KR20060127057A

KR20060127057A - 소염 진통 외용제

Info

Publication number: KR20060127057A
Application number: KR1020067014377A
Authority: KR
Inventors: 요시아키 하시모토; 야스노리 타카다; 미유키 신무라; 시게오 스즈키; 키요미 추루다; 코이치 이케수에
Original assignee: 히사미쓰 제약주식회사
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2004-12-24
Publication date: 2006-12-11
Also published as: TW200520793A; JP4731329B2; EP1698330B1; HK1088844A1; KR101089362B1; ES2573858T3; WO2005063215A1; US8932625B2; HUE028743T2; TWI341736B; JPWO2005063215A1; EP1698330A4; PT1698330E; US20070154531A1; EP1698330A1

Abstract

지지체와 점착기제로 된 첩부제에 있어서, 점착기제 중 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자와 비스테로이드계 소염진통제를 함유하고, 나아가 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 상기 고무계 고분자의 안정화제로서 배합하여 되는 첩부제에 관한 것이고, 상기 첩부제는 점착기제의 안정성 및 약제의 피부 침투성이 우수한 것이다.

소염 진통 외용제, 첩부제, 고무계 고분자, 비스테로이드 소염진통제, UVA 차단제, UVB 차단제

Description

소염 진통 외용제{Anti-Inflammatory Analgesic External Preparation}

본 발명은 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자, 비스테로이드계 소염 진통제, 및 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 기제의 안정제로 하여 배합하는 첩부제(貼付劑)에 관한 것이다.

첩부제는 피부 표면에 부착하여 사용하기 때문에, 적용부위에 따라서는 옥외에서 태양광선의 조사를 받는 경우가 있다. 이 때문에 태양으로부터의 자외선에 의해 분해되는 화합물을 함유하는 첩부제에 있어서는, 기제 중 약물이 분해하여 본래의 약효를 발현할 수 없게 되고, 그 광 분해물이 부작용을 유발하는 등의 문제가 있었다.

이와 같은 자외선에 의한 영향을 회피하려는 연구로서, 첩부제의 기제 중 또는 지지체 중에 자외선 차단제 등을 첨가하는 것이 일반적으로 시도되고 있다.

예를 들면, 광에 불안정한 케토프로펜을 안정화하기 위해, 자외선 흡수제 등을 기제 중에 첨가하는 외용 경피제제(특허문헌 1 참조), 또는 비스테로이드계 항염증제의 광과민증의 억제를 위해 산화티탄을 첨가한 항염증 피부 외용제(특허문헌 2 참조), 자외선 노출에 의한 염증 및 그 결과 생기는 피부 거칠어짐 등을 방지하는 피부 외용제(특허문헌 3) 등이 알려져 있다. 또한, 첩부제의 지지체에 자외선 흡수·차단제를 첨가 또는 갈아넣은 첩부제(특허문헌 4-7 참조) 등도 보고되고 있다.

특허문헌 1: 일본 특공평5-8169호 공보

특허문헌 2: 일본 특개평9-169658호 공보

특허문헌 3: 일본 특개 2000-136122호 공보

특허문헌 4: 일본 특개평3-76285호 공보

특허문헌 5: 일본 실개평5-30118호 공보

특허문헌 6: 일본 특개평10-265371호 공보

특허문헌 7: 국제공개 01/68061호 팜플렛

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명자들은 비스테로이드계 항염증 진통제를 함유하는 첩부제의 개발을 진행하던 중에, 비스테로이드계 함염증 진통제 및 주쇄에 이중 결합을 갖는 고무계 고분자를 점착기제 중에 함유하는 첩부제가, 자외선의 조사 등에 의해 열화하여 끈적거림이나 실 당김 등을 일으키는 등 지금까지 알려지지 않는 문제점을 직면하고, 이러한 문제를 해결하기 위한 연구를 진행하였다.

즉, 본 발명의 과제는, 주쇄에 이중 결합을 갖는 고무계 고분자, 비스테로이드계 소염 진통제를 점착기제 중층에 함유하는 접착제에 있어서, 상기 문제점을 해결하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자는, 고분자 단독으로도 자외선에 대한 열화하기 쉽고, 광안정성이 나쁠 뿐만 아니라, 비스테로이드계 항염증 진통제와 함께 사용한 경우, 그 약제의 자외선 조사 등에 의한 분해에 의해 생기는 라디칼이 스티렌-이소부틸렌-스티렌 블록 공중합체 등의 적어도 이중결합을 갖는 고무계 고분자의 열화를 현저하게 촉진시킨다는 지금까지 알려지지 않은 전혀 새로운 사실을 발견하였다.

여기서 본 발명자들은 더욱 연구를 진행한 결과, 비스테로이드계 항염증 진통제의 분해를 효과적으로 억제하는 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 첨가하는 것에 의해, 라디칼의 발생에 의한 이중결합을 갖는 고무계 고부자의 열화를 방지할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 이르렀다.

즉, 본 발명은 지지체와 점착기제로 된 첩부제에 있어서, 점착기제 중에 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자, 비스테로이드계 소염진통제를 함유하고, 나아가, UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 이중결합을 갖는 고무계 고분자의 안정화제로서 배합하는 상기 첩부제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔으로 된 군으로부터 선택되는 상기 첩부제에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 비스테로이드계 소염진통제가 케토프로펜, 티아프로펜산, 스프로펜, 톨메틴, 카르프로펜, 베녹사프로펜, 피록시캄, 메록시캄, 벤지다민, 나프록센, 페르비낙, 디클로페낙, 이브프로펜, 디플루니살, 아자프로파존, 에토도락, 발데콕시브, 셀로콕시브, 로페콕시브 및 약학적으로 혀용할 수 있는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 첩부제에 관한 것이다.

본 발명은 UVA 차단제가 디벤조일메탄 유도체, 벤조트리아졸 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 첩부제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 UVA 차단제가 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 테레프탈릴리덴-3,3'-디캠퍼-10,10'-디술폰산, 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸-6-[2-메틸-3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로필]페놀, 2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-벤조트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 첩부제에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 UVB 차단제가 벤조페논 유도체, 케이피산 유도체, 캠퍼 유도체, 아미노산계 화합물, 벤조일피나콘 유도체로 된 군으로부터 선택되는 상기 첩부제에 관한 것이다.

본 발명은 점착기제 중에 배합되는 점착부여제가 로진에스테르, 수첨로진에스테르, 말레산 변성 로진에스테르, 테르펜수지, 석유수지로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 첩부제에 관한 것이다.

또, 본 발명은 점착부여재(粘着付與在) 중에 배합되는 점착부여제가 수첨 로진에스테르 및 테르펜 수지의 조합인 상기 첩부제에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 점착기제 중에 2-10질량% 함유하는 상기 첩부제에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 점착부여제의 배합량이 10-20질량%인 상기 첩부제에 관한 것이다.

더 나아가, 본 발명은 산화아연 또는 이산화티탄을 더욱 포함하는 상기 첩부제에 관한 것이다.

본 발명의 첩부제는 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자 및 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 점착기제 중에 자외선을 효과적으로 차단하는 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를, 상기 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자의 안정제로서 첨가하는 것에 의해, 이러한 고무계 고분자의 열화를 방지할 수 있기 때문에, 점착성의 저하를 억제할 수 있는 것이다.

또한, 상기 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제 및 첨가하는 점착부여제 또는 그 첨가량을 조절하는 것에 의해, 비스테로이드계 소염진통제의 피부투과성도 또한 효과적으로 제어할 수 있는 것이다.

이하, 본 발명의 첩부제의 바람직한 실시에 대하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 첩부제는 점착기제 중에 비스테로이드계 소염 진통제와 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자, 및 UVA차단제 및/또는 UVB 차단제를 이중결합을 갖는 고무계 고분자의 안정화제로서 배합하는 것을 특징으로 하는 것이다.

본 발명의 첩부제에 사용되는 UVA 차단제는 디벤조일메탄 유도체, 벤조트리아졸 유도체 등이어도 좋다.

디벤조일메탄 유도체로서는, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 벤조트리아졸 유도체로서는 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸-6-[2-메틸-3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로필]페놀, 2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-벤조트리아졸이, 각각 바람직하다.

본 발명의 첩부제에 있어서, 특히 바람직한 UVA 차단제는 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄이다.

본 발명의 첩부제에 사용되는 UVB 차단제는 벤조페논 유도체, 케이피산 유도체, 캠퍼 유도체, 아미노산계 화합물, 베조일피나콘 유도체 등이고, 벤조페논 유도체로서는 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)안식향산 n-헥실에스테르, 케이피산 유도체 및 그 에스테르로서는 4-히드록시-3-메톡시케이피산, 4-히드록시-3-메톡시케이피산 이소스테아릴 등의 4-히드록시-3-메톡시케이피산의 분지쇄상 알킬에스테르, 캠퍼 유도체로서는 테레프탈릴리덴-3,3'-디캠퍼-10,10'-디술폰산, 아미노산계 화합물로서는 디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피온산 2-헥실에스테르, 벤조일피나콘 유도체로서는 1-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-1,3-펜탄디온이 각각 바람직하다.

본 발명의 첩부제에 있어서의 상기 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제의 배합량은 특별히 제한하지 않지만, 제제 전량을 기준으로 0.5-20질량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1-15질량%, 더욱더 바람직하게는 2-10질량%이다. UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제의 배합량을 상기 범위로 함으로써, 제제의 성능을 유지하면서 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자의 열화를 효과적으로 방지할 수 있다. UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제의 배합량을 상기 배합량 이상으로 하더라도 열화방지 효과는 변화하지 않으나, 비스테로이드계 소염진통제와의 상호작용에 의해 비스테로이드계 소염진통제의 피부 침투성을 저해하기 때문에, 상기 범위 내로 하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 첩부제에 있어서, 나아가 산화아연, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 알루미나, 탄산칼슘 등의 무기화합물을 함유하고 있어도 좋다. 상기 무기산화물은 0.1㎛ 이하의 미립자로 하여 배합하는 경우에는 UVB 차단제로서 사용할 수 있으며, 바람직한 것은 이산화티탄이다.

본 발명의 첩부제는 나아가 산화방지제로서 디부틸히드록시톨루엔을 포함할 수 있다. 디부틸히드록시톨루엔을 첨가하는 것에 의해 점착기제의 끈적임 등을 개선할 수 있는 것이다.

본 발명의 첩부제에 사용되는 비스테로이드계 소염진통제로서, 자외선에 의해 분해하여 라디칼을 발생하는 것이라면 특별히 한정하지 않으며, 예를 들면, 케토프로펜, 티아프로펜산, 스프로펜, 톨메틴, 카르프로펜, 베녹사프로펜, 피록시캄, 메록시캄, 벤지다민, 나프록센, 페르비낙, 디클로페낙, 이브프로펜, 디플루니살, 아자프로파존, 에토도락, 발데콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브 및/또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 들 수 있으며, 이 중에서도 구조 중에 벤조페논 유사 골격을 갖는 케토프로펜, 티아프로펜산, 스프로펜, 톨메틴이 바람직하고, 벤조페논 골격을 갖는 케토프로펜이 특히 바람직하다. 이와 같은 비스테로이드계 소염진통제는 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.

본 발명의 첩부제에 있어서의 상기 비스테로이드계 소염진통제의 배합량은 특별히 제한하지는 않지만, 제제 전량을 기준으로 0.1-10질량%이고, 바람직하게는 0.5-5중량%이다. 비스테로이드계 소염진통제의 배합량을 상기 범위로 함으로써, 제제 안정성을 도모하면서, 소염진통효과를 충분히 발휘할 수 있는 것이다.

본 발명의 첩부제에 사용하는 기제로서는, 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자이고, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 등을 들 수 있다. 이 중에서도 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체가 바람직하다.

적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자라면, 측쇄를 갖는 고분자라도 좋다.

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 사용한 경우에는 질량 평균분자량이 100,000-300,000인 것이 바람직하고, 예를 들어, 클레이톤 D-KX401CS 또는 D-1107CU(쉘화학 주식회사제), SIS-5000 또는 SIS-5002(일본합성고무 주식회사제), 퀸탁 3530, 3421 또는 3570C(일본제온 주식회사제), 솔프렌 428(필립페트롤리엄 주식회사제)를 들 수 있다. 기제로는 이들 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 1종 또는 2종 이상 배합할 수 있고, 그 배합량은 응집력, 작업성을 고려하면, 기제 총충량 기준으로 바람직하게는 8-50질량%, 보다 바람직하게는 10-40질량%, 더욱더 바람직하게는 13-30질량% 범위이다.

본 발명의 첩부제의 기제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로서 상기한 중량평균분자량을 갖는 것을, 상기한 배합비율로 함유하는 것, 보다 바람직하게는 나아가 점도 및 점착력을 조절하는 것에 의해 피부에의 부착성, 박리시의 통증, 피부 염증 등이 크게 개선된다.

또한, 본 발명의 첩부제의 기제로서, 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자에 추가로 합성 고무 또는 천연 고무로서 폴리이소프렌고무, 폴리이소부틸렌고무, 천연 고무, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 블록 공중합체 등을 배합하여도 좋다.

본 발명에 관한 바람직한 점착기제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등의 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자, 폴리이소부티렌 등의 기타 고무계 고분자, 점착부여제 및 가소제를 함유하는 것이고, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 점착부여제를 소정 비율로 혼합한 후, 그 혼합물을 가소제에 의해 상기의 점도로 되도록 조절하여 얻을 수 있다. 본 발명의 첩부제의 점착력은 주로 점착성 기제의 조성을 조절함으로써 조절할 수 있다.

점착부여제로서는 연화점이 60-150℃의 것이 바람직하고, 예를 들면, 로진 에스테르, 수첨로진에스테르, 말레산 변성 로진에스테르,테르펜수지, 석유수지를 사용할 수 있고, 특히 수첨로진에스테르, 테르펜수지, 석유수지가 바람직하고, 수첨로진에스테르 및 테르펜수지의 조합이 가장 바람직하다. 구체적으로는 에스테르 껌 A, AA-G, H, 또는 HP(아라카와화학 주식회사제), 할리에스터-L, S, 또는 P(하리마화성 주식회사제), 파인크리탈 KE-100, 또는 KE-311(아라카와화학 주식회사제), 퍼콜린 D(리카하큐레스 주식회사제), 푸오랄 85 또는 105(리카하큐레스 주식회사제), 스테베라이트에스테르 7, 또는 10(리카하큐레스 주식회사제), 펜타린 4820, 또는 4740(리카하큐레스 주식회사제), 아르콘 P-85, 또는 P-100(아라카와화학 주식회사제), 에스콜렛트 5300(엑손화학 주식회사제), 클리어론 K, M, 또는 P, YS레진 PX1000, PX1150 또는 PX1250(야스하라케미칼 주식회사제) 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상을 점착성 기제에 배합할 수 있다.

점착부여제의 배합량은, 기제 총 중량 기준으로 바람직하게는 3-50질량%, 보다 바람직하게는 5-45질량%, 더욱더 바람직하게는 7-40질량%이고, 기제의 점도 및 점착력이 상기한 범위로 되도록 조절된다. 이 배합 비율로 함으로써, 얻어지는 기제의 점착력, 피부에의 부착성, 박리시의 통증, 피부 질환 등이 크게 개선된다. 또한, 상기 점착부여제는 비스테로이드계 고 소염진통제 및 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제와의 병용에 의한 상호작용에 의해 비스테로이드계 소염진통제의 피부 침투성에 영향을 끼치는 것을 발견하였다. 따라서, UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제의 점착기제 중에서의 결정석출이나 점착성의 저하를 방지하고, 또, 비스테로이드계 소염진통제의 피부침투성을 높게 유지하기 위해서는 점착부여제의 배합량을 10-20질량%로 하는 것이 특히 바람직한 것이다.

가소제로서는 용액 점도가 10-100센티스톡스(40℃)인 것이 바람직하고, 예를 들면, 아몬드유, 올리브유, 동백나무유, 파식유, 락카세이유, 올레핀산, 유동 파라핀을 들 수 있으며, 이들을 1종 또는 2종 이상 점착성 기제에 배합할 수 있다. 그 배합비율은 기제 총량 기준으로 바람직하게는 5-70질량%, 보다 바람직하게는 10-60질량%, 더욱 바람직하게는 15-55질량%이고, 기제의 점도 및 점착력이 상기한 범위로 되도록 조절된다. 이 배합비율로 함에 의해, 얻어지는 기제의 점착력, 피부에의 부착성, 약물의 기제 중 균일분산성, 박리시의 통증, 각질층에의 데미지, 피부 염증 및 열안정성 등이 크게 개선된다.

본 발명의 첩부제의 점착기제는 종래 공지의 충진제, 산화방지제, 용해제 등을 함유할 수 있다. 충진제로서는, 예를 들면, 산화아연, 산화알루미늄, 이산화티탄, 탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 실리카류, 산화마그네슘, 스테아린산 금속염류 등이 사용된다. 산화방지제로서는 예를 들면, 아스코르빈산, 초산토코페롤, 천연비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔, 몰식자산프로필 등이 사용된다. 용해제로서는, 예를 들면, 올레인산, 벤질알코올, 밀리스틴산이소프로필, 클로타미톤, 올리일알코올, 유카리유, 리모넨, 이소프레골, 아디핀산디이소프로필, 세바신산에틸 또는 그 외의 제유류가 사용된다. 또한, 계면활성제, 유지, 고급지방산, 착향제 등을 필요에 따라 함유할 수 있다. 나아가, L-멘톨, 캠플, 박카유, 고추엑기스, 캡사이신, 니코틴산벤질, 살리틸산메틸, 살리틸산글리콜 등의 피부자극제(반대자극제(counterirritant))를 필요에 따라 적절하게 배합할 수도 있다.

본 발명의 첩부제는, 점착기제가 상기한 바와 같은 조성으로 구성되고, 이를 지지하는 지지체를 갖는 것이라면, 그 외의 기타 층이나 이들을 구성하는 성분은, 특별히 한정하지 않으며, 이들 중 어느 층으로부터 구성되는 것이라도 좋다. 예를 들어, 본 발명의 첩부제는 지지체 및 점착층 외, 점착층 상에 설치되는 박리 라이너 층 등을 포함할 수 있다.

상기 지지체는, 예를 들어, 직포, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리초산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 종이, 알루미늄시트 등 또는 이들의 복합소재로 될 수 있다.

나아가 본 발명의 지지체는 종래 기술에 개시되는 지지체 중에 자외선 차단제를 흡착시키는 것 등이어도 좋다.

다음으로, 본 발명의 첩부제의 제조방법에 관하여 설명한다. 일례로서, 먼저, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌에 점착부여제 및 가소제를 첨가하여 점도 및 점착력을 조절하고, 임의로 충진제 및 산화방지제 등을 소정의 비율로 가하여 혼합물로 되고, 이들을 질소가스 분위기 하에서 가열교반하여 용해물로 한다. 교반시의 온도는 100-200℃이고, 교반시간은 30-120분간이다. 다음으로, 약효성분을 상기 용해물의 교반시에 온도가 100-200℃의 범위 내로 첨가하고, 1-30분간 혼합하여 균일한 용해물을 얻는다. 다음으로, 이 용해물을 통상의 방법으로 직접 지지체에 전연(展延)한 후, 박리 피복물로 덮거나, 또는 일단 박리 피복물에 전연한 후, 지지체에 덮어 압착 전사시켜도 좋다. 박리피복물은 박리처리를 실시한 박리지, 셀로판, 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등의 필름으로부터 적절하게 선택할 수 있다.

실시예

제제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS5200P: 제이에스알제) 17질량부, 폴리이소부틸렌 10질량부(L-100: 엑손모빌제), 석유수지(알콘 P-40: 하라카와 화학공업제) 13질량부, 유동 파라핀(크리스톨 J-352: 엑소석유제) 44질량부, 및 합성 규산알루미늄 2질량부를 질소가스 분위기 하에서 가열 교반하여 용해물을 얻었다(공정 A). 교반시의 온도는 100-200℃이고, 교반시간은 30-120분이다. 다음으로 클로타미톤 3질량부, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(이하, BM-DBM으로 약기) 6질량부, 케토프로펜 2질량부 및 1-멘톨 3질량부를 상기 용해물의 교반시 온도가 100-200℃의 범위 내에서 첨가하고, 5-30분간 혼합하여 균일한 용해물로 한 플라스터제용 기재를 얻었다(공정 B). 상기 기제를 질량이 70㎠당 1g으로 되도록 실리콘 처리한 폴리에스테르필름에 전연한 후, 폴리에스테르 부직포로 덮어 압착전사하고, 소정의 크기로 재단하여 본 발명의 테이프제(제제 1)를 얻었다. 또한 상기와 동일한 방법에 의해 표 1에 기재된 처방으로 제제 1-11을 얻었다.

	제제 1	제제 2	제제 3	제제 4	제제 5	제제 6	제제 7	제제 8	제제 9	제제 10	제제 11	비교예
SIS 블록 공중합체	17	17	17	18	18	18	18	18	18	18	17	18
폴리이소 부틸렌	10	10	10	10	10	11	10	10	10	10	10	11
유동 파라핀	44	42	44	46	48	50	48	48	48	45	42	47
석유 수지	13	-	-	-	-	-	3	5	-	-	-	14
수첨 로진에스테르	-	15	13	13	11	8	8	6	6	8	8	-
폴리테르펜 수지	-	-	-	-	-	-	-	-	5	6	10	-
합성 규산 알루미늄	2	2	2	-	-	-	-	-	-	-	-	2
스테아린산 아연	-	-	-	2	2	2	2	2	2	2	2	-
클로타미톤	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	-
BM-DBM	6	6	6	3	3	3	3	3	3	3	3	3
L-멘톨	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
케토프로펜	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
계(wt%)	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

히트KP이행량 [㎎/9㎠]	-	0.97	0.93	1.15	1.30	-	-	-	-	-	-	-
HrKP이행량 [㎎/φ15㎜]	-	-	-	-	120정도	153.60	-	-	168.7	150.5	123.8	-
BM-DBM이행량 [㎍/3.14㎠]	-	-	-	16. 42	19. 63	-	-	-	-	-	-	-
BM-DBM이행량 [㎍/1.77㎠]	-	-	-	-	7 정도	10. 64	-	-	8.49	9	7.98	-
BM-DBM 결정관찰	△	○	○	◎	◎	△	△	△	◎	◎	◎	-
피부 부착성	○	○	○	◎	◎	◎	◎	◎	◎	◎	◎	-

Hr: 헤어리스 마우스의 약칭

실시예 1

제제 1 및 제제 1의 처방으로부터 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)을 제거한 비교예에 있어서 이하와 같이, 약물의 광안정성 시험, 점착기제 열화시험을 행하였다.

(1)광안정성 시험

각 제제의 라이너 면을 위로 하여, 직사일광이 충분히 조사하는 장소에 방치하고, 4시간 후의 기제 중의 약물 잔존율을 액체 크로마토그라피로 측정하였다. 결과를 표 2에 표시한다.

(2) 점착기제 열화시험

각 제제의 라이너 면을 위로하여 직사일광이 충분히 조사하는 장소에 방치하고, 4시간 후에 부착하는 기재의 응집력(끈적임)에 대하여 관찰하였다. 결과를 표 2에 표시한다.

	케토프로펜의 잔존량	점착기제의 상태
UVA 차단제 없음	53.0%	끈적임 있음. 실 당김 있음
UVA 차단제 있음	99.7%	끈적임 없음. 실 당김 없음

UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 첨가하는 것에 의해, 케토프로펜의 분해를 억제할 수 있기 때문에, 라디칼 발생에 의한 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체의 분해도 억제할 수 있고, 점착기제의 끈점임 등을 방지할 수 있다.

실시예 2 … 케토프로펜의 피부 이행성 시험(히트)

표 1의 처방에 따라서 제조한 2% 케토프로펜(KP) 제제 3㎝×3㎝(제제 2-5)를, 건상(健常)한 성인 남자 6명의 복부에 첩부하였다. 6시간 후에 제제를 박리하고, 제제 중에 잔존하는 케토프로펜을 압출한 후, HPLC로 정량하였다. 제제의 초기 케토프로펜 함량으로부터 상기 잔존량을 빼서 케토프로펜의 피부 이행량을 산출하였다.

BM-DBM을 6% 함유하는 제제(제제 2 및 3)에는 수첨 로진에스테르(KE-311E)의 첨가량에 의한 케토프로펜의 피부이행량에 대한 영향은 적었다. 한편, BM-DBM을 3% 함유하는 제제(제제 4 및 5)에서는 수첨 로진에스테르의 첨가량이 적은 쪽이 피부에의 케토프로펜 이행량이 많았다. 또한, 수첨 로진에스테르의 첨가량이 동일한 경우, BM-DBM 3% 함유 제제는 6% 함유 제제에 비하여 케토프로펜의 피부 이행량이 많았다.

수첨 로진에스테르는 점착부여 수지 중에도 케토프로펜의 용해성이 우수한 성질을 갖는 것으로 생각된다.

실시예 3 … 약물의 피부 이행성 시험( 헤어리스 마우스)

표 1의 처방에 따라 제조한 2% 케토프로펜(KP) 제제 3㎝×3㎝를 헤어리스 마우스로부터 적출한 피부에 첩부하고, 32℃로 유지한 채로 6시간 보존하였다. 다음으로 제제를 피부로부터 박리하고, 피부를 호모지나이즈(homogenize)한 후, 케토프로펜, BM-DBM을 추출·정량하여 제제 1매당 피부 이행량을 산출하였다.

BM-DBM을 3% 함유하는 제제에 있어서, 수첨 로진에스테르(KE-311E)의 첨가량이 작은 제제가 피부로의 케토프로펜 및 BM-DBM 이행량이 많았다. 수첨 로진에스테르는 케토프로펜과 동일하게 BM-DBM의 용해제로서 작용하기 때문에, 피부로의 분배비율이 높아진 것으로 생각된다.

실시예 4 … 제제 안정성 시험

표 1의 처방에 따라 제조한 2% 케토프로펜(KP) 제제 10㎝×7㎝을, 제조시 1개월 및 3개월 후에 육안관찰하고, BM-DBM의 결정 석출 등을 평가하였다. 결과를 표 1에 표시한다.

◎: 3개월 후 결정 석출 없음. ○: 1개월 후 결정 석출 없음.

△: 제조시 결정 석출 없음. ×: 제조시 결정 석출.

제조예 5 … 제제 첩부 시험(히트)

표 1의 처방에 따라 제조한 2% 케토프로펜(KP) 제제 10㎝×7㎝를 피험자 30명의 무릎에 첩부하고, 6시간 후의 제제의 부착성(부착의 상태, 제제 박리 후의 고체 잔류, 제제 박리 후의 끈적임 및 가려움을 종합적으로 평가)을 소정의 판정 기준에 기초하여 평가하였다. 결과는 표 1에 표시한다.

◎: 상당히 양호. ○: 양호. △: 사용가. ×: 불가.

제제 4~11은 전체적으로 양호한 부착성을 나타내었다. 제제 1~3은 제제 4~11에 비교하면 약간 부착성이 뒤떨어진다.

Claims

지지체와 점착기제로 이루어진 첩부제에 있어서, 점착기제 중에 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자와 비스테로이드계 소염진통제를 함유하고, 나아가 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 상기 고무계 고분자의 안정화제로서 배합하여 이루어지는 상기 첩부제.
제 1항에 있어서,

상기 적어도 주쇄에 이중결합을 갖는 고무계 고분자가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 비스테로이드계 소염진통제가 케토프로펜, 티아프로펜산, 스프로펜, 톨메틴, 카르프로펜, 베녹사프로펜, 피록시캄, 메록시캄, 벤지다민, 나프록센, 페르비낙, 디클로페낙, 이브프로펜, 디플루니살, 아자프로파존, 에토도락, 발데콕시브,셀레콕시브, 로페콕시브 및 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 UVA 차단제는 디벤조일메탄 유도체, 벤조트리아졸 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 첩부제.
제 4항에 있어서,

상기 UVA 차단제가 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸-6-[2-메틸-3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로필]페놀, 2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-벤조트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 첩부제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 UVB 차단제가 벤조페논 유도체, 케이피산 유도체, 캠퍼 유도체, 아미노산계 화합물, 벤조일피나콘 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 UVA 차단제 및/또는 UVB 차단제를 점착기제 중에 2-10질량% 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 점착기제 중에 배합되는 점착부여제가 로진에스테르, 수첨 로진에스테르, 말레산 변성 로진에스테르, 테르펜수지, 석유수지로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 8항에 있어서,

점착부여재(粘着付與在) 중에 배합되는 점착부여제가 수첨 로진에스테르 및 테르펜 수지의 조합인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 점착부여제의 배합량이 10-20질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,

산화아연 또는 이산화티탄을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.