KR20060118603A - Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로키랄 올레핀의 거울상 이성질체 선택적인 수소화를 통해 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 및 이에 구조적으로 관련된 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법에 관한 것이다. 이 방법에서는 신규의 키랄 촉매를 사용하는데, 이 촉매는 전이금속에 결합된 C1-대칭 비스포스핀 리간드를 포함한다.

Description

Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭 합성에서의 이들의 용도{C1-SYMMETRIC BISPHOSPHINE LIGANDS AND THEIR USE IN THE ASYMMETRIC SYNTHESIS OF PREGABALIN}
본 발명은 C1-대칭 비스포스핀 리간드 및 상응하는 촉매, 및 프레가발린으로 통상적으로 알려진 하기 화학식 1의 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸-헥산산을 비롯한 약학적으로 유용한 화합물을 제조하기 위한 프로키랄 올레핀의 거울상 이성질체 선택적인 수소화를 비롯한 비대칭 합성에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006065373431-PCT00001
키랄 포스핀 리간드는 목적하는 활성을 갖는 거울상 이성질체 과량의 화합물을 생성시키기 위한 신규의 전이금속 촉진되는 비대칭 반응의 개발에 중요한 역할 을 담당해 왔다. 엔아마이드 기질의 비대칭 수소화에서의 최초의 성공적인 시도는 전이금속 리간드로서 키랄 비스포스핀을 사용하여 1970년대 말에 달성되었다. 예를 들어, 바인야드(B. D. Vineyard) 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 99(18):5946-52 (1977)], 및 노울즈(W. S. Knowles) 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 97(9):2567-68 (1975)] 참조. 이들 최초로 공개된 보고서 이래로, 비대칭 수소화 및 다른 키랄 촉매에 의한 변형을 위한 신규의 키랄 비스포스핀 리간드의 합성에 관련된 연구가 폭발적으로 이루어져 왔다. 오지마(I. Ojima)가 편집한 문헌[Catalytic Asymmetric Synthesis (1993)] 및 에이거(D. J. Ager)가 편집한 문헌[Handbook of Chiral Chemicals (1999)] 참조.
비대칭 수소화를 위해 개발된 가장 효율적이고 광범위하게 유용한 리간드중 몇몇은 BPE 리간드[예컨대, (R,R)-Et-BPE 또는 (+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-다이에틸포스폴레이노)에테인]; DuPhos 리간드[예컨대, (R,R)-Me-DUPHOS 또는 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-다이메틸포스폴레이노)벤젠]; 및 BisP* 리간드[(S,S)-1,2-비스(3급-뷰틸메틸포스피노)에테인]를 포함한다. 예를 들어, 버크(M. J. Burk)의 문헌[Chemtracts 11(11):787-802 (1998)]; 버크 등의 문헌[Angew Chem ., Int. Ed . 37(13/14):1931-33 (1998)]; 버크 등의 문헌[J. Org . Chem . 63(18):6084-85 (1998)]; 버켓(M. J. Burket) 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 120(18):4345-53 (1998)]; 버크 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 117(15):4423-24 (1995)]; 버크 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 115(22):10125-38 (1993)]; 뉴젠트(W. A. Nugent) 등의 문 헌[Science 259(5094):479-83 (1993)]; 버크 등의 문헌[Tetrahedron : Asymmetry 2(7):569-92 (1991)]; 버크의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 113(22):8518-19 (1991)]; 이마모토(Imamoto) 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 120(7):1635-36 (1998)]; 주(G. Zhu) 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc . 119(7):1799-800 (1997)] 참조.
비대칭 수소화 반응에서의 BPE, DUPHOS, BisP* 및 관련 리간드의 성공은 다른 인자 중에서도 이들의 C2-대칭 구조의 완고함에 기인한다. 도 1에 도시되어 있는 바와 같이, BisP* 같은 포스핀 리간드 구조체의 공간 구역을 4등분하면 전이금속(예컨대, Rh)에 결합할 때 교대하는 장애 및 비장애 사분체가 생성된다. 이 구조적 동기로 인해 특정 기질(엔아마이드, 에놀 에스터 및 석신에이트 포함)의 비대칭 수소화용 비스포스핀 리간드 및 상응하는 촉매가 디자인되었고, 비-C2-대칭(즉, C1-대칭) 비스포스핀 리간드의 개발이 지연될 수 있었다.
최근 연구자들은 거울상 이성질체 선택적인 수소화 반응을 비롯한 비대칭 변형에 유용한 C1-대칭 비스포스핀 리간드 및 상응하는 촉매를 기재해 오고 있다. 예를 들어, 2002년 10월 3일자로 공고된 통상적으로 양도된 미국 특허원 제 2002/0143214 A1 호 및 2003년 4월 17일자로 공고된 통상적으로 양도된 미국 특허원 제 2003/0073868 호(이들의 내용은 본원에 참고로 인용됨) 참조. 도 2에 도시된 바와 같이, (3급-뷰틸-메틸-포스판일)-(다이-3급-뷰틸-포스판일)-에테인으로 대표되는 이들 리간드는 Rh 같은 전이금속에 결합될 때 3개의 4분체가 장애된 입체 환경을 나타낸다. 그러나, 이들의 입체 환경을 수소화 동안의 거울상 이성질체 선택성에 연관시키는 C1-대칭 비스포스핀 리간드 및 상응하는 촉매의 결합 모델은 알지 못하는 상태로 남아 있다. 예를 들어, 블레이저(H. Blaser) 등의 문헌[Topics in Catalysis 19:3 (2002)]; 오하시(A. Ohashi) 등의 문헌[European Journal of Organic Chemistry 15:2535 (2002)]; 마쓰무라(K. Matsumura) 등의 문헌[Advanced Synthesis & Catalysis 345:180 (2003)] 참조.
프레가발린, 즉 (S)-(+)-3-아미노메틸-5-메틸-헥산산은 칼슘 채널의 알파-2-델타(α2δ) 아단위에 결합하고, 뇌 신경 활동의 조절에 연관된 내인성 억제 신경 전달물질 γ-아미노뷰티르산(GABA)에 관련된다. 프레가발린은 실버맨(R. B. Silverman) 등의 미국 특허 제 5,563,175 호에 기재되어 있는 바와 같이 발작 억제 활성을 나타내고, 특히 통증, 정신 운동 자극제에 수반되는 생리학적 상태, 염증, 위장관 손상, 알콜 중독, 불면증, 및 조증 및 양극 장애를 비롯한 다양한 정신 장애를 치료하는데 유용한 것으로 생각된다. 각각 본원에 참고로 인용되어 있는 부에노(L. Bueno) 등의 미국 특허 제 6,242,488 호, 매그너스(L. Magnus) 및 세걸(C. A. Segal)의 미국 특허 제 6,326,374 호 및 싱(L. Singh)의 미국 특허 제 6,001,876 호; 애컨(H. C. Akunne) 등의 미국 특허 제 6,194,459 호; 쉬리어(D. Schrier) 등의 미국 특허 제 6,329,429 호; 부에노 등의 미국 특허 제 6,127,418 호; 부에노 등의 미국 특허 제 6,426,368 호; 매그너스 및 세걸의 미국 특허 제 6,306,910 호; 및 팬드(A. C. Pande)의 미국 특허 제 6,359,005 호 참조.
다양한 방식으로 프레가발린을 제조해 왔다. 전형적으로는, 3-(아미노메틸)-5-메틸-헥산산의 라세미 혼합물을 합성한 후 그의 R- 및 S-거울상 이성질체로 분해시킨다. 이러한 방법에서는 아지드 중간체(예컨대, 실버맨 등의 미국 특허 제 5,563,175 호), 말론에이트 중간체[예를 들어, 그로트(T. M. Grote) 등의 미국 특허 제 6,046,353 호, 그로트 등의 미국 특허 제 5,840,956 호, 그로트 등의 미국 특허 제 5,637,767 호], 또는 호프맨(Hofman) 합성[허커비(B. K. Huckabee) 및 소비어레이(D. M. Sobieray)의 미국 특허 제 5,629,447 호, 및 허커비 및 소비어레이의 미국 특허 제 5,616,793 호]을 이용한다. 이들 방법 각각에서는, 라세미체를 키랄 산(분해제)과 반응시켜 부분입체이성질체 염의 쌍을 생성시키고, 이를 분별 결정화 및 크로마토그래피 같은 공지 기법에 의해 분리시킨다. 따라서, 이들 방법은 라세미체의 제조 이후 상당한 공정을 포함하며, 이는 용해제와 함께 제조 비용을 부가한다. 뿐만 아니라, 원치 않는 R-거울상 이성질체를 효율적으로 재순환시킬 수 없기 때문에 흔히 이를 폐기시키는데, 이에 의해 공정의 유효 처리량이 50%까지 감소된다.
또한, 키랄 보조제인 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘온을 사용하여 직접 프레가발린을 합성하였다. 예를 들어 실버맨 등의 미국 특허 제 6,359,169 호, 제 6,028,214 호, 제 5,847,151 호, 제 5,710,304 호, 제 5,684,189 호, 제 5,608,090 호 및 제 5,599,973 호 참조. 이들 방법에 의해 프레가발린이 높은 거울상 이성질체 순도로 제공되지만, 이들은 취급하기 어려운 비싼 시약(예를 들어, 키랄 보조제) 및 요구되는 작동 온도(이는 -78℃일 수 있음)에 도달하기 위한 특수 한 극저온 설비를 이용하기 때문에, 대규모 합성에는 덜 바람직하다.
미국 특허원 제 2003/0212290 A1 호에는 사이아노-치환된 올레핀을 비대칭 수소화시켜 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 키랄 사이아노 전구체를 생성시킴으로써 프레가발린을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이어, 사이아노 전구체를 환원시켜 프레가발린을 수득한다. 상기 특허원은 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산에 비해 프레가발린을 실질적으로 풍부하게 만드는, (R,R)-Me-DUPHOS를 비롯한 다양한 C2-대칭 비스포스핀 리간드의 사용을 개시한다.
미국 특허원 제 2003/0212290 A1 호에 개시된 방법이 프레가발린을 제조하는 상업적으로 실행가능한 방법을 제시하기는 하지만, 여러가지 이유로 인해 추가적인 개선이 필요하다. 독점적인 리간드 (R,R)-Me-DUPHOS를 비롯한 C2-대칭 비스포스핀 리간드는 2개의 키랄 중심을 갖기 때문에 종종 제조하기 힘들며, 이로 인해 비용이 추가된다. 뿐만 아니라, 미국 특허원 제 2003/0212290 A1 호에 개시된 키랄 촉매가 프레가발린의 사이아노 전구체를 우수한 거울상 이성질체 과량으로(몇몇 경우에는 약 95% ee 이상) 생성시키기는 하지만, 더 높은 거울상 이성질체 선택성(약 98% ee 이상)이 유리하다. 또한, 보다 더 높은 기질 대 촉매 비(s/c)로 사용될 수 있는 키랄 촉매가, 소정의 촉매 첨가량 또는 기질 농도에 있어서 더 높은 기질 농도 또는 더 낮은 촉매 첨가량을 가능케 하기 때문에, 유리하다. 더 높은 기질 농도는 공정의 처리량을 증가시켜 단위 제조 비용을 감소시킨다. 유사하게, 더 낮은 촉매 첨가량은 단위 제조 비용을 실질적으로 감소시킨다.
발명의 개요
본 발명은 프레가발린(화학식 1) 및 구조적으로 관련된 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 청구된 방법에서는 각각 인 원자를 통해 전이금속(예컨대, 로듐)에 결합된 C1-대칭 비스포스핀 리간드를 포함하는 신규 키랄 촉매를 사용한다. 청구된 발명은 프레가빌린 및 유사한 화합물을 제조하는 기존 방법에 비해 다수의 이점을 제공한다. 예를 들어, C1-대칭 비스포스핀 리간드는 단일 스테레오제닉(stereogenic) 중심을 갖는데, 이는 리간드 및 이들에 상응하는 키랄 촉매의 제조를 비교적 저렴하게 만듦이 확실하다. 뿐만 아니라, 아래 실시예에서 나타내는 바와 같이, 청구된 발명은 공지 방법보다 더 높은 거울상 이성질체 선택성(약 98% ee 이상)으로 프레가발린의 키랄 사이아노 전구체를 생성시킬 수 있다. 또한 아래 실시예에서 보여지는 바와 같이, 신규 키랄 촉매는 공지 촉매보다 더 높은 기질 대 촉매 비(s/c)로 사용될 수 있어서, 단위 제조 비용을 실질적으로 더 낮춤이 확실하다.
본 발명의 한 요지는 하기 화학식 2의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006065373431-PCT00002
상기 식에서,
R1은 C1 -6 알킬, C1 -7 알칸오일아미노, C1 -6 알콕시카본일, C1 -6 알콕시카본일아미노, 아미노, 아미노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 사이아노, 사이아노-C1 -6 알킬, 카복시 또는 -CO2-Y이고;
R2는 C1 -7 알칸오일, C1 -6 알콕시카본일, 카복시 또는 -CO2-Y이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -6 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 함께 C2 -6 알케인다이일이고;
X는 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고;
Y는 양이온이며;
*는 스테레오제닉(키랄) 중심을 나타낸다.
이 방법은 (a) 키랄 촉매의 존재하에서 하기 화학식 3의 프로키랄 기질(올레핀)을 수소와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (b) 임의적으로는 화학식 2의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112006065373431-PCT00003
상기 식에서, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 X는 화학식 2에 정의된 바와 같다.
키랄 촉매는 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드를 포함하고, 하기 화학식 4의 구조를 갖는다:
Figure 112006065373431-PCT00004
일반적으로는, 이 방법을 이용하여 화학식 2의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체를 약 95% 이상의 ee로, 일부 경우에는 약 99% 이상의 ee로 제조할 수 있다. 유용한 프로키랄 기질은 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-엔산, 또는 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-에노에이트 3급-뷰틸-암모늄 염 같은 그의 염기 부가 염을 포함한다. 다른 유용한 프로키랄 기질은 Y가 1족 (알칼리)금속 이온, 2족 (알칼리토)금속 이온, 1급 암모늄 이온 또는 2급 암모늄 이온인 것을 포함한다.
특히 유용한 키랄 촉매는 인 원자를 통해 로듐에 결합된 화학식 4의 키랄 리간드를 포함한다. 다른 특히 유용한 키랄 촉매는 하기 화학식 5의 구조 및 약 95% 이상의 ee를 갖는 화학식 4의 비스포스핀 리간드의 거울상 이성질체를 포함한다:
Figure 112006065373431-PCT00005
특히 유용한 키랄 촉매는 화학식 5의 구조 및 약 99% 이상의 ee를 갖는 화학식 4의 비스포스핀 리간드의 거울상 이성질체를 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 프레가발린 또는 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸-헥산산(화학식 1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 키랄 촉매의 존재하에 하기 화학식 6의 화합물, 그의 상응하는 Z-이성질체 또는 이들의 혼합물을 H2(수소)와 반응시켜, 하기 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 화학식 7의 화합물의 사이아노 잔기를 환원시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (c) 임의적으로는 화학식 8의 화합물을 산으로 처리하여 프레가발린을 수득하는 단계; 및 (d) 임의적으로는 화학식 8 또는 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하며, 이 때 키랄 촉매는 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드(화학식 4)를 포함한다:
Figure 112006065373431-PCT00006
Figure 112006065373431-PCT00007
Figure 112006065373431-PCT00008
상기 식에서,
R5는 카복시기 또는 -CO2-Y이고,
Y는 양이온이다.
이 방법을 이용하여 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상, 몇몇 경우에는 약 99.9% 이상의 ee를 갖는 프레가발린을 생성시킬 수 있다. 유용한 프로키랄 기질(화학식 6)은 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-에노에이트 3급-뷰틸-암모늄 염 같은 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-엔산의 염기 부가 염을 포함한다. 다른 유용한 프로키랄 기질은 화학식 6의 Y가 1족 금속 이온, 2족 금속 이온, 1급 암모늄 이온 또는 2급 암모늄 이온인 것을 포함한다. 특히 유용한 키랄 촉매는 인 원자를 통해 로듐에 결합된 화학식 4의 키랄 리간드를 포함한다. 다른 특히 유용한 키랄 촉매는 (상기) 화학식 5의 구조 및 약 95% 이상의 ee를 갖는 화학식 4의 비스포스핀 리간드의 거 울상 이성질체를 포함한다. 특히 유용한 키랄 촉매는 화학식 5의 구조 및 약 99% 이상의 ee를 갖는 화학식 4의 비스포스핀 리간드의 거울상 이성질체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 요지는 화학식 4의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 11의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 화학식 11의 화합물을 보레인, 황 또는 산소와 반응시켜, 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식 12의 화합물로부터 R6 및 R7을 제거하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 이 때 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 화합물과 반응시키기 전에 염기로 처리한다:
Figure 112006065373431-PCT00009
Figure 112006065373431-PCT00010
Figure 112006065373431-PCT00011
Figure 112006065373431-PCT00012
상기 식에서,
X는 이탈기이고,
R6은 BH3, 황 또는 산소이고,
R7은 R6과 동일하거나 상이하고, BH3, 황 또는 산소이다.
청구된 방법은 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 99% 이상의 ee를 갖는 화학식 5의 화합물의 R-거울상 이성질체를 제조하는데 특히 유용하다. 전형적으로는, R6 및 R7을 제거하기 전에 화학식 12의 화합물을 별도의 거울상 이성질체로 분해시킨다. 특정 치환기의 특성에 따라 다수의 상이한 방식으로 치환기 R6 및 R7을 제거할 수 있다. 예를 들어, R6 및 R7이 각각 BH3인 경우에는, 하기 화학식 13의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시킴으로써, 이들을 제거할 수 있다:
Figure 112006065373431-PCT00013
따라서, 예를 들어, 화학식 13의 화합물을 HBF4·Me2O와 반응시킨 후 염기 가수분해시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 비슷하게, 화학식 13의 화합물을 DABCO, TMEDA, DBU 또는 Et2NH 또는 이들의 조합으로 처리하여 R6 및 R7을 제거할 수 있다.
두 치환기가 모두 황 원자인 경우에는, 다양한 기법을 이용하여 R6 및 R7을 제거할 수 있다. 한 방법은 (a) 하기 화학식 14의 화합물을 R8OTf와 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 15의 화합물을 보로하이드라이드와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (c) 화학식 13의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
Figure 112006065373431-PCT00014
Figure 112006065373431-PCT00015
상기 식에서, R8은 C1 -4 알킬이다.
특히 유용한 R8 치환기는 메틸이고, 특히 유용한 보로하이드라이드는 LiBH4이다.
다른 방법은 상기 단계 (a) 및 (b)를 포함하고, (c) 화학식 13의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계, 및 (d) 화학식 16의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure 112006065373431-PCT00016
두 치환기가 모두 황 또는 산소인 경우에는, 퍼클로로폴리실레인(예: 헥사클로로다이실레인)을 비롯한 환원제로 화학식 12의 화합물을 처리함으로써 R6 및 R7을 제거할 수 있다.
본 발명의 또 다른 요지는 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드(이는 화학식 4의 구조를 가짐)를 포함하는 촉매 또는 전-촉매(pre-catalyst)를 제 조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 하기 화학식 17의 화합물로부터 두 R9 치환기를 제거하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식 4의 화합물을 전이금속(예컨대, 로듐)에 결합시키는 단계를 포함한다:
Figure 112006065373431-PCT00017
상기 식에서, R9는 BH3, 황 또는 산소이다.
단계 (b)는 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 18의 착체와 반응시킴을 포함할 수 있다:
[Rh(L1)m(L2)n]Ap
상기 식에서,
L1은 COD, 노보나다이엔 또는 2,5-다이메틸-헥사-1,5-다이엔으로부터 선택되는 다이엔이고;
L2는 Cl-, Br-, I-, -CN, -OR10 또는 -R10으로부터 선택되는 음이온성 리간드, 또는 NR10R11R12, R10OR11, R10SR11, CO 또는 NCR10으로부터 선택되는 중성 σ-공여체 리간드 이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
A는 OTf-, PF6 -, BF4 -, SbF6 - 또는 ClO4 -로부터 선택되는 음이온이며;
m은 0 내지 2의 정수이며;
n은 0 내지 4의 정수이고;
p는 4×m+2×n+p=9이도록 하는 홀수인 양의 정수이다.
본 발명의 추가적인 요지는 하기 화학식 19의 화합물을 제공한다:
Figure 112006065373431-PCT00018
상기 식에서, R10 및 R11은 독립적으로 BH3, BH2Cl, 황, 산소, C1 -4 알킬티오이거나 존재하지 않으나, 단 R10 및 R11은 둘 다 BH3이지는 않는다.
화학식 19의 유용한 화합물은 R10 및 R11이 존재하지 않는 화합물 및 약 95% 이상 또는 약 99% 이상의 ee로 R-절대 입체 화학적 배위를 갖는 화합물을 포함한다. 화학식 19의 다른 유용한 화합물은 R10 및 R11이 동일하고 각각 산소, 황 또는 C1-4 알킬티오인 화합물, 및 약 95% 이상 또는 약 99% 이상의 ee로 R-절대 입체 화학적 배위를 갖는 화합물을 포함한다. 따라서, 화학식 19로 표시되는 특히 유용한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인;
(R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인;
(S)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인;
2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인;
(R)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인;
(S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인;
2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노일메틸)-메틸-포스피노일]-2-메틸-프로페인;
(R)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노일메틸)-메틸-포스피노일]-2-메틸-프로페인;
(S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노일메틸)-메틸-포스피노일]-2-메틸-프로페인;
(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄;
(R)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄; 또는
(S)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄.
본 발명의 추가적인 요지는 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드 를 포함하는 촉매 또는 전-촉매를 제공한다. 키랄 리간드는 화학식 4의 구조를 갖는다.
특히 유용한 키랄 촉매 또는 전-촉매는 화학식 5의 구조를 갖는 비스포스핀 리간드에 결합된 로듐을 포함한다. 다른 유용한 키랄 촉매 또는 전-촉매는 화학식 5의 구조 및 약 95% 이상의 ee를 갖는 비스포스핀 리간드를 포함한다. 특히 유용한 키랄 촉매는 화학식 5의 구조 및 약 99% 이상의 ee를 갖는 비스포스핀 리간드를 포함한다. 촉매 또는 전-촉매는 전이금속에 결합된 하나 이상의 다이엔(예컨대, COD) 또는 할로겐 음이온(예컨대, Cl-)을 추가로 포함할 수 있으며, OTf-, PF6 -, BF4 -, SbF6 - 또는 ClO4 - 또는 이들의 혼합물 같은 대이온을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 요지는 하기 화학식 32의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006065373431-PCT00019
이 방법은 (a) 키랄 촉매의 존재하에 하기 화학식 33의 화합물을 수소와 반응시켜 화학식 32의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 임의적으로는 화학식 32의 화합물을 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함 한다:
Figure 112006065373431-PCT00020
화학식 32 및 33에서, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 X는 화학식 2에 정의된 바와 같고, 키랄 촉매는 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드를 포함하는데, 키랄 리간드는 상기 화학식 4의 구조를 갖는다. 화학식 32의 유용한 화합물은 프레가발린 같이 칼슘 채널의 α2δ 아단위에 결합되는 광학 활성 β-아미노산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 및 수화물을 비롯한 이들 화합물은 통증, 섬유 근육통, 및 다양한 정신병 및 수면 장애를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용된 바타(Barta) 등의 미국 특허원 제 2003/0195251 A1 호 참조.
본 발명의 영역은 화학식 1, 2, 8 및 32의 화합물을 비롯한 청구되고 개시된 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 에스터, 아마이드 및 전구약물을 포함한다.
도 1은 Rh 같은 전이금속에 결합되는 경우 C2-대칭 비스포스핀 리간드(예컨 대, BisP*)의 공간 배열을 도시한다.
도 2는 Rh 같은 전이금속에 결합되는 경우 C1-대칭 비스포스핀 리간드[예를 들어, (3급-뷰틸-메틸-포스판일)-(다이-3급-뷰틸-포스판일)-에테인]의 공간 배열을 도시한다.
달리 표시되지 않는 한, 본원은 아래 제공되는 정의를 이용한다. 정의 및 화학식중 일부는 원자 사이의 결합 또는 지명되거나 지명되지 않은 원자 또는 원자의 기로의 부착 지점을 나타내기 위하여 "-"(대시)를 포함할 수 있다. 다른 정의 및 화학식은 각각 이중결합 또는 삼중결합을 나타내기 위하여 "="(등호) 또는 "≡"(상동 부호)를 포함할 수 있다. 특정 화학식은 또한 스테레오제닉(키랄) 중심을 나타내기 위하여 하나 이상의 "*"(별표)를 포함할 수 있으나, 별표가 없다고 해서 화합물이 하나 이상의 입체 중심(stereocenter)을 갖지 않음을 나타내는 것은 아니다. 이러한 화학식은 라세미체 또는 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 일컬을 수 있으며, 이들은 실질적으로 순수할 수 있거나 순수하지 않을 수 있다. 몇몇 화학식은 또한 Z-이성질체, E-이성질체 또는 Z 이성질체와 E 이성질체의 혼합물을 나타내기 위하여 교차된 이중결합(
Figure 112006065373431-PCT00021
)을 포함할 수도 있다.
"치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 수소가 아닌 원자 또는 기로 대체된 기이나, 단 원자가 조건은 충족되며 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물이 생성된다.
"알킬"은 통상적으로 규정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지된 포화 탄화수소 기를 말한다(즉, C1 -6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 일컫는다). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, i-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸뷰트-1-일, 3-메틸뷰트-2-일, 2-메틸뷰트-2-일, 2,2,2-트라이메틸에트-1-일, n-헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"알켄일"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고 통상적으로 규정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지된 탄화수소 기를 지칭한다. 알켄일기의 예는 에텐일, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-뷰텐-1-일, 1-뷰텐-2-일, 3-뷰텐-1-일, 3-뷰텐-2-일, 2-뷰텐-1-일, 2-뷰텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-뷰타다이엔-1-일, 1,3-뷰타다이엔-2-일 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 통상적으로 규정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기를 말한다. 알킨일기의 예는 에틴일, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-뷰틴-1-일, 3-뷰틴-1-일, 3-뷰틴-2-일, 2-뷰틴-1-일 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"알케인다이일"은 통상적으로 규정된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지된 포화 탄화수소 기를 말한다. 예로는 메틸렌, 1,2-에테인다이일, 1,3-프로페인다이일, 1,4-뷰테인다이일, 1,5-펜테인다이일, 1,6-헥세인다이일 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"알칸오일" 및 "알칸오일아미노"는 각각 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-C(O)- 및 알킬-C(O)-NH-를 일컬으며, 통상적으로 카본일 탄소를 포함하여 규정된 수의 탄소 원자를 포함한다. 알칸오일기의 예는 폼일, 아세틸, 프로피온일, 뷰티릴, 펜탄오일, 헥산오일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬"은 통상적으로 고리를 구성하는 규정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 일환상 및 이환상 탄화수소 고리를 일컫는다(즉, C3 -7 사이클로알킬은 고리 구성원으로서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 임의의 고리 원자에서 모기(parent group)에 또는 기질(substrate)에 부착될 수 있으나, 단 이러한 부착으로 인해 원자가 조건을 위반하지 않아야 한다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 하나 이상의 수소가 아닌 치환기를 포함할 수 있으나, 단 이러한 치환으로 인해 원자가 조건을 위반하지 않아야 한다. 유용한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시, 알콕시카본일 및 알칸오일, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 할로겐 및 아미노를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
일환상 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이환상 사이클로알킬기의 예는 바이사이클로[1.1.0]뷰틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[4.2.1]노닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[4.2.2]데실, 바이사이클로[4.3.1]데실, 바이사이클로[4.4.0]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 바이사이클로[4.3.2]운데실, 바이사이클로[4.3.3]도데실 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"사이클로알칸오일"은 사이클로알킬이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬-C(O)-를 나타내며, 통상 카본일 탄소를 제외한 규정된 수의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알칸오일기의 에는 사이클로프로판오일, 사이클로뷰탄오일, 사이클로펜탄오일, 사이클로헥산오일, 사이클로헵탄오일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"알콕시", "알콕시카본일" 및 "알콕시카본일아미노"는 각각 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-, 알킬-O-C(O)- 및 알킬-O-C(O)-NH-를 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, s-뷰톡시, 3급-뷰톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
"알킬아미노", "알킬아미노카본일", "다이알킬아미노카본일", "알킬설폰일", "설폰일아미노알킬" 및 "알킬설폰일아미노카본일"은 각각 알킬이 상기 정의된 바와같은 알킬-NH-, 알킬-NH-C(O)-, 알킬2-N-C(O)-, 알킬-S(O2)-, HS(O2)-NH-알킬- 및 알킬-S(O)-NH-C(O)-를 지칭한다.
"아미노알킬" 및 "사이아노알킬"은 각각 알킬이 상기 정의된 바와 같은 NH2-알킬 및 N≡C-알킬을 나타낸다.
"할로", "할로겐" 및 "할로게노"는 호환성있게 사용될 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 일컫는다.
"할로알킬" 및 "할로알칸오일"은 각각 알킬 및 알칸오일이 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알칸오일기를 지칭한다. 할로알킬 및 할로알칸오일기의 예는 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 트라이플루오로아세틸, 트라이클로로아세틸, 펜타플루오로프로피온일, 펜타클로로프로피온일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬" 및 "옥소알킬"은 각각 알킬이 상기 정의된 바와 같은 HO-알킬 및 O=알킬을 말한다. 하이드록시알킬 및 옥소알킬기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 옥소메틸, 옥소에틸, 3-옥소프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아릴" 및 "아릴렌"은 각각 1가 및 2가 방향족 기를 말한다. 아릴기의 예는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 피렌일, 안트라센일, 플루오렌일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시, 알콕시카본일, 알칸오일 및 사이클로알칸오일, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 할로겐 및 아미노를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 상기 정의된 아릴-알킬을 나타낸다. 예로는 벤질, 플루오렌일메틸 등이 있으나, 이들로 국한되지는 않는다.
"아릴알칸오일"은 아릴 및 알칸오일이 상기 정의된 아릴-알칸오일을 말한다. 예로는 벤조일, 페닐에탄오일, 페닐프로판오일 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"아릴알콕시카본일"은 아릴 및 알콕시카본일이 상기 정의된 바와 같은 아릴-알콕시카본일을 나타낸다. 예는 페녹시카본일, 벤질옥시카본일(CBz) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로환" 및 "헤테로사이클릴"은 각각 5 내지 7개 또는 7 내지 11개의 고리 구성원을 갖는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 일환상 또는 이환상 고리를 일컫는다. 이들 기는 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자(이들은 독립적으로 질소, 산소 또는 황임)로 이루어진 고리 구성원을 갖고, 상기 정의된 임의의 일환상 헤테로환이 벤젠 고리로 융합된 임의의 이환상 기를 포함할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있다. 헤테로환상 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 모기에 또는 기질에 부착될 수 있으나, 이러한 부착으로 인해 원자가 조건을 위반하지는 않는다. 마찬가지로, 임의의 탄소 또는 질소 고리 구성원은 수소가 아닌 치환기를 포함할 수 있으나, 이러한 치환으로 인해 원자가 조건을 위반하지는 않는다. 유용한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시, 알콕시카본일, 알칸오일 및 사이클로알칸오일, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 할로겐 및 아미노를 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
헤테로환의 예는 아크리딘일, 아조신일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티오퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈이미다졸린일, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼린일, 크로만일, 크로멘일, 신놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 2H,6H-1,5,2-다이티아진일, 다이하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨란일, 퓨라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소벤조퓨란일, 아이소크로만일, 아이소인다졸릴, 아이소인돌린일, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 모폴린일, 나프티리딘일, 옥타하이드로아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸릴, 옥사졸리딘일, 피리미딘일, 페난트리딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사티인일, 페녹사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 피페리딘일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴녹살린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 6H-1,2,5-티아다이아진일, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 티안트렌일, 티아졸릴, 티엔일, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트라이아진일, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,5-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴 및 잔텐일을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 방향족인, 상기 정의된 바와 같은 1가 및 2가 헤테로환 또는 헤테로사이클릴기를 일컫는다. 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌기는 각각 아릴기와 아릴렌기의 아군을 나타낸다.
"이탈기"는 치환 반응, 제거 반응 및 부가-제거 반응을 비롯한 절단(fragmentation) 공정 동안 분자를 떠나는 임의의 기를 지칭한다. 이탈기는 기가 이전에 이탈기와 분자 사이의 결합으로서 작용한 한 쌍의 전자와 함께 떠나는 핵 배척(nucleofugal) 이탈기일 수 있거나, 또는 기가 한 쌍의 전자 없이 떠나는 전자 배척(electrofugal) 이탈기일 수 있다. 핵 배척 이탈기가 떠나는 능력은 그의 염기 강도에 따라 달라지는데, 가장 강력한 염기가 가장 불량한 이탈기이다. 통상적인 핵 배척 이탈기는 질소(예컨대, 다이아조늄 염으로부터), 설폰에이트(토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 메실레이트 포함), 트라이플레이트, 노나플레이트, 트레실레이트, 할라이드 이온, 카복실레이트 음이온, 페놀레이트 이온 및 알콕사이드를 포함한다. NH2 - 및 OH- 같은 몇몇 더 강한 염기를 산으로 처리함으로써 더욱 우수한 이탈기로 만들 수 있다. 통상적인 전자 배척 이탈기는 양성자, CO2 및 금속을 포함한다.
"거울상 이성질체 과량" 또는 "ee"는 소정 샘플에 있어서 키랄 화합물의 라세미 샘플에 대한 한 거울상 이성질체의 과량의 척도이고, 백분율로 표현된다. 거울상 이성질체 과량은 100×(er-1)/(er+1)로서 정의되며, 이 때 "er"은 더욱 풍부한 거울상 이성질체 대 덜 풍부한 거울상 이성질체의 비이다.
"거울상 이성질체 선택성"은 하나의 거울상 이성질체를 다른 하나보다 더 많이 생성시키는 소정 반응(예컨대, 수소화)을 일컫는다.
"높은 거울상 이성질체 선택성 수준"은 약 80% 이상의 ee로 생성물을 생성시키는 소정 반응을 일컫는다.
"거울상 이성질체가 풍부한"이란 하나의 거울상 이성질체를 다른 하나보다 더 많이 갖는 키랄 화합물의 샘플을 말한다. 풍부한 정도는 er 또는 ee에 의해 측정한다.
"실질적으로 순수한 거울상 이성질체" 또는 "실질적으로 거울상 이성질체 면에서 순수한"이란 약 90% 이상의 ee를 갖는 거울상 이성질체의 샘플을 나타낸다.
"반대 거울상 이성질체"는 기준 분자의 모든 스테레오제닉 중심을 뒤집음으로써 수득될 수 있는, 기준 분자의 중첩되지 않는 거울상인 분자를 지칭한다. 예를 들어, 기준 분자가 S 절대 입체 화학적 배위를 갖는 경우, 반대 거울상 이성질체는 R 절대 입체 화학적 배위를 갖는다. 마찬가지로, 기준 분자가 S,S 절대 입체 화학적 배위를 갖는다면, 반대 거울상 이성질체는 R,R 입체 화학적 배위를 갖는다.
"전-촉매" 또는 "촉매 전구체"는 사용하기 전에 촉매로 전환되는 화합물 또는 화합물 세트를 일컫는다.
"약학적으로 허용가능한"이란 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 일으키지 않으면서 환자의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하고, 온당한 이점 대 위험 비에 상응하며, 의도하는 용도에 효과적인 성분을 일컫는다.
"치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태를 역전, 경감 또는 그 진행을 억제 또는 방지하거나, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 방지함을 일컫는다.
"치료"는 바로 위에 정의된 "치료하는" 행위를 말한다.
"약"은 측정가능한 수치 변수와 관련하여 사용될 때 변수의 지정된 값 및 지정된 값의 실험 오차 내(예컨대, 평균에 대해 95% 신뢰 범위 내) 또는 지정된 값의 10% 내(둘중 더 큰 값)에 속하는 변수의 모든 값을 일컫는다.
"용매화물"은 프레가발린 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예컨대, 에탄올)를 포함하는 분자 착체를 나타낸다.
"수화물"은 약학 활성 성분(예컨대, 프레가발린) 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 말한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터, 아마이드 및 전구약물"은 청구 및 개시된 화합물의 산 또는 염기 부가 염, 에스터, 아마이드, 가능한 경우 양쪽 이온성 형태, 및 전구약물을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 에스터의 예는 알킬, 사이클로알킬 및 아릴이 상기 정의된 바와 같은, 청구 및 개시된 화합물의 C1 -6 알킬 에스터, C5 -7 사이클로알킬 에스터 및 아릴알킬 에스터를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예컨대 스미스(M. B. Smith) 및 마치(J. March)의 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 제5판, 2001]에 기재되어 있는 바와 같이 통상적인 방법에 의해 이러한 에스터를 제조할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 비독성 아마이드의 예는 알킬 및 헤테로사이클릴이 상기 정의된 바와 같은, 청구 및 개시된 화합물의 암모니아, 1급 C1 -6 알킬 아민 및 2급 C1 -6 다이알킬 또는 헤테로사이클릴 아민으로부터 유도되는 것을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 문헌[March's Advanced Organic Chemistry]에 기재되어 있는 바와 같이 통상적인 방법에 의해 이러한 아마이드를 제조할 수 있다.
"전구약물"은 생체 내에서 대사될 때 목적하는 활성을 갖는 청구 또는 개시된 화합물로 전환될 수 있는, 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 화합물을 지칭한다. 전구약물에 대해 논의하기 위해서는, 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series 14 (1975), 로슈 편집, Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)] 및 번드가(H. Bundgaar)의 문헌[Design of Prodrugs (1985)]을 참조한다.
표 1은 본 명세서 전체에 사용된 약어를 나열한다.
Figure 112006065373431-PCT00022
Figure 112006065373431-PCT00023
하기 반응식 및 실시예중 일부에서는, 다른 반응성 부위에서 바람직하지 못한 화학적 반응을 방지하는 보호기를 사용하여 특정 화합물을 제조할 수 있다. 보호기를 사용하여 또한 화합물의 용해도를 향상시키거나 또는 물리적 특성을 달리 개선시킬 수 있다. 보호기 방법, 보호기를 설치 및 제거하기 위한 물질 및 방법에 대한 설명, 및 아민, 카복실산, 알콜, 케톤, 알데하이드 등을 비롯한 통상적인 작용기에 유용한 보호기의 편집에 대해서는, 본원에 참고로 인용되어 있는 그린(T. W. Greene) 및 워츠(P. G. Wuts)의 문헌[Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)] 및 코시엔스키(P. Kocienski)의 문헌[Protective Groups (2000)]을 참조한다.
또한, 하기 반응식 및 실시예중 일부에서는 유기 화학 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 산화, 환원 등을 비롯한 통상적인 반응의 세부사항을 누락시킬 수 있다. 이러한 반응의 세부사항은 라록(Richard Larock)의 문헌[Comprehensive Organic Transformations (1999)] 및 스미스(Michael B. Smith) 등이 편집한 여러권의 씨리즈[Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2003)]를 비롯한 다수의 논문에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드 또는 전구약물을 비롯한 상기 화학식 2의 키랄 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 화학식 2에서, 키랄 화합물은 "*"로 표시되는 하나 이상의 스테레오제닉 중심을 갖고, 상기 정의된 치환기 R1, R2, R3, R4 및 X를 포함한다. 화학식 2로 표시되는 유용한 화합물은 R1이 아미노, 아미노-C1 -6 알킬, 사이아노 또는 사이아노-C1 -6 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시카본일 또는 카복시이며, X가 -CH2- 또는 단일 결합이고, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬인 화합물을 포함한다. 특히 유용한 화합물은 R1이 아미노 또는 아미노메틸이고, R2가 카복시이고, X가 단일 결합 또는 -CH2-이며, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬인 α-, β- 및 γ-아미노산을 포함한다. 따라서, 특히 유용한 화합물은 (S)-3-사이아노-5-메틸-헥산산 및 프레가발린으로 알려져 있는 화학식 1의 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸-헥산산을 포함한다.
반응식 I은 화학식 2의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체를 제조하는 방법을 도시한다. 거울상 이성질체 선택적인 합성은 (a) 키랄 촉매 및 유기 용매의 존재하에서 화학식 3의 프로키랄 기질(올레핀)을 수소와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (b) 임의적으로는 화학식 2의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드 또는 전구약물로 전환시키는 단계를 포함한다. 화학식 3의 치환기 R1, R2, R3, R4 및 X는 화학식 2에 정의된 바와 같다. 더욱 일반적으로는, 달리 언급되지 않는 한, 특정 치환기 부호(R1, R2, R3 등)가 화학식과 관련하여 처음으로 정의되는 경우, 후속 화학식에 사용되는 동일한 치환기 부호는 이전 화학식에서와 같은 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 첫번째 화학식에서 R20이 수소, 할로게노 또는 C1 -6 알킬인 경우에는, 달리 언급되지 않는 한 또는 내용과 관련하여 달리 명확하지 않는 한 두번째 화학식의 R20도 수소, 할로게노 또는 C1 -6 알킬이다.
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화학식 3의 유용한 프로키랄 기질은 개별적인 Z- 또는 E-이성질체 또는 Z-이성질체와 E-이성질체의 혼합물을 포함한다. 유용한 프로키랄 기질은 R1이 아미노, 아미노-C1 -6 알킬, 사이아노 또는 사이아노-C1 -6 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시카본일, 카복시 또는 -CO2-Y이며, X가 -CH2- 또는 단일 결합이며, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고, Y가 양이온인 화학식 3의 화합물을 추가로 포함한다. 다른 유용한 화합물은 R1이 사이아노 또는 사이아노메틸이고, R2가 카복시 또는 -CO2-Y이며, X가 단일 결합 또는 -CH2-이고, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, Y가 1족 (알칼리)금속 이온, 2족 (알칼리토)금속 이온, 1급 암모늄 이온 또는 2급 암모늄 이온인 α-, β- 및 γ- 사이아노 산을 포함한다. 화학식 3의 특히 유용한 화합물은 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-엔산 또는 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-에노에이트 3급-뷰틸 암모늄 염 같은 그의 염기 부가 염을 포함한다. 프로키랄 기질은 시판중인 공급원으로부터 수득될 수 있거나 또는 공지 방법으로부터 유도될 수 있다.
키랄 촉매는 인 원자를 통해 전이금속(즉, 3족 내지 12족 금속)에 결합된 키랄 리간드를 포함하고, 상기 나타낸 바와 같이 화학식 4 또는 5(또는 그의 거울상)로 표시되는 구조를 갖는다. 특히 유용한 키랄 촉매는 약 95% 이상, 바람직하게는 약 99% 이상의 ee를 갖는 화학식 5의 비스포스핀 리간드를 포함한다. 유용한 전이금속은 로듐, 루테늄 및 이리듐을 포함한다. 이들 중에서 로듐이 특히 유용하다.
반응식 I에 도시된 반응에서는 키랄 촉매 전구체 또는 전-촉매를 사용할 수 있다. 촉매 전구체 또는 전-촉매는 사용하기 전에 키랄 촉매로 전환되는 화합물 또는 화합물 세트이다. 촉매 전구체는 전형적으로 OTf-, PF6 -, BF4 -, SbF6 -, ClO4 - 등과 같은 대이온 A-의 존재하에서 비스포스핀 리간드(예컨대, 화학식 4) 및 다이엔(예컨대, 노보나다이엔, COD, (2-메틸알릴)2 등), 할라이드(Cl 또는 Br) 또는 다이엔 및 할라이드와 착화되는 전이금속(예컨대, 로듐)을 포함한다. 그러므로, 예를 들어 착체로 이루어진 촉매 전구체 [(비스포스핀 리간드)Rh(COD)]+A-는, MeOH 중에서 다이엔(COD)을 수소화시켜 [(비스포스핀 리간드)Rh(MeOH)2]+A-를 생성시킴으로써, 키랄 촉매로 전환될 수 있다. 이어, MeOH를 프로키랄 올레핀(화학식 3)으로 치환시키고, 이에 대해 거울상 이성질체 선택적인 수소화를 수행하여 목적하는 키랄 화합물(화학식 2)을 생성시킨다. 따라서, 예를 들어 유용한 키랄 촉매 전구체는 (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
키랄 촉매의 어느 거울상 이성질체가 사용되는지에 따라, 비대칭 수소화는 거울상 이성질체 과량(ee)의 화학식 2의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체를 생성시킨다. 생성되는 목적 거울상 이성질체의 양이 반응 조건(온도, H2 압력, 촉매 부가량, 용매)에 따라 달라지기는 하지만, 약 80% 이상의 목적하는 거울상 이성질체의 ee가 바람직하고; 약 90% 이상의 ee가 더욱 바람직하며; 약 95%의 ee가 더욱 더 바람직하다. 특히 유용한 비대칭 수소화는 목적하는 거울상 이성질 체의 ee가 약 99% 이상인 것이다. 본원에서, 화학식 2의 목적하는 거울상 이성질체는 약 90% 이상의 ee를 갖는 경우 실질적으로 순수한 것으로 간주된다.
소정의 키랄 촉매 및 프로키랄 기질에 있어서, 기질과 촉매의 몰비(s/c)는 특히 H2 압력, 반응 온도 및 용매에 따라 달라질 수 있다. 통상적으로, 기질 대 촉매 비는 약 10:1 또는 20:1보다 크고, 약 100:1 또는 200:1의 기질 대 촉매 비가 통상적이다. 키랄 촉매가 재순환될 수 있기는 하지만, 보다 더 높은 기질 대 촉매 비가 유용하다. 예를 들어 약 1000:1, 10,000/1 및 20,000:1 이상의 기질 대 촉매 비가 유용하다. 비대칭 수소화는 통상적으로 약 실온 이상에서, 약 0.1MPa(1기압) 이상의 H2하에 수행된다. 반응 혼합물의 온도는 약 20 내지 약 80℃일 수 있고, H2 압력은 약 0.1 내지 약 5MPa 이상, 더욱 전형적으로는 약 0.3 내지 약 3MPa일 수 있다. 통상적으로 약 24시간 내에 프로키랄 올레핀이 실질적으로 완전히(즉, 약 95중량% 이상) 전환되도록, 온도, H2 압력 및 기질 대 촉매 비의 조합을 선택한다.
MeOH, EtOH 및 i-PrOH 같은 양성자성 용매를 비롯한 다양한 유기 용매를 비대칭 수소화에 사용할 수 있다. 다른 유용한 용매는 THF, MeCl2 및 아세톤 같은 비양성자성 극성 용매, 또는 톨루엔, 트라이플루오로톨루엔 및 클로로벤젠 같은 방향족 용매를 포함한다. 거울상 이성질체 선택적인 수소화에서는 단일 용매를 사용할 수 있거나, 또는 MeOH와 THF 같은 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
반응식 II에 도시된 바와 같이, 개시된 비대칭 수소화는 프레가발린 또는 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸-헥산산(화학식 1)을 제조하는데 유용하다. 이 방 법을 이용하여 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상, 몇몇 경우에는 약 99.9% 이상의 ee를 갖는 프레가발린을 생성시킬 수 있다. 이 방법은 키랄 촉매를 사용하여 화학식 6의 화합물을 거울상 이성질체 선택적인 수소화시켜 프레가발린의 키랄 사이아노 전구체(화학식 7)를 생성시킴을 포함한다. 이어, 키랄 사이아노 전구체를 환원시키고 임의적으로 산으로 처리하여 프레가발린을 생성시킨다. 화학식 6 내지 8에서, 치환기 R5는 카복시기 또는 -CO2-Y(여기에서, Y는 양이온임)일 수 있다.
유용한 프로키랄 기질(화학식 6)은 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-에노에이트 3급-뷰틸-암모늄 염 같은 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-엔산의 염기 부가 염을 포함한다. 다른 유용한 프로키랄 기질은 화학식 6의 Y가 1족 금속 이온, 2족 금속 이온, 1급 암모늄 이온 또는 2급 암모늄 이온인 것을 포함한다. 프로키랄 기질은 시판중인 공급원으로부터 수득될 수 있거나 또는 공지 방법으로부터 유도될 수 있다. 유용한 프로키랄 기질의 제조 및 키랄 사이아노 프레가발린 전구체의 환원에 대한 논의는 예를 들어 본원에 참고로 인용된 통상적으로 양도된 미국 특허원 제 2003/0212290 A1 호(2003년 11월 13일자 공고)를 참조한다.
Figure 112006065373431-PCT00025
반응식 III은 화학식 4의 키랄 리간드를 제조하는 방법을 도시한다. 이 방법을 이용하여 각각 약 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 ee를 갖는 R-거울상 이성질체(화학식 5) 또는 S-거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 반응식 III에 도시된 바와 같이, 이 방법은 제 1 모노포스핀(화학식 9)을 제 2 모노포스핀(화학식 10)과 반응시켜 제 1 비스포스핀 중간체(화학식 11)를 생성시킴을 포함하는데, 이 때 제 1 모노포스핀은 반응시키기 전에 염기로 처리하며, X는 이탈기(예컨대, 클로로 같은 할로게노)이고, R6은 전형적으로 BH3이지만, 또한 황 또는 산소일 수도 있다. 이 방법은 제 1 비스포스핀 중간체(화학식 11)를 보레인 또는 황 또는 산소와 반응시켜, R7이 R6과 동일하거나 상이하고 BH3, 황 또는 산소인 제 2 비스포스핀 중간체(화학식 12)를 생성시킴을 추가로 포함한다. 이어, 치환기 R6 및 R7을 제거하여 화학식 4의 키랄 비스포스핀 리간드를 생성시킨다. 반응식 III에 도 시되지는 않았지만, R6 및 R7을 제거하기 전 또는 후에 제 2 비스포스핀 중간체(화학식 12)를 별도의 거울상 이성질체로 분해시킨다.
Figure 112006065373431-PCT00026
특정 치환기의 성질에 따라 치환기 R6 및 R7을 다수의 상이한 방식으로 제거할 수 있다. 예를 들면, R6 및 R7이 각각 BH3(화학식 13)인 경우에는, 제 2 비스포스핀 중간체를 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시킴으로써 이들을 제거할 수 있다. 따라서, 예컨대, 화학식 13의 화합물을 HBF4·Me2O와 반응시킨 후 염기 가수분해시킴으로써 화학식 4의 화합물을 생성시킬 수 있다. 비슷하게, 화학식 13의 화합물을 DABCO, TMEDA, DBU 또는 Et2NH 또는 이들의 조합으로 처리하여 R6 및 R7을 제거할 수 있다. 예를 들어, 비셋(H. Bisset) 등의 문 헌[Tetrahedron Letters 34(28):4523-26 (1993)], 및 통상적으로 양도된 미국 특허원 제 2003/0143214 A1 호(2002년 10월 3일자 공고) 및 통상적으로 양도된 미국 특허원 제 2003/0073868 호(2003년 4월 17일자 공고)(이들은 모두 본원에 참고로 인용됨) 참조.
두 치환기가 모두 황 원자인 경우(화학식 14)에는, 반응식 IV에 도시된 기법을 이용하여 R6 및 R7을 제거할 수 있다. 방법중 하나는 (a) 화학식 14의 화합물을 R8OTf와 반응시켜 R8이 C1 -4 알킬(예컨대, 메틸)인 화학식 15의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 화학식 15의 화합물을 보로하이드라이드(예를 들어, LiBH4)와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식 13의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. 다른 한 방법은 상기 단계 (a) 및 (b)를 포함하고, (c) 화학식 13의 화합물을 극성 비양성자성 용매에 분산된 HCl과 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계, 및 (d) 화학식 16의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
두 치환기가 모두 황 또는 산소인 경우에는, 화학식 12의 화합물을 퍼클로로폴리실레인(예: 헥사클로로다이실레인)을 비롯한 환원제로 처리함으로써 R6 및 R7을 또한 제거할 수 있다. 아크릴 포스핀 옥사이드의 입체 특이적 탈산소화에 퍼클로로폴리실레인을 사용하는데 대한 논의는 본원에 참고로 인용된 노이만(K. Naumann) 등의 문헌[J. Amer . Chem . Soc . 91(25):7012-23 (1969)]을 참조한다.
반응식 I과 관련하여 상기 나타낸 바와 같이, 화학식 3 또는 6의 프로키랄 기질을 화학식 1 또는 7의 목적하는 거울상 이성질체로 전환시키는데 이용되는 방법에서는 키랄 촉매 또는 사용하기 전에 키랄 촉매로 전환되는 촉매 전구체를 사용한다. 촉매 또는 전-촉매는 인 원자를 통해 전이금속(예컨대, Rh)에 결합된 화학식 4 또는 5(또는 그의 거울상)의 키랄 리간드로 이루어진다.
반응식 V에 도시된 방법을 이용하여 촉매 또는 전-촉매를 제조할 수 있다. 이 방법은 (a) BH3, 황 또는 산소인 치환기 R9를 제거하여 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (b) 화학식 4의 화합물을 전이금속(예컨대, 로듐)에 결합시키는 단계를 포함한다. 단계 (b)는 통상적으로 리간드 L1 및 L2가 각각 상기 정의된 다이엔 또는 음이온성 리간드이고, A가 상기 정의된 음으로-하전된 대이온이며, m, n 및 p가 각각 0 내지 2의 정수, 0 내지 4의 정수 및 4×m+2×n+p=9이도록 하는 홀수인 양의 정수인 화학식 18의 착체와 화학식 4의 화합물을 반응시킴을 포함한다. 전-촉매는 자유 리간드(화학식 4) 또는 키랄 촉매에 비해 특정한 이점, 예컨대 저장 동안의 개선된 안정성, 취급의 용이성(예를 들어, 액체이기보다는 고체임) 등을 제공할 수 있다.
Figure 112006065373431-PCT00027
일반적으로, 실질적으로 화학량론적 양의 반응물을 사용하여 본 명세서 전체에 걸쳐 기재된 화학적 변형을 수행할 수 있으나, 특정 반응은 하나 이상의 반응물을 과량으로 사용함으로써 유리해질 수 있다. 또한, 화학식 2 및 화학식 6의 화합물의 비대칭 수소화를 비롯하여 본 명세서 전체에 걸쳐 개시된 다수의 반응은 대략 실온에서 수행될 수 있지만, 특정 반응에서는 반응 동력학, 수율 등에 따라 더 높거나 더 낮은 온도를 사용해야 할 수도 있다. 뿐만 아니라, 화학량론적 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 개시내용을 인용하는 경우에는 표시된 최종점을 포함한다.
Figure 112006065373431-PCT00028
전통적인 분해, 키랄 크로마토그래피 또는 재결정화를 통해, 본원에 개시된 임의의 화합물의 목적하는 (S)- 또는 (R)-거울상 이성질체를 더 풍부하게 할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 거울상 이성질체 면에서 순수한 화합물(예컨대, 산 또는 염기)과 반응시켜, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 생성시킬 수 있으며, 이들은 각각 예컨대 분별 재결정화 또는 크로마토그래피를 통해 분리된 단일 거울상 이성질체로 구성된다. 이어, 적절한 부분입체 이성질체로부터 목적하는 거울상 이성질체를 재생시킨다. 또한, 충분한 양(예를 들어, 전형적으로 약 85% ee 이상, 일부 경우에는 약 90% ee 이상)으로 입수될 수 있는 경우 적합한 용매중에서 재결정화시킴으로써 종종 목적하는 거울상 이성질체를 더 풍부하게 만들 수 있다.
화학식 1, 2, 8 및 32로 표시되는 화합물을 비롯하여 본원에 기재된 다수의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 생성시킬 수 있다. 이들 염은 산 부가 염(이산 포함) 및 염기 염을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허 용가능한 산 부가 염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도되는 비독성 염, 및 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알케인다이오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기 산으로부터 유도되는 비독성 염을 포함한다. 따라서, 이러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피온에이트, 카프릴레이트, 아이소뷰티레이트, 옥살레이트, 말론에이트, 석신에이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설폰에이트, 톨루엔설폰에이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메테인설폰에이트 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기 염은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 양이온 같은 금속 양이온 및 아민을 비롯한 염기로부터 유도되는 비독성 염을 포함한다. 적합한 금속 양이온의 예는 나트륨 양이온(Na+), 칼륨 양이온(K+), 마그네슘 양이온(Mg2 +), 칼슘 양이온(Ca2 +) 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 적합한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함하 지만, 이들로 한정되지는 않는다. 유용한 산 부가 염 및 염기 염에 대한 논의는 버지(S. M. Berge) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts" 66 J. of Pharm . Sci ., 1-19 (1977)] 및 스탈(Stahl) 및 워뮤쓰(Wermuth)의 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection , and Use (2002)]을 참조한다.
화합물의 유기 염기(또는 유기 산)를 충분한 양의 목적하는 산(또는 염기)과 접촉시켜 비독성 염을 생성시킴으로써, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염(또는 염기 염)을 제조할 수 있다. 이어, 염이 용액으로부터 침전되는 경우에는 여과에 의해, 또는 증발에 의해 염을 회수함으로써 염을 단리할 수 있다. 또한, 산 부가 염을 염기와(또는 염기 염을 산과) 접촉시킴으로써, 유리 염기(또는 유리 산)를 재생시킬 수도 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 정도부터 거의 이온화되지 않는 정도까지 다양할 수 있다.
청구 및 개시된 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있으며, 염 외에 다른 유형의 착체로서 존재할 수 있다. 유용한 착체는 클라트레이트 또는 약물과 숙주가 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포접 착체를 포함한다. 유용한 착체는 또한 둘 이상의 유기, 무기 또는 유기 및 무기 성분을 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 함유할 수 있다. 생성되는 착체는 이온화되거나 부분적으로 이온화되거나 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 착체에 대한 개관은 헤일블리안(J. K. Haleblian)의 문헌[J. Pharm . Sci . 64(8):1269-88 (1975)]을 참조한다.
화학식 1, 2, 8 및 32의 화합물을 비롯한 청구 및 개시된 화합물의 유용한 형태는 모든 다형체 및 결정 형태, 및 순수하거나 실질적으로 순수하거나 풍부하거나 또는 라세미체일 수 있는 입체 이성질체(기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)를 포함한다. 청구 및 개시된 화합물의 유용한 형태는 또한 가능한 경우 호변이성질체 형태도 포함한다.
또한, 화학식 1, 2, 8 및 32로 표시되는 화합물을 비롯하여 본원의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태 또는 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물 및 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 등) 용매화물을 포함한다. 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물의 유리 염기, 유리 산, 양쪽성 이온 또는 용매화되지 않은 형태를 인용하는 경우는 모두 화합물의 상응하는 산 부가 염, 염기 염 또는 용매화된 형태도 포함한다.
개시된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 치환체를 포함한다. 개시된 화합물에 포함하기 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소(예: 2H 및 3H); 탄소의 동위원소(예: 13C 및 14C); 질소의 동위원소(예: 15N); 산소의 동위원소(예: 17O 및 18O); 인의 동위원소(예: 31P 및 32P); 황의 동위원소(예: 35S); 플루오르의 동위원소(예: 18F); 및 염소의 동위원소(예: 36Cl)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 동위원소 치 환체(예컨대, 중수소 2H)를 사용하면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 조건에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 뿐만 아니라, 개시된 화합물의 특정 동위원소 치환체는 방사성 동위원소(예컨대, 삼중수소 3H 또는 14C)를 혼입할 수 있으며, 이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고 한정하지 않으며, 본 발명의 구체적인 실시양태를 제공한다.
일반적인 방법 및 물질
모든 반응 및 조작은 표준 실험실 유리 기구류에서 질소하에 수행하였다. 비대칭 수소화는 질소로 충전된 글로브 박스에서 수행하였다. THF(무수, 99.9%), ACN(무수, 99.8%), 다이에틸 에터(무수, 99.8%), MeOH(무수, 99.8%) 및 MeCl2(무수, 99.8%)는 알드리치(ALDRICH)에서 구입하였다. 쉥크(T. G. Schenk) 등의 문헌[Inorg. Chem . 24:2334 (1985)]에 기재된 절차에 따라 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트를 합성하였다. 스페셜티 개스(SPECIALTY GAS)에서 공급되는 강의용 병으로부터의 수소 기체를 사용하였다. 킴블/콘테스(KIMBLE/KONTES)에서 공급하는 그리핀-워든(Griffin-Worden) 압력 용기에서 수소화를 수행하였다.
핵 자기 공명
자동 스위치가능한 4-핵 PFG 탐침, 2개의 RF 채널 및 SMS-100 샘플 변환기(changer)가 설치된 자이마크(ZYMARK)의 배리안 이노바400(VARIAN INOVA400) 분광분석계에서 400MHz 1H NMR, 100MHz 13C NMR 및 162MHz 31P NMR 스펙트럼을 수득하였다. 스펙트럼은 통상적으로 실온 근처에서 수득하였으며, 표준 오토락(autolock), 오토심(autoshim) 및 오토게인(autogain) 루틴(routine)을 사용하였다. 1D 실험을 위해 샘플을 통상 20Hz에서 회전시켰다. 45° 끝 각 펄스, 1.0초 재순환 지연 및 0.25Hz/지점의 해상도에서의 16회 주사(scan)를 이용하여 1H NMR 스펙트럼을 수득하였다. 포착 윈도우는 전형적으로 +18 내지 -2ppm에서 8000Hz(0ppm에서 기준 TMS)였고, 0.2Hz 선 확대로 진행시켰다. 전형적인 포착 시간은 80초였다. 45° 끝 각 펄스, 2.0초 재순환 지연 및 1Hz/지점의 해상도에서의 2048회 주사를 이용하여 통상적인 13C NMR 스펙트럼을 수득하였다. 스펙트럼 폭은 전형적으로 +235 내지 -15ppm에서 25KHz(0ppm에서 기준 TMS)였다. 양성자 분리를 지속적으로 적용하였고, 진행하는 동안 2Hz 선 확대를 적용하였다. 전형적인 포착 시간은 102분이었다. 45° 끝 각 펄스, 1.0초 재순환 지연 및 2Hz/지점의 해상도에서의 64회 주사를 이용하여 31P NMR 스펙트럼을 수득하였다. 스펙트럼 폭은 전형적으로 +200 내지 -100ppm에서 48KHz(0ppm에서 기준 85% 인산)였다. 양성자 분리를 지속적으로 적용시켰고, 처리하는 동안 2Hz 선 확대를 적용하였다. 전형적인 포착 시 간은 1.5분이었다.
질량 분광분석법
매스링크스 앤드 오픈링크스(MassLynx and OpenLynx) 개방형 액세스 소프트웨어하에 작동되는 마이크로매스 플랫폼 LC 시스템(MICROMASS Platform LC system)에서 질량 분광분석법을 수행하였다. LC에는 HP1100 4요소 LC 시스템 및 자동 샘플 채취기로서 길슨(GILSON) 215 액체 핸들러가 설치되었다. 용매로서 80:20 ACN/물을 사용한 대기압 화학적 이온화하에서 데이터를 수득하였다. 온도: 탐침은 450℃였고, 쏘스는 150℃였다. 코로나 방전은 양이온의 경우 3500V였고 음이온의 경우 3200V였다.
고성능 액체 크로마토그래피
수동 주입기, 4요소 펌프 및 UV 검출기가 설치된 씨리즈 1100 아질런트 테크놀로지스(AGILENT TECHNOLOGIES) 설비에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. LC는 HP 켐스테이션 플러스 소프트웨어(Chemstation Plus Software)를 사용하여 PC로 조절되었다. 키랄 테크놀로지스(CHIRAL TECHNOLOGIES)에서 공급되는 키라셀(Chiracel) OJ 칼럼을 사용하여 정상상 키랄 HPLC를 수행하였다.
기체 크로마토그래피
전위계를 갖는 FID 검출기, 모델 1061 팩킹/530㎛ ID 플래시 주입기, 모델 1077 스플릿/스플리틀리스(split/splitless) 모세관 주입기, 4가지 외부 경과를 모니터링하는 릴레이 보드 및 인보드 프린트/플롯터가 설치된 110볼트 배리안 스타(VARIAN STAR) 3400 상에서 기체 크로마토그래피(GC)를 수행하였다. 어드밴스드 세퍼레이션 테크놀로지스, 인코포레이티드(ADVANCED SEPARATION TECHNOLOGIES, INC.)에서 공급되는 40m×0.25mm 키랄덱스(CHIRALDEX) G-TA 또는 B-TA 칼럼 또는 크롬팩(CHROMPACK)에서 공급되는 25m×0.25mm 코팅 키라실-L-밸(CHIRASIL-L-VAL) 칼럼을 이용하여 기체 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 1. (2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 13)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00029
THF(50mL)중 3급-뷰틸-다이메틸-포스핀 보레인(화학식 20)(20.1g, 152밀리몰)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서, 이 용액에 s-BuLi(104mL, 145밀리몰)를 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 용액이 약간 혼탁해지고 오렌지색으로 변했다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 용액을 20분간에 걸쳐 캐뉼러를 통해 0℃의 THF(50mL)중 다이-3급-뷰틸클로로포스핀(25g, 138밀리몰)의 미리 냉각된 용액으로 옮겼더니, 첨가하는 즉시 적색으로 변하였다. 옮기는 동안 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가한 다음, 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 10분간에 걸쳐 이 용액에 BH3·Me2S(14.4mL, 152밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반한 다음, 이를 1N HCl(100mL)중 얼음 100g에 부어넣고 30분동안 교반하였다. 수성 용액을 EtOAc(2×100mL)로 추출하고 모아진 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 이어, 회전 증발기에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 뜨거운 헵테인으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(라세미체)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 고체는 중량이 25g(63%)이었다. mp=150-152℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.88 (t, J=12Hz, 2H), 1.56 (d, J=10Hz, 3H), 1.33 (d, J=13Hz, 9H), 1.27 (d, J=13Hz, 9H), 1.19 (d, J=13Hz, 9H), 0.61 (br q, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 34.29 (d, J=25Hz), 33.41 (d, J=25Hz), 30.00 (d, 25Hz), 28.30 (s), 27.89 (s), 25.21 (s), 9.12 (dd, J=21 및 15Hz), 6.52 (d, J=32Hz); 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ 49.70-48.15 (m), 33.03-31.56 (m). C14H38B2P2에 대한 분석치: 계산치: C, 57.98; H, 13.21. 실측치: C, 57.64; H, 13.01.
실시예 2. (R)-(-)- 및 (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 21 및 22)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00030
하기 표 2에 표시된 키랄 예비 칼럼 및 조건을 사용하는 HPLC에 의해, (2- {[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 13)의 (R)-(-)- 및 (S)-(+)-거울상 이성질체(각각 화학식 21 및 22)를 분리하였다. 예비-규모 RI 검출기를 입수하지 못하였기에, 거울상 이성질체의 체류 시간을 모니터링하는데 RI 검출을 이용할 수 없었다. 대신, 분획 수집기를 이용하여 용매를 분별하였고, 표 2에 제공된 키랄 분석 칼럼 및 조건을 이용하는 HPLC에 의해 개별적인 분획을 분석하였다. R- 및 S-거울상 이성질체의 체류 시간은 각각 6.8분, [α]24 D=-5.5°(c 0.5, MeOH) 및 8.2분이었다.
Figure 112006065373431-PCT00031
실시예 3. (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00032
20℃에서 (R)-(-)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 21, 290mg, 1.0밀리몰) 및 DABCO(135mg, 1.2밀리몰)를 탈기된 톨루엔(10mL)에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 헥세인(3×20mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 농축 및 건조시켜, (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5, 228mg, 87%)을 무색 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47-1.41 (m, 2H), 1.09 (d, J=11Hz, 9H), 1.03 (d, J=11Hz, 9H), 0.94 (d, J=11Hz, 9H), 0.93 (d, J=3Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=19 및 6Hz), 16.09 (dd, J=32 및 25Hz), 26.63 (d, J=14Hz), 27.95 (dd, J=23 및 3Hz), 29.73 (d, J=14Hz), 30.16 (dd, J=13 및 4Hz), 31.70 (dd, J=23 및 9Hz), 32.16 (dd, J=23 및 3Hz); 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -13.66 (br m), 18.35 (br m).
실시예 4. (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00033
THF(5mL)중 (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5, 66mg, 0.25밀리몰)의 용액을 교반하면서 20℃의 MeOH(10mL)중 [Rh(COD)2]BF4(102mg, 0.25밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 적색 고체를 제공하였다. 따뜻한 THF로부터 생성물을 재결정화시켜 (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23, 89mg, 64%)를 적색 결정질 생성물로서 수득하였다. [α]24 D=+52.4° (c 0.9, MeOH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.63-5.51 (m, 2H), 5.11 (br s, 2H), 3.48-3.328 (m, 1H), 3.14 (dt, J=17 및 10Hz, 1H), 2.49-2.25 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.69 (d, J=9Hz, 3H), 1.39 (d, J=14Hz, 9H), 1.33 (d, J=14Hz, 9H), 1.13 (d, J=16Hz, 9H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 100.20 (dd, J=9 및 6Hz), 97.70 (dd, J=9 및 6Hz), 92.95 (t, J=8Hz), 92.27 (d, J=8Hz), 37.68 (m), 36.04 (d, J=9Hz), 32.54 (m), 31.48 (s), 30.94 (s), 30.09 (d, J=5Hz), 29.81 (d, J=5Hz), 29.32 (s), 29.16 (s), 26.57 (d, J=5Hz), 9.58 (d, J=21Hz); 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -3.97 (dd, J=126 및 56Hz), -29.36 (dd, J=126 및 56Hz). C21H42B1F4P2Rh1에 대한 분석치: 계산치: C, 46.18; H, 7.75. 실측치: C, 45.66; H, 7.19.
실시예 5 내지 9. (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)를 사용한 프로키랄 기질(화학식 3)의 비대칭 수소화를 통한 키랄 화합물(화학식 2)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00034
표 3에는 키랄 촉매 전구체, 즉 (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)를 사용한 비대칭 수소화를 통해 제조된 키랄 생성물(화학식 2)의 기질(화학식 3), ee 및 절대 입체 화학적 배위가 기재되어 있다. 표 3에 기재하기 위하여, 강의용 병에 연결하는데 필요한 연결 장치가 설치된 그리핀-워든 압력 용기에서 탈기된 MeOH(1mL)에 촉매 전구체(0.01밀리몰)를 용해시켰다. 기질(1밀리몰)을 먼저 MeOH(4mL)에 용해시킨 다음 주사기를 통해 촉매-MeOH 용액에 전달하였다. 용기를 밀봉하고 50psi H2로 가압하였다. H2 기체 흡수의 중단에 의해, 반응이 종결될 때까지의 시간을 결정하였다.
Figure 112006065373431-PCT00035
표 3에 기재된 각 반응에 있어서, 키랄 GC 또는 키랄 HPLC를 통해 거울상 이성질체 과량을 결정하였다. 표 4는 ee 방법의 세부사항을 제공한다. N-아세틸알라닌(실시예 5) 및 N-아세틸페닐알라닌(실시예 6)의 ee를 결정하기 위하여, 각 화합물을 트라이메틸실릴다이아조메테인으로 처리하여 이를 그의 상응하는 메틸 에스터로 전환시키고, 이를 각각 실시예 7 또는 실시예 8에 제공되는 바와 같이 분석하였다. 광학 회전 신호를 문헌의 값, 즉 (S)-N-아세틸알라닌 메틸 에스터 [α]20 D=-91.7° (c 2, H2O), 울프 3세(J. P. Wolf III) 및 네이만(C. Neimann), Biochemistry 2:493 (1963); (S)-N-아세틸페닐알라닌 메틸 에스터 [α]20 D=+16.4° (c 2, MeOH), 바인야드 등, J. Am . Chem . Soc . 99:5946 (1997); (S)-N-아세틸사이클로헥실글라이신 메틸 에스터 [α]20 D=-4.6° (c=0.13, EtOH), 버크(M. J. Burk) 등, J. Am . Chem . Soc . 117:9375 (1995)과 비교함으로써 절대 입체 화학적 배위를 결정하였다.
Figure 112006065373431-PCT00036
실시예 10 내지 13. (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)를 사용한 프로키랄 기질(화학식 24)의 비대칭 수소화를 통한 키랄 프레가발린 전구체(화학식 25)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00037
표 5에는, 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-엔산 3급-뷰틸암모늄 염(화학식 24)의 비대칭 수소화를 통한 (S)-3-사이아노-5-메틸-헥산산 3급-뷰틸암모늄 염(화학식 25)의 제조를 위한 촉매(또는 촉매 전구체), 기질 농도(MeOH중, w/w%), s/c, 반응 온도, H2 압력, 종결될 때까지의 시간 및 ee가 기재되어 있다. 표 5에 기재하기 위해서, 기질(화학식 24, 100g, 442밀리몰)을 공기 중에서 수소화 병 내로 칭량해 넣었다. 이어, 수소화 병을 글로브 박스([O2]<5ppm)로 옮겼다. 교반하면서 기질에 탈기된 MeOH(500mL)를 첨가하여 기질을 용해시켰다. 요구되는 양의 기질 전구체((S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23) 또는 (R,R)-Rh-Me-DuPhos)를 기질 용액에 첨가하였다. 수소화 용기를 밀봉하고 50psi H2로 가압한 다음 테플론(TEFLON; 등록상표) 코팅된 자석으로 격렬하게 교반하였다. 반응 압력을 50psi H2로 유지시켰다. H2 기체 흡수의 중단에 의해, 반응이 종결될 때까지의 시간을 결정하였다.
거울상 이성질체 과량을 결정하기 위하여, 키랄 프레가발린 전구체(화학식 25 및 그의 거울상)를 동일 반응계 내에서 1N HCl로 산성화시켰다. 유기 성분을 MeCl2 중으로 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 카복실산을 트라이메틸실릴다이아조메테인으로 처리하여 이들을 그의 상응하는 메틸 에스터로 전환시킨 다음, 모세관 GC[아스텍(Astec) GTA(30m), 140℃, 등온, Rt1=8.8분, St2=9.5분]를 이용하여 이를 분석하였다. S-배위를 갖는 인증된 샘플과 용리 순서를 비교함으로써 키랄 프레가발린 전구체의 절대 배위를 결정하였다.
실시예 14. 2-(다이메틸-포스피노티오일)-2-메틸-프로페인(화학식 27)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00038
N2 블랭킷(blanket) 하에서 다이클로로-3급-뷰틸-포스핀(화학식 26, 10.0g, 62.9밀리몰)을 THF(100mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10분간에 걸쳐 주사기를 통해 MeMgBr(16.5g, 138밀리몰)을 첨가하였다. 첨가는 발열성이었다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 황(2.22g, 69.2밀리몰)을 한꺼번에 첨가하니 열이 발생되었다. 1시간동안 교반한 다음, 반응물을 표준 수성 후처리시켰다. 생성물을 헵테인으로부터 재결정화시켜, 2-(다이메틸-포스피노티오일)-2-메틸-프로페인(화학식 27, 8.0g, 85% 수율)을 수득하였다.
실시예 15. 2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸- 프로페인(화학식 14)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00039
플라스크에 다이아이소프로필아민(74.2g, 102.8mL, 밀리몰) 및 THF(100mL)를 넣고 아르곤하에 -10℃까지 냉각시켰다. 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 적하 깔때기를 통해 n-BuLi(44.8g, 280mL, 700밀리몰)를 용액에 첨가하였다. THF(300mL)에 용해된 2-(다이메틸-포스피노티오일)-2-메틸-프로페인(화학식 27, 50.07g, 333.3밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 적하 깔때기를 통해, 생성된 LDA 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도는 -5℃ 미만으로 머물렀다. THF(80mL)에 용해된 클로로-다이-3급-뷰틸포스핀(60.2g, 333밀리몰)의 용액을 아르곤하에 적하 깔때기를 통해 이 용액에 첨가하였으며, 그 동안 온도는 -3℃ 미만으로 유지되었다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반하고, 온도를 -5℃ 미만으로 유지시키면서 아르곤 하에서 6N HCl(290mL)로 급랭시켰다. 첨가한 후, pH는 약 2였다. 황(11.8g, 367밀리몰)을 한꺼번에 첨가하고 반응 혼합물을 냉각시키지 않고 하룻밤동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 다음 6N HCl로 세척하고, 이어 증류된 H2O로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 스트립핑시켰다. 잔류물을 40℃에서 IPA(60mL)중에 슬러리화시키고 5℃로 냉각시켰다. 고체를 수거하고 IPA로 3회 세척한 다음 진공하에 실온에서 하룻밤동안 건조시켰다. 이 절차에 따라, 2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인(화학식 14)을 백색 고체(64.6g, 59% 수율)로서 수득하였다.
실시예 16. (R)- 및 (S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인(화학식 28 및 29)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00040
하기 표 5에 표시된 키랄 예비 칼럼 및 조건을 이용하는 HPLC에 의해 2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인(화학식 14)의 R- 및 S-거울상 이성질체(각각 화학식 28 및 29)를 분리하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, HPLC를 이용하여 키랄 순도 및 화학적 순도도 조사하였다.
Figure 112006065373431-PCT00041
실시예 17. (S)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄 다이-트라이플레이트(화학식 30)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00042
(S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인(화학식 29, 5.10g, 15.6밀리몰)을 1,2-다이클로로에테인(50mL)에 용해시켰다. 메틸 트라이플레이트(7.69g, 46.9밀리몰)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 블랭킷화시키고 실온에서 교반하였다. 30분 후, MS는 모노-메틸화 생성물만 나타내었다. 반응물을 하룻밤동안 교반하였을 때 침전물이 생성되었다(다이-메틸화 생성물). 고체를 수거하고 1,2-다이클로로에테인으로 3회 세척한 다음 진공 오븐에서 실온에서 건조시켜, 건조 후에 (S)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄 다이-트라이플레이트(화학식 30)를 백색 고체(6.90g, 67% 수율)로서 수득하였다.
실시예 18. (R)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 21)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00043
(S)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄 다이-트라이플레이트(2.005g, 3.063밀리몰)를 THF(25mL) 중에 슬러리화시켰다. 빙욕을 사용하여, 반응 혼합물을 아르곤하에 0℃로 냉각시켰다. 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 적하 깔때기를 통해 LiBH4(0.400g, 18.4밀리몰)를 첨가하였다. 첨가하는 동안 기체 발생이 관찰되었다. 첨가한 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 1H NMR은 출발 물질이 일부 잔류함을 나타내었다. 추가의 LiBH4(3mL)를 첨가하였다. 기체 발생이나 발열이 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였을 때 이는 1H NMR을 통해 종결된 것으로 생각되었다. 반응 용액을 빙욕에서 냉각시키고 1N HCl(15mL)로 급랭시켰다. 기체의 격렬한 방출이 관찰되었다. EtOAc를 교반하면서 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 1N HCl 및 H2O로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 제거하여, (R)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 21, 0.492g, 55% 수율)을 수득하였다. 상기 표 2에 기재된 분석 절차를 이용하여 거울상 이성질체 과량을 결정하였다: ee≥98.7%; mp=150-152℃; C14H38B2P2에 대한 분석치: 계산치: C, 57.98; H, 13.21. 실측치: C, 57.64; H, 13.01.
실시예 19. (R)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이-(클로로보레인)(화학식 31)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00044
#15 에이스(ACE) 세관이 설치된 두꺼운 벽의 관에 (R)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이보레인(화학식 21, 0.200g, 0.690밀리몰)을 넣었다. 에틸 에터(6mL)에 분산된 2M HCl(0.438g, 12밀리몰)을 관에 첨가하였다. 헤드스페이스(headspace) 위로 아르곤을 불어넣고 테플론(등록상표) 가스켓이 설치된 #15 에이스 플러그로 관을 밀봉하였다. 관의 내용물을 12시간동안 85℃까지 가열한 다음 실온으로 냉각시켜, (R)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이-(클로로보레인)(화학식 31)을 백색 고체로서 수득하였다. 반응이 H2 기체를 방출시키기 때문에, 반응동안 그리고 반응 후에 관이 지나치게 가압되지 않도록 주의를 기울였다. 피펫을 통해 용매를 제거하고 고체를 에틸 에터로 3회 분쇄시켰다. 고체를 진공하에 건조시켜, 백색 고체 생성물(0.222g, 90% 수율)을 수득하였다. 표제 화합물이 흡습성이기 때문에, 공기와의 접촉을 피하였고, 생성물을 사용할 때까지 진공하에 또는 글로브 박스에 저장하였다.
실시예 20. (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00045
(R)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-다이-(클로로보레인)(화학식 31, 179mg, 0.5밀리몰)을 MeOH(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 Et3N(505mg, 5.0밀리몰)을 적가하였다. 첨가한 다음, 혼합물을 20℃로 가온시키고 30분간 교반하였다. MeOH를 진공에서 제거하고 잔류물을 헥세인(3×20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고 여과 및 농축시켜, (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5, 66mg)을 생성시켰다. 31P 및 1H NMR은 작은 불순물 피크를 나타내었다. 키랄 리간드(화학식 5)를 THF(5mL)에 용해시키고 실온에서 교반하면서 MeOH(10mL)중 [Rh(COD)2]BF4(102mg, 0.25밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 적색 고체를 제공하였다. 따뜻한 THF로부터 고체를 재결정화시켜 적색 결정질 생성물을 제공하였다. 결정을 5:1 헥세인/다이에틸 에터로 세척하고 진공에서 건조시켜, (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23, 89mg, 31로부터의 수율 48%)를 생성시켰다. [α]24 D=+52.4° (c 0.9, MeOH); C21H42B1F4P2Rh1에 대한 분석치: 계산치: C, 46.18; H, 7.75. 실측치: C, 45.66; H, 7.19.
실시예 21. (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5)의 제조
Figure 112006065373431-PCT00046
탈기된 톨루엔(5mL)중 (S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인(화학식 29, 0.5g, 1.5밀리몰)의 용액에 주사기를 통해 헥사클로로다이실레인(2.0g, 7.5밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 교반하면서 80℃에서 3시간동안 교반한 후 황색 침전물이 생성되었다. 이어, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응물의 온도를 70℃ 미만으로 유지시키면서 교반하면서 6.5N NaOH 수용액(8mL)을 서서히 첨가함으로써 급랭시켰다. NaOH를 첨가한 다음, 반응 혼합물이 투명하게 변할 때까지 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 유기 상을 분리 깔때기에서 분리시키고, 수성 상을 다이에틸 에터(2×15mL)로 세척하였다. 유기 층을 합치고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공에서 농축시켜, (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5)을 무색 오일(0.25g, 64% 수율)로서 제공하였다. 추가로 정제하지 않고 유리 포스핀을 로듐 촉매 제조 단계(실시예 22)에 바로 사용하였다. 유리 포스핀(화학식 5)의 제조를 계산한 결과, 출발 물질(화학식 29) 2.2g, 출발 물질 5.0g 및 출발 물질 10.0g은 각각 82%, 80% 및 98%의 수율을 나타내었다.
실시예 22. (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)의 제조
탈기된 THF(5mL)중 (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인(화학식 5, 0.32g, 1.2밀리몰)의 용액을 실온에서 교반하면서, 탈기된 MeOH(10mL)중 [Rh(COD)2]BF4(0.49g, 1.2밀리몰)의 용액에 1mL/분의 속도로 적가하였다. 색상이 갈색에서 적색으로 변했다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 탈기된 THF(5mL)와 함께 교반한 후 여과하였다. 여액을 1:1 다이에틸 에터/THF(2×5mL)로 세척한 후 진공에서 건조시켜, 오렌지색의 분말상 고체인 (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23, 0.5g, 75% 수율)를 생성시켰다. 로듐 착체(화학식 23)의 제조를 계산한 결과, 출발 물질(화학식 5) 1.51g, 출발 물질 3.27g 및 출발 물질 8.15g은 각각 87%, 92% 및 91%의 수율을 나타내었다.
실시예 23 내지 46. (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트를 사용한 프로키랄 올레핀(화학식 33)의 비대칭 수소화를 통한 키랄 화합물(화학식 32)의 제조.
Figure 112006065373431-PCT00047
표 6에는, 기질(화학식 33) 및 이들의 이중 결합 입체 화학적 배위, 수소압, 용매, ee, 및 키랄 촉매 전구체인 (S)-(+)-(2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인)-(1,5-사이클로옥타다이엔) 로듐(I) 테트라플루오로보레이트(화학식 23)를 사용한 비대칭 수소화를 통해 제조되는 키랄 생성물(화학식 32)의 절대 입체 화학적 배위가 기재되어 있다. 표 6에 기재하기 위하여, 촉매 전구체(실시예 23 내지 45, 0.005밀리몰; 실시예 46, 0.025밀리몰) 및 기질(0.50밀리몰, 0.2M)을 그리핀-워든 압력 용기에서 용매(2.5mL)에 용해시키고, 이 용기를 밀봉하고 목적하는 H2 압력까지 가압시켰다. H2 흡수가 중단될 때까지(모세관 GC에 의해 표시되는 바와 같이, 실시예 23 내지 45의 경우 15분 미만; 실시예 46의 경우 6시간) 25℃에서 혼합물을 PTFE 코팅된 자석으로 격렬하게 교반하였다. 이어, 병의 H2 압력을 해제하고, 키랄 GC를 통해 반응 혼합물을 분석하여, 생성물로의 전환율(%) 및 거울상 이성질체 과량을 제공하였다.
Figure 112006065373431-PCT00048
Figure 112006065373431-PCT00049
적절한 β-케토 에스터로부터 Z- 및 E-β-아세트아미도-β-치환된 아크릴레이트(화학식 33)를 각각 수득하였다. MeOH(30mL)중 요구되는 β-케토 에스터(24밀리몰) 및 NH4OAc(9.2g, 120밀리몰)의 용액을 20℃에서 3일동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 클로로폼(50mL)을 잔류물에 첨가하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 클로로폼(2×50mL)으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 β-아미노-β-치환된 아크릴레이트를 제공하였다. THF(24mL)중 β-아미노-β-치환된 아크릴레이트의 용액에 피리딘(12mL) 및 무수 아세트산 무수물(36mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(40mL)에 용해시켜 용액을 제공하고, 이를 물(20mL), 1N HCl(20mL), 1M KH2PO4(20mL), 포화 NaHCO3(20mL) 및 염수(30mL)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 잔류 용매를 감압하에 증발시켰다. 각각 5:1 및 3:1 헥세인/에틸 아세테이트 이동상을 사용하여 실리카겔 상에서 신속하게 크로마토그래피시킨 결과, β-아세트아미도-β-치환된 아크릴레이트의 Z- 및 E-이성질체를 제공하였으며, 이는 1H NMR 데이터를 비교함으로써 확인되었다.
표 7은 표 6에 기재된 반응으로부터의 생성물의 입체 화학적 배위를 결정하는데 이용되는 방법의 세부사항을 제공한다. 20psi의 헬륨 캐리어 기체를 사용하는 키랄 GC를 통해 거울상 이성질체 과량(ee)을 결정하였다. 표 7에서, "칼럼 A"는 CP 키라실-덱스 CB(30m×0.25mm)를 지칭하고, "칼럼 B"는 키랄덱스-감마-TA(25m×0.25mm)를 지칭한다. 실온에서 H2 50psi하에 MeOH중 10% Pd/C에 의해 촉진되는 2시간동안의 상응하는 엔아민의 수소화에 의해 라세미 생성물을 제조하였다.
주(G. Zhu) 등의 문헌[J. Org . Chem . 64:6907-10 (1999)]에 기재된 문헌 값과 광학 회전의 신호를 비교함으로써 절대 입체 화학적 배위를 결정하였다: 메틸 3-아세트아미도뷰타노에이트, [α]D 20=+8.09 (c 1.24, MeOH), 문헌 +21.4 (c 1.4, CHCl3); 에틸 3-아세트아미도헥사노에이트, [α]D 20=+18.26 (c 1.02, MeOH), 문헌 에틸 에스터, +42.8 (c 1.86, CHCl3); 에틸 3-아세트아미도-4-메틸펜타노에이트, [α]D 20=+9.05 (c 1.15, MeOH), 문헌 에틸 에스터, +52.8 (c 1.2, CHCl3); 에틸 3-아세트아미도-5-메틸헥사노에이트, [α]D 20=+24.44 (c 0.95, MeOH), 문헌 +44.6 (c 1.56, CHCl3); 메틸 3-아세트아미도-4,4-다이메틸펜타노에이트, [α]D 20=+4.86 (c 0.93, MeOH), 문헌 보고된 바 없음; 에틸 3-아세트아미도-3-페닐프로파노에이트, [α]D 20=-47.66 (c 0.91, MeOH), 문헌 -40.5 (c 2.15, MeOH).
Figure 112006065373431-PCT00050
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수형은 문맥상 명확하게 다른 뜻을 나타내지 않는 한 하나의 대상 또는 복수개의 대상을 지칭할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "화합물"을 함유하는 조성물을 인용하는 경우 이는 단일 화합물 또는 둘 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 상세한 설명은 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아님을 알아야 한다. 당해 분야의 숙련자는 상기 상세한 설명을 숙독한 후 다수의 실시양태를 명확히 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기 상세한 설명을 참조하여 결정되어서는 안되며, 첨부된 청구의 범위 및 이에 상응하는 등가물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 특허, 특허원 및 간행물을 비롯한 모든 논문 및 참조문헌의 개시내용은 본원에 참고로 인용된다.

Claims (15)

  1. 키랄 촉매의 존재하에서 하기 화학식 3의 화합물을 수소와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 생성시키는 단계; 및 임의적으로는 화학식 2의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염, 착체, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하며, 이 때
    키랄 촉매가 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드를 포함하고, 키랄 리간드가 하기 화학식 4의 구조를 갖는,
    하기 화학식 2의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112006065373431-PCT00051
    화학식 3
    Figure 112006065373431-PCT00052
    화학식 4
    Figure 112006065373431-PCT00053
    상기 식에서,
    R1은 C1 -6 알킬, C1 -7 알칸오일아미노, C1 -6 알콕시카본일, C1 -6 알콕시카본일아미노, 아미노, 아미노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 사이아노, 사이아노-C1 -6 알킬, 카복시 또는 -CO2-Y이고;
    R2는 C1 -7 알칸오일, C1 -6 알콕시카본일, 카복시 또는 -CO2-Y이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 함께 C2 -6 알케인다이일이고;
    X는 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고;
    Y는 양이온이다.
  2. 키랄 촉매의 존재하에 하기 화학식 6의 화합물, 화학식 6의 화합물의 상응하는 Z-이성질체 또는 이들의 혼합물을 수소와 반응시켜, 하기 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계; 화학식 7의 화합물의 사이아노 잔기를 환원시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 임의적으로는 화학식 8의 화합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 및 임의적으로는 화학식 8 또는 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하며, 이 때
    키랄 촉매가 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드를 포함하며, 키랄 리간드가 하기 화학식 4의 구조를 갖는,
    하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법:
    화학식 1
    Figure 112006065373431-PCT00054
    화학식 6
    Figure 112006065373431-PCT00055
    화학식 7
    Figure 112006065373431-PCT00056
    화학식 8
    Figure 112006065373431-PCT00057
    화학식 4
    Figure 112006065373431-PCT00058
    상기 식에서,
    R5는 카복시기 또는 -CO2-Y이고,
    Y는 양이온이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물이 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-엔산의 염기 부가 염인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물이 3-사이아노-5-메틸-헥스-3-에노에이트 3급-뷰틸-암모늄 염인 방법.
  5. 하기 화학식 17의 화합물로부터 R9 치환기를 제거하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 전이금속에 결합시키는 단계를 포함하는,
    인 원자를 통해 전이금속에 결합된 하기 화학식 4의 키랄 리간드를 포함하는 촉매 또는 전-촉매(pre-catalyst)를 제조하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112006065373431-PCT00059
    화학식 17
    Figure 112006065373431-PCT00060
    상기 식에서, R9는 BH3, 황 또는 산소이다.
  6. 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 하기 화학식 4의 키랄 리간드를 포함하는 촉매 또는 전-촉매:
    화학식 4
    Figure 112006065373431-PCT00061
  7. 키랄 촉매의 존재하에 하기 화학식 33의 화합물을 수소와 반응시켜 하기 화학식 32의 화합물을 수득하는 단계; 및 임의적으로는 화학식 32의 화합물을 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하며, 이 때
    키랄 촉매가 인 원자를 통해 전이금속에 결합된 키랄 리간드를 포함하고, 키랄 리간드가 하기 화학식 4의 구조를 갖는,
    화학식 32의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법:
    화학식 32
    Figure 112006065373431-PCT00062
    화학식 33
    Figure 112006065373431-PCT00063
    화학식 4
    Figure 112006065373431-PCT00064
    상기 식에서,
    R1은 C1 -6 알킬, C1 -7 알칸오일아미노, C1 -6 알콕시카본일, C1 -6 알콕시카본일아미노, 아미노, 아미노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 사이아노, 사이아노-C1 -6 알킬, 카복시 또는 -CO2-Y이고;
    R2는 C1 -7 알칸오일, C1 -6 알콕시카본일, 카복시 또는 -CO2-Y이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 함께 C2 -6 알케인다이일이고;
    X는 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고;
    Y는 양이온이다.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 1족 금속 이온, 2족 금속 이온, 1급 암모늄 이온 또는 2급 암모늄 이온인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    전이금속이 로듐인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    키랄 리간드가 하기 화학식 5의 구조 및 약 95% 이상의 ee를 갖는 거울상 이성질체를 포함하는 방법:
    화학식 5
    Figure 112006065373431-PCT00065
  11. 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 11의 화합물을 생성시키는 단계; 화학식 11의 화합물을 보레인, 황 또는 산소와 반응시켜, 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 12의 화합물로부터 R6 및 R7을 제거하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 이 때
    화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시키기 전에 염기로 처리하고, R6 및 R7을 제거하기 전 또는 후에 화학식 12의 화합물을 개별적인 거울상 이성질체로 분해하는,
    화학식 4의 화합물의 목적하는 거울상 이성질체를 제조하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112006065373431-PCT00066
    화학식 9
    Figure 112006065373431-PCT00067
    화학식 10
    Figure 112006065373431-PCT00068
    화학식 11
    Figure 112006065373431-PCT00069
    화학식 12
    Figure 112006065373431-PCT00070
    상기 식에서,
    X는 이탈기이고,
    R6은 BH3, 황 또는 산소이고,
    R7은 R6과 동일하거나 상이하고, BH3, 황 또는 산소이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    목적하는 거울상 이성질체가 R-절대 입체 화학적 배위를 갖는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R6 및 R7을 제거하는 단계가, 하기 화학식 13의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시킴을 포함하거나, 또는
    R6 및 R7이 각각 황 또는 산소인 경우 화학식 12의 화합물을 환원제로 처리함을 포함하거나, 또는
    하기 화학식 14의 화합물을 R8OTf과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 생성시키고; 화학식 15의 화합물을 보로하이드라이드와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하며; 화학식 13의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키거나, 또는 화학식 13의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득한 후 화학식 16의 화합물을 아민 또는 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시킴을 포함하는 방법:
    화학식 13
    Figure 112006065373431-PCT00071
    화학식 14
    Figure 112006065373431-PCT00072
    화학식 15
    Figure 112006065373431-PCT00073
    화학식 16
    Figure 112006065373431-PCT00074
    상기 식에서,
    R8은 C1 -4 알킬이다.
  14. 하기 화학식 19의 화합물:
    화학식 19
    Figure 112006065373431-PCT00075
    상기 식에서, R10 및 R11은 독립적으로 BH3, BH2Cl, 황, 산소, C1 -4 알킬티오이거나 존재하지 않으나, 단 R10 및 R11은 둘 다 BH3이지는 않는다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인;
    (R)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인;
    (S)-2-{[(다이-3급-뷰틸-포스판일)-메틸]-메틸-포스판일}-2-메틸-프로페인;
    2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인;
    (R)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인;
    (S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노티오일메틸)-메틸-포스피노티오일]-2-메틸-프로페인;
    2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노일메틸)-메틸-포스피노일]-2-메틸-프로페인;
    (R)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노일메틸)-메틸-포스피노일]-2-메틸-프로페인;
    (S)-2-[(다이-3급-뷰틸-포스피노일메틸)-메틸-포스피노일]-2-메틸-프로페인;
    (다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄;
    (R)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄; 또는
    (S)-(다이-3급-뷰틸-메틸티오-포스포늄일-메틸)-3급-뷰틸-메틸-메틸티오-포스포늄.
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