JP2011503221A - 触媒的不斉付加反応に使用する二座キラル配位子 - Google Patents

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Abstract

主に1つのジアステレオマーを含む混合物の形態であるか、又は純粋なジアステレオマーの形態である、式(I):Z−Q−P(I)[式中、Zは、C−結合した第二級ホスフィン基−P(R)であり;ここで、Rは、各々、独立して、炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であるか、又はZは−P基であり;Qは、二価のアキラル芳香族基本骨格、二価のアキラルフェロセン基本骨格、場合により置換されている二価のシクロアルカン又はヘテロシクロアルカン骨格、あるいはC−C−アルキレン骨格であり、そして、これらの基本骨格において、第二級ホスフィン基Zは、炭素原子に直接、あるいは環状基本骨格の場合、炭素原子に直接か、又はC−C−アルキレン基を介して結合し、そして、これらの基本骨格において、P−キラル基−Pは、これらのリン原子が、O、S、N、Fe又はSiの群からのヘテロ原子により場合により中断された炭素鎖の1〜7個の原子を介して連結するように、炭素原子に直接、あるいは環状基本骨格の場合、炭素原子に直接か、又はC−C−アルキレン基を介して結合し;Pは、キラルリン原子であり; Rは、メチル又はヒドロキシルであり、Zが−P基である場合、Rは、メチルであり、;Rは、C−結合した、光学的に富化されているか又は光学的に純粋な、キラルな単−又多環の非芳香属性炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であり、3〜12個の環原子及び1〜4個の環を有し、P−C結合の少なくともα位に一つの立体中心炭素を有している]で示される化合物;これらの配位子の金属錯体は、不斉付加反応、特に水素化のための均一系触媒である。

Description

本発明は、二価でアキラルの芳香族基本骨格、二価でアキラルのフェロセン基本骨格、場合により置換されている二価のシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン骨格、又はC−C−アルキレン骨格を有する光学的に富化されているか又は光学的に純粋なキラル配位子(これらの基本骨格において、第二級ホスフィン基が、炭素原子に直接結合するか、又は、環状基本骨格の場合、炭素原子に直接結合するか、又はC−C−アルキレン基を介して結合し、そして、これらの基本骨格において、P−キラル基−PRが、これら複数のリン原子が、O、S、N、Fe及びSiの群からのヘテロ原子により場合により中断された炭素鎖の1〜7個の原子を介して連結するように、炭素原子に結合し、ここで、Rが、−OH又はメチルであり、Rが、C−結合キラルの、P−C結合に対して少なくともα位に立体炭素原子を有する光学的に富化されているか又は光学的に純粋なシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである)に関し;遷移金属を有するこれらの二座配位子の金属錯体に関し;及び、不斉合成、特に、少なくとも1個の炭素/炭素又は炭素/ヘテロ原子二重結合を含有するプロキラル有機化合物の水素による水素化における金属錯体の使用に関する。
キラル配位子を有する金属錯体は、不斉合成において有用な触媒であることが分かっている。それらの金属錯体は、実際的な利点を有し、それを用いると十分な触媒活性と同様、高立体選択性もまた達成されうる。これら2つの特性なしでは、経済的理由のために、工業生産において実施することができない。
触媒活性及び立体選択性に関して、どの配位子を有するどの金属錯体を、どの反応条件下で、どの不飽和基質を用いて、実際的に使用できる水素化結果を生むかを予測することは、現在もなお不可能である。それ故に、多数の異なる二座配位子が提供されており、それは、酸素、硫黄、窒素及び/又はリン原子を有するキレート基を含有してもよい(例えば、W. Teng, X. Zhang, Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3069を参照のこと)。これらの二座配位子の中で、特に、キレート基がアトロプ異性(ビスアレーン及びビスヘテロアレーン)又は平面異性(メタロセン)を伴う芳香族化合物に結合している場合、P^N及びP^P配位子が、有用であることがしばしば見出されている。
WO 00/21663には、炭素原子を介して、基本骨格及び第二級ホスフィン基−PRに結合しているRHP(=O)基を有するジホスフィンが記載され、それらは、触媒化合物を形成する遷移金属の配位子として提案されている。しかしながら、WO 00/21663は、立体選択的触媒のための任意の鏡像異性ジホスフィンについては述べていない。それ故に、光学的に富化されるか又は純粋な立体選択的触媒に関するキラル配位子について言及されていない。
最近では、式(A)の二座配位子が、記載されている[Prof. J.G. de Vries 及び Prof. B.L. FeringaとXiaobin Jiang, University of Groningen 29 Nov. 2004 (ISBN: 90-367-2144X)による論文を参照のこと、それは、Xiaobin Jiang et al. in Org. Lett., 5 (2003) 1503-6 及びTetrahedron: Asymmetry, 15 (2004) 2223-9による、より最近の公表文献に言及されていない]。この配位子は、ラセミ体として調製されて、キラルカラムを用いたHPLCにより光学的に分割された:
Figure 2011503221
式(A)のエナンチオマー配位子は、エノールカルバマートの不斉水素化のために、当量比2:1でRh錯体に使用されているが(chapter 6, table 6.5, page 159)、ただ失望させる結果、すなわち低い立体選択性及び非常に低い触媒活性(TOF<1 h−1)が見出されている。Ir錯体を用いるイミンの水素化においては(chapter 5, pages 120)、非常に低い立体選択性及び触媒活性が達成されているにすぎない。顕著に鏡像異性的に純粋なジホスフィンの調製は、可能であるが、非常に不便であり、かつ不経済である。
C. Fisher et al.は、Tetrahedron Letters 29, (1977) 2487-2490において、メンチル置換基を有するP−キラルモノホスフィンを記述しているが、これは、水素化のためのロジウム錯体中の配位子として使用され、最大71%まで達成される立体選択性(ee)は、低すぎると考えられる。
H. Brunner et al.は、Synthesis (1998) 45-55に、エナンチオ選択的水素化のための2つのジメンチルホスフィン基又は1つのジメンチルホスフィン及び1つのジフェニルホスフィン基を有するジホスフィン配位子を開示しているが、それらは、最大で30%の立体選択性を可能にするにすぎない。
G. Fries et al.は、Dalton Trans. (2004) 1873-1881に、69% eeまでの光学的収率を有するエナンチオ選択的水素化のためのロジウム錯体に対する配位子としてのジメンチルホスフィン基及びジイソプロピル−又はジフェニルホスフィン基を有するメチレンジホスフィンを記載している。しかしながら、これらの光学的収率は、未だ産業プロセスの需要を満たしていない。
R. B. King et al.は、J. of Org. Chem. 44(18) (1979) 3095-3100に、ロジウム錯体を用いる均一不斉水素化のための配位子として1−(メンチル)フェニルホスフィノ−2−ジフェニルホスフィノエタンを記載している。85%までの光学的収率が達成されている。P/C結合に対してα位にある立体炭素原子を有するP−キラルジホスフィンが、分別結晶法によりジアステレオマーに分けることができることも言及されている。
意外にも、ジホスフィンが、P−キラルな−P(OH)R基を有し、そしてRが、光学的に富化されるか又は光学的に純粋なキラルα−置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、それはジアステレオマーへ容易に分離することができ、それ故に、経済的に実行可能な方法で調製可能であることが今や見出された。意外にも、P(OH)R基を有するジホスフィンは、遷移金属錯体を有する不斉水素化において、非常に高い触媒活性の故に注目すべきであり、さらに、良好ないし非常に良好な立体選択性がしばしば達成されることもまた見出されている。意外にも、金属錯体を用いる不飽和プロキラル化合物の不斉水素化において、アキラル基本骨格を有し、かつ2つの−PR基又は1つの−PR基及び第二級ホスフィン基を有するジホスフィンは、Rがメチルである場合、非常に高い触媒活性及び改善された立体選択性の故に注目すべきであることもまた見出された。
まず第一に、本発明は、主に1つのジアステレオマーを含む混合物の形態であるか、又は純粋なジアステレオマーの形態である式(I):
−Q−P (I)
[式中、
は、C−結合した第二級ホスフィン基−P(R)であり、ここで、Rは、各々、独立して炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であるか、あるいは、Zは、−P基であり;
Qは、二価のアキラル芳香族基本骨格、二価のアキラルフェロセン基本骨格、場合により置換されている二価のシクロアルカン又はヘテロシクロアルカン骨格、あるいはC−C−アルキレン骨格であり、そして、これらの基本骨格において、第二級ホスフィン基Zは、炭素原子に直接、あるいは環状基本骨格の場合、炭素原子に直接か、又はC−C−アルキレン基を介して結合し、そして、これらの基本骨格において、P−キラル基−Pは、これら複数のリン原子が、O、S、N、Fe又はSiの群からのヘテロ原子により場合により中断された炭素鎖の1〜7個の原子を介して連結するように、炭素原子に直接、あるいは環状基本骨格の場合、炭素原子に直接か、又はC−C−アルキレン基を介して炭素原子に結合し;
は、キラルリン原子であり;
は、メチル又はヒドロキシル、好ましくは、ヒドロキシルであり、Zが−P基の場合、Rはメチルであり;そして、
は、C−結合した、光学的に富化されるか又は光学的に純粋な、キラル単環又は多環の非芳香族炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、それは、3〜12個の環原子及び1〜4個の環を有し、P−C結合に対して少なくともα位に立体中心(stereogenic)炭素原子を有する]
で示される化合物を提供する。
説明として、式(I)の化合物はまた、−P(OH)R基が、−P(=O)HRとして表される互変異性型を含むことに留意すべきである。2つの互変異性型において、リン原子は、不斉及びキラルである。
本発明との関連で、「主に(優位に)1つのジアステレオマーを含む(predominantly diastereomeric)」は、混合物において、1つのジアステレオマーが、少なくとも85重量%、好ましくは少なくとも95重量%、そしてより好ましくは少なくとも97重量%の量で存在していることを意味する。
これらのリン原子がそれを介して結合する炭素鎖は、環状骨格の部分だけでもよく、あるいは環状骨格の部分及びそれと結合した非置換もしくは置換されたアルキレン基であってもよい。それを介してリン原子が結合する炭素鎖は、好ましくは1〜5個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子及びヘテロ原子を含有して、Heが、O、S及びN(C−C−アルキル)である−C−C−He−C−C配列を形成する。1,1’−フェロセンジイルにおいて、Feにより中断された炭素鎖は、正式な意味では、−C−Fe−C−配列を有する。この炭素鎖は、環の一部であっても、縮合環の一部であっても、又は結合環(ビフェニレン)の一部であってもよい。特に好ましい実施態様において、これらのリン原子は、1〜4個の炭素原子を有する炭素鎖を介してか、又は−C−Fe−C−基を介して結合する。
第二級ホスフィン基Z及びPR基は、直接にか又は二価C−C−炭素基を介してのいずれかで環状基本骨格に結合していてもよい。この二価基は、好ましくは、非置換であるか、あるいはC−C−アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル又はn−ブチル)、C−C−アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はn−ブトキシ)、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロへキシルオキシ、ジ(C−C−アルキル)アミノ(例えば、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ)、ピペリジニル又はモルホリニルにより置換され、かつ1〜4個、好ましくは1〜2個の炭素原子を有するアルキレン基である。このアルキレン基は、好ましくはメチレン又はエチレンであるか、あるいは、式−CHR−(ここで、Rは、C−C−アルキル、シクロヘキシル又はフェニルである)に対応している。C−C−アルキレン基の置換は、さらなる不斉炭素原子に導いてもよく、その結果、式(I)の化合物は、次に少なくとも1個のさらなるキラル中心を有する。このC−C−アルキレン基は、好ましくはメチレン、エチレン又はC−C−アルキリデンである。アルキリデンの例は、エチリデン、1,1−プロピリデン及び1,1−ブチリデンである。
好ましい実施態様において、第二級ホスフィン基Z及びPR基は、基本骨格Qに、直接か、エチレン又は式−CHR(ここで、Rは、水素、フェニル、メチル又はエチルである)の基を介して結合している。第二級ホスフィン基及びPR基は、より好ましくは環状基に直接結合している。
二価の芳香族基本骨格Qは、軸性キラル中心又は平面キラル中心を含まない。その芳香族基本骨格Q上の置換は、軸性キラル中心又は平面キラル中心を有する二価の基本骨格に導いてはならない。
Q基は、非置換であるか、又は、ハロゲンもしくは反応条件下で不活性であり、そして、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はケイ素原子を介して結合した炭化水素基のような置換基Rにより例えば、一〜六置換され、好ましくは一〜四置換され、そして、より好ましくは一〜二置換されてもよいが、(ここで、置換基R中の炭化水素基は、それら自体で置換していてもよい)。Q基が環状基である場合、これらの基もまた、環形成置換基、例えばC−C−アルキレン、C−C−アルケニレン、C−C−アルカジエニレン、C−C−アルキレンジアミノ又はC−C−アルキレンジオキシを有していてもよい。Q基中に少なくとも2個の置換基が結合している場合、それらは同じであるか、又は異なっていてもよい。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、C−C12−アルキル、好ましくはC−C−アルキル、そしてより好ましくはC−C−アルキルであってもよい。例は、メチル、エチル、n−又はi−プロピル、n−、i−又はt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシル及びドデシルである。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、C−C−シクロアルキル、好ましくはC−C−シクロアルキルであってもよい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルである。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、アルキル中に例えば、1〜4個の炭素原子を有する、C−C−シクロアルキルアルキル、好ましくはC−C−シクロアルキルアルキルであってもよい。例は、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は−エチル及びシクロオクチルメチルである。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、C−C18−アリール、そして好ましくはC−C10−アリールであってもよい。例は、フェニル又はナフチルである。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、C−C12−アラルキル、例えばベンジル又は1−フェニルエタ−2−イルであってもよい。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、トリ(C−C−アルキル)Si又はトリフェニルシリルであってもよい。トリアルキルシリルの例は、トリメチル−、トリエチル−、トリ−n−プロピル−、トリ−n−ブチル−及びジメチル−t−ブチルシリルである。
置換基Rは、例えば、ハロゲンであってもよい。例は、F及びClである。
場合により置換されている置換基Rは、例えば、式−N(R05、−OR05及び−SR05のアルコキシ基又はチオ基であってもよく、ここで、R05は、C−C12−アルキル、好ましくはC−C−アルキル、そしてより好ましくはC−C−アルキル;C−C−シクロアルキル、好ましくはC−C−シクロアルキル;C−C18−アリール、そして好ましくはC−C10−アリール;又はC−C12−アラルキルである。これらの炭化水素基の例は、置換基に関して既に上記で言及している。
置換基Rの炭化水素基は、次に、ハロゲン(F又はCl、特にF)、−NR001002、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ又はベンジルオキシにより一又は多置換され、例えば、一〜三置換され、好ましくは、一又は二置換されてもよく、ここで、R001及びR002は、各々、独立してC−C−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルであるか、あるいはR001とR002は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は3−オキサペンタン−1,5−ジイルである。置換基Rの炭化水素基は、好ましくは非置換である。
Qは、好ましくは非置換であるか、又はF、CF、Cl、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルチオ、(C−C−アルキル)Nもしくは(C−C−アルキル)Siにより置換されている。
好ましい実施態様において、Qは、
(a)二価アレーン又はヘテロアレーン、特に、1,2−アレーン又は1,2−ヘテロアレーン
(b)架橋基を介して各々、場合により結合している1,1’−ビアリール−2,2’−ジイル、1,1’−ビヘテロアリール−2,2’−ジイル及び1,1’−アリールヘテロアリール−2,2’−ジイル、
(c)1,1’−フェロセニレン、
(d)N、NHもしくはN(C−C−アルキル)、O又はSヘテロ原子を有する、C−C−シクロアルキレン−1,2−もしくは1,3−ジイル又はC−C−ヘテロシクロアルキレン−1,2−もしくは1,3−ジイル、あるいは、
(e)直鎖状C−C−アルキレンであり、
ここで、これらの基は、非置換であるか、又は例えば、ハロゲン(F又はCl)、CF、(C−C−アルキル)N、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、又は環形成アルキレンジオキシ基により置換されている。
二価の芳香族基本骨格は、1,2−アレーン又は1,2−ヘテロアレーンであってもよい。この二価の芳香族基本骨格Qは、C−C22−アリーレンあるいはC−C20−ヘテロアリーレンであってもよく、後者の場合、−O−、−S−、−NR06−及び−N=の群から選択される1個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し、ここで、R06は、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル−C−C−アルキル、C−C10−アリール、C−C10−アリール−C−C−アルキル又は保護基である。保護基は、例えば、アシル、例えば、カルボン酸もしくはスルホン酸から誘導されるC−C−アシルもしくはC−C−ハロアシル、又はN,N−ジ−C−C−アルキルアミノカルボニル、例えば、ジメチルアミノカルボニルである。ヘテロアリーレンにおいて、少なくとも2個の環炭素原子が互いに結合している。ヘテロアリーレンは、好ましくは5又は6個の環原子、そして、環中に好ましくは1〜3個、より好ましくは1又は2個のヘテロ原子を含有する。アリーレン及びヘテロアリーレンは、芳香族又は芳香族−脂肪族、縮合環系であってもよい。ヘテロアリーレンは、縮合環系の同じ又は異なる環中に複数のヘテロ原子を含有してもよい。
好ましい配置において、二価の芳香族基本骨格Qは、C−C14−アリーレンであり、そしてより好ましくはC−C10−アリーレンである。アリーレンの例は、1,2−フェニレン、1,2−、2,3−もしくは1,8−ナフチレン、1,2−、2,3−、4,5−、5,6−もしくは9,10−フェナントレニレン、1,2−、2,3−アントラセニレン、1,2−、2,3−ナフタセニレン、1,2−もしくは2,3−フルオレニレン及び1,2−もしくは3,4−ペリレニレンである。特に好ましいアリーレン基は、ナフチレン及びフェニレンである。
別の好ましい配置において、二価の芳香族基本骨格Qは、C−C14−、より好ましくは、−O−、−S−、−NR06−又は−N=の群から選択される1〜3個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有するC−C10−ヘテロアリーレンであり、ここで、R06は、H、C−C−アルキル又は保護基である。ヘテロアリーレンの例は、1,2−もしくは2,3−フラニレン、1,2−もしくは2,3−チオフェニレン、1,2−もしくは2,3−ピロリレン、4,5−チアゾリレン、4,5−イソオキサゾリレン、4,5−ピラゾリレン、3,4−もしくは4,5−イミダゾリレン、2,3−もしくは5,6−ベンゾフラニレン、2,3−もしくは5,6−ベンゾチオフェニレン、2,3−もしくは5,6−インドリレン、2,3−もしくは3,4−ピリジニレン、4,5−もしくは5,5−ピリミジニレン、3,4−ピリダジニレン、2,3−ピラジニレン、2,3−もしくは5,6−キノリニレン、3,4−イソキノリニレン及び2,3−キノキサリニレンである。好ましいヘテロアリーレンは、フラニレン、チオフェニレン、ベンゾフラニレン及びベンゾチオフェニレンである。
1,1’−ビアリール−2,2’−ジイル、1,1’−ビヘテロアリール−2,2’−ジイル、1,1’−アリールヘテロアリール−2,2’−ジイル及び炭素原子又はヘテロ原子を介して1,1’−結合しているビスアリールを、2,2’−ビフェニレンとして以下に要約する。
二価の芳香族基本骨格は、2,2’−ビフェニレンであってもよい。これらのビフェニレンは、アリール、ヘテロアリールであるか、又は場合により架橋基Xを介して1,1’−位に結合しているアリール及びヘテロアリールである。アリール及びヘテロアリールはまた、縮合環系であってもよい。アリールは、C−C12−アリール(好ましくはナフチル、そしてより好ましくはフェニル)であってもよく、そして、ヘテロアリールは、−O−、−S−、−NR06−及び−N=の群から選択される1個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有するC−C11−ヘテロアリールであってもよく、ここで、R06は、H、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル−C−C−アルキル、C−C10−アリール、C−C10−アリール−C−C−アルキル又は保護基である。保護基は、例えば、アシル、例えばカルボン酸もしくはスルホン酸から誘導されるC−C−アシルもしくはC−C−ハロアシル、又はN,N−ジ−C−C−アルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニルである。ヘテロアリールは、好ましくは単環であり、好ましくは5又は6個の環原子、そして環中に好ましくは1〜3個、より好ましくは1又は2個のヘテロ原子を含有する。好ましいヘテロアリールの例は、チオフェニル、フラニル、N−メチルピロリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びインドリルである。架橋基Xは、−O−、−S−、−NR07−、C−C−アルキレン、C−C18−アルキリデン、C−C−シクロアルキル−1,2−エン又はC−C−シクロアルキリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−及び−Si(R07−から選択されてもよく、ここで、R07は、HあるいはC−C12−アルキル、C−もしくはC−シクロアルキル、C−もしくはC−シクロアルキルメチルもしくは−エチル、フェニル、ベンジル又は1−フェニルエタ−2−イルである。
好ましい実施態様において、二価の芳香族基本骨格Qは、2,2’−ビフェニレンであり、ここで、2つのアリール、2つのヘテロアリールすなわち、1,1’位にあるアリール及びヘテロアリールは、直接、又は架橋基Xを介して結合しているが、ここで、Xは、−O−、−S−、−NR07−、C−C−アルキレン、C−C18−アルキリデン、C−C−シクロアルキル−1,2−エン又はC−C−シクロアルキリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−及び−Si(R07−(R07は、HあるいはC−C12−アルキル、C−もしくはC−シクロアルキル、C−もしくはC−シクロアルキルメチルもしくは−エチル、フェニル、ベンジル又は1−フェニルエタ−2−イルである)から選択される。好ましくは、アリールは、C−C12−アリールであり、そして、ヘテロアリールは、−O−、−S−、−NR06−又は−N=(R06は、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル−C−C−アルキル、C−C10−アリール、C−C10−アリール−C−C−アルキル又は保護基である)の群から選択される1個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有するC−C11−ヘテロアリールであり、そして、架橋基Xは、−O−、−S−、−NR07−、C−C18−アルキレン、C−C18−アルキリデン、C−C12−シクロアルキレンもしくは−シクロアルキリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−、−Si(OR07−又は−Si(R07−(ここで、R07は、C−C12−アルキル、C−もしくはC−シクロアルキル、C−もしくはC−シクロアルキルメチル又は−エチル、フェニル、ベンジル又は1−フェニルエタ−2−イル)である。
好ましい実施態様において、2,2’−ビフェニレンは、直接、又は架橋基Xを介して結合しているフェニル又はナフチジイルであり、ここで、Xは、−CH−、−(CH−、C−C−アルキリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、−O−、−S−、−NR07−又は−Si(R07−であり、そして、R07は、C−C−アルキルであり、そして、ここで、2個の他のオルト位における2個のフェニルは、メチレン、エチレン、C−C−アルキリデン、−O−又は−(C−C−アルキル)N−に結合して、三環式系を形成し得る。
二価の芳香族基本骨格は、式:
Figure 2011503221
で示される1,1’−フェロセニレンであってもよい。
二価の基本骨格は、1,2−もしくは1,3−C−C12−、好ましくはC〜C10−シクロアルキレンであってもよい。それらは、単又は多環基(例えば、2〜4個の環を有する縮合環系)であってもよい。いくつかの例は、1,2−シクロプロピレン、1,2−もしくは1,3−シクロブチレン、1,2−もしくは1,3−シクロペンチレン、1,2−もしくは1,3−シクロヘキシレン、1,2−もしくは1,3−シクロヘプチレン、1,2−もしくは1,3−シクロオクチレン、1,2−もしくは1,3−シクロノニレン、1,2−もしくは1,3−シクロデシレン、1,2−もしくは1,3−シクロドデシレン、[2,2,1]−ビシクロヘプタン−1,2−ジイル、[2,2,2]−ビシクロオクタン−2,3−ジイル及びテトラリン−3,4−ジイルである。
二価の基本骨格は、1,2−もしくは−1,3−C−C11−、好ましくはC−C−ヘテロシクロアルキレンであってもよく、ここで、少なくとも2個の結合されている炭素原子は、環中に存在する。ヘテロ原子は、−O−、−S−、−N−ベンジル−、−N=及び−N(C−C−アルキル)−の群から選択してもよい。それらは、単又は多環基(例えば、2〜4個の環を有する縮合環系)であってもよい。いくつかの例は、ピロリジン−2,3−もしくは−3,4−ジイル、テトラヒドロフラン−2,3−もしくは−3,4−ジイル、テトラヒドロチオフェン−2,3−もしくは−3,4−ジイル、ピペリジン−2,3−もしくは−3,4−ジイル及びテトラヒドロピラン−2,3−もしくは−3,4−ジイルである。
二価の基本骨格は、非置換であるか、又はC−C−アルキル−もしくはフェニル−置換C−C−アルキレンであってもよい。非置換メチレン及びエチレンが好まれる。いくつかの例は、メチレン、エチレン、1,2−もしくは1,3−プロピレン、1,2−、1,3−もしくは1,4−ブチレン、エチリデン、1,1−もしくは2,2−プロピリデン、及び1,1−もしくは2,2−ブチリデンである。
第二級ホスフィン基Z中の置換基としての炭化水素基及びヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は置換されてもよく、O、S、−N=及びN(C−C−アルキル)の群から選択されるヘテロ原子を含有してもよい。それらは、1〜30個、好ましくは1〜20個、そしてより好ましくは1〜12個の炭素原子を含有してもよい。炭化水素基又はヘテロ炭化水素基は、直鎖状又は分岐したC−C18−アルキル;非置換又はC−C−アルキル−もしくはC−C−アルコキシ−置換C−C12−シクロアルキル又はC−C12−シクロアルキル−CH−;フェニル、ナフチル、フリル又はベンジル;あるいは、ハロゲン−、C−C−アルキル−、トリフルオロメチル−、C−C−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、(CSi−、(C−C12−アルキル)Si−又は第二級アミノ−置換フェニル、ナフチル、フリルもしくはベンジルの群から選択してもよい。
好ましくは1〜6個の炭素原子を含有するアルキルとしてのリン置換基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ならびにペンチル及びヘキシルの異性体である。場合によりアルキル−置換されているシクロアルキルとしてのリン置換基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−及びエチルシクロヘキシル、ならびにジメチルシクロヘキシルである。アルキル−及びアルコキシ−置換されているフェニル及びベンジルとしてのリン置換基の例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、トリス(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビス(トリフルオロメトキシ)フェニル、フルオロ−及びクロロフェニルならびに3,5−ジメチル−4−メトキシフェニルである。
好ましい第二級ホスフィン基は、C−C−アルキル、非置換もしくはモノ−〜トリ−C−C−アルキル−もしくは−C−C−アルコキシ−置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル又はアダマンチル、ベンジル及び特にフェニル(非置換であるか、又はC−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−フルオロアルキル又はC−C−フルオロアルコキシ、F及びClの1〜3個により置換された)の群から選択される基を含有するものである。
第二級ホスフィン基は、好ましくは式−PRに対応し、ここで、R及びRは、各々、独立して炭化水素基、又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有するヘテロ炭化水素基(これらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換又はC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)である。
好ましくは、R及びRは、直鎖状及び分岐したC−C−アルキル、非置換又はモノ−〜トリ−C−C−アルキル−もしくは−C−C−アルコキシ−置換シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル、フリル、非置換又はモノ−〜トリ−C−C−アルキル−もしくは−C−C−アルコキシ−置換ベンジル、そして特に非置換又はモノ−〜トリ−F−、−Cl−、−C−C−アルキル−、−C−C−アルコキシ−、−C−C−フルオロアルキル−もしくは−C−C−フルオロアルコキシ−置換フェニルの群から選択される基である。
より好ましくは、R及びRは、C−C−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、及び非置換もしくはモノ−〜トリ−F−、−Cl−、−C−C−アルキル−、−C−C−アルコキシ−及び/又は−C−C−フルオロアルキル−置換フェニルの群から選択される基である。
−PR基中のR及びRが異なる場合、第二級ホスフィン基のリン原子は、キラル中心を有する。R及びRは、好ましくは、同一の基である。
第二級ホスフィン基は、環状第二級ホスフィノ、例えば、式:
Figure 2011503221
(それらは、非置換であるか、又はC−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、フェニル、C−C−アルキル−もしくはC−C−アルコキシフェニル、ベンジル、C−C−アルキル−もしくはC−C−アルコキシベンジル、ベンジルオキシ、C−C−アルキル−もしくはC−C−アルコキシベンジルオキシ、又はC−C−アルキリデンジオキシにより単又は多置換されている)
で示されるものであってもよい。
置換基は、キラル炭素原子を導入するために、リン原子に対して、1つか又は両方のα位に結合してもよい。1つか又は両方のα位における置換基は、好ましくはC−C−アルキル又はベンジル、例えば、メチル、エチル、n−もしくはi−プロピル、ベンジル又は−CH−O−C−C−アルキル又は−CH−O−C−C10−アリールである。
β、γ位における置換基は、例えば、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、ベンジルオキシ、又は−O−CH−O−、−O−CH(C−C−アルキル)−O−、及び−O−C(C−C−アルキル)−O−であってもよい。いくつかの例は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−O−CH(メチル)−O−、及び−O−C(メチル)−O−である。
置換のタイプ及び置換基の数により、環状ホスフィン基は、C−キラル、P−キラル又はC−及びP−キラルでありうる。
脂肪族5−もしくは6−員環又はベンゼンは、上記の式の基における2個の隣接炭素原子と縮合してもよい。
環状第二級ホスフィノは、例えば、式(可能なジアステレオマーのただ1つのみが特定されている):
Figure 2011503221
(ここで、
基R’及びR”は、各々、C−C−アルキル、例えばメチル、エチル、n−又はi−プロピル、ベンジル、あるいは−CH−O−C−C−アルキル又は−CH−O−C−C10−アリールであり、そしてR’及びR”は、互いに同一であるか、又は異なる)
に対応していてもよい。
式(I)の化合物において、第二級ホスフィンは、好ましくは−P(C−C−アルキル)、−P(C−C−シクロアルキル)、−P(C−C−ビシクロアルキル)、−P(o−フリル)、−P(C、−P[2−(C−C−アルキル)C、−P[3−(C−C−アルキル)C、−P[4−(C−C−アルキル)C、−P[2−(C−C−アルコキシ)C、−P[3−(C−C−アルコキシ)C、−P[4−(C−C−アルコキシ)C、−P[2−(トリフルオロメチル)C、−P[3−(トリフルオロメチル)C、−P[4−(トリフルオロメチル)C、−P[3,5-ビス(トリフルオロメチル)C、−P[3,5−ビス(C−C−アルキル)、−P[3,5−ビス(C−C−アルコキシ)及び−P[3,5−ビス(C−C−アルキル)−4−(C−C−アルコキシ)Cの群から選択される非環式第二級ホスフィンであるか、あるいは、
Figure 2011503221
(これらは、非置換であるか、あるいはC−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ又はC−C−アルキリデンジオキシにより単又は多置換されている)
の群から選択される環状ホスフィンである。
いくつかの具体例は、−P(CH、−P(i−C、−P(n−C、−P(i−C、−P(t−C、−P(C)、−P(C11、−P(ノルボルニル)、−P(o−フリル)、−P(C、P[2−(メチル)C、P[3−(メチル)C、−P[4−(メチル)C、−P[2−(メトキシ)C、−P[3−(メトキシ)C、−P[4−(メトキシ)C、−P[3−(トリフルオロメチル)C、−P[4−(トリフルオロメチル)C、−P[3,5−ビス(トリフルオロメチル)C、−P[3,5−ビス(メチル)、−P[3,5−ビス(メトキシ)及び−P[3,5−ビス(メチル)−4−(メトキシ)C、及び式:
Figure 2011503221
(ここで、
R’は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル又はベンジルオキシメチルであり、そして、R''は、独立してR’に関して定義したとおりであり、R’と異なる)
で示されるものである。
光学的に富化されるか、又は光学的に純粋な、キラル、多環、非芳香族炭化水素又はヘテロ炭化水素基としてのRは、例えば、縮合環系、架橋環系、又は縮合及び架橋環系であってもよい。単環又は多環基Rは、リン原子とともに、
式:
Figure 2011503221

(式中、Cは、立体中心α−炭素原子であり、それは、置換基を有するか、又は多環の一部であり、結合を有する「円弧」は、単環又は多環基を示す)
を有する構造要素を含有する。
ヘテロ原子は、O、S、N及びN(C−C−アルキル)の群から選択し得る。
基中の立体中心α−炭素原子は、置換基、例えば、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル又はC−C−アルコキシ−C−C−アルキル、そして好ましくは、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル又はC−C−アルコキシメチルにより形成し得る。Rは、第二α位及び/又はその他の位置において、さらに置換基、例えば、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル又はC−C−アルコキシメチルを含有し得る。R基中の立体中心α−炭素原子はまた、縮合された非芳香族環により形成し得る。加えて、芳香族は、環状基上に縮合し得る。
基は、1個以上のさらなる立体中心炭素原子を含有し得る。
は、好ましくは、3〜10個、より好ましくは4〜7個の環原子を有し、そして1〜4個の環も有するシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである。Rは、最も好ましくは、2〜4個の環を有し、環中に4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、ポリシクロアルキル又はポリシクロアルケニルである。
ヘテロシクリルのいくつかの例は、テトラヒドロフラニル及び−チオフェニル、N−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロベンゾフラン及びジヒドロインドールである。
シクロアルキル及びポリシクロアルキルとしてのRは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、デカリン、ヒドリンダン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインダン、[2,2,1]−ビシクロヘプタン(ノルボルナン)、[2,2,2]−ビシクロオクタン、[2,2,1]−7−メチルビシクロヘプタン、[2,2,1]−7,7−ジメチルビシクロヘプタン及び[2,2,1]−7−オキサビシクロヘプタンから誘導することができる。
好ましい実施態様において、Rは、光学的に純粋であるか、高富化である、キラルテルペンアルコール(OH基を除去)から誘導され、それらは、調製可能であり、経済的に購入可能である。例は、メントール、ネオメントール、ノルボルネオール、ボルネオール、カンフェニオール、イソピノカンフェオール、及びカルベオールである。
特に好ましい「テルペン基」は、
式:
Figure 2011503221
で示されるメンチル、ネオメンチル、ボルニル及びイソピノカンフィルの両方のエナンチオマーである。
式(I)の本発明の化合物の好ましいサブグループは、アレーン又はヘテロアレーンとして定義されているQが、非置換基であるか、又は上記に詳述されたとおり1個が置換されているものであるところの、式:
Figure 2011503221
で示されるもののそれであり;
第二級ホスフィンZは、−PR基であり、ここで、R及びRは、各々、独立して炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有する炭化水素基であり、それらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換であるか、あるいは、C−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換され、そして、この−PR基は、直接あるいは−CH−、−(CH−又はC−C−アルキリデンを介して骨格に結合し、又は、
は、−P(メチル)R基であり;
は、ヒドロキシル又はメチルであり;そして、
は、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルの1つのエナンチオマーである。
この好ましい実施態様において、Qは、より好ましくは、
式:
Figure 2011503221
で示される基である。
式(I)で示される本発明の化合物の別の好ましいサブグループは、Qが、2,2’−ビフェニレンとして定義されている場合、非置換基であるか、又は上記で詳述されているとおり置換されているところのものである、
式:
Figure 2011503221
で示されるものであり、ここで、
は、結合、−CH−、−(CH−、C−C−アルキリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−、−O−、−S−、−NR07−又は−Si(R07−であり;
07は、C−C−アルキルであり;
及びR10は、各々、水素原子であるか、あるいはRとR10は、一緒になって、結合であるか、又は−CH−、−(CH−もしくはC−C−アルキリデンであり;
第二級ホスフィンZは、−PR基(ここで、R及びRは、各々、独立して炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有するヘテロ炭化水素基であり、それらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換であるか、あるいはC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)そして、この−PR基は、骨格に直接か、あるいは−CH−、−(CH−又はC−C−アルキリデンを介して連結し;又は、
は、−P(メチル)R基であり;
は、ヒドロキシル又はメチルであり;そして、
は、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルの1つのエナンチオマーである
ものである。
式(I)で示される本発明の化合物のさらに好ましいサブグループは、Qが、
式:
Figure 2011503221
で示される非置換1,1’−フェロセニレンであり、
第二級ホスフィンZは、−PR基(ここで、R及びRは、各々、独立して炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有するヘテロ炭化水素基であり、それらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換であるか、あるいはC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)であり、そして、この−PR基は、骨格に直接結合するか、あるいは−CH−、−(CH−又はC−C−アルキリデンを介して骨格に結合し;又は、
は、−P(メチル)R基であり;
は、ヒドロキシル又はメチルであり;
は、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルの1つのエナンチオマーである
ものである。
式(I)で示される本発明の化合物のさらなる好ましいサブグループは、Qが、非置換であるか、あるいはC−C−アルキル−又はフェニル−置換C−C−アルキレン、そして、特にC−又はC−アルキレンであるところのもののそれであり;
第二級ホスフィンZは、−PR基(ここで、R及びRは、各々、独立して炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有するヘテロ炭化水素基であり、それらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換であるか、あるいはC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)であり、そして、この−PR基は、直接あるいは−CH−、−(CH−又はC−C−アルキリデンを介して骨格に結合し、又は、
は、−P(メチル)R基であり;
は、ヒドロキシル又はメチルであり;
は、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルの1つのエナンチオマーであるものである。この好ましい実施態様において、Qは、より好ましくはメチレンである。
式(I)の本発明の化合物は、有機金属合成のための公知又は類似の方法により調製可能である。
式(I)の本発明の化合物は、例えば、ハロゲン化前駆体から単純な方法で、最初に、前駆体を、例えばリチウムアルキルで金属化して、次に金属化された化合物をジハロホスフィン、ハロモノアルコキシホスフィン又はハロモノ(ジアルキルアミノ)ホスフィンと反応させて、最終段階で、加水分解、又はメチル基を導入するために有機金属試薬を使用することにより−P(=O)HR基を形成することにより得ることができる。これらの反応は、中間段階から高い収率及び反応生成物を伴って進行し、最終段階は、必要ならば、単純な手段、例えば再結晶化及びアキラルカラム(例えば、固体相としてシリカゲル)を用いるクロマトグラフィー精製により精製することができる。再結晶化において、式(I)の化合物を、ホスホニウム塩(例えば、Cl、−Br、I、ClO 、CFSO 、CHSO 、HSO 、(CFSO、(CFSO陰イオン、テトラアリールボラート、例えば、B(フェニル) 、B[ビス(3,5−トリフルオロメチル)フェニル] 、B[ビス(3,5−ジメチル)フェニル] 、B(C 及びB(4−メチルフェニル) 、BF 、PF 、SbCl 、AsF 又はSbF)に変換することが適切でありうる。中間及び最終生成物のジアステレオマーはまた、キラルカラム上でのクロマトグラフィー又は再結晶化により、適切ならば、アキラル又はキラル酸の塩、例えば、フェニル乳酸又はα−アミノ酸から得ることもできる(例えば、J. Drabowicz et al. in Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 2757-63を参照のこと)。あるいは、金属錯体の形成及び精製、例えば、分別結晶化により式(I)の化合物を精製することも可能でもある。
あるいは、式(I)の化合物(ここで、Rはメチルである)はまた、ハロゲン化された前駆体(例えば、式(II)の化合物)を、リチウム−PR(ここで、Rはメチルである)と反応させることにより得ることができる。
式(I)の化合物(ここで、Qはメチレンである)はまた、文献に記載されているプロセスにより得ることができる;J. Wolf et al. in J. Chem. Soc., Dalton Trans. (1999) 1867 to 1875, 又はI. D. Gridnev et al. in Adv. Synth. Catal 343(1) (2001) 118-136を参照のこと。
本発明による興味深い化合物は、
Figure 2011503221

(式中、立体中心リン上の絶対配置は、R又はSである)
からなる群より選択される化合物の両方のエナンチオマーである。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の調製方法を提供し、
式(II):
第二級ホスフィン−Q−Hal (II)
[ここで、第二級ホスフィン及びQは、各々、上記に定義されたとおりであり、そしてHalは、Cl、Br又はIであるか、又は活性水素原子である]で示される化合物を、金属化試薬と、次に式(IIIa)又は式(IIIb):
−PX (IIIa)
(HalPR (IIIb)
(ここで、Rは、式(I)において上記に定義のとおりであり、選好(好ましい態様)を含み、Halは、Cl、Br又はIであり、
は、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルコキシ又は(C−C−アルキル)アミノである)で示されるハロホスフィンと反応させて、そして、形成された式(IVa)及び式(IVb):
第二級ホスフィン−Q−P(Hal)R (IVa)
第二級ホスフィン−Q−P(X)R (IVb)
で示される化合物を、
− 反応混合物を、水と混合するか、又は
− 反応混合物を、酸を含有している水と混合するか、又は
− 反応混合物を、塩基を含有している水と混合する
ような方法により加水分解して式(I)の化合物とする。
それによって、式(IVa)又は(IVb)の化合物を、加水分解媒体に加えるか、あるいは加水分解媒体を式(IVa)又は(IVb)の化合物に加えることができ、メチル基が、メチル有機化合物とともに導入される。
あるいは、式(IVa)の化合物を、第一級もしくは第二級アミン類又はアルコール類と、場合により、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で反応させて、アミノホスフィン又はホスフィナイトを形成して、次に、それを、上述の方法の1つによるか、又は未希釈のカルボン酸(例えば、ギ酸又は酢酸)との反応により加水分解する。
式(IVa)及び(IVb)の化合物の加水分解のための適切な酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メチルスルホン酸及びベンゼンカルボン酸である。
式(IVa)及び(IVb)の化合物の加水分解のための適切な塩基は、NaOH、KOH、LiOH、NaCO、KCO又は第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロピル−エチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンである。
酸又は塩基の濃度は、適切には0.01〜5モル(molar)である。加水分解は、0℃〜90℃、好ましくは0〜25℃の範囲の温度で実施される。
加水分解の条件は、式(I)の化合物中のSPO基の立体化学に影響を及ぼす。形成されたエピマーの比は、加水分解媒体のpHに強く依存し得る。
適切な第一級もしくは第二級アミン又はアルコールは、式HNRXaもしくはHN(RXa又はHORXaの化合物であり、それによって、HN(RXaにおいて、2つのRXaは、同じであるか、又は異なっており、そして、RXaは炭化水素である。
Xaは、例えば、C−C12−アルキル、好ましくはC−C−アルキル、そして、より好ましくはC−C−アルキルであってもよい。例は、メチル、エチル、n−又はi−プロピル、n−、i−又はt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシル及びドデシルである。
Xaはまた、例えば、C−C−シクロアルキル、好ましくはC−C−シクロアルキルであってもよい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルである。
Xaはまた、例えば、アルキル中に1〜4個の炭素原子を有する、例えば、C−C−シクロアルキルアルキル、好ましくはC−C−シクロアルキルアルキルであってもよい。例は、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は−エチル及びシクロオクチルメチルである。
Xaはまた、例えば、C−C18−アリール、そして好ましくはC−C10−アリールであってもよい。例は、フェニル又はナフチルである。
Xaはまた、例えば、C−C12−アラルキル、例えばベンジル又は1−フェニルエタ−2−イルであってもよい。
式(II)の化合物は、公知であるか、あるいは、公知又は類似の方法により調製することができる。
方法の条件は、有機金属合成に関して公知であり、ここでは詳細に記載しない。詳細は、実施例から理解することができる。
式(I)の本発明の化合物は、遷移金属の群から選択される金属錯体に対する配位子であり、それらは、不斉合成(例えば、プロキラル不飽和有機化合物の不斉水素化)のための優れた触媒又は触媒前駆体である。プロキラル、不飽和、有機化合物が使用されている場合、非常に高い過剰量の光学異性体が、有機化合物の合成において生じ、高化学変換を、短い反応時間内に達成することができる。達成可能なエナンチオ選択性及び触媒活性は、優れている。加えて、そのような配位子はまた、その他の不斉付加又は環化反応において使用することができる。
本発明は、さらに、配位子として、式(I)の化合物を有する元素周期表の遷移族の遷移金属の金属錯体を提供し、ここで、配位子と金属の当量比は、好ましくは約2.2:1〜0.9:1であり、より好ましくは1.1:1〜0.9:1である。特に好ましくは、当量比は約1.1:1〜1:1である。
遷移金属の中で、特に好ましい金属は、Fe、Co、Ni、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、Os、Irの群から選択される金属である。極めて特に好ましい金属は、Cu、Pd、Ru、Rh、Ir及びPtである。有機合成の例は、同様にプロキラル不飽和有機化合物の不斉水素化だけでなく、アミンカップリング、エナンチオ選択的開環及びヒドロシリル化である。
特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。
金属原子の酸化数及び配位数によって、金属錯体は、さらに配位子及び/又は陰イオンを含有してもよい。それらはまた、陽イオン性金属錯体であってもよい。そのような類似の金属錯体及びそれらの調製は、文献に多数記載されている。
金属錯体は、例えば、一般式(V)及び(VI):
MeL (V) (AMeL(z+)(E (VI)
(式中、
は、式(I)の化合物であり、
Lは、同一又は異なる単座の陰イオン性もしくは非イオン性の配位子を示すか、あるいは、2つのLは、同一又は異なる二座の陰イオン性もしくは非イオン性の配位子を示し;
Lが単座配位子である場合、nは2、3又は4であり、あるいは、Lが二座配位子である場合、nは1又は2であり;
zは、1、2又は3であり;
Meは、Rh、Ir及びRuの群から選択される金属であり;ここで、金属は、0、1、2、3又は4の酸化状態を有し;
は、オキソ酸又は錯酸の陰イオンであり;そして、
陰イオン性配位子は、金属の1、2、3又は4の酸化状態の電荷の平衡を保つ)
に対応してもよい。
式(I)の化合物に関して、上述の選好(好ましい態様)及び実施態様が、適用される。
単座の非イオン性配位子は、例えば、オレフィン類(例えば、エチレン、プロピレン)、アリル類(アリル、2−メタリル)、溶媒(ニトリル、直鎖状又は環状エーテル類、場合によりN−アルキル化アミド及びラクタム類、アミン類、ホスフィン類、アルコール類、カルボン酸エステル類、スルホン酸エステル類)、一酸化窒素及び一酸化炭素の群から選択し得る。
単座の陰イオン性配位子は、例えば、ハロゲン化物(F、Cl、Br、I)、擬ハロゲン化物(シアン化物、シアン酸塩、イソシアナート)及びカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸(炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、メチルスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、トシル酸塩)の陰イオンの群から選択し得る。
二座の非イオン性配位子は、例えば、直鎖状及び環状ジオレフィン類(例えば、ヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン)、ジニトリル類(マロニトリル)、場合によりN−アルキル化カルボキサミド類、ジアミン類、ジホスフィン類、ジオール類、アセトニルアセトナート類、ジカルボン酸ジエステル及びジスルホン酸ジエステルの群から選択し得る。
二座の非イオン性配位子は、例えば、ジカルボン酸類、ジスルホン酸類及びジホスホン酸類(例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジスルホン酸から)の陰イオンの群から選択し得る。
好ましい金属錯体はまた、Eが、ClO 、CFSO 、CHSO 、HSO の群から選択されるオキソ酸の陰イオン、ならびにテトラアリールボラート、例えばB(フェニル) 、B[ビス(3,5−トリフルオロメチル)フェニル] 、B[ビス(3,5−ジメチル)フェニル] 、B(C 及びB(4−メチルフェニル) 、及びBF 、PF 、SbCl 、AsF 又はSbF の群から選択される錯酸の陰イオンを示すものでもある。その他の適した陰イオンEは、−Cl、−Br、−I、(CFSO及び(CFSOである。
水素化に特に適している、特に好ましい金属錯体は、式(VII)及び(VIII):
[AMeYZ] (VII) [AMeY] (VIII)
(式中、
は、式(I)の化合物であり;
Meは、ロジウム又はイリジウムであり;
Yは、2つのオレフィン又は1つのジエンを示し;
Zは、Cl、Br又はIであり;そして、
は、オキソ酸又は錯酸の陰イオンである)
に対応する。
式(I)の化合物に関して、上述の選好(好ましい態様)及び実施態様が、当てはまる。
Yが、オレフィンとして定義されている場合、それは、C−C12−、好ましくはC−C−、そしてより好ましくはC−C−オレフィンであってもよい。例は、プロペン、ブタ−1−エン、そして特にエチレンである。ジエンは、5〜12個、そして好ましくは5〜8個の炭素原子を含有し、そして、ジエンは、開鎖、環状又は多環状のジエンであってもよい。ジエンの2つのオレフィン基は、好ましくは1又は2個のCH基により結合する。例は、1,3−ペンタジエン、シクロペンタジエン、1,5−ヘキサジエン、1,4−シクロヘキサジエン、1,4−又は1,5−ヘプタジエン、1,4−又は1,5−シクロヘプタジエン、1,4−又は1,5−オクタジエン、1,4−又は1,5−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンである。Yは、好ましくは、2つのエチレンあるいは1,5−ヘキサジエン、1,5−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを示す。
式(VIII)において、Zは、好ましくは、Cl又はBrである。E の例は、BF 、ClO 、CFSO 、CHSO 、HSO 、B(フェニル) 、B[ビス(3,5−トリフルオロメチル)フェニル] 、PF 、SbCl 、AsF 又はSbF である。
本発明の金属錯体は、文献で公知の方法により調製する(また、US-A-5,371,256, US-A-5,446,844, US-A-5,583,241,及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, Springer Verlag, Berlin, 1999ならびにそこに引用される文献も参照のこと)。
本発明の金属錯体は、反応条件下で活性化可能な均一触媒又は触媒前駆体であり、それらは、プロキラル不飽和有機化合物への不斉付加反応に使用することができる;E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 及びB. Cornils et al., in Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Volume 1, Second Edition, Wiley VCH-Verlag (2002)を参照のこと。さらなる適用は、例えば、脱離基(例えば、ハロゲン化物又はスルホン酸塩)による芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物のパラジウム錯体を使用する第一級又は第二級アミン類を用いるアミノ化であり、あるいは、好ましくはオキサ二環式アルカン類のRh−触媒エナンチオ選択的開環反応である(M. Lautens et al. in Acc. Chem. Res. Volume 36 (203), pages 48-58)。
金属錯体は、例えば、炭素/炭素又は炭素/ヘテロ原子二重結合を有するプロキラル化合物の不斉水素化(水素の付加)のために使用することができる。可溶性の均一系金属錯体を用いるそのような水素化は、例えば、Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 (1996)に記載されている。水素化のための好ましい不飽和化合物は、C=C(プロキラルアルケン)、C=N(プロキラルケチミン)、C=N−N(プロキラルケトヒドラゾン)、C=N−O(プロキラルケトオキシム)及び/又はC=O(プロキラルケトン)基を含有する。水素化のために、本発明によれば、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの金属錯体を使用することが好まれる。
本発明は、さらにプロキラル有機化合物中の炭素−又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によりキラル有機化合物を調製するための均一系触媒として本発明の金属錯体の使用のために提供する。
本発明のさらなる態様は、その付加が、触媒量の本発明の少なくとも1個の金属錯体の存在下で実施されることを特徴とする、触媒の存在下でプロキラル有機化合物中の炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によりキラル有機化合物を調製する方法である。
水素化のための好ましいプロキラル不飽和化合物は、開鎖又は環状有機化合物において、同一又は異なるC=C、C=N及び/又はC=O基(ここで、C=C、C=N及び/又はC=O基は、環系の一部であってもよいか、又は環外基である)を1個以上含有し得る。プロキラル不飽和化合物は、アルケン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルケン、及び開鎖もしくは環状ケトン、α,β−ジケトン、α−もしくはβ−ケトカルボン酸、及びそれらのα,β−ケトアセタール又はケタール、エステル及びアミド、ケチミン、ケトオキシム及びケトヒドラゾン(kethydrazones)であり得る。アルケン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルケンはまた、エナミドを含む。
本発明による方法は、低温又は高温で、例えば、−20〜150℃、好ましくは−10〜100℃、そしてより好ましくは10〜80℃の温度で実施することができる。光学的収率は、高温より低温が一般により良好である。
本発明による方法は、標準気圧又は高圧で実施することができる。その圧力は、例えば10〜2×10 Pa(パスカル)であってもよい。水素化は、標準気圧又は高圧で実施することができる。
触媒は、水素化される化合物に基づき、好ましくは0.00001〜10mol%、より好ましくは0.00001〜5mol%、そして特に好ましくは0,00001〜2mol%の量で使用する。
配位子及び触媒の調製ならびに水素化は、不活性溶媒なしか又は存在下で実施することができ、1つの溶媒又は溶媒の混合物を使用することが可能である。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素(ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン)、脂肪族ハロ炭化水素(塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン)、ニトリル(アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル)、エーテル(ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル)、ケトン(アセトン、メチルイソブチルケトン)、カルボン酸エステル及びラクトン(酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン)、N−置換ラクタム(N−メチルピロリドン)、カルボキシアミド(ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド)、非環式尿素(ジメチルイミダゾリン)、及びスルホキシド及びスルホン(ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン)及び場合によりフッ素化されたアルコール(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、1,1,1−トリフルオロエタノール)ならびに水である。低分子量のカルボン酸、例えば酢酸もまた適切な溶媒である。
反応は、助触媒、例えば、第四級アンモニウムハロゲン化物(テトラブチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はヨーダイド)又はプロトン酸、例えば、鉱酸(例えば、HCl)又は強有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸)あるいは、そのようなハロゲン化物及び酸類の混合物の存在下で実施することができる(例えばUS-A-5,371,256, US-A-5,446,844及びUS-A-5,583,241ならびにEP-A-0 691 949を参照のこと)。フッ素化されたアルコール、例えば、1,1,1−トリフルオロエタノールの存在はまた、触媒反応を促進することができる。塩基、例えば、第三級アミン又はホスフィン、アルカリ金属水酸化物、第二級アミド、アルコキシド、炭酸塩及び炭酸水素塩の添加も、有利であり得る。助触媒の選択は、金属錯体中の金属及び基質により主に導かれ得る。プロキラルアリールケチミンの水素化において、テトラ−C−C−アルキルアンモニウムヨーダイド及び鉱酸、好ましくはHIとイリジウム錯体の併用は、有用であることが見出された。
触媒として使用される金属錯体は、別途調製した単離化合物として加えるか、さもなくば反応前インシチューで形成して、続いて水素化されるべき基質と混合することができる。単離した金属錯体を使用する反応の場合はさらに配位子を加えるか、又はインシチューでの調製の場合は過剰量の配位子を使用することが好都合であり得る。過剰量は、例えば、調製に使用される金属化合物に基づき、1〜6、そして好ましくは1〜2molであり得る。
本発明による方法は、一般に、最初に触媒を仕込み、次に基質、場合により反応補助剤を加えて、その上に化合物を加えて、次に反応を開始することにより実施される。その上で添加されるガス状化合物、例えば、水素は、好ましくは注入される。その方法は、連続的又はバッチ式で、さまざまなタイプの反応器で実施することができる。
本発明にしたがって調製可能なキラル有機化合物は、特に、芳香剤及び着臭剤、医薬品及び農薬の生産の分野においてそのような物質を調製するための活性物質又は中間体である。
以下に示す実施例は、本発明を例証する。すべての反応は、脱気した溶媒を用いて、空気を除いて、アルゴン下で実施する。収率は、最適化されていない。略語:THF=テトラヒドロフラン;TBME=tert−ブチルメチルエーテル;nbd=ノルボルナジエン;cod=シクロオクタ−1,5−ジエン;acac=アセチルアセトナート。
明確にするために、不斉リンの絶対配置を決定しなかった。そして、それは、公知ではない。それ故に、構造を示す図において、不斉リンの立体配置を示していない。
A) 中間体の調製
化合物o−ブロモフェニルジフェニルホスフィンは、市販のものである。化合物o−ブロモフェニルジシクロヘキシルホスフィンを、M. Murata et al., Tetrahedron, 60 (2004) 7397-7403に記載されたとおり調製した。(L)−メンチルジクロロホスフィンを、文献:M. Minato, T.Kaneko, S. Masauji, T. Ito, J. Organometal. Chem., 691 (2006) 2483-8 (及びそこで引用された文献); A. Hinke, W. Kuchen, Phosphorous and Sulphur, 15 (1983) 93-98に記載されたとおり調製した。
3−ジフェニルホスフィン−ベンゾチオフェンの合成は、M.Kesselgruber et al., patent WO 2006111535に、o−ブロモフェニル−ジ−パラ−トリルホスフィンの合成は、J.F. Hartwig et al., J. Amer. Chem. Soc, 129 (2007) 7734に、及び、4−ブロモ−5−ジフェニルホスフィノ−2,7−ジ−tert−ブチル−9,9−ジメチルキサンテンの調製は、W.N.M. van Leeuwen et al., Chem. Commun. (2000) 333に記載されている。
1R−2S−4R−2−ブロモ−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを、H.G. Kuivila et al., J. Org. Chem., 51 (1986), 4947 - 4953にしたがって(−)−α−ピネンから調製した。
実施例A1:o−ブロモフェニルビス(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィンA1の調製
Figure 2011503221
THF 30ml中の1−ブロモ−2−ヨードベンゼン9.67g(34.2mmol)の溶液に、−78℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(THF中2モル)17.6ml(37.6mmol)を滴下した。混合物を、−30℃〜−40℃の温度でさらに1時間撹拌し、次に再度−78℃に冷却して、THF 10ml及びTBME 10ml中のビス(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)クロロホスフィン12.66g(37.6mmol)の溶液を加えた。冷却手段を除去して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を、水50mlと混合して、水/TBMEで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル60;溶離液=1:1 ヘプタン/酢酸エチル)。所望の生成物を、白色結晶の形態、76%の収率で得た。
31P NMR(C、121MHz):δ −5.2(s);H NMR(C、300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.44−6.6(さまざまなm, 8 H)、3.28(s, 6H)、2.06(s, 12H)。
実施例A2:1−ジシクロヘキシルホスフィノ−1’−ブロモフェロセンA2の調製
Figure 2011503221
THF 300ml中の1,1’−ジブロモフェロセン103g(0.3mol)の溶液に、<−30℃の温度で、n−BuLi(ヘキサン中2.5M)120ml(0.3mol)を滴下した。混合物を、この温度でさらに1.5時間撹拌した。次に、混合物を、−50℃に冷却し、ジクロロヘキシルホスフィンクロリド66.2ml(0.3mol)を、温度が、−45℃以上に上がらないように十分にゆっくり滴下した。さらに10分間撹拌後、その温度を室温に上げて、混合物をさらに1時間撹拌した。水150mlを加えた後、反応混合物をヘキサンで振とうすることにより抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。残留物を、エタノール中で結晶化した。生成物A2を、84%の収率で得た(黄色の固体)。
31P NMR(121.5MHz、C6D6):δ −8.3(s);H NMR(300MHz, C6D6):δ 4.41(m, 2H)、4.26(m, 2H)、4.23(m, 2H)、3.97(m, 2H)、1.20〜2.11(m, 22H)。
実施例A3:ジ−t−ブチルメチルホスフィンA3のボラン付加物の調製
Figure 2011503221
THF 120ml中の(t−ブチル)PCl(86.00mmol)15.54gの溶液に、−78℃で、60分以内に、MeLi(94.60mmol、ヘキサン中1.6M)59.13mlを滴下した。得られた懸濁液を、−78℃で、1時間撹拌し、次に、冷却浴を除去して、混合物を、室温で、1時間撹拌した。次に、20分以内に、BH−SMe(103.20mmol)9.78mlを滴下して、懸濁液を、室温で、2時間撹拌した。その後、飽和NaHCO溶液(60ml)60mlを、ゆっくり混合物に加えて、それを、TBMEで抽出した。合わせた有機相を、NaSOで乾燥させて、溶媒を、ロータリエバポレーターで留去した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル60;溶離液=3:1 ヘプタン/TBME)。生成物A3を、無色の結晶の形態、80%の収率で得た。
実施例A4:o−ブロモフェニルビス(2−フリル)−ホスフィンA4の調製
Figure 2011503221
化合物A4を、ビス−(2−フリル)クロロホスフィンをビス(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)クロロホスフィンの代わりに加えることを除いては、化合物A1と同様に調製した。白色の固体生成物を、ヘプタン中での結晶化後、65%の収率で得た。31P NMR(C、121MHz):δ −49.3(s);H NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.3−7.2(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.82(t, 1H)、6.70−6.56(m, 3H)、6.0(m, 2H)。
実施例A5:
4−ブロモ−3−ジフェニルホスフィノ−1,2−メチレンジオキシ)ベンゼンA5の調製
Figure 2011503221
リチウムジイソプロピルアミド55mmol(THF 115ml中のジ−イソプロピルアミン55mmol及びn−BuLi 55mmol(ヘキサン中1.6M)から新たに調製した)の溶液に、−78℃で、10分以内に、4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン6.02ml(50mmol)を滴下した。およそ−70℃で1時間撹拌後、クロロ−ジフェニルホスフィン10.16ml(55mmol)を、30分以内に滴下した。同じ温度で1時間撹拌後、温度を室温に上げた。水25ml及び酢酸エチル100mlを添加後、2N HClを、水相が僅かに酸性になるまで加えた。有機相を、分離し、NaCOで洗浄し、NaSOで乾燥させて、溶媒を、ロータリエバポレーターで留去した。原料生成物を、懸濁し、沸騰TBME中で撹拌し、室温に冷却した後、濾過して、ヘプタンで洗浄した。得られた固体生成物は、ほとんど白色であり、さらに使用するために十分に純粋であった。必要であれば、それを、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製することができる(シリカゲル60;溶離液=ヘプタン/トルエン 5:1)。生成物A5を、無色の結晶の形態、70%の収率で得た。
31P NMR(C、121MHz):δ −5.12(s);H NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.51(m, 4H)、7.07(m, 6H)、6.92(dのd, 1H)、6.25(d, 1H)、4.83(s, 2H)。
実施例A6:ジクロロ(1R−2S−4R−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ホスフィンA6の調製
Figure 2011503221
削り屑状Mg(Mg turnings)565mg(23.5mmol)を、THF(20mL)中に懸濁して、少量のヨウ素で活性化した。混合物を、加熱還流して、THF(10mL)中の1R−2S−4R−2−ブロモ−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4.80g、22.1mmol)の溶液を加えた。1時間後、溶液を室温に冷却して、カニューレを介して、THF(10mL)中のビス(ジエチルアミノ)クロロホスフィン(4.75mL、22.5mmol)の溶液に、−78℃で移した。得られた溶液を、さらに10分間、−78℃で撹拌し、室温に温めて、半量に濃縮した。溶液を、氷浴中で冷却して、HCl(Et2O中2M)46ml(92mmol)を加えた。室温に温めた後、溶液を、ペンタン(10mL)で希釈し、濾過して、溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を蒸留して、所望の化合物A6(2.84g、収率54%)を無色の液体として得た。
31P−NMR(CDCl, 121MHz):δ=195.7(s)。
H−NMR(CDCl):δ 0.89(s, 3H)、0.94(s, 3H)、1.07(s, 3H)、1.18−1.30(m, 1H)、1.25−1.39(m, 1H)、1.50−1.64(m, 1H)、1.72−1.80(m, 1H)、1.75−1.79(m, 1H)、1.76−1.88(m, 1H)、2.13−2.26(m, 1H)、2.67(m)。
B)配位子の調製
実施例B1:第二級ホスフィンオキシド配位子B1の調製
Figure 2011503221
THF 7ml及びTBME 5ml中のo−ブロモフェニルジフェニルホスフィン2.19g(6.42mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)4.01ml(6.42mmol)を滴下した。得られた懸濁液を、−78℃でさらに1.5時間撹拌した。次に、懸濁液を、高アルゴン圧を使用して、−78℃で撹拌しているTBME 5ml中の(L)−メチルジクロロホスフィン1.55g(6.42mmol)の溶液の反応槽へカニューレを用いて注入した。添加後、THF 3mlを、使用して、それをすすいで、次に、懸濁液を、冷却することなくさらに1.5時間撹拌した。次に、水5ml及び1N NaOH 0.5mlを加えて、反応混合物を、ホスフィンクロリドが、十分に加水分解されるまで加えて、最終的にTBMEで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。粗収率は、実質的には定量であった。白色の固体粗生成物の31P NMRは、2つの可能性があるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されていることを示した(ジアステレオマー比は約9:1)。白色の固体として(収率70%)、主要な立体異性体をNMR解析による純粋な型で単離することはクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=1:1 ヘプタン/酢酸エチル)により可能である。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ 16.4(d)、−19.4(d);主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 8.64(dd, J=471Hz, J=5.1Hz, 1H)、8.63−8.56(m, 1H)、7.23−6.94(さまざまなm, 13H)、2.77−0.3(さまざまなm, 10H)、1.07(d, 3H)、0.97(d, 3H)、0.55(d, 3H)。
実施例B1’:SPO基のリンの逆配置を有する第二級ホスフィンオキシド配位子B1の調製
Figure 2011503221
THF 7ml及びTBME 5ml中のo−ブロモフェニルジフェニルホスフィン2.19g(6.42mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)4.01ml(6.42mmol)を滴下した。得られた懸濁液を、−78℃でさらに1.5時間撹拌した。次に、懸濁液を、高アルゴン圧を使用して、−78℃で撹拌しているTBME 5ml中の(L)−メチルジクロロホスフィン1.55g(6.42mmol)の溶液の反応槽へカニューレを用いて注入した。添加後、THF 3mlを、使用して、それをすすいで、次に、懸濁液を、冷却することなくさらに1.5時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で留去した。トルエン20ml及びベンジルアミン2mlを、残留物に加えて、混合物を、一晩撹拌した。次に、この反応混合物を、ギ酸20mlに加えて、31P−NMRによって、生成物B1及びB1’のおおよそ1:1混合物を得た。混合物を、トルエンで抽出し、有機相を回収し、水で洗浄し、NaSOで乾燥して、溶媒を、減圧下で留去した。純粋な生成物B1’を、無色の油状物としてカラムクロマトグラフィーにより得た(シリカゲル60;溶離液=ヘプタン/酢酸エチル2:1)。
31P NMR(C, 121MHz):δ 30.95(d)、−17.13(d);H NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 8.03(dd, J=467Hz, 1H)、8.55−8.38(m, 1H)、7.4−6.7(さまざまなm, 13H)、2.6−0.6(さまざまなm, 10H)、0.95(d, 3H)、0.80(d, 3H)、0.35(d, 3H)。
実施例B2:第二級ホスフィンオキシド配位子B2の調製
Figure 2011503221
化合物B2を、化合物A1及び(L)−メチルジクロロホスフィンから出発して得られる化合物B1と同様に調製した。粗収率は、ほとんど定量的であった。白色の固体粗生成物の31P NMRは、2つの可能性があるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されていることを示した(ジアステレオマー比は約9:1)。白色の固体として(収率62%)、主要な立体異性体をNMR解析による純粋な型で単離することはクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=1:1 ヘプタン/酢酸エチル)により可能である。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ 16.1(d)、−21.2(d):主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 8.78(dd, J=471Hz, J=5.5Hz, 1H)、8.65(m, 1H)、7.44(m, 1H)、7.15−7.02(さまざまなm, 6H)、3.29(d, 6H)、2.8−0.3(さまざまなm, 10H)、2.05(d, 3H)、1.12(d, 3H)、0.99(d, 3H)、0.57(d, 3H)。
実施例B3:第二級ホスフィンオキシド配位子B3の調製
Figure 2011503221
TBME 4ml中のo−ブロモフェニルジクロロヘキシルホスフィン1.05g(2.97mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)1.9ml(2.97mmol)を滴下した。得られた懸濁液を、−78℃でさらに1.5時間撹拌した。次に、懸濁液を、TBME 2mlを添加することによりいくらか希釈して、(L)−メチルジクロロホスフィン0.75g(2.97mmol)を迅速に滴下した。冷却手段を除去して、混合物をさらに1時間撹拌した。次に、水10mlを加え、反応混合物を一晩撹拌して、最終的にTBMEで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。粗収率は、実質的には定量的であった。白色の固体粗生成物の31P NMRは、2つの可能性があるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されていることを示した(ジアステレオマー比は約8:1)。白色の固体として、主要な立体異性体をNMR解析による純粋な型で単離することはクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=1:1 ヘプタン/酢酸エチル)により可能である。収率>35%(混合画分中にはさらなる生成物が存在する)。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ 18.4(d)、−16.4(d);主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 8.68(dd, J=469Hz, J=3.6Hz, 1H)、8.60(m, 1H)、7.32−7.07(さまざまなm, 3H)、2.9−0.9(さまざまなm, 32H)、1.18(d, 3H)、1.04(d, 3H)、0.68(d, 3H)。
実施例B4:第二級ホスフィンオキシド配位子B4の2つのジアステレオマーの調製
Figure 2011503221

ジアステレオマーB4及びB4’(絶対配置は未知)
化合物B4を、化合物A2及び(L)−メチルジクロロホスフィンから出発して得られる化合物B1と同様に調製した。粗収率は、ほとんど定量的であった。橙色の粗生成物の31P NMRは、両方の可能があるジアステレオマーP−キラル配位子がほぼ同量で形成されている(ジアステレオマー比は、約1:1)ことを示した。約95%の純度を有する両方の立体異性体を単離することが、単純なクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=2:1 ヘプタン/酢酸エチル)により可能である:ジアステレオマーB4、(クロマトグラフィーにおける第一画分):収率32%、橙色の固体;ジアステレオマーB4’(クロマトグラフィーにおける第二画分):収率20%、橙色の、ほとんど固体油状物。
ジアステレオマーB4の31P NMR(C, 121MHz):δ 30.73(s)、−7.91(d);ジアステレオマーB4のH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.53(d, J=456Hz, 1H)、4.78(m, 1H)、4.60(m, 1H)、4.53−4.48(m, 2H)、4.28(m, 2H)、4.23(m, 1H)、4.10(m, 1H)、2.8−0.4(さまざまなm, 32H)、0.95(d, 3H)、0.93(d, 3H)、0.73(d, 3H)。
ジアステレオマーB4’の31P NMR(C, 121MHz):δ 31.2(s)、−7.96(d);ジアステレオマーB4’のH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.51(d, J=456Hz, 1H)、4.79(m, 1H)、4.67(m, 1H)、4.55(m, 2H)、4.25(m, 3H)、4.15(m, 1H)、2.6−0.6(さまざまなm, 41H)。
実施例B5:第二級ホスフィンオキシド配位子B5の調製
Figure 2011503221
THF 16ml中の化合物A3 2g(11.5mmol)の溶液に、−25℃で、60分以内に、s−BuLi(1.3M)8.9ml(11.5mmol)を滴下した。冷却手段を除去して、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次に、この溶液を、高アルゴン圧を使用して、−78℃で撹拌しているTBME 12ml中のL−メチルジクロロホスフィン2.77g(11.5mmol)の溶液の反応槽へカニューレを用いて注入した。添加後、撹拌を、−78℃でさらに1時間、次に、冷却することなく室温で1.5時間続けた。次に、水10mlを加え、反応混合物を一晩撹拌して、最終的にTBMEで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。粗収率は、実質的に定量的であった。無色の、ほとんど固体粗生成物の31P NMRは、2つの可能性のあるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されている(ジアステレオマー比は、約3:1)ことを示した。粗生成物を、ヘプタン中で撹拌して、それは、細かい白色の懸濁液を形成し、その中で、主要なジアステレオマーが豊富化された。この懸濁液を、繰り返しヘプタンで洗浄した。0.5%エタノールを有するヘプタン中で再結晶化後、化合物B5−BHの主要なジアステレオマーが、NMR解析によって、白色の結晶の形態で高い光学純度を伴って得られた。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ 47.7(広いm)、30.43(d);
主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.57(d, J=482Hz, 1H)、8.60(m, 1H)、2.5−0.6(さまざまなm, 10H)、1.25(d, 9H)、1.01(d, 9H)、0.93(d, 3H)、0.8−0.72(m, 6H)。
配位子B5の遊離:ボラン付加物B5−BH 80mgを、還流下で、ジエチルアミン5ml中で30分間保ち、その後、ジエチルアミンを減圧下で留去した。この操作を、2回繰り返した。大気−感受性の無色の配位子B5が、無色の、どろっとした油状物として得られたが、それを、おおよそ4℃で結晶化した。NMRによれば、遊離した配位子は、完全に純粋ではなかった。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ 41.2(d)、21.4(d);主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.14(広いマルチプレットのd, J=456Hz, 1H)。
実施例B6:P−キラルホスフィンB6の調製
Figure 2011503221
THF 2ml及びTBME 4ml中のo−ブロモジフェニルホスフィン0.92g(2.7mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)1.69ml(2.7mmol)を滴下した。得られた懸濁液を、−78℃でさらに1.5時間撹拌した。次に、懸濁液を、高アルゴン圧を使用して、−78℃で撹拌しているTBME 2ml中の(L)−メチルジクロロホスフィン0.65g(2.7mmol)の溶液の反応槽へカニューレを用いて注入た。それをTHF 4mlですすいで、次に、懸濁液を、冷却することなくさらに2時間撹拌した。次に、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M)1.13ml(3.2mmol)を加えて、反応混合物を一晩撹拌した。その後、それを、水及びTBMEで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。ほとんど固体の粗生成物の31P NMRは、2つの可能性のあるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されている(ジアステレオマー比は、約9:1)ことを示した。精製は、クロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=2:1 ヘプタン/トルエン)、続けてメタノール中の主要な画分の再結晶化により達成した。主要なジアステレオマーは、NMRによって光学的に純粋であり、白色の結晶質固体として得られた。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ −14.7(d)、−35.5(d);主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 7.43−6.9(さまざまなm, 14H)、2.73(m, 1H)、2.11(m, 1H)、1.62(m, 2H)、1.15(d, 3H)、1.05(d, 3H)、0.94(d, 3H)、0.68(s, 3H)。
実施例B7:P−キラルホスフィンB7(HBF塩)の調製
Figure 2011503221
a)B7のジボラン付加物の調製
THF 80ml中のジ−t−ブチルメチルホスフィンのボラン付加物10g(57.45mmol)の溶液に、−25℃で、60分以内に、s−BuLi(1.3M)44.2ml(57.45mmol)を滴下した。冷却手段を除去して、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次に、この溶液を、2時間以内に、高アルゴン圧を使用して、−78℃で撹拌しているTBME 60ml中のL−メチルジクロロホスフィン13.85g(57.45mmol)の溶液の反応槽へカニューレを用いて注入した。添加後、撹拌を、−78℃でさらに1時間、次に、冷却することなく室温で1.5時間続けた。再度−78℃に冷却した後、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M)19.2ml(56.6mmol)を30分以内に滴下した。添加後、撹拌を、最初は−78℃で10分間、次に、冷却することなく室温で一晩続けた。反応混合物に、BH−SMe(5.5ml、58.0mmol)を滴下して、懸濁液を、室温で2時間撹拌した。次に、飽和NaHCO溶液100mlを加えて、混合物をTBMEで抽出した。有機相を、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。粗生成物を、無色の油状物として得た。31P NMRは、2つの可能性があるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されていることを示した(ジアステレオマー比は約5:1)。油状物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル60;溶離液=ヘプタン/TBME)。2つのジアステレオマーの混合物を得た(収率68%)。単離した生成物1.00gを、i−プロパノール(i−PrOH、3.00ml)中に懸濁して、混合物を、水浴中、65℃で1時間撹拌した。少量の白色の固体は、溶液の状態になった。懸濁液を、熱濾過して、濾液を、再度65℃で30分間撹拌した。30分後、水浴のスイッチを切って、得られた清澄な溶液を室温で撹拌した。白色の結晶を晶出した。結晶を濾別して、氷−冷i−PrOH(3.00ml)で洗浄した。NMRによって光学的に純粋なジボラン付加物B7を、無色の結晶の形態で得た(非最適化収率40%)。
31P NMR(C, 121MHz):21.6−22.2(m, br)、49.2−49.7(m, br)。
b)配位子B7(HBF塩)の調製:
NMRによって光学的に純粋なジボラン付加物B7250mg(0.67mmol)を、ジエチルアミン(EtNH)2ml中に懸濁して、得られた混合物を、油浴中で55℃に加熱した。55℃で30分間撹拌した後、すべての揮発性成分を高真空下で留去した。この操作を5回繰り返した。得られた残留物に、ジエチルエーテル(EtO)5mlを加えて、溶媒を、高真空下で取り除いた。この操作を2回繰り返した。残りの油状物を、ジエチルエーテル5mlに溶解して、溶液を、0℃に冷却した。次に、HBF−EtO 217mg(1.34mmol)を滴下した。添加の間に、白色の固体を晶出した。冷却浴を除去して、懸濁液を室温で30分間撹拌した。固体を濾別して、高真空下で乾燥させた。配位子B7の所望のビス−HBF塩を、白色の固体の形態、82%の収率で単離した。得られた生成物を、さらに分析をしないでロジウム錯体に変換した。
実施例B8:第二級ホスフィンオキシド配位子B8の調製
Figure 2011503221
TBME 45ml中のo−ブロモフェニルジ−パラ−トリルホスフィン7.87g(21mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)14.0ml(22mmol)を滴下した。得られた懸濁液を、−78℃で、さらに1時間撹拌し、次に、(L)−メチルジクロロホスフィン5.09g(21mmol)を加えた。冷却浴を除去して、温度を室温に上げた。次に、1N NaOH 50mlを加えて、混合物を、ホスフィンクロリドが加水分解するまで撹拌した。反応混合物を、TBMEで抽出した。有機相を、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去した。粗収率は、実質的には定量的であった。白色の固体粗生成物の31P NMRは、2つの可能性があるジアステレオマーP−キラル配位子の主に1つが形成されていることを示した(ジアステレオマー比は約10:1)。NMR解析によって、白色の固体として(収率60%)、純粋型における主要な立体異性体を単離することはクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=2:1 ヘプタン/酢酸エチル)により可能である。
主要なジアステレオマーの31P NMR(C, 121MHz):δ 16.3(d)、−20.7(d);
主要なジアステレオマーのH NMR(C, 300MHz)、特徴的なシグナル:δ 8.7−8.6(m, 1H)、8.67(dd, J=469.1, 4.7Hz, 1H)、7.3−6.8(m, 12H)、2.8−2.7(m, 1H)、2.2−0.6(m, 22H)
実施例B9及びB9’:第二級ホスフィンオキシド配位子B9及びB9’(2つのジアステレオマー)の調製
Figure 2011503221
THF 20ml中のo−ブロモフェニル−ジ−(2−フリル)ホスフィン5.3g(16mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)10.2ml(16.3mmol)を滴下した。次に、得られた溶液を、カニューレを介して−78℃で撹拌しておいたTHF 20ml中の(L)−メチルジクロロホスフィン3.39g(16.3mmol)の溶液に加えた。次に、冷却浴を除去して、温度を室温に上げた。31P−NMRによる反応混合物の試料の分析は、反応が、高いジアステレオ選択的であることを示した:実際には、ホスフィンクロリド中間体の2つの可能性があるジアステレオマーのただ1つが、観察することができる:31P NMR(C, 121MHz):δ 105.56(d)、−62,11(d)JPP=248Hz。
このホスフィンクロリドの加水分解は、SPO基のリンの配置が異なる所望の生成物の異なるエピマー(B8及びB8’)を導くことができる。
B9の31P NMR(C, 121MHz):δ 17.1(d)、−61,4(d)JPP=68Hz。
B9’の31P NMR(C, 121MHz):δ 31.01(d)、−60,5(d)JPP=58Hz。
B9/B9’の比は、加水分解条件の選択により変更することができる。いずれの場合にも、ホスフィンクロリド中間体を有する反応混合物を、下記の表に記載されている加水分解剤2mlと混合して、混合物を、加水分解が完了するまで撹拌した。
Figure 2011503221
31P−NMR加水分解によって、いずれの場合にも定量的であった。2つのエピマーB9及びB9’を、分離して(例えば、クロマトグラフィーにより)、無色の固体として純粋型で単離することができた。
実施例B10及びB10’:第二級ホスフィンオキシド配位子B10及びB10’(2つのジアステレオマー)の調製
Figure 2011503221
n−BuLi(ヘキサン中1.6m)5ml(8mmol)を、THF(15ml)中のTMEDA(8.1mmol)1.25ml及び3−ジフェニルホスフィン−ベンゾチオフェン2.46g(7.7mmol)の溶液に滴下した。16時間撹拌した後、溶液を、THF 10ml中の(L)−メチル−PCl 1.87g(7.7mmol)の撹拌した溶液に加えた。2時間後、反応混合物を、HO(16ml)及びNEt(4ml)の混合物に注ぎ、それを、0℃で撹拌した。2時間、室温で撹拌した後、反応混合物を、TBME 30mlで抽出した。有機相を、NaSOで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去して、泡状物(3.8g)として、SPO基のリンの配置が異なる所望の生成物の2つのエピマー(B10及びB10’)のおおよそ10:1混合物として粗生成物が得られた。
主要エピマーB10の31P NMR(C, 121MHz):δ 27.7(d)、−25.6(d)JPP=67Hz。
僅少エピマーB10’の31P NMR(C, 121MHz):δ 17.8(d)、−27.0(d)JPP=67Hz。
2つのエピマーを、例えば、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=2:1 ヘプタン/酢酸エチル)によるか、又は結晶化により分離した。主要エピマーを、無色の固体の形態において良好な収率で単離した。
主要エピマーB10のH−NMR(特徴的なシグナル、300MHz, C):δ=8.46(ddd, JPH=438.Hz, 1H)、7.6−7.5(m, 4H)、7.4−7.3(m, 2H)、7.1−7.0(m, 6H)、7.0−6.9(m, 1H)、6.9−6.8(m, 1H)、3.0−2.9(m, 1H)、2.5−2.3(m, 1H)、2.2−2.1(m, 1H)、2.1−1.9(m, 1H)、1.04(d, 3H)、0.83(d, 3H)、0.63(d, 3H)1.6−0.7(m, 6H)。
下記の実験は、加水分解条件が、形成されたB10及びB10’のエピマーの比に有意に影響を及ぼすことができることを示した:
Figure 2011503221
実施例B11及びB11’:第二級ホスフィンオキシド配位子B11及びB11’の調製(2つのジアステレオマー)
Figure 2011503221
THF 5ml中の4−ブロモ−3−ジフェニルホスフィノ−1,2−メチレンジオキシ)ベンゼンA5 2.0g(5.19mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)3.4ml(5.4mmol)を滴下した。1時間、同じ温度で撹拌した後、(L)−メチルジクロロホスフィン1.3g(5.2mmol)を加えた。冷却浴を除去して、それを、NEt 4ml及び水25mlの撹拌した混合物に加える前に、混合物を、室温で一晩撹拌した。2時間後、反応混合物を、CHClで抽出した。有機相を回収し、NaSOで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去して、泡状物(2.5g)として、所望の生成物の2つのジアステレオマーのおおよそ10:1混合物として粗生成物が得られた。
主要ジアステレオマーB11の31P NMR(C, 121MHz):δ 17.4(d)、−24.4(d)JPP=74Hz。僅少ジアステレオマー11’の31P NMR(C, 121MHz):δ 33.3(d)、−22.4(d)JPP=68Hz。
純粋な主要ジアステレオマーB11を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60;溶離液=酢酸エチル)によるか、又は無色の固体として再結晶化(非最適化収率=40%)により得た。
主要ジアステレオマーB11のH−NMR(特徴的なシグナル、300MHz, C):δ=8.67(dd, JPH=471.Hz, 1H)、8.18(d, 1H)、7.5−7.0(div. m, 10H)、6.66(d, 1H)、4.88(s, 1H)、4.76(s, 1H)、2.9−2.7(m, 1H)、2.4−2.2(m, 1H)、2.2−2.0(m, 1H)、1.7−0.6(div. m, 16H)。
実施例B12及びB12’:ホスフィン配位子B12及びB12’の調製(2つのジアステレオマー)
Figure 2011503221
THF 5ml中の4−ブロモ−3−ジフェニルホスフィノ−1,2−メチレンジオキシ)ベンゼンA5 2.0g(5.19mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)3.4ml(5.4mmol)を滴下した。1時間、同じ温度で撹拌した後、(L)−メチルジクロロホスフィン1.3g(5.2mmol)を加えた。次に、温度を室温に上げて、2時間後、CHMgCl(THF中3M)1.77ml(5.2mmol)を加えた。2時間後、混合物を、水、NHCl及びCHClで抽出した。
有機相を回収し、NaSOで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去して、泡状物(2.5g)として粗生成物が得られた。クロマトグラフィー後、純粋なB12を無色の固体として得た。
31P NMR(C, 121MHz):δ 20.3(d)、−32.4(d)JPP=132Hz。
H−NMR(特徴的なシグナル、300MHz, C):δ=7.7−7.5(m, 3H)、7.25−7.0(div. m, 8H)、6.72(m, 1H)、4.95(s, 1H)、4.90(s, 1H)、3−0.6(div. m, 13H)、1.25(d, 3H)、1.11(d, 3H)、0.97(d, 3H)。
少量のもう一方のジアステレオマー(B12’)もまた単離することができる:
31P NMR(C, 121MHz):δ −17.2(d)、−34.6(d)JPP=146Hz。
実施例B13及びB13’:第二級ホスフィンオキシド配位子B13及びB13’の調製(2つのジアステレオマー)
Figure 2011503221
THF 2ml中の4−ブロモ−5−ジフェニルホスフィノ−2,7−ジ−tert−ブチル−9,9−ジメチルキサンテン0.35g(0.59mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)0.38ml(0.61mmol)を滴下した。1時間、同じ温度で撹拌した後、この溶液を、THF 0.5ml中の(L)−メチルジクロロホスフィン0.143g(0.59mmol)に加えて、それを、−78℃で撹拌した。次に、温度を室温に上げて、1時間撹拌した後、混合物を、水4ml及びNEt 0.4mlの撹拌した溶液に加えた。2時間後、混合物を、CHClで抽出した。有機相を回収し、NaSOで乾燥させて、溶媒を、減圧下、ロータリエバポレーターで留去して、泡状物として粗生成物が得られた。この泡状物は、SPO基のリンの配置が異なる主要エピマーB12及びエピマーB12’を含有した(主要/僅少エピマー=おおよそ2:1)。これらのエピマーを、分離して、クロマトグラフィーにより精製した。
主要エピマーB13の31P NMR(C, 121MHz):δ 24.5(d)、−14.0(d)JPP=〜6Hz。僅少エピマーB13’の31P NMR(C, 121MHz):δ 17.7(d)、−16.0(d)JPP=〜9Hz。
実施例B14及びB14’:第二級ホスフィンオキシド配位子B14及びB14’の調製(2つのジアステレオマー)
Figure 2011503221
1−ブロモ−2−ジフェニルホスフィノイルベンゼン(272mg、0.866mmol)を、THF(5ml)に溶解して、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.55ml、0.880mmol)を、滴下し、1時間撹拌して、橙色の溶液を得て、次に、それを、カニューレを介して、−78℃で、THF 5ml中のジクロロ(1R−2S−4R−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ホスフィンA6 207mg(0.866mmol)の溶液に移した。15分後、反応混合物を室温に温めて、NEt 2ml及び水8mlの溶液中に滴下した。混合物を、酢酸エチル及び飽和NaHCO水溶液で抽出した。有機相を、飽和NaCl水溶液で洗浄して、MgSOで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO、ヘキサン:EtOAc(1:1))、白色の泡状物として、標記化合物の2つのジアステレオ異性体(主要ジアステレオマーB14(125mg)及び僅少ジアステレオマーB14’(90 mg)、総収率=56%)を得た。
主要ジアステレオマーB14:
31P−NMR(C):δ=9.9(d)、−23.2(d)、JPP=72Hz。
H−NMR(C):δ=0.24(s, 3H)、0.68(s, 3H)、1.03(s, 3H)、1.30−1.46(m, 2H)、1.49(t, 1H)、1.61−1.76(m, 2H)、1.96(m, 1H)、2.13−2.20(m, 1H)、2.92(m, 1H)、6.94(t, 1H)、6.96−7.03(m, 6H)、7.04−7.08(m, 1H)、7.08−7.15(m, 5H)、8.48−8.56(m, 1H)、8.68(dd, JPH=470Hz, JHH=4.5Hz, 1H)。
僅少ジアステレオマーB14’:
31P−NMR(C):δ=24.7(d)、−19.8(d)、JPP=52Hz。
H−NMR(C):δ=0.54(s, 3H)、0.66(s, 3H)、1.00(s, 3H)、1.27−1.36(m, 1H)、1,32−1.46(m, 1H)、1.40−1.50(m, 1H)、1.41−1.45(m, 1H)、1.54−1.68(m, 2H)、2.56(m, 1H)、2.68−2.78(m, 1H)、6.83(t, 1H)、6.97−7.06(m, 7H)、7.00−7.06(m, 1H)、7.15−7.25(m, 2H)、7.32−7.37(m, 2H)、8.03(m, 1H)、8.22(dt, JPH=466Hz, J=4.5Hz, 1H)。
C)金属錯体の調製
実施例C1:配位子B7を有するRh錯体C1の調製
Figure 2011503221
THF(2.00ml)2ml中のRh(cod)acac 170mg(0.548mmol)の溶液に、0℃で、20分以内で撹拌を伴って、配位子B7(HBF塩)285mg(0.548mmol)を分割して加えた。最初は橙色の溶液が、添加の間に暗赤色に変わった。混合物を、0℃で1時間撹拌し、冷却浴を除去して、混合物を、室温でさらに1時間撹拌した。溶媒を高真空下で取り除いた後、赤色−褐色油状物が得られた。これを、おおよそ10分間、ジエチルエーテル5ml中で撹拌した。これは、固体を形成した。さらに20分間撹拌した後、固体を、濾別し、各回ジエチルエーテル5mlで2回洗浄して、高真空下で乾燥させた。固体を、再度CHCl 10mlに溶解し、溶液を、Hyfloを通して濾過し、溶媒を留去して、残りの固体を高真空下で乾燥させた。所望のRh錯体を、橙色の固体の形態、77%の収率で得た。
31P NMR(CDCl, 121MHz):−4.9(dd, J=134Hz, J=61Hz)、−45.7(dd, J=122Hz, J=61Hz)。
下記の錯体を、下記方法により調製した。:
Rh又はIr錯体を、メタノール又はCDOD中の0.95モル当量の[Rh(nbd)]BF又は[Ir(cod)]BFを有する1当量の配位子を混合することにより調製した。一般に、錯体を、10分未満の範囲内で形成される。溶液を、31P NMRを用いて直接分析した。錯体は、例えば、ヘプタンを用いて沈殿により単離して、所望ならば、再結晶化により精製することができた。
実施例C2:配位子B6)を有する錯体C2([Rh(nbd)]BF
Figure 2011503221
31P NMR(CDOD, 121MHz):δ 59.03(dd, J=159Hz, J=27.4Hz)、51.1(dd, J=151Hz, J=27.4Hz)
実施例C3:配位子B2)を有する錯体C3([Rh(nbd)]BF
Figure 2011503221
31P NMR(CDOD, 121MHz):δ 143.5(dd, J=174Hz, J=27.8Hz)、54.4(dd, J=167Hz, J=27.8Hz)
実施例C4:配位子B3)を有する錯体C4([Rh(nbd)]BF
Figure 2011503221
31P NMR(CDOD, 121MHz):δ 137.2(dd, J=178Hz, J=26.8Hz)、67.3(dd, J=159.2Hz, J=26.8Hz)
実施例C5:配位子B3)を有する錯体C5([Ir(cod)]BF
Figure 2011503221
31P NMR(CDOD, 121MHz):δ 121.9(d, J=8.0Hz)、56.0(d, J=8.0Hz)
実施例C6:配位子B4)を有する錯体C6([Rh(nbd)]BF
Figure 2011503221
この錯体は、ごくゆっくりと形成された(反応溶液を一晩撹拌した)。31P NMR(CDOD、121MHz):δ 120.4(dd、J=181Hz、J=30Hz)、31.2(dd、J=158Hz、J=30Hz)
D) 適用例
特に断りがなければ、実験部分に記載のとおり、以下に使用される配位子は、NMR分析により光学的に純粋である。この分析方法におけるもう一方のジアステレオマーのための検出限界は、約≧3−4%である。それ故に、使用される配位子又は金属錯体のさらなる精製は、例えば、再結晶化により、同等のより純粋な配位子、したがって、下記の水素化の実施例において同等のより高いエナンチオ選択性を導き得た。
実施例D1−D43:さまざまな不飽和基質の水素化
すべての操作は、アルゴン下、及び脱気した溶媒を用いて行った。水素化を、ガラス製バイアル(低水素圧)中又はスチール製オートクレーブ(高水素圧)中で実施した。撹拌を、磁気的撹拌器によるか、又は反応器を振とうすることによるいずれかで達成した。触媒を、表2で挙げられる溶媒中の1.1モル当量の配位子を有する金属前駆体(表2参照)の1モル当量の金属を混合することによりそのままで調製した。基質を、表2で挙げられた溶媒に溶解して、溶液として触媒に加えた。その後、不活性ガスを、水素に変換して、水素化を、撹拌を開始することにより開始した。
Figure 2011503221

表1における略語は:ee=鏡像体過剰率、GC=ガスクロマトグラフィー、TMS=トリメチルシリル、HPLC=高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
Figure 2011503221

Figure 2011503221

添加物:1) 12モル当量の1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン/金属;
表2において:[S]は、モル基質濃度を意味し;S/Cは、基質/触媒の比率を意味し;tは、水素化時間を意味し(ほとんどの場合、完全変換を得るために必要な時間は、より短い);Lig.は配位子を意味し、Sol.は溶媒(MeOH=メタノール;EtOH=エタノール;Tol=トルエン;THF=テトラヒドロフラン;DCE=1,2−ジクロロエタン、TFE=2,2,2−トリフルオロエタノール)を意味し;
金属は、水素化において用いられる金属前駆体を意味する:
Rha)=[Rh(ノルボルナジエン)]BF;Rub)=[RuI(p−メチルクメン)]
[Irc)=[Ir(シクロオクタジエン)Cl]
C=変換;ee=水素化生成物の鏡像体過剰率。正数は、より短い保持時間を有するエナンチオマーのGC又はHPLCピークが、より長い保持時間を有するエナンチオマーのものより長いことを意味し、負数は、より長い保持時間を有するエナンチオマーのGC又はHPLCピークが、より短い保持時間を有するエナンチオマーのものより長いことを意味する。

Claims (26)

  1. 主に1つのジアステレオマーを含む混合物の形態であるか、又は純粋なジアステレオマーの形態である、式(I):
    −Q−P (I)
    [式中、
    は、C−結合した第二級ホスフィン基:−P(R)であり、ここで、Rは、各々、独立して、炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であるか、あるいはZは、−P基であり;
    Qは、二価のアキラル芳香族基本骨格、二価のアキラルフェロセン基本骨格、場合により置換されている二価のシクロアルカン又はヘテロシクロアルカン骨格、あるいはC−C−アルキレン骨格であり、そして、これらの基本骨格において、第二級ホスフィン基Zは、炭素原子に直接、あるいは環状基本骨格の場合、炭素原子に直接か、又はC−C−アルキレン基を介して結合し、そして、これらの基本骨格において、P−キラル基:−Pは、これら複数のリン原子が、O、S、N、Fe又はSiの群からのヘテロ原子により場合により中断された炭素鎖の1〜7個の原子を介して連結するように、炭素原子に直接、あるいは環状基本骨格の場合、炭素原子に直接か、又はC−C−アルキレン基を介して結合し;
    は、キラルリン原子であり;
    は、メチル又はヒドロキシルであり、Zが−P基である場合、Rは、メチルであり;
    は、C−結合した、光学的に富化されているか又は光学的に純粋な、キラルな単−又は多環の非芳香属性炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であり、それは、3〜12個の環原子及び1〜4個の環を有し、P−C結合の少なくともα位に一つの立体中心炭素原子を有している]
    で示される化合物。
  2. が、メチルであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  3. が、ヒドロキシルを表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  4. 第二級ホスフィンZが、式−PR[ここで、R及びRは、各々、独立して、炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有しているヘテロ炭化水素基(これらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換又はC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)である]に対応することを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  5. これら複数のリン原子が、1〜4個の炭素原子を有する炭素鎖を介してか、又は−C−Fe−C−基を介して連結していることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  6. Qが、
    (f)二価アレーン又はヘテロアレーン、
    (g)各々、場合により架橋基を介して結合している、1,1’−ビアリール−2,2’−ジイル、1,1’−ビヘテロアリール−2,2’−ジイル及び1,1’−アリールヘテロアリール−2,2’−ジイル、
    (h)1,1’−フェロセニレン、
    (i)N、NHもしくはN(C−C−アルキル)、O又はSヘテロ原子を有する、C−C−シクロアルキレン−1,2−もしくは1,3−ジイル又はC−C−ヘテロシクロアルキレン−1,2−もしくは1,3−ジイル、あるいは、
    (j)直鎖状C−C−アルキレン
    (ここで、これらの基は、非置換又は置換されている)
    であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  7. 二価の芳香族基本骨格Qが、C−C22−アリーレン又は−O−、−S−、−NR06−及び−N=(ここで、R06は、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル−C−C−アルキル、C−C10−アリール、C−C10−アリール−C−C−アルキル又は保護基である)からなる群より選択される、1つ以上のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を有する、C−C20ヘテロアリーレンであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  8. 二価の芳香族基本骨格Qが、C−C14−アリーレン又は−O−、−S−、−NR06−及び−N=(ここで、R06は、C−C−アルキル又は保護基である)からなる群より選択される、1〜3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を有する、C−C14ヘテロアリーレンであることを特徴とする、請求項6記載の化合物。
  9. Qが、式:
    Figure 2011503221

    で表される非置換又は置換されている基であり;
    第二級ホスフィンZが、基−PR[式中、R及びRは各々、独立して、炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有しているヘテロ炭化水素基(これらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換又はC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)である]であるか;あるいは
    が、基−P(メチル)Rであり;
    が、ヒドロキシル又はメチルであり;
    が、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルのエナンチオマーの一つである
    ことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  10. 二価の芳香族基本骨格Qが、1,1’位にある2つのアリール、2つのヘテロアリール又はアリールとヘテロアリールが、直接又は架橋基X[ここで、Xは、−O−、−S−、−NR07−、C−C−アルキレン、C−C18−アルキリデン、C−C−シクロアルキル−1,2−エンもしくはC−C−シクロアルキリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−及び−Si(R07−(ここで、R07は、H又はC−C12−アルキル、C−もしくはC−シクロアルキル、C−もしくはC−シクロアルキルメチルもしくは−エチル、フェニル、ベンジル又は1−フェニルエタ−2−イルである)から選ばれる]を介して連結している、2,2’−ビフェニレンであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  11. アリールが、C−C12−アリールであり、ヘテロアリールが、−O−、−S−、−NR06−及び−N=(ここで、R06は、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル−C−C−アルキル、C−C10−アリール、C−C10−アリール−C−C−アルキル又は保護基である)からなる群より選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を1つ以上有するC−C11−ヘテロアリールであり、架橋基Xが、−O−、−S−、−NR07−、C−C18−アルキレン、C−C18−アルキリデン、C−C12−シクロアルキレンもしくは−シクロアルキリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−、−Si(OR07−又は−Si(R07−(ここで、R07は、C−C12−アルキル、C−もしくはC−シクロアルキル、C−もしくはC−シクロアルキルメチルもしくは−エチル、フェニル、ベンジル又は1−フェニルエタ−2−イルである)であることを特徴とする、請求項10記載の化合物。
  12. Qが、2,2’−ビフェニレンとして定義されるとき、式:
    Figure 2011503221

    で示される非置換又は置換されている基であり、
    は、結合、−CH−、−(CH−、C−C−アルキリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、−CH(O−C−C−アルキル)−、O−、−S−、−NR07−又は−Si(R07−であり;
    07は、C−C−アルキルであり;
    及びR10は、各々、水素原子であるか、あるいは、RとR10は一緒になって、結合又は−CH−、−(CH−もしくはC−C−アルキリデンであり;
    第二級ホスフィンZは、基−PR[ここで、R及びRは、互いに独立して、炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有しているヘテロ炭化水素基(これらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換又はC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)である]であり、基−PRが、骨格に直接又は−CH−、−(CH−もしくはC−C−アルキリデンを介して連結しているか;あるいは、
    が、基−P(メチル)Rであり;
    が、ヒドロキシル又はメチルであり;
    が、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルのエナンチオマーの一つである
    ことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  13. 二価の基本骨格Qが、式:
    Figure 2011503221

    で示される1,1’−フェロセニレンであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  14. 二価の基本骨格Qが、式:
    Figure 2011503221

    で示される非置換1,1’−フェロセニレンであり、
    第二級ホスフィンZが、基−PR[ここで、R及びRは、各々、独立して、炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有しているヘテロ炭化水素基(これらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換又はC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)である]であり、基−PRが、骨格に直接又は−CH−、−(CH−もしくはC−C−アルキリデンを介して連結しているか;あるいは、
    が、基−P(メチル)Rであり;
    が、ヒドロキシル又はメチルであり;
    が、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルのエナンチオマーの一つである
    ことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  15. 二価の基本骨格Qが、非置換又はC−C−アルキルで置換されたC−C−アルキレンであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  16. 二価の基本骨格Qが、非置換又はC−C−アルキルで置換されたC−C−アルキレンであり;
    第二級ホスフィンZが、基−PR[ここで、R及びRは、各々、独立して、炭化水素基又は1個もしくは2個以上のO−原子を含有しているヘテロ炭化水素基(これらは、1〜18個の炭素原子を有し、非置換又はC−C−アルキル、トリフルオロメチル、C−C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C−C−アルキル)アミノ、(CSi、(C−C12−アルキル)Si、ハロゲンにより置換されている)である]であるか;あるいは、
    が、基−P(メチル)Rであり;
    が、ヒドロキシル又はメチルであり;
    が、メンチル、ボルニル又はイソピノカンフィルのエナンチオマーの一つである
    ことを特徴とする、請求項15記載の化合物。
  17. 二価の基本骨格Qが、メチレン及び式:
    Figure 2011503221

    の基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  18. リン原子を有する単−又は多環の基Rが、式:
    Figure 2011503221

    (式中、Cは、立体中心のα−炭素原子であり、結合を有する「円弧」は、単環又は多環基を表し、Cは、置換基を有するか又は多環の部分である)
    の構造要素を含むことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  19. が、テルペンアルコールからOH基を取り除くことによって誘導されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  20. テルペンアルコールが、メントール、ネオメントール、ノルボルネオール、ボルネオール、カンフェニオール、イソピノカンフェオール及びカルベオールであることを特徴とする、請求項19記載の化合物。
  21. テルペン基が、式:
    Figure 2011503221

    のメンチル、ボルニル及びイソピノカンフィルであることを特徴とする、請求項19記載の化合物。
  22. 式:
    Figure 2011503221

    (式中、立体中心リン原子の絶対配置はR又はSである)
    からなる群より選択される、請求項1記載の両エナンチオマーの化合物。
  23. 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を製造する方法であって、
    式(II):
    第二級ホスフィン−Q−Hal (II)
    (ここで、第二級ホスフィン及びQは、各々、上記に定義されたとおりであり、そしてHalは、Cl、BrもしくはIであるか、又は活性水素原子である)で示される化合物を、金属化試薬と、次に、式(IIIa)又は式(IIIb):
    Hal−PX (IIIa)
    (HalPR (IIIb)
    (ここで、Rは、式Iにおいて上記に定義のとおりであり、好ましいものを含み、Halは、Cl、Br又はIであり、Xは、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルコキシ又は(C−C−アルキル)アミノである)で示されるハロホスフィンと反応させて、そして、形成された式(IVa)又は式(IVb):
    第二級ホスフィン−Q−P(Hal)R (IVa)
    第二級ホスフィン−Q−P(X)R (IVb)
    で示される化合物を、
    −反応混合物を、水と混合するか、又は
    −反応混合物を、酸を含む水と混合するか、又は
    −反応混合物を、塩基を含む水と混合する
    ような方法(ここで、式(IVa)又は(IVb)の化合物を加水分解溶媒にか、あるいは、加水分解溶媒を式(IVa)又は(IVb)の化合物に加えることができる)によって加水分解して、式(I)の化合物を得て、
    メチル基をメチル有機化合物によって導入するか、又は
    式(IVa)の化合物を、第一級もしくは第二級アミン又はアルコールと反応させて、アミノホスフィン又はホスフィナイトを形成し、次に、上記の方法のうち一つを用いて加水分解するか又は未希釈のカルボン酸と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  24. 請求項1〜22のいずれか1項の化合物を配位子として有する、元素周期表の遷移族の遷移金属の金属錯体。
  25. 触媒の存在下での、プロキラル有機化合物の炭素−炭素二重結合又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加による、キラル有機化合物の製造方法であって、付加が、触媒量の少なくとも1つの請求項24記載の金属錯体の存在下で行なわれることを特徴とする方法。
  26. キラル有機化合物を、プロキラル有機化合物の炭素−炭素二重結合又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によって製造するための均一系触媒としての、請求項24記載の金属錯体の使用。
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