JP2021500402A - バイオエンハンサーとしての合成カプサイシン類似体 - Google Patents

Abstract

本発明は、合成カプサイシン類似体、その互変異性体又は塩、及びバイオエンハンサーとしてのそれらの使用に関する。本発明は、好ましくは経口投与のための組成物、例えば飼料、食品、医薬組成物又はサプリメントにおける、バイオエンハンサーとしての使用、活性物質に対するバイオエンハンサーとしての使用のための置換されたカプサイシンを提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、合成カプサイシン類似体、その互変異性体又は塩、及びバイオエンハンサーとしてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、使用のための化合物を含む組成物に関する。そのような組成物又は化合物は好ましくは、経口投与、飼料、食品又はサプリメントのためであり得る。

物質の吸収及び前記物質の代謝は、体内に摂取される物質の量に影響を及ぼす。吸収が不十分な物質は、前記物質がより吸収された場合よりも体内で効果を発揮するために、物質のより高い投与又は投与計画に対する他の調整を必要とする。吸収が不十分な物質は、低い生物学的利用能を有する。

低い生物学的利用能を有する物質にはいくつかの欠点がある。より多くの量の物質が、所望する効果を達成するためには必要とされる。これは、望ましくない副作用の発生をもたらす可能性ある。不合理な量の物質が必要とされ、物質の接種が困難又は非現実的となり、低められたコンプライアンスを引き起こす。

さらなる欠点は、原材料及び供給品への広範な負担の可能性である。この原材料は不足している可能性があり、そしてそれらの除去は生態学的に不利な場合があり得る。この供給は、不安定な原材料供給を引き起こす環境変動の影響を受ける。

物質の高められた摂取は、物質及び／又はその代謝物の排泄を高める。前記物質及び／又は代謝物が潜在的に野生生物を含む環境に対して毒性効果を有する場合、これはより大きな環境汚染を引き起こす可能性がある。

さらに、より高い費用が、高められた量の必要とされる物質に関連している。不合理な高い費用は、財政的に強くない人々に障壁を指示し、医薬品を購入できる人々と、医薬品を購入できない人々との間で社会に格差を作り、そして従って、過度の疾患の負担及び／又は死亡率を経験する可能性がある。

飼料、食品及びサプリメントの栄養摂取はまた、生物学的利用能の低下により影響を受ける。食事、疾患又は他の状態から生じる欠陥を有する対象は、特に十分な食事の変更を行うのが困難な場合、欠乏を克服するのが困難である。

バイオエンハンサーは、他の物質の生物学的利用能を高める剤である。ピペリンは、１９７９年にバイオエンハンサーとして検証された。それ以来、種々バイオエンハンサーが発見されて来た。既知バイオエンハンサーのいくつかの例は、以下の通りである：ルクミン、ピペリン、ケルセチン、ジンゲロール、アリシン、グリチルリチン、ゲニステイン、シノメニン、Stevia rebaudiana、Aloe vera、リセルゴール、Carum carvi、ニアジリジン、カプサイシン、ナリンギン、Zingiber officinale、Ammannia multiflora、カブムル、牛の尿蒸留物。それらのバイオエンハンサーのいくつかは、Dudhatra et al. (2012) The Scientific World Journal, doi: 10.1100/2012/637953に記載されている。

それらのバイオエンハンサーのいくつかは、天然成分から抽出されるべきである。これは、低収率、及び／又は所望しない物質の存在する非効率的な工程である可能性がある。この製品は、種々の化学的性質を有する異なった異性体を含み、そして従って、バイオエンハンサーとしての目的に適した程度が異なる可能性がある。従って、
純度は可変である。結果的に、合成的に製造され得る高純度の新規の及び代替のバイオエンハンサーが必要とされる。

本発明の目的は、活性物質、飼料、食品又はサプリメントの生物学的利用能を高めるために、合成的に生成され得る代替のバイオエンハンサーを提供することである。

驚くべきことには、本出願人は、式（１）のＲ−カプサイシンがバイオエンハンサーとして効果的に使用され得ることを見出した。従って、本発明は、既存のバイオエンハンサーの代替を提供する。

１つの側面によれば、本発明は、下記式（１）：

［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される、バイオエンハンサーとして使用するための化合物を提供する。

別の側面によれば、少なくとも１つの活性物質、その互変性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する、式（１）の化合物を含む組成物である。

さらなる側面によれば、飼料、食品又はサプリメントにおいてバイオエンハンサーとしての少なくとも１つの式（１）の化合物の使用である。

さらに、本発明は、少なくとも１つの活性物質、この互変異性体又は塩、及び少なくとも１つの式（１）の化合物（少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する）を含む、症状、障害又は疾患の治療又は予防への使用のための少なくとも１つの組成物を提供する。

さらに、本発明は、少なくとも１つの活性物質、この互変異性体又は塩、及び少なくとも１つの式（１）の化合物（少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する）を含む、有効量の組成物を投与することを含む、対象における症状、障害又は疾患を治療するか、又は予防するための方法を提供する。

さらに、本発明は、少なくとも１つの式（１）［式中、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンである］で表される化合物のバイオエンハンサーとしての使用を提供する。前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される。

「治療」及び「治療する」とは少なくとも１つの既存の症状、障害又は疾患に応答した治療的適用を意味する。前記治療的適用は、ヒト及び／又は非ヒトのために有益であり得る。

「予防」及び「予防する」とは、少なくとも１つの症状、障害又は疾患に対する予防手段としての予防的使用及び／又はワクチン接種を意味する。前記予防手段は、ヒト及び／又は非ヒトのために有益であり得る。

「症状」、「障害」又は「疾患」とは、通常の生理学的及び／又は精神状態からの身体的及び／又は精神的変化及び／又は障害を意味する。

本発明は、下記式（１）：

［式中、Ｒはアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル又はハロゲンである］で表される少なくとも１つの化合物に関する。

前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される。

前記Ｒが炭素鎖を含む場合、炭素鎖は好ましくは、アルキルであり得る。炭素鎖は、１〜６個の炭素原子長鎖、より好ましくは１〜４個の炭素原子長鎖を有することができる。より好ましくは、Ｒはイソプロピル又はＣ４アルキルであり得る。

Ｒはまた、好ましくはフェニルでもあり得る。従って、Ｒがフェニルである化合物は、フェニルカプサイシンと呼ばれる。

式（１）の化合物は、これと共に、Ｒ−カプサイシンと呼ばれる。唐辛子類似体であるカプサイシンと、Ｒ−カプサイシンとの間の構造の差異に注意することは重要である。まず、カプサイシンは、Ｒ−カプサイシンに存在する三重結合の代わりに二重結合を含む。従って末尾−ｉｎと−ｙｎは異なる。従って、前記置換基Ｒは、カプサイシン分子の末端での置換基ではなく、カプサイシンとは異なる性質を有する可能性がある類似体の末端にある。

本出願人の欧州特許弟１６７０３１０Ｂ１号は、Ｒ−カプサイシンがどのように合成され、そして生成されるかを開示し、従って、天然産物及び原材料からの化合物の抽出の制限及び欠点を回避する。

１つの側面によれば、本発明は、バイオエンハンサーとしての使用のための式（１）の化合物を提供する。バイオエンハンサーは、少なくとも１つの特定物質の生物学的利用能を高めるために使用される剤である。当業者は、無傷の物質として全身性循環に到達する投与された物質の割合（Ｆ）を示すことに関して、用語「生物学的利用能」に精通している。Ｆは、静脈内投与による血漿物質濃度対時間と比較して、選択された投与経路による血漿物質濃度対時間の比較による尺度である。血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下の面積は、式ＡＵＣ_{chosen route}/ＡＵＣ_intravenousにより与えられるＦを推定する。Ｆの数値は、０〜１であり、ここで０は、静脈内投与のレベルで、生物学的利用能なしであり、そして１は生物学的利用能ありである。従って、バイオエンハンサーは、Ｆを１に向かって増加させるであろう。Ｆの値はまた、％として与えられ得る。当業者は、そのような測定の実行に精通している

。
バイオエンハンサーとして作用する化合物の能力は、種々の生理学的メカニズムによる可能性がある。より良く調査されたメカニズムのうち２つは、以下を含む：（ｉ）腸を介して送達され、そして吸収される物質を分解する内因性酵素の阻害、及び（ｉｉ）腸における腸管バリアの透過性の変化。

チトクロームＰ４５０酵素は、使用中の大部分の医薬品の肝代謝に関与する内因性酵素である。そのような酵素を阻害することにより、特定の医薬品の代謝が遅くなったり、又は防止されたりする。これは、医薬品の半減期を延長する可能性がある。それらの医薬品がそれらの活性形で存在する場合、それらは、それらのアイソザイムが阻害されていない状況と比較して、より長い期間にわたってそれらの活性を発揮することができ、そしてそれらはより高い濃度で存在するであろう。フェニルカプサイシンは、チトクロームＰ４５０酵素に対して阻害効果を発揮することを通してバイオエンハンサーとして作用する可能性がある。

別の側面によれば、本発明は、式（１）の化合物を含む組成物を提供する。組成物はまた、複数の式（１）の化合物、例えば式（１）の複数の異なる化合物の混合物も含むことができる。

好ましい実施形態によれば、組成物はまた、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩も含む。式（１）の化合物は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対するバイオエンハンス効果を有する。複数の化合物が存在する実施形態によれば、好ましくはそれらの全ては、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対するバイオエンハンス効果を有する。多くの式（１）の化合物は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩の同じか、類似するか又は異なるものに対してバイオエンハンス効果を有する。言い換えると、組成物は、活性物質に対して作用する複数のバイオエンハンサーを含むことができる。それは、複数の活性物質に対して作用する複数のバイオエンハンサーを含むことができる。前記複数のバイオエンハンサーは、同じ活性物質、異なる活性物質又は重複する活性物質に対して作用することができる。

化合物及び活性物質は、同じ組成物の一部であり得る。それらは、２つの異なる組成物の一部であり得る。そのような組成物は、調整された方法で同時投与され得る。同時投与は、同時、逐次、重複、間隔で、連続又はそれらの組み合わせであり得る。化合物及び活性物質は、同じ投与経路又は異なる投与経路を有することができる。化合物及び活性物質は、キットにおいて異なる成分として含まれ得る。

前記側面及び実施可能の少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩は、医薬的活性成分及び／又は必須栄養素から選択され得る。少なくとも１つの活性物質に対するバイオエンハンス効果は、少なくとの１つの活性物質の高められた生物学的利用能を導く。この効果は、本明細書に記載されるような種々の生物学的メカニズムを介して媒介され得る。

少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩は、この例示的であるが、網羅的ではない非制限的なリストにおける以下の群のいずれかから選択され得る：アミノグリコシド; 抗関節炎; 抗生物質; 抗癌剤; 抗真菌; 抗ヒスタミン剤; 抗炎症; 駆虫剤; 抗潰瘍; 心血管; セファロスポリン; 抗痙攣薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、バルビツール酸塩及び/又はベンゾジアゼピン（但し、それらだけには限定されない）を含むＣＮＳ薬；コルチコステロイド; フルオロキノロン; マクロライド; 及び/又はＮＳＡＩＤ薬。

任意には、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩は、この例示的であるが、網羅的ではない非制限的なリストにおける以下の群のいずれかから選択され得る：アジスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、セファレキシン、セファドロキシル、セフトリアキソン、セフィキシム、セフィジニル、アミカシン、カナマイシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、リファンピシン、アンピシリン、テトラサイクリン、ナリジクス酸、セフトリアキソン、アモキシシリン、クロキサシリン、ペフロキサシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、ガチフロキサシン、ノルロキサシン、キシテトラサイクリン、アモキシシリン三水和物、セフォタキシム、テトラサイクリン、スルファジアジン、フルコナゾール、ケトコナゾール、アンフォテリシンＢ、クロトリマゾール、アシクロビル、ジドブジン、アルプラゾラム、ハロペリドール、ミダゾラム、ペントバルビトン、フェニトイン、カルバマゼピン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、タモキシフェン、エトポシド、アムロジピン、プロプラノロール、リシノプリル、アテノロール、セリプロロール、ベラパミル、ジルチアゼム、ロサルタンカリウム、スパルテイン、ジクロフェナク、ニメスリド、ピロキシカム、ロフェコキシブ、リファンピシン、ダプソン、エチオナミド、シクロセリン、ピラジナミド、イブプロフェン、オキシフェニルブタゾン、インドメタシン、ニメスリド、サルブタモール、テオフィリン、ブロムヘキシン、ロラチジン、フェキソフェナジン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ラニチジン、シメチジン、オメプラゾール、scuticociliatosisに対して有効な物質、パスツレラ症に対して有効な物質、sparicotyle chrysophriiに対して有効な物質、フラボバクテリア症に対して有効な物質、膵臓疾患に対して有効な物質、コイヘルペスウイルスに対して有効な物質、及び/又はウイルス性神経壊死に対して有効な物質。

さらに任意には、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩は、この例示的であるが、網羅的ではない非制限的な以下に対して効果的な物質のリストの群のいずれかから選択され得る：scuticociliatosis、パスツレラ症、sparicotyle chrysophrii、フラボバクテリア症、膵臓疾患、コイヘルペスウイルス、及び/又はウイルス性神経壊死。

数なくとも１つの活性生物は、必須栄養素、例えば以下の群のいずれかから選択され得る：ビタミン、脂肪酸、タンパク質、炭水化物、ミネラル、微量元素及び/又は着色剤。

当業者は、適正製造基準（ＧＭＰ）に対して適切な組成物をいかにして生成し、そして製造するかに精通している。当業者は、安定した製剤及び組成物を生成するための標準方法を扱うことができる。

組成物は、医薬組成物、栄養補助食品組成物、補助組成物、飼料又は食品に含めるための組成物、又は飼料又は食品の群から選択される。従って、本発明は、式（１）の少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの活性物質を含む、上記の開示されるような組成物を提供する。

本発明の別の側面は、式（１）の少なくとも１つの化合物を含む、飼料、食品又はサプリメントである。飼料、食品又はサプリメントは、複数の式（１）の化合物、例えば複数の異なる式（１）の化合物の混合物を含むことができる。

前記飼料は、以下の少なくとも１つのための飼料を含むが、それらだけには限定されない：哺乳類、鳥類、魚類、爬虫類、両生類又は無脊椎動物。好ましくは、以下の１つ又は２以上である：非ヒト哺乳類、鳥類又は魚類、ここで、非ヒト哺乳類は、家畜哺乳類又は野生哺乳類の１つ又は２以上を含むが、但しそれらだけには限定されない。ここで、家畜哺乳類は、以下の１つ又は２以上を含むが、但しそれらだけには限定されな：イヌ、ヤギ、豚、羊、牛、猫、モルモット、ロバ、馬、ラマ、アルパカ、フェレット、ウサギ、ハムスター、マウス又はラット。ここで、鳥類は、以下の１つ又は２以上を含むが、但しそれらだけには限定されない：家禽、特にブロイラー鶏; 産卵鳥、特に鶏; 七面鳥; ダチョウ; ウズラ; ライチョウ; アヒル; ガチョウ; 野鳥; 飼いならされた鳥; 及び/又は繁殖鳥。ここで、魚類は、野生魚又は養殖魚の１つ又は２以上を含むが、但しそれらだけには限定されない。より特定には、魚類は、以下の１つ又は２以上を含む：サーモン、マス、コイ、シーバス、鯛、ナマズ、ウナギ、サバ、タラ、カタクチイワシ、マグロ、ニシン、ポロック、ターボット、イワシ、及び/又はハドック。

前記食品は、医療食品、栄養補助食品、ダイエット食品及び／又は健康使用食品の少なくとも１つを含むが、但しそれらだけには限定されない。

前記サプリメントは、以下の少なくとも１つを含むが、但しそれらだけには限定されない：ダイエットサプリメント、栄養サプリメント、栄養学的サプリメント、市販のサプリメント及び/又は医薬品グレードのサプリメント。

飼料、食品又はサプリメントはさらに、少なくとも１つの活性物質を含む。少なくとも１つの活性物質は、必須栄養素、例えば以下の群のいずかから選択され得る：ビタミン、脂肪酸、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、炭水化物、ミネラル、微量元素及び/又は着色剤。

前記着色剤はカロテノイド、例えばアスタキサンチン及び／又はカンタキサンチン、及び／又は他の着色剤の少なくとも１つを含むが、但しそれらだけには限定されない。

前記ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ₁、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｂ_５、Ｂ_６、Ｂ_７、Ｂ_９、Ｂ_１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び/又はＫの少なくとも１つを含むが、但しそれらだけには限定されない。

前記アミノ酸は、以下の少なくとも１つを含むが、但しそれらだけには限定されない：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及び/又はバリン。

前記ミネラルは、以下の少なくとも１つを含むが、但しそれらだけには限定されない：カリウム、塩素、ナトリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、クロム、モリブデン、セレン及び/又はコバルト。

飼料はさらに、下記から成る群の１又は２以上（但し、それらだけには限定されない）から選択された、及び／又は分離された少なくとも１つの飼料成分を含む：種子、トウモロコシ、ミミズ、キビ、エンバク、ピーナッツ、大豆、魚粉、天然油、海藻及び/又は微細藻類。飼料成分は好ましくは、下記から成る群の１又は２以上（但し、それらだけには限定されない）から選択された、及び／又は分離され得る：種子、トウモロコシ、ワーム、キビ、オート麦、及び/又はピーナッツ。又はさらに、飼料成分は好ましくは、下記から成る群の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）から選択された、及び／又は分離され得る：大豆、魚粉、天然油、海藻及び/又は藻類。天然油は、脂肪酸又は脂質又はそれらの誘導体を含む。天然減からの油、例えばマリンオイル、すなわち以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：魚油、甲殻類、例えばオキアミ油、藻油、プランクトン油、及び植物油又は微生物油。油は、モノ不飽和又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸を含む。飼料は、ペレット、スラリー、飲料水及び／又はエマルジョンの形で存在することができるが、但しそれらだけには限定されない。１つの実施形態によれば、活性物質は、飼料成分の一部であるか、又は天然に存在する。

当業者は、ＧＭＰに従っての飼料、食品又はサプリメントの製造方法に精通している。当業者は、式（１）の化合物及び活性物質を含む製剤を製造するか、又は式（１）の化合物及び活性物質が飼料、食品又はサプリメントに存在する、飼料、食品又はサプリメントを製造することができるが、しかし同じ処方内ではない。前記熟練者のスキルセットは、過度の負担なしに、選択肢が飼料、食品又はサプリメントの各変形においてより適切であると決定することを可能にする。

化合物及び活性物質は同じ飼料、食品又はサプリメントの一部であり得る。それらは、２つの異なる飼料、食品又はサプリメントの一部であり得る。そのような飼料、食品又はサプリメントは、調整された方法で同時投与され得る。同時投与は、同時、逐次、重複、間隔をおいて、又はそれらの組み合わせであり得る。化合物及び活性物質は、同じ投与経路又は異なる投与経路を有することができる。化合物及び活性物質は、飼料、食品又はサプリメントのキットにおいて異なる成分として含まれ得る。

飼料、食品又はサプリメントに少なくとも１つの式（１）の化合物を含めることは、いくつかの利点を有する。効果は、前記活性成分の栄養摂取の増加である。例えば、対象は、ビタミンＡ、Ｂ₁、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｂ_５、Ｂ_６、Ｂ_７、Ｂ_９、Ｂ_１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び/又はＫの少なくとも１つの欠乏を有する。前記活性物質の欠乏がない場合、少なくとも１つの式（１）の化合物の包含は、式（１）のいずれの化合物も有さない、より高い量の活性物質と同様の結果を達成するために必要とされる活性物質の量を低めることができる。次に、活性物質の総量の費用は、成分、高価な成分、及び／又は限られた量の成分の需要が低められるので、低められる。次に、これは、前記飼料、食品又はサプリメントの全体的価格を下げる可能性がある。

本発明の別の側面は、少なくとも１つの式（１）の化合物の使用である。上記に開示されるように、使用は、バイオエンハンサーとしての式（１）の少なくとも１つの化合物の使用に向けられ得る。バイオエンハンサー効果は、少なくとも１つの活性成分の高められた生物学的利用能を導く。

１つの実施形態によれば、これは、組成物、飼料、食品又はサプリメントにおけるバイオエンハンサーとしての式（１）の少なくとも１つの化合物の使用を含む。使用は、組成物、飼料、食品又はサプリメントにおけるバイオエンハンサーとして複数の式（１）の化合物を含むことができる。そのような使用においては、組成物、飼料、食品又はサプリメントは、活性物質に対して作用する複数のバイオエンハンサーを含むことができる。そのような使用は、複数の活性物質に対して作用する複数のバイオエンハンサーを含むことができる。複数のバイオエンハンサーは、同じ活性物質、異なる活性物質、又は重複の活性物質に対して作用することができる。

飼料、食品又はサプリメントはさらに、少なくとも１つの活性物質を含む。式（１）のバイオエンハンサーは、活性物質のバイオエンハンサーとして作用し、そしてこの生物学的利用能を改善する。少なくとも１つの活性物質は、以下の群のいずれかから選択され得る：ビタミン、脂肪酸、タンパク質、炭水化物、ミネラル、微量元素及び/又は着色剤。少なくとも１つの活性物質は、必須栄養素であり得る。飼料、食品又はサプリメント選択肢の種類は、上記に開示された通りである。

別の側面は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩、及び式（１）の化合物を含む、症状、障害又は疾患の治療又は予防への使用のための組成物である。化合物は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対して、バイオエンハンス効果を有する。少なくとも１つの活性物質は、症状、障害又は疾患の治療又は予防に使用される。組成物はさらに、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対するバイオエンハンス効果をまた有する式（１）の複数の化合物を含むことができる。少なくとも１つの活性物質は、例えば、医薬活性物質、例えば以前の段落［００３４］−［００３６］に開示されるそれらのいずれかであり得る。

そのような症状、障害又は疾患は、以下であるが、但しそれらだけには限定されない：細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、関節炎、花粉症、炎症、潰瘍、癲癇、癌、心血管障害、統合失調症、双極性障害、不安症及び/又はうつ病。そのような症状、障害又は疾患は、糖尿病である可能性がある。

バイオエンハンサーとしての式（１）の化合物は、特定の症状、障害又は疾患により必ずしも制限されないことが理解され得る。化合物は、症状、障害又は疾患自体を治療しないが、しかしバイオエンハンス特性が、活性物質の生物学的利用能を高める相互作用から生じる。従って、バイオエンハンス特性は、活性物質の分子構造、及び標的対象とのその生理学的相互作用に依存するが、症状、障害又は疾患の性質には依存しない可能性がある。

症状、障害又は疾患の治療又は予防への使用のための前記組成物の利点は、前記組成物の不在下での必要とされる量に比較して、所望する結果を達成するための活性物質の必要とされる量の低下である。低められた物質の量は、副作用の発生のリスクを低め、そして／又は副作用の重症度を低める。投与量はまた、標準的な投与量と比較して少なく、より少ない投与、長い投与間、又は各投与について少ない量の摂取をもたらす。１つの実施形態によれば、活性物質の投与量は、少なくとも５％、例えば少なくとも１０％低められ得ることが予想される。それらの因子は対象のコンプライアンスを高め、従って、例えば対象による推薦される治療計画の完結をより高くする。

前記生成物の使用はまた、薬物耐性も低めることができる。既知の問題は、薬物耐性、例えば、抗生物質耐性である。バイオエンハンサーは、必要とされる活性物質の量を低め、従って、活性物質、例えば抗生物質の全体的な使用を低め、これは抗生物質耐性の防止の重要な部分である。バイオエンハンサーはまた、細菌における前記活性物質の取り組みを高めるか、又は押し出しを低め、従って、より効率的な治療をもたらす。

活性物質の低められた必要性は、前記活性物質のための原材料の低められた需要をもたらす。材料はそれらの環境にとって重要であり得るので、これは良好な生態学的影響をもたらす。欠乏材料の低められた需要がまた有益である。供給はまた、原材料供給の変動によりほとんど影響が少なく、これは可用性の遅い及び急速な変化を受ける。

全体として、活性物質の低められた量は、治療の費用を低め、従って、経済的に強く、そして治療を提供できる人々と、財政的に困難であり、そして通常、治療を提供できない人々との間の障壁を最小にする。これは、彼らの疾患の負担及び／又は死亡率を低め、そして社会の健康のために有益である。

さらに、摂取される活性物質の低下は、前記活性物質及びその代謝物の低められた排泄を導く。前記物質及び／又はその代謝物が環境汚染を引き起こすか、又は環境において他の有害な作用を及ぼす場合、低められた排泄は、より低い汚染及び／又は他の有害な作用を導く。

組成物はまた、さらに式（１）の化合物以外のバイオエンハンサーを含むことができる。バイオエンハンサーは、以下の群の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）であり得る：ルクミン、ピペリン、ケルセチン、ジンゲロール、アリシン、グリチルリチン、ゲニステイン、シノメニン、Stevia rebaudiana、Aloe vera、リセルゴール、Carum carvi、ニアジリジン、カプサイシン、ナリンギン、Zingiber officinale、Ammannia multiflora、カブムル、牛の尿蒸留物。

別の側面は、対象における症状、障害又は疾患を治療するか又は予防する方法である。その方法は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩、及び式（１）の化合物を含む、有効量の組成物を投与することを含む。組成物はさらに、複数の式（１）の化合物を含むことができる。言い換えれば、組成物は、活性物質に対して作用する複数のバイオエンハンサーを含むことができる。組成物は、複数の活性物質に対して作用する複数のバイオエンハンサーを含むことができる。複数のバイオエンハンサーは、同じ活性物質、異なる活性物質又は重複する活性物質に対して作用することができる。化合物は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対するバイオエンハンス効果を有する。それらは、１つの活性物質、その互変異性体又は塩であり得る。

1つの実施形態によれば、式（１）の化合物及び少なくとも１つの活性物質は、異なる２つの組成物の一部であり得る。そのような組成物は、調整された方法で同時投与され得る。同時投与は、同時、逐次、重複、間隔あり、連続的又はそれらの組み合わせであり得る。化合物及び活性物質は、同じ投与経路又は異なる投与経路を有する可能性がある。化合物及び活性物質は、きっとにおいて異なる成分として含まれ得る。

対象とは、１又は２以上の以下の群（但し、それらだけに限定されない）を意味する：哺乳類、鳥類、魚類、爬虫類、両生類又は無脊椎動物。好ましくは、哺乳類、鳥類又は魚類である。ここで、哺乳類は、ヒト又は非ヒトである。ここで、非ヒトは、以下の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）を含む：家畜非ヒト哺乳動物又は野生の非ヒト哺乳動物。ここで、家畜非ヒト哺乳類は、以下の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）を含む：イヌ、ヤギ、豚、羊、牛、猫、モルモット、ロバ、馬、ラマ、アルパカ、フェレット、ウサギ、ハムスター、マウス又はラット。ここで、鳥類は、以下の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）を含む：家禽、特にブロイラー鶏; 産卵鳥、特に鶏; 七面鳥; ダチョウ; ウズラ; ライチョウ; アヒル; ガチョウ; 野鳥; 飼いならされた鳥; 及び/又は繁殖鳥。ここで魚類は、以下の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）を含む：野生の魚又は養殖魚。より特定には、魚類は、以下の１つ又は２以上（但し、それらだけには限定されない）を含む：サーモン、マス、コイ、シーバス、鯛、ナマズ、ウナギ、サバ、タラ、カタクチイワシ、マグロ、ニシン、ポロック、ターボット、イワシ及び/又はハドック。

ヒトは、以下の異なる群の少なくとも１つを含むことができる：男性、女性、幼児、子供、ティーンエイジャー、大人、高齢者、既存の状態のヒト、既存の状態でないヒト及び/または前処理されたヒト。

別の側面は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対するバイオエンハンス効果を達成するのに十分な量での式（１）の化合物である。種々の化合物及び活性物質の選択肢は、他の側面及び実施形態において上記で開示されたものと同様である。

別の側面は、少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対するバイオエンハンス効果を達成するのに十分な量での式（１）の化合物の使用である。種々の化合物及び活性物質の選択肢は、他の側面及び実施形態において上記で開示されたものと同様である。

式（１）の化合物は、開示されるバイオエンハンス効果を提供する濃度で、組成物、飼料、食品及び／又はサプリメントに含まれ得る。百万分の１（ｐｐｍ）で提供される式（１）の化合物の濃度は、以下のようなものであるが、但しそれらだけには限定されない：１〜５００ ppm、５〜２５０ ppm、１０〜１００ ppm、１０〜７５ ppm、１０〜５０ ppm、５〜５０ ppm、１〜５０ ppm。前記組成物、飼料、食品及び／又はサプリメントに組み込まれる適切な量を選択することは、日常的な作業である。当業者は、過度の負担なしにそれを行うことができる。

本明細書に開示される組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。賦形剤は、前記組成物が安全であり、便利であり、そして／又は使用に許容され得ることを確実にするために組成物に適用される、医薬的に不活性な成分である。そのような賦形剤は、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：付着防止剤、バインダー、コーティング、着色剤、崩壊剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、ｐＨ調整剤、フィラー、酸化防止剤、粘度調整剤、吸収剤、希釈剤又はビークル。適切な量の選択を含む適切な賦形剤を選択し、そして前記賦形剤を前記組成物に組み込むことは、日常的な作業である。当業者は過渡の負担なしにそれを行うことができる。

実施形態及び／又は側面によれば、投与経路は、以下であるが、但しそれらだけには限定されない：静脈内、筋肉内、皮下及び皮内を含む非経口；吸入；皮膚；経口；舌下；鼻；眼内；経腸；直腸及び／又は髄腔内。好ましくは、投与経路は、経口、舌下、経腸及び／又は直腸である。より好ましくは、投与経路である。投与、例えば経口投与の利点は、非侵襲性のレベルが低く、侵襲性の高い投与経路、例えば非経口よりも対象にストレスを引き起こさない。

本開示の１つの側面に関連して記載される実施形態及び特徴は、本発明の他の側面にも適用されることを留意すべきである。

出願人は、既知のバイオエンハンサー及び／又はバイオエンハンサーのない状況と比較して、式（１）の化合物の性能を評価するための実験を行うことを計画している。

下記実施例においては、Ｐはフェニルカプサイシンを示し、Ｅはエチルカプサイシンを示し、Ｆは飼料を示し、Ａはアスタキサンチンを示し、Ｖｉｔはビタミンを示し、Ｓはサプリメントを示し、Ｖａｃはワクチンを示す。

実施例１．薬物送達におけるフェニルカプサイシンの投与量決定
式１の化合物、例えばフェニルカプサイシンを、医薬的活性成分と共に混合する。化合物及び／又は医薬的活性成分の濃度が修正されているいくつかの混合物があり得る。その目的は、前記化合物及び前記成分を含む製剤の濃度が前記成分の標準投与量に比較して、類似するか、又は改善された生物学的利用能を有するかを評価することである。標準的投与量は、低い生物学的利用能を有する可能性がある。実験を、適切なインビトロアッセイ及び／又は適切なインビボ実験において実施できる。これは、前記化合物と組合しての前記成分の投与量の生物学的利用能が、標準投与量の生物学的利用能と類似しているか、低められるか、又は改善されるかどうかを評価する。それはまた、前記化合物と組合しての前記成分の低められた量の投与量の生物学的利用能が、標準投与量の生物学的利用能に類似するかどうかを評価できる。

実施例２．魚用飼料におけるフェニルカプサイシンの投与量決定
式１の化合物、例えばフェニルカプサイシンを、サケの餌に混合する。ピンクサーモンの肉の原因となる着色剤であるアスタキサンチンもまた、飼料に混合する。野生のサケは、食事を通してアスタキサンチンを摂取し、そして従ってピンク色の肉を成長させるが、ところが養殖のサケは、アスタキサンチンを餌に加えて、特徴的なピンク色の肉を成長させなければならない。フェニルカプサイシン及びアスタキサンチンを、前記飼料中に組み込む前に、最初に一緒に混合することもまた可能である。フェニルカプサイシンはまた、アスタキサンチンの添加の後、飼料に添加され得る（Ｆ＋Ｐ＋Ａ）。３種の他のサケの飼料をまた調製する：フェニルカプサイシンを含むが、アスタキサンチンを含まない飼料（Ｆ＋Ｐ−Ａ）；アスタキサンチンを含む通常の飼料（Ｆ−Ｐ＋Ａ）；及びフェイルカプサイシン及びアスタキサンチンを含まない飼料（Ｆ−Ｐ−Ａ）。サケは４つの飼料グループに分けられ、ここで各グループは、アスタキサンチンを含む通常の飼料を与えた場合、サケがピンク色の肉を獲得するのに必要とされる期間にわたって、４つの飼料のいずれか１つが与えられる。４つの飼料グループのそれぞれからのサケを犠牲にし、そしてそれらの肉の色を試験しそして比較する。

グループＦ−Ｐ＋Ａ及びＦ＋Ｐ＋Ａは、試験に基づいて、ピンク色の肉を示すが、ところがグループＦ＋Ｐ−Ａ及びＦ−Ｐ−Ａはそのような着色を示さない。Ｆ−Ｐ−Ａグループと比較して、フェニルカプサイシン及び／又はアスタキサンチンの濃度を変化させて、Ｆ＋Ｐ＋Ａグループの着色を試験するさらなる実験を行うことも可能である。これは、４つ以上の飼料グループが存在する以前の実験の一部でもあり得る。このことから、低められたアスタキサンチン濃度を有するＦ＋Ｐ＋Ａが肉の着色においてＦ−Ｐ＋Ａと一致するかどうかを判断することが可能である。

実施例３．サプリメントにおけるエチルカプサイシンの投与量決定
式１の化合物、例えばエチルカプサイシンを、サプリメント、例えばビタミンサプリメントに混合する。ビタミン欠乏症を有する対象をグループ分けする。各グループは以下のサプリメントのいずれかを受ける：エチルカプサイシン及びビタミンを有するサプリメント（Ｓ＋Ｅ＋Ｖｉｔ）；エチルカプサイシンを有するが、ビタミンを含まないサプリメント（Ｓ＋Ｅ−Ｖｉｔ）；エチルカプサイシン及びビタミンを含まないサプリメント（Ｓ−Ｅ−Ｖｉｔ）；又はビタミンを含む通常のサプリメント（Ｓ−Ｅ⁺Ｖｉｔ）。対象は、定期的なサプリメントによりビタミン欠乏症を回復させることが知られている所定の期間、所定の間隔でサプリメントを摂取する。いくつかのＳ＋Ｅ＋Ｖｉｔグループが存在し、ここで各グループは、種々の濃度のエチルカプサイシン及び／又はビタミンのサプリメントを受ける。ビタミン濃度が、Ｓ−Ｅ＋Ｖｉｔのビタミン濃度と比較して低められる。所定期間の最後で、どの対象がビタミン欠乏症を有し、そしてどの対象がビタミン欠乏症を克服したかについての評価を実施する。これから、Ｓ＋Ｅ−Ｖｉｔグループの対象が、Ｓ−Ｅ＋Ｖｉｔグループの対象との比較レベルで、ビタミンレベルを回復したかを判断することができる。

実施例４．経口魚ワクチンにおけるフェニルカプサイシンの投与量決定
式１の化合物、例えばフェニルカプサイシン、及び魚ワクチンに利用される少なくとも１つの活性物質を含む組成物が、経口魚ワクチンの製剤に存在する（Ｖａｃ＋Ｐ＋ＡＳ）。活性物質の濃度は、通常の経口魚ワクチンにおける活性物質の濃度に比較して、低められる。種々の濃度のフェニルカプサイシン及び／又は活性物質を有するいくつかの製剤があり得る。魚を、それらが受けるかどうかに従って以下のようにグループ分けする：Ｖａｃ＋Ｐ＋ＡＳ；フェニルカプサイシンを含むが、しかし活性物質を含まない経口魚ワクチン（Ｖａｃ＋Ｐ−ＡＳ）；フェニルカプサイシン及び活性物質を含まない経口魚ワクチン（Ｖａｃ−Ｐ−ＡＳ）；及び活性物質を含むが、しかしフェニルカプサイシンを含まない通常の経口魚ワクチン（Ｖａｃ−Ｐ＋ＡＳ）。魚には、それぞれの用量が与えられる。所定の時間の後、グループの罹患率及び／又は死亡率が評価され、そして比較される。これから、どのＶａｃ＋Ｐ＋ＡＳグループが、Ｖａｃ−Ｐ−ＡＳグループに匹敵する罹患率及び／又は死亡率を示したかを決定することが可能である。

実施例５．チトクロームＰ４５０酵素に対するフェニルカプサイシンの阻害効果
チトクロームＰ４５０酵素に対するフェニルカプサイシンの阻害効果を調べるためには、９６ウェルフォーマットでの蛍光分光法に基づくアッセイを用いての研究を実施すべきである。このフォーマットは、チトクロームＰ４５０酵素のアイソザイム活性の個別な測定を可能にする。非蛍光基質は、アイソザイムにより切断される。非蛍光基質は、切断の後、蛍光性になる。従って、蛍光の存在は、アイソザイム活性を示している。そのような蛍光が測定される。フェニルカプサイシンによるアイソザイムの阻害は、製剤へのフェニルカプサイシンの添加により測定できる。フェニルカプサイシンの添加は、アイソザイム活性の変化を示す蛍光を変える。アイソザイム活性の低下はフェニルカプサイシンにより引き起こされるアイツザイム阻害を示す。これは、フェニルカプサイシンが添加されていない製剤と比較して、蛍光の程度が低いことにより明らかになる。それらの測定は、用量応答関係を確立するために、異なる濃度の基質、アイソザイム及び／又はフェニルカプサイシンを有する調製物において行われる。他のバイオエンハンサー、例えばカプサイシン又はピペリンが試験され得る。これは、フェニルカプサイシンと他のバイオエンハンサーとの間の比較研究を可能にする。

当業者は、本明細書の開示に従って追加の実施形態を想定できることが理解される。

Claims (23)

1. 下記式（１）：
   

   

   ［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される、バイオエンハンサーとして使用するための化合物。
2. Ｒが、Ｃ１-Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１-Ｃ４アルキル、より好ましくはイソプロピル又はＣ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
4. 経口投与のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. 下記式（１）：
   

   

   ［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される化合物；及び少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩を含み；ここで前記化合物が前記少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する、組成物。
6. 少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する少なくとも１つの追加の化合物を、さらに含む、請求項５に記載の組成物。
7. 前記少なくとも１つの活性物質、その互変性体又は塩が、以下の群：アミノグリコシド; 抗関節炎; 抗生物質; 抗癌剤; 抗真菌; 抗ヒスタミン剤; 抗炎症; 駆虫剤; 抗潰瘍; 心血管; セファロスポリン; 抗痙攣薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、バルビツール酸塩及び/又はベンゾジアゼピン（但し、それらだけには限定されない）を含むＣＮＳ薬；コルチコステロイド; フルオロキノロン; マクロライド; 及び/又はＮＳＡＩＤ薬のいずれかから選択される、請求項５又は６に記載の組成物。
8. 経口投与のための、請求項５〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 下記式（１）：
   

   

   ［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される少なくとも１つの化合物の、飼料、食品又はサプリメントへのバイオエンハンサーとしての使用。
10. Ｒが、Ｃ１-Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１-Ｃ４アルキル、より好ましくはイソプロピル又はＣ４アルキルである、請求項９に記載の使用。
11. Ｒがフェニルである、請求項９に記載の使用。
12. 前記飼料、食品又はサプリメントが少なくとも１つの活性物質、その互変性体又は塩を含み、前記化合物が少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する、請求項９に記載の使用。
13. 前記少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩が、以下の群：ビタミン、脂肪酸、タンパク質、炭水化物、ミネラル、微量元素及び/又は着色剤のいずれかから選択される、請求項９に記載の使用。
14. 前記飼料が、種子、トウモロコシ、ワーム、キビ、オート麦、ピーナッツ、大豆、魚粉、天然油、海藻、微細藻類から成る群の１又は２以上から選択された飼料成分を含み、そしてペレット、スラリー、飲料水及び／又はエマルジョンの形で存在する、請求項９に記載の使用。
15. 少なくとも１つの活性成分、その互変異性体又は塩、及び少なくとの１つの下記式（１）：
    

    

    ［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される化合物を含み、ここで前記化合物が少なくとも１つの活性物質、その互変異性体又は塩に対してバイオエンハンス効果を有する、症状、障害又は疾患の治療又は予防への使用のための組成物。
16. Ｒが、Ｃ１-Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１-Ｃ４アルキル、より好ましくはイソプロピル又はＣ４アルキルである、請求項１５に記載の組成物。
17. Ｒがフェニルである、請求項１５に記載の組成物。
18. 経口投与のための、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 有効量の少なくとも１つの活性成分、その互変異性体又は塩、及び少なくとの１つの下記式（１）：
    

    

    ［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される化合物を投与する、対象における症状、障害又は疾患を治療するか又は予防するための方法。
20. 少なくとも１つの下記式（１）：
    

    

    ［式中、Ｒは、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲンであり、前記置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、それは直鎖又は分岐であり、そして任意には、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノアルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、又はトリフルオロメチルにより置換される］で表される化合物のバイオエンハンサーとしての使用。
21. Ｒが、Ｃ１-Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１-Ｃ４アルキル、より好ましくはイソプロピル又はＣ４アルキルである、請求項２０に記載の使用。
22. Ｒがフェニルである、請求項２０に記載の使用。
23. 前記化合物が経口投与される、請求項２０〜２２のいずれか１項記載の使用。