimulated with glucose was used in the presence of the sulfate compounds (sodium sulfate phenyl [PS]). or is a diagram showing the results of measurement of the absence (deionized water solvent [H 2 O] presence) insulin concentrations when cultured in (secretion amount). “*” In the figure indicates that there is a statistically significant difference (p ⁇ 0.05).
  • FIG. 2A insulin secretion amount corrected by protein amount (FIG. 2B), total insulin content in the mouse pancreatic islet (FIG. 2C), and insulin secretion rate (ratio of secreted insulin to total insulin amount) (FIG. It is a figure which shows the result of having measured 2D). “*” In the figure indicates that there is a statistically significant difference (p ⁇ 0.05).
  • 3A shows that INS-1e cells stimulated with glucose were treated with eight types of the sulfate compounds (sodium sulfate phenyl [PS], potassium sulfate p-cresol [# 1], potassium sulfate p-chlorophenol [# 8], Potassium sulfate p-nitrophenol [# 11], potassium sulfate o-cresol [# 14], potassium quinolinol sulfate [# 21], potassium sulfate 1-naphthol [# 22], and 4-potassium sulfate dihydroferulic acid [# 24 ])
  • PS sodium sulfate phenyl
  • PS] potassium sulfate p-cresol [# 1]
  • FIG. 3B shows that INS-1e cells stimulated with glucose were treated with nine types of the sulfate compounds (potassium sulfate 2-naphthol [# 20], potassium sulfate androsterone [# 23], potassium sulfate cyclohexanol [# 34], Potassium sulfate testosterone [# 35], potassium sulfate 2- (4-hydroxyphenyl) acetamide [# 37], potassium sulfate o-methoxyphenyl [# 42], potassium sulfate 4-ethylphenyl [# 48], potassium vanillin sulfate [# 37] # 50], and potassium sulfate tyrosine [# 69]) in the presence or absence (in the presence of the solvent dimethyl sulfoxide [DMSO]), the result of measuring the amount of insulin secretion corrected by the amount of protein.
  • DMSO solvent dimethyl sulfoxide
  • FIG. “*” And “**” in the figure are statistically significant (p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.01), respectively, with respect to the control solvent (deionized water or DMSO). It shows that. Diabetes model mice (KK-Ay mice) administered with sodium phenylsulfate (“PS” in the figure), or KK-Ay mice non-administered with sodium sulfate phenyl (administered with deionized water as solvent) (“water” in the figure) ) Is a glucose tolerance test (GTT; GlucoselerTolerance Test), and the blood insulin concentration is measured. The horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after glucose loading.
  • GTT glucose tolerance test
  • KK-Ay mice administered with sodium phenylsulfate (“PS” in the figure) or KK-Ay mice not administered with sodium phenylsulfate (administered with deionized water as a solvent) (“water” in the figure)
  • PS sodium phenylsulfate
  • water administered with deionized water as a solvent
  • IPTT Insulin
  • the horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after insulin loading.
  • the “blood glucose level” on the vertical axis is shown as a relative value when the blood glucose level immediately after the insulin load (0 minute) is 1.
  • kidney-derived erythropoietin-producing cell (REP cell; renal erythropoietin-producing cell) strain in the presence or absence of the present sulfate compound (sodium sulfate phenyl [PS]) (in the presence of a solvent, deionized water [H 2 O]) It is a figure which shows the result of having measured the transcriptional activation level by GATA when culture
  • the insulin secretion promoter of the present invention is an agent containing one or more compounds selected from the sulfate compounds as an active ingredient (hereinafter referred to as “active ingredient”).
  • the insulin resistance improving agent of the present invention is selected from the sulfate compounds having a limited use of “to improve insulin resistance”.
  • An agent containing one or more compounds as an active ingredient hereinafter sometimes referred to as “the insulin resistance improving agent”
  • the preventive or ameliorating agent for diseases is limited to the use of “to prevent or ameliorate diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance”.
  • the transcription activator is an agent containing, as an active ingredient, one or more compounds selected from the present sulfate compounds, which have a limited use of “to activate transcription regulated by GATA” (Hereinafter sometimes referred to as “the present transcription activator”) (these agents may be collectively referred to as “the present agent”).
  • This preparation includes pharmaceuticals (preparations for promoting insulin secretion, preparations for improving insulin resistance [treatment], preparations for preventing or improving [treatment] of diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance, and are regulated by GATA. (Transcriptional active preparations), as well as pharmaceutical-like (food) compositions and functional foods that have specific functions such as health supplements, health functional foods, and supplements that are consumed for the purpose of maintaining health. included.
  • insulin secretion promotion means an increase in the amount of insulin secreted from islet-derived cells (such as ⁇ cells) (for example, the amount of insulin secreted with an increase in blood glucose concentration). Means that. The presence or absence of “insulin secretion promotion” can be confirmed and evaluated by performing a glucose tolerance test (GTT; GlucoselucTolerance Test) and measuring the insulin concentration.
  • GTT glucose tolerance test
  • insulin resistance means a state in which the sensitivity of insulin, more specifically, the action effect of insulin is reduced (deteriorated).
  • Insulin resistance is caused by a decrease in the number of insulin receptors, an increase in insulin antagonists, a decrease in the level of signal transduction into cells via the insulin receptors, and the like. The presence or absence of “insulin resistance” can be confirmed and evaluated by performing an insulin tolerance test (IPTT; Insulin Tolerance Test) and measuring the blood glucose level.
  • IPTT Insulin Tolerance Test
  • activation of transcription regulated by GATA refers to transcription (mRNA expression) level of a gene regulated by at least one GATA protein that is a transcription factor in a mammalian (eg, human) cell. Means activation (increase).
  • GATA protein include GATA-1, GATA-2, GATA-3, GATA-4, GATA-5 and GATA-6 proteins.
  • the compound used in the present invention is one or more compounds selected from compounds represented by the following formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • A represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted quinolinyl group, substituted Or an unsubstituted umbelliferyl group, or a substituted or unsubstituted steroid residue, and when each of the above groups has a substituent, the substituent includes a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen atom, nitro group, amino group, hydroxy group, carboxy group, aldehyde group, acetyl group, carboxy-C 1-6 al
  • A represents a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted C 3-8.
  • Cycloalkyl group substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted naphthyl group, substituted or unsubstituted phenyl C 1-6 alkyl group, substituted or unsubstituted quinolinyl group, substituted or unsubstituted umbelliferyl group
  • Substituted or unsubstituted androsterone residue substituted or unsubstituted dehydroepiandrosterone residue, substituted or unsubstituted testosterone residue, substituted or unsubstituted dihydrotestosterone residue, substituted or unsubstituted estrone residue
  • the substituent is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a C 1-6 alkoxy group,
  • Hydroxy group carboxy group, aldehyde group, acetyl group, carboxy-C 1-6 alkyl group, hydroxy-C 1-6 alkyl group, dihydroxy-C 1-6 alkyl group, carbamoyl-C 1-6 alkyl group, and It means one or more groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino.
  • A is a substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1-4 alkylcarbonyl group, an unsubstituted C 5-6 cycloalkyl group, substituted or unsubstituted Unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted naphthyl group, substituted or unsubstituted quinolinyl group, substituted or unsubstituted umbelliferyl group, substituted or unsubstituted androsterone residue, or substituted or unsubstituted testosterone residue
  • the substituent includes a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, a C 1-4 alkoxy-substituted phenyl group, a C 1-4 alkoxy group, a halogen atom, and a nitro group.
  • amino group, hydroxy group, a carboxy group, an aldehyde group, an acetyl group, a carboxy -C 1-4 alkyl group, a hydroxy -C 1-4 Alkyl group, dihydroxy -C 1-4 alkyl group, a carbamoyl -C 1-4 alkyl group, and 1 or 2 terminal carbon atom is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl group substituted by carboxy and amino The above groups are meant.
  • A is a methoxyphenyl-substituted C 1-4 alkyl group, a phenyl-substituted C 1-4 alkylcarbonyl group, an unsubstituted C 5-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • the substituent is a C 1-4 alkyl group, a nitro group, a halogen atom, a C 1-4 alkoxy group, a carboxy-C 1-4 alkyl group, a carbamoyl-C 1-4 alkyl group, Hydroxy group, dihydroxy-C 1-4 alkyl group, carboxy-C 1-4 alkyl group, carboxy group, hydroxy-C 1-4 alkyl group, acetyl group, and C wherein the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino 1-4 is 1 or more groups selected from the group consisting of alkyl group), an unsubstituted naphthyl group, an unsubstituted quinolinyl group (If having a substituent, the substituent is a C 1-4 alkyl group) substituted or unsubstituted umbelliferyl group, an unsubstituted androsterone residue, or unsubstituted testosterone residue.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compound represented by the formula (I) include ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; aluminum Metal salts such as salts, zinc salts and iron salts; salts with organic amines such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine; salts with basic amino acids such as arginine and lysine, etc.
  • Such salts include sodium phenyl sulfate, potassium sulfate phenyl, calcium sulfate, magnesium sulfate, ammonium sulfate, tetramethylammonium phenyl sulfate, aluminum phenyl sulfate, zinc sulfate sulfate, triethylamine phenyl sulfate, and piperidine phenyl sulfate.
  • the “alkyl group” means a linear or branched monovalent group represented by —C n H 2n + 1 (where n is a natural number).
  • n is a natural number.
  • an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms C 1-20 alkyl group
  • an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms C 1-16 alkyl group
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms C 1-12 alkyl group) Group
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms C 1-8 alkyl group
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms C 1-6 alkyl group
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms C 1-4 Alkyl group
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl (t-butyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl Group), sec-pentyl group (1-methylbutyl group), 3-pentyl group (1-ethylpropyl group), tert-pentyl group (1,1-dimethylpropyl group), hexyl group, 2-methylpentyl group, 3 -Methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, octyl group, isooctyl group, 1-methylheptyl group and the like are exemplified.
  • the “alkylcarbonyl group” is a monovalent group in which a carbonyl group is bonded to the alkyl group, that is, a monovalent group represented by —CO—C n H 2n + 1 (where n is a natural number).
  • an alkylcarbonyl group having 1 to 20 carbon atoms in the alkyl group portion (C 1-20 alkylcarbonyl group), an alkylcarbonyl group having 1 to 16 carbon atoms in the alkyl group portion (C 1-16 alkylcarbonyl group), An alkylcarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms in the alkyl group portion (C 1-12 alkylcarbonyl group), an alkylcarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group portion (C 1-8 alkylcarbonyl group), an alkyl group Examples thereof include an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 alkylcarbonyl group), an alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 alkylcarbonyl group), and the like.
  • alkyl groups include acetyl group, propionyl group, butanoyl group (butyryl group), sec-butylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, tert-butylcarbonyl group (t-butylcarbonyl group), pentanoyl group, isopentylcarbonyl group (3-methylbutylcarbonyl group), sec-pentylcarbonyl group (1-methylbutylcarbonyl group), 3-pentylcarbonyl group (1-ethylpropylcarbonyl group), tert-pentylcarbonyl group (1,1-dimethylpropylcarbonyl group) Group), hexanoyl group, 2-methylpentylcarbonyl group, 3-methylpentylcarbonyl group, 2,2-dimethylbutylcarbonyl group, 2,3-dimethylbutylcarbonyl group, octanoyl group, isooctylcarbonylcarbonyl
  • the “cycloalkyl group” is a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from any ring carbon atom of a cycloalkane (saturated monocyclic hydrocarbon). That is, it means a monovalent group of a cyclic alkane represented by C n H 2n-1 — (wherein n is a natural number of 3 or more).
  • a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms (C 3-20 cycloalkyl group), a cycloalkyl group having 3 to 16 carbon atoms (C 3-16 cycloalkyl group), a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms ( C 3-12 cycloalkyl group), C 3-8 cycloalkyl group (C 3-8 cycloalkyl group), C 3-6 cycloalkyl group (C 3-6 cycloalkyl group), C 5 -6 alkyl groups ( C5-6 alkyl groups) and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the “aryl group” means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from any ring carbon atom of a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon.
  • Specific aryl groups include phenyl, tolyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthracenyl, 2-anthracenyl, 1-phenanthrenyl, 2-phenanthrenyl, 1-pyrenyl, and 2 -Pyrenyl group and the like are exemplified.
  • the “quinolinyl group” means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom of any ring carbon atom of quinoline. Examples thereof include a 2-quinolinyl group, a 3-quinolinyl group, a 4-quinolinyl group, a 5-quinolinyl group, a 6-quinolinyl group, a 7-quinolinyl group, and an 8-quinolinyl group.
  • “umbelliferyl group” has the same meaning as 7-coumarinyl group.
  • the “steroid residue” means one steroid compound having at least one hydroxy group in the ring structure of the steroid skeleton, such as a steroid compound having a hydroxy group in at least one of the 3-position and the 17-position. It means a monovalent group obtained by removing a hydroxy group.
  • steroid compounds include androsterone, cholesterol, cholic acid, esterone, dehydroepiandosterone, estradiol, estriol, testosterone, and dihydrotestosterone.
  • alkoxy group means a group represented by “—O-alkyl group”.
  • the alkyl group has the meaning as described above. For example, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms (C 1-20 alkoxy group), an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms (C 1-16 alkoxy group), an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms (C 1-12 alkoxy group) Group), an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkoxy group), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 alkoxy group), an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 Alkoxy group) and the like.
  • alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy (t-butoxy), pentoxy, isopentoxy (3- Methylbutoxy group), sec-pentoxy group (1-methylbutoxy group), 3-pentoxy group (1-ethylpropoxy group), tert-pentoxy group (1,1-dimethylpropoxy group), hexoxy group, 2-methylpentene Examples thereof include a toxi group, a 3-methylpentoxy group, a 2,2-dimethylbutoxy group, a 2,3-dimethylbutoxy group, an octoxy group, an isooctoxy group, and a 1-methylheptoxy group.
  • halogen atom means any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “carboxyalkyl group” means a group in which one hydrogen atom bonded to any carbon atom of an alkyl group is replaced with one carboxy group.
  • the alkyl group has the meaning as described above. Examples of such a carboxyalkyl group include a carboxy-C 1-12 alkyl group, a carboxy-C 1-8 alkyl group, a carboxy-C 1-6 alkyl group, and a carboxy-C 1-4 alkyl group.
  • carboxyalkyl groups in which carboxy is attached to the terminal carbon atom of the alkyl group, for example, —CH 2 —COOH, —CH 2 —CH 2 —COOH, and —CH 2 —CH 2 —CH 2 —COOH.
  • carboxy H in the carboxyalkyl group may be replaced by a metal atom such as Na, K, Mg, Ca, Zn, or Fe (for example, —COOK and —COONa).
  • the “hydroxyalkyl group” means a group in which one hydrogen atom bonded to any carbon atom of an alkyl group is replaced with one hydroxy group.
  • the alkyl group has the meaning as described above. Examples of such hydroxyalkyl groups include hydroxy-C 1-12 alkyl groups, hydroxy-C 1-8 alkyl groups, hydroxy-C 1-6 alkyl groups, and hydroxy-C 1-4 alkyl groups.
  • Preferred are hydroxyalkyl groups in which the hydroxy is bonded to the terminal carbon atom of the alkyl group, eg, —CH 2 —OH, —CH 2 —CH 2 —OH, and —CH 2 —CH 2 —CH 2 —OH. .
  • the “dihydroxyalkyl group” means a group in which two hydrogen atoms bonded to any carbon atom of an alkyl group are replaced with two hydroxy groups.
  • the two hydrogen atoms may be the same carbon atom or different carbon atoms.
  • the alkyl group has the meaning as described above. Examples of such dihydroxyalkyl groups include a dihydroxy-C 1-12 alkyl group, a dihydroxy-C 1-8 alkyl group, a dihydroxy-C 1-6 alkyl group, and a dihydroxy-C 1-4 alkyl group.
  • dihydroxyalkyl groups examples include —CH (OH) —CH 2 —OH, —CH (OH) —CH 2 —CH 2 —OH, and —CH (CH 2 —OH) —CH 2 —OH. Can do.
  • the “carbamoylalkyl group” means a group in which one hydrogen atom bonded to any carbon atom of an alkyl group is replaced with one carbamoyl (—CONH 2 ) group.
  • the alkyl group has the meaning as described above. Examples of such a carbamoylalkyl group include a carbamoyl-C 1-12 alkyl group, a carbamoyl-C 1-8 alkyl group, a carbamoyl-C 1-6 alkyl group, and a carbamoyl-C 1-4 alkyl group.
  • a carbamoylalkyl group in which the carbamoyl is bonded to the terminal carbon atom of the alkyl group for example, —CH 2 —CONH 2 , —CH 2 —CH 2 —CONH 2 , and —CH 2 —CH 2 —CH 2 —CONH 2 are preferred.
  • an alkyl group in which the terminal carbon atom is substituted with carboxy and amino means an alkyl group in which the terminal carbon atom of the alkyl group is substituted with a carboxy group and an amino group.
  • the alkyl group has the meaning as described above.
  • alkyl group in which the carbon atoms of such terminally substituted by carboxy and amino C 1 to carbon atoms of terminal C 1-12 alkyl group substituted by carboxy and amino, the carbon atom of the terminal is substituted by carboxy and amino
  • a -8 alkyl group a C 1-6 alkyl group in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino
  • a C 1-4 alkyl group in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino there may be mentioned a -8 alkyl group, a C 1-6 alkyl group in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino, and a C 1-4 alkyl group in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino.
  • the carboxy H in the alkyl group in which the carbon atom at the terminal is substituted with carboxy and amino may be replaced by a metal atom such as Na, K, Mg, Ca, Zn, Fe (for example, —COOK, And -COONa).
  • a metal atom such as Na, K, Mg, Ca, Zn, Fe (for example, —COOK, And -COONa).
  • “substituted or unsubstituted” for a certain functional group indicates that the functional group may have no substituent and may have one or more substituents.
  • the number of substituents to be bonded, the substitution position, and the type are not particularly limited.
  • a certain functional group has two or more substituents, they may be the same or different.
  • examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxy group, a carboxy group, and an aldehyde.
  • examples of the substituent include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, Amino group, hydroxy group, carboxy group, aldehyde group, acetyl group, carboxy-C 1-6 alkyl group, hydroxy-C 1-6 alkyl group, dihydroxy-C 1-6 alkyl group, carbamoyl-C 1-6 alkyl group And a C 1-6 alkyl group in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino.
  • examples of the substituent include C 1-4 alkyl group, phenyl group, C 1-4 alkoxy-substituted phenyl group, C 1-4 alkoxy group, halogen Atom, nitro group, amino group, hydroxy group, carboxy group, aldehyde group, acetyl group, carboxy-C 1-4 alkyl group, hydroxy-C 1-4 alkyl group, dihydroxy-C 1-4 alkyl group, carbamoyl-C 1-4 alkyl group, and the terminal carbon atoms can be mentioned C 1-4 alkyl group substituted by carboxy and amino.
  • examples of the substituent include a methoxyphenyl group as a substituent of a C 1-4 alkyl group and a substituent of a C 1-4 alkylcarbonyl group.
  • Phenyl group phenyl group as a substituent of C 1-4 alkyl group, nitro group, halogen atom, C 1-4 alkoxy group, carboxy-C 1-4 alkyl group, carbamoyl-C 1-4 alkyl group, hydroxy group, Dihydroxy-C 1-4 alkyl group, carboxy-C 1-4 alkyl group, carboxy group, hydroxy-C 1-4 alkyl group, acetyl group, and C 1-4 in which the terminal carbon atom is substituted by carboxy and amino 1 or more groups selected from the group consisting of alkyl groups, and C 1-4 alkyl as a substituent of the umbelliferyl group It can be mentioned.
  • the present agent can be used as a pharmaceutically acceptable carrier, binder, stabilizer, excipient, diluent, pH buffer, disintegrant, isotonic agent, additive, coating agent,
  • examples may include those in which compounding components such as a solubilizer, a lubricant, a lubricant, a solubilizer, a lubricant, a flavor, a sweetener, a solvent, a gelling agent, and a nutrient are further added.
  • ingredients include water, saline, animal fats and oils, vegetable oils, lactose, starch, gelatin, crystalline cellulose, gum, talc, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyalkylene glycol, Polyvinyl alcohol and glycerin can be exemplified.
  • Diseases caused by decreased secretion of insulin produced from the pancreas or resistance caused by insulin as diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance, which are the diseases to be prevented or improved by this preventive / ameliorating agent
  • diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance which are the diseases to be prevented or improved by this preventive / ameliorating agent
  • obesity glucose intolerance, hyperlipidemia, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, pancreatic diabetes), hyperglycemia, hypertension, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retina Disease, edema, unstable diabetes, fat atrophy, insulin allergy, insulinoma, among which diabetes is preferred.
  • the present sulfate compounds have an action of effectively promoting insulin secretion, particularly insulin secretion by glucose stimulation, an action of effectively improving insulin resistance, and an action of effectively promoting hypoglycemia. Therefore, the present insulin secretion promoter or the present insulin resistance improving agent containing the present sulfate compound as an active ingredient is advantageously applied to the above-mentioned agent for preventing or ameliorating a disease caused by insulin secretion decrease or insulin resistance. can do.
  • this insulin secretion promoter this insulin resistance improver, or this prevention / amelioration agent suppresses or prevents insulin secretion, insulin sensitivity (deterioration), and / or hyperglycemia, insulin secretion, insulin Susceptibility to and / or blood glucose levels can be regulated normally.
  • the present sulfate compounds have an action of activating transcription regulated by GATA. Therefore, the present transcriptional activator containing the present sulfuric acid compounds as an active ingredient can be advantageously applied as a preventive or ameliorating agent for diseases caused by a decrease in transcription level regulated by GATA.
  • “disease caused by a decrease in the transcription level regulated by GATA” is caused by mutation of GATA protein, mutation of GATA protein binding sequence (GATA sequence), etc., and downstream of GATA sequence. Any disease can be used as long as it is caused by a decrease in the transcription (mRNA expression) level of the located gene.
  • haploinsufficiency of GATA preferably GATA2 or GATA-3 (eg, hypoparathyroidism, sensorineural hearing loss, renal dysplasia, etc.) be able to.
  • the dosage form of this preparation includes oral administration in the form of powder, granules, tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., and injection or spraying of dosage forms such as solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • Examples of the dosage form include parenteral administration administered intranasally, and oral administration is preferred.
  • the dosage of this drug is appropriately determined according to age, weight, sex, symptom, drug sensitivity, and the like. Usually, in the dosage range of 1 ⁇ g to 200 mg / day, preferably in the dosage range of 2 ⁇ g to 2000 ⁇ g / day, more preferably in the dosage range of 3 to 200 ⁇ g / day, still more preferably 4 to 20 ⁇ g / day.
  • the dose is administered once or multiple times per day (for example, 2 to 4 times) within the day dose range, but the dose may be adjusted according to the state of symptom improvement.
  • the present sulfate compounds can be produced by any known method such as chemical synthesis, production by microorganisms, production by enzymes, etc., but commercially available products can also be used.
  • potassium sulfate phenyl is used as the present sulfate compound, “Simplified Method for the Preparation of Aromatic Sulfuric” described in the literature (J. Feigenbaum and CANeuberg J Am Chem Soc., 63, p. 3529-3530 (1941)). It can be produced according to “Acid Esters”. That is, chlorosulfonic acid (HSO 3 Cl) is dropped into an ice-cooled phenol dimethylaniline solution while stirring uniformly.
  • HSO 3 Cl chlorosulfonic acid
  • the following compound can be produced using a phenol compound corresponding to the target sulfuric acid compound as a starting material.
  • X 3-nitro 7)
  • X 3-chloro 8)
  • X 4-chloro 9)
  • X 2,4-dimethyl
  • a in the formula (I) is a functional group other than a phenyl group and an alkyl group
  • a compound having a hydroxy group corresponding to the target sulfuric acid compound of interest is used.
  • the present sulfuric acid compounds having a functional group other than a phenyl group and an alkyl group can be produced.
  • the manufactured sulfate compounds are described below.
  • the target sulfate compound can be obtained by using phenols (or alcohols) corresponding to the synthesis raw materials as the synthesis raw materials.
  • the synthesis raw materials and reaction reagents used for the synthesis are general commercial products.
  • Rat Langerhans Islet (La Islet, pancreatic islet) -derived cell line INS-1e is 1 mM sodium pyruvate, 10 mM HEPES, 2 mM glutamine, 50 ⁇ M ⁇ -mercapto RPMI 1640 (GIBCO) containing ethanol (all Sigma-Aldrich), 100 U / mL penicillin (GIBCO), 100 ⁇ g / mL streptomycin (GIBCO), and 10% non-immobilized FBS (GIBCO).
  • mouse pancreatic islet is RPMI 1640 containing 5.5 mM glucose, 0.5% BSA (bovine serum albumin), 100 ⁇ g / mL streptomycin (GIBCO), and 10% non-immobilized FBS (GIBCO). Cultivation and maintenance were carried out under the conditions of 5% CO 2 /20% O 2 , humidity 95%, 37 ° C. (manufactured by GIBCO).
  • the REP cell line is a DMEM (GIBCO) culture solution containing 100 U / mL penicillin (GIBCO), 100 ⁇ g / mL streptomycin (GIBCO), and 10% non-immobilized FBS (GIBCO).
  • DMEM DMEM
  • Example 1 Confirmation that the sulfate compounds have an insulin secretion promoting action 1
  • analysis was performed using INS-1e cells and mouse pancreatic islets.
  • Insulin secretion by glucose stimulation is a method described in the literature (Santini, E. et al., Diabetes 53 Suppl. 3: S79-S83, 2004). It went according to. Specifically, 100,000 INS-1e cells were seeded in a 12-well plate and cultured for 48 hours, and then sodium phenylsulfate was added to the culture solution to a final concentration of 100 ⁇ M and further cultured for 24 hours.
  • KRB Keratin Brate buffer
  • HEPES HEPES [pH 7.4] and 0.1% BSA
  • the cells were washed twice with fresh KRB buffer and further cultured in KRB buffer containing 11 mM glucose for 1 hour.
  • the culture supernatant KRB buffer
  • the insulin concentration in the culture supernatant was measured using a rat insulin ELISA kit (manufactured by Mercodia).
  • distilled water was used as a control instead of sodium sulfate phenyl.
  • mice pancreatic islets were obtained from 11-week-old C57BL / 6J mice (Takahashi, I. et al., J Diabetes Investig. 3 (4 ): 362-370, 2012), and sodium sulfate sulfate was added to the culture solution to a final concentration of 100 ⁇ M and cultured for 48 hours. After that, the La Islet was cultured in a KRB buffer containing 2.8 mM glucose for 1 hour, replaced with a new KRB buffer containing 11 mM glucose, and further cultured for 1 hour. Thereafter, the insulin concentration in the culture supernatant was measured using a rat insulin ELISA kit (manufactured by Mercodia).
  • the total protein amount in the culture supernatant was measured using a BCA protein quantification reagent (Micro-BCA Protein Assay Reagent, manufactured by PIERCE).
  • BCA protein quantification reagent Micro-BCA Protein Assay Reagent, manufactured by PIERCE.
  • distilled water was used as a control instead of sodium sulfate phenyl.
  • Example 2 Confirmation that the sulfate compounds have insulin secretion promoting action 2
  • 16 types of the present sulfate compounds (potassium sulfate p-cresol, potassium sulfate p-chlorophenol, Potassium sulfate p-nitrophenol, potassium sulfate o-cresol, potassium quinolinol sulfate, potassium 1-naphthol sulfate, 4-potassium sulfate dihydroferulic acid, potassium 2-naphthol sulfate, potassium androsterone sulfate, cyclohexanol sulfate, potassium testosterone sulfate Potassium sulfate 2- (4-hydroxyphenyl) acetamide, potassium sulfate o-methoxyphenyl
  • the present sulfate compounds for example, phenyl sulfate, p-cresol sulfate, p-chlorophenol sulfate, p-nitrophenol sulfate, o-cresol sulfate, quinolinol sulfate, 1-naphthol sulfate, 4-hydrosulfurate sulfate) Acid, 2-naphthol sulfate, androsterone sulfate, cyclohexanol sulfate, testosterone sulfate, 2- (4-hydroxyphenyl) acetamide sulfate, o-methoxyphenyl sulfate, 4-ethylphenyl sulfate, vanillin sulfate, tyrosine sulfate, etc.) It has been shown that it has an action of increasing insulin secretion by glucose stimulation in La Isle.
  • Example 3 3. Confirmation that the sulfate compounds are useful for diseases caused by decreased insulin secretion and insulin resistance To confirm that the sulfate compounds are useful for diseases caused by decreased insulin secretion and insulin resistance In Examples 1 and 2, among the sulfate compounds specifically shown to have an action of increasing insulin secretion, sodium phenyl sulfate was used as a representative example, and a diabetes model mouse (KK-Ay mouse) was used. And analyzed.
  • GTT Glucose tolerance test
  • IPTT Insulin tolerance test
  • Example 4 4). Confirmation that the sulfate compounds have an action to promote transcription activation by GATA In order to analyze the mechanism by which the sulfate secretion promoting action or insulin resistance improving action by the sulfate compounds occurs, Using sulfate compounds, changes in mRNA expression levels due to 45 types of transcription factors were analyzed.
  • Luciferase reporter assay was performed using Dual Luciferase Reporter Assay System (manufactured by Promega), and the amount of luciferase of Fire fly and Renilla was measured using a luminometer Lumat LB9507 (manufactured by NERTHOLD TECHNOLOGIES). The transcription activation level was calculated by dividing the amount of Firefly luciferase by the amount of Renilla luciferase as an internal control (see the vertical axis in FIG. 6).
  • the present invention contributes to the prevention or improvement (treatment) of diseases caused by decreased insulin secretion or insulin resistance, or diseases caused by decreased transcription levels regulated by GATA.

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Abstract

本発明は、インスリン分泌を効果的に促進する作用を有するインスリン分泌促進剤や、インスリン抵抗性を効果的に改善する作用を有するインスリン抵抗性改善剤や、インスリン分泌を効果的に促進したり、インスリン抵抗性を効果的に改善することにより、血糖降下を効果的に促進する作用を有する、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善剤や、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルを上昇させる作用を有する活性化剤を提供することを課題とする。　以下の式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有するものを、インスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善剤、或いはＧＡＴＡにより調節される転写の活性化剤とする。

Description

インスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤
　本発明は、後述する式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩（以下、これらを総称して「本件硫酸化合物類」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する、インスリン分泌の促進用剤又はインスリン抵抗性の改善用剤や、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防用剤又は改善用剤や、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する、ＧＡＴＡにより調節される転写の活性化剤に関する。
　糖尿病は、持続的な高血糖状態を伴う疾患である。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、世界の糖尿病患者数は年々増加しており、２０１４年時点では、４億２２００万人に達しているとの研究結果を明らかにしている。糖尿病患者数の増加に伴い、糖尿病治療薬の市場規模も拡大しており、日・米・欧における糖尿病治療薬の市場規模は、２０１４年時点では、３兆５０００億円を超えている。
　インスリンは、膵臓から体内に分泌されるホルモンの一種であり、血糖値を低下させる作用を有する。糖尿病における持続的な高血糖は、遺伝的要因や環境的要因により、インスリンが欠乏したり、その作用が阻害された結果生じることが知られている。
　糖尿病の治療は、軽症の場合、主に、食事療法、運動療法、肥満等の体質改善などが行われる。症状がさらに進行した場合、インスリン、インスリン分泌促進作用を有する物質、又はインスリン抵抗性の改善作用を有する物質を注射して、血糖値をコントロールする薬物療法が行われる。インスリン分泌促進作用を有する物質として、例えば、ピロリジジン化合物（特許文献１）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（特許文献２）、ロズマリン酸（特許文献３）等が報告されている。また、インスリン抵抗性の改善作用を有する物質として、例えば、リンゴ果実圧搾残渣及びローズマリー抽出物（特許文献４）、トラニラスト（Ｎ－(３，４－ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸）（特許文献５）、アディポネクチン（特許文献６）等が報告されている。しかしながら、本件硫酸化合物類と、インスリン分泌促進作用やインスリン抵抗性改善作用との関連性についてはこれまで知られていなかった。
特開２０１６－３４９２９号公報 特開２０１２－１４０４０６号公報 特開２００５－１３９１３６号公報 特開２０１６－０００７０７号公報 特開２００９－１２０６０７号公報 国際公開２００３／６３８９４号パンフレット
　本発明の課題は、インスリン分泌を効果的に促進する作用を有するインスリン分泌促進剤や、インスリン抵抗性を効果的に改善する作用を有するインスリン抵抗性改善剤や、インスリン分泌を効果的に促進したり、インスリン抵抗性を効果的に改善することにより、血糖降下を効果的に促進する作用を有する、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善剤や、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルを上昇させる作用を有する活性化剤を提供することにある。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、本件硫酸化合物類が、インスリン分泌を効果的に促進する作用を有すること、インスリン抵抗性を効果的に改善する作用を有すること、血糖降下を効果的に促進する作用を有することを、及びＧＡＴＡにより調節される転写レベルを上昇させる作用を有することを、たまたま見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とするインスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤。
〔２〕化合物が、下記のいずれかの化合物であることを特徴とする上記〔１〕に記載のインスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔３〕経口投与することを特徴とする上記〔１〕又は〔２〕に記載のインスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤。
〔４〕下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善剤。
〔５〕化合物が、下記のいずれかの化合物であることを特徴とする上記〔４〕に記載の予防又は改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔６〕経口投与することを特徴とする上記〔４〕又は〔５〕に記載の予防又は改善剤。
〔７〕インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患が、糖尿病であることを特徴とする上記〔４〕～〔６〕のいずれかに記載の予防又は改善剤。
〔８〕下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、ＧＡＴＡにより調節される転写の活性化剤。
〔９〕化合物が、下記の化合物であることを特徴とする上記〔８〕に記載の活性化剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　また本発明の実施の他の形態として、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を、インスリン分泌低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤を必要とする患者に投与することにより、インスリン分泌低下に起因する疾患を予防又は改善（治療）する方法や、インスリン分泌低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤として使用するための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物や、インスリン分泌低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）における使用のための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物や、インスリン分泌低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤を製造するための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
　また本発明の実施の他の形態として、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を、インスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善（治療）を必要とする患者に投与することにより、インスリン抵抗性に起因する疾患を予防又は改善（治療）する方法や、インスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤として使用するための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物や、インスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善（治療）における使用のための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物や、インスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤を製造するための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
　また本発明の実施の他の形態として、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）を必要とする患者に投与することにより、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患を予防又は改善（治療）する方法や、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤として使用するための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物や、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）における使用のための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物や、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）剤を製造するための、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
　本発明によると、インスリン分泌を効果的に促進させたり、インスリン抵抗性を効果的に改善させたり、血糖降下を効果的に促進させたり、ＧＡＴＡにより調節される転写を活性化させることにより、インスリン分泌低下、インスリン感受性低下、高血糖、及び／又はＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下を抑制又は予防し、インスリン分泌、インスリンに対する感受性、及び／又は血糖値を正常に調節することができるため、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患や、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）に有用である。
グルコースで刺激したラットランゲルハンス氏島（「ラ氏島」、「膵ラ氏島」、「膵島」ともいう）由来細胞株ＩＮＳ－１ｅを、本件硫酸化合物類（硫酸ナトリウムフェニル［ＰＳ］）存在下又は非存在下（溶媒の脱イオン水［Ｈ２Ｏ］存在下）で培養したときのインスリン濃度（分泌量）を測定した結果を示す図である。図中の「＊」は、統計学的に有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。 グルコースで刺激したマウス膵ラ氏島を、本件硫酸化合物類（硫酸ナトリウムフェニル［１００μＭ ＰＳ］）存在下又は非存在下（溶媒の脱イオン水［Control］存在下）で培養したときのインスリン分泌量（図２Ａ）、タンパク質量で補正したインスリン分泌量（図２Ｂ）、当該マウス膵ラ氏島における全インスリン含量（図２Ｃ）、及びインスリン分泌率（全インスリン量に対する分泌したインスリンの割合）（図２Ｄ）を測定した結果を示す図である。図中の「＊」は、統計学的に有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。 図３Ａは、グルコースで刺激したＩＮＳ－１ｅ細胞を、８種類の本件硫酸化合物類（硫酸ナトリウムフェニル［ＰＳ］、硫酸カリウムｐ－クレゾール［＃１］、硫酸カリウムｐ－クロロフェノール［＃８］、硫酸カリウムｐ－ニトロフェノール［＃１１］、硫酸カリウムｏ－クレゾール［＃１４］、硫酸カリウムキノリノール［＃２１］、硫酸カリウム１－ナフトール［＃２２］、及び４－硫酸カリウムジヒドロフェルラ酸［＃２４］）存在下、又は非存在下（溶媒の脱イオン水［ｄＨ２Ｏ］存在下）で培養したときの、タンパク質量で補正したインスリン分泌量を測定した結果を示す図である。図３Ｂは、グルコースで刺激したＩＮＳ－１ｅ細胞を、９種類の本件硫酸化合物類（硫酸カリウム２－ナフトール［＃２０］、硫酸カリウムアンドロステロン［＃２３］、硫酸カリウムシクロヘキサノール［＃３４］、硫酸カリウムテストステロン［＃３５］、硫酸カリウム２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド［＃３７］、硫酸カリウムｏ－メトキシフェニル［＃４２］、硫酸カリウム４－エチルフェニル［＃４８］、硫酸カリウムバニリン［＃５０］、及び硫酸カリウムチロシン［＃６９］）存在下、又は非存在下（溶媒のジメチルスルホキシド［ＤＭＳＯ］存在下）で培養したときの、タンパク質量で補正したインスリン分泌量を測定した結果を示す図である。図中の「＊」及び「＊＊」は、コントロールの溶媒（脱イオン水又はＤＭＳＯ）に対して、それぞれ統計学的に有意差（ｐ＜０．０５、及びｐ＜０．０１）があることを示す。 硫酸ナトリウムフェニルを投与した糖尿病モデルマウス（ＫＫ－Ａｙ マウス）（図中の「ＰＳ」）、又は硫酸ナトリウムフェニル非投与（溶媒の脱イオン水投与）のＫＫ－Ａｙ マウス（図中の「水」）を、グルコース負荷試験（ＧＴＴ；Glucose Tolerance Test）し、血中インスリン濃度を測定した結果を示す図である。横軸は、グルコース負荷後の経過時間（分）を示す。また、図中の「＊」は、統計学的に有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。 硫酸ナトリウムフェニルを投与したＫＫ－Ａｙ マウス（図中の「ＰＳ」）、又は硫酸ナトリウムフェニル非投与（溶媒の脱イオン水投与）のＫＫ－Ａｙ マウス（図中の「水」）を、インスリン負荷試験（ＩＰＴＴ；Insulin Tolerance Test）し、血糖値レベルを測定した結果を示す図である。横軸は、インスリン負荷後の経過時間（分）を示す。縦軸の「血糖値レベル」は、インスリン負荷直後（０分）の血糖値を１としたときの相対値として示す。また、図中の「＊」は、統計学的に有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。 腎臓由来エリスロポエチン産生細胞（ＲＥＰ細胞；renal erythropoietin-producing cell）株を、本件硫酸化合物類（硫酸ナトリウムフェニル［ＰＳ］）存在下又は非存在下（溶媒の脱イオン水［Ｈ２Ｏ］存在下）で培養したときのＧＡＴＡによる転写活性化レベルを測定した結果を示す図である。
　本発明のインスリン分泌促進剤は、「インスリン分泌を促進するため」という用途が限定された、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件インスリン分泌促進剤」ということがある）であり、また、本発明のインスリン抵抗性改善剤は、「インスリン抵抗性を改善するため」という用途が限定された、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件インスリン抵抗性改善剤」ということがある）であり、また、本発明のインスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善剤は、「インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患を予防又は改善するため」という用途が限定された、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件予防／改善剤」ということがある）であり、また、本発明のＧＡＴＡにより調節される転写の活性化剤は、「ＧＡＴＡにより調節される転写を活性化するため」という用途が限定された、本件硫酸化合物類から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件転写活性化剤」ということがある）である（これら剤を総称して、「本件剤」ということがある）。本件剤には、医薬品（インスリン分泌促進用製剤、インスリン抵抗性改善［治療］用製剤、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防用又は改善［治療］用製剤、ＧＡＴＡにより調節される転写の活性用製剤）の他、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の特定の機能を有し、健康維持などを目的として摂食される医薬品類似の（食品）組成物や機能性食品も含まれる。
　本発明において、「インスリン分泌促進」とは、膵島由来の細胞（β細胞等）から分泌されるインスリンの量（例えば、血中のグルコース濃度の上昇に伴い分泌されるインスリンの量）が増加することを意味する。「インスリン分泌促進」の有無は、グルコース負荷試験（ＧＴＴ；Glucose Tolerance Test）を行い、インスリン濃度を測定することにより確認・評価することができる。
　本発明において、「インスリン抵抗性」とは、インスリンの感受性、より具体的には、インスリンの作用効果が低下（悪化）した状態を意味する。「インスリン抵抗性」は、インスリン受容体数の減少、インスリン拮抗物質の増加、インスリン受容体を介する細胞内へのシグナル伝達レベルの低下等が要因となる。「インスリン抵抗性」の有無は、インスリン負荷試験（ＩＰＴＴ；Insulin Tolerance Test）を行い、血糖値を測定することにより確認・評価することができる。
　本発明において、「ＧＡＴＡにより調節される転写の活性化」とは、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞において、転写因子である少なくとも１種類のＧＡＴＡタンパク質が調節する遺伝子の転写（ｍＲＮＡの発現）レベルが、活性化（増加）することを意味する。かかるＧＡＴＡタンパク質としては、具体的には、ＧＡＴＡ－１、ＧＡＴＡ－２、ＧＡＴＡ－３、ＧＡＴＡ－４、ＧＡＴＡ－５及びＧＡＴＡ－６タンパク質を挙げることができる。
　本発明において用いられる化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
　以下、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、及び置換若しくは無置換のステロイド残基の各々を官能基ということがある。
　前記に加えて、本発明の別の態様として、Ａは、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のＣ３－８シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、置換若しくは無置換のフェニルＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、置換若しくは無置換のアンドロステロン残基、置換若しくは無置換のデヒドロエピアンドロステロン残基、置換若しくは無置換のテストステロン残基、置換若しくは無置換のジヒドロテストステロン残基、置換若しくは無置換のエストロン残基、置換若しくは無置換のエストラジオール残基、又は置換若しくは無置換のエストリオール残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する。
　本発明の更に別の態様として、Ａは、置換若しくは無置換のＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルキルカルボニル基、無置換のＣ５－６シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、置換若しくは無置換のアンドロステロン残基、又は置換若しくは無置換のテストステロン残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－４アルキル基、フェニル基、Ｃ１－４アルコキシ置換フェニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－４アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－４アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する。
　本発明の更に別の態様として、Ａは、メトキシフェニル置換Ｃ１－４アルキル基、フェニル置換Ｃ１－４アルキルカルボニル基、無置換のＣ５－６シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基（置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－４アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ基、カルボキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、ジヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルボキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、アセチル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－４アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基である）、無置換のナフチル基、無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基（置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－４アルキル基である）、無置換のアンドロステロン残基、又は無置換のテストステロン残基を表す。
　上記式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム塩、亜鉛塩、鉄塩等の金属塩；トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩などが含まれ、そのような塩としては、具体的には、硫酸ナトリウムフェニル、硫酸カリウムフェニル、硫酸カルシウムフェニル、硫酸マグネシウムフェニル、硫酸アンモニウムフェニル、硫酸テトラメチルアンモニウムフェニル、硫酸アルミニウムフェニル、硫酸亜鉛フェニル、硫酸トリエチルアミンフェニル、硫酸ピペリジンフェニル、及び硫酸モルホリンフェニル、硫酸カリウムｏ－クレゾール、硫酸カリウムｐ－ニトロフェノール、硫酸カリウムｐ－クロロフェノール、硫酸カリウムキノリノール、硫酸カリウム１－ナフトール、硫酸カリウム２－ナフトール、硫酸カリウム４－メチルウンベリフェリル、硫酸カリウムアンドロステロン、硫酸カリウムｐ－クレゾール、硫酸カリウムバニリン、硫酸カリウムチロシン、４－硫酸カリウムジヒドロフェルラ酸、硫酸カリウム２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、硫酸カリウムシクロヘキサノール、硫酸カリウム４－エチルフェニル、硫酸カリウムテストステロン、硫酸カリウムｏ－メトキシフェニル、硫酸カリウム４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニルグリコール、硫酸カリウムホモバニリン、４－ヒドロキシ安息香酸－４－Ｏ－硫酸カリウム、硫酸カリウムチロソール、硫酸カリウムウンベリフェリル、硫酸カリウム４－メトキシフェニルエタノール、硫酸カリウムカテコール、硫酸カリウムｐ－ヒドロキシフェノール、４－ヒドロキシブタン酸－Ｏ－硫酸カリウム、２，４－ジヒドロキシアセトフェノン　２－硫酸カリウム、及び３，４－ジヒドロキシフェニルグリコール　Ｏ－硫酸カリウムを挙げることができる。
　本発明において、「アルキル基」は、－ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは自然数である）で表される直鎖若しくは分岐鎖の１価の基を意味する。例えば、炭素数１～２０のアルキル基（Ｃ１-２０アルキル基）、炭素数１～１６のアルキル基（Ｃ１-１６アルキル基）、炭素数１～１２のアルキル基（Ｃ１-１２アルキル基）、炭素数１～８のアルキル基（Ｃ１-８アルキル基）、炭素数１～６のアルキル基（Ｃ１-６アルキル基）、炭素数１～４のアルキル基（Ｃ１-４アルキル基）等を挙げることができる。具体的なアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔ－ブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３－メチルブチル基）、ｓｅｃ－ペンチル基（１－メチルブチル基）、３－ペンチル基（１－エチルプロピル基）、ｔｅｒｔ－ペンチル基（１，１－ジメチルプロピル基）、ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、オクチル基、イソオクチル基、及び１－メチルヘプチル基等が例示される。
　本発明において、「アルキルカルボニル基」は、前記アルキル基にカルボニル基が結合した１価の基、即ち、－ＣＯ－ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは自然数である）で表される１価の基を意味する。例えば、アルキル基部分の炭素数が１～２０のアルキルカルボニル基（Ｃ１-２０アルキルカルボニル基）、アルキル基部分の炭素数が１～１６のアルキルカルボニル基（Ｃ１-１６アルキルカルボニル基）、アルキル基部分の炭素数が１～１２のアルキルカルボニル基（Ｃ１-１２アルキルカルボニル基）、アルキル基部分の炭素数が１～８のアルキルカルボニル基（Ｃ１-８アルキルカルボニル基）、アルキル基部分の炭素数が１～６のアルキルカルボニル基（Ｃ１-６アルキルカルボニル基）、アルキル基部分の炭素数が１～４のアルキルカルボニル基（Ｃ１-４アルキルカルボニル基）等を挙げることができる。具体的なアルキル基として、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基（ブチリル基）、ｓｅｃ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基（ｔ－ブチルカルボニル基）、ペンタノイル基、イソペンチルカルボニル基（３－メチルブチルカルボニル基）、ｓｅｃ－ペンチルカルボニル基（１－メチルブチルカルボニル基）、３－ペンチルカルボニル基（１－エチルプロピルカルボニル基）、ｔｅｒｔ－ペンチルカルボニル基（１，１－ジメチルプロピルカルボニル基）、ヘキサノイル基、２－メチルペンチルカルボニル基、３－メチルペンチルカルボニル基、２，２－ジメチルブチルカルボニル基、２，３－ジメチルブチルカルボニル基、オクタノイル基、イソオクチルカルボニル基、及び１－メチルヘプチルカルボニル基等が例示される。
　本発明において、「シクロアルキル基」は、シクロアルカン（飽和な単環式の炭化水素）の任意の環炭素原子（ring carbon atom）から一個の水素原子を除去することにより得られる一価の基、即ち、ＣｎＨ２ｎー１－（式中、ｎは３以上の自然数である）で表される環状アルカンの一価の基を意味する。例えば、炭素数３～２０のシクロアルキル基（Ｃ３-２０シクロアルキル基）、炭素数３～１６のシクロアルキル基（Ｃ３-１６シクロアルキル基）、炭素数３～１２のシクロアルキル基（Ｃ３-１２シクロアルキル基）、炭素数３～８のシクロアルキル基（Ｃ３-８シクロアルキル基）、炭素数３～６のシクロアルキル基（Ｃ３-６シクロアルキル基）、炭素数５～６のアルキル基（Ｃ５-６アルキル基）等を挙げることができる。具体的なシクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基等を例示することができる。
　本発明において、「アリール基」は、単環式または多環式の芳香族の炭化水素の任意の環炭素原子から一個の水素原子を除去することにより得られる一価の基を意味する。具体的なアリール基として、フェニル基、トリル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、１－フェナントレニル基、２－フェナントレニル基、１－ピレニル基、及び２－ピレニル基等が例示される。
　本発明において、「キノリニル基」は、キノリンの任意の環炭素原子の一個の水素原子を除去することにより得られる一価の基を意味する。例えば、２－キノリニル基、３－キノリニル基、４－キノリニル基、５－キノリニル基、６－キノリニル基、７－キノリニル基、８－キノリニル基を挙げることができる。
　本発明において、「ウンベリフェリル基」は、７－クマリニル基と同義である。
　本発明において、「ステロイド残基」は、ステロイド骨格の環構造中に少なくとも１個のヒドロキシ基を有するステロイド化合物、例えば、３位及び１７位の少なくとも一方にヒドロキシ基を有するステロイド化合物、から一個のヒドロキシ基を除去することにより得られる一価の基を意味する。かかるステロイド化合物としては、アンドロステロン、コレステロール、コール酸、エステロン、デヒドロエピアンドステロン、エストラジオール、エストリオール、テストステロン、及びジヒドロテストステロン等が例示される。
　本発明において、「アルコキシ基」は、「－Ｏ－アルキル基」で表される基を意味する。アルキル基は前記のとおりの意味を有する。例えば、炭素数１～２０のアルコキシ基（Ｃ１-２０アルコキシ基）、炭素数１～１６のアルコキシ基（Ｃ１-１６アルコキシ基）、炭素数１～１２のアルコキシ基（Ｃ１-１２アルコキシ基）、炭素数１～８のアルコキシ基（Ｃ１-８アルコキシ基）、炭素数１～６のアルコキシ基（Ｃ１-６アルコキシ基）、炭素数１～４のアルコキシ基（Ｃ１-４アルコキシ基）等を挙げることができる。具体的なアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基（ｔ－ブトキシ基）、ペントキシ基、イソペントキシ基（３－メチルブトキシ基）、ｓｅｃ－ペントキシ基（１－メチルブトキシ基）、３－ペントキシ基（１－エチルプロポキシ基）、ｔｅｒｔ－ペントキシ基（１，１－ジメチルプロポキシ基）、ヘキソキシ基、２－メチルペントキシ基、３－メチルペントキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、オクトキシ基、イソオクトキシ基、及び１－メチルヘプトキシ基等が例示される。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを意味する。
　本発明において、「カルボキシアルキル基」は、アルキル基の任意の炭素原子に結合している１個の水素原子が１個のカルボキシ基に置き換わった基を意味する。アルキル基は前記のとおりの意味を有する。かかるカルボキシアルキル基として、例えば、カルボキシ－Ｃ１-１２アルキル基，カルボキシ－Ｃ１-８アルキル基，カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、及びカルボキシ－Ｃ１-４アルキル基を挙げることができる。カルボキシがアルキル基の末端の炭素原子に結合しているカルボキシアルキル基、例えば、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、が好ましい。なお、カルボキシアルキル基におけるカルボキシのＨは、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｆｅ等の金属原子によって置き換わっていてもよい（例えば、－ＣＯＯＫ、及び－ＣＯＯＮａ）。
　本発明において、「ヒドロキシアルキル基」は、アルキル基の任意の炭素原子に結合している１個の水素原子が１個のヒドロキシ基に置き換わった基を意味する。アルキル基は前記のとおりの意味を有する。かかるヒドロキシアルキル基として、例えば、ヒドロキシ－Ｃ１-１２アルキル基，ヒドロキシ－Ｃ１-８アルキル基，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、及びヒドロキシ－Ｃ１-４アルキル基を挙げることができる。ヒドロキシがアルキル基の末端の炭素原子に結合しているヒドロキシアルキル基、例えば、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、が好ましい。
　本発明において、「ジヒドロキシアルキル基」は、アルキル基の任意の炭素原子に結合している２個の水素原子が２個のヒドロキシ基に置き換わった基を意味する。前記２個の水素原子は、同一の炭素原子でも異なる炭素原子でもよい。アルキル基は前記のとおりの意味を有する。かかるジヒドロキシアルキル基として、例えば、ジヒドロキシ－Ｃ１-１２アルキル基，ジヒドロキシ－Ｃ１-８アルキル基，ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、及びジヒドロキシ－Ｃ１-４アルキル基を挙げることができる。かかるジヒドロキシアルキル基の例として、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、及び－ＣＨ（ＣＨ２－ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨを挙げることができる。
　本発明において、「カルバモイルアルキル基」は、アルキル基の任意の炭素原子に結合している１個の水素原子が１個のカルバモイル（－ＣＯＮＨ２）基に置き換わった基を意味する。アルキル基は前記のとおりの意味を有する。かかるカルバモイルアルキル基として、例えば、カルバモイル－Ｃ１-１２アルキル基，カルバモイル－Ｃ１-８アルキル基，カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、及びカルバモイル－Ｃ１-４アルキル基を挙げることができる。カルバモイルがアルキル基の末端の炭素原子に結合しているカルバモイルアルキル基、例えば、－ＣＨ２－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＮＨ２、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＮＨ２、が好ましい。
　本発明において、「末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたアルキル基」は、アルキル基の末端の炭素原子がカルボキシ基及びアミノ基によって置換されたアルキル基を意味する。アルキル基は前記のとおりの意味を有する。かかる末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたアルキル基として、末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－１２アルキル基、末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－８アルキル基、末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基、及び末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－４アルキル基を挙げることができる。なお、カ末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたアルキル基におけるカルボキシのＨは、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｆｅ等の金属原子によって置き換わっていてもよい（例えば、－ＣＯＯＫ、及び－ＣＯＯＮａ）。
　本発明において、ある官能基について「置換又は無置換」という場合には、その官能基が置換基を有しない場合と１又は２以上の置換基を有する場合とがあることを示している。ある官能基が置換基を有する場合、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本発明において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、アルキル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたアルキル基を挙げることができる。これらの置換基は前記のとおりの意味を有する。
　また、本発明において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基を挙げることができる。
　更に、本発明において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、Ｃ１－４アルキル基、フェニル基、Ｃ１－４アルコキシ置換フェニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－４アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－４アルキル基を挙げることができる。
　更に加えて、本発明において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、Ｃ１－４アルキル基の置換基としてメトキシフェニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基の置換基としてフェニル基、フェニル基の置換基としてＣ１－４アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ基、カルボキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、ジヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルボキシ－Ｃ１－４アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル基、アセチル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－４アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基、並びにウンベリフェリル基の置換基としてＣ１－４アルキル基を挙げることができる。
　本発明において用いられる式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩の中に、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在する場合は、当該異性体、ラセミ体等の化合物はすべて本発明の化合物の範囲に包含される。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物の具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　本件剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
　本件予防／改善剤の予防又は改善対象の疾患である、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患としては、膵臓から産生されるインスリンの分泌低下や、インスリンの抵抗性に起因して生じる疾患であればよく、例えば、肥満、耐糖能不全、高脂血症、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、膵性糖尿病）、高血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマを挙げることができ、これらの中でも糖尿病が好ましい。
　上記本件硫酸化合物類は、インスリン分泌、特にグルコース刺激によるインスリン分泌を効果的に促進する作用や、インスリン抵抗性を効果的に改善する作用や、血糖降下を効果的に促進する作用を有する。したがって、本件硫酸化合物類を有効成分として含有する本件インスリン分泌促進剤又は本件インスリン抵抗性改善剤は、前述のインスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防用若しくは改善用剤に有利に適用することができる。本件インスリン分泌促進剤、本件インスリン抵抗性改善剤、又は本件予防／改善剤を用いると、インスリン分泌低下、インスリンに対する感受性低下（悪化）、及び／又は高血糖を抑制又は予防し、インスリン分泌、インスリンに対する感受性、及び／又は血糖値を正常に調節することができる。
　また、上記本件硫酸化合物類は、ＧＡＴＡにより調節される転写を活性化する作用を有する。したがって、本件硫酸化合物類を有効成分として含有する本件転写活性化剤は、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善剤に有利に適用することができる。本明細書において、「ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患」としては、ＧＡＴＡタンパク質の変異や、ＧＡＴＡタンパク質の結合配列（ＧＡＴＡ配列）の変異等が要因となり、ＧＡＴＡ配列の下流に位置する遺伝子の転写（ｍＲＮＡの発現）レベルが低下することに起因する疾患であればよく、具体的には、前述のインスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する具体的な疾患のうち、ＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因して生じる疾患の他、ＧＡＴＡ（好ましくはＧＡＴＡ２又はＧＡＴＡ－３）のハプロ不全（例えば、副甲状腺機能低下症、感音性難聴、腎形成不全等）を挙げることができる。
　本件剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができ、経口投与が好ましい。
　本件剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ～２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ～２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３～２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４～２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２～４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
　本件硫酸化合物類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産等のいずれの公知の方法によっても製造することができるが、市販品を用いることもできる。例えば、本件硫酸化合物類として硫酸カリウムフェニルを用いる場合、文献（J.Feigenbaum and C.A.Neuberg J Am Chem Soc.,63,p.3529-3530(1941)）に記載の「Simplified Method for the Preparation of Aromatic Sulfuric Acid Esters（芳香族硫酸エステルの簡易合成法）」にしたがって製造することができる。すなわち、氷冷した、フェノールのジメチルアニリン溶液に、均一にかき混ぜながら、塩化スルホン酸（ＨＳＯ３Ｃｌ）を滴下する。次いで、強アルカリ性の水酸化カリウム水溶液を等量加えてアルカリ性溶液とした後、固形部分を吸引により濾別し、エーテルで十二分に洗浄する。エステル塩を残留物から熱アルコール（９５％）で抽出し、アルコール溶液を加熱した漏斗で濾過した後、放冷して得られる結晶を濾取し、冷アルコールで洗浄する。最少量の熱水から再結晶して、白色の純粋な目的物（硫酸カリウムフェニル）を得ることができる。また、本件硫酸化合物類として硫酸ナトリウムフェニルを用いる場合、上述の芳香族硫酸エステルの簡易合成法において、水酸化カリウム水溶液に代えて水酸化ナトリウム水溶液を用いる方法や、本実施例に記載の合成方法にしたがって製造することができる。
　前記製造方法によって、目的とする本件硫酸化合物類に対応するフェノール化合物を出発原料として、下記の化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 １）Ｘ＝２，４－ジニトロ
２）Ｘ＝２，５－ジニトロ
３）Ｘ＝２，３，４，５，６－ペンタフルオロ
４）Ｘ＝４－ニトロ
５）Ｘ＝２－ニトロ
６）Ｘ＝３－ニトロ
７）Ｘ＝３－クロロ
８）Ｘ＝４－クロロ
９）Ｘ＝２，４－ジメチル
　また、目的とするアルキルサルフェートに対応するアルコールを出発原料として、前記製造方法と同様にして、下記の硫酸アルキル類を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 １０）Ｘ＝－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３
１１）Ｘ＝－ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３
　更に、式（Ｉ）におけるＡがフェニル基及びアルキル基以外の官能基の場合についても、目的とする本件硫酸化合物類に対応する、ヒドロキシ基を有する化合物を用いて、式（Ｉ）におけるＡがフェニル基及びアルキル基以外の官能基を有する本件硫酸化合物類を製造することができる。以下に製造された本件硫酸化合物類を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
［材料］
１．硫酸ナトリウムフェニル
　硫酸ナトリウムフェニルは、以下の〔１〕～〔４〕に示す手順にしたがって製造されたものを、ナミキ商事株式会社から入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔１〕イソブチルアルコール（１）に塩化スルフリル(ＳＯ２Ｃｌ２)を添加して、イソブチルクロロサルフェート（２）を得た。
〔２〕ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液にフェノールを溶解したものに、－７８℃に冷却下で、撹拌しながらイソブチルクロロサルフェート（２）を滴加して、フェニルイソブチルサルフェート（３）を含む反応混合液を得た。
〔３〕フェニルイソブチルサルフェート（３）を含む反応混合液を徐々に室温に戻し、撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）のメタノール溶液を添加した。
〔４〕減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノールで再結晶し、白色結晶として硫酸ナトリウムフェニル（４）を得た。
２．フェニルサルフェート類縁体の合成法
　以下に代表例としてo-クレゾールサルフェートカリウムの合成法を示す。その他のサルフェート体の合成には合成原料に対応するフェノール類（またはアルコール類）を合成原料に用いることで目的のサルフェート体が得られる。また、合成に用いる合成原料、反応試薬は一般的な市販品である。
ｏ－クレゾールサルフェートカリウムの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　ネジ付試験管（２５φｘ１５０ｍｍ）に撹拌子を入れ、ｏ－クレゾール（１０ｍｍｏｌ)と三酸化硫黄-ピリジン錯体（１１ｍｍｏｌ）とピリジン（５ｍＬ）を混合し、キャップで封管し、４５℃で２時間撹拌した。室温に戻し、氷冷下にて反応液を水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）中にゆっくり滴下した。次に、イソプロパノールを約２００ｍＬ加えて冷蔵庫に終夜静置した。析出物を桐山ロートで濾取し、イソプロパノールで洗浄した。得られた固体を２００ｍＬフラスコに移し、エタノール:水＝３:１の溶液を約１００ｍＬ加え、超音波照射及び湯浴（＞８０℃）による十分な加熱溶解を行った。不溶物を濾過し、濾液を冷蔵庫に終夜静置した。析出物を濾取し、前述の溶解・沈殿操作を繰り返すことにより目的のｏ－クレゾールサルフェートカリウムを得た（白色粉末、収率：２１％）。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ、元素分析により同定した。（参考文献： Edwards, D. R.; Lohman, D. C.; Wolfenden, R. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 525.）
元素分析（Ｃ７Ｈ７ＫＯ４Ｓ）
　計算値：Ｃ，３７．１５；Ｈ，３．１２．
　実測値：Ｃ，３７．０４；Ｈ，３．１１．
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）d：７．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
３．ラ氏島由来細胞株及びラ氏島、並びに腎臓由来細胞株
　ラットランゲルハンス氏島（ラ氏島、膵島）由来細胞株ＩＮＳ－１ｅは、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ グルタミン、５０μＭ β-メルカプトエタノール（以上、すべてSigma-Aldrich社製）、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン（GIBCO社製）、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（GIBCO社製）、及び１０％ 非動化ＦＢＳ（GIBCO社製）を含むＲＰＭＩ１６４０（GIBCO社製）培養液中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で培養・維持した。また、マウス膵ラ氏島は、５．５ｍＭ グルコース、０．５％ ＢＳＡ（bovine serum albumin）、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（GIBCO社製）、及び１０％ 非動化ＦＢＳ（GIBCO社製）を含むＲＰＭＩ１６４０（GIBCO社製）培養液中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、湿度９５％、３７℃条件下で培養・維持した。また、ＲＥＰ細胞株は、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン（GIBCO社製）、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（GIBCO社製）、及び１０％ 非動化ＦＢＳ（GIBCO社製）を含むＤＭＥＭ（GIBCO社製）培養液（以下、単に「１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、湿度９５％、３７℃条件下で培養・維持した。
［実施例１］
１．本件硫酸化合物類がインスリン分泌促進作用を有することの確認１
　本件硫酸化合物類がインスリン分泌促進作用を有することを確認するために、ＩＮＳ－１ｅ細胞、及びマウス膵ラ氏島を用いて解析した。
１－１　方法
１－１－１　ＩＮＳ－１ｅ細胞を用いた解析
　グルコース刺激によるインスリン分泌は、文献（Santini, E. et al., Diabetes 53 Suppl. 3:S79-S83, 2004）に記載の方法にしたがって行った。すなわち、１２穴プレートにＩＮＳ－１ｅ細胞を１０万個まき、４８時間培養した後、硫酸ナトリウムフェニルを、最終濃度１００μＭになるように培養液に添加し、更に２４時間培養した。その後、当該細胞をＫＲＢ（Krebs Ringer bicarbonate）バッファー（１３５ｍＭ 塩化ナトリウム、３．６ｍＭ 塩化カリウム、５ｍＭ 炭酸水素ナトリウム、０．５ｍＭ リン酸二水素ナトリウム、０．５ｍＭ 塩化マグネシウム、１．５ｍＭ 塩化カルシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ ７．４］、及び０．１％ ＢＳＡ）中で１時間培養した後、新しいＫＲＢバッファーで２回細胞を洗浄し、１１ｍＭ グルコースを含むＫＲＢバッファー中でさらに１時間培養した。その後、培養上清（ＫＲＢバッファー）を回収し、培養上清中のインスリン濃度を、ラットインスリンＥＬＩＳＡキット(Mercodia社製)を用いて測定した。なお、硫酸ナトリウムフェニルに代えてコントロールとして蒸留水を用いた。
１－１－２　マウス膵ラ氏島を用いた解析
　３０個のマウス膵ラ氏島を、１１週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから文献（Takahashi,I. et al.,J Diabetes Investig. 3(4):362-370, 2012）に記載の方法にしたがって単離し、硫酸ナトリウムフェニルを、最終濃度１００μＭになるように培養液に添加し、４８時間培養した。その後、当該ラ氏島を、２．８ｍＭ グルコースを含むＫＲＢバッファー中で１時間培養し、１１ｍＭ グルコースを含む新しいＫＲＢバッファーに交換した後、さらに１時間培養した。その後、培養上清中のインスリン濃度を、ラットインスリンＥＬＩＳＡキット（Mercodia社製）を用いて測定した。また、培養上清中の全タンパク質量は、ＢＣＡタンパク質定量用試薬（Micro-BCA Protein Assay Reagent、PIERCE社製）を用いて測定した。なお、硫酸ナトリウムフェニルに代えてコントロールとして蒸留水を用いた。
１－２　結果
　グルコースで刺激したＩＮＳ－１ｅ細胞を、硫酸ナトリウムフェニル存在下で培養すると、硫酸ナトリウムフェニル非存在下で培養した場合と比べ、分泌されるインスリン量が増加することが示された（図１参照）。また、グルコースで刺激したマウス膵ラ氏島を、硫酸ナトリウムフェニル存在下で培養した場合も同様に、分泌されるインスリン量が増加することが示された（図２参照）。
［実施例２］
２．本件硫酸化合物類がインスリン分泌促進作用を有することの確認２
　硫酸フェニル以外の本件硫酸化合物類についても、グルコース刺激によるインスリン分泌を増加させる作用を有することを確認するために、１６種類の本件硫酸化合物類（硫酸カリウムｐ－クレゾール、硫酸カリウムｐ－クロロフェノール、硫酸カリウムｐ－ニトロフェノール、硫酸カリウムｏ－クレゾール、硫酸カリウムキノリノール、硫酸カリウム１－ナフトール、４－硫酸カリウムジヒドロフェルラ酸、硫酸カリウム２－ナフトール、硫酸カリウムアンドロステロン、硫酸カリウムシクロヘキサノール、硫酸カリウムテストステロン、硫酸カリウム２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、硫酸カリウムｏ－メトキシフェニル、硫酸カリウム４－エチルフェニル、硫酸カリウムバニリン、及び硫酸カリウムチロシン）を用い、実施例１の上記「１－１－１」の項目に記載の方法にしたがって解析を行った。
　その結果、グルコースで刺激したＩＮＳ－１ｅ細胞を、上記１６種類の本件硫酸化合物類存在下で培養すると、上記１６種類の本件硫酸化合物類非存在下で培養した場合と比べ、分泌されるインスリン量が増加することが示された（図３参照）。
　以上の結果は、本件硫酸化合物類（例えば、硫酸フェニル、硫酸ｐ－クレゾール、硫酸ｐ－クロロフェノール、硫酸ｐ－ニトロフェノール、硫酸ｏ－クレゾール、硫酸キノリノール、硫酸１－ナフトール、４－硫酸ジヒドロフェルラ酸、硫酸２－ナフトール、硫酸アンドロステロン、硫酸シクロヘキサノール、硫酸テストステロン、硫酸２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、硫酸ｏ－メトキシフェニル、硫酸４－エチルフェニル、硫酸バニリン、硫酸チロシン等）は、ラ氏島において、グルコース刺激によるインスリン分泌を増加させる作用を有することを示している。
［実施例３］
３．本件硫酸化合物類がインスリン分泌低下やインスリン抵抗性に起因する疾患に有用であることの確認
　本件硫酸化合物類が、インスリン分泌低下やインスリン抵抗性に起因する疾患に有用であることを確認するために、実施例１及び２において、インスリン分泌を増加させる作用を有することを具体的に示した本件硫酸化合物類のうち、代表例として硫酸ナトリウムフェニルを用い、糖尿病モデルマウス（ＫＫ－Ａｙ マウス）を用いて解析した。
３－１　方法
３－１－１　グルコース負荷試験（ＧＴＴ）
　ＫＫ－Ａｙ マウス６週齢（CLEA Japan,Inc）に、０．１％ 硫酸ナトリウムフェニルを含む水、又は硫酸ナトリウムフェニル不含の水を給水ボトルで与え、５週間後に定法にしたがってＧＴＴ（２ｇグルコース／マウス体重［ｋｇ］）、及び血中インスリン濃度の測定を行った。
３－１－２　インスリン負荷試験（ＩＰＴＴ）
　ＫＫ－Ａｙ マウス６週齢（CLEA Japan,Inc）に、０．１％ 硫酸ナトリウムフェニルを含む水、又は硫酸ナトリウムフェニル不含の水を給水ボトルで与え、５週間後に定法にしたがってＩＰＴＴ（１Ｕ インスリン／マウス体重［ｋｇ］）、及び血糖値の測定を行った。
３－２　結果
　硫酸ナトリウムフェニルを投与したＫＫ－Ａｙ マウスに、グルコース負荷させると、硫酸ナトリウムフェニル非投与のＫＫ－Ａｙ マウスに、グルコース負荷させた場合と比べ、血中インスリン濃度が増加することが示された（図４参照）。
　この結果から、硫酸フェニルは、インビボ（糖尿病モデルＫＫ－Ａｙ マウス）において、グルコース刺激によるインスリン分泌を増加させる作用を有することが示された。
　また、硫酸ナトリウムフェニルを投与したＫＫ－Ａｙ マウスに、インスリン負荷させると、硫酸ナトリウムフェニル非投与のＫＫ－Ａｙ マウスに、インスリン負荷させた場合と比べ、血糖値レベルが低下することが示された（図５参照）。
　この結果は、硫酸フェニルは、インビボ（糖尿病モデルＫＫ－Ａｙ マウス）において、インスリン抵抗性を改善する作用を有することを示している。
　実施例１～３の結果をまとめると、本件硫酸化合物類は、ラ氏島のインスリン分泌を促進したり、インスリン抵抗性を改善することにより、血糖降下を促進すると考えられる。
［実施例４］
４．本件硫酸化合物類がＧＡＴＡによる転写活性化を促進する作用を有することの確認
　本件硫酸化合物類によるインスリン分泌促進作用又はインスリン抵抗性改善作用が、どのようなメカニズムで生じるかについて解析するために、本件硫酸化合物類を用いて、４５種類の転写因子によるｍＲＮＡの発現レベルの変化を解析した。
４－１　方法
　以下の手順〔１〕～〔７〕に従って行った。
〔１〕Cignal transduction 45 pathways plate（QIAGEN社製）に、１ウェル当たり１５０μＬのOpti-MEM I（GIBCO社製）を加え、軽く前後させることにより、各ウェル表面上に乾燥状態で付着した２種類のルシフェラーゼレポーターベクター（４５種類の転写因子に応答して発現するホタル［firefly］ルシフェラーゼレポーターベクター、及び恒常的に発現するウミシイタケ［renilla］ルシフェラーゼレポーターベクター）を溶解した。
〔２〕０．６μＬのLipofectamin 2000（Invitrogen社製）を、５０μＬのOpti-MEM Iに加え、室温で５分間インキュベートした後、かかるLipofectamin 2000／Opti-MEM I溶液を、上記〔１〕で調製した各ウェルに５０μＬずつ加え、室温で２０分間インキュベートした。
〔３〕ＲＥＰ細胞を、３×１０４個／５０μＬの濃度となるように、抗生物質（ペニシリン及びストレプトマイシン）不含の１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培養液中に懸濁し、各ウェルに５０μＬずつ播種し、２４時間培養した。
〔４〕各ウェルの培養液を、１００μＭの硫酸ナトリウムフェニルを含む０．５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培養液１００μＬ、又はコントロールとして硫酸ナトリウムフェニル不含の１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培養液１００μＬに交換し、６時間培養した。
〔５〕培養液を除去し、１００μＬのＰＢＳで細胞を洗浄した。
〔６〕細胞溶解用試薬であるＰＬＢ（Passive Lysis Buffer）を１倍量各ウェルに添加し、室温で１５分間インキュベートした。
〔７〕Dual Luciferase Reporter Assay System（Promega社製）を使用してルシフェラーゼレポーターアッセイを行い、Fire fly及びRenillaのルシフェラーゼ量の測定は、ルミノメーターLumat LB9507（NERTHOLD TECHNOLOGIES社製）を用いて行った。転写活性化レベルは、Fireflyルシフェラーゼ量を、内部コントロールであるRenillaルシフェラーゼ量で割ることにより算出した（図６の縦軸参照）。
４－２　結果
　ＲＥＰ細胞を、硫酸ナトリウムフェニル存在下で培養すると、硫酸ナトリウムフェニル非存在下で培養した場合と比べ、ＧＡＴＡにより調節されるｍＲＮＡの発現レベルが上昇することが示された（図６参照）。
　この結果は、硫酸フェニル等の本件硫酸化合物類が、ＧＡＴＡにより調節される転写を活性化する作用を有することを示している。
　また、実施例１～３の結果を総合すると、本件硫酸化合物類が、ＧＡＴＡにより調節される転写を活性化した結果、氏島のインスリン分泌を促進したり、インスリン抵抗性を改善したと推測される。
　本発明は、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患、或いはＧＡＴＡにより調節される転写レベルの低下に起因する疾患の予防又は改善（治療）に資するものである。

Claims (9)

  1. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
    で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とするインスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤。
  2. 　化合物が、下記のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１に記載のインスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　経口投与することを特徴とする請求項１又は２に記載のインスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤。
  4. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
    で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患の予防又は改善剤。
  5. 　化合物が、下記のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項４に記載の予防又は改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  6. 　経口投与することを特徴とする請求項４又は５に記載の予防又は改善剤。
  7. 　インスリン分泌低下又はインスリン抵抗性に起因する疾患が、糖尿病であることを特徴とする請求項４～６のいずれかに記載の予防又は改善剤。
  8. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ａは、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のキノリニル基、置換若しくは無置換のウンベリフェリル基、又は置換若しくは無置換のステロイド残基を表し、上記各基が置換基を有する場合、当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アセチル基、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル基、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基、並びに末端の炭素原子がカルボキシ及びアミノによって置換されたＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１若しくは２以上の基を意味する）
    で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、ＧＡＴＡにより調節される転写の活性化剤。
  9. 　化合物が、下記の化合物であることを特徴とする請求項８に記載の活性化剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
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