KR20060121164A - 트리시클릭 인돌 히드록시에틸아민 유도체 및알쯔하이머병의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

트리시클릭 인돌 히드록시에틸아민 유도체 및알쯔하이머병의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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샐리 레드쇼
엠마누엘 우베르 드몽
대릴 사이먼 월터
데이비드 알. 베시
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글락소 그룹 리미티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

본 발명은 Asp2 (β-세크레타제, BACE1 또는 메맙신) 억제 활성을 갖는 신규한 화학식 I의 히드록시에틸아민 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 조성물, 및 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병, 특히 알쯔하이머병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 특히
A-B는 -NR5-SO2- 또는 -NR5-CO-를 나타내고;
R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐, C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴을 나타내고;
-W-는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(H)=C(H)- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-를 나타내고;
X-Y-Z는 -C=CR8-NR9-를 나타낸다.

Description

트리시클릭 인돌 히드록시에틸아민 유도체 및 알쯔하이머병의 치료에서의 그의 용도 {TRICYCLIC INDOLE HYDROXYETHYLAMINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}
중간체의 제조
중간체 1
메틸 4-메틸-3,5-디니트로벤조에이트 (D1)
티오닐 클로라이드 (72 g, 615 m㏖)를 메탄올 (300 ㎖) 중 4-메틸-3,5-디니트로벤조산 (알드리히(Aldrich) 제품) (100 g, 440 m㏖)의 현탁액에 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 방치한 후, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 냉 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (D1)을 백색 고체로서 (104 g, 430 m㏖)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 2
메틸 4-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]-3,5-디니트로벤조에이트 (D2)
디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 메틸 4-메틸-3,5-디니트로벤조에이트 (D1) (40 g, 170 m㏖)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (50 ㎖, 380 m㏖)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/i-헥산 (1:1)으로 연화처리하여 조 표제 화합물 (D2) (40 g, 136 m㏖)을 암적색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
중간체 3
메틸 4-아미노-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D3)
메탄올 (150 ㎖) 중 메틸 4-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]-3,5-디니트로벤조에이트 (D2) (10.0 g, 34 m㏖)를 포름산암모늄 (21.4 g, 340 m㏖) 및 습윤 (50% 물) 탄소 상 10% 팔라듐 (3 g)으로 질소 분위기하에 처리하였다. 그 후, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/i-헥산 (1:1)으로 연화처리하여 표제 화합물 (D3) (5.0 g, 26 m㏖)을 연분홍색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. [M+H]+ = 191.1, RT = 2.17 분.
중간체 4
메틸 4-[(에테닐술포닐)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D4)
디클로로메탄 (100 ㎖) 중 메틸 4-아미노-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D3) (2.0 g, 10.5 m㏖)의 용액에 트리에틸아민 (2.13 g, 21 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 완만하게 가열하여 남은 고체를 용해하였다. 그 후, 2-클로로-1-에탄 술포닐 클로라이드 (1.63 g, 10 m㏖)를 혼합물에 적가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 이 시점에서 추가량의 2-클로로-1-에탄 술포닐 클로라이드 (0.39 g, 2.4 m㏖)를 첨가하고, 추가 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 2M 수성 염화수소 (50 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)으로 순차적으로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/i-헥산 (1:1)으로 연화처리하여 조 표제 화합물 (D4) (1.6 g, 5.7 m㏖)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. [M+H]+ = 281.1, RT = 2.23 분.
중간체 5
메틸 4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D5)
디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 메틸 4-[(에테닐술포닐)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D4) (5.0 g, 17.9 m㏖)의 용액을 실온에서 90 분 동안 탄산칼륨 (2.48 g, 18 m㏖) 및 요오도메탄 (1.12 ㎖, 18 m㏖)으로 처리하였다. 디에틸 에테르 (200 ㎖)를 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 2M 수성 염화수소 (100 ㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ㎖) 및 물 (3 x 100 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 그 후, 수성상을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (D5) (4.5 g, 15.3 m㏖)을 갈색 포움으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. [M+H]+ = 295.1, RT = 2.48 분.
중간체 6
메틸 4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D6)
요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여 (D5)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 메틸 4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D6)를 수득하였다. [M+H]+ = 309.1, RT = 2.65 분.
중간체 7
메틸 3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D7)
디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 메틸 4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D5) (0.700 g, 2.4 m㏖)의 용액을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 브롬 (0.12 ㎖, 2.3 m㏖)의 용액으로 15 분에 걸쳐서 적가하여 처리하였다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 녹이고, 물 (2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (D7) (0.800 g, 2.2 m㏖)을 연한 갈색 포움으로 수득하였다. [M+H]+ = 373.0, RT = 2.74 분.
중간체 8
메틸 3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D8)
메틸 4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D5) 대신에 메틸 4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D6)를 사용하여 (D7)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 메틸 3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D8)를 수득하였다. [M+H]+ = 389.1, RT = 2.89 분.
중간체 9
메틸 1-아세틸-3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D9)
피리딘 (5 ㎖) 중 메틸 3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D7) (0.800 g, 2.2 m㏖)의 용액을 아세트산 무수물 (1 ㎖, 10.6 m㏖)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 2M 수성 염화수소 (50 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/i-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (D9) (0.510 g, 1.23 m㏖)을 분홍색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 417.0, RT = 2.85 분.
중간체 10
메틸 1-아세틸-3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D10)
메틸 3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D7) 대신에 메틸 3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D8)를 사용하여 (D9)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 메틸 1-아세틸-3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D10)를 수득하였다. RT = 3.01 분.
중간체 11
메틸 1-에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D11)
테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 메틸 1-아세틸-3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D10) (0.400 g, 0.94 m㏖)의 용액을 질소 분위기하에 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.560 g, 2.0 m㏖), 팔라듐 디아세테이트 (0.220 g, 1.0 m㏖) 및 트리오르토톨릴 포스핀 (0.304 g, 2.0 m㏖)으로 처리하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해하고, 2M 수성 염화수소 (50 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.5 ㎖, 3.5 m㏖)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 환류 온도에서 15 분 동안 가열한 다음, 냉각하고 상기 기재된 바와 같이 후처리하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트/i-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (D11) (0.280 g, 0.92 m㏖)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. [M+H]+ = 307.1, RT = 2.54 분.
중간체 12
메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D12)
메틸-1-아세틸-3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(에틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D10) 대신에 메틸 1-아세틸-3-브로모-4-[(에테닐술포닐)(메틸)아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D9)를 사용하여 (D11)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D12)를 수득하였다. [M+H]+ = 293.1, RT = 2.37 분.
중간체 13
메틸 1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복살레이트 2,2-디옥시드 (D13)
메탄올 (50 ㎖) 중 메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D12) (0.400 g, 1.37 m㏖)의 용액을 포름산암모늄 (0.800 g, 12.7 m㏖) 및 목탄 상 10% 팔라듐 (0.4 g)으로 처리하고, 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (D13) (0.220 g, 0.75 m㏖)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. [M+H]+ = 295.1, RT = 2.32 분.
중간체 14
메틸 4-({[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]술포닐}아미노)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D14)
디클로로메탄 (180 ㎖) 중 메틸 4-아미노-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D3) (9 g, 47 m㏖)의 용액을 피리딘 (5.8 ㎖) 및 DMAP (0.577 g)로 처리한 후, 메틸 (클로로술포닐)아세테이트[56146-83-9] (8.63 g, 50 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 검정색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 메틸 (클로로술포닐)아세테이트 (1.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 에테르로 연화처리하여 조 표제 화합물 (D14) (9.37 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. [M-H]- = 325.2, RT = 2.14 분.
중간체 15
메틸 4-(메틸{[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]술포닐}아미노)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D15)
디메틸포름아미드 (145 ㎖) 중 메틸 4-({[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]술포닐}아미노)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D14)의 용액을 탄산칼륨 (19.8 g) 및 요오도메탄 (2.6 ㎖)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 바이오티지(biotage) (에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하고, 얻어진 고체를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (D15) (4.93 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. [M-H]- = 339.2, RT = 2.38 분.
중간체 16
디메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D16)
옥시염화인 (1.4 ㎖)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 (4.5 ㎖)에 적가하고, 혼합물을 추가 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디메틸포름아미드 (18 ㎖) 중 메틸 4-(메틸{[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]술포닐}아미노)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (D15) (4.93 g, 14.5 m㏖)의 용액으로 처리하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가량의 옥시염화인 (0.7 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 밤새 60 ℃에서 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 과량의 옥시염화인 및 디메틸포름아미드를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 ㎖) 및 물 (200 ㎖)로 조심스럽게 희석하고, 수성층의 pH가 7이 될 때까지 2N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 옆에 두었다. 디클로로메탄 층을 분리한 후, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 디클로로메탄 층을 여과하고 증발시켜 황색 고체를 얻었으며, 이를 이전에 옆에 두었던 고체와 합하였다. 고체를 디클로로메탄 및 에테르로 세척하여 표제 화합물 (D16) (2.85 g)을 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 351.1, RT = 2.27 분.
중간체 17
디메틸 6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D17)
디메틸포름아미드 (11 ㎖) 중 디메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D16) (2.67 g, 7.63 m㏖)의 용액을 수소화나트륨 (0.305 g, 오일 중 60% 현탁액)으로 처리하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 요오다이드 (1.22 ㎖)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨, 그 다음 염수로 세척하였다. 이 단계에서 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르 및 물로 세척하고 옆에 두었다. 남은 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 에테르로 연화처리함으로써 정제하고, 얻어진 고체를 이전에 수집한 고체와 합하여 표제 화합물 (D17) (2.57 g)을 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 379.1, RT = 2.61 분.
중간체 18
디메틸 1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D18)
요오도에탄 대신에 2-요오도프로판을 사용하여 중간체 (D17)의 제조에 기재된 바와 유사한 방법으로 디메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D16)를 반응시켜 표제 화합물 (D18)을 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 391.2, RT = 2.86 분.
중간체 19
디메틸 1-메틸-6-프로필-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D19)
요오도에탄 대신에 1-브로모프로판을 사용하여 중간체 (D17)의 제조에 기재된 바와 유사한 방법으로 디메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D16)를 반응시켜 표제 화합물 (D19)을 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 393.2, RT = 2.87 분.
중간체 20
디메틸 6-부틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D20)
요오도에탄 대신에 1-요오도부탄을 사용하여 중간체 (D17)의 제조에 기재된 바와 유사한 방법으로 디메틸 1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D16)를 반응시켜 표제 화합물 (D20)을 황색 고체로서 수득하였다. [M+Na]+ = 429.18, RT = 3.04 분.
중간체 21
6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D21)
디메틸 6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D17) (2.57 g, 6.79 m㏖)를 메탄올 (50 ㎖)에 용해하고, 2N 수성 수산화나트륨 (50 ㎖)으로 처리한 후, 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 2M 수성 염화수소로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 그 다음 에테르로 철저하게 세척하였다. 진공에서 건조하여 표제 화합물 (D21) (2.02 g)을 황색 고체로서 수득하였다. [M-H]- = 349.2, RT = 1.82 분.
중간체 22
1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D22)
중간체 (D21)의 제조에 기재된 바와 유사한 방법으로 디메틸 1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D18)를 반응시켜 표제 화합물 (D22)을 검으로서 수득하였다. [M-H]- = 363.2, RT = 2.20 분.
중간체 23
1-메틸-6-프로필-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D23)
중간체 (D21)의 제조에 기재된 바와 유사한 방법으로 디메틸 1-메틸-6-프로필-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D19)를 반응시켜 표제 화합물 (D23)을 황색 고체로서 수득하였다. [M-H]- = 363.2, RT = 2.23 분.
중간체 24
6-부틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D24)
중간체 (D21)의 제조에 기재된 바와 유사한 방법으로 디메틸 6-부틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D20)를 반응시켜 표제 화합물 (D24)을 연한 황갈색 고체로서 수득하였다. [M-H]- = 377.2, RT = 2.39 분.
에스테르의 제조
에스테르 1
메틸 1,6-디에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (C1)
디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 메틸 1-에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D11) (0.250 g, 0.82 m㏖)의 용액을 질소 분위기하에 오일 중 수소화나트륨 (0.034 g, 0.85 m㏖)의 60% 현탁액으로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 요오도에탄 (0.156 g, 1.0 m㏖)을 첨가하고, 추가 30 분 동안 계속 교반하였다. 추가량의 제1의 수소화나트륨 (0.034 g, 0.85 m㏖), 그 다음 요오도에탄 (0.156 g, 1.0 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 이렇게 수득한 조 표제 화합물 (C1)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H]+ = 335.2, RT = 2.83 분.
에스테르 2
메틸 6-에틸-1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (C2)
디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 메틸 1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (D13) (0.200 g, 0.68 m㏖)의 용액을 질소 분위기하에 오일 중 수소화나트륨 (0.034 g, 0.85 m㏖)의 60% 현탁액으로 처리하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 요오도에탄 (0.156 g, 1.0 m㏖)으로 처리하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 2M 수성 염화수소 (50 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)으로 순차적으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 조 표제 화합물 (C2) (0.250 g, 0.78 m㏖)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. [M+H]+ = 323.1, RT = 2.70 분.
산의 제조
산 1
6-에틸-1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A1)
메탄올 (20 ㎖) 중 메틸 6-에틸-1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (C2) (0.250 g, 0.78 m㏖)의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖, 20 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 50 ℃에서 가열한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출한 후, 수성층을 2M 수성 염화수소를 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축시킨 후, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (A1) (0.150 g, 0.49 m㏖)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H]+ = 309.1, RT= 2.33 분.
산 1 (별법 공정)
6-에틸-1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A1)
6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A3)로부터 산 7 (A7)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 (A1)을 제조할 수 있다.
산 2
1,6-디에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A2)
메틸 6-에틸-1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (C2) 대신에 메틸 1,6-디에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (C1)를 사용하여 (A1)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 1,6-디에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A2)를 수득하였다. [M+H]+ = 321.2, RT = 2.45 분.
산 3
6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A3)
6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D21) (2.16 g, 6.17 m㏖)를 디옥산 (120 ㎖) 중 2N 염화수소에 용해하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각하고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 물, 에테르, 에틸 아세테이트로 순차적으로 세척한 후, 다시 에테르로 세척하여 표제 화합물 (A3) (1.75 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 307.1, RT = 2.18 분.
산 4
1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A4)
(A3)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D22)를 반응시켜 표제 화합물 (A4)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 321.2, RT = 2.49 분.
산 5
1-메틸-6-프로필-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A5)
산 3 (A3)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 1-메틸-6-프로필-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D23)를 반응시켜 표제 화합물 (A5)을 크림색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 321.2, RT = 2.55 분.
산 6
6-부틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A6)
산 3 (A3)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 6-부틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-3,8-디카르복실산 2,2-디옥시드 (D24)를 반응시켜 표제 화합물 (A6)을 연한 황갈색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 355.09, RT = 2.65 분.
산 7
1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A7)
에탄올:물 (9:1, 20 ㎖) 중 1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A4) (0.22 g, 0.69 m㏖)의 용액을 포름산암모늄 (0.44 g) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.1 g)으로 처리하고, 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하면서 여과하고, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 및 물로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 얻어진 고체를 물로 세척한 후, 추가의 에테르로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물 (A7) (0.12 g)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 323.2, RT = 2.57 분.
산 8
1-메틸-6-프로필-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A8)
산 7 (A7)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 1-메틸-6-프로필-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A5)를 반응시켜 표제 화합물 (A8)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 323.2, RT = 2.56 분.
산 9
6-부틸-1-메틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A9)
산 7 (A7)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 6-부틸-1-메틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A6)를 반응시켜 표제 화합물 (A9) (0.24 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 337.1, RT = 2.75 분.
산 10
1,6-디에틸-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A10)
산 7 (A7)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 1,6-디에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A2)를 반응시켜 표제 화합물 (A10)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 323.2, RT = 2.50 분.
아민의 제조
아민 1 (B1)
(2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올 디토실레이트
단계 A: ((S)-(S)-1-옥시라닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 38 m㏖)[키렉스(Chirex) 1819W94 Lot#9924382]를 에탄올 (100 ㎖)에 용해하고, 3-메톡시-벤질아민 (14.6 ㎖, 114 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기하에 12 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 98/2 내지 95/5)에 의해 정제하여 [(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 아세토니트릴 (100 ㎖) 중 [(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (B1의 단계 A의 생성물) (10 g, 25 m㏖)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (14 g, 75 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공하에 건조하여 표제 화합물 (B1) (15.6 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
아민 2
(2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-2-부탄올 디토실레이트 (B2)
단계 A: ((S)-(S)-1-옥시라닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 4.1 m㏖)[키렉스 1819W94 Lot#9924382]를 에탄올 (100 ㎖)에 용해하고, 테트라히드로-2H-피란-4-일아민 (0.83 g, 8.22 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기하에 4 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 1,1-디메틸에틸 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로필]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.95 g, 2.6 m㏖). [M+H]+ = 365.4, RT = 2.16 분.
단계 B: [(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (B1의 단계 A의 생성물) 대신에 1,1-디메틸에틸 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로필]카르바메이트 (B2의 단계 A의 생성물)를 사용하여 (B1)의 합성에 기재된 바와 유사한 방법으로 (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-2-부탄올 디토실레이트 (B2)를 수득하였다.
아민 B3 내지 82
아민 B3 내지 82는 ((S)-(S)-1-옥시라닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 4.1 m㏖)[키렉스 1819W94 Lot#9924382] 및 적절한 아민 또는 적절한 그의 염 (상업적 공급원으로부터 얻거나, 국제 특허 출원 공개 WO 2004/094430호에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 아민 1 및 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 수득하였다. 유리 염기 대신에 출발 아민의 염을 사용할 경우, 몰당량의 적절한 염기 (예컨대, 트리에틸아민)를 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 몇몇의 경우 아민의 디토실레이트 염 대신에 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 이는 p-톨루엔술폰산 일수화물 (국제 특허 출원 공개 WO 2004/094430호 기재) 대신에 디옥산 중 4M HCl의 용액을 사용하여 아민 (B1) 및 (B2)에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
<실시예>
실시예 1
1,6-디에틸-N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로필]-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복스아미드 2,2-디옥시드 (E1)
디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중 1,6-디에틸-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복실산 2,2-디옥시드 (A2) (0.038 g, 0.12 m㏖)의 용액에 (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-2-부탄올 디토실레이트 (B2) (0.730 g, 0.12 m㏖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.030 g, 0.15 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.025 g, 0.15 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.100 ㎖, 0.72 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 바이오티지 (디클로로메탄 중 2-5% 메탄올로 용리함)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 표제 화합물 (E1) (0.030 g, 0.05 m㏖)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 567.6, RT = 2.3 분.
실시예 2 내지 89 (E2 내지 E89)
실시예 2 내지 89는 하기 표에 나타낸 적절한 산 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로 (실시예에서 포르메이트 염이 나타난 경우, 상기 나타낸 바와 같이 바이오티지에 의하지 않고 용리액으로서 아세토니트릴/물/포름산을 사용하여 질량-지시 자동 정제용 HPLC에 의해 정제함) 수득하였다:
실시예 90
1,6-디에틸-N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로필]-1,3,4,6-테트라히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복스아미드 2,2-디옥시드 (E90)
메탄올 (5 ㎖) 중 1,6-디에틸-N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로필]-1,6-디히드로[1,2]티아제피노[5,4,3-cd]인돌-8-카르복스아미드 2,2-디옥시드 (E1) (0.010 g, 0.02 m㏖)의 용액을 포름산암모늄 (0.020 g, 0.32 m㏖) 및 목탄 상 10% 팔라듐 (0.015 g)으로 처리하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 동결 건조하여 표제 화합물 (E90) (0.005 g, 0.01 m㏖)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 569.6, RT = 2.3 분.
본 발명의 화합물을 하기 분석법에 따라 시험관내 생물학적 활성에 대해 시험할 수 있다.
(I) Asp2 억제 분석법
각 화합물의 분석을 위해 384 웰 플레이트에 다음을 첨가하였다:
a) 시험 화합물의 DMSO 용액 1 ㎕ (IC50 곡선에서는 500 μM로부터의 2배 연속 희석액 10개를 사용함)
b) 완충액 중 기질 (FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA) 용액 10 ㎕. 이것은 기질의 2 mM DMSO 용액 2 ㎖을 완충액 400 ㎖ (100 mM 아세트산나트륨 pH = 4.5, 밀리-큐(Milli-Q) 워터 1 ℓ, 0.06％ 트리톤(Triton) X-100 (0.5 ㎖/ℓ), 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조정함)로 희석시킴으로써 제조하였다. 아미노메틸 플루오레세인 (FAM) 및 테트라메틸 로다민 (TAMRA)은 SEVNLDAEFK 펩티드의 절단시 함께 작용하여 535 nm에서 형광을 방출하는 형광 분자들이다.
c) 효소 용액 10 ㎕. 이것은 500 nM 효소 용액 16 ㎖를 완충액 384 ㎖ (상기와 같이 제조함)로 희석시킴으로써 제조하였다.
블랭크 웰 (효소 용액을 완충액으로 대체함)은 각 플레이트 상에서 대조군으로서 포함된다. 웰을 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 테칸 울트라 (Tecan Ultra) 형광 측정기/분광 광도 측정기 (485 nm 여기, 535 nm 방출)를 이용하여 형광 판독하였다.
(II) 카텝신 D 억제 분석법
각 화합물의 분석을 위해 384 웰 플레이트에 다음을 첨가하였다:
a) 시험 화합물의 DMSO 용액 1 ㎕ (IC50 곡선에서는 500 μM로부터의 2배 연속 희석액 10개를 사용함)
b) 완충액 중 기질 (FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA) 용액 10 ㎕. 이것은 기질의 2 mM DMSO 용액 2 ㎖를 완충액 400 ㎖ (100 mM 아세트산나트륨 pH = 4.5, 밀리-큐 워터 1 ℓ, 0.06％ 트리톤 X-100 (0.5 ㎖/ℓ), 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조정함)로 희석시킴으로써 제조하였다.
c) 효소 용액 10 ㎕. 이것은 (10 mM HCl 중) 200 단위/㎖ 효소 용액 1.6 ㎖를 완충액 398.4 ㎖ (상기와 같이 제조함)로 희석시킴으로써 제조하였다.
블랭크 웰 (효소 용액을 완충액으로 대체함)은 각 플레이트 상에서 대조군으로서 포함된다. 웰을 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 테칸 울트라형광 측정기/분광 광도 측정기 (485 nm 여기, 535 nm 방출)를 이용하여 형광 판독하였다.
약리 데이타
E1 내지 E90의 화합물을 분석법 (I) 및 (II)로 시험하였으며, 2 nM - 10 μM (Asp2) 및 30 nM - ＞100 μM (CatD)의 범위에서 억제를 나타냈다.
약어
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMAP 디메틸아미노페놀
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DME 디메틸 에테르
THF 테트라히드로푸란
HOBT N-히드록시벤조트리아졸
FAM 카르복시플루오레세인
TAMRA 카르복시테트라메틸로다민
[ ] 펩티드 서열에 관한 단일 아미노산 문자 코드
본 발명은 Asp2 (β-세크레타제, BACE1 또는 메맙신 (Memapsin)) 억제 활성을 갖는 신규한 히드록시에틸아민 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 조성물, 및 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병, 특히 알쯔하이머병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
알쯔하이머병은 노쇠한 플라크 형태의 Aβ의 세포외 침착이 질병의 핵심 병리학적 특징을 나타내는 퇴행성 뇌 장애이다 [Selkoe, D. J. (2001) Physiological Reviews 81: 741-766]. 노쇠한 플라크의 존재는 현저한 염증성 반응 및 뉴런의 손실을 수반한다. β-아밀로이드 (Aβ)는 가용성 및 불용성 원섬유 형태로 존재하며, 우세한 신경독성 종으로서 특정 원섬유 형태가 확인되었다 [Vassar, R. and Citron, M. (2000) Neuron 27: 419-422]. 또한, 치매는 플라크의 양보다는 가용성 아밀로이드의 양과 보다 밀접하게 관련된다고 보고된 바 있다 [Naslund, J. et al. (2000) J. Am. Med. Assoc. 12: 1571-1577; Younkin, S. (2001) Nat. Med. 1: 8-19]. Aβ는 Asp2로 알려져 있는 (β-세크레타제, BACE1 또는 메맙신으로도 알려져 있는) 아스파르틸 프로테아제 효소에 의한 베타 아밀로이드 전구체 단백질 (APP로도 알려져 있음)의 절단을 통해 생성되는 것으로 공지되어 있다 [De Strooper, B. and Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472].
따라서, Asp2 효소의 억제가 APP 프로세싱 수준을 감소시켜 결과적으로 뇌에서 발견되는 Aβ 펩티드의 양을 감소시킨다고 제안되었다. 따라서, Asp2 효소의 억제는 알쯔하이머병 치료에서 유효한 치료 표적이라고도 생각된다.
APP는 다양한 단백질 분해 효소에 의해 절단된다 [De Strooper, B. and Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472]. 아밀로이드 형성 경로에서의 핵심 효소는 Asp2 (β-세크레타제) 및 γ-세크레타제이며, 이들 모두는 아스파르트산 프로테이나제이고, 이들 효소에 의해 APP가 절단되어 Aβ가 생성된다. Aβ 형성을 막는 비-아밀로이드 형성 α-세크레타제 경로는 많은 프로테이나제에 의해 촉진되는 것으로 밝혀졌으며, 최선의 후보로는 ADAM10, 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제가 있다. Asp1은 시험관 내에서 α- 및 β-세크레타제 활성 모두를 나타낸다고 주장되어 왔다. Asp1 및 Asp2의 발현 패턴은 매우 상이하고, Asp2는 췌장 및 뇌에서 가장 많이 발현되나, Asp1은 다른 여러 말초 조직에서 발현된다. Asp2 녹아웃 마우스에서는 Asp2의 결핍이 Aβ 생성을 막는 것으로 나타나며, 이러한 동물 모델에서 내인성 Asp1이 결핍된 Asp2를 대신할 수 없다는 것도 나타난다 [Luo, Y. et al. (2001) Nat Neurosci. 4: 231-232; Cai, H. et. al. (2001) Nat Neurosci. 4: 233-234; Roberds, S. L. et al. (2001) Hum. Mol. Genet. 10: 1317-1324].
알쯔하이머병의 치료에 치료상 유용한 약제의 경우, 이러한 약제는 Asp2 효소에 대한 강력한 억제제이면서도, 이상적으로 Asp2에 대한 선택성이 아스파르틸 프로테이나제 족의 다른 효소, 예를 들어 카텝신 (Cathepsin) D를 능가하는 것이 바람직하다 [Connor, G. E. (1998) Cathepsin D in Handbook of Proteolytic Enzymes, Barrett, A. J., Rawlings, N. D., & Woesner, J. F. (Eds) Academic Press London. pp 828-836].
국제 특허 출원 공개 WO 01/70672호, WO 02/02512호, WO 02/02505호, WO 02/02506호 및 WO 03/040096호 (엘란 파마슈티칼스 인크. (Elan Pharmaceuticals Inc.))에는 알쯔하이머병의 치료에 유용한 것으로 나타나는 β-세크레타제 활성을 갖는 일련의 히드록시에틸아민 화합물이 기재되어 있다.
본 발명자들은 Asp2 효소의 강력한 억제제인 일련의 신규 화합물을 발견하였으며, 이는 상기 화합물이 알쯔하이머병과 같은 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료에 유효할 것이라는 가능성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 제1 국면에 따르면, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1 -3 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 C1 -3 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 할로겐, C1 -3 알콕시, 아미노, 시아노 또는 히드록시를 나타내고;
m은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고;
A-B는 -NR5-SO2- 또는 -NR5-CO-를 나타내고;
R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐, C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴을 나타내고;
-W-는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(H)=C(H)- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-를 나타내고;
X-Y-Z는 -C=CR8-NR9-를 나타내고;
R8은 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타내고;
R9는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -COOR12a, -OR12a, -CONR12aR13a, -SO2NR12aR13a, -COC1 -6 알킬, -COC3 -10 시클로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -COC1 -6 알킬-아릴, -COC1 -6 알킬-헤테로아릴, -COC3 -10 시클로알킬-아릴, -COC3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -SO2C1 -6 알킬, -SO2C3 -10 시클로알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2C1 -6 알킬-아릴, -SO2C1 -6 알킬-헤테로아릴, -SO2C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -SO2C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴 (여기서, R12a 및 R13a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄)을 나타내고;
R3은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C1 -6 알킬-C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴 또는 -C0 -6 알킬-헤테로시클릴을 나타내고;
R4는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C3 -10 알키닐, -C3 -10 시클로알킬, -C3 -10 시클로알케닐, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C1-6 알킬-C3 -10 시클로알킬, -C3 -10 시클로알킬-아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-C1 -6 알킬-아릴, -헤테로시클릴-아릴, -C1 -6 알킬-아릴-헤테로아릴, -C(RaRb)-CONH-C1 -6 알킬, -C(RaRb)-CONH-C3-10 시클로알킬, -C2 -6 알킬-S-C1 -6 알킬, -C2 -6 알킬-NRcRd, -C(RaRb)-C1 -6 알킬, -C(RaRb)-C0-6 알킬-아릴, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C2 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-아릴, -C2 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-헤테로아릴 또는 -C2-6 알킬-O-C0 -6 알킬-헤테로시클릴을 나타내고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 시클로알킬을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개)의 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C2 -6 알케닐, 할로C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, -COOR22, -S-C1 -6 알킬 또는 -C1 -6 알킬-NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄) 기로 임의로 치환될 수 있고;
상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개)의 C1 -6 알킬, 할로겐, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, 옥소, 히드록시, C1 -6 알콕시, C2 -6 알키닐, C2 -6 알케닐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOR22, -NR22COR23, -CONR22R23, -SO2NR22R23, -NR22R23, -C1 -6 알킬-NR22R23 (여기서, R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄), -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬 또는 -C1 -6 알카노일기로 임의로 치환될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 화합물은
R5가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐, C3 -10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1 -6 알킬-아릴, -C1 -6 알킬-헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴을 나타내고;
R9가 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1 -6 알킬-아릴, -C1 -6 알킬-헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -COOR12a, -OR12a, -CONR12aR13a, -SO2NR12aR13a, -COC1 -6 알킬, -COC3 -10 시클로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -COC1 -6 알킬-아릴, -COC1 -6 알킬-헤테로아릴, -COC3 -10 시클로알킬-아릴, -COC3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -SO2C1 -6 알킬, -SO2C3 -10 시클로알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2C1 -6 알킬-아릴, -SO2C1 -6 알킬-헤테로아릴, -SO2C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -SO2C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴 (여기서, R12a 및 R13a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄)을 나타내고;
R3이 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C1 -6 알킬-C3 -10 시클로알킬, -C1 -6 알킬-아릴, -C1 -6 알킬-헤테로아릴 또는 -C1 -6 알킬-헤테로시클릴을 나타내고;
R4가 수소, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, -C3 -10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1 -6 알킬-C3 -10 시클로알킬-, -C3 -10 시클로알킬-아릴, -C3 -10 시클로알킬-C1 -6 알킬-아릴, -헤테로시클릴-아릴, -C1 -6 알킬-아릴-헤테로아릴, -C(RaRb)-CONH-C1-6 알킬, -C(RaRb)-CONH-C3 -10 시클로알킬, -C1 -6 알킬-S-C1 -6 알킬, -C1-6 알킬-NRcRd, -C(RaRb)-C1 -6 알킬, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-아릴, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C1 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-아릴, -C1 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-헤테로아릴 또는 -C1 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-헤테로시클릴을 나타내고;
Rc 및 Rd가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 시클로알킬을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12a, R13a, Ra, Rb, Rc 및 Rd의 알킬기의 임의의 치환체로는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로겐, C1 -6 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시 또는 -C1 -6 알킬-NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄)가 포함되고;
여기서, 상기 R3, R4, R5 및 R9의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기가 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 C1 -6 알킬, 할로겐, -CF3, -OCF3, 옥소, C1 -6 알콕시, C2 -6 알키닐, C2 -6 알케닐, 아미노, 시아노, 니트로, -NR22COR23, -CONR22R23, -C1-6 알킬-NR22R23 (여기서, R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬을 나타냄), -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬, -C1 -6 알카노일 또는 히드록시기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
기 또는 기의 부분으로서 본 명세서에서 사용되는 용어 'Cx -y 알킬'은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 말한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'Cx -y 알케닐'은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 이러한 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'Cx -y 알키닐'은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 이러한 기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'Cx -y 알콕시'는 -O-Cx -y 알킬기 (여기서, Cx -y 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 말한다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'Cx -y 시클로알킬'은 x 내지 y개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 말한다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'Cx -y 시클로알케닐'은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 x 내지 y개의 탄소 원자의 불포화 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 말한다. 이러한 기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '할로겐'은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '할로Cx -y 알킬'은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 Cx -y 알킬기 (여기서, Cx -y 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 말한다. 이러한 기의 예로는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '할로Cx -y 알콕시'은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 Cx -y 알콕시기 (여기서, Cx -y 알콕시는 상기 정의된 바와 같음)를 말한다. 이러한 기의 예로는 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '아릴'은 1개 이상의 고리가 방향족인 C6 -12 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 말한다. 이러한 기의 예로는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프탈레닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 모노시클릭 방향족 또는 융합된 8-10원 비시클릭 방향족 고리를 말한다. 이러한 모노시클릭 방향족 고리의 예로는 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 테트라지닐 등이 있다. 이러한 융합된 방향족 고리의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 있다.
용어 '헤테로시클릴'은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 4-7원 모노시클릭 고리 또는 융합된 8-12원 비시클릭 고리를 말한다. 이러한 모노시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사티올라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 디아제파닐, 아제파닐 등이 있다. 이러한 비시클릭 고리의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 퀴누클리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 있다.
용어 '질소-함유 헤테로시클릴'은 질소 원자를 함유하는 임의의 헤테로시클릴기 (여기서, 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
바람직하게는, A-B는 -NR5-SO2-를 나타낸다.
바람직하게는, R5는 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 또는 -C0 -6 알킬-아릴 (예를 들어, 페닐 또는 벤질)을 나타내고, 더욱 바람직하게는, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)을 나타내고, 가장 바람직하게는, 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타낸다.
바람직하게는 m은 0 또는 1을 나타내고, 더욱 바람직하게는 0을 나타낸다.
바람직하게는 n은 0 또는 1을 나타내고, 더욱 바람직하게는 0을 나타낸다.
바람직하게는, R8은 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R9는 수소 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)을 나타내고, 더욱 바람직하게는 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, W는 -(CH2)2- 또는 -C(H)=C(H)-를 나타내고, 더욱 바람직하게는 -(CH2)2-를 나타낸다.
바람직하게는, R3은 1 또는 2개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오르 또는 염소)로 임의로 치환된 -C0 -6 알킬-아릴 (예를 들어, 벤질)을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R3은 비치환된 벤질을 나타낸다.
바람직하게는, R4는
1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 프로폭시), 할로C1 -6 알콕시 (예를 들어, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 또는 -S-C1 -6 알킬 (예를 들어, -S-메틸, -S-에틸 또는 -S-t-Bu) 기로 임의로 치환된 -C1 -10 알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필, 1-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-프로필부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,5-디메틸헥실 또는 1,1,5-트리메틸헥실);
1개 이상의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 2-메틸-2-프로펜-1-일 또는 3-메틸-2-부텐-1-일)로 임의로 치환된 -C2 -10 알케닐 (예를 들어, 프로페닐 또는 부테닐);
1개 이상의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 1,1-디메틸-2-프로핀-1-일)로 임의로 치환된 -C3 -10 알키닐 (예를 들어, 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐);
1개 이상의 할로겐 (예를 들어, 플루오르), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 -C2 -6 알키닐 (예를 들어, 에티닐) 기로 임의로 치환된 -C3-10 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 트리시클로데실 또는 비시클로헵틸);
-C3 -10 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로펜테닐);
-C1 -6 알킬-C3 -10 시클로알킬 (예를 들어, -CH2-시클로프로필 또는 -(CH2)2-시클로헥실);
1개 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소), 시아노, 할로C1 -6 알콕시 (예를 들어, -OCF3), 할로C1 -6 알킬 (예를 들어, -CF3), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 또는 -NR22R23 (예를 들어, -N(Me)2) 기로 임의로 치환된 -C0 -6 알킬-아릴;
1개 이상의 할로겐, 시아노, 할로C1 -6 알콕시 (예를 들어, -OCF3), 할로C1 -6 알킬 (예를 들어, -CF3 또는 트리플루오로에틸), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 기로 임의로 치환된 -C0 -6 알킬-헤테로아릴 (예를 들어, -CH2-피라졸릴, -CH2-피리디닐, -CH2-티에닐 또는 -CH2-이속사졸릴);
-C(RaRb)-CONH-C3 -10 시클로알킬 (예를 들어, -C(RaRb)-CONH-시클로헥실);
-C3 -10 시클로알킬-아릴; 또는
1개 이상의 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) 기로 임의로 치환된 -C0 -6 알킬-헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)을 나타낸다.
바람직하게는, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로헥실기를 나타내고, 더욱 바람직하게는, Ra 및 Rb는 모두 수소를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물로는 하기 나타낸 실시예 E1 내지 E90, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 그의 산부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염이 의약으로 사용되기 위해서는 제약상 허용되는 것이어야 함을 이해할 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이며, 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들, 예컨대 무기산 또는 유기산으로 형성된 산부가 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 니트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트가 포함된다. 본 발명은 그의 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 결정 또는 비-결정 형태로 제조될 수 있고, 결정인 경우에는 임의로 예를 들어 수화물로서 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 내에 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물) 뿐만 아니라, 다양한 양의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 입체이성질체 형태 각각으로, 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물로 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태들이 통상의 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 임의의 소정 이성질체가 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명은 임의의 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물로 확장된다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 단일 거울상이성질체의 형태이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 용매화물은 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 본 발명의 추가 국면을 구성한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 활성화되고(거나) 임의로 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 적절한 알데히드 또는 케톤으로 환원성 알킬화시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 공정; 또는
(c) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키는 공정; 및 임의로 그후
(d) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 상호전환시키는 공정을 포함한다.
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, m, n, A, B, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물이 활성화된 유도체 (예를 들어 카르복실산을 산 클로라이드, 혼합된 무수물, 활성 에스테르, O-아실-이소우레아 또는 다른 종으로 활성화시킴)인 경우, 공정 (a)는 통상적으로 상기 활성화된 유도체를 아민으로 처리하는 것을 포함한다 [Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff]. 화학식 II의 산 및 아민은 바람직하게는 활성화제, 예컨대 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재하에 반응시킨다.
화학식 II의 화합물이 카르복실산인 경우, 공정 (a)는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온에서 DMF와 같은 적합한 용매 중에 수용성 카르보디이미드, HOBT 및 적합한 염기, 예컨대 3차 알킬아민 또는 피리딘을 사용하는 것을 포함한다.
공정 (b)는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온에서 에탄올, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 나트륨 보로히드리드 트리아세테이트를 사용하는 것을 포함한다.
공정 (c)에서, 보호기 및 그의 제거 수단의 예는 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기로는 필요에 따라 가수분해 또는 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 아릴 술포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 아세틸), 카르바모일 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)이 있다. 다른 적합한 아민 보호기로는 염기 촉매화 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3)이 있다. 적합한 히드록시 보호기는 실릴계 기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴일 것이며, 이것은 표준 방법을 이용하여, 예를 들어 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산 또는 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거할 수 있다.
공정 (d)는 통상적인 상호전환 절차, 예를 들어 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 방향족 치환, 에스테르 가수분해, 아미드 결합 형성 또는 제거 및 술포닐화를 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, W가 -C(H)=C(H)- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-를 나타내는 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 촉매 수소첨가 화합물에 의해 W가 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
W가 -C(H)=C(H)- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-를 나타내는 화학식 II의 화합물 및(또는) 활성화되고 임의로 보호된 그의 유도체는 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, m, n, A, B, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, P1은 C1 -6 알킬과 같은 적합한 기를 나타내고, P2는 -COC1 -6 알킬, -CO2C1 -6 알킬 또는 -SO2아릴과 같은 적합한 기를 나타내고, L1 및 L2는 독립적으로 할로겐 원자 (예를 들어, 염소)와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, Hal은 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
단계 (i)은 통상적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 DMAP와 같은 적합한 시약 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 통상적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 브롬과 같은 할로겐을 사용하는 것을 포함한다.
단계 (iii)는 통상적으로 표준 프로토콜을 이용하여 N-보호기를 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 아세테이트 기는 실온과 같은 적합한 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매의 존재하에 아세트산 무수물로 처리함으로써 도입할 수 있다.
단계 (iv)는 통상적으로 알켄에 비닐 할라이드를 첨가하는 표준 방법, 예컨대 65 ℃와 같은 적절한 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 테트라부틸암모늄 클로라이드, 아세트산팔라듐 및 트리오르토톨릴 포스핀의 혼합물을 사용하는 것을 포함한다.
단계 (v)는 통상적으로 표준 탈보호 조건 (예를 들어, 80 ℃와 같은 적절한 온도에서 에탄올과 같은 적합한 용매 중에 트리에틸아민과 같은 적합한 아민으로 처리함) 및 표준 방법 (실온과 같은 적절한 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에 수소화나트륨과 같은 염기 및 에틸 요오다이드와 같은 알킬화제로 처리함)을 이용한 Z의 후속 유도화를 이용하는 것을 포함한다.
단계 (vi)은 통상적으로 카르복실산 에스테르를 산으로 전환시키는 표준 방법, 예컨대 50 ℃와 같은 적절한 온도에서 메탄올과 같은 적절한 용매 중에 리튬 또는 나트륨 염과 같은 적절한 히드록시드 염을 사용하는 것을 포함한다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 이러한 전환은 0 ℃와 같은 적절한 온도에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이후, 화학식 II의 화합물의 활성화된 유도체는 상기 공정 (a)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
W가 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3을 나타내는 화학식 II의 화합물은 단계 (vi) 이전에 화학식 XI의 화합물을 수소첨가하는 추가 단계가 필요하다는 것을 제외하고는 상기 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 단계는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 환류 온도에서 메탄올과 같은 적합한 용매 중에 목탄 상 10% 팔라듐 및 포름산암모늄으로 처리하는 것과 같은 표준 환원 조건을 이용하는 것을 포함한다.
W가 -C(H)=C(H)-를 나타내고, A-B가 -NR5-SO2-를 나타내고, m이 0을 나타내는 화학식 II의 화합물은 또한 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, R2, n, R5, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, P3은 C1 -6 알킬과 같은 적합한 기를 나타낸다.
단계 (i)은 통상적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 DMAP와 같은 적합한 시약 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물을 메틸 (클로로술포닐)아세테이트와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 통상적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 탄산칼륨과 같은 적합한 염기 및 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 요오도메탄과 같은 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 통상적으로 60 ℃와 같은 적합한 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 옥시염화인 및 디메틸포름아미드와 함께 혼합함으로써 제조된 시약과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 통상적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 수소화나트륨과 같은 적합한 염기 및 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 요오도에탄과 같은 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (v)는 통상적으로 카르복실산 에스테르를 산으로 전환시키는 표준 방법, 예컨대 65 ℃와 같은 적절한 온도에서 메탄올과 같은 적절한 용매 중에 리튬 또는 나트륨 염과 같은 적절한 히드록시드 염을 사용하는 것을 포함한다.
단계 (vi)은 통상적으로 탈카르복실화를 위한 표준 방법, 예컨대 100 ℃와 같은 적합한 온도에서 디옥산과 같은 적합한 용매 중에 염화수소와 같은 산으로 처리하는 것을 포함한다. 이후, 화학식 II의 화합물의 활성화된 유도체는 상기 공정 (a)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, P4는 t-부톡시카르보닐과 같은 적합한 아민 보호기를 나타낸다.
단계 (i)은 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 에탄올의 존재하에 화학식 XVII의 화합물을 화학식 NH2R4의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 통상적으로 상기 공정 (c)에 기재된 적합한 탈보호 반응을 이용하는 것을 포함하며, 예를 들어 P4가 t-부톡시카르보닐을 나타내는 경우에는 탈보호는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하는 것을 포함한다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, m, n, A, B, W, X, Y, Z 및 P4는 상기 정의된 바와 같고, P5는 P4와 상이한 -COOCH2-페닐과 같은 적합한 아민 보호기를 나타낸다.
단계 (i)은 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 에탄올의 존재하에 암모니아수 중에 화학식 XVII의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
P5가 -COOCH2-페닐을 나타내는 경우, 단계 (ii)는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재하에 ClCOOCH2-페닐을 사용하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 통상적으로 상기 공정 (c)에 기재된 적합한 탈보호 반응을 이용하는 것을 포함하며, 예를 들어 P4가 t-부톡시카르보닐을 나타내는 경우에는 탈보호는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 통상적으로 수용성 카르보디이미드 및 HOBT의 존재하에 화학식 XXI의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (v)는 통상적으로 상기 공정 (c)에 기재된 적합한 탈보호 반응을 이용하는 것을 포함하며, 예를 들어 P5가 -COOCH2-페닐을 나타내는 경우에는 탈보호는 통상적으로 적합한 온도, 예를 들어 60 ℃에서 적합한 수소 공급원, 예를 들어 포름산암모늄의 존재하에 및 적합한 용매, 예를 들어 물 및 에탄올의 존재하에 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐을 사용하는 것을 포함한다.
화학식 V, VIa, VIb 및 XVII의 화합물은 시판중이거나, 또는 시판되는 화합물로부터 표준 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 추가 국면으로, 특히 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병을 앓는 환자의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 국면에 따라서, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병을 앓는 환자 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
추가 또는 별법의 국면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물을 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병을 앓는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병을 앓는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 국면으로, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
당업자는 본원에서 치료에 관한 언급이 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료 뿐만 아니라 예방으로도 확장됨을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여용으로 제제화될 수 있으므로, 본 발명은 또한 그의 범위 내에 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물을 원한다면 1종 이상의 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료에서의 사용을 위한 제약 조성물을 포함한다.
증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병으로는 알쯔하이머병, 경증 인지 장애, 다운증후군, 네덜란드형 β-아밀로이드증을 수반하는 유전성 뇌출혈, β-아밀로이드 뇌혈관병증 및 다양한 유형의 퇴행성 치매, 예컨대 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성 및 미만성 루이 소체형 알쯔하이머병과 관련된 것들이 포함된다는 것을 이해할 것이다.
가장 바람직하게는, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병은 알쯔하이머병이다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 제약 제제의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 다른 치료제의 적합한 예는 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예컨대, 테트라히드로아미노아크리딘, 도네페질 히드로클로라이드 및 리바스티그민), 감마 세크레타제 억제제, 소염제 (예컨대, 시클로옥시게나제 II 억제제), 항산화제 (예컨대, 비타민 E 및 징콜라이드), 스타틴 또는 p-당단백 (P-gp) 억제제 (예컨대, 시클로스포린 A, 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘, 비타민 E-TGPS, 리토나비르, 메게스트롤 아세테이트, 프로게스테론, 라파마이신, 10,11-메타노디벤조수베란, 페노티아진, 아크리딘 유도체, 예컨대 GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102 및 918)일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 흡입, 비내, 협측, 소화관내, 비경구, 국소, 설하, 경막내 또는 직장내 투여, 바람직하게는 경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분장, 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 슈가, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 또는 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁제, 액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/슈가 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별 코코넛유, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 또는 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 함유할 수 있다. 상기 제제는 필요에 따라 완충 염, 향미제, 착색제 및(또는) 감미제 (예를 들어, 만니톨)도 함유할 수 있다.
협측 투여용 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지제 형태를 취할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 예를 들어 통상적인 좌약 기재, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌약으로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있고, 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플, 바이알, 소량 주입액 또는 예비-충전된 주사기로, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여용 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 수성 또는 비-수성 비히클 중 액제, 현탁제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취하고, 제제용 첨가제, 예컨대 항산화제, 완충제, 항균제 및(또는) 삼투 조절제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원-무함유 멸균수와의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 건조 고체 제제는 멸균 분말을 무균적으로 개별 멸균 용기에 충전함으로써 또는 멸균 용액을 무균적으로 각 용기에 충전하고 동결 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 국소 투여되는 경우, 크림제, 연고제 또는 패치제로서 제공될 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 통상적인 방식으로 장애의 경중도, 환자의 체중 및 다른 유사 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 3000 ㎎일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 1, 2, 3 또는 4회 (바람직하게는 1 또는 2회) 투여될 수 있고, 이러한 치료는 수주간, 수개월간 또는 수년간 연장될 수 있다.
각 개별 문헌이 본문 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 명시된 것처럼, 특허 및 특허 출원 (이에 제한되는 것은 아님)을 포함하여 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 C1 -3 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R2는 C1 -3 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 할로겐, C1 -3 알콕시, 아미노, 시아노 또는 히드록시를 나타내고;
    m은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내고;
    A-B는 -NR5-SO2- 또는 -NR5-CO-를 나타내고;
    R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐, C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴을 나타내고;
    -W-는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(H)=C(H)- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-를 나타내고;
    X-Y-Z는 -C=CR8-NR9-를 나타내고;
    R8은 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타내고;
    R9는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -COOR12a, -OR12a, -CONR12aR13a, -SO2NR12aR13a, -COC1 -6 알킬, -COC3 -10 시클로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -COC1 -6 알킬-아릴, -COC1 -6 알킬-헤테로아릴, -COC3 -10 시클로알킬-아릴, -COC3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -SO2C1 -6 알킬, -SO2C3 -10 시클로알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2C1 -6 알킬-아릴, -SO2C1 -6 알킬-헤테로아릴, -SO2C3 -10 시클로알킬-아릴 또는 -SO2C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴 (여기서, R12a 및 R13a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄)을 나타내고;
    R3은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C1 -6 알킬-C3 -10 시클로알킬, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴 또는 -C0 -6 알킬-헤테로시클릴을 나타내고;
    R4는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C3 -10 알키닐, -C3 -10 시클로알킬, -C3 -10 시클로알케닐, -C0 -6 알킬-아릴, -C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C1-6 알킬-C3 -10 시클로알킬, -C3 -10 시클로알킬-아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬-헤테로시클릴, -C3 -10 시클로알킬-C1 -6 알킬-아릴, -헤테로시클릴-아릴, -C1 -6 알킬-아릴-헤테로아릴, -C(RaRb)-CONH-C1 -6 알킬, -C(RaRb)-CONH-C3-10 시클로알킬, -C2 -6 알킬-S-C1 -6 알킬, -C2 -6 알킬-NRcRd, -C(RaRb)-C1 -6 알킬, -C(RaRb)-C0-6 알킬-아릴, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-헤테로아릴, -C(RaRb)-C0 -6 알킬-헤테로시클릴, -C2 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-아릴, -C2 -6 알킬-O-C0 -6 알킬-헤테로아릴 또는 -C2-6 알킬-O-C0 -6 알킬-헤테로시클릴을 나타내고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 시클로알킬을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개)의 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C2 -6 알케닐, 할로C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, -COOR22, -S-C1 -6 알킬 또는 -C1 -6 알킬-NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄) 기로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개)의 C1 -6 알킬, 할로겐, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, 옥소, 히드록시, C1 -6 알콕시, C2 -6 알키닐, C2 -6 알케닐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOR22, -NR22COR23, -CONR22R23, -SO2NR22R23, -NR22R23, -C1 -6 알킬-NR22R23 (여기서, R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -10 시클로알킬을 나타냄), -C1 -6 알킬-O-C1 -6 알킬 또는 -C1 -6 알카노일기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 E1 내지 E90의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료에서의 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  6. 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  7. 유효량의 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 증가된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질병의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
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