JP4533383B2 - カプサイシン誘導体並びにその製造及び使用 - Google Patents

Description

本発明は新規化合物、即ちカプサイシン誘導体、これらの新規な製造方法、更には特に海洋施設、船舶及び陸上の施設又は資材のための塗料及びコーティング中の微生物忌避剤としての新規化合物の使用に関する。

船舶は、船体に汚れが無く平滑で且つ海洋生物の生育が無ければ、水域をより高速且つ低燃費で航行する。

現在、船舶に付着する藻類や海洋植物、イガイ、シーチューリップ（sea tulips、以下フジツボと称する）等の生育の防止にはトリブチルスズ（ＴＢＴ）が用いられている。これらが生育した場合には、摩擦が生じ、急激な燃費の上昇を招く。従って、ＴＢＴは所謂防汚塗料を製造するために船舶用塗料に添加される。ＴＢＴは、これに接触する海洋生物に対する毒性により、船舶の舷側の生物の生育を防止する。

残念ながらＴＢＴは環境に種々の悪影響を及ぼす。ＴＢＴは船舶の舷側に付着しようとする海洋生物に影響を及ぼすだけでなく、他の海洋生物に対しても毒性を有する。更に、ＴＢＴは海中食物連鎖に蓄積されて、種々の生物に好ましからざる発達をもたらすことが知られている。中でも、ＴＢＴはカキの殻構造の変形や、カタツムリの性転換、他の海洋種における免疫障害や神経毒・遺伝子的変化を起こすことが知られている。

これらの情報を基に、国連の国際海事機関（ＩＭＯ）は、船舶用塗料におけるＴＢＴの全ての使用を禁止することを決定した。この禁止令は、世界の船舶総トン数の２５％以上を運搬する、或いはＩＭＯ加盟国の２５％を占める全ての国により批准され次第発効する。前述の最低必要条件が満たされなくても、この条約は遅くとも２００８年１月１日には発効される予定である。

従って、２００８年１月以後はこの種の塗料におけるＴＢＴの使用は全面的に禁止となる。更に、この種の塗料は物理的に除去するか、シーリング塗料で被覆して、水中にＴＢＴが接することを防止しなければならない。

故に、船舶用塗料中のＴＢＴに代わり得る代替的無毒微生物忌避剤が必要とされている。

本発明は、微生物忌避剤としてのＴＢＴに代わり得る一群の新規化合物を提供する。この一群の新規化合物は、トウガラシ（capsicum annum）及び他のペッパー果実（capsicum fructus）から抽出される天然に存在する物質カプサイシンの新規誘導体である。

前述のようにカプサイシン（（Ｅ）−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はトウガラシから抽出される。この抽出物は船舶用塗料における微生物忌避剤として使用されていることが知られている。他の有用な薬理学的性質は、特に非特許文献１に記載されている。

しかしながらカプサイシン抽出物は次の欠点を有するため、「防汚塗料」の成分としては好ましくない。

第一に、この抽出物は天然原料に基づくため、十分な量を生産できるかどうかは原料の供給と同様、自然の変動に影響されがちである。無論、この原料は収穫物のサイズ、品質、価格等に依存する。今日、この原料供給は非常に不安定である。

第二に、規格化されたカプサイシン抽出物は、少なくとも３種の異性体を含む。これら異性体全ての化学的性質は異なるが、異性体同士を区別することは困難である。従って、目的とする用途に適う純度と組成が十分に均一なカプサイシン抽出物を得ることは困難である。

第三に、最近の船舶用塗料は、忌避剤が海水中に直ちに洗い出されることを防ぐために忌避剤をポリマーベースに化学結合させている。ポリマーベースに結合された忌避剤は、海水とポリマーベースとの反応が進むにつれ放出される。忌避剤の親水性が低いほど船舶用塗料が有する寿命は長くなる。天然カプサイシン抽出物は異なる化学的性質の数種の異性体からなり、これら異性体の水溶性は海水のｐＨにより変化する。このことにより、天然カプサイシン抽出物をベースとする忌避剤製品の溶解性は、制御不可能に変化するので望ましくない。

米国特許第５１４３５４５号は、クロラムフェニコール等の抗菌活性剤を含む防汚塗料を開示している。ヒトの感染性疾患に対抗するするためのこの種の抗菌剤を広範囲に用いることによる抗菌剤耐性構築のリスクの観点から、防汚塗料においてこの種の活性成分の使用は避けるべきと言える。

特許文献１は、カイエンヌペッパー粒子又はオレオレジンカプシウム誘導体粒子を活性剤として含む防汚塗料を開示している。これらカプサイシン又はカイエンヌペッパーをベースとする活性剤は、前述と同様な原料供給についての制限に影響されがちである。このことは、特許文献２に開示される防汚塗料についても同様である。この防汚塗料は、カプサイシン微粉末、オレオレジンカプサイシンの液体溶液又は結晶化カプサイシンを活性成分として含む。特許文献３はとりわけ、カプサイシンとアルキル置換基を有するバニリルアミド誘導体とを活性成分として含む防汚塗料を開示している。このバニリルアミド誘導体は、カプサイシンを抽出することにより製造される。特許文献４に開示される塗料はカプサイシンオレオレジンとサポニン化合物とを含む。
Ｄｒａｙ，Ｎ．Ｓ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４，（１９９２），６１１ 米国特許第５２２６３８０号 米国特許第５３９７３８５号 米国特許第５６２９０４５号 米国特許第５６９８１９１号

本発明の一目的は、有毒でなく海中食物連鎖に蓄積しないＴＢＴ代替品を提供することある。

本発明の他の目的は、従来のカプサイシン製品の代替品であって、原料の供給不安定性及び価格品質の変動の問題を回避する代替品を提供することである。

本発明の更なる目的は、従来のカプサイシン製品の代替品であって、一定の組成と高い製品純度で製造可能な代替品を提供することである。

本発明の更なる目的は、従来のカプサイシン製品の代替品であって、一定の及び／又は低減された親水性を有する代替品を提供することである。

更なる目的は、広範なスペクトルの生物学的活性を有する製品を提供することである。

更なる目的は、許容される生態学的プロファイルを有する忌避製品を提供することである。

これらの目的は、次の詳細な記載と添付の請求の範囲に明らかにされる特徴により達成される。

本発明は新規化合物、即ちフェニルカプサイシンと呼ばれる新規カプサイシンアルキン類似体を提供する。本発明に係る新規化合物は一般式（１）：

（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基を表し、該置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、炭素鎖は直鎖でも分岐鎖でもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、トリフルオロメチルで更に置換されていてもよい）で表されることを特徴とする。

Ｒが炭素鎖を含む場合、この炭素鎖は１〜８の炭素原子、より好ましくは２〜６の炭素原子を含む。式（１）で表される他の好ましい化合物は、Ｒ中に炭素数１〜４の炭素鎖を有する。

式（１）で表される特に好ましい化合物においては、ＲがＣ１〜Ｃ４のアルキル、最も好ましい化合物においては、Ｒがイソプロピル又はプロピルである。

一般に、式（１）で表される化合物は次の反応スキームＡ：

（式中、ＺはＣｌ、ＯＨ、Ｒ¹Ｏ又はＮＲ¹ ₂、Ｒ¹はアルキル、及びＲはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基を表し、該置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、炭素鎖は直鎖でも分岐鎖でもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、トリフルオロメチルで更に置換されていてもよい）で示されるように、カルボン酸誘導体（３）又はカルボン酸（即ちＺがＨＯ）をバニリルアミン（２）で転化して式（１）で表されるカプサイシン誘導体として製造することができる。

カルボン酸誘導体（３）は、反応スキームＡに示される反応に適した反応物であれば如何なるものでもよく、最も好ましくはエステル、アミド又は酸クロライドである。本明細書において、「カルボン酸誘導体（３）」とはカルボン酸（４）自身をも意味する。

バニリンから得られるバニリルアミン化合物（２）は、Ｋａｇａ，Ｈ．，Ｍｉｕｒａ，Ｍ．及びＫａｚｕｈｉｋｏ，Ｏ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４（１９８９）３４７７の記載に従って製造することができ、収率４２％が達成されている。

他の反応物である化合物（３）又は（４）は、次の段階により製造することができる。即ち、保護された５−クロロ−１−ペンタノール（７）でアセチレン化合物（８）を保護されたアセチレンアルコール化合物（６）に転化し、化合物（６）の保護基を分解して非保護のアセチレンアルコール化合物（５）を製造し、化合物（５）を酸化してカルボン酸（４）を製造し、必要に応じてこの酸（４）をカルボン酸クロライド（３）に変換する。

この反応段階を次の反応スキームＢに示す。

（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基を表し、該置換基Ｒが炭素鎖を含む場合、炭素鎖は直鎖でも分岐鎖でもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイル、アロイル、アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、トリフルオロメチルで更に置換されていてもよい）。

本発明の一実施形態においては、式（１）で表される新規カプサイシンアルキン類似体を微生物忌避剤として用いることができる。この微生物忌避剤は、単体又は微生物忌避剤混合物中の一成分として塗料或いはコーティングに配合して最終製品とすることができ、この最終製品を塗布した表面において微生物や他の生物の生育を防止する。

前述の忌避剤又は混合物は、式（１）で表される活性化合物の濃度として０．１〜５０重量％、特に０．２〜１０重量％となるように塗料或いはコーティングに添加することができる。最も好ましくは、式（１）で表される化合物をその濃度が０．５〜５重量％、特に０．３〜１重量％となるように塗料或いはコーティングに添加する。

本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物の二種以上を組み合わせた微生物忌避剤である。

本発明の別の実施形態は、式（１）で表される化合物と他の微生物忌避剤を組み合わせた微生物忌避剤である。

本発明の他の実施形態は、溶媒、安定性調節剤（即ちシンナー又は増粘剤）及び／又は保存料等の一種以上の不活性添加物と式（１）で表される化合物との混合物である微生物忌避剤混合物である。

本発明の更に他の実施形態は、貝殻、藻類、フジツボ、海洋植物若しくは菌類等の微生物又は他の小生物の生育を防止するために本発明に係る微生物忌避剤又は微生物忌避剤混合物が添加された塗料又はコーティングである。このような塗料は「防汚塗料」と称され、基本的に船舶、特に船体、又は養殖用柵、埠頭用構造物、桟橋等の海洋施設への使用を意図している。本発明に係る微生物忌避剤又は微生物忌避剤混合物は、例えば、防水表面又は他の望まれる性質を有する表面を形成するために塗料の上に塗布可能なコーティングにおいて使用することができる。

本発明の更に他の実施形態は、陸上施設又は構造物、特に板材、木製パネル等の木材ベースの施設・構造物のための前記塗料又はコーティングである。

生物学的実験
カプサイシンの生物学的活性を明らかにするために、次に記載するように生物学的実験を実施した。この実験により、カプサイシンが前述の生物学的活性と本発明の効果とを有することが示される。他の船底物質又は塗料において、カプサイシン及び／又は他の式（１）で表される化合物は、本実験での使用濃度において他の活性も達成した。

実験スキーム
殺生物剤を含まないと表示されている船底塗料商品にカプサイシンを配合する。この塗料の商標は「Ｆａｂｉｏ Ｅｃｏ^TM」であり、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｉｎｔ、Ａｋｚｏ−Ｎｏｂｅｌの製品である。塗料１ｋｇ当たりのカプサイシン濃度を、０ｇ、１ｇ及び５ｇの３濃度とした。まずカプサイシンをシンナー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏ．３）（１０ｍＬ）に溶解し、次に塗料に混合した。Ｆａｂｉｏ Ｅｃｏとシンナー（１０ｍＬ）のみの混合物を対照として用いた。塗料混合物は塗布前に一時間静置した。この塗料を複数のプレキシガラスパネル（１１×１１×０．２ｃｍ）に塗布した。
計１５枚のパネルに塗布した。
パネル（５枚）は対照塗料（０ｇ／ｋｇ カプサイシン)
パネル（５枚）は塗料（１ｇ／ｋｇ カプサイシン)
パネル（５枚）は塗料（５ｇ／ｋｇ カプサイシン)

塗布後のパネルは、製造業者の処方に従って２１℃で２４時間放置乾燥した。パネルをアルミフレームに載置し、試験用いかだから海面下０．５〜１ｍの位置に懸架した。この試験用いかだを、海洋生物ラボの外部（水深１０ｍ）に浮かべた。パネルは２００１年７月４日から２００１年８月３１日まで放置した。この期間は海洋生物、とりわけフジツボ（Balanus improvisus）が船体上に最も活発に生育する期間である。その後パネルを取り出して直ちに分析した。

生育分析
パネルを次のように分析した。パネルは写真撮影した。
フジツボ（Balanus improvisus）による被覆率を評価した。ムラサキイガイ（Mytilus edulis）による被覆率を評価した。パネル上の全生育物を掻き落とし、湿重量を測定した。

図面
実験結果を図１〜６に示す。これらから、塗料１ｋｇ当り５ｇのカプサイシン濃度で処理すると、対照処理に比べ有意に生育を低減させることがわかった。

図１は棒グラフであり、３種の異なる表面処理によるフジツボ（Balanus improvisus）被覆率を示す。各バーは実験５回の平均と標準偏差を示す。

このチャートから、塗料１ｋｇ当り５ｇのカプサイシンで処理した表面は、他の二種の処理に比べ有意に被覆率を低減させることがわかる（偏差の一因子分析、Ｆ_2,12＝４０．５；ｐ＜０．０００１）。生育低減率は、フジツボ被覆率でみると７４％である。

図２は図１と同様の方法によるムラサキイガイ（Mytilus edulis）被覆率を示す。各バーは実験５回の平均と標準偏差を示す。

この棒グラフから、三種の処理間に統計的有意差はないことがわかる（偏差の一因子分析、Ｆ_2,12＝３．０；ｐ＞０．０５）。

図３は棒グラフであり、３種の異なる処理によるパネル上の全生育物の湿重量を示す。バーは実験５回の平均と標準偏差を示す。

このグラフから、塗料１ｋｇ当り５ｇのカプサイシンでの処理は、他の二種の処理に比べ生育を統計数理的に低減させることがわかる（偏差の一因子分析、Ｆ_2,12＝１２．６；ｐ＜０．００１）。生育の低減は、全生育物の湿重量の低減率として６４％である。

図４は対照塗料（０ｇ／ｋｇ)で処理した５表面の写真を示す。

図５は最低濃度（１ｇ／ｋｇ)で処理した５表面の写真を示す。

図６は最高濃度（５ｇ／ｋｇ)で処理した５表面の写真を示す。光学的比較によれば、図６の表面は対照表面と比較して明らかに大きな生育の低減が見られる。

合成方法及びフェニルカプサイシンカプサイシノイド合成の試み
新規化合物の合成について以下詳細に説明する。本明細書末尾の文献リストに掲げた文献の一部を参照する。カプサイシン及び他のカプサイシノイドの合成法が数種知られている^5-9。本発明においてはカプサイシンの海洋微生物に対する生物学的活性が特に注目されている。より強力なカプサイシノイドを製造するためにカプサイシン誘導体の合成方法を開発した。この合成方法においては、炭素−炭素二重結合を炭素−炭素三重結合に置き換えた。合成方法全体をスキーム１に示す。

スキーム１ カプサイシンアルキン類似体の逆方向合成分析
カプサイシンアルキン類似体の合成方法はアルキン原料８（Ｒ＝アリール、アルキル等）に対して一般的である。Ｒ基を変更することにより、種々のカプサイシンアルキン類似体を合成することができ、それによって生物学的活性を評価することができる。第一の標的分子１（Ｒ＝Ｐｈ）は、アルキンフェニルアセチレン（８：Ｒ＝Ｐｈ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（バニリン）（４）及び５−クロロ−１−ペンタノール（１１）を原料として生産する。４−アミノメチル−２−メトキシフェノール（バニリルアミン）（２）は、文献記載のようにバニリン（４）から合成した⁶。５−クロロ−ｌ−ペンタノール（１１）は、標準的条件下でまずＴＨＰエーテルとして保護した¹⁰、1¹。対応するＴＨＰエーテル（１０）が収率９５％で生成した。ＴＨＦ中でリチウムフェニルアセチリドを用いた置換反応（Ｓ_N２）を試みたが、所望の生成物（７）は得られなかった。これは、リチウムフェニルアセチリドが塩基として反応し、ＨＣｌの１０からの脱離（Ｅ₂）が観察され、これにより対応するアルケンが唯一の生成物として得られたことによる。ナトリウムフェニルアセチリドにおいても同じ結果となった。この問題は、フィンケルシュタイン反応により１０を対応するヨウ素体９に転化することにより解決された^11-13。このようにして置換反応がうまく進行して、アルキン７が収率８５％で生成した。７におけるＴＨＰ保護を酸触媒存在下で除去すると¹⁰、アルコール６がほぼ定量的収率（９７％）で得られた。ブラウンのクロム酸酸化の改変法¹⁴によりカルボン酸５を９０％の収率で得た。５は更にチオニルクロライドと反応し、対応する酸クロライド３を収率８５％で生成した。この酸クロライド（３）とバニリルアミン（２）とのカップリング反応により、目的分子である７−フェニルヘプタ−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド（１）を収率８６％で得た。この化合物は本発明者の知る限りこれまでに合成されたことはない。本発明者らは、化合物１の慣用名としてフェニルカプサイシンを提案する。

スキーム２ 実験
全般
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び７５ＭＨｚ ¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル）はバリアン３００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて得た。トリメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いた。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルの化学シフトはＴＭＳに対する相対値（ｐｐｍ）である。¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルは重クロロホルム（δ７６．９ｐｐｍ）に対する相対値（ｐｐｍ）である。薄層クロマトグラフィーはフルカ社のシリカゲルプレート（蛍光指示薬を有するシリカゲル／ＤＣアルフォリンシリカゲル、商品番号６０７７８）上で行った。スポットはＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ）、ＭＯＰ試薬（モリブダトリン酸（１４ｇ）／エタノール（１２５ｍＬ）)又はＣＥＲ−ＭＯＰ試薬（モリブダトリン酸（５ｇ）、硫酸セリウム（ＩＶ）（２ｇ）及び９８％Ｈ₂ＳＯ₄（１６ｍＬ）／水（１８０ｍＬ）)で検出し、熱風銃でシリカゲルプレートを加熱して展開した。薬品類は、フルカ、シグマ・アルドリッチ、アクロス、メルク及びランカスター社の商品を用いた。必要に応じて標準的な乾燥方法を採用した。無水テトラヒドロフランは、アルゴン雰囲気下でナトリウム−ベンゾフェノン−ケチルを用いて得た。

２−（５−クロロペンチルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）
５−クロロ−１−ペンタノール（１２．２６ｇ、０．１ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６２ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びピリジントルエン−４−スルホネート（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、窒素雰囲気下室温で一晩磁気的手段で攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）を添加し、分相した。水相をジクロロメタンで抽出（４×２５ｍＬ）した。ジクロロメタン相を合一し、水で洗浄（２×２０ｍＬ）した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ジクロロメタンをロータリーエバポレータで留去し、１９．６ｇの淡黄色の油状物を得た（収率９５％）。ＮＭＲから、純物質であることが確認された。

２−（５−ヨードペンチルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９）
２−（５−クロロペンチルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）（２０．６７ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水アセトン（５０ｍＬ）溶液を、磁気的手段で攪拌されたヨウ化ナトリウム（１６．４９ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水アセトン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を窒素雰囲気下で一晩還流した。冷却後析出した塩化ナトリウムを濾去し、アセトンをロータリーエバポレータで留去した。残渣は少量の塩化ナトリウムを含んでいたが、これを無水ペンタン（２００ｍＬ）に溶解した。塩化ナトリウムを濾去し、ペンタンをロータリーエバポレータで留去し、２６．２ｇの黄褐色の油状物を得た（収率８８％）。ＮＭＲから、純物質であることが確認された。

２−（７−フェニルヘプタ−６−イニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７）
ＢｕＬｉ（３３．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）を、磁気的手段で攪拌されたフェニルアセチレン（５．１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で滴下した。ＢｕＬｉ全量を添加した後、反応液を０℃で３０分攪拌した。２−（５−ヨードペンチルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９）（１４．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加終了後反応液を室温に戻し、一晩還流した。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。原料の全量が転化された後、水（３００ｍＬ）を添加し、水相を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（６×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水で洗浄（４×２５ｍＬ）した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。石油エーテルをロータリーエバポレータで留去し、１１．６ｇの生成物を得た（収率８５％）。ＮＭＲから、純物質であることが確認されたので、更なる精製は必要なかった。

７−フェニルヘプタ−６−イン−ｌ−オール（６）
磁気的手段で攪拌された２−（７−フェニルヘプタ−６−イニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７）（１３．６２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３００ｍＬ）溶液にピリジントルエン−４−スルホネート（０．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で攪拌し、ＴＬＣでモニターした。原料の全量が転化した後、メタノールをロータリーエバポレータで留去し、水（２００ｍＬ）を得られた残渣の加えた。水相を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）／Ｅｔ₂Ｏ １：１（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水で洗浄（２×２０ｍＬ）した後、ＭｇＳ０₄で乾燥させた。ロータリーエバポレータで留去し、９．１ｇの黄色の粘稠油状物を得た（収率９７％）。ＴＬＣ及びＮＭＲから、純物質であることが確認された。

７−フェニルヘプタ−６−イン酸（５）
７−フェニルヘプタ−６−イン−１−オール（６）（７．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液を磁気的手段で攪拌し、該溶液にブラウンのクロム酸試薬（１３３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、０．６６Ｍ）を０℃で徐々に滴下した。クロム酸の添加後、反応液を０℃で一時間攪拌し、原料全てが転化されたことがＴＬＣで確認されるまで室温で攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、水相を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）／Ｅｔ₂Ｏ １：１（６×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水で洗浄（２×２５ｍＬ）した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ロータリーエバポレータで留去し、７．３ｇの淡黄色の粘稠油状物を得た（収率９０％）。この油状物を放置すると結晶化した。ＴＬＣ及びＮＭＲから、純物質であることが確認された。

７−フェニルヘプタ−６−イノイルクロライド（３）
７−フェニルヘプタ−６−イン酸（５）（４．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とチオニルクロライド（７．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）との混合物を磁気的手段で攪拌し、２時間還流した（１００℃）。過剰のチオニルクロライドをロータリーエバポレータで除去し、３．７ｇの褐色油状物を得た（収率８５％）。ＴＬＣ及びＮＭＲから、純物質であることが確認された。

バニリルアミン（２）
文献記載に従って、１００ｍｍｏｌスケールでバニリルアミンを合成した⁶。

７−フェニルヘプタ−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシルベンジルアミド（フェニルカプサイシン）（１）
バニリルアミン（２）（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ₂０（７５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下で７−フェニルヘプタ−６−イノイルクロライド（３）（１０ｍｍｏｌ、２．２１ｇ）の無水Ｅｔ₂Ｏ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。原料が転化されたことがＴＬＣで確認されるまで反応液を還流した。ジエチルエーテルをロータリーエバポレータで除去し、２．９ｇの黄色の粘稠油状物を得た（収率８６％）。この油状物を放置すると結晶化した。ＴＬＣ及びＮＭＲから、純物質であることが確認された。

引用文献
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[11] K. J. Shea, L. D. Burke, J. Org. Chem. 1988,53, 318.
[11] H. Finkelstein, Chem. Ber. 1910,43, 1528
[12] G. D. Branum, Tetrahedron Lett. 1981,22, 2055.
[13] M. F. Sartori, Chem. Rev. 1951,48, 237.
[14] H. C. Brown, C. P. Garg, K. T. Liu, J. Org. Chem. 1971, 63, 387

３種の異なる表面処理によるパネル上のフジツボ（Balanus improvisus）被覆率を示す棒グラフ。 ３種の異なる表面処理によるパネル上のムラサキイガイ（Mytilus edulis）被覆率を示す棒グラフ。 ３種の異なる処理によるパネル上の全生育物の湿重量を示す棒グラフ。 対照塗料（０ｇ／ｋｇ)で処理した５表面の写真。 最低濃度（１ｇ／ｋｇ)で処理した５表面の写真。 最高濃度（５ｇ／ｋｇ)で処理した５表面の写真。

Claims (3)

1. 一般式（１）：
   

   

   （式中、Ｒはフェニル基を表す）
   で表されることを特徴とする化合物。
2. 式（１）：
   

   

   で表される化合物を製造する方法であって、次式：
   

   

   （式中、ＺはＣｌ、ＯＨ、Ｒ¹Ｏ、ＮＲ¹ ₂を表し、Ｒ¹はアルキルを表し、Ｒは請求項１と同様に定義される）で表されるカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式：
   

   

   で表されるバニリルアミンを用いて転化して式（１）で表されるカプサイシン誘導体を製造することを特徴とする方法。
3. 請求項２に記載の方法において、
   次式：
   

   

   （式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＥｔＭｇＢｒを表す）で表されるアセチレン化合物を、次式：
   

   

   （式中、ＴＨＰＯはテトラヒドロピラニルオキシ基を表す）で表される保護された５−ヨード−ｌ−ペンタノールを用いて転化して、次式：
   

   

   で表される保護されたアセチレンアルコール化合物を製造する段階と、
   次式：
   

   

   で表される非保護のアセチレンアルコール化合物を製造するために前記化合物の保護基を分解する段階と、
   次式：
   

   

   で表されるアセチレンカルボン酸を製造するために前記化合物を酸化する段階と、
   必要に応じて前記カルボン酸を次式：
   

   

   （式中、Ｚは請求項２と同様に定義されるが、ＯＨは除く）で表されるカルボン酸誘導体に変換する段階とを更に含むことを特徴とする、方法。

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