KR20060136361A

KR20060136361A - 캡사이신 유도체, 및 그 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20060136361A
Application number: KR1020067005093A
Authority: KR
Inventors: 토르스텐 헬싱; 아이나르 바크스타드
Original assignee: 악시메드 에이에스
Priority date: 2003-09-12
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2007-01-02

Abstract

본 발명은 새로운 화합물, 즉 캡사이신 유도체, 그것의 새로운 제조방법, 및 특히 해양설비 및 선체용 뿐만 아니라 지상 구조물용 도료 및 피복제의 미생물 기피제로서의 그 용도에 관한 것이다.

Description

캡사이신 유도체, 및 그 제조방법 및 용도{CAPSAICIN DERIVATES AND THE PRODUCTION AND USE THEREOF}

본 발명은 새로운 화합물, 즉 캡사이신 유도체, 그것의 새로운 제조방법 및 지상설비 및 재료용, 특히 해상설비 및 선박용의 도료 및 피복제에 있어서의 미생물 기피제로서의 그 용도에 관한 것이다.

선체가 청결하고 매끄러우며 또 해양생물의 증식이 없는 경우에, 선박은 물에서 더욱 빠르게 이동하고 연료소모가 적다.

최근, 선박 상에 조류 및 해양식물, 홍합, 바다튤립 등이 증식하는 것을 억제하기 위해 트리불틴(TBT)이 사용되었다. 이러한 증식은 마찰을 증가시켜, 연료비가 빠르게 증가하게 한다. 그러므로, TBT를 해양 도료에 첨가하여 소위 "방오도료"를 제조한다. TBT는 그 물질에 접촉하는 해양생물을 독살하여, 선박의 측면이 증대하는 것을 억제한다.

불행하게도 TBT는 다수의 부정적인 부작용을 갖고 있다. TBT는 선박의 측면에 부착되려고 하는 해상생물에만 영향을 미치는 것이 아니라, 다른 해양생물에게도 독성을 미친다. 더욱이, TBT는 해양식물 연쇄에 축적되어 다양한 생물에 대해 불리하게 발전된다고 알려져 있다. 이들 중에서도, TBT는 굴의 껍질구조의 변형, 달팽이의 성전환 및 면역장애 뿐만 아니라 다른 해양종에 있어서 신경독성 및 유전자 변이를 일으킨다고 알려져 있다.

이러한 발견에 의해 UN 국제해사기구(IMO)가 해양도료에 있어서의 TBT의 사용을 모두 금지하는 결정에 이르렀다. 이 금지조치는 그 조약이 세계선복의 적어도 25%를 수행하거나 또는 IMO 가맹국의 적어도 25%를 구성하는 기국에 의해서 비준되는 대로 실효될 것이다. 상기 조약은 상술한 최소 요구조건이 충족되는지의 여부에 관계없이 늦어도 2008년 1월 1일에 실효될 것이다.

따라서, 2008년 1월 이후에는 이러한 도료에 있어서의 TBT의 사용을 완전히 금지할 것이다. 게다가, 이러한 도료는 물리적으로 제거되거나 또는 TBT가 물과 접촉하는 것을 방지하는 하도도료로 피복되어야 한다.

그러므로, 해양도료에 있어서의 TBT를 대신할 수 있는 대체 무독성 미생물 기피제가 필요되고 있다.

본 발명에 따른 새로운 종류의 화합물은 미생물 기피제로서 TBT를 대신할 수 있다. 이 새로운 종류의 화합물은 칠리(capsicum annum) 및 다른 페퍼열매(capsicum fructus)의 추출물인 천연에 존재하는 물질인 캡사이신의 새로운 유도체이다.

상술하였듯이, 캡사이신((E)-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)은 칠리로부터 추출된다. 이 추출물은 해양 도료에 있어서 미생물 기피제로서 사용되는 것은 공지되어 있다. 또한, 그 중에서도 Dray, N.S.의 Biochemical Pharmacology, 44, (1992), 611에 기재되어 있듯이, 이것은 다수의 다른 유용한 약리학적 특성도 갖고 있다.

그러나, 캡사이신 추출물은 "방오도료"의 성분으로서 부적합한 이하의 결점을 갖고 있다.

첫째로, 상기 추출물은 천연 원료에 기초하기 때문에, 충분한 양을 제조할 가능성이 원료 공급시에 예의 자연변화에 영향을 받을 수 있고, 또 이것은 그 농작물의 크기, 품질, 가격 등에 따라 변화된다. 최근에는 이러한 원료공급을 거의 신뢰할 수 없다.

둘째로, 규격화된 캡사이신 추출물은 3개 이상의 이성질체를 함유하고, 이 3개의 이성질체 모두는 다른 화학적 특성을 갖지만, 그것을 구별하기는 어렵다. 그러므로, 균일한 순도 및 목적한 용도의 조성물을 충분히 갖는 캡사이신 추출물을 얻기 곤란한 경우가 있다.

셋째로, 현대의 해양도료는 기피제가 해수로 급속하게 씻겨 내려가는 것을 방지하기 위해서 폴리머 베이스에 기피제를 화학적으로 결합시키는 것에 기초한다. 이 폴리머 베이스에 결합된 기피제는 폴리머 베이스와 해수의 반응에 의해 유리된다. 기피제의 친수성이 적을 수록, 해상도료의 수명은 길어진다. 천연 캡사이신 추출물은 화학적 특성이 다른 몇 개의 이성질체로 구성되고, 이들 이성질체의 수용성은 물의 pH치에 따라서 변화한다. 이 때문에 천연 캡사이신 추출물에 기초한 기피제 제품의 용해특성은 바람직하기 않고 또 비제어적으로 변화될 수 있다.

미국특허 제5,143,545호 공보에는, 예컨대 클로르암페니콜 등의 항생물질 활성제를 함유하는 방오도료가 공지되어 있다. 이러한 항생물질의 만연에 의해서 인 체에서 전염병과 싸우는데 사용되는 항생물질에 대한 내성이 증가할 위험이 있어, 방오도료 중에 이러한 활성성분을 사용하는 것을 피해야 한다고 제안한다.

미국특허 제5,226,380호 공보에는, 상기 활성제로서 카이엔 페퍼(cayenne pepper) 또는 올레오레진 캡시컴(oleoresin capsicum) 유도체의 입자를 함유하는 방오도료가 공지되어 있다. 캡사이신 또는 카이엔 페퍼에 기초하는 이들 활성제는 상술한 것과 마찬가지로 원료 공급의 한계가 있다. 또한, 이것은 미국특허 제5,397,385호 공보에서 공지된 방오도료에도 적용된다. 이것은 활성성분으로서 미세 분말화된 캡사이신, 올레오레진 캡사이신 용액 또는 결정화된 캡사이신을 함유한다. 또한, 미국특허 제5,629,045호 공보에도 활성성분으로서 특히 캡사이신 및 알킬 치환기를 갖는 바닐릴아미드 유도체를 함유하는 방오도료가 개시되어 있다. 상기 바닐릴아미드 유도체의 제조는 캡사이신의 추출물에 기초한다. 또한, 미국특허 제5,698,191호 공보의 도료도 사포닌 화합물과 조합된 캡사이신 올레오레진을 함유한다.

본 발명의 목적은 유독하지 않고 해양식물 연쇄에 축적되지 않는, TBT 대체물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 원료 공급의 비신뢰성, 및 가격 및 품질 변동의 문제가 없는, 이미 공지되어 있는 캡사이신 제품의 대체물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 규정된 조성 및 높은 제품순도로 제조될 수 있는, 공지된 캡사이신 제품의 대체물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 규정된 및/또는 저감된 친수성을 갖는, 공지의 캐사이신 제품의 대체물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 광역 생물활성을 갖는 제품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 수용가능한 생태학적 프로파일을 갖는 기피제 제품을 제공하는 것이다.

상기 목적들은 하기 설명 및 계속되는 청구항에 정의된 특성을 통해 실현된다.

본 발명에 따르면, 새로운 화합물, 즉 페닐캡사이신이라고도 불리는 새로운 캡사이신 알킨 유사체가 제공된다. 본 발명에 따른 이 새로운 화합물은 하기 일반식(1)으로 표시되는 것을 특징으로 한다.

식중, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸의 군에서 선택되는 치환기이고; 상기 치환기 R이 탄소쇄를 함유하는 경우, 직쇄상 또는 분기상이어도 좋고, 또한 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸로 더 치환되어 있어도 좋다.

R이 탄소쇄를 함유하는 경우, 이 탄소쇄의 탄소수는 1~8개, 더욱 바람직하게는 2~6개이다. 바람직한 일반식(1)의 화합물의 다른 군은 R의 탄소쇄의 탄소수가 1~4개인 것들이다.

특히 바람직한 화합물의 군은 R이 탄소수 1~4개의 알킬인 것이고, 가장 바람직한 화합물은 R이 이소프로필 또는 프로필인 것이다.

하기 반응도 A로부터 알 수 있듯이, 일반식(1)의 화합물은 일반적으로 Z가 HO인 카르복실산 유도체(3) 또는 카르복실산을 바닐릴아민(2)을 사용하여 전환시킴으로써 일반식(1)의 캡사이신 유도체가 제조될 수 있다.

Z=Cl, OH, R¹O, NR¹ ₂

R¹=알킬

R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸의 군에서 선택되는 치환기이고; 상기 치환기 R이 탄소쇄를 함유하는 경우, 이것은 직쇄상 또는 분기상이어도 좋고, 또한 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸로 더 치환되어 있어도 좋다.

카르복실산 유도체(3)로는 반응도 A에 나타낸 반응에 적합한 반응물이면 어느 것이어도 좋고, 가장 바람직하게는 에스테르, 아미드 또는 산염화물이다. 상기 설명에 있어서, 용어 "카르복실산 유도체(3)"에는 카르복실산(4) 그 자체도 포함된다.

Kaga, H., Miura, M. 및 Kazuhiko, O.의 J. Org. Chem. 54(1989), 3477에 기재되어 있듯이 바닐린으로부터 바닐릴아민 화합물(2)을 제조할 수 있다. 42%의 수율을 얻었다.

그외 반응물, 화합물(3) 또는 (4)은 하기 공정:

아세틸렌 화합물(8)을 보호된 5-클로로-1-펜탄올(7)을 사용하여 전환하여 보호된 아세틸렌알콜 화합물(6)을 제조하는 공정;

상기 화합물(6)로부터 보호기를 분해하여 유리 아세틸렌알콜 화합물(5)을 제조하는 공정;

상기 화합물(5)을 산화시켜 카르복실산(4)을 제조하는 공정; 및

상기 산(4)을 카르복실산 염화물(3)로 가능한 한 전이시키는 공정을 통해 제조될 수 있다.

그 반응순서를 하기 반응도 B에 나타낸다.

R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸의 군에서 선택되는 치환기이고;

상기 치환기 R이 탄소쇄를 함유하는 경우, 이것은 직쇄상 또는 분기상이어도 좋고, 또한 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸로 더 치환되어 있어도 좋다.

일반식(1)의 새로운 캡사이신 알킨 유사체는 본 발명의 일례에 있어서 미생물 기피제로서 사용될 수 있다. 이 미생물 기피제를 단독으로 또는 미생물 기피제 혼합물의 성분으로서 도료 또는 피복제에 함유시켜, 최종 생성물을 제조하여 그 최종 생성물이 도포되어 있는 표면 상에서 미생물 및 다른 생물체가 증식하는 것을 억제할 수 있다.

상기 기피제 또는 기피제 혼합물은 도료 또는 피복제에 첨가되어, 상기 일반식(1)의 활성 화합물이 농도 0.1~50중량%, 특히 농도 0.2~10중량%로 존재할 수 있다. 도료 또는 피복제에 일반식(1)의 화합물을 농도 0.5~5중량%, 특히 0.3~1중량%의 농도로 첨가하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 한 실시형태는 2개 이상의 일반식(1)의 화합물의 조합을 함유하는 미생물 기피제이다.

본 발명의 다른 실시형태는 일반식(1)의 화합물과 다른 미생물 기피제의 조합을 함유하는 미생물 기피제이다.

본 발명의 다른 실시형태는 일반식(1)의 화합물이 용제, 점도 조절제, 즉 희석제 또는 증점제 등의 불활성 첨가제; 및/또는 보존료와의 혼합물에 함유되어 있는 미생물 기피제 혼합물이다.

본 발명의 다른 실시형태는, 조개, 조류, 바다튤립, 해초 및 균류 등의 미생물 또는 다른 작은 생물체가 증식하는 것을 억제하기 위해 본 발명에 따른 미생물 기피제 또는 혼합물이 첨가되어 있는 도료 또는 피복제이다. 방오도료라고 하는 이러한 도료는 선박, 특히 선각, 또는 수산양식의 인클로저, 방파구조물 및 부두 등의 해양설비에 필수적으로 사용된다. 또한, 이것은 예컨대 방수면 또는 다른 소망한 특성을 가진 표면을 형성하기 위해 도료피막 상에 도포될 수 있는 피복제에, 본 발명에 따른 미생물 기피제 또는 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태는, 특히 재목, 목재 판넬 등의 목재에 기초한 종류의 지상설비 및 구조물용의 상술한 것에 대응하는 도료 또는 피복제이다.

도 1은 3개의 다른 표면처리에 대한 바다튤립 흰따깨비(sea tulip Balanus improvisus)의 도달 범위의 막대챠트를 나타낸다.

도 2는 진주담치(blue mussel Mytilus edulis)의 도 1에서 설명한 것과 상응하는 방법으로 도달 범위를 나타낸다. 막대는 5회 반복에 대한 평균값과 표준편차이다.

도 3은 3개의 다른 처리의 패널에 대한 총 증식의 습중량을 나타낸다. 막대는 5회 반복에 대한 평균값과 표준편차이다.

도 4는 대조 도료(0g/kg)로 처리한 5개의 표면의 사진을 나타낸다.

도 5는 최저농도 1g/kg으로 처리한 5개의 표면의 사진을 나타낸다.

도 6은 최고종도 5g/kg으로 처리한 5개의 표면의 사진을 나타낸다.

생물학적 실험

캡사이신의 생물학적 활성을 설명하기 위해서, 이하에 설명한 바와 같이 생물학적 실험을 행하였다. 이 실험은 캡사이신이 본 발명에 따른 상술한 생물학적 활성 및 효과를 갖는 것을 나타낸다. 다른 선저 물질 또는 도료 중의 캡사이신 및/또는 다른 일반식(1)의 화합물은 본 실험에 사용되는 농도에서 다른 활성을 얻을 수 있었다.

실험계획

캡사이신을 살생제가 함유되어 있지 않음을 공표한 시판의 선저 도료에 혼합한다. 이 도료의 상표명은 Fabio Eco^TM이고, International Paint, Akzo-Nobel 제품이다. 도료 kg당 캡사이신 0g, 1g 및 5g의 3개의 다른 농도를 제조하였다. 우선, 캡사이신을 희석제(International No. 3) 10ml에 용해시킨 후, 상기 도료에 혼합하였다. 희석제 10ml와 Fabio Eco만의 혼합물을 대조군으로서 사용하였다. 도료 혼합물을 도포 전 1시간 동안 정치하였다. 상기 도료를 다수의 플렉시글래스 패널(11×11×0.2cm)에 도포하였다.

총 15개의 패널에 도포하였다.

5개의 대조군 도료의 패널 (0g/kg 캡사이신)

5개의 1g/kg 캡사이신의 패널

5개의 5g/kg 캡사이신의 패널

상기 도포된 패널을 상기 제조사의 지시대로 21℃에서 24시간 방치건조하였다. 상기 패널을 알루미늄 프레임에 장착하고, 해수면 0.5~1m 이하의 시험 래프트 상에 놓았다. 상기 시험 래프트를 수심 10m의 해양생물학연구소 바깥쪽에 위치시켰다. 이 패널을 2001년 7월 4일~2001년 8월 31까지의 기간동안 방치하였다. 이 기간은 선박의 선체 상에 해양생물, 특히 바다튤립 흰따깨비가 가장 급속하게 증식하는 기간이다. 그 다음, 상기 패널을 직접 분석을 위해 회수하였다.

증식분석

상기 패널에 대해 하기 분석을 행하였다:

상기 패널을 촬상하였다.

바다튤립 흰따깨비의 도달 범위를 평가하였다.

진주담치의 도달 범위를 평가하였다.

패널 상에 증식된 모두를 벗겨내고, 그 습중량을 측정하였다.

도면

도 1~6에 나타낸 실험결과로부터, 도료 kg 당 캡사이신 5g의 농도로 처리함으로써 대조 처리보다 증식이 현저하게 저하된 것을 알 수 있다.

도 1은 3개의 다른 표면처리에 대한 바다튤립 흰따깨비의 도달 범위의 막대챠트를 나타낸다. 상기 막대는 5회 반복에 대한 평균값과 표준편차이다.

이 챠트로부터 알 수 있듯이, 도달 범위가 다른 2개의 처리보다 도료 kg 당 캡사이신 5g으로 처리한 표면에 대해서는 현저히 저감되었다(1인자 분산분석, F_2.12=40.5; p<0.0001). 바다튤립의 도달범위로서 측정한 증식 감소율은 74%이다.

도 2는 도 1에서 설명한 것과 상응하는 방법으로 진주담치의 도달 범위를 나 타낸다. 막대는 5회 반복에 대한 평균값과 표준편차이다.

이 막대 챠트로부터 알 수 있듯이, 3개의 처리에 있어서 통계적으로 현저한 차이는 없다(1인자 분산분석, F_2.12=3.0; p>0.05).

이 챠트로부터 알 수 있듯이, 다른 2개의 처리보다 도료 kg 당 캡사이신 5g으로의 처리는 증식이 통계적으로 낮다(1인자 분산분석, F_2.12=40.5; p<0.0001). 총 증식의 습중량에 있어서 측정한 증식 감소율은 64%이다.

도 6은 최고농도 5g/kg으로 처리한 5개의 표면의 사진을 나타낸다. 목시비교에 의해, 도 6의 표면은 대조 표면보다 증식이 현저히 낮은 것을 명백히 볼 수 있다.

페닐캡사이신 캡사이시노이드를 합성하기 위한 합성방법 및 시도

새로운 화합물의 합성방법에 대해서 이하에 상세하게 설명한다. 하단의 문헌 리스트에 수집된 일부 문헌을 참조하였다. 캡사이신 및 다른 캡사이시노이드의 합성방법이 일부 공지되어 있다.^5~9 본 경우에 있어서, 해양생물에 대한 캡사이신의 생물학적 활성이 특히 흥미롭다. 더욱 강력한 캡사이시노이드를 제조하기 위해서, 탄소-탄소 이중결합을 탄소-탄소 삼중결합으로 대신한 캡사이신 유도체의 합성방법 을 개발하였다. 통상의 합성방법을 도식 1에 나타낸다.

도식 1. 캡사이신 알킨 유사체의 역합성 분석

캡사이신 알킨 유사체의 합성방법은 알킨계 물질 8(R=아릴, 알킬 등)에 있어서 일반적이다. R-기를 변화시킴으로써 다른 캡사이신 알킨 유사체를 합성할 수 있으므로, 생물학적 활성에 관점에서 평가할 수 있다. 제1 타겟 분자 1(R=Ph)를 알킨 페닐아세틸렌(8: R=Ph), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(바닐린)(4) 및 5-클로로-1-펜탄올(11)을 베이스 물질로 하여 얻었다. 4-아미노메틸-2-메톡시페놀(바닐릴아민)(2)을 문헌에 기재된 바와 같이 바닐린(4)으로부터 합성하였다.⁶ 표준 반응조건 을 사용하여 5-클로로-1-펜탄올(11)을 우선 THP 에테르로 보호하였다.^{10, 11} 그 상응하는 THP 에테르(10)를 수율 95%로 형성하였다. THF에서 리튬 페닐아세틸라이드로의 치환반응(S_N2)의 시도에서는 소망한 생성물(7)을 얻지 못하였느데, 그 이유는 리튬 페닐아세틸라이드는 염기로서 반응하였고, 10으로부터 HCl 제거반응(E₂)이 관찰되었고, 그 결과 그 상응하는 알켄만이 생성물로 형성되기 때문이다. 나트륨 페닐아세틸라이드에서도 동일한 결과를 얻었다. 이러한 문제는 핀켈스타인 반응(Finkelstein reation)에서 상기 상응하는 요오드 유사체(9)로 전환함으로써 해결되었다.^11~13 이렇게 하여 상기 치환반응을 우수하게 행하여, 알킨(7)을 수율 85%로 형성하였다. 7에 있어서 THP 보호의 산촉매 제거¹⁰에 의해 알콜(6)을 거의 정량적인 수율(97%)로 얻었다. 변성 브라운 크롬산 산화¹⁴에 의해 카르복실산(5)을 수율 90%로 얻었다. 그 다음, 5를 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 그 상응하는 산염화물(3)을 수율 85%로 형성하였다. 산염화물(3)과 바닐릴아민(2)의 결합반응에 의해 타겟 분자 7-페닐헵-6-틴-산-4-히드록시-3-메톡시벤질아미드(1)를 수율 86%로 얻었고, 이것은 본 발명자들이 아는 한 이전에는 합성되지 않았던 것이다. 본 발명자들은 페닐캡사이신을 1이라는 관용명으로 하였다.

도식 2: 실험

개요

자기공명분광법 NMR 300MHz ¹H-NMR 스펙트럼 및 75MHz ¹³C-NMR 스펙트럼을 배리언 300MHz 분광기에 의해 얻었다. 테트라메틸실란(TMS)을 내부표준으로서 사용하였다. ¹H-NMR 스펙트럼에 있어서의 화학 시프트는 TMS에 대한 상대적 ppm으로 얻었다. ¹³C-NMR 스펙트럼은 중수소화 클로로포름(δ 76.9ppm)에 대한 상대적 ppm으로 얻었다. 박막 크로마토그래피를 플루카 제품의 실리카겔 플레이트(실리카겔/형광지 시약 함유 DC-Alufolien 실리카겔, 제품번호 60778) 상에서 행하였다. 그 스폿을 UV(λ=254nm)로, 또는 MOP 시약(에탄올(125mL) 중의 몰리브데이토-인산(14g)) 또는 CER-MOP 지시약(물(180mL) 중의 몰리브데이토-인산(5g), 황산세륨(IV)(2g) 및 98% H₂SO₄(16mL))으로 검출하고, 온풍피스톨로 실리카겔을 가열전개하였다. 화학약품은 플루카, 시그마 알드리치, 아크로스, 머크 및 랑캐스터 제품이었다. 필요에 따라 표준건조법을 사용하였다. 건조 테트라히드로푸란을 아르곤 하에서 나트륨 벤조페논-케틸로부터 생성하였다.

2-(5-클로로펜틸옥시)테트라히드로-2H-피란(10):

5-클로로-1-펜탄올(12.26g, 0.1mol)을 건조 디클로로메탄(400mL)에 용해시켰다. 그 다음, 3,4-디히드로-2H-피란(12.62g, 0.15몰) 및 피리딘 톨루엔-4-술포네이트(1.26g, 5mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 하룻밤 자기교반하였다. 나트륨-수소-카보네이트, 포화용액(150mL)을 첨가하고, 상분리시켰다. 그 다음, 수상을 디클로로메탄(4×25mL)으로 추출하였다. 결합된 디클로로메탄상을 수세(2×20mL)한 후, 건조(MgSO₄)하였다. 그 다음, 디클로로메탄을 회전식 증발기로 증류 제거하여 연황색 오일을 19.6g(95%) 얻었다. NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였다.

2-(5-요오드펜틸옥시)테트라히드로-2H-피란(9):

건조 아세톤(50mL) 중의 2-(5-클로로펜틸옥시)테트라히드로-2H-피란(10)(20.67g, 0.1몰)의 용액을 자기교반된 건조 아세톤(150mL) 중의 요오드화나트 륨(16.49g, 0.11몰) 용액에 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 하룻밤 환류시켰다. 냉각후, 침전된 염화나트륨을 여과제거하고, 아세톤을 회전식 증발기로 증류제거하였다. 염화나트륨 일부를 여전히 함유하고 있는 잔류물을 건조 펜탄(200mL)에 용해시켰다. 염화나트륨을 여과제거하고, 펜탄을 회전식 증발기로 증류제거하여, 황갈색 오일 26.2g(88%)을 얻었다. NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였다.

2-(7-페닐헵-6-티닐옥시)테트라히드로-2H-피란(7):

질소 분위기하 0℃에서 BuLi(33.3mL, 50mmmol, 1.5M)을 자기교반된 건조 테트라히드로푸란(200mL) 중의 페닐아세틸렌(5.11g, 50mmol) 용액에 적하하였다. 모든 BuLi를 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(100mL) 중의 2-(5-요오드펜틸옥시)테트라히드로-2H-피란(9)(14.91g, 50mmol) 용액을 0℃에서 적하하였다. 적하종료 후, 그 반응 혼합물을 실온에 이르게 한 후, 하룻밤 환류시켰다. 상기 반응을 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터하였다. 모든 베이스 물질이 전환되었을 때, 물(300mL)을 첨가하고, 수상을 석유 에테르(비점 40~60℃)(6×50mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 수세(4×25mL)하고, 건조(MgSO₄)하였다. 석유 에테르를 회전식 증발기로 증류제거하여, 11.6g(85%)을 얻었다. NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였으므로, 정제는 필요하지 않았다.

7-페닐헵-6-틴-1-올(6):

피리딘 톨루엔-4-술포네이트(0.75g, 3mmol)를 자기교반된 건조 메탄올 (300mL) 중의 2-(7-페닐헵-6-티닐옥시)테트라히드로-2H-피란(7)(13.62g, 50mmol) 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 55℃에서 교반하고, TLC로 모니터하였다. 모든 베이스 물질이 전환되었을 때, 메탄올을 회전식 증발기로 증류제거하고, 그 잔류물에 물(200mL)을 첨가하였다. 수상을 석유 에테르(비점 40~60℃)/Et₂O 1:1(5×50mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 수세(2×20mL)하고, 건조(MgSO₄)하였다. 회전식 증발기로 증류제거하여, 황색의 점성 오일을 9.1g(97%) 얻었다. TLC 및 NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였다.

7-페닐헵-6-틴산(5):

0℃에서 브라운 크롬산 시약(133mL, 88mmol, 0.66N)을 자기교반된 아세톤(400mL) 중의 7-페닐헵-6-틴-1-올(6)(7.53g, 40mmol) 용액에 서서히 적하하였다. 크롬산을 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후, TLC로 확인하였을 때 모든 베이스 물질이 전환되었을 때까지 실온에서 교반하였다. 물(300mL)을 첨가하고, 수상을 석유 에테르(비점 40~60℃)/Et₂O 1:1(6×50mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 수세(2×25mL)하고, 건조(MgSO₄)하였다. 회전식 증발기로 증류제거하여, 정치시 결정화되는 연황색의 점성 오일을 7.3g(90%) 얻었다. TLC 및 NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였다.

7-페닐헵-6-티노일 클로라이드(3):

자기교반된 7-페닐헵-6-틴산(5)(4.05g, 20mmol)과 티오닐 클로라이드(7.14g, 60mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다(100℃). 과잉의 티오닐 클로라이드를 회전식 증발기로 제거하여, 갈색 오일을 3.7g(85%) 얻었다. TLC 및 NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였다.

비닐릴아민(2):

비닐릴아민을 문헌⁶에 기재된 바와 같이 100mmol 스케일로 합성하였다.

7-페닐헵-6-틴-산-4-히드록시-3-메톡시벤질아미드(페닐캡사이신)(1):

아르곤 분위기하에서 건조 Et₂O(25mL) 중의 7-페닐헵-6-티노일 클로라이드(3)(10mmol, 2.21g) 용액을 건조 Et₂O(75mL) 중의 바닐릴아민(2)(3.06g, 20mmol) 현탁액에 적하하였다. 그 반응 혼합물을 TLC로 베이스 물질이 모두 전환되었음이 확인될 때까지 환류하였다. 디에틸에테르를 회전식 증발기로 제거하여, 정치시 결정화되는 황색의 점성 오일을 2.9g(86%) 얻었다. TLC 및 NMR로부터 순수한 생성물임을 확인하였다.

참조문헌

[1] A. Dray, Biochem. Pharmacol. 1992, 44, 611.

[2] M. J. Caterina, M. A. Schumacher, M. Tominaga, T. A. Rosen, J. D. Levine. D. Julius, Nature 1997, 389, 816.

[3] P. Holzer, Pharmacol. Rev. 1991, 43, 143.

[4] T. R. LaHahn, R. W. Farmer, Proc. West. Pharmacol Soc. 1983, 26, 145.

[5] P. M. Gannett, D. L. Nagel, P. J. Reilly, T. Lawson, J. Sharpe, B. Toth, J. Org. Chem. 1988, 53, 1064.

[6] Kaga, H., Miura, M. 및 Kazuhiko, O. J. Org. Chem. 1989, 54, 3477.

[7] K. Kobata, K. Yoshikawa, M. Kohashi, T. Watanabe, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2789.

[8] H. Kaga, K. Goto, T. Takahashi, M. Hino, T. Tokuhashi, K. Orito, Tetrahedron 1996, 52, 8451.

[9] O. Dasse, A. Mahadevan, L. Han, B. R. Martin, V. Di Marzo, R. K. Razdan, Tetrahedron 2000, 56, 9195.

[10] M. Miyashita, A. Yoshikoshi, P. A. Grieco, J. Org. Chem. 1977, 42, 3772.

[11] K. J. Shea, L. D. Burke, J. Org. Chem. 1988, 53, 318.

[12] H. Finkelstein, Chem. Ber. 1910, 43, 1528.

[13] G. D. Branum, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2055.

[14] M. F. Sartori, Chem. Rev. 1951, 48, 237.

[15] H. C. Brown, C. P. Garg, K. T. Liu, J. Org. Chem. 1971, 63, 387.

Claims

일반식(1)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.

(식중, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸의 군에서 선택되는 치환기이고; 상기 치환기 R이 탄소쇄를 함유하는 경우, 직쇄상 또는 분기상이어도 좋고, 또한 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알카노일, 아로일, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 트리플루오로메틸로 더 치환되어 있어도 좋다.)
제1항에 있어서, R은 탄소수 1~4개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R은 프로필 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
카르복실산(4) 또는 카르복실산 유도체(3)를 바닐릴아민(2)을 사용하여 전환 하여 일반식(1)의 캡사이신 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서, 아세틸렌 화합물(8)을 보호된 5-클로로-1-펜탄올(7)을 사용하여 전환하여 보호된 아세틸렌알콜 화합물(6)을 제조하는 공정;

상기 화합물(6)로부터 보호기를 분해하여 유리 아세틸렌알콜 화합물(5)을 제조하는 공정;

상기 화합물(5)을 산화시켜 아세틸렌 카르복실산(4)을 제조하는 공정; 및

상기 카르복실산(4)을 카르복실산 유도체(3), 특히 산염화물(3)로 가능한 한 전이시키는 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
미생물 기피제 물질로서 사용되는 제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물.
제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물이 미생물 기피제 혼합물 제조용인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물이 선박용 도료 또는 피복제의 제조용인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물이 해양설비용 도료 또는 피복제의 제조 용인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물이 목재용 도료 또는 피복제의 제조용인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항에 기재된 일반식(1)의 화합물이 육상설비용 도료 또는 피복제의 제조용인 것을 특징으로 하는 용도.