KR20060025525A - 옥사졸리디논-퀴놀린 하이브리드 항생제의 탄저병 및 기타감염증의 치료용의 용도 - Google Patents

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쟝-루크 스페클린
다니엘 케이. 베슈린
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모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미
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Abstract

본 발명은, 퀴놀론과 옥사졸리디논의 약물작용발생단(pharmacophores)이 생리적 조건하에서 안정한 연결자에 의해 화학적으로 함께 연결된 화합물을 탄저병 및 기타 감염증의 치료에 이용하는 용도에 관한 것이다.

Description

옥사졸리디논-퀴놀린 하이브리드 항생제의 탄저병 및 기타 감염증의 치료용의 용도{USE OF OXAZOLIDINONE-QUINOLINE HYBRID ANTIBIOTICS FOR THE TREATMENT OF ANTHRAX AND OTHER INFECTIONS}
본 발명은, 퀴놀론(quinolone)과 옥사졸리디논(oxazolidinone)의 약물작용발생단(pharmacophores)이 생리적 조건하에서 안정한 연결자(linker)에 의해 화학적으로 함께 연결된 화합물을 탄저병 및 기타 감염증의 치료에 이용하는 용도에 관한 것이다.
탄저병은, 포자형성용 세균인 탄저균(Bacillus anthracis)에 의해 초래되는 심각한 감염증이다. 탄저균은 야생 및 집에서 기르는 하위 척추동물(소, 양, 염소, 낙타, 영양 및 기타 초식동물)에서 가장 공통적으로 발병하지만, 감염된 동물이나 감염된 동물로부터의 조직에 노출된 경우의 사람에게도 발병할 수 있다. 탄저병의 원인체인 탄저균은, 그램양성성인 동시에 비운동성인 커다란 포자형성용 세균성 간균이다. 탄저균의 3종의 발병인자는, 부종 독소, 치사 독소 및 피막 항원이다. 사람의 탄저병은, 3개의 주된 임상적 형태, 즉, 피부, 흡입 및 위창자를 지닌다. 미치료 상태로 남아 있을 경우, 모든 형태의 탄저균은 패혈증 및 사망을 초래할 수 있다. 최근, 탄저균은, 생물학적 전쟁에 이용되기 위한 잠재성 제제로 여겨지고 있기 때문에 상당한 관심을 끌게 되었다.
본 발명은, 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 수화물(hydrate) 또는 제형(formulation)의 탄저병 및 기타 감염증의 치료용의 용도:
Figure 112005062394621-PCT00001
(I)
[식 중,
A는 직접 결합(a direct bond), NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-O-, -O-Z-헤테로사이클로알킬렌기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 헤테로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 알킬아릴렌기 또는 헤테로아릴알킬렌기 또는 이들 원자나 기의 둘 이상의 조합(combination)이고;
L은 이하의 기로부터 선택되고:
Figure 112005062394621-PCT00002
;
X 는 CR5 또는 N이고;
Y 는 CR6 또는 N이고;
U 는 F 또는 Cl이고;
Z는 C1 -4 알킬렌기, C2 -4 알케닐렌기, C2 -4 알키닐렌기 또는 C1 -4 헤테로알킬렌기이고, 이들은 모두 1개 이상의 수산기 또는 아미노기로 치환될 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고;
R2은 H, F 또는 Cl이고;
R3은 H, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이며, 이들은 모두 F 또는 Cl과 같은 1개 또는 2개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며;
R4는 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R5는 H, F, Cl, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고; 또는
R3과 R5는 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 헤테로알킬렌기를 통하여 연결될 수 있거나, 사이클로알킬렌기 또는 헤테로사이클로알킬렌기의 일부가 될 수 있고, 이 경우에, R3은 H가 아니고 R5는 H, F, OH, NH2 또는 Cl이 아니며;
R6는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R8은 C1 -6 헤테로알킬기 또는 헤테로아릴알킬기임].
본 발명의 화학식(I), 또는 화학식(II) 또는 (III)의 화합물 중 소정의 화합물은 서로 다른 기하 이성질체(이것은 통상 cis/trans 이성질체로 표기되거나, 더 일반적으로는, (E) 및 (Z) 이성질체로 표기됨) 또는 1개 이상의 비대칭 탄소의 존재로 인한 서로 상이한 광학 이성질체(이것은 통상 일반적으로 칸-잉골드-프레로그 체계(Cahn-Ingold-Prelog system) 또는 R/S 체계하에서 명명됨)와 같은 여러 호변체 형태(tautomeric forms)를 가질 수 있으나, 이하의 설명에서는 그 중에 하나만 특정하여 언급하거나 묘사할 것임을 밝힌다. 또한, 일부 화합물은 다형성(polymorphism)을 보일 수 있다. 이들 모든 호변체 형태, 기하 또는 광학 이성질체(라세미체와 부분입체이성질체도 포함) 및 다형적 형태는 본 발명에 포함된다.
"알킬기"란 용어는, 포화 또는 불포화(예를 들면, 알케닐 및 알키닐)의 직쇄 또는 분지의 사슬형 알킬기로서, 탄소원자수를 1개 내지 10개, 바람직하게는 1개 내지 6개 포함하는 것을 의미하며, 그 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소-프로필기, 부틸기, 이소-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소-펜틸기, n-헥실기, 2,2-디메틸부틸기, n-옥틸기; 에테닐(비닐)기, 프로페닐(알릴)기, 이소-프로페닐기, n-펜틸기, 부테닐기, 이소프레닐기 또는 헥사-2-에닐기; 에티닐기, 프로피닐기 또는 부티닐기를 들 수 있다. 여기서 정의된 알킬기의 어느 것이라도 1개 또는 2개 이상의 치환기, 예를 들어, F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH 또는 NO2로 치환될 수 있다.
"알케닐기" 및 "알키닐기"란 용어는 불포화된 직쇄 또는 분지의 사슬형 알킬기(1개 또는 2개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 지니는 것으로, 알케닐기는 1개 또는 2개의 이중 결합을 지니는 것이 바람직하고, 알키닐기는 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지니는 것이 바람직함)으로서, 탄소원자를 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 6개 지니는 것을 말하며, 예를 들면, 에테닐(비닐)기, 프로페닐(알릴)기, 이소-프로페닐기, n-펜테닐기, 부테닐기, 이소프레닐기 또는 헥사-2-에닐기; 에티닐기, 프로피닐기 또는 부티닐기가 있다. 여기서 정의된 알케닐기 또는 알키닐기의 어느 것이라도 1개 또는 2개 이상의 치환기, 예를 들어, F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH 또는 NO2로 치환될 수 있다.
"헤테로알킬기"라는 용어는 1개 이상의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 인 원자 또는 황 원자로 대체된 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소-프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기 등의 알콕시기; 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등의 알콕시알킬기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기 등의 알킬아미노기; 메틸티오기, 에틸티오기, 이소-프로필티오기 또는 시아노기 등의 알킬티오(alkylthio)기가 있다. 또한, 이들 기 중에서 케토기를 포함하는 기를 의미할 수도 있다. 헤테로알킬기라는 용어는 더 나아가, 아세틸기, 프로피오닐기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기 등의 카복시산 또는 카복시산아마이드로부터 유도된 기; 카복시메틸기, 카복시에틸기, 카복시프로필기 등의 카복시알킬기; 카복시알킬 에스테르; 알킬티오카복시아미노기; 알콕시아미노기; 알킬아미노티오카복시아미노기; 또는 알콕시카보닐아미노기를 의미한다. 여기서 정의된 헤테로알킬기의 어느 것이라도 1개 또는 2개 이상의 치환기, 예를 들어, F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH 또는 NO2로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬기"란 용어는 1개 또는 2개 이상의 고리를 가지고, 탄소고리원자가 3개 내지 14개, 바람직하게는 5개 또는 6개 내지 10개인 포화 또는 일부 불포화(1개 또는 2개 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 갖는)인 환형(cyclic) 기를 의미하며, 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 테트랄린(tetralin)기, 사이클로펜테닐기 또는 사이클로헥스-2-에닐(cyclohex-2-enyl)기가 있다. 여기서 정의된 사이클로알킬기의 어느 것도 1개 또는 2개 이상의 치환기, 예를 들어, F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2 , 메틸기 또는 에틸기 등의 알킬기, 메톡시기, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기, 사이아나이드(cyanide)기, 식 -OR7(식 중, R7은 수소임)의 기, 식 PO3R9 2 혹은 SO3R10의 기, 또는 적어도 1개의 OH, NH2, SO3R10, PO3R9 2 또는 COOH기를 지니고 있는 헤테로알킬기(식중, R9는 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기이고, R10은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기임)에 의해서 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬기"란 용어는 1개 또는 2개 이상의 탄소고리 원자가 1개 또는 2개 이상의 산소, 질소, 인 또는 황 원자나, S(0)1-2기로 대체된 사이클로알킬기를 의미하며, 예를 들어, 피페리디노기, 모폴리노(morpholino)기 또는 피페라지노기 등이 있고, 이들 기는 질소원자를 1개 또는 2개 함유하는 것이 바람직하다..
"아릴기"란 용어는, 탄소고리원자를 5개 내지 14개, 바람직하게는 5개 또는 6개 내지 10개 지닌, 1개 또는 2개 이상의 고리를 갖는 방향성 환형 기를 의미하며, 예를 들어, 페닐기 또는 나프틸기가 있다. 여기서 정의된 아릴기의 어느 것도 1개 또는 2개 이상의 치환기, 예를 들어, F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, 메틸기 혹은 에틸기 등의, 메톡시기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 혹은 사이아나이드 등의 헤테로알킬기에 의해서 치환될 수 있다.
"헤테로아릴기"란 용어는, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개 이상의 탄소고리 원자가 산소 원자, 질소 원자, 붕소 원자, 인 원자, 또는 황 원자로 대체된 아릴기를 의미하며, 예를 들어, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 테트라졸릴기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등이 있다.
"아릴알킬기", "알킬아릴기", "헤테로아릴알킬기" 및 "헤테로알킬아릴기"란 용어는, 모두 아릴기를 포함하고, 또는 각각 헤테로아릴기 뿐만 아니라 알킬기 및/또는 헤테로알킬기 및/또는 사이클로알킬기 및/또는 헤테로사이클로알킬기를 포함하는 기를 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시형태는, 탄저병 및 기타 감염증의 치료용의 상기 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 수화물(hydrate) 또는 제형(formulation)이다:
상기 식(I) 중,
A는 직접 결합, NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-O-, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 헤테로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 알킬아릴렌기 또는 헤테로아릴알킬렌기 또는 이들 원자나 기의 둘 이상의 조합이고;
L은
Figure 112005062394621-PCT00003
이고;
X 는 CR5 또는 N이고;
Y 는 CR6 또는 N이고;
U 는 F 또는 Cl이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고;
R2은 H, F 또는 Cl이고;
R3은 H, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R4는 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R5는 H, F, Cl, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고; 또는
R3과 R5는 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 헤테로알킬렌기를 통하여 연결될 수 있거나, 사이클로알킬렌기 또는 헤테로사이클로알킬렌기의 일부가 될 수 있고, 이 경우에, R3은 H가 아니고 R5는 H, F, OH, NH2 또는 Cl이 아니며;
R6는 H, F, Cl 또는 OMe임.
본 발명의 바람직한 및/또는 유리한 실시 형태는 각 종속 청구항의 내용이다.
상기 화학식(I)의 화합물은 R1이 H 또는 NH2(특히 H)인 것이 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은 R2가 H 또는 F(특히 F)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, R3이 에틸기, 2-프로필기, C3-C6 사이클로알킬기, 페닐기 또는 피리딜기인 것이 더욱더 바람직하다. 이들 기는 모두 1개 또는 2개 이상의 불소 원자나 아미노기에 의해서 치환될 수 있다.
또한, 상기 화학식(I)의 화합물은 R3이 사이클로프로필기인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, R3과 R5가 함께 화학식 -O-CH2-N(Me)- 또는 -OCH2CH(Me)-의 가교(bridge)를 형성하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 비대칭 중심의 입체구조(stereochemistry)는 최종 화합물에서 (S) 형태를 부여하는 것이다.
상기 화학식(I)의 화합물은, R4가 화학식 -NHCOCH=CH-아릴, -O-헤테로아릴(특히, 옥사-3-옥사졸), -NHSO2Me, -NHCOOMe, -NHCS2Me, -NHCSNH2, -NHCSOMe 또는 -NHCOMe인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, R4가 아세틸아미노기인 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, 옥사졸리디논 고리의 C-5에서의 절대 배열이 칸-잉골드-프레로그 명명 체계에 따라 (S)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, R5가 H, F, Cl 또는 메톡시기(이때, 메톡시기는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있음)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, X가 N 또는 CH인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, Y가 N 또는 CF(특히 CF)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, n이 O 인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, A가 직접 결합인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, A가 이하의 화학식의 기인 것이 더욱 바람직하다:
Figure 112005062394621-PCT00004
(식 중,
B기는 NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬렌기 또는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고 및/또는 선택적으로 존재하는 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 헤테로알킬렌기이고;
D기들은, 서로 독립적으로, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 가진, 선택적으로 고리화된 헤테로사이클로알킬렌기이며, 이들 헤테로사이클로알킬렌기는 각각 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있으며;
E기들은, 서로 독립적으로, NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬렌기, 또는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는, 선택적으로 존재하는 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 헤테로알킬렌기이고;
G기들은, 서로 독립적으로, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 가진, 선택적으로 고리화된 헤테로사이클로알킬렌기이며, 이들 헤테로사이클로알킬렌기는 각각 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있으며;
K기는 NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬렌기, 또는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는, 선택적으로 존재하는 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 헤테로알킬렌기이고;
m = 1, 2, 3 또는 4임).
상기 화학식(I)의 화합물은, A가 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자(바람직하게는 O, N 또는 S)를 포함하는 사이클로알킬렌기 또는 알킬사이클로알킬렌기로서, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 그 질소 원자는 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(I)의 화합물은, A가 1개 또는 2개 이상의 불소 원자로 더 치환될 수 있거나, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 알킬기에 의해 더 치환될 수 있는 이하의 기들로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하며, 식 중, 아미노기들은 알킬기 또는 아실기에 의해 치환될 수 있다:
Figure 112005062394621-PCT00005
Figure 112005062394621-PCT00006
Figure 112005062394621-PCT00007
상기 화학식(I)의 화합물은, A가 식 -V-W-의 기인 것이 더욱 바람직하다(상기 식중, V는, 직접 결합, 또는 식 NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH2-, -CO-O-, -(CH2)1-3-O-, -CH=CH-C(O)- 또는 -NH-CO-O-의 기이고; W는 탄소고리원자가 4개 내지 7개인 헤테로사이클로알킬기 또는 탄소고리원자가 4개 내지 7개이고 알킬사슬의 탄소원자가 1개 내지 4개인 알킬헤테로사이클로알킬기이고, 이들 기는 모두 1개, 2개, 3개 또는 4개의 불소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있음).
상기 화학식(I)의 화합물은, A가 하기 화학식의 기인 것이 더욱 바람직하다:
Figure 112005062394621-PCT00008
(식 중, V는 식 NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH2-, -CO-O-, -(CH2)1-3-O-, -CH=CH-C(O)- 또는 -NH-CO-O-의 기이고; a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; c는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 수소원자가 F, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있음).
본 명세서에 기재한 바와 같은 상기 화합물은, V가 NH, O, S, SO 또는 SO2인 것이 더욱 바람직하다.
본 명세서에 기재한 바와 같은 상기 화합물은, V가 O 또는 NH이고; a가 0 또는 1이고; b가 1 또는 2이고; c가 1 또는 2인 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에 기재한 바와 같은 상기 화합물은, A가 식 OCH2Het의 기(식 중, Het는 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리원자를 지닌 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬렌기임)인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태는, 이하의 화학식(II)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 제형이다:
Figure 112005062394621-PCT00009
(II)
[식 중,
L은 이하의 기로부터 선택되고:
Figure 112005062394621-PCT00010
;
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 C1 -4 알킬렌기, C2 -4 알케닐렌기, C2 -4 알키닐렌기 또는 C1 -4 헤테로알킬렌기이고, 이들은 모두 1개 이상의 수산기 또는 아미노기로 치환될 수 있으며;
b는 1, 2 또는 3이고;
c는 1, 2 또는 3이고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고;
R2은 H, F 또는 Cl이고;
R3은 H, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이며, 이들은 모두 F 또는 Cl과 같은 1개 또는 2개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며;
R5는 H, F, Cl, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고; 또는
R3과 R5는 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 헤테로알킬렌기를 통하여 연결될 수 있거나, 사이클로알킬렌기 또는 헤테로사이클로알킬렌기의 일부가 될 수 있고, 이 경우에, R3은 H가 아니고 R5는 H, F, OH, NH2 또는 Cl이 아니며;
R6는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R7은 수소, 식 PO3R9 2 혹은 SO3R10의 기, 또는 적어도 1개의 OH, NH2, SO3R10, PO3R9 2 또는 COOH기를 지니고 있는 헤테로알킬기(식중, R9는 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기이고, R10은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기임)이고;
R8은 C1 -6 헤테로알킬기 또는 헤테로아릴알킬기임].
상기 화학식(II)의 화합물은 R1이 H인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은 R2가 F 또는 H인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, R3이 에틸기, 2-프로필기, C3-C6 사이클로알킬기, 페닐기 또는 피리딜기인 것이 더욱더 바람직하다. 이들 기는 모두 1개 또는 2개 이상의 불소 원자나 아미노기에 의해서 치환될 수 있다.
또한, 상기 화학식(II)의 화합물은 R3이 사이클로프로필기인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, R3과 R5가 함께 화학식 -O-CH2-N(Me)- 또는 -OCH2CH(Me)-의 가교를 형성하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 비대칭 중심의 바람직한 입체구조는 최종 화합물에서 S 형태를 부여하는 것이다.
상기 화학식(II)의 화합물은, R7이 수소, 또는 식 PO3H2, SO3R10, PO3R9 2, CH2OPO3H2 또는 COCH2CH2COOH의 기(식 중, R9는 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기이고, R10은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기임), 또는 결합되는 산소와 함께 자연적으로 생성되는 아미노산의 에스테르 또는 그의 유도체(예를 들면, 디메틸아미노글리신)를 형성하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, R8이 화학식 -CH2NHCOCH=CH아릴기, - CH2O헤테로아릴기(특히 옥사-3-옥사졸), -CH2NHSO2Me, -CH2NHCOOMe, -CH2NHCS2Me, -CH2NHCSNH2, -CH2NHCSOMe 또는 -CH2NHCOMe인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, L이 하기 구조식:
Figure 112005062394621-PCT00011
을 지니는 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, R5가 H, F, Cl 또는 메톡시기(이때, 메톡시기는 1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 치환될 수 있음)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, X가 N 또는 CH인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, Y가 CH인 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물은, Z가 CH2 또는 CH2CH2인 것이 더욱 바람직하다.
하기 화학식(III)의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112005062394621-PCT00012
(III)
(식 중, Z는 CH2 또는 CH2CH2이고; X는 CH, N 또는 C-OMe이고 R3이 사이클로프로필기이거나, 또는 X는 CR5이고 R5와 R3이 함께 식 -O-CH2-CH(Me)-의 가교를 형성하고, 이때, 비대칭 중심의 바람직한 입체구조는 최종 화합물에서 S 형태를 부여하는 것이며, b, c 및 R7은 상기 정의한 바와 마찬가지임).
또한, 본 발명은 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 및 수화물 각각에 관한 것이며, 또, 조성물 및 제형에 관한 것이다. 본 발명은 약학적으로 유용한 제제의 생산을 위한 이들 화합물의 용도뿐만 아니라, 이들 화합물을 포함하는 약학적으로 유용한 제제를 생산하는 과정을 기술한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 그 활성 제제로서 상기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 중 적어도 1종을 포함하고, 선택적으로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 포함한다. 또한 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 선택적으로 공지의 항생제를 추가로 함유해도 된다.
상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 화학식(II) 또는 (III)의 화합물 중 충분히 염기성인 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로서는, 염산, 브롬산, 황산, 인산과 같은 생리적으로 허용가능한 무기산 염; 또는 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산, 젖산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 살리실산과 같은 유기산 염을 들 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물 중 충분히 산성인 화합물은, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염; 암모늄 염; 또는 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 콜린 하이드록사이드(choline hydroxide), 메글루민(meglumin), 피페리딘, 모르폴린, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 라이신(lysine) 또는 아르기닌(arginine)과 같은 유기 염기 염을 형성할 수 있고, 이들은 모두 화학식(II) 또는 (III)의 염의 예이다. 상기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 용매화(solvated), 특히 수화(hydrated)되어 있어도 된다. 수화는, 상기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 생성 과정 중에 일어날 수도 있고, 또는 처음엔 무수 상태였으나 그 흡습성의 결과로 일어날 수도 있다. 상기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 비대칭 탄소(C) 원자들을 포함하며, 경우에 따라 비키랄성 화합물, 부분입체이성질체(diastereomers)의 혼합물, 거울이성질체(enantiomers)의 혼합물로 존재할 수도 있거나, 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수도 있다.
또한 본 발명은, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 생리적 환경 하에서 쉽게 분리되는, 적어도 1개의 약학적으로 허용가능한 보호기로 이루어진 전구약물(pro-drugs)에 관한 것이다. 그러한 보호기로서는, 알콕시-, 아랄킬옥시-, 아실-, 아실옥시메틸기(예를 들면, 피발로일옥시메틸기), 2-알킬-, 2-아릴- 또는 2-아랄킬-옥시카보닐-2-알킬리덴 에틸(2-aralkyl-oxycarbonyl-2-alkylidene ethyl)기, 또는, 앞서 정의된 바와 같은 예를 들면 에톡시기, 벤질옥시기, 아세틸기 또는 아세틸옥시기 등의 아실옥시기를 들 수 있고, 특히, 화학식(I)의 화합물에 대해서는, 수산기(ROH), 황산염, 인산염(ROPO3 또는 ROCH2OPO3) 또는 아미노산의 에스테르를 들 수 있다. 상기 화학식(II) 또는 (III)의 화합물(식 중, R7이 H임)의 수산기의 전구약물이 특히 바람직하다.
상기한 바와 같이, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물, 그들의 수화물, 염 또는 제형을 포함하는 치료상 유용한 제제도 본 발명의 범주에 속한다. 일반적으로, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용해서, 당업계에 공지된 기존의 방법을 이용하여 투여된다. 이러한 치료상 유용한 제제는 다음의 경로 중 하나에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면, 정제, 당의정, 코팅 정제, 환약, 반고체, 연질 및 경질 캡슐(예를 들어 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐), 수성 또는 유성 용액, 에멀젼(emulsions), 현탁액, 또는 시럽과 같은 경구 투여; 예를 들면, 주입할 수 있는 용액이나 현탁액으로서의 정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함하는 비경구(parentanal) 투여; 좌약으로서의 직장 투여; 분말 제형, 미정질 또는 분사(예를 들면, 리퀴드 에어로졸) 형태로서의 흡입 또는 통기 투여; 예를 들면, 활성 성분을 함유하는 플래스터(plaster)와 같은 경피 전달 시스템(TDS) 등을 통한 경피성 투여; 또는 비강내 투여를 들 수 있다. 그러한 정제, 환약, 반고체, 코팅 정제, 당의정, 경질(예를 들어 젤라틴) 캡슐을 제조하기 위하여, 치료상 유용한 생성물은 약학적으로 비활성인 유기 또는 무기 부형제(excipients), 예를 들어, 락토오즈, 슈크로즈, 글루코오스, 젤라틴, 몰트(malt), 실리카 겔, 녹말 또는 그들의 유도체, 탤크(talc), 스테아르산(stearinic acid) 또는 그들의 염, 탈지 건조유(dried skim milk) 등과 혼합되어 있어도 된다. 연질의 캡슐을 제조하기 위해, 부형제로서는 식용유(vegitable oil), 석유(petroleum oil), 동물유(animal oil), 합성유(synthetic oil), 왁스(wax), 유지(fat), 폴리올 등을 사용해도 된다. 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽을 제조하기 위하여, 부형제로서는, 예를 들면, 물, 알코올, 생리 식염수, 수성 덱스트로스, 폴리올, 글리세린, 지질, 인지질, 사이클로덱스트린, 식용유, 석유, 동물유 또는 합성유를 사용해도 된다. 특히, 지질이 바람직하며, 인산 완충 생리 식염수(pH = 7 내지 8, 바람직하게는 7.4) 중의 인지질(자연산이 바람직하며; 특히, 입자 크기가 300 내지 350 ㎚인 경우 더욱 바람직함)이 더욱 바람직하다. 좌약을 위한 부형제로는 예를 들면, 식용유, 석유, 동물유, 합성유, 왁스, 유지 및 폴리올을 사용해도 된다. 에어로졸 제형을 위해서는, 예를 들면, 산소, 질소, 이산화탄소 등의 이 목적에 적합한 압축 기체를 사용하면 된다. 또한 약학적으로 유용한 제제는 보존과 안정화를 위한 첨가제, 예를 들면, UV 안정화제, 유화제(emulsifiers), 감미제, 방향제(aromatisers), 삼투압 변경을 위한 염, 완충액, 코팅 첨가제 및 항산화제 등을 함유해도 된다.
약 1 ㎎ 내지 약 4000 ㎎, 특히, 50 ㎎ 내지 3 g의 환자 1인당 1일 투여량은, 투약이 연령, 포유 동물의 상태 및 치료나 예방이 필요한 질병의 종류에 따라 달라질 수 있음을 고려할 때, 당업자에게 일반적이다. 1일 투여량은 1회에 투여될 수도 있고, 수회로 나누어 투여될 수도 있다. 평균적인 1회 투여량은 약 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎, 1000 ㎎ 및 2000 ㎎으로 예상할 수 있다.
본 발명은, 상기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 기타 항생제를 포함하는 배합물을 포유류, 어류 또는 조류에 투여함으로써, 포유류, 어류 또는 조류에 있어서 세균 감염, 항원충 감염 및 상기 세균 감염 또는 항원충 감염과 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물 및 기타 항생제의 투여량은, 함께 상기 질환을 치료하는 데 치료상 유효한 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, 기타 항생제의 투여 전, 투여와 함께 또는 투여 후에 투약해도 된다. 기타 적당한 항생제의 예로서는, 베타-락탐(beta-lactams), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 퀴놀론(quinolones), 클로르암페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracyclines), 마크로라이드(macrolides)를 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 "치료하는 것"이란 용어는, 특별한 언급이 없는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환이나 조건, 또는 이러한 질환이나 조건의 1개 이상의 증후군의 진행을 역전, 경감, 억제 또는 방지하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 "치료"란 용어는, 상기에 "치료하는 것"이 정의된 바와 같이 치료하는 동작을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 "감염(감염증)", "세균감염(증)", "원충감염(증)" 및 "세균 감염증 또는 원충감염증과 관련된 질환"이라는 용어 또는 문구는, 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumonia), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타할리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파이칼리스균(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파이시움(E. faecium), 엔테로코쿠스 카셀플라부스(E. casselflavus), 표피 포도상 구균(S. epidermidis), 스타필로코쿠스 헤모라이티쿠스(S. haemolyticus) 또는 펩토스프렙토코쿠스 종(Peptosfreptococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 폐렴, 중이염, 굴염(sinusitus), 기관지염, 편도염(tonsillitis) 및 유양돌기염(mastoiditis); 스트렙토콕쿠스피오게네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G군 스트렙토코씨(Groups C and G streptococci), 디프테리아균(Corynebacferium diphtheriae) 또는 악피노바실러스 헤모라이티쿰(Acfinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염(pharyngitis), 류마티스열(rheumatic fever) 및 사구체신염(glomerulonephritis); 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 레기오넬라 프네우모필라(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 또는 폐렴클라미디아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡 기도(respiratory tract) 감염증; 베타-락탐(beta-lactams), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 퀴놀론(quinolones), 클로르암페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracyclines), 마크로라이드(macrolides) 등의 이들로 한정되지는 않는 공지의 항균제(음)에 내성이 있는 균을 포함한 황색포도상구균(S. aureus), 스타필로코쿠스 헤모라이티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코쿠스 파이칼리스균(E. faecalis), 엔테로코쿠스 파이시움(E. faecium), 엔테로코쿠스 듀란스(E. durans)에 의해 초래된 심장내막염(endocarditis) 및 골수염(osteomyelitis)을 포함하는 혈액 및 조직 감염증; 황색포도상 구균(Staphylococcus aureus), 혈장응고효소음성의 포도상 구균(coagulase -negative staphylococci)(예를 들면, 표피 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모라이티쿠스 등), 화농성 연쇄구균(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 연쇄구균 C-F군(Streptococcal groups C-F)(미소 콜로니 연쇄구균(minute colony streptococci)), 비리단스 연쇄구균(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시멈(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp.) 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 단순 피부 혹은 연조직 감염증 및 농양(abscesses), 그리고 산욕열(puerperal fever); 황색 포도상 구균, 혈장응고효소음성의 포도상 구균(coagulase-negative staphylococci) 또는 장내 구균 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 단순 급성 요로감염증(uncomplicated acute urinary tract infections); 요도염(urethritis) 및 자궁경부염(cervicitis); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 연성하감균(Haemophilus ducreyi), 매독균(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 임균(Neisseria gonorrheae)에 의한 감염에 관련된 성병; 황색 포도상 구균(식중독 및 독소충격증후군) 또는 A, B 및 C군 연쇄구균에 의한 감염에 관련된 독소 질환(toxin diseases); 헬리코박터 필로리에 의한 감염에 관련된 궤양; 재귀열균(Borrelia recurrentis)에 의한 감염에 관련된 전신 열병 증후군(systemic febrile syndromes); 보르렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임질환(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 황색 포도상 구균(S. aureus), 폐렴연쇄구균(S. pneumoniae), 화농성 연쇄구균(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염에 관련된 결막염, 각막염 및 눈물주머니염(dacryocystitis); 조류형 결핵균(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰러(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 파종 조류형 결핵균 복합성(disseminated Mycobacterium avium complex)(MAC) 질환; 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 나병균(M. leprae), 파라결핵성 장염균(M. paratuberculosis), 미코박테리움 칸사사이(M. kansasii) 또는 거북결핵균(M. chelonei)에 의해 초래된 감염증; 빈창자캄필로박터(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위창자염(gastroenteritis); 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염에 관련된 장내원충(intestinal protozoa); 비리단스 연쇄구균(viridans streptococci)에 의한 감염에 관련된 치(성) 감염(odontogenic infection); 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 지속성 기침(persistent cough); 웰치균(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염에 관련된 가스 괴저(gas gangrene); 및 헬리코박터 필로리 또는 폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심장혈관병(cardiovascular disease) 등을 들 수 있다.
화학식(I), (II) 또는 (III)에 의한 화합물을, 대장균(E. coli), 폐렴 막대균(Klebsiella pneumoniae) 및 기타 장내 세균(enterobacteriaceae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 스테노쓰로포모나스 말토필라(Stenothrophomonas maltophilia), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 수막염균(Neisseria menigitidis), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 미코플라스마 종(Mycoplasma spp.) 및 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilia) 등의 그람 음성균 또는 세레우스균(Bacillus cereus), 탄저균(Bacillus anthracis), 폐렴연쇄구균(Strep. pneumoniae), 디프테리아균 종(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테륨 아크네(Propionibacterium acnes) 및 단구성 리스테리아균(Listeria monocytogenes) 등의 그램 양성균에 의해 매개된 감염증에 이용하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 참조해서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 어떠한 제한으로서 구속하기 위함이 아니다. 하기 실시예들은, 국제특허 공보 WO 2003/032962, WO 2003/031443, 미국특허 출원 제 60/530,822호 및 씨. 허브쉬베른 등(C. Hubschwerlen et al.)의 논문 "Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2313-2319"에 기재된 절차에 따라 합성되었다.
화학식(II) 및 (III)의 화합물은 이하의 반응식에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112005062394621-PCT00013
반응조건:
단계 1: CH2Cl2, KOH (50%), 3시간, 실온; 97%.
단계 2: H2, Pt/C, 20시간, 실온; 이어서 Z-Cl, 아세톤/물, NaHCO3, 12시간, 실온, 98%.
단계　3: n-BuLi, -60℃, 24시간, 80%.
단계 4: MsCl, 트리에틸아민, CH2Cl2; 100%.
단계 5: DMF중의 NaN3, 90℃, cat. Bu4NI, 5시간, 90%.
단계 6: H2, Pd(OH)2, THF, MeOH, 24시간, 이어서 AcOH, Ac2O, 실온, 2시간, 70%.
단계 7: DMF, NaH, 70℃, 12시간, 75%.
단계 8: H2, Pd(OH)2, MeOH, THF, 24시간, 실온, 100%.
단계 9: N-메틸피롤리디논, 1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프트-하이드린-3-카복시산(시판품), TMS-Cl, 후니그 염기(Hunig Base) 또는 K2CO3, 80℃, 5시간, 80%.
실시예 1: 7-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00014
.
실시예 2: 9-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루 오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00015
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실시예 3: 7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐카바모일}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00016
.
실시예 4: 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐아미노}-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-1-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00017
.
실시예 5: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]- 2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00018
.
실시예 6: 7-(4-{(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00019
.
실시예 7: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00020
.
실시예 8: 9-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3,3a-디아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00021
.
실시예 9: 7-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-에틸-아미노)메틸]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00022
.
실시예 10: 7-(4-{[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00023
.
실시예 11: 7-{4-[2-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-에틸]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00024
.
실시예 12: 7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00025
.
실시예 13: 7-[(3R, 4R) 및 (3S, 4S)-3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-4-아미노메틸-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00026
.
실시예 14: 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀론-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00027
.
실시예 15: 7-(3-{4-[5(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐아미노}-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00028
.
실시예 16: 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐아미노}-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00029
.
실시예 17: 7-[(3R, 4S) 및 (3S, 4R)-3-(-4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}피페라진-1-카보닐)-4-아미노메틸-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린 카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00030
.
실시예 18: 7-[(3R, 4S) 및 (3S, 4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-카보닐)-4-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00031
.
실시예 19: 7-(4-{5-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-피리딘-2-일}-1-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00032
.
실시예 20: 7-(4-{5-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00033
.
실시예 21: 7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00034
.
실시예 22: 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[(5R)-5-(메탄설포닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00035
.
실시예 23: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐아미노}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00036
.
실시예 24: 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[(5S)-5-(메톡시티오카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00037
.
실시예 25: 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-((5S)-5-(메틸설파닐티오카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00038
.
실시예 26: 1-사이클로프로필-6-플루오로-{4-[2-플루오로-4-{(5S)-2-옥소-5-티오우레이도메틸-옥사졸리딘-3-일}-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00039
.
실시예 27: 7-(4-{4-[5(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00040
.
실시예 28: 7-(4-{4-[5(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00041
.
실시예 29: 7-(4-{4-[5(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐설파닐}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00042
.
실시예 30: 7-(4-{4-[5(S)-5(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐설파닐}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00043
.
실시예 31: 7-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-벤조일}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드 로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00044
.
실시예 32: 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{4-[2-플루오로-4-(5-구아니디노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00045
.
실시예 33: 7-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-벤젠설피닐}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00046
.
실시예 34: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드 로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00047
.
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[4-(아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아마이드(MW: 323.32, 0.31mmol) 100㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.25mmol) 73㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 0.51mmol) 0.066㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 0.77mmol) 0.108㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 55㎎, 30%. MS: 570.5(M+H)+, ESI+법. 분자량 = 570.
실시예 35: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00048
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[4-플루오로-4{3-(S)-(피롤리딘-3-일옥시)}-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아마이드(MW: 337.35, 0.55mmol) 185㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.5mmol) 141㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 1mmol) 0.126㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 1.5mmol) 0.209㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분자량 = 584; 수율: 140㎎, 48%. MS: 584.5(M+H)+, ESI+법.
실시예 36: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00049
.
실시예 37: 7-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00050
.
실시예 38: 7-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00051
.
실시예 39: 9-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피롤리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00052
.
실시예 40: 9-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피페리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00053
.
실시예 41: 9-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피페리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00054
.
실시예 42: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드 로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00055
.
실시예 43: 9-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피롤리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00056
.
실시예 44: 9-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-아제티딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00057
.
실시예 45: 9-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플 루오로-페닐설파닐}-피페리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00058
.
실시예 46: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1, 8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00059
.
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(RS)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 0.55mmol) 179㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.5mmol) 141㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 1.0mmol) 0.128㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 1.5mmol) 0.200㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의 해 정제하였다. 수율: 241㎎, 81%. MS: 598.5(M+H)+, ESI+법. 분자량 = 598.
실시예 47: 9-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00060
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(RS)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 0.55mmol) 179㎎, 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복시산(MW: 281.21, 0.5mmol) 140㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859㎎, 1.0mmol) 0.128㎖ 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(MW: 112.18, 1.0mmol) 112㎎의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 161㎎, 52%. MS: 613.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 = 613.
실시예 48: 9-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H- 1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00061
.
실시예 49: 7-[4-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00062
.
실시예 50: 9-[4-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-피페리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00063
.
실시예 51: 7-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플 루오로-페녹시}-아제판-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00064
.
실시예 52: 9-(4-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-아제판-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00065
.
실시예 53: 7-[4-(2-{4-[(5S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00066
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(피페라진-4-일-에톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 379.43, 0.263mmol) 100㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 292.66, 0.239mmol) 68㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 0.47mmol) 0.060㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 0.71mmol) 0.1㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 30㎎, 20%. MS: 626.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 = 626.
실시예 54: 9-[4-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피페리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00067
.
실시예 55: 7-[3(R,S)-(2-{4-[(5S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00068
N-메틸-피롤리딘-2-온 3㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[4(R,S)-4-(피페라진-4-일-에톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 365.40, 0.33mmol) 120㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.3mmol) 85㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 0.6mmol) 0.075㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 0.9mmol) 0.127㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과를 행하고, 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸에 증해(digest)시키고, 얻어진 무색의 고형물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 159㎎, 86%. 분자량 612.
실시예 56: 9-[3-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00069
.
실시예 57: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00070
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(RS)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 0.5mmol) 176㎎, 7-클로로-6-플루오로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실라토-보론 디아세테이트(MW: 409.56, 0.5mmol) 205㎎ 및 N-에틸디이소프로필아민(MW: 129.25, d=0.755, 2mmol) 0.341㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에탄올로부터 결정화하였다. 수율: 120㎎, 40%. MS: 597.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 = 597.
실시예 58: 7-[3-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00071
.
실시예 59: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00072
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(RS)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 0.284mmol) 100㎎, 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실라토보론 디아세테이트(MW: 405.14, 0.284mmol) 115㎎ 및 N-에틸디이소프로필아민(MW: 129.25, d=0.755, 0.57mmol) 0.097㎖의 현탁액을, 마이크로파 오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에탄올로부터 결정화하였다. 수율: 40㎎, 23%. MS: 609.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 = 609.
실시예 60: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-(4-하이드록시-페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00073
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실시예 61: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00074
.
실시예 62: 7-[4-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이 드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00075
.
실시예 63: 7-(3(S)-{4-[5(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00076
N-메틸-피롤리딘-2-온 15㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(S)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 2.1mmol) 737㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 2mmol) 566㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 4mmol) 0.505㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 6mmol) 0.840㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하 고, 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 디클로로메탄 혼합물로부터 결정화하였다. 수율: 972㎎, 81%. MS: 598.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 598.
실시예 64: 7-(3(R)-{4-[5(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00077
N-메틸-피롤리딘-2-온 30㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(R)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 3mmol) 1.228g, 7-클로로-6-플루오로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실라도보론 디아세테이트(MW: 409.56, 3mmol) 1.054g 및 N-에틸-디이소프로필아민(MW: 129.25, d=0.755, 12mmol) 2㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 2시간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 0.1N HCl 및 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과를 행하고, 그 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 따뜻한 아세트산 에틸에서 증해시키고, 결정을 여과하였다 (DC1). 얻어진 고형물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 수율: 728㎎, 41%. MS: 597.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 597.
실시예 65: 7-[4-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸리덴)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00078
.
실시예 66: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00079
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[4-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 337.35, 0.31mmol) 179㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티 리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.25mmol) 100㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 1.059mmol) 0.134㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 1.41mmol) 0.197㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 82㎎, 40%. MS: 583.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 = 584.
실시예 67: 7-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00080
.
실시예 68: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00081
.
실시예 69: 7-(3(R)-{4-[5(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00082
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(R)-(피롤리딘-3-일메톡시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 0.42mmol) 150㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.35mmol) 100㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 1.16mmol) 0.147㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 1.54mmol) 0.216㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 150㎎, 60%. MS: 598.5 (M+H)+, ESI+법. 분자량 = 598.
실시예 70: 7-[4-(2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00083
.
실시예 71: 7-(3-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시}-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
Figure 112005062394621-PCT00084
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-[3-(RS)-(피페리딘-3-일옥시)]-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 351.38, 0.28mmol) 100㎎, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.23mmol) 67㎎, 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, d=0.859, 0.47mmol) 0.060㎖ 및 트리에틸아민(MW: 101.19, d=0.726, 0.71mmol) 0.10㎖의 현탁액을, 마이크로파오븐 속에서 150℃에서 교반 하에 7분간 가열하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 60㎎, 42%. MS: 598.5 (M+H)+, ESI+법.
실시예 72: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]- 2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00085
단계 1: (4-벤조일옥시-3-플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르:
아세트산 에틸 350㎖ 중의 1-벤조일옥시-2-플루오로-4-니트로-벤젠(WO 2003/064413)(MW: 247.28, 141mmol) 34.9g 및 활성탄 상의 5% 플라틴(platine) 340㎎의 용액을, 실온 상압의 수소 하에 교반하였다. 반응은 HPLC에 의해 모니터하고, 20시간 후 종결하였다. 촉매를 유리섬유필터 상에서 여과하고, 그 여과액을 감압하 증발시켜 건조시켰다. 오일상의 잔류물을 아세톤 500㎖에 용해시키고, 중탄산 나트륨 포화수용액 250㎖ 및 중탄산 나트륨(MW: 84.01, 208mmol) 17.5g으로 처리하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 벤질 클로로포르메이트(MW: 170.59, 152mmol) 26.08g으로 적하처리하였다. 반응을 실온에서 2시간 허용하고 TLC(헥산/아세트산 에틸 3:1)에 의해 모니터하였다. 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 물 500㎖로 희석하고, 고형물을 여과하였다. 얻어진 결정을 물 500㎖로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 48.05g, 95.8%. MS: 352.5 (M+H)+, 350.8, (M-H)-. ESI+, ESI-법.
단계 2: (5R)-3-(4-벤조일옥시-3-플루오로-페닐)-5-하이드록시-메틸-옥사졸 리딘-2-온:
건식 테트라하이드로퓨란 30㎖ 중의 (4-벤조일옥시-3-플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(MW: 351.38, 50mmol) 17.5g의 교반 용액을 드라이아이스/아세톤욕에서 -78℃까지 냉각시켰다. n-헥산(52.5mmol) 중의 2.3M n-부틸-리튬용액 22.8㎖를 적하하고, 반응혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. R(-)-글리시딜 부티레이트(MW: 144.17, 60mmol) 7.92g을 첨가하고, 실온까지 가온하면서 반응을 허용하였다. 이 반응은 HPLC로 모니터되었고, 포화 염화암모늄으로 반응을 중지시키고 아세트산 에틸 100㎖로 희석하였다. 유기층을 물 200㎖ 및 식염수 200㎖로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과시키고, 그 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1/1-아세트산 에틸/헥산 혼합물 200㎖로 결정화하였다. 고형분을 회수하고, 9/1 아세트산 에틸/디클로로메탄 혼합물 150㎖로부터 재결정화하였다. 무색의 결정을 회수하고 건조시켰다. 수율: 10.4-g, 65.5%. MS: 318.1 (M+H)+. ESI+법.
단계 3: (5S)-5-아지도메틸-3-(4-벤조일옥시-3-플루오로-페닐)-옥사졸리딘-2-온:
디클로로메탄 300㎖ 중의 (5R)-3-(4-벤조일옥시-3-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-온(MW: 317.32, 31.51mmol) 10g 및 트리에틸아민(MW: 101.19, 47.26mmol) 4.78g을, 메탄 설포닐 클로라이드(MW: 114.55, 37.82mmol) 4.32g으로 10℃에서 교반하에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하 였고, 해당 반응은 TLC(아세트산 에틸: 헥산 1:1)에 의해 모니터되었다. 반응은, 물 100㎖에 의해 중지되었고, 유기층을 식염수 100㎖로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 100㎖ 디메틸포름아마이드 100㎖에 용해시키고, 소듐 아자이드(MW: 65.01, 78.7mmol) 5.12g 및 촉매량의 테트라부틸 암모늄 아이오다이드를 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응은 HPLC에 의해 모니터되었다. 디메틸포름아마이드를 감압하 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 200㎖에 용해시키고, 유기층을 물 100㎖ 및 식염수 100㎖로 순차 세정하였다. 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸: 헥산의 1/1 혼합물 150㎖로부터 결정화시켰다. 결정을 회수하여 황색이 도는 백색의(off white) 고형물을 얻었다. 수율: 10.4-g, 97%. MS: 343.1 (M+H)+-. Method: ESI+.
단계 4: N-[(5S)-{3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아마이드:
1:1 메탄올:아세트산 에틸 혼합물 400㎖ 중의 (5S)-5-아지도메틸-3-(4-벤조일옥시-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(MW: 342.33, 30.38mmol) 10.4g 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 1.5g의 현탁액을 수소 하에 실온에서 2일간 교반하였다. 결정을 유리섬유 여과지를 이용해서 여과하고, 그 여과액을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 100㎖중에 용해시키고, 무수 아세트산(MW: 102.09, 36.45mmol) 3.72g 으로 처리하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 1:1 아세트산 에틸: 헥산 혼합물로부터 결정화시켜 황색이 도는 백색 고형물을 얻었다. 수율: 6.76-g, 83%. MS: 269.4 (M+H)+, 267.3, (M-H)-. ESI+, ESI-법.
단계 5: 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 벤질에스테르:
디메틸포름아마이드 150㎖ 중의 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카복시산 벤질 에스테르(WO 1998/03507)(MW: 247.29, 92mmol) 22.72g, N-[(5S)-{3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아마이드(MW: 268.246, 80mmol) 21.45g 및 탄산 칼륨(MW: 138.20, 120mmol) 16.58g을 100℃에서 7시간 교반하였다. 반응은 TLC(디클로로메탄 / 메탄올 9:1)에 의해 모니터되었다. 디메틸포름아마이드를 감압하 증발시키고, 잔류물을 9:1 디클로로메탄 /메탄올 혼합물 600㎖에 용해시켰다. 유기층을 물 400㎖ 및 식염수 400㎖에 의해 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 아세트산 에틸 250㎖로 희석하였다. 혼합물을 감압하 최종 체적이 400㎖로 되도록 농축시켰다. 슬러리를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 결정을 여과하고,아세트산 에틸 150㎖ 및 펜탄 100㎖로 순차 세정하였다. 수율: 31.65 g, 76.7%. MS: 516.8 (M+H)+, ESI+법.
단계 6: N-[{(5S)-3[3-플루오로-4-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}]-아세트아마이드:
메탄올 310㎖ 및 아세트산 에틸 150㎖ 중의 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 벤질에스테르(MW: 515.54, 60.13mmol) 31g 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 2.5 g의 현탁액을, 수소하에 4시간 교반하였다. 반응은, TLC(아세트산 에틸)에 의해 모니터되었다. 반응슬러리를 메탄올 300㎖로 희석하고, 40℃까지 가온하고, 결정을 유리섬유 여과지를 이용해서 여과제거하였다. 그 여과액을 150㎖까지 농축하고, 아세트산 에틸 300㎖로 희석하고, 재차 200㎖로 농축하였다. 디에틸에테르 200㎖를 첨가하고, 그 현탁액을 교반하에 0℃까지 냉각시켰다. 고형물을 회수하여 건조시켰다. 수율: 21.6-g, 94.3%. MS: 382.6 (M+H)+, ESI+법.
단계 7: 7-(4-{[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
N-메틸-피롤리딘-2-온 1㎖ 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.25mmol) 71㎎, N-[{(5S)-3[3-플루오로-4-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}]-아세트아마이드(MW: 381.40, 0.25mmol) 95㎎, 트리에틸아민(MW: 101.19, 1.0mmol) 102㎎ 및 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, 0.75mmol) 81㎎의 현탁액을 80℃에서 5시간 교반 하에 가열하였다. 반응은 TLC(디클로로메탄: 메탄올 9:1)로 모니터하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 증발시키고, 잔류물을, 9:1 디클 로로메탄 : 메탄올 혼합물 20㎖에 용해시키고, 그 용액을 0.1 N 염산 수용액 10㎖ 및 식염수 20㎖로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 9:1 디클로로메탄: 메탄올 혼합물 10㎖에 용해시키고, 아세트산 에틸 20㎖로 희석하였다. 석출된 고형물을 회수하여 황색이 도는 백색의 고형물을 얻었다. 모액을 감압하 농축시켜 2차 수확물을 얻었다. 수율: 100㎎, 64%. MS: 628.8 (M+H)+, 626.8. (M-H)-. ESI+, ESI-법.
실시예 73: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-포스포노옥시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00086
단계 1: 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(비스-벤조일옥시-포스포릴옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
디클로로메탄 1㎖ 중의 7-(4-{[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 627.60, 0.2mmol) 125㎎ 및 테트라졸(MW: 70.05, 0.6mmol) 42㎎을 디벤질 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(MW: 345.42, 0.4mmol) 138㎎으로 처리하였다. 원래의 현탁액은 서서히 깨끗해졌다. 용액을 실온에서 2시간 교반하고, TLC(디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 모니터하였다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각하고, 디클로로메탄 중의 0.5M m-클로로퍼벤조산 용액 0.6㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 디클로로메탄 20㎖로 희석하였다. 유기층은, 포화 중탄산 나트륨 수용액 20㎖ 및 식염수 20㎖로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 그 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물은, 용리액으로서 9/1 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 이용해서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색이 도는 백색의 고형물을 얻었다. 수율: 158㎎, 89%. MS: 889.3 (M+H)+, 887.0 (M-H)-. ESI+, ESI-법.
단계 2: 7-(4-{4-[(5S)-(5-아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-포스포노옥시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘 -3-카복시산:
6/3/1 디클로로메탄/메탄올/ 물 혼합물 20㎖ 중의 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(비스-벤조일옥시-포스포릴옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 887.84, 0.177mmol) 158㎎ 및 활성탄 상의 20% 수산화 팔라듐 20㎎의 현탁액을, 수소하 실온에서 3시간 교반하였다. 촉매를 유리섬유 여과지를 이용해서 여과제거하였다. 상기 용액을 감압하 증발시키고, 잔류물을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 그 용액을 물 20㎖로 희석하는 동안 백색 고형물이 석출되었다. 상기 고형물을 회수하여 건조시켰다. 수율: 85㎎, 68%. MS: 709.0 (M+H)+, 706.5 (M-H)-. ESI+, ESI-법.
실시예 74: 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(2,6-디아미노-헥사노일옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00087
단계 1: 4-{4-[(5S)-(5-아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르:
실시예 72의 단계 5와 마찬가지로, 디메틸포름아마이드 30㎖ 중의 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카복시산 tert-부틸 에스테르(WO 2002/04462)(MW: 213.28, 18mmol) 3.83g, N-[(5S)-{3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아마이드(MW: 268.246, 15mmol) 4.02g 및 탄산 칼륨(MW: 138.20, 22.5mmol) 3.1g을 반응시켰다. 수율: 4.89-g, 67%. MS: 482.6 (M+H)+, ESI+법.
단계 2: 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(2,6-비스-벤질옥시카보닐아미노-헥사노일옥시)-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르:
디클로로메탄 2㎖ 중의 4-{4-[5-(5S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르(MW: 481.52, 0.2mmol) 96㎎, Z-Lys (Z)-OH(MW: 414.46, 0.4mmol) 195㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘(MW: 122.17, 0.4mmol) 49㎎의 현탁액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(MW: 191.70, 0.6mmol) 115㎎으로 실온에서 교반하에 처리하였다. 반응혼합물을 하룻밤 교반하였다. 해당 혼합물을 아세트산 에틸 20㎖로 희석하고, 유기층을 1 N 염산 수용액 10㎖, 물 20㎖ 및 식염수 20㎖로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 용리액으로서 9/1 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 이용해서 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색의 점성 오일을 남겼다. 수율: 150㎎, 88%. MS: 878.8 (M+H)+, ESI+법.
단계 3: 2,6-비스-벤질옥시카보닐아미노-헥산산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드:
4-{4-[5-(5S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(2,6-비스-벤질옥시카보닐아미노-헥사노일옥시)-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르(MW: 977.97, 0.22mmol) 200㎎을 메탄올 중의 1.25M 건식 염화수소산 4㎖에 용해시켰다. 반응혼합물을 40℃에서 2시간 교반하고, 용매를 감압하 증류에 의해 제거하여 황색이 도는 백색 고형물을 얻었다. 수율: 178㎎, 정량적 MS: 778.8 (M+H)+, ESI+법.
단계 4: 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(2,6-비스-벤질옥시카보닐아미노-헥사노일옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
N-메틸-피롤리딘-2-온 1㎖ 중, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.25mmol) 62㎎, 2,6-비스-벤질옥시카보닐아미노-헥산산 4-{4-[5-(5S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드(MW: 814.31, 0.22mmol) 178㎎, 트리에틸아민(MW: 101.19, 0.88mmol) 90㎎ 및 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, 0.44mmol) 48㎎에 의해 실시예 72의 단계 7과 마찬가지로 행하였다. 수율: 94㎎, 42%. MS: 1025.3 (M+H)+, ESI+법.
단계 5: 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(2,6-디아미노-헥사노일옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
6/3/1 디클로로메탄/메탄올/물 혼합물 20㎖ 중의 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아 미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(2,6-비스-벤질옥시카보닐아미노-헥사노일옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 1024.05, 0.091mmol) 94㎎ 및 활성탄 상의 20% 수산화 팔라듐 20㎎의 현탁액을, 수소 하에 실온에서 4싯간 교반하였다. 촉매를 유리섬유 여과지를 이용해서 여과제거하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 그 용액을 물 20㎖로 희석하는 동안 백색 고형물이 석출되었다. 해당 고형물을 회수하여 건조시켰다. 수율: 29㎎, 43%. MS: 757.0 (M+H)+, 755.2, ESI+, ESI-법.
실시예 75: 숙신산 모노-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-(6-카복시-8-사이클로프로필-3-플루오로-5-옥소-5,8-디하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-피페리딘-4-일]에스테르
Figure 112005062394621-PCT00088
단계 1: 숙신산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-tert-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일 에스테르 벤질 에스테르:
실시예 74의 단계 2와 마찬가지로, 디클로로메탄 10㎖ 중의 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르(MW: 481.52, 1.71mmol) 825㎎, 숙신산 모노-벤질 에스테르(MW: 208.21, 5.14mmol) 1.07g 및 4-디메틸아미노피리딘(MW: 122.17, 5.1mmol) 0.63g을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 HCl(MW: 191.70, 6.8mmol) 1.3g에 의해 실온에서 교반하에 처리하였다. 수율: 820㎎, 70%. MS: 673.3 (M+H)+, ESI+법.
단계 2: 숙신산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-4-일 에스테르 벤질 에스테르:
숙신산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-tert-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일 에스테르 벤질 에스테르(MW: 671.72, 1.23mmol) 820㎎을 트리플루오로아세트산 4㎖에 용해시켰다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 9/1 디클로로메탄/메탄올 혼합물 30㎖에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 30㎖ 및 식염수 30㎖으로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 감압하 증발시켰다. 잔류물을, 용리액으로서 2% 트리에틸아민을 지닌 95/5 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물을 이용해서 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 420㎎, 60%. MS: 572.7 (M+H)+, ESI+법.
단계 3: 숙신산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-(6-카복시-8-사이클로프로필-3-플루오로-5-옥소-5,8-디하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-피페리딘-4-일 에스테르 벤질 에스테르:
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.4mmol) 113㎎, 숙신산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-피페리딘-4-일 에스테르 벤질 에스테르(MW: 571.60, 0.4mmol) 230㎎, 트리에틸아민(MW: 101.19, 1.6mmol) 161㎎ 및 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, 0.8mmol) 87㎎에 의해 실시예 72의 단계 7과 마찬가지로 행하였다. 수율: 25㎎, 7.6%. MS: 819 (M+H)+, 817.8, ESI+, ESI-법.
단계 4: 숙신산 모노-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-(6-카복시-8-사이클로프로필-3-플루오로-5-옥소-5,8-디하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-피페리딘-4-일]에스테르:
1/1 테트라하이드로퓨란/ 메탄올 혼합물 20㎖ 중 숙신산 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-1-(6-카복시-8-사이클로프로필-3-플루오로-5-옥소-5,8-디하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-피페리딘-4-일 에스테르 벤질 에스테르(MW: 817.80, 0.026mmol) 22㎎ 및 활성탄 상의 수산화 팔라듐 20% 2㎎에 의해 실시예 74의 단계 5와 마찬가지로 행하였다. 수율: 16㎎, 81%. MS: 729 (M+H)+, 727 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 76: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00089
N-메틸-피롤리딘-2-온 300㎖ 중의 N-[{(5S)-3[3-플루오로-4-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}]-아세트아마이드(C18H24FN3O5, MW: 381.40 0.157 mole) 60g 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.157 mole) 26.87㎖의 용액을 (7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복시산-보론 디아세테이트 착물(MW: 410.57, 0.165 mole) 67.81g으로 처리하고, 그 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하였다. N-메틸-피롤리딘-2-온을 감압하 증발시키고, 잔류물을 메탄올 300㎖에 용해시켰다. 이 용액에 무수 염화수소를 10℃에서 30분간 통과시켜 기포를 일으켰다. 상기 용액을 실온에서 교반하는 동안 황색의 고형물이 석출되었다. 붕소 착물의 유리산으로의 변환은 HPLC에 의해 모니터되었다. 상기 혼합물을 아세트산 에틸 300㎖로 희석시켰다. 고형물을 여과하고, 8/2 아세트산 에틸/메탄올 100㎖ 및 아세트산 에틸 100㎖로 세정하였다. 황색의 고형물을 건조시켜, 황색 고형물 86.4g을 얻었다. 상기 고형물을 디메틸설폭사이드 200㎖에 용해시키고, 그 황색 용액을 교반하에 물 1000㎖를 첨가하였다. 황색 고형물을 회수하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 수율: 73g, 74.5%. MS: 627.8 (M+H)+, 625.8 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 77: 7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(비스-벤조일옥시-포스포릴옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00090
디클로로메탄 700㎖ 중의 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산(MW: 626.61, 55.85mmol) 35g 및 테트라졸(MW: 70.05, 92.15mmol) 6.45g의 현탁액을, 교반하에 실온에서 디클로로메탄 20㎖ 중의 디벤디질디이소프로필포스포르아미다이트(MW: 345.42, 92.15mmol) 31.8g의 용액으로 처리하였다. 반응은 TLC(디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 모니터되었다. 해당 반응혼합물을 1시간 교반하고, 그 혼합물을 0℃에서 1N 염산 수용액 200㎖ 및 포화 중탄산 나트륨 용액 100㎖로 세정하였다. 수층을 디클로로메탄 200㎖의 역류로 세정하였다. 혼합된 유기층을 500㎖로 농축시키고 실온에서 수 중의 70% tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액(MW: 90.12, 95mmol) 13.2㎖로 처리하였다. 그 반응혼합물을 30분간 교반하고, 디클로로메탄 500㎖로 희석하고, 유기층을 1N 염산 수용액 200㎖ 및 식염수 300㎖로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서, 여과하고, 그 여과액을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 400㎖에 용해시키고, N-헥산 400㎖로 희석하였다. 이 혼합물을 400㎖의 체적까지 농축(300-mbar, 욕 온도 40℃)하였다. 점성의 오일을 데칸테이션하고, 환류중인 메탄올 400㎖에 용해시켰다. 이 용액을 감압하 300㎖까지 농축시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 슬러리를 0℃까지 냉각시키고, 고형물을 회수하였다. 수율: 27.60g, 55.6%. MS: 888.3 (M+H)+, 885.8 (M+H)-, ESI+, ESI--법.
실시예 78: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-포스포노옥시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00091
7-[4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-(비스-벤조일옥시-포스포릴옥시)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산(MW: 886.85, 30.44mmol) 27g을 아세토니트릴 600㎖에 현탁시키고, 아세트산 중의 33% 무수브롬화수소산 용 액 53㎖로 처리하였다. 황색의 현탁액을 아세트산 150㎖로 희석하고, 45℃까지 가열하였다. 반응은 HPLC/MS에 의해 모니터되어, 3시간 후에 종결되었다. 점성의 현탁액을 교반하에 물 1.5 L에 첨가하였다. 황색이 도는 백색 결정을 회수하고 물 300㎖, 에탄올 150㎖ 및 에테르 150㎖로 세정하였다. 고형물을 물 1.3L에 현탁시키고, 1M 수산화 나트륨 수용액 35㎖(35mmol)로 처리하였다. 고형물을 용해시키고 황갈색 용액을 활성탄 15g으로 처리하고 여과하였다. 그 여과액을 95/5 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물 200㎖의 3부분으로 추출하였다. 수층을 1 M HCl용액 40㎖로 처리하고 생성물을 교반함으로써 결정화하였다. 고형물을 회수하여 건조시켰다. 수율: 17.3-g, 80.4 %. MS: 609.7 (M+H)+, 607.8 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 79: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00092
N-메틸-피롤리딘-2-온 1㎖ 중 N-[{(5S)-3[3-플루오로-4-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}]아세트아마이드(MW: 381.40, 0.3mmol) 114㎎, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복시산 디아세틸보레이트(사쿠라이 노부히로; 사노 미츠하루; 히라야 마 후미히로; 쿠로다 츠요시; 우에모리 사토루; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 16; 1998; 2185-2190)(MW: 423.137, 0.3mmol) 127㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.3mmol) 38㎎에 의해 실시예 76과 마찬가지로 행하였다. 수율: 137 ㎎, 69.5 %. MS: 658.2 (M+H)+, 655.8 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 80: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00093
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-[{(5S)-3[3-플루오로-4-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}]아세트아마이드(MW: 381.40, 0.3mmol) 114㎎, 1-사이클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실라토보론 디아세테이트(WO 2003/032962)(MW: 405.15, 0.3mmol) 121㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.6mmol) 77㎎에 의해 실시예 76과 마찬가지로 행하였다. 수율: 117㎎, 61.2 %. MS: 639.8 (M+H)+, 637.5 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 81: 9-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]- 2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00094
9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카복시산(MW: 281.22, 0.5mmol) 140㎎, N-[{(5S)-3[3-플루오로-4-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}]-아세트아마이드(MW: 381.40, 0.5mmol) 191㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 1mmol) 129㎎의 용액을 N-메틸-피롤리딘-2-온 1㎖ 중에서 80℃에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중의 1.2 M 무수 염화수소용액 10㎖로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 아세트산 에틸 중에서 증해시켰다. 고형물을 회수하고, 디클로로메탄/에탄올 혼합물로부터 2회 결정화하였다. 수율: 88㎎, 27 %. MS: 643.7 (M+H)+, 641.5 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 82: 7-(3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00095
단계 1: 1-옥사-5-아자-스피로[2.4]heptane-5-카복시산 벤질 에스테르:
디클로로메탄 5㎖ 중의 3-메틸렌-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(WO 1996/24593)를 중탄산 나트륨(MW: 84.01, 26.28mmol) 2.16g 및 80% m-클로르-퍼벤조산(MW: 172.57, 11.48mmol) 2.47g으로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화 아황산나트륨수용액 20㎖ 및 디클로로메탄 45㎖로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 30㎖ 및 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카(1/1 아세트산 에틸/n-헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색이 도는 백색 고형물을 얻었다. 수율: 440㎎, 57 %. MS: 234.1(M+H)+, ESI+법.
단계 2: 3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르:
디메틸포름아마이드 2㎖ 중의 N-[(5S)-{3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아마이드(MW: 268.246, 1.56mmol) 420㎎을 수소화 나트륨 83㎎으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 교반하였다. DMF 1㎖ 중의 1-옥사-5-아자-스피로[2.4]-헵탄-5-카복시산 벤질 에스테르(MW: 233.26, 1.88mmol) 440㎎을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하였다. 디메틸포 름아마이드를 감압하 증발시키고, 잔류물을 실리카(1% 암모니아를 지닌 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색이 도는 백색 분말을 얻었다. 수율: 630㎎, 80 %. MS: 502.5 (M+H)+, ESI+법.
단계 3: N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드:
1/1 아세트산 에틸 / 메탄올 혼합물 20㎖ 중의 3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(MW: 501.51, 1.31mmol) 660㎎ 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 20㎎을 수소하 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 유리섬유여과지 상에서 여과하고, 그 여과액을 감압하 증발시켜 무색의 오일을 얻었다. 수율: 400㎎, 83.2 %. MS: 368.4 (M+H)+, ESI+법.
단계 4: 7-(3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산:
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.24mmol) 39㎎, N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 367.38, 0.24mmol) 99㎎, 트리에틸아민(MW: 101.19, 1.0mmol) 101㎎ 및 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, 0.75mmol) 80㎎에 의 해 실시예 72의 단계 7과 마찬가지로 행하였다. 수율: 70㎎, 46 %. MS: 614.7(M+H)+, 612.7 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 83: 7-(3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00096
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 367.38, 0.29mmol) 76㎎, (7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복시산-보론 디아세테이트 complex (MW: 410.57, 0.29mmol) 119㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.58mmol) 75㎎에 의해 실시예 76과 마찬가지로 행하였다. 수율: 19㎎, 11 %. MS: 613.5 (M+H)+, 611.5 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 84: 7-(3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00097
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 367.38, 0.39mmol) 143㎎, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린-카복시산 디아세틸보레이트(MW: 423.137, 0.39mmol) 165㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.78mmol) 100㎎에 의해 실시예 76과 마찬가지로 행하였다. 수율: 143㎎, 57 %. MS: 643.7 (M+H)+, 641.7 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 85: 7-(3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00098
N-메틸-피롤리딘-2-온 1㎖ 중의 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 367.38, 0.13mmol) 48㎎, 1-사이클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실라토보론 디아세테이트(MW: 405.15, 0.13mmol) 53㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.26mmol) 33㎎에 의해 실시예 76과 마찬가지로 행하였다. 수율: 41㎎, 50 %. MS: 625.8 (M+H)+, 623.8 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
실시예 86: 9-(3-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00099
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖ 중의 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카복시산(MW: 281.22, 0.39mmol) 110㎎, N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 367.38, 0.39mmol) 143㎎ 및 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.78mmol) 100㎎에 의해 실시예 81과 마찬가지로 행하였다. 수율: 103㎎, 42 %. MS: 629.8 (M+H)+, ESI+법.
실시예 87: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-아제판-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로- 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00100
단계 1: 4-메틸렌-아제판-1-카복시산 tert-부틸 에스테르:
테트라하이드로퓨란 20㎖ 중 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(MW: 357.22, 2.79mmol) 1g의 용액을 N-헥산(2.8mmol) 중의 2.3 M n-부틸 리튬 용액 1.22㎖로 -78℃에서 처리하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고, 이어서, 0℃에서 1시간 교반하였다. 황색 현탁액을 -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 10㎖중의 4-옥소-아제판-1-카복시산 tert-부틸 에스테르(WO 2000/044376)(MW: 213.279, 2.78mmol) 595㎎의 용액으로 처리하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응은, 아세트산 에틸 30㎖로 희석된 염화 암모늄의 포화 수용액 30㎖로 중지시켰다. 이어서 유기층을 물 30㎖ 및 식염수 30㎖로 순차 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 나서 여과하였다. 그 여과액을 감압하 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(사이클로헥산:아세트산 에틸 1:1)에 의해 정제하였다. 수율: 487㎎, 83%. NMR (CDCl3): 1.35 ppm (s, 9 H, tert-but.); 1.6 ppm (m, 2H, -CH2-), 2.14 ppm (m, 2H), 2.33 ppm (m, 2H); 3.29 ppm (m, 4H, N-CH2); 4.67 ppm (m, 2H, 비닐-CH2).
단계 2: 1-옥사-6-아자-스피로[2.6]노난-6-카복시산 tert-부틸 에스테르:
디클로로메탄 5㎖중 4-메틸렌-아제판-1-카복시산 tert-부틸 에스테르(MW: 211.307, 1.73mmol) 1g, 중탄산 나트륨(MW: 84.01, 13.8mmol) 1.16g 및 80% m-클로로퍼벤조산(MW: 172.57, 6.05mmol) 1.36g에 의해 실시예 82의 단계 1과 마찬가지로 수행하였다. 수율: 250㎎, 63 %. MS: 228.8 (M+H)+, 127.8 (M-(CH3)3COCO), ESI+법.
단계 3: 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-아제판-1-카복시산 tert-부틸 에스테르:
디메틸포름아마이드 150㎖중, 1-옥사-6-아자-스피로-[2.6]노난-6-카복시산 tert-부틸 에스테르(MW: 227.31, 1.08mmol) 247㎎, N-[(5S)-{3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아마이드(MW: 268.246, 80mmol) 296㎎ 및 탄산 칼륨(MW: 138.20, 1.65mmol) 228㎎에 의해 실시예 72의 단계 5와 마찬가지로 행하였다. 수율: 334㎎, 62 %. MS: 496.8 (M+H)+, 440.8 (M-C(CH3)3+H)+, ESI+법.
단계 4: N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시-아제판-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드:
메탄올 중 1.25 M 무수 염화수소용액 3㎖ 중의 4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-아제판-1-카 복시산 tert-부틸 에스테르(MW: 495.55, 0.674mmol) 334㎎의 용액을 35℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 물 4㎖에 용해시키고, 수층을 포화 중탄산 나트륨용액으로 pH 7로 중화시켰다. 물을 증발시키고 잔류물을 9/1 디클로로메탄/메탄올 혼합물 30㎖에 용해시켰다. 불용성 염을 여과하고, 그 여과액을 건조상태로 증발시켜 황색이 도는 백색 고형물을 얻었다. 수율 266㎎, quant. MS: 395.8 (M+H)+, 440.6 (M+HCOO-), ESI+, ESI-법.
단계 5: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-아제판-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복시산:
N-메틸-피롤리딘-2-온 2㎖중 N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시-아제판-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 395.43) 150㎎, 에틸 디이소프로필아민(MW: 129.25, 0.758mmol) 98㎎ 및 (7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복시산-보론 디아세테이트 착물(MW: 410.57, 0.397mmol) 163㎎에 의해 실시예 76과 마찬가지로 수행하였다. 수율: 70㎎, 28.8 %. MS: 641.7 (M+H)+, ESI+법.
실시예 88: 7-(4-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페녹시메틸}-4-하이드록시-아제판-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복시산
Figure 112005062394621-PCT00101
N-메틸-피롤리딘-2-온 1㎖ 중에서 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산(MW: 282.66, 0.348mmol) 98㎎, N-{(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시-아제판-4-일메톡시)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아마이드(MW: 395.43, 0.348mmol) 138㎎, 트리에틸-아민(MW: 101.19, 1.39mmol) 140㎎ 및 트리메틸클로로실란(MW: 108.64, 1.04mmol) 113㎎으로 실시예 72의 단계 7과 마찬가지로 행하였다. 수율: 150㎎, 77 %. MS: 642.7 (M+H)+, 640.7 (M+H)-, ESI+, ESI-법.
탄저균의 수종의 균주에 대해 시험한 화합물들은 0.03㎍/㎖ 이하의 MIC를 보였다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 수화물(hydrate) 또는 제형(formulation)의 탄저병 치료용의 용도:
    Figure 112005062394621-PCT00102
    (I)
    [식 중,
    A는 직접 결합, NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-O-, -O-Z-헤테로사이클로알킬렌기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 헤테로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 알킬아릴렌기 또는 헤테로아릴알킬렌기 또는 이들 원자나 기의 둘 이상의 조합(combination)이고;
    L은 이하의 기로부터 선택되고:
    Figure 112005062394621-PCT00103
    ;
    X 는 CR5 또는 N이고;
    Y 는 CR6 또는 N이고;
    U 는 F 또는 Cl이고;
    Z는 C1 -4 알킬렌기, C2 -4 알케닐렌기, C2 -4 알키닐렌기 또는 C1 -4 헤테로알킬렌기이고, 이들은 모두 1개 이상의 수산기 또는 아미노기로 치환될 수 있으며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고;
    R2은 H, F 또는 Cl이고;
    R3은 H, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이며, 이들은 모두 F 또는 Cl과 같은 1개 또는 2개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며;
    R4는 헤테로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이고;
    R5는 H, F, Cl, OH, NH2, 알킬기 또는 헤테로알킬기이고; 또는
    R3과 R5는 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 헤테로알킬렌기를 통하여 연결될 수 있거나, 사이클로알킬렌기 또는 헤테로사이클로알킬렌기의 일부가 될 수 있고, 이 경우에, R3은 H가 아니고 R5는 H, F, OH, NH2 또는 Cl이 아니며;
    R6는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
    R8은 C1 -6 헤테로알킬기 또는 헤테로아릴알킬기임].
  2. 제 1항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2는 F 또는 H인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸기, 2-프로필기, C3-C6 사이클로알킬기, 페닐기 또는 피리딜기이고, 이들 기는 모두 1개 또는 2개 이상의 불소 원자 혹은 아미노기에 의해서 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 시클로프로필기인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R5는 함께 화학식 -O- CH2-N(Me)- 또는 -OCH2-CH(Me)-의 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아세틸아미노기인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 옥사졸리디논 고리의 C-5에서의 절대 배열은 칸-잉골드-프레로그 명명 체계(Cahn-Ingold-Prelog nomenclature system)에 따라 (S)인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N 또는 CH인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CF 또는 CH인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이하의 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112005062394621-PCT00104
    (식 중,
    B기는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬렌기, O, S, SO, SO2, SO2NH, 또는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 선택적으로 존재하는 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 헤테로알킬렌기이고;
    D기들은, 서로 독립적으로, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 가진, 선택적으로 고리화된 헤테로사이클로알킬렌기이며, 이들 헤테로사이클로알킬렌기는 각각 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있으며;
    E기들은, 서로 독립적으로, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬렌기, O, S, SO, SO2, SO2NH, 또는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 선택적으로 존재하는 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 헤테로알킬렌기이고;
    G기들은, 서로 독립적으로, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 가진, 선택적으로 고리화된 헤테로사이클로알킬렌기이며, 이들 헤테로사이클로알킬렌기는 각각 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있으며;
    K기는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬렌기, O, S, SO, SO2, SO2NH, 또는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, 선택적으로 존재하는 질소 원자가 알킬기나 아실기에 의해 치환될 수 있는 헤테로알킬렌기이고;
    m = 1, 2, 3 또는 4임).
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 식 -V-W-의 기인 것을 특징으로 하는 용도(상기 식중, V는, 직접 결합, 또는 식 NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH2-, -CO-O-, -(CH2)1-3-O-, -CH=CH-C(O)- 또는 -NH-CO-O-의 기이고; W는 고리원자가 4개 내지 7개인 헤테로사이클로알킬기 또는 고리원자가 4개 내지 7개이고 알킬사슬의 탄소원자가 1개 내지 4개인 알킬헤테로사 이클로알킬기이고; 이들 기 모두는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 불소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있음).
  14. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112005062394621-PCT00105
    (식 중, V는 식 NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH2-, -CO-O-, -(CH2)1-3-O-, -CH=CH-C(O)- 또는 -NH-CO-O-의 기이고; a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; c는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 수소원자가 F, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있음).
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, V는 NH, O, S, SO 또는 SO2인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, V는 O 또는 NH이고; a는 0 또는 1이고, b는 1 또는 2이고; c는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1개 또는 2개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나, 1개 또는 2개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 이하의 기들로부터 선택되며, 이하의 식 중, 아미노기들은 알킬기 또는 아실기에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112005062394621-PCT00106
    Figure 112005062394621-PCT00107
    .
  18. 제 1항 내지 제 6항 및 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 이하의 화학식(II)로 표시되는 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112005062394621-PCT00108
    (II)
    [식 중,
    L은 이하의 기로부터 선택되고:
    Figure 112005062394621-PCT00109
    ;
    b는 1, 2 또는 3이고;
    c는 1, 2 또는 3이고;
    R7은 수소, 식 PO3R9 2 혹은 SO3R10의 기, 또는 적어도 1개의 OH, NH2, SO3R10, PO3R9 2 혹은 COOH기를 지니고 있는 헤테로알킬기(식중, R9는 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기이고, R10은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기임)이고;
    X, Y, Z, R1, R2, R3, R5, R6, R8 및 R3과 R5사이의 가능한 연결은 상기 정 의한 바와 같음].
  19. 제 18항에 있어서, R7은 수소, 또는 식 SO3H, PO3H2, PO3(CH2C6H5)2, CH2OPO3H 또는 COCH2CH2COOH의 기 또는 결합되는 산소와 함께 자연적으로 생성되는 아미노산의 에스테르 또는 그의 유도체를 형성하는 것인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, R8은 화학식 -CH2NHCOCH=CH아릴기, - CH2O헤테로아릴기, -CH2NHSO2Me, -CH2NHCOOMe, -CH2NHCS2Me, -CH2NHCSNH2, -CH2NHCSOMe 또는 -CH2NHCOMe인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 18항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, L은 이하의 화학식:
    Figure 112005062394621-PCT00110
    의 기인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 18항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, F, Cl, 또는 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 18항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CH2 또는 CH2CH2인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 의한 화합물과, 선택적으로 담체, 보조제 및 희석제의 어느 한 종 이상을 포함하는 약학적 조성물의 탄저병 치료용의 용도.
  25. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 의한 화합물 및 적어도 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 보호기를 함유하는 전구약물(pro-drugs)의 탄저병 치료용의 용도.
  26. 선행하는 어느 한 항에 의한 화합물, 약학적 조성물 또는 전구약물의 탄저병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  27. 선행하는 어느 한 항에 의한 화합물, 약학적 조성물 또는 전구약물의 감염증 치료용의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110081312A (ko) * 2008-10-27 2011-07-13 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
US20040132764A1 (en) * 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
JP4805139B2 (ja) 2003-04-30 2011-11-02 モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用
DE10340485B4 (de) * 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
AU2004299278C9 (en) 2003-12-18 2013-10-24 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
PL2383271T3 (pl) 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
KR20080110877A (ko) 2006-03-31 2008-12-19 재단법인 이쯔우 연구소 헤테로환을 갖는 신규 화합물
BRPI0718862B8 (pt) * 2006-11-10 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica que o contém e uso do composto
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
CL2007003332A1 (es) 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
EP2203458B1 (en) 2007-09-11 2011-11-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CA2699152C (en) 2007-09-12 2015-11-24 Activx Biosciences, Inc. Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
EP2208729A4 (en) 2007-10-02 2011-04-27 Res Found Itsuu Lab OXAZOLIDINONE DERIVATIVE WITH 7-CHAIN HETEROCYCLE
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
US7666864B2 (en) * 2008-03-26 2010-02-23 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazole-substituted phenyl oxazolidinones
ES2390405T3 (es) * 2008-05-09 2012-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacterianas
EP2145891A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
JP5502889B2 (ja) 2009-03-11 2014-05-28 杏林製薬株式会社 ｇｓｋ−３阻害剤としての７−シクロアルキルアミノキノロン
JP5796412B2 (ja) 2011-08-26 2015-10-21 三菱電機株式会社 半導体素子の製造方法
SG11201401710PA (en) * 2011-11-08 2014-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
AU2014225743A1 (en) 2013-03-08 2015-09-24 Allergan, Inc. Antibiotic conjugates directly linked with steroid drugs
EP2964268A1 (en) 2013-03-08 2016-01-13 Allergan, Inc. Antibiotic conjugates
ES2726828T3 (es) 2013-05-28 2019-10-09 Morphochem Gmbh Administración de antibacterianos híbridos de oxazolidinona-quinolona
WO2014191109A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections
CN104725330B (zh) * 2013-12-18 2017-06-13 四川好医生药业集团有限公司 噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
WO2016079757A2 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Symed Labs Limited Novel processes for preparing 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4840956A (en) 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH0269478A (ja) 1988-09-05 1990-03-08 Sagami Chem Res Center キノロンカルボン酸誘導体
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
ATE123494T1 (de) 1989-03-30 1995-06-15 Wakunaga Seiyaku Kk Chinolon-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antibakterielle wirkstoffe.
IL100572A (en) 1991-01-03 1997-01-10 Lepetit Spa Amides of antibiotic ge 2270 factors their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
US5221676A (en) 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
JP3103380B2 (ja) 1995-09-22 2000-10-30 湧永製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
AU773359B2 (en) 1999-07-28 2004-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones and their use as antiinfectives
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
EP1349853B1 (en) * 2000-12-21 2006-03-08 Pharmacia & Upjohn Company LLC Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
WO2003031443A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
US20040132764A1 (en) * 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
EP1594852A1 (en) 2003-02-07 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP4805139B2 (ja) 2003-04-30 2011-11-02 モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
AU2004299278C9 (en) 2003-12-18 2013-10-24 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
KR200430712Y1 (ko) 2006-08-30 2006-11-13 명 식 신 천장등
BRPI0718862B8 (pt) 2006-11-10 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica que o contém e uso do composto
CL2007003332A1 (es) 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
ES2390405T3 (es) 2008-05-09 2012-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacterianas

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110081312A (ko) * 2008-10-27 2011-07-13 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도

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