SI23833A - Nove p-kiralne fosforjeve spojine, njihovi katalizatorji in uporaba v enantioselektivni analizi - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na nove P-kiralne fosforjeve spojine z visoko enantiomerno čistostjo nad 99%, pri katerih je fosforjev atom z (R)- ali (S)- kiralnostjo nosilec kiralnosti. Fosforjev atom ima prost elektronski par ali vezan boran, nanj pa je preko (x) vezi vezana terc-butilna skupina, C6-14 aromatska ali poliaromatska skupina. Izum se nanaša tudi na kovinske komplekse P-kiralnih fosforjevih spojin in njihovo uporabo v asimetrični katalizi, zlasti asimetričnem hidrogeniranju nenasičenih spojin. Prehodne kovine v kovinskih kompleksih so lahko rodij, rutenij, iridij, kobalt, paladij, platina, nikelj ali baker. Ti kompleksi so uporabni kot katalizatorji pri asimetrični sintezi v organski kemiji.

Description

NOVE P-KIRALNE FOSFORJEVE SPOJINE, NJIHOVI KATALIZATORJI IN UPORABA V ENANTIOSELEKTIVNI KATALIZI

Ta izum se nanaša na nove P-kiralne fosforjeve spojine z visoko enantiomerno čistostjo pri katerih je fosforjev atom nosilec kiralnosti; njihove kovinske komplekse in njihovo uporabo v asimetrični katalizi, zlasti asimetričnem hidrogeniranju nenasičenih spojin. Takšna tehnologija omogoča enostaven dostop do enantiomerno obogatenih kiralnih molekul zanimivih zlasti za farmacevtsko, agrokemijsko, živilsko in kozmetično industrijo.

Nova serija P-kiralnih fosforjevih spojin in njihovih boranskih kompleksov, kjer je fosforjev atom vkjučen v šest-členski zlit obroč med bifenilno strukturo, je bila pripravljena v enantiomerno čisti obliki in dobrih izkoristkih. Novi fosfini so enostavni za uporabo zaradi dobre obstojnosti na zrak/viago. V obliki kompleksov prehodnih kovin kažejo dobro enantioselektivnost v asimetrični katalizi, zlasti v rodijkataliziranem hidrogeniranju prokiralnih enamidov kot je α-acetamidostiren. Npr., pri asimetričnem hidrogeniranju α-acetamidostirena pri 1 bar H₂ z rodijevim kompleksom z ligandi, ki so predmet tega izuma, je bil dosežen do 90% ee in 100% konverzija. Zaradi tega serija aktivnih P-kiralnih fosfinskih ligandov, ki je predmet tega izuma, omogoča natančno uglaševanje ('fine-tuning') katalizatorja za dano aplikacijo, in lahko pripravimo željene molekule z dobro enantiomerno čistostjo za nadaljnjo uporabo.

Kataliza mediirana s kovinskimi kompleksi prehodnih kovin z aktivnimi fosfinskimi ligandi je zanimiva tehnologija za sintezo in proizvodnjo enantiomerov kiralnih molekul. Navkljub vsem prizadevanjem še vedno ni univerzalnega fosfina za iskane transformacije C=C, C=O in C=N vezi, ki zahtevajo stroškovno učinkovite katalizatorje, ki so dobro aktivni in dosegajo visoke enantioselektivnosti. Poznane sinteze učinkovitih ligandov so ali omejene z dostopnostjo le ene enantiomerne • · oblike, niso trivialne ali pa zahtevajo več-stopenjsko sintezo, ki vključuje ločevanje enantiomerov.

Ugotovljeno je bilo, da neposredna bližina kiralnosti liganda katalitskemu kovinskemu centru povečuje stereoselektivnost. Med znanimi fosfini so P-kiralni fosfini manj pogosto zastopani v literaturi in zahtevajo specialen 'know-how' na področju. Z njihovo pripravo so se ukvarjale le redke raziskovalne skupine (Mislovv et al, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(18), 4842-4846; Knovvles, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998-2007; Imamoto et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5244-5252; Juge et al, Tetrahedron Lett. 1990, 31(44), 6357-6360; FR 91/01674; WO 91/00286). Kot posebaj učinkovita za praktično pripravo obeh enantiomerov številnih P-kiralnih fosforjevih spojin je asimetrična sinteza, pri kateri se uporablja kiralni induktor na osnovi aminoalkohola kot je (+)- ali (-)-efedrin, ki sta jo razvila Jugč-Stephan s sodelavci. Vendar pa je bilo delo, ki temelji na strukturnih modifikacijah P-kiralnih aril fosfinov, kot je kreiranje hibrida s kombiniranjem dveh atraktivnih lastnosti, bifenilnega sistema s P-kiralnostjo, prikazano le v omejenem obsegu (Gilheany et al, J. Organomet. Chem. 2005, 690, 211-219). Kot je opisano v tem izumu, je bila dosežena dobra aktivnost in stereoselektivnost s tem, da smo ustrezno modificirali substituente fosforjevega atoma na način, da smo povezali dve skupini (eno arilno skupino in eno alkilno skupino) skupaj, tako da je fosforjev atom postal del šestčlenskega obroča med bifenilno strukturo. Ta pomemben rezultat kaže, da kiralna indukcija ni samo rezultat vpliva prostih skupin na fosforjevem atomu, ampak je lahko tudi rezultat rigidnosti v okviru skeleta fosfina.

Naš izum se nanaša na sintezo enantiomemo čistih - zlasti z >99% enantiomerno čistostjo - P-kiralnih fosforjevih spojin s splošno formula (I). Prav tako se nanaša na njihove kovinske komplekse in njihovo uporabo v asimetrični katalizi.

(O

E

R pri čemer:

- P* simbolizira asimetričen fosforjev atom z (R)- ali (S)-konfiguracijo;

- E simbolizira prost elektronski par (2e‘) ali boran (BH3);

- Z simbolizira terc-butilno skupino (t-Bu) ali Ce-14 aromatsko ali poliaromatsko skupino povezano z njenim ogljikovim atomom na P* atom preko (x) vezi; npr, Ar lahko predstavlja t-Bu, fenil, 0-, m- ali p-tolil, 2,3-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, m- ali panizil, m- or p-(trifluorometil)fenil, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, pentafluorofenil, 1-naftil, 2-naftil, 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil;

- R, R', R in R' predstavljajo neodvisno drug od drugega vodikov atom, hidroksilno skupino, Ci_e alkilno skupino ali C1.6 alkoksi skupino opcijsko substituirano s F atomi in/ali z drugimi C1-6 alkilnimi skupinami, ali pa R in R', R' in R ali R in R' predstavljajo zlit aren kot benzen ali anizol, tako da tvorijo naftil, ali pa R in R', R' in R ali R in R' predstavljajo zlit alifatski obroč kot je tetrahidronaftil; npr., R, R', R in/ali R’ lahko predstavljata vodikov atom, metilno, hidroksilno, metoksi skupino, zlit benzen ali zlit anizol.

Fosfini s splošno formulo (I), kjer E predstavlja prost elektronski par (2e'), se lahko pripravijo iz fosforjevih spojin s splošno formulo (I), kjer E predstavlja boran (BH₃).

Izum je ponazorjen s pripravo enantiomerno čistih P-kiralnih fosforjevih spojin s splošno formulo (I), pri čemer se izhaja iz enantiomerno čistega oksazafosfacikloalkan-boranskega prekurzorja, kot je oksazafosfolidin-boranski kompleks 1, pripravljen iz optično čistega efedrina in v katerem fenilna skupina na fosforjevem atomu predstavlja Z skupino formule (I).

Sintezna strategija - Slika 1 - omogoča uvedbo različnih skupin na fosforjev atom in gradnjo ciklične fosfinske strukture. Razume se, da kjer je pripravljen en enantiomer fosforjeve spojine, je njegov drugi enantiomer pripravljen na podoben način iz nasprotnega enantiomemega prekurzorja. Kot naslednje smo pripravili kovinske komplekse novih fosfinov in jih uporabili v asimetrični katalizi.

Privzete eksperimentalne postopke za pripravo spojin s spološno formulo (I) v splošnem narekuje kemijska narava izhodnega materiala. Izvajanje takšnih reakcij je za strokovnjake na tem področju. Enantiomerno čist oksazafosfolidin-boranski kompleks s formulo 1 lahko pripravimo kot sta opisla Jugč-Stephan s sodelavci (Tetrahedron Lett. 1990, 31(44), 6357-6360).

Tako smo npr. obroč oksazafosfolidin-boranskega kompleksa 1, pridobljenega iz enantiomerno čistega efedrina s fenilno skupino na fosforjevem atomu, odprli z različnimi funkcionaliziranimi bifenillitiji s splošno formulo (II),

MeO Li (II)

R // \

R in dobili ustrezne (bifenil)aminofosfin-borane 2 v visokih izkoristkih. ¹H NMR je pokazal, da je nastal samo en diastereomer. Kislinska alkoholiza z metanol/žveplovo kislino, pri kateri se je cepila P-N vez spojine 2, je dala metil fosfinit-boran 3 v visokem izkoristku in >99% ee (določeno s HPLC analizo). Zamenjava metoksi skupine na fosforjevem atomu v 3 je potekla z delovanjem metiilitija. Z uporabo večjega presežka (>2 ekvivalenta) metiilitija je nastal ustrezen cikličen fosfin-boran 4 v dobrem izkoristku. >99% Enantiomema čistost je bila potrjena s HPLC analizo. Pod standardnimi pogoji za dekompleksacijo fosfin-borana (Imamoto et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5244-5252), npr. pri 55-70°C z aminom kot je dietilamin (Et₂NH), smo pripravili ustrezne fosfine v visokih izkoristkih.

Ta izum zadeva tudi uporabo spojin s splošno formulo (I) z visoko enantiomerno čistostjo za pripravo koordinacijskih kovinskih kompleksov (kovinski fosfinski kompleksi) uporabnih kot katalizatorji pri asimetrični sintezi v organski kemiji. Takšni topni kovinski fosfinski kompleksi pripravljeni v ustreznem topilu, bazirajo na prehodni kovini in ligandu s splošno formulo (I), kjer E predstavlja prost elektronski par (2e'). Prehodna kovina je lahko rodij, rutenij, iridij, kobalt, paladij, platina, nikel ali baker.

Kovinski kompleks je katijonski, anionski koordinacijski ligand pa je lahko anionska skupina, kot je OTf, BF₄, CIO₄, PF₆, SbF_e, BPh₄, B(C₆F₅)₄, B(3,5-di-CF3-C₆H₃)₄, pTsO, OAc ali CF3CO2.

Katalizator je lahko pripravljen iz P-kiralne spojine s splošno formulo (I) v povezavi s spojino, ki donira kovino (kovinski prekurzor) v ustreznem topilu v skladu s iiteraturnimi protokoli (Osborn et al, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2397). V skladu z izumom katalizator lahko sestoji iz predhodno pripravljenega kovinskega kompleksa kot definirano zgoraj, lahko je pripravljen in situ v reakcijskem mediju (opcijsko v prisotnosti substrata), ali pa se ga aktivira pred uporabo. Optimalno razmerje aktivnega liganda glede na kovino se lahko razlikuje glede na ligand in kovino in se lahko enostavno eksperimentalno določi; npr., količina aktivnega liganda z visoko enantimerno čistostjo, ki naj bi ga dodali, lahko variira med 1 in 4 ekvivalenti glede na kovino. Razume se, da če se uporabi en enantiomer fosfinskega liganda, se lahko na enak način uporabi tudi drug enantiomer.

Naslednji cilj tega izuma je uporaba omenjenih kompleksov za izvajanje asimetrične sinteze v organski kemiji. Dejstvo je, da se asimetrične transforamcije, kot je hidrogeniranje in transfer hidrogeniranje olefinov, ketonov in iminov vključujoč prokiralne molekule, ki vsebujejo eno ali več C=C, C=O in/ali C=N vezi, lahko izvajajo s katalizatorji, ki vsebujejo spojino s splošno formulo (I), kjer E predstavlja prost elektronski par (2e'), in so visoko enantiomemo čiste, v povezavi s prehodno kovino kot opisano zgoraj. Te asimetrične transformacije se lahko izvajajo pod znanimi pogoji, ali pogoji, ki jih lahko določi strokovnjak na področju v skladu z opisanimi postopki za druge fosilne (Noyori, Asymmetric Catalysis in Organie Synthesis, John Wiley & Sons 1994). Asimetrična redukcija poteka na splošno v organskem topilu pri temperaturi med -20°C in 100°C v prisotnosti Hz plina pri 1 do 150 bar ali donorja vodika kot je Et₃N:HCO2H zmes. Uporabi se lahko 0.00001 do 5% katalizatorja glede na substrat in to količino je mogoče enostavno eksperimentalno določiti. Ustrezni prokiraini substrati za asimetrično redukcijo z uporabo kovinskih kompleksov v skladu z izumom, in ki vsebujejo C=C, C=O in/ali C=N vezi, vključujejo, vendar niso omejeni na prokiralne olefine kot so gliein alkilidenski derivati opcijsko substituirani, a- in/ali βsubstituirani derivati maleinske kisline, alkilidenski derivati sukcinske kisline, a- in/ali β-substituirani derivati cimetne ali akrilne kisline, derivati etilena, enamidi, enamini, enoli, enol etri, enol estri, alilni alkoholi, prokiralni ketoni opcijsko substituirani in/ali anenasičeni, a- ati β-ketokislinski derivati, diketoni in derivati, prokiralni iminski derivati, oksimi, tudi njihove soli, mono/di-estri ali amidi, in substituirani derivati naštetih substratov.

Rezultat teh transformacij je priprava enantiomerno obogatenih produktov po modifikaciji ali nasičenju C=C, C=O ali C=N vezi, npr. priprava optično aktivnih derivatov a- ali β-amino kislin, kislin ali dikislin, aminov, alkoholov, alkanov. Asimetrična redukcija je bila izvedena, ilustrativno in ne z omejitvijo, na modelnih enamidnih substratih.

Ta izum pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:

Sinteza P-kiralnih fosforjevih spojin (Slika 1)

Vse operacije so bile izvedene pod N₂ ali Ar atmosfero z uporabo brezvodnih in degaziranih topil. Komercialno nedostopne kemikalije so bile pripravljene po znanih postopkih. ¹H (300 MHz, interni standard Me4Si) in ³¹P NMR (120 MHz, eksterni standard 85% H3PO₄) so bili posneti kot raztopine v CDCI₃.

Sinteza aminofosfin-boranov 2

K ohlajeni (-30Ό) raztopini predhodno pripravljenega ustreznega biarillitija (1,2 - 1,3 ekvivalenta) v THF dodamo počasi ob mešanju raztopino oksazafosfoiidin-borana 1 (pripravljen iz (-)-efedrina) v THF in nato pustimo, da se zmes ogreje na sobno temperaturo. Ko izhodna spojina izgine (spremljamo s tenkoplastno kromatografijo TLC), reakcijsko zmes hidroliziramo z majhno količino vode. Zmes uparimo, dodamo vodo in ekstrahiramo s CH2CI2. Organsko fazo sušimo nad Na₂SO₄, koncentriramo in preostanek očistimo na silikagelu (toluen, nato toluen/EtOAc 9:1) in/ali s kristalizacijo. Dobimo spojino 2 v 80-90% izkoristku.

Primer 1. Spojina (S_P)-2a je bila pripravljena iz 2-bromo-2'-metoksi-bifenila. Po kristalizaciji iz toluen/MeOH dobimo bele kristale (80% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.47 (d, J = 7 Hz, 1.7 H; CHMe ), 0.50-1.50 (br m, 3H; BH₃), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H; CH/We), 1.43 (br d, J = 4 Hz, 0.9 H; OH), 1.65 (br d, J = 4 Hz, 1H; OH), 2.49 (d, J = 8 Hz, 1.6H; NMe), 2.70 (d, J = 7 Hz, 3H; NMe), 3.63 (s, 3H; OMe), 3.71 (s, 1.9H; OMe), 3.81 (m, 0.7H; NCH), 4.11 (m, 1H; NCH), 4.81 (m, 1.5H; CHOH), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 6.73-6.84 (m, 2.5H; Ar-H), 7.08-7.55 (m, 27H; Ar-H), 7.74 (m, 1.3H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +70.7 (br m).

Primer 2. Spojina (S_P)-2b je bila pripravljena iz 2-bromo-2',6'-dimetoksi-bifenila. Po kristalizaciji iz toluen/MeOH dobimo bele kristale (90% izkoristek): tališče 122-124°C; [a]_D ³⁰ +14.7 (c 1.0 v CHCI3); ¹H NMR: δ 0.57-1.56 (br m, 3H; BH3), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3H; CH/Vfe), 1.80 (br d, J = 4 Hz, 1H; OH), 2.65 (d, J = 8 Hz, 3H; NMe), 3.50 (s, 3H; OMe), 3.63 (s, 3H; OMe), 3.95 (m, 1H; NCH), 4.83 (m, 1H; CHOH), 6.33 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 6.42 (d, J= 8 Hz, 1 H; Ar-H), 7.10-7.36 (m, 11 H; Ar-H), 7.41-7.56 (m, 4H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +72.0 (br m); HRMS (ESI); m/z: [Λ/Γ+Η] calcd for C₃₀H₃₆BNO₃P 500.2526, found 500.2532.

Primer 3. Spojina (S_P)-2c je bila pripravljena iz 2-bromo-2',6'-dimetoksi-4'-metilbifenila. Po kristalizaciji iz CH₂CI₂/MeOH dobimo bele kristale (90% izkoristek); ¹H NMR: δ 0.62-1.07 (br m, 3H; BH₃), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3H; CH/Vfe), 1.74 (br d, J = 4 Hz, 1H; OH), 2.27 (s, 3H; Ar-Me), 2.65 (d, J = 8 Hz, 3H, NMe), 3.48 (s, 3H; OMe), 3.61 (s, 3H; OMe), 3.99 (m, 1H; NCH), 4.81 (m, 1H; CHOH), 6.09 (s, 1H; Ar-H), 6.19 (s, 1 H; Ar-H), 7.09-7.34 (m, 10H; Ar-H), 7.43-7.53 (m, 4H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +72.0 (br m).

Primer 4. Spojina (S_P)-2d je bila pripravljena iz 2-bromo-2',3^,,6'-trimetoksi-bifenila. Po kristalizaciji iz CH2CI2/MeOH dobimo bele kristale (80% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.651.21 (brm, 3H; BH3), 1.01 (d, J= 1 Hz, 3H; CH/Vfe), 1.75 (brs, 1H; OH), 2.66 (d, J = 8 Hz, 3H, NMe), 3.48 (s, 3H; OMe), 3.61 (s, 3H; OMe), 3.76 (s, 3H; OMe), 4.00 (m, 1H; NCH), 4.82 (m, 1H; CHOH), 5.85 (d, J = 2 Hz, 1 H; Ar-H), 5.96 (d, J = 2 Hz, 1H; Ar-H), 7.09-7.35 (m, 1OH; Ar-H), 7.43-7.55 (m, 4H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +71.7 (br m).

• ·

Sinteza metil fosfinit-boranov 3

K aminofosfin-boranu 2 v MeOH (ali MeOH/ CH2CI2) pri sobni temperaturi med mešanjem dodamo brezvodno H2SO4 (<1 ekvivalenta). Potem ko izgine 95-98% izhodnega materiala, reakcijsko zmes filtriramo preko kratke kolone silikagela in koncentriramo. Preostanek razporedimo med H2O/CH2CI2, organsko fazo sušimo preko Na2SO₄ in uparimo. Preostanek očistimo na silikagelu (toluen) in/ali s kristalizacijo in tako dobimo spojino 3 v 73-88% izkoristku. HPLC analiza spojine 3a je pokazala >99%ee.

Primer 5. Spojina (R_P)-3a je bila pripravljena iz (S_P)-2a. Dobimo bele kristale (88% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.41-1,29 (br m, 3H; BH₃), 3.35 (s, 1.5H; OMe), 3.39 (s, 1.5H; OMe), 3.55 (d, J = 12 Hz, 1.5H; POMe), 3.58 (d, J = 12 Hz, 1.5H; POMe), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 6.68-6.87 (m, 2H; Ar-H), 7.13-7.38 (m, 7H; Ar-H), 7.44-7.56, (m, 2H; Ar-H), 8.04-8.19 (m, 1H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +109.6 (br m).

Primer 6. Spojina (Rp)-3b je bila pripravljena iz (Sp)-2b. Dobimo bele kristale (79% izkoristek): tališče 108-110 °C; (a]_D ²⁹ +38.6 (c 1.1 v CHCI3); ¹H NMR: δ 0.33-1.24 (br m, 3H; BH3), 3.32 (s, 3H; OMe), 3.40 (s, 3H; OMe), 3.57 (d, J ~ 12 Hz, 3H; POMe), 6.26 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 6.38 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H) 7.10-7.37 (m, 7H; Ar-H), 7.45-7.59, (m, 2H; Ar-H), 8.16 (ddd, J = 1, 8, 12 Hz, 1H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +107.8 (br m); HRMS (ESI): m/z: [/Vf-H]; izračunano za C2iH2₃BO₃P 365.1478, izmerjeno 365.1486.

Primer 7. Spojina (F?p)-3c je bila pripravljena iz (Sp)-2c. Dobimo bele kristale (73% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.34-1.25 (br m, 3H; BH₃), 2.34 (s, 3H; Me), 3.31 (s, 3H; OMe), 3.39 (s, 3H; OMe), 3.57 (d, J = 12 Hz, 3H; POMe), 6.06 (s, 1H; Ar-H), 6.19 (s, 1 H; Ar-H) 7.12 (ddd, J = 1, 3, 8 Hz, 1H; Ar-H), 7.19-7.37, (m, 5H; Ar-H), 7.44-7.58 (m, 2H; Ar-H), 8.16 (ddd, J= 1, 8, 13 Hz, 1 H; Ar-H);³¹P NMR: δ +107.7 (br m).

Sinteza metilfosfin-borana 4’

K ohlajeni (-20°C) raztopini metil fosfinit-borana 3 v THF med mešanjem dodamo metillitij (1.2 ekvivalenta). Pustimo, da se nastala zmes ogreje na sobno temperaturo in mešamo preko noči. Reakcijsko zmes hidroliziramo z majhno količino vode, topila uporimo, dodamo vodo in ekstrahiramo s CH2CI2. Organsko fazo sušimo nad Na2SO₄, koncentriramo in preostanek očistimo na silikagelu (heksan/EtOAc4:1).

Primer 8. Spojino (Sp)-4'a pripravimo iz (Rp)-3a. Dobimo brezbarvno olje (59% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.44-1.27 (br m, 3H; BH₃), 1.52 (d, J= 10 Hz, 3H; PMe), 3.18 (s, 3H; OMe), 3.57 (s, 3H; OMe), 6.25 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H; Ar-H), 6.48 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H; Ar-H), 7.06-7.10 (m, 1H; Ar-H), 7.19-7.34 (m, 6H; Ar-H), 7.40-7.54 (m, 2H; Ar-H), 8.11 (ddd, J= 1, 8, 14 Hz, 1H; Ar-H); ³¹P NMR: δ +11.3 (brm).

Sinteza cikličnih fosfin-boranov 4

K ohlajeni (-20°C) raztopini metil fosfinit-borana 3 ali metilfosfin-borana 4' v THF med mešanjem dodamo metillitij (2-4 ekvivalente). Pustimo, da se nastala rdeče obarvana zmes ogreje na sobno temperaturo. Mešamo približno 12 ur, nato reakcijsko zmes hidroliziramo z majhno količino vode. Zmes skoncentriramo, dodamo vodo in ekstrahiramo s CH₂C1₂. Organsko fazo sušimo nad Na₂SO₄, koncentriramo in preostanek očistimo na silikagelu (toluen/heksan 9:1, nato toluen) in/ali s kristalizacijo (CH₂Cl2/heksan) in tako dobimo spojino 4 v 77-79% izkoristku.

Primer 9. Spojina (Sp)-4a je bila pripravljena iz (Rp)-3a ali (Sp)-4'a. Dobimo brezbarvno olje (79% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.65-1.53 (br m, 3H; BH₃), 3.30 (dd, J = 8, 16 Hz, 1H; CH₂P), 3.43 (dd, J= 8, 16 Hz, 3H; OMe), 7.08-7.35 (m, 8H; Ar-H), 7.45 (ddt, J = 1, 2, 7 Hz, 1 H; Ar-H), 7.64 (tt, J = 1, 8 Hz, 1H; Ar-H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 7.88-7.92 (m, 1H; Ar-H), 7.99 (ddd, J = 1, 8, 12 Hz, 1 H; Ar-H); ³¹P NMR: δ -2.1 (brm).

Primer 10. Spojina (Sp)-4b je bila pripravljena iz (Rp)-3b. Dobimo bele kristale (79% izkoristek): tališče 138-140 °C; [a]_D ²⁸ -14.3 (c 1.1 v CHCI3); ¹H NMR: δ 0.59-1.50 (br m, 3H; BH₃), 3.21-3.35 (m, 2H; CH₂P), 3.85 (s, 3H; OMe), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1H; ArH), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 7.12 (m, 1 H; Ar-H), 7.16-7.22 (m, 2H; Ar-H) 7.267.37 (m, 3H; Ar-H), 7.41-7.47, (m, 1 H; Ar-H), 7.58-7.64 (m, 1 H; Ar-H), 8.01 (ddd, J =

1, 8, 13 Hz, 1 H; Ar-H); 8.29 (ddd, J - 1, 3, 8 Hz, 1 H; Ar-H);³¹P NMR: δ -0.2 (br m); HRMS (ESI): m/z\ [IVP-H]; izračunano za C20H19BOP 317.1267, izmerjeno 317.1265. Primer 11. Spojina (Sp)-4c je bila pripravljena iz (Rp)-3c. Dobimo bele kristale (77% izkoristek): ¹H NMR: δ 0.59-1.50 (br m, 3H; BH₃), 2.25 (s, 3H; ArMe), 3.24 (m, 2Η; CH₂P), 3.82 (s, 3H; OMe), 6.54 (s, 1 H; Ar-H), 6.68 (s, 1H; Ar-H), 7.16-7.42 (m, 6H; Ar-H), 7.55-7.61 (m, 1 H; Ar-H) 7.98 (ddd, J = 1, 7, 13 Hz, 1 H; Ar-H), 8.25-8.29 (m, 1 H; Ar-H); ³¹P NMR: δ -0.4 (br m).

Sinteza cikličnih fosfinov 5

Fosfin-boran 4 da ustrezen fosfin 5 po segrevanju na 55-70°C 2 uri v Et₂NH pod inertno atmosfero. Po koncentriranju in čiščenju preostanka na silikagelu in/ali kristalizaciji pod inertno atmosfero, dobimo fosfin 5 v ca. 99% izkoristku.

Primer 12. Spojina (Sp)-5b je bila pripravljena iz (Sp)-4b. Dobimo rahlo rumeno obarvan sirup (99% izkoristek); ¹H NMR: δ 2.95 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H; OH₂P), 3.21 (dd, J = 4, 15 Hz, 1 H; CH₂P), 3.77 (s, 3H; OMe), 6.68 (d, J = 7 Hz, 1H; Ar-H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H; Ar-H), 7.00-7.05 (m, 1H; Ar-H), 7.09-7.18 (m, 5H; Ar-H), 7.26 (tt, J = 1,7 Hz, 1H; Ar-H), 7.41-7.47, (m, 1H; Ar-H), 7.61 (ddd, J = 1, 7, 11 Hz, 1 H; Ar-H), 8.20 (d, J=8Hz, 1 H; Ar-H).

Primer 13. Spojina (Sp)-5c je bila pripravljena iz (Sp)-4c. Dobimo rahlo rumeno obarvan sirup (99% izkoristek); ¹H NMR: δ 2.22 (s, 3H; ArMe), 2.90 (dd, J =9, 15 Hz, 1H; CH₂P), 3.18 (dd, J = 3, 15 Hz, 1H; CH₂P), 3.74 (s, 3H; OMe), 6.52 (s, 1H; Ar-H), 6.58 (s, 1H; Ar-H), 7.10-7.24 (m, 6H; Ar-H), 7.40 (dt, J = 2, 8 Hz, 1 H; Ar-H), 7.54 (ddd, J= 1,7, 11 Hz, 1H;Ar-H), 8.17 (d, J=8 Hz, 1 H; Ar-H); ³¹P NMR: δ-39.3 (s).

Sinteza kovinskih prekurzorjev in katalizatorjev

Primer 14. Priprava rodii-fosfin katalizatorjev

K raztopini [bis(2,5norbornadien)]rodij tetrafluoroborata ([Rh(nbd)₂BF₄]) (2.8 mg, 1% Rh) v MeOH (0.5 ml) dodamo raztopino cikličnega fosfinskega liganda 5 (2 ekvivalenta) v MeOH (0.5 ml) pri sobni temperaturi. Zmes hidrogeniramo pri 1 atm H₂ min, filtriramo preko sintrirane steklene frite in filtrat, ki vsebuje rodij-fosfinski katalizator, direktno uporabimo za testiranje.

Testiranje rodii-ligand (5g)-5b kompleksa v asimetrični katalizi

Primeri 15-18. Postopek za hidrogeniranje olefinov

K raztopini modelnega enamidnega substrata (0.5 mmol) v MeOH (7 ml) dodamo pod argonom raztopino rodij-fosfinskega katalizatorja v MeOH (pripravljeno kot opisano zgoraj), in nato izvedemo vakumski/H₂ cikel. Zmes mešamo pri ustrezni temperaturi pri 1 atm H₂ dokler se poraba H₂ ne ustavi (Tabela 1). Raztopino analiziramo z GC na CP-Chiralsil DEX CB koloni. Rezultati kažejo, da je z uporabo ligandov te inovacije, možno znatno povečati reakcijsko hitrost in ee produkta.

Tabela 1.

Primer Substrat T (°C) t ( min) Pretvorba ( %) Ee ( %) Konfiguracija

MeO

Claims (8)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Organske fosforjeve spojine z visoko enantiomerno čistostjo značilne po tem, da je fosforjev atom nosilec kiralnosti, karakterizirane s splošno formulo (I), pri čemer:

   - P* simbolizira asimetričen fosforjev atom z (R)- ali (S)-konfiguracijo,

   - E simbolizira prost elektronski par (2e') ali boran (BH3),

   - Z simbolizira terc-butilno skupino (t-Bu) al Cg-14 aromatsko ali poliaromatsko skupino povezano z njenim ogljikovim atomom na P* atom preko (x) vezi,

   - R, R', R in R' predstavljajo neodvisno drug od drugega vodikov atom, hidroksilno skupino, Ομ₆ alkilno skupino ati alkoksi skupino opcijsko substituirano s F atomi in/ali z drugimi Ci.₆ alkilnimi skupinami, ali pa R in R', R' in R ali R in R' predstavljajo zlit aren kpt benzen ali anizol, tako da tvorijo naftil, ali pa R in R', R' in R ali R in R'” predstavljajo zlit alifatski obroč kot je tetrahidronaftil.
2. 2. Spojine po zahtevku 1 značilne po tem, da imajo:

   - enantiomerno čistost >99%,

   - Z predstavlja t-Bu, fenil, o-, m- ali p-tolil, 2,3-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, m- ali p-anizil, m- or p-(trifluorometil)fenil, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, pentafluorofenil, 1-naftil, 2-naftil, 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil,

   - R, R', R in/ali R' predstavljajo vodikov atom, metilno, hidroksilno, metoksi skupino, zlit benzen ali Zlit anizol.
3. 3. Kovina-fosfin kompleksi na osnovi prehodnih kovin in kot ligand za kovino spojino s splošno formulo (I) kjer E predstavlja prost elektronski par (2e'), kot definirano v kateremkoli zahtevku 1 ali 2, značilnih po tem, da:

   - je prehodna kovina izbrana med rodijem, rutenijem, iridijem, kobaltom, paladijem, plation, niklom, bakrom,

   - imajo anionski koordinacijski ligand iz skupine OTf, BF₄, CIO₄, PF₆, SbF₆, BPh₄, B(C₈F₅)4, B(3,5-di-CF₃-C₆H₃)_4l p-TsO, OAc ali CF₃CO₂.
4. 4. Kovina-fosfin katalizatorji uporabni za izvedbo asimetrične sinteze v organski kemiji na osnovi prehodnih kovin kot definirano v zahtevku 3, v katerih je kot ligand za kovino spojina s splošno formulo (I) kjer E predstavlja prost elektronski par (2e'), kot definirano v kateremkoli zahtevku 1 ali 2, značilnih po tem, da:

   - je katalizator predhodno pripravljen kovinski kompleks, generiran in situ v reakcijskem mediju, ali pa aktiviran pred uporabo.
5. 5. Uporaba spojin definiranih v kateremkoli zahrtevku 1 do 4 za pripravo kovinafosfin katalizatorja uporabnega za izvedbo asimetrične sinteze v organski kemiji.
6. 6. Uporaba spojin definiranih v kateremkoli zahrtevku 1 do 5 karakteriziranih na način, da pretvorijo asimetrično in katalitsko G=C, C=O ali C=N vezi nenasičenih substratov preko hidrogeniranja ali transfer hidrogeniranja.
7. 7. Uporaba v skladu s prejšnjimi zahtevki karakteriziranih na način, da se reducirajo asimetrično in katalitsko C=C, C=O ali G-N vezi nenasičenih substratov preko hidrogeniranja ali transfer hidrogeniranja, glicin alkilidenski derivati opcijsko substituirani, a- in/ali β-substituirani derivati maleinske kisline, alkilidenski derivati sukcinske kisline, a- in/ali β- substituirani derivati cimetne ali akrilne kisline, derivati etilena, enamidi, enamini, enoli, enol etri, enol estri, alilni alkoholi, prokiralni ketoni opcijsko substituirani in/ali α-nenasičeni, a- ali βketokislinski derivati, diketoni in derivati, prokiralni iminski derivati, oksimi, tudi njihove soli, mono/di-estri ah' amidi, in substituirani derivati naštetih substratov.
8. 8. Uporaba spojin definiranih v kateremkoli zahtevku 1 ali 2, kjer E predstavlja boran (BH₃), za pripravo fosfinov.