KR20070029130A

KR20070029130A - 관능화 알킬기를 갖는 모노알킬-히드라진의 연속적인합성방법

Info

Publication number: KR20070029130A
Application number: KR1020067014402A
Authority: KR
Inventors: 앙리 들라뤼; 세실 콜라스-두리쉐; 쟈크 베르테트; 필리프 뤼랑
Original assignee: 아이소켐; 썽트르 나시오날 드 라 르쉐이쉬 씨엉띠피끄(씨.엔.에르.에스.); 위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2007-03-13
Also published as: ATE401301T1; EP1697310B1; EP1697310B9; JP2007514722A; FR2864078B1; EP1697310A1; DE602004015151D1; CN1894204A; CA2550076A1; ES2310769T3; JP4809239B2; FR2864078A1; US7390929B2; KR101141473B1; WO2005058801A8; US20070185351A1; WO2005058801A1; CN100430371C; CA2550076C

Abstract

본 발명은 관능화 알킬기를 갖는 모노알킬히드라진의 연속적인 합성방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 무수 수산화 나트륨의 첨가로 무수 아민을 모노클로르아민과 반응시킴으로써 합성된 모노알킬-히드라진을 함유하는 용액을 유기상과 수상으로 디믹싱하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 이의 디- 및 트리-치환 형태의 존재 없이 모노알킬-히드라진에 관하여 완전한 선택성을 얻기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 반응되지 않은 출발 아민은 수집되고, 어떤 추가 처리 없이 직접 재사용된다.

Description

관능화 알킬기를 갖는 모노알킬-히드라진의 연속적인 합성방법{METHOD FOR THE CONTINUOUS SYNTHESIS OF MONOALKYL-HYDRAZINES WITH A FUNCTIONALIZED ALKYL GROUP}

본 발명은 관능화 알킬기를 갖는 모노알킬히드라진의 연속적인 합성방법에 관한 것이다.

본 발명의 문맥 내에서, "모노알킬히드라진"은 식 NH₂-NH-R의 임의의 히드라진을 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 R은 관능화 알킬기, 즉, 탄소-탄소(알릴히드라진의 경우) 또는 카본-질소 불포화, 히드록실기(2-히드록시에틸히드라진의 경우), 알콕시기(2-메톡시에틸히드라진의 경우) 또는 페녹시기(Ph-O-CH₂-CH₂-NH-NH₂의 경우), 카르복실산기, 3차 아민 관능((Me)₂N-CH₂-CH₂-NH-NH₂의 경우) 또는 페닐기(Ph-CH₂-NH-NH₂의 경우)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 관능을 포함하는 관능화 알킬기를 나타낸다.

모노알킬히드라진, 특히 알릴히드라진은 의약 제조에서 중간체로 자주 사용되는 화합물이다.

현재, 과학 문헌에 기재된 유일한 합성방법은 히드라진 수화물(N₂H₄)과 니트로스아민(nitrosamines)을 요구한다. 특히, 알릴히드라진의 합성의 경우, 첫번째 방법은, 1.28 몰의 알릴브로마이드를 8.96 몰의 히드라진 일수화물에 서서히 가함으로써 이루어지는데, 이는 몰비 7에 해당된다. 첨가하는 동안, 온도는 40℃ 이하로 유지시켜야 한다. 그 다음 상기 반응혼합물을 1시간 동안 70℃에서 환류 하에 가열한다. 에테르로 추출하고 증류시킨 후, 57% 모노알릴히드라진 (CH₂=CHCH₂NHNH₂), 11% 디알릴히드라진 ((CH₂=CHCH₂)₂NNH₂) 및 트리알릴히드라진으로 이루어진 혼합물을 얻는다. 더 높은 비율의 실행은, 디알릴히드라진은 이득((CH₂=CHCH₂)₂NNH₂의 34.6% 수율)을 보는 것에 대해, 모노알릴히드라진의 양은 감소시킨다. 알릴화(allylation)의 어려움은 모노-, 디- 및 트리-알릴히드라진/물/N₂H₄ 혼합물에서 알릴히드라진의 분리 및 비선택성(non-selectivity) 수준에 있다 (Loffe B,V et. al., Zh. Org. Khim (1967) 3(6), 938-8). 일련의 특허들(JP 93-256100; JP 93-261194; JP 7118218; JP 7112963)이 출원되어 왔는데, 고순도의 화합물을 생성하기 위하여 여러 방법들을 주장하고 있다.

알릴히드라진의 두번째 합성방법은 낮은 온도(5℃)에서 알릴히드라진의 니트로소화(nitrosation), 및 뒤이은 에테르화된 매질(etherated medium)에서의 니트로소화된 유도체 (1-니트로소알릴아민)의 화학적 수소화(LiAlH₄)로 이루어진다. 반응 수율은 42%를 초과하지 않는다. 또한, LiAlH₄의 사용은, 반응 혼합물의 연소 위험성 을 증가시키는 효과를 갖는 무수 용매 (디에틸 에테르), 방수된 반응기, 및 미량의 물이 없는 것을 필요로 한다.

또한, 다양한 히드라진의 제조를 위해 소위 "라시히(Raschig)" 반응이 사용되어질 수 있다고 인식되고 있는데, 이것은 암모니아를 차아염소산의 나트륨염 용액과 반응시킴으로써 모노클로르아민(monochloramine)을 합성하고 그렇게 형성된 모노클로르아민을 아민과 반응시켜 상응하는 히드라진을 얻는다. 이러한 방법은 두개의 별개의 단계를 필요로 하기 때문에 실행하기가 다소 어려운데, 첫번째 단계는 모노클로르아민의 합성을 위해 낮은 온도에서 수행되고, 두번째 단계는 높은 온도에서 수행되는데, 이때 히드라진이 합성된다. 또한, 모노클로르아민은 2차 분해 반응을 피하기 위해 중간 용액에서 충분한 과량의 아민이 존재해야 하며, 따라서 상기 방법에서는 항상 매우 많은 양의 용액이 처리되어야 한다. 그러나, 이러한 방법은 모든 알킬히드라진의 제조, 특히 모노-치환된 알킬히드라진의 제조에 적용될 수는 없다. 또한, 합성 용액의 처리는 물 및 그 다음에는 아민의 추출을 필요로 하고, 운영에 비용이 많이 들게 된다.

본 발명자들은 모노알킬히드라진, 특히 알릴히드라진의 새로운 합성 방법을 발견하였다. 연속적으로 수행되는 이 방법은, 라시히 방법의 전위(transposition)에 기초하며, 낮은 온도에서 차아염소산의 나트륨염을 암모니아에 작용시켜 클로르아민을 제조하고, 그 다음 이렇게 생성된 클로르아민을 균질의 또는 불균질의 매질에서 알킬아민에 작용시키고, 그 다음 아민을 재순환시키고 이렇게 형성된 히드라진을 추출하는 것으로 이루어진다. 출발 아민은 재사용될 수 있다.

본 발명은 알킬히드라진을 얻기 위한 간단하고 경제적인 방법을 가능하게 한다.

따라서, 본 발명은 하기 식의 모노알킬히드라진의 연속적인 합성방법을 목적으로 하고:

NH₂-NH-R (I)

(여기서, R은 독립적으로:

C₂-C₆의 알케닐 라디칼;

C₂-C₆의 알키닐 라디칼;

적어도 하나의 이민 관능 (-C=N-)을 함유하는 C₁-C₅의 직쇄 알킬 라디칼; 또는

라디칼 OH, C₁-C₆의 알콕시, C=NH, C≡N, 페녹시, COOH, C₁-C₆의 COO-알킬, 페닐 또는 NR₃R₄ (R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 C₁-C₆의 알킬 라디칼을 나타내거나 또는 C₂-C₆의 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 관능기를 지닌 C₁-C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼,

을 나타낸다),

상기 방법은 하기 연속적인 단계를 포함한다:

a) 25 내지 45℃ 범위의 온도 및 알칼리성 매질에서 모노클로르아민을 식 NH₂-R (Ⅱ) (R은 식 I에서와 같은 의미를 갖음)의 무수 아민과 반응시키는 동안 적당한 반응기에서 식 I의 모노알킬히드라진을 합성하는 단계; 그 다음

b) 디믹싱(demixing) 매질의 온도가 화합물의 끓는점을 초과하지 않도록 냉각 하에 무수 수산화 나트륨의 첨가에 의해, 상기 a) 단계 후에 얻어진 용액을 유기상(organic phase)과 수상(aqueous phase)에로 디믹싱시키는 단계; 및

c) 이렇게 얻어진 유기상으로부터 식 I의 모노알킬히드라진을 분리하는 단계.

상기 a) 단계 동안, 모노클로르아민과 식 Ⅱ의 무수 아민은 동시에 도입되는 것이 바람직하다.

상기 a) 단계에서의 식 I의 모노알킬히드라진의 합성은, 적당한 반응기(바람직하게는 교반되는 튜브형 반응기(tubular reactor))에 있는 균질의 매질 또는 불균질의 매질에서 수행된다. 튜브형 반응기는 초기의 모노알킬히드라진과 모노클로르아민 간의 접촉을 피하게 하는 것을 가능하게 하고, 따라서 이러한 두 시약 간의 산화-환원 반응을 피하게 하는 것을 가능하게 한다. 반응경계면(reaction front)은 튜브를 따라 이동하고, 히드라진은 반응기 바닥으로 주입된 모노클로르아민과 더 이상 접촉하지 않게 된다.

본 발명의 바람직한 하나의 변형에 따르면, 상기 a) 단계의 반응 매질에서 히드록실 이온의 농도는 0.3 내지 0.8 ㏖/l 이다.

본 발명의 바람직한 변형에 따르면, 상기 a) 단계에서 식 Ⅱ의 무수 아민/모노클로르아민의 몰비는 18 이상 30 이하이다. 반응시간은 가변적이며, 반응이 수행되는 온도와 시약의 농도비에 의존한다. 예를 들어, 모노알릴히드라진의 합성의 경우, 주어진 농도비의 범위 및 25℃에서, 반응시간은 2 내지 10 분이다.

본 발명의 바람직한 변형에 따르면, 상기 a) 단계 이전에, 모노클로르아민은 혼합기에 있는 수산화 나트륨의 중량 농도가 2% 내지 6% 범위가 되도록 수산화 나트륨 용액의 첨가에 의해 혼합기에서 알칼리화된다. 상기 혼합기는 -10 내지 5℃ 범위의 온도로 유지되는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 이러한 변형에 따르면, 모노클로르아민의 식 Ⅱ의 무수 아민과의 반응은 25 내지 45℃ 범위의 온도에서 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에 수행된다. 상기 a) 단계의 반응기를 나오면, 즉 반응의 마지막에, 수산화 나트륨의 농도는 0.3 ㏖/ℓ 미만이다. 수산화 나트륨 농도는 너무 높지 않아야 한다. 만약 너무 높으면, 반응 혼합물은 솔팅아웃(salting-out)에 의해 디믹싱 될 수 있기 때문이다. 솔팅아웃의 경우에는 교반되는 플러그 흐름 반응기(plug-flow reactor)를 사용하야 할 것이다.

모노알킬히드라진 합성 반응 동안, 염산이 또한 형성된다. 모노클로르아민의 알킬화, 즉, 소다와 같은 강염기의 첨가는 형성된 산을 중화시키는 것을 가능하게 하는데, 이는 혼합시의 아민의 임의의 부분적 양성자 부가(protonation)를 피하고, 그럼으로써 디- 또는 트리-치환된 알킬히드라진의 형성을 야기시키는 치환된 모노클로르아민의 형성을 피하기 위함이다. 또한, 히드라진의 형성 속도는, 클로르아민에 의한 초기 히드라진의 산화와 같은 분해 반응의 속도의 경우와는 달리, 매질의 알카리도(alkalinity)와 함께 증가한다.

바람직하게는 알칼리화되는 모노클로르아민 및 식 Ⅱ의 무수 아민은, 동시에 반응기로 도입되는 것이 바람직하다. 식 Ⅱ의 무수 아민과 모노클로르아민의 첨가의 흐름 속도는, 헤테로시클릭 아민 대 모노클로르아민의 몰 농도비가 바람직하게는 18 이상 30 이하의 범위가 되도록 하는 것이다. 모노알릴히드라진의 합성의 경우, 합성 반응은 균질의 매질에서 수행된다.

상기 b) 단계 동안, 첨가된 무수 수산화 나트륨의 양은, 수산화 나트륨의 중량 농도가 10% 내지 35%, 바람직하게는 30% 가 되도록 하는 것이 유리하다. 이러한 조건 하에, 매질은 두개의 상으로 디믹싱되고, 두 개의 상 중에서 가벼운 상(유기상)은 유기 분자, 특히 모노알킬히드라진 및 초기 아민의 거의 전체를 농축한다. 수산화 나트륨으로의 이러한 처리는, 디믹싱에 의해, 아민 및 모노알킬히드라진의 유기적 특성(탄소 원자수)에 따라, 반응 매질에서 존재하는 물의 적어도 70 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 대략 85 중량%를 제거하고, 아래쪽 상(수상)에 있는 염과 함께, 형성된 암모니아를 추출하는 것을 가능하게 한다. 물 함량은 탄소 원자수와 함께 감소하고, 반대로 만일 친수성 관능기가 존재한다면 증가한다.

알릴히드라진의 합성의 경우, 예를 들어 상기 b) 단계의 디믹싱 매질의 온도는 80℃를 초과하지 않아야 한다.

상기 c) 단계는 바람직하게 하기 연속적인 단계를 포함한다:

i) 식 Ⅱ의 미반응 무수 아민 및, 상기 b) 단계 후에 얻어진 유기상의 증류에 의한 식 I의 모노알킬히드라진의 농축된 용액을 분리하는 단계; 그 다음

ii) 필요하다면, 상기 식 I의 모노알킬히드라진의 농축된 용액을 정제하는 단계.

대기압에서 수행되는 것이 바람직한 증류는, 높은 끓는점을 갖는 모노알킬히드라진의 형성을 초래하지 않고, 상기 아민의 끓는점과 동등 또는 약간 높은 증류 온도에서 식 Ⅱ의 미반응 초기 무수 아민의 전체를 컬럼의 선두(head)에서 회수하는 것을 가능하게 한다.

상기 i) 단계 후에 회수된 상기 아민은 상기 a) 단계의 반응기로 재주입되는 것이 바람직하다. 상기 아민은 모노알킬히드라진이 형성된 상기 a) 단계의 반응기로 추가 처리 없이 직접 재주입될 수 있다. 식 I의 모노알킬히드라진의 농축된 용액은, 필요하다면 대기압에서 수행될 수 있는 증류에 의해 바람직하게 정제될 수 있다. 최종 정정이라 불리우는 이 증류는, 컬럼 선두에서 모노알킬히드라진을 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상의 농도로 얻는 것을 가능하게 한다. 상기 증류에 앞서, 수산화 나트륨의 중량 농도가 30% 내지 50% 범위가 되도록 하는 무수 수산화 나트륨의 첨가에 의한 유기상과 수상으로의 디믹싱 단계가 선행될 수도 있다. 이 디믹싱 단계는 상기 i) 단계 후에 얻어진 모노알킬히드라진 농축된 용액에 여전히 존재할 가능성이 있는 물을 제거하는 것을 가능하게 한다.

상기 a) 단계에 도입된 모노클로르아민은 하기 연속적인 단계를 포함하는 방법에 따라 바람직하게 제조된다:

α) 36° 내지 100° 염소적정도(chlorometric degrees)를 갖는 차아염소산의 나트륨염 수용액을 제조하는 단계로서, 가능하게는 100° 내지 120° 염소적정도를 갖는 차아염소산염 용액의 희석에 의해 제조되는 단계; 그 다음

β) -15 내지 -7℃ 범위의 온도 및 약 알칼리성 매질에서, 수산화 암모늄과 염화 암모늄의 용액을 상기 α) 단계 후에 얻어진 차아염소산의 나트륨염 수용액과 반응시켜, 상기 모노클로르아민을 형성하는 단계.

본 발명의 문맥 내에서, "약 알칼리성(low alkaline)" 매질이란, 매질의 pH 값이 대략 10±1 임을 의미한다.

수산화 암모늄 및 염화 암모늄 용액 대 차아염소산의 나트륨염 수용액의 몰비는 2.5 이상, 3 이하가 바람직하다.

염화 암모늄 대 수산화 암모늄의 몰비는 바람직하게는 0.1 이상, 1.75 이하 이고, 더욱 바람직하게는 대략 0.65이다.

만일 상기 α) 단계에서 사용된 염소화 시약(chlorinated reagent)이 100-120°염소적정도를 가진 고 농도의 차아염소산염 용액을 희석함으로써 얻어진다면, 이 희석은 염화 나트륨 함량을 40%까지 감소시키는 잇점을 가지고 있다. 환경에 대해 유익한 이러한 처리는, 결정화의 위험 없이 표백 용액(bleach solution)을 -15℃로 냉각시킬 수 있도록 해준다.

본 발견의 목적인 개발된 방법은, 그것의 디- 및 트리-치환 형태의 존재 없이 모노알킬히드라진의 수준에서 완전한 선택성을 얻는 것을 가능하게 하는데, 이는 알킬화를 사용하는 처리에 비해 주요 독창성(originality) 중의 하나이다. 본 발명에 따른 합성 방법은 디- 또는 트리-치환 생성물을 결코 초래하지 않는다고 간주될 수 있다. 실제로, 치환되지 않은 아민 시약, 자세히는 모노클로르아민은 SN2 친핵 치환에 의해 식 Ⅱ의 아민에 NH₂-기 를 양도한다. 따라서, 결과의 모노-치환된 알킬히드라진은 전구체 아민과 동일한 정도의 치환을 유지할 것이다. 수행하기에 간단한 이 방법은, H₂O-N₂H₄ 혼합물의 존재 하에 모노알킬히드라진을 분리하기 위한 여러 가지 기존의 복잡한 처리를 피할 수 있게 한다.

따라서, 본 발명의 방법은 임의의 독성 중간체의 형성 없이 모노알킬히드라진의 연속적인 합성을 가능하게 할 뿐만 아니라, 상대적으로 적은 비용으로 상기 히드라진을 얻는 것을 또한 가능하게 한다.

실시예는, 완전히 비제한적인 기초로, 본 발명의 방법의 이행을 상세히 기술하며, 방법의 개략도는 도 1에 나타낸다.

도 1.

사용된 약어의 의미:

R1 : 반응기 1

M : 혼합기

R2 : 반응기 2

CD1 : 증류 컬럼 1번

CD2 : 증류 컬럼 2번

1 : 무수 알릴히드라진

2 : 알릴히드라진

3 : 물 + NH₃ + NaCl + NaOH 용액

실시예 : 모노알릴히드라진의 연속적인 제조

표시된 모든 양은 단위 시스템에 대응하고, 주입된 1 리터의 차아염소산염에 관련한다.

고농도 차아염소산염 용액([NaOCl]=2.14 ㏖/ℓ 및 [NaCl]=0.85 ㏖/ℓ를 희석한 후, 100-120°염소적정도)의 50%의 희석에 의해 만들어진 1 리터의 차아염소산의 나트륨염 용액과, 3.60 ㏖/ℓ의 암모니아 농도 및 2.38 ㏖/ℓ의 염화암모늄 농도를 갖는 1 리터의 용액을, 각각 5㎖/분 의 속도로, 교반되는 반응기 (R1)에 연속적으로 도입한다 (6g/분 의 48°염소적정도의 차아염소산염 용액 및 5.05g/분 의 NH₃+NH₄Cl 암모니아 혼합물).

반응기 내의 온도는 -8 내지 -11℃ 사이를 유지하고, 반응의 pH는 대략 10이다. R1으로부터 나오면, 차아염소산의 나트륨염에 대하여 거의 100% 수율에 대응하는 1 ㏖/ℓ 를 넘는 농도의 모노클로르아민 용액을 얻는다.

R1으로부터 나오면, 상기에서 얻은 모노클로르아민 용액(2 리터)은 -9 내지 -11℃ 사이의 낮은 온도로 유지된 이중벽 혼합기(M)에 수산화 나트륨 농축된 용액(30 중량%에서 0.39 리터)의 연속적인 도입에 의해 알칼리화된다. 자기 구동 (magnetic drive)에 의해 균질화가 확실하게 된다.

모노알릴히드라진의 합성은 교반되는 튜브형 반응기(R2)에 의해 수행된다. 혼합기 M의 용기로부터 생기는 알칼리화된 모노클로르아민(2.39 리터)과, 무수 알릴히드라진(3.25 리터, 0.760의 밀도에 따라 2.46㎏)은 계량펌프(metering pump)에 의해 반응기의 바닥에 동시에 도입된다. 무수 알릴히드라진의 유속은 16.46 ㎖/분 이고, 반응의 일부분은 35℃에서 균질의 매질에서 수행된다. R2로부터 나온 NaOH의 최종 농도는 0.3 ㏖/ℓ이다.

이러한 본 방법은 수산화 나트륨을 온도가 45℃를 초과하지 않도록 하는 냉각 하에 바람직하게는 30% 내지 40% 범위의 중량 농도에 따라 균질의 반응 액체 (5.6㎏)에 가하는 것을 특징으로 한다. 이러한 조건 하에, 두개의 상(phase)이 얻어지고, 그 중 하나인 가벼운 상(대략 2㎏)은 유기물 전체, 즉 모노알릴히드라진 및 과량의 알릴아민을 함유한다. 따라서, 이러한 처리는 합성 용액에 존재하는 물의 80 중량% 내지 85 중량%를 제거하는 것을 가능하게 한다.

그 다음 얻어진 모노알릴히드라진은 두개의 연속적인 단계를 필요로 한다:

- 대기압에서 상의 증류에 의한 미반응 알릴아민의 회수 단계. 대략 1.7㎏의 무수 아민이 52℃의 온도에서 회수되며 (증류 컬럼 CD1), 처리없이 반응기 R2로 재주입된다.

- 수산화 나트륨(40% 내지 50%)의 첨가에 의해 분리한 후 컬럼의 바닥(증류 컬럼 CD2)에서 얻어진 용액의 정제 단계. 정제 전, 가벼운 상은 모노알릴히드라진의 농도가 적어도 95% 이다.

정제 후, 99% 이상의 순도를 갖는 모노알릴히드라진이 얻어진다. 소비된 알릴아민에 대한 모노알릴히드라진의 수율은 80% 를 넘는다.

Claims

하기 식의 모노알킬히드라진의 연속적인 합성방법으로서:

NH₂-NH-R (I)

여기서, R은 독립적으로,

C₂-C₆의 알케닐 라디칼;

C₂-C₆의 알키닐 라디칼;

적어도 하나의 이민 관능 (-C=N-)을 함유하는 C₁-C₅의 직쇄 알킬 라디칼; 또는

라디칼 OH, C₁-C₆의 알콕시, C=NH, C≡N, 페녹시, COOH, C₁-C₆의 COO-알킬, 페닐 또는 NR₃R₄ 로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 관능기를 지닌 C₁-C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼,

을 나타내고, 상기 R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 C₁-C₆의 알킬 라디칼을 나타내거나 또는 C₂-C₆의 고리를 형성하는 것이고,

상기 방법은 하기 연속적인 단계:

a) 25 내지 45℃ 범위의 온도 및 알칼리성 매질에서 모노클로르아민을 식 NH₂-R (Ⅱ) (R은 식 I에서와 같은 의미를 갖음)의 무수 아민과 반응시키면서 적당한 반응기에서 식 I의 모노알킬히드라진을 합성하는 단계; 그 다음

b) 디믹싱(demixing) 매질의 온도가 화합물의 끓는점을 초과하지 않도록 냉각 하에 무수 수산화 나트륨의 첨가에 의해, 상기 a) 단계 후에 얻어진 용액을 유기상(organic phase)과 수상(aqueous phase)에로 디믹싱시키는 단계; 및

c) 이렇게 얻어진 유기상으로부터 식 I의 모노알킬히드라진을 분리하는 단계,

를 포함하는 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 a) 단계에서 식 Ⅱ의 무수 아민/모노클로르아민의 몰비가 18 내지 30 범위인 것인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 a) 단계에서 사용되는 상기 적당한 반응기는 교반되는 튜브형 반응기(tubular reactor)인 것인 방법.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 전에, 수산화 나트륨의 중량 농도가 2% 내지 6% 가 되도록 하는 수산화 나트륨 용액의 첨가에 의해, 모노클로르아민이 혼합기 내에서 알칼리화되는 것인 방법.
청구항 4에 있어서, 상기 혼합기는 -10 내지 5℃ 범위의 온도로 유지되는 것인 방법.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계 동안, 첨가된 무수 수산화 나트륨의 양은, 수산화 나트륨의 무게 농도가 10% 내지 35%인 것인 방법.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 c) 단계는 하기 연속적인 단계를 포함하는 방법:

i) 식 Ⅱ의 미반응 무수 아민 및, 상기 b) 단계 후에 얻어진 유기상의 증류에 의한 식 I의 모노알킬히드라진의 농축된 용액을 분리하는 단계; 그 다음

ii) 필요하다면, 상기 식 I의 모노알킬히드라진의 농축된 용액을 정제하는 단계.
청구항 7에 있어서, 상기 i) 단계 후에 회수된 식 Ⅱ의 미반응 무수 아민은 상기 a) 단계의 반응기로 재주입되는 것인 방법.
청구항 7에 있어서, 식 I의 모노알킬히드라진의 농축된 용액은 증류에 의해 정제되고, 가능하게는 상기 증류는 수산화 나트륨의 중량 농도가 30% 내지 50% 범위에 있는 무수 수산화 나트륨의 첨가에 의해 유기상과 수상으로 디믹싱하는 단계에 의해 선행되는 방법.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노클로르아민은 하기 연속 적인 단계를 포함하는 방법에 따라 제조되는 방법:

α) 36° 내지 100°범위의 염소적정도(chlorometric degrees)를 갖는 차아염소산의 나트륨염 수용액을 제조하는 단계로서, 가능하게는 100° 내지 120°범위의 염소적정도를 갖는 차아염소산염 용액의 희석에 의해 제조되는 단계; 그 다음

β) -15 내지 -7 ℃ 범위의 온도 및 약 알칼리성 매질에서, 수산화 암모늄과 염화 암모늄의 용액을 상기 α) 단계 후에 얻어진 차아염소산의 나트륨염 수용액과 반응시켜, 상기 모노클로르아민을 형성하는 단계.
청구항 10에 있어서, 상기 수산화 암모늄과 염화 암모늄 용액 대 차아염소산의 나트륨염 수용액의 몰비가 바람직하게는 2.5 내지 3 사이에 있는 방법.
청구항 10 또는 11에서, 상기 염화 암모늄 대 상기 수산화 암모늄의 몰비가 바람직하게 0.1 내지 1.75 사이, 바람직하게는 대략 0.65인 방법.