KR20050107800A - 난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물 - Google Patents

난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물 Download PDF

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Abstract

난수용성 항암제의 용해성을 높이고, 정맥 내 투여했을 때 높은 혈중 농도를 유지하고, 또한 높은 약리효과 및/또는 부작용의 경감 작용을 갖는 신규 미셀 조제물이 요구되고 있다.
하기 일반식(1)로 나타내지는 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 형성되는 미셀 조제물을 제공한다;
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기이고,
R2는 (C1-C5)알킬렌기이고,
R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고,
R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고,
n은 5∼1,000이고,
m은 2∼300이고,
x는 1∼300의 정수이고,
단 R5에서 히드록시기의 비율이 0∼99%이고, x는 m보다 크지않다.

Description

난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀 조제물{Micellar Preparation Containing Sparingly Water-soluble Anticancer Agent And Novel Block Copolymer}
본 발명은 신규한 블록 공중합체와 난수용성 항암제로부터 형성되는 미셀 조제물, 그를 유효 성분으로 하는 항암제, 및 그 블록 공중합체 관한 것이다.
많은 중요한 약물, 특히 항암제는 물에 거의 용해하지 않는 소수성 화합물이 많다. 이와 같은 약물을 사용하여 소망의 치료 효과를 얻기 위해서는, 통상 약물을 가용화하여 환자에 투여할 필요가 있다. 따라서, 난수용성 항암제의 가용화는, 경구용 또는 비경구용의 제제화에 따라, 특히 정맥 투여용 제제를 제조하는 데 중요한 기술이다.
난수용성 항암제를 가용화시키는 방법 중 하나로, 계면활성제를 첨가하는 방법이 있다. 예를 들면, 팍리탁셀(paclitaxel)을 가용화하기 위해 폴리옥시에틸렌 피마자유 함유 유도체(Cremophor)를 사용하는 방법이다. 또한, 난수용성 항암제를 가용화시키는 방법으로서, 미셀을 형성하는 블록 공중합체를 약물 담체로서 사용하는 방법이, 이를 테면 일본 특허출원 공개 평 6-107,565호 공보, 평 6-206,815호 공보 및 평 11-335,267호 공보 등에 기재되어 있고, 일본 특허출원 공개 2001-226,294호 공보에는 폴리(에틸렌옥시드)-폴리(β-벤질아스파르테이트-코아스파라긴산) 블록 공중합체를 이용한 팍리탁셀 봉입 미셀에 대해서 기재되어 있다.
그러나, 계면활성제에 의한 가용화법에는 그에 기인하는 과민 반응 등의 유해한 부작용이 발견되고, 또 제제의 안정성이 낮기 때문에 용액을 저장하든가 또는 장시간 방치하면 약물이 침전하는 문제도 있다.
또한, 난수용성 항암제, 예를 들면 탁산(taxane)계 항암제에 대해서 블록 공중합체를 약물 담체로서 사용한 의약 제제를 정맥 내 투여했을 때, 단독 투여보다도 높은 약물 혈중 농도를 유지하고, 또한 그 약리 효과를 증강시켜 약물의 부작용을 경감하지 못하였다.
따라서, 난수용성 항암제의 물에 대한 용해성을 높이고, 높은 약물 혈중 농도를 유지하고, 약리효과를 증강하여 부작용을 경감하는 의약 제제가 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 연구를 거듭한 결과, 신규한 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 이루어진 미셀 조제물을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 일반식(1)로 나타내지는 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 형성되는 미셀 조제물;
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기이고,
R2는 (C1-C5)알킬렌기이고,
R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고,
R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고,
n은 5∼1,000이고,
m은 2∼300이고,
x는 1∼300의 정수이고,
단 R5에서 히드록시기의 비율이 0∼99%이고, x는 m보다 크지않다.
(2) 일반식(1)의 R에서 히드록시기의 비율이 0∼90%인 상기 (1)항에 기재된 조제물.
(3) 일반식(1)의 R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, R5가 무치환 페닐(C3-C6)알콕시기이고, n이 20∼500이고, m이 10∼100이고, x가 1∼100의 정수를 나타내지만, x는 m보다 크지않은 상기 (1)항에 기재된 미셀 조제물.
(4) 난수용성 항암제가 탁산계 항암제인 상기 (1)내지(3)항 중 어느 하나에 기재된 미셀 조제물.
(5) 탁산계 항암제가 팍리탁셀인 상기 (4)항에 기재된 미셀 조제물.
(6) 상기 (1)내지(5)항중 어느 하나에 기재된 미셀 조제물을 유효 성분으로 하는 항암제.
(7) 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체:
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기이고,
R2는 (C1-C5)알킬렌기이고,
R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고,
R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고,
n은 5∼1,000이고,
m은 2∼300이고,
x는 1∼300의 정수이고,
단 R5에서 히드록시기의 비율이 0∼99%이고, x는 m보다 크지않다.
(8) 일반식(1)의 R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, R5가 무치환 페닐(C3-C6)알콕시기이고, n이 20∼500이고, m이 10∼100이고, x가 1∼100의 정수이지만, x는 m보다 크지않은 상기 (7)항에 기재된 블록 공중합체.
본 발명의 미셀 조제물은, 상기 일반식(1)(식중, R1은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기이고, R2는 (C1-C5)알킬렌기이고, R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)아실기이고, R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고, n은 5∼1,000이고, m은 2∼300이고, x는 1∼300의 정수이고, 단 R5에서 히드록시기의 비율이 0∼99%이고, x는 m보다 크지않다)으로 나타내지는 블록 공중합체와 난수용성 항암제로부터 형성된다.
본 발명의 미셀 조제물에 사용되는 블록 공중합체에서 R1으로서는, 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기가 있지만, (C1-C5)알킬기가 바람직하다. (C1-C5)알킬기로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기 등이 있지만, 특히 메틸기가 바람직하다.
R2의 (C1-C5)알킬렌기로서는, 구체적으로는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등이 있고, 에틸렌기, 트리메틸렌기가 바람직하다.
R3로서는 메틸렌기 또는 에틸렌기가 있고, 메틸렌기가 바람직하다.
R4로서는 수소 원자 또는 (C1-C4)아실기가 있고, (C1-C4)아실기가 바람직하고, 구체적으로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기 등이 있고, 아세틸기가 특히 바람직하다.
본 발명의 미셀 조제물에 사용되는 블록 공중합체에서 R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고, 1 분자 중 동일하거나 달라도 좋다. R5가 히드록시기인 비율은 0∼99%, 바람직하게는 0∼90%, 특히 바람직하게는 15∼85%, 더욱 특히 바람직하게는 35∼80%이다.
아릴(C2-C8)알콕시기로서는, 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 수소기가 결합한 직쇄 또는 분지쇄의 (C2-C8)알콕시기가 있고, 구체적으로는 이를테면 펜에틸옥시기, 페닐프로폭시기, 페닐부톡시기, 페닐펜틸옥시기, 페닐헥실옥시기, 페닐헵틸옥시기, 페닐옥틸옥시기, 나프틸에톡시기, 나프틸프로폭시기, 나프틸부톡시기, 나프틸펜틸옥시기 등이 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기에서 치환기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 저급 알콕시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 등이 있다. 상기 치환기의 치환수가 1 내지 치환가능한 최대 수까지의, 또한 치환가능한 모든 위치의 치환체가 본 발명에 포함되지만, 무치환이 바람직하다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기로서 바람직하게는, 무치환 페닐(C3-C6)알콕시기가 있고, 예를 들면 무치환 페닐프로폭시기, 무치환 페닐부톡시기, 무치환 페닐펜틸옥시기, 무치환 페닐헥실옥시기 등이고, 특히 바람직하게는 무치환 페닐부톡시기이다.
본 발명의 미셀 조제물에 사용되는 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체의 R5에 있어서 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기로서는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-C4)알킬아미노기 등이 있다. 아릴(C1-C4)알킬아미노기로서는, 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소기가 결합한 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬아미노기가 있고, 구체적으로는, 이를테면 벤질아미노기, 펜에틸아미노기, 페닐프로필아미노기, 페닐부틸아미노기, 나프틸메틸아미노기, 나프틸에틸아미노기, 나프틸부틸아미노기 등이 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-C4)알킬아미노기의 치환기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 저급 알콕시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 등이 있다. 상기 치환기의 치환 수가 1 내지 치환가능한 최대 수까지의, 또한 치환가능한 모든 위치의 치환체가 본 발명에 포함되지만, 무치환의 아릴(C1-C4)알킬아미노기가 바람직하다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C1-C4)알킬아미노기로서는 구체적으로는, 무치환 벤질아미노기, 무치환 펜에틸아미노기 등이 특히 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 R5는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이어도 좋다. 그러한 아미노기는, α- 또는 β-아미노산 또는 2개 이상의 아미노산이 아미드 결합에 의해 결합한 펩티드의 유도체를 구성하는 1급 아미노기이다. 아미노산 또는 펩티드의 유도체로서는, 이를테면 주쇄 카르복시산의 에스테르화체, 측쇄 카르복시산의 에스테르화체, 측쇄 히드록시기의 에테르화체 등이 있다. 구체적으로는 예를 들면, 아스파라긴산 디벤질에스테르, β-알라닐-세린 벤질 에테르 벤질 에스테르(β-알라닐-o-벤질-L-세린 벤질 에스테르) 등이 있다.
본 발명의 미셀 조제물에 사용되는 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체에서, n은 5∼1,000, 바람직하게는 20∼500, 특히 바람직하게는 80∼400이고, m은 2∼300, 바람직하게는 10∼100, 특히 바람직하게는 15∼60이고, x는 1∼300, 바람직하게는 1∼100, 특히 바람직하게는 1∼60의 정수를 나타내지만, x는 m보다 크지 않다.
일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체의 제조법은 특히 한정되지 않지만, 이를테면 일본 특허출원 공개 평 11-335,267호 공보 및 일본 특허출원 공개 2001-226,294호 공보에 기재된, R5가 치환기를 가져도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기인 화합물을 산 또는 알칼리로 부분 가수분해하는 방법이 있다.
또한, 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합 중, R5에서 히드록시기 이외의 기를 갖는 화합물은, R5의 모두가 히드록시기인 일반식(1)의 화합물, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알코올, 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아민 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체와의 탈수 축합반응에 의해서도 얻어진다. 치환기를 가져도 좋은 아릴(C2-C8)알코올은, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기에 대응하는 알코올이다. 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아민은, 상기 치환기를 갖는 아릴(C1-C4)알킬아미노기에 대응하는 아민이다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알코올, 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아민 및 아미노산 및 펩티드 유도체는, 시판중인 화합물을 사용해도 좋고, 또한 공지의 유기 합성에 의해 제조되는 화합물, 공지의 유기 반응을 준용하여 조합시켜 제조되는 화합물을 사용할 수도 있다.
R5 모두가 히드록시기인 화합물의 제조 방법은 특히 한정되지 않지만, 예를 들면 일본 특허출원 공개 평 6-206,815호 공보에 기재된 방법을 이용할 수 있다.
상기 탈수 축합반응에 사용되는 탈수 축합제로서는 예를 들면 카르보디이미드계 탈수 축합제가 있고, 구체적으로는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC.HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI)가 있다.
탈수 축합제는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C2-C8)알코올 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아민에 대해 0.1∼20배 몰을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 1∼5배 몰을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이때, 히드록시숙신이미드(HOSu), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시산이미드(HOBN), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 디이소프로필에틸아민 등을, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C2-C8)알코올 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아민에 대해 0.01∼20배 몰, 바람직하게는 0.1∼10배 몰을 공존시켜도 좋다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 (C2-C8)알코올 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아민의 사용량은 특히 한정되지 않지만, 통상 R5 모두가 히드록시기인 일반식(1)의 화합물의 카르복시기 1 당량에 대해, 0.1∼5 당량 사용하는 것이 좋다.
탈수 축합반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하고, 용매로서는, 이를테면 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 및 이들의 혼합 용매 등 여러 가지가 사용될 수 있고, 특히 한정되는 것은 아니다. 용매의 사용량은 특히 한정되지 않지만, 통상 원료 공중합체에 대해 1∼500 중량 배 사용한다.
탈수 축합반응은, -10∼60℃에서 실시하는 것이 바람직하고, 반응은 2∼48시간 하면 좋다.
또한, 본 발명의 미셀 조제물에 사용되는 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체가 카르복시기를 갖는 경우, 그 일부 또는 전부가 이온 해리하여 생성되는 염도 본 발명에 포함된다. 상기 염으로서는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 유기 암모늄염 등이 있고, 예를 들면 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 트리에틸암모늄염 등이 있다.
본 발명의 미셀 조제물에 있어서 난수용성 항암제란, 그 자체로는 실온, 상압 등의 주위 환경하에서 등량의 물에 실질적으로 용해하지 않든가, 또는 동량의 물과 클로로포름과의 용매 계에서는 우선하여 클로로포름 상으로 분배되는 항암제를 의미한다. 이와 같은 항암제로서, 예를 들면 아드리아마이신 등의 안트라사이크린계 항암제, 팍리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산계 항암제, 빈크리스틴 등의 빈카알카로이드계 항암제, 메토트렉세이트, 이들의 유도체 등을 들 수 있지만, 특히 탁산게 항암제, 그 중에서도 팍리탁셀이 바람직하다.
본 발명의 미셀 조제물에 포함되는 블록 공중합체와 난수용성 항암제는 중량비로 1,000:1 내지 1:1이고, 바람직하게는 100;1 내지 1.5:1이고, 20:1 내지 2;1이 특히 바람직하다. 그러나, 상기 미셀 조제물이 수용성이라면 가능한 한 상기 약물을 많이 함유시켜도 좋다.
본 발명의 미셀 조제물은, 이를테면 이하의 방법에 의해 제조된다.
a법: 교반에 의한 약물의 봉입법
난수용성 항암제를, 필요에 따라 수혼화성의 유기 용매에 용해하여, 블록 공중합체 분산 수용액과 교반 혼합한다. 또한, 교반 혼합시에 가열해도 좋다.
b법: 용매 휘산법
난수용성 항암제의 수비혼화성의 유기 용매 용액을 블록 공중합체 분산수용액 중에 혼화하고, 교반하면서 유기 용매를 휘산시킨다.
c법: 투석법
수혼화성의 유기 용매에 난수용성 항암제 및 블록 공중합체를 용해한 후, 얻어지는 용액을, 투석막을 사용하여 완충액 및/또는 물 중에 투석한다.
d법: 기타
수비혼화성의 유기 용매에 난수용성 항암제 및 블록 공중합체를 용해하고, 얻어지는 용액을 물과 혼합하고, 교반하여 수중 기름(O/W)형 에멀젼을 형성하고, 다음에 유기 용매를 휘산시킨다.
예를 들면, c법의 미셀의 제조방법은 일본 특허출원 공개 평 6-107,565호 공보 등에 구체적으로 기재되어 있다.
유기 용매를 휘산시키는 b법 및 d법에 대해서는, 이를테면 일본 특허출원 공개 평 11-335,267호 공보 또는 일본 특허출원 공개 2001-226,294호 공보에 기재되어 있다.
b법 및 d법에 대해서 보다 구체적으로 설명하면, 수비혼화성의 유기 용매로는, 이를테면 일본 특허출원 공개 평 11-335,267호 공보에 있어서 중합체 미셀의 형성에 사용되고 있는 물과 실질적으로 자유롭게 혼화할 수 있는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등에 대립하는 개념의 용매를 의미하고, 특히 한정되는 것은 아니지만, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 크실렌, 및 n-헥산 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
비수혼화성의 유기 용매와, 수성 매체, 즉, 물(순수 물 또는 이온교환수를 포함) 또는 당류나 안정화제, 식염 또는 완충제 등을 포함하는 등장화 또는 완충화된 수용액을 혼합한다. 이 때, O/W 형의 에멀젼을 형성하는 데 악영향을 미치지 않는 한, 수혼화성의 유기 용매나 다른 무기염(예를 들면 황산나트륨 등)을 소량 함유해도 좋다.
통상, 수비혼화성 유기 용매와 수성 매체는, 용량비로 1:100, 바람직하게는 1:20으로 되도록 혼합한다. 이 혼합 수단으로서는, 각종 유화물을 제조하는 데 통상적으로 사용되고 있는 수단, 기계적 교반기, 진탕기, 초음파 조사기 등이 사용될 수 있다. 이때의 조작 온도는 한정되는 것은 아니지만, 약물의 온도 안정성, 용매의 비점 등을 고려하여, 약 -5℃∼약 40℃의 범위로 설정하는 것이 바람직하다.
계속해서, 개방 계에서 상기 혼합 조작을 계속하든가, 또는 교반하면서 감압하에서 유기 용매를 증발제거(또는 휘산 제거)한다.
미셀 조제물 수용액은 그 대로, 또는 미셀 조제물이 회합 내지는 응집하고 있을 가능성이 있는 경우에는 초음파 처리한 후, 불용물이나 석출물을 여과처리해도 좋다. 사용하는 여과 막에 제한은 없지만, 바람직하게는 기공 직경이 0.1∼1 ㎛의 막이다.
본 발명의 미셀 조제물은 수성 매체중 에서 안정하고, 또한, 본 발명의 미셀 조제물에 의해 난수용성 항암제의 물에서의 약물 농도를, 첨가제를 사용하지 않는 경우에 비해 높게 할 수 있다. 또한 이 약물 함유 미셀 조제물의 농도를 높이기 위해 감압이나 한외 여과에 의한 농촉 또는 동결 건조 등을 실시할 수도 있다.
또한, 미셀 조제물에 있어서 약물과 블록 공중합체의 총 중량당 약물 농도는 0.1∼50 중량%, 바람직하게는 1∼40 중량%, 특히 바람직하게는 5∼35 중량%이고, 따라서, 미셀 조제물의 수용액 1 mL 당, 약물량을 약 0.01 mg 이상, 바람직하게는 약 1 mg 이상, 특히 바람직하게는 약 2 mg 이상으로 할 수 있다.
본 발명의 미셀 조제물은, 수성 매체 중에서 폴리에틸렌글리콜 구조 부분을 외측으로 하는 코어쉘형 미셀로 되고, 그 미셀의 내측 소수성 부분에 난수용성 항암제를 포함하는 것이어도 좋다. 코어쉘형 미셀인 경우, 입경은 시판의 광산란 입도 측정장치(예, 오츠카덴시 사제, DLS-7000 DH형)로 측정할 수 있고, 평균 입경으로 10∼200 nm이고, 20∼100 nm가 바람직하다.
상기 항암제 함유 미셀 조제물을 유효 성분으로 하는 항암제도 또한 본 발명에 포함된다. 미셀 조제물을 의약 제제로서 투여하는 경우, 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상, 치료 목적 등에 의해 결정되지만, 치료 유효량은 약 50∼500 mg/체중/일이다. 투여하는 의약 제제로서는, 본 발명의 미셀 조제물을 의약적으로 허용되는 용매에 용해한 것이라면 특히 한정되지 않고, 약리학적으로 허용되는 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 또한, 본 발명의 미셀 조제물에는 동결건조한 것도 포함된다.
또한, 본 발명에는 상기 미셀 조제물에 사용되는 블록 공중합체도 포함된다.
이하, 구체적인 제조예를 나타내고, 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이하의 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 실시예 중, 에탄올은 EtOH, 디이소프로필에테르는 IPE, 4-디메틸아민피리딘은 DMAP, N-히드록시숙신이미드는 HOSu, 고성능 액체 크로마토그라피는 HPLC로 약칭한다.
실시예 1: 블록 공중합체 6의 제조
일본 특허출원 공개 평 6-206,815호 공보에 기재된 방법에서 제조한 PEG(평균 분자량 12,000)-pAsp(평균 중합수 35)-Ac(일반식(1)의 R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, R5가 히드록시기, n이 약 272, m이 약 35, x가 약 26, 이하 PEG-pAsp-Ac라 약칭함) 3.56g에 DMF 70mL를 가하고, 35℃에서 용해하고, DMAP 745 mg 및 4-페닐-1-부탄올(1.17 mL), DIPCI(1.19 mL)를 첨가하고, 26시간 반응시켰다. 이 반응액을 IPE:EtOH(4:1) 700 mL에 적하하고, 침전물을 여과 회수한 후, 감압 건조함으로 조 결정 3.91g을 얻었다. 이 조 결정을 50% 아세토니트릴 수용액에 용해한 후, 양이온 교환수지 다우엑스 50w8(미쓰비시가가쿠 사제) 40 mL에 통과시키고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축후, 동결 건조하여, 블록 공중합체 6을 3.85 g 얻었다.
이 블록 공중합체6(25.2 mg)을 아세토니트릴 2 mL에 용해한 후, 0.5N 수산화 나트륨 수용액 2 mL를 가하고, 실온에서 20분간 교반한다. 아세트산 0.5 mL로 중화한 후, 액량을 5 mL로 제조하고, 유리한 4-페닐-1-부탄올을 HPLC로 정량하였다. 분석 결과, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 폴리아스파라긴산에 대해 44%이었다.
실시예 2: 블록 공중합체 7의 제조
PEG-pAsp-Ac 3.59g을 사용하고, 4-페닐-1-부탄올을 실시예1의 0.3 배량(0.36 mL)으로 하여, 실시예1과 동일하게 조작하여 블록 공중합체 7을 3.56g얻었다.
실시예1과 동일한 가수분해 조작 후의 분석 결과, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 폴리아스파라긴산에 대해 22% 이었다.
실시예 3: 블록 공중합체 8의 제조
일본 특허출원 공개 평 6-206,815호 공보에 기재된 방법에 따라 제조한 PEG(평균 분자량 5,000)-pAsp(평균 중합수 30)-Ac(일반식(1)의 R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, R5가 히드록시기, n이 약 110, m이 약 30, x가 약 22, 이하 PEG*-pAsp*-Ac라 약칭함) 3.02g을 사용하고, 실시예1과 동일하게 조작하여 4-페닐-1-부탄올(1.45 mL)와 축합 반응하여, 블록 공중합체 8을 3.05g 얻었다.
실시예1과 동일한 가수분해 조작 후의 분석 결과, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 폴리아스파라긴산에 대해 50% 이었다.
실시예 4: 블록 공중합체 9의 제조
PEG*-pAsp*-Ac 3.04g을 사용하고, 4-페닐-1-부탄올을 실시예3의 0.3 배량(0.44 mL)으로 하여, 실시예1과 동일하게 조작하여 블록 공중합체 9를 2.74g 얻었다.
실시예1과 동일한 가수분해 조작 후의 분석 결과, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 폴리아스파라긴산에 대해 25% 이었다.
실시예 5: 블록 공중합체 10의 제조
PEG-pAsp-Ac 200 mg을 사용하고, 실시예1의 4-페닐-1-부탄올을 6-페닐-1-헥산올(80.1 ㎕)로 하여, 실시예1과 동일하게 조작하여 블록 공중합체 10을 233 mg 얻었다.
실시예1과 동일한 가수분해 조작 후의 분석 결과, 에스테르 결합한 6-페닐-1-헥산올은 폴리아스파라긴산에 대해 48% 이었다.
실시예 6: 블록 공중합체 13의 제조
PEG-pAsp-Ac 200 mg을 DMF 4 mL에 용해하고, HOSu 49.8 mg, 및 벤질아민 23.6 ㎕, DIPCI 74.6 ㎕을 가하고, 35℃에서 4시간 반응시켰다. 이 반응액에 증류수 100 ㎕를 첨가하고 15분 교반한 후, IPE: EtOH(9:1) 60 mL에 적하하고, 침전물을 여과 회수 한 후, 감압 건조함으로써 블록 공중합체 13을 189 mg 얻었다.
반응액 중에 잔존하는 벤질아민을 HPLC로 정량하고, 이를 기본으로 계산한 결과, 아미드 결합한 벤질아민은 폴리아스파라긴산에 대해 61%이었다.
실시예 7: 블록 공중합체 15의 제조
실시예 6의 벤질아민을 L-아스파라긴산 디벤질에스테르 톨루엔술폰산염(715 mg)과 디이소프로필에틸아민(257 ㎕)로 하여, PEG-pAsp-Ac 3.09g을 사용하고, 실시예 6과 동일하게 조작하여 블록 공중합체 15를 3.35g 얻었다.
실시예1과 동일한 조건에서 가수분해함으로써, 유리한 벤질알코올을 정량분석하였고 블록 공중합체 15에 아미드 결합한 L-아스파라긴산 디벤질에스테르는 폴리아스파라긴산에 대해 23% 이었다.
실시예 8: 블록 공중합체 16의 제조
실시예 6의 벤질아민 대신에 일반적인 디펩티드 합성법으로 제조 가능한 β-알라닐-O-벤질-L-세린 벤질 에스테르 염산염(321 mg)과 PEG-pAsp-Ac 1.51g을 사용하고, 실시예 6과 동일하게 조작하여 블록 공중합체 16을 1.49g 얻었다.
실시예7과 동일한 방법으로 분석한 결과, 블록 공중합체 16에 아미드 결합한 β-알라닐-O-벤질-L-세린 벤질 에스테르는 폴리아스파라긴산에 대해 26% 이었다.
실시예 9: 팍리탁셀 미셀 조제물 10의 제조
스크루 관병에 실시예1의 블록 공중합체6(4-페닐-1-부탄올을 축합시킨 블록 공중합체)를 300 mg 칭량하고, 40 mg/mL 말토스 수용액 30 mL를 가하고 교반하여 분산한 후, 교반하면서 4℃까지 냉각하였다. 다시 30 mg/mL 팍리탁셀의 디클로로메탄 용액 3 mL를 가하고, 밀봉하지 않고 냉장고 내에서 16시간 교반하고, 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분간)를 하였다. 다시 Macrogol 4000을 20 mg/mL가 되도록 가하여 용해한 후, 제균 여과하여 미셀 조제물 10을 얻었다.
팍리탁셀 농도는 2.8 mg/mL이었다. 다이나믹 광산란 광도계(오츠카덴시 사제), DLS-7000 DH형)에 의한 평균 입자 직경은 86.6 nm이었다.
마찬가지로 실시예에 기재된 블록 공중합체를 이용하여, 팍리탁셀 미셀 조제물을 제조하였다. 그 결과를 표1에 나타냈다.
[표 1]미셀 조제물
미셀 조제물 블록 공중합체 약물 농도(mg/mL) 입자 크기(nm)
10 6 2.8 86.6
11 7 3.1 97.8
12 8 2.8 53.3
13 9 3.0 85.3
18 15 2.0 85.1
19 15 4.5 20.1
20 16 2.0 28.8
비교예
일본 특허출원 공개 평 6-107,565호 공보에 따른 편 말단 메톡시 편말단 아미노폴리에틸렌글리콜 유도체 10g과 시판되는 β-벤질 L-아스파르테이트 N-카르복시산 무수물을 DMF/DMSO (50%/50%) 혼합 용매 80 mL에 용해하고, 40℃에서 24시간 알루미늄 호일로 차광하고 반응시켰다. 그 후, 반응 용액을 n-헥산/아세트산에틸 (50%/50%) 혼합 용액 660 mL에 적하하고, 중합체를 재침전시켰다. 재침전의 조작을 3회 행하고, 감압 하에 24 시간 건조하여, 폴리(에틸렌옥시드; 평균 분자량 12,000)-폴리(β-벤질아스파르테이트; 평균 중합수 약 50) 블록 공중합체 약 19 g을 얻었다.
얻어진 블록 공중합체 10g을 아세토니트릴 100 mL에 용해하고, 0.5 N 수산화 나트륨 수용액 22.72 mL를 가하고, 실온에서 10 분간 가수분해 반응을 실시하였다. 6N 염산 3.79 mL를 가하여 반응을 중지하고, 투석막(Spectra/Por7, MWCO 3,500)으로 옮기고, 이온교환수 3.3 L로 9 시간 이상 투석을 실시하였다(이온교환수는 3회 이상 교환). 투석 종료 후, N0. 5B의 여과지(기리야마사 제, 4 ㎛)로 여과하고, 동결건조하여, 약 50% 가수분해된 폴리(에틸렌옥시드)-폴리(β-벤질아스파르테이트-코아스파라긴산) 블록 공중합체9를 9g 얻었다.
스크루 관병에 얻어진 블록 공중합체를 300 mg 칭량하고, 40 mg/mL 말토스 수용액 30 mL를 가하고 교반하여 분산액으로 하고, 다시 교반하면서 4℃까지 냉각하였다. 20 mg/mL 팍리탁셀의 디클로로메탄 용액 3 mL를 첨가하고, 밀봉하지 않고 냉장고 내에서 16시간 교반한 후, 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분간)를 하였다.
일부 샘플을 취하고, 다이나믹 광산란 광도계(오츠카덴시사 제), DLS-7000 DH형)를 사용하여 입도를 측정하였다. 평균 입도는 107 nm이었다.
계속해서, Macrogol 4000을 20 mg/mL가 되도록 가하여 용해한 후, 제균 여과후 동결 건조하여 비교예의 미셀 조제물을 얻었다.
시험예 1 Colon 26에 대한 생체 항종양 효과
암놈 CDF1 마우스의 등쪽 피하에 마우스 결장암 Colon 26 세포를 이식하고, 종양의 체적이 100 mm3 전후에 달성한 시점으로부터 본 발명의 미셀 조제물 10, 비교예에 의한 미셀 조제물 또는 팍리탁셀을 5일간 연속하여 마우스 꼬리 정맥에 투여하고, 진행암에 대한 효과를 검토하였다. 각 약제는 그대로, 또는 생리 식염수로 희석하여 사용하였다. 약제 농도는 팍리탁셀 환산 농도로 하였다. 약제의 항종양 효과는, 투여 후 11일 째의 미투여군의 평균 종양 체적에 대한 투여군의 평균 종양 체적의 백분율(T/C %)로 판정하였다. 결과를 하기 표2에 나타냈다.
[표 2] 마우스 결장암 Colon 26에 대한 항종양 효과
투여 약제 투여량(mg/kg) T/C (%)
미셀 조제물 10 30 13.4
비교예의 미셀 조제물 30 42.2
팍리탁셀 30 37.5
팍리탁셀 30 40.0
표2로부터 알 수 있는 바와 같이, 팍리탁셀 단제는, 30 mg/kg 투여군에 투여 후 11일 째의 약제 미투여군에 대한 종양 축소율이 37.5% 또는 40.0%이고, 벤질에스테르 형의 비교예의 미셀 조제물은 42.2%이고, 이 시험계에서는 팍리탁셀 단제와 거의 동일한 효과가 있었지만, 본 발명의 미셀 조제물 10에서는, 13,4%까지 종양이 축소하여 높은 항종양 효과를 갖는 것으로 나타났다.
시험예 2 랫트 혈장 중의 팍리탁셀 농도의 추이
실시예9의 조제물 10을 생리식염수로 희석하고, 2.5 mg/mL의 팍리탁셀 환산 농도의 수용액으로 하였다. 팍리탁셀 단제는 에탄올로 용해한 후, 에탄올과 등량의 Cremophor(시그마사 제)를 가하고, 팍리탁셀 농도가 25 mg/mL로 되도록 제조하고, 투여 직전에 생리식염수로 희석하여 2.5 mg/mL로 하였다. 팍리탁셀 5 mg/kg 상당의 미셀 조제물 10 또는 팍리탁셀 단제를 숫놈 SD 랫트 꼬리 정맥으로 투여한 후, 목(cervical) 정맥으로부터 경시적으로 채혈하였다. 원심분리하여 얻은 혈장을 적량의 물로 희석하고, t-부틸메틸에테르로 3회 추출하였다. 에테르층을 회수하고, 건조 고형화한 후, 아세토니트릴 50 ㎕에 용해하고 HPLC에 의해 팍리탁셀을 정량하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
채혈 시간 (분) 미셀 조제물 10 팍리탁셀
10 66.01 1.05
30 53.68 0.51
60 38.27 0.26
120 30.02 0.10
360 7.07 0.035
AUC (0-360) (분.㎍/mL) 10236 70.42
표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 미셀 조제물은 팍리탁셀 단제를 투여한 경우와 비교하여, 높은 혈장 중 농도의 유지가 확인되었다. 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)에 있어서의 팍리탁셀 단제: 본 발명의 미셀 조제물은, 1:약 150이었다.
시험예 3 마우스의 신전 반사에 대한 독성 시험(말초신경 장해)
암놈 CDF1 마우스에 대해 미셀 조제물 10 또는 팍리탁셀 단제를 5일간 연속하여 마우스 꼬리 정맥에 투여하고, 팍리탁셀의 말초신경 장해의 지표로 되는 마우스 후피의 신전 반사를 관찰하였다. 각 약제는 시험예1과 동일한 방법으로 제조하고, 그대로, 또는 생리식염수로 희석하여 사용하였다. 투여량은 팍리탁셀 환산 농도로 표시하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타냈다.
투여 약제 투여량(mg/kg) 신전 반사 소실 마우스
미셀 조제물 10 30 0/3
팍리탁셀 30 3/3
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 팍리탁셀 단제에서는, 30 mg/kg 투여군에서 모든 마우스에서 신전 반사의 소실이 확인되었다. 한편, 미셀 조제물 10은 30 mg/kg 투여군에서의 신전반사의 소실이 확인되지 않았다. 본 발명의 미셀 조제물은 팍리탁셀 단제와 비교하고, 팍리탁셀의 부작용인 말초신경 독성을 경감하였다.
본 발명의 미셀 조제물에 의해, 필요로 하는 약제량의 약물, 특히 팍리탁셀을 고분자에 결합시키지 않고 미셀에 취입시킬 수 있도록 하고, 투여했을 때에 상기 약물 단제보다도 높은 혈중농도를 유지하고, 상기 약물 단제가 나타내는 약효 이상의 효과를 갖게 하고, 또 상기 약물 단제에서는 확인되는 독성을 경감함으로써, 유용한 의약 제제를 제공할 수 있다. 또한, 미셀 조제물을 유효 성분으로 하는 항암제도 제공한다.
상기 효과를 갖는 미셀 조제물의 형성에 적합한 블록 공중합체도 제공한다. 상기 블록 공중합체를 사용함으로써, 난수용성 항암제의 물에 대한 용해성을 높일 수도 있다.
또한, 본 발명의 미셀 조제물의 수용액을 실온에서 정치한 경우, 적어도 수시간은 미셀의 회합이나 미셀 조제물로부터의 약물의 방출이 일어나지 않기 때문에, 본 발명에 의해 수성 매체 중에서 안정하게 유지되는 난수용성 항암제 함유 미셀 조제물을 제공할 수 있게 되었다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(1)로 나타내지는 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 형성되는 미셀 조제물;
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기이고,
    R2는 (C1-C5)알킬렌기이고,
    R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
    R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고,
    R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고,
    n은 5∼1,000이고,
    m은 2∼300이고,
    x는 1∼300의 정수이고,
    단 R5에서 히드록시기의 비율이 0∼99%이고, x는 m보다 크지않다.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(1)의 R에서 히드록시기의 비율이 0∼90%인 조제물.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식(1)의 R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, R5가 무치환 페닐(C3-C6)알콕시기이고, n이 20∼500이고, m이 10∼100이고, x가 1∼100의 정수를 나타내지만, x는 m보다 크지않은 미셀 조제물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, 난수용성 항암제가 탁산계 항암제인 미셀 조제물.
  5. 제 4항에 있어서, 탁산계 항암제가 팍리탁셀인 미셀 조제물.
  6. 제 1항 내지 제5항 중 어느 하나에 따른 미셀 조제물을 유효 성분으로 하는 항암제.
  7. 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬기이고,
    R2는 (C1-C5)알킬렌기이고,
    R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고,
    R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고,
    R5는 히드록시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(C2-C8)알콕시기 또는 치환기를 갖는 (C1-C4)알킬아미노기, 또는 아미노산 또는 펩티드 유도체를 잔기로 하는 아미노기이고,
    n은 5∼1,000이고,
    m은 2∼300이고,
    x는 1∼300의 정수이고,
    단 R5에서 히드록시기의 비율이 0∼99%이고, x는 m보다 크지않다.
  8. 제 7항에 있어서, 일반식(1)의 R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, R5가 무치환 페닐(C3-C6)알콕시기이고, n이 20∼500이고, m이 10∼100이고, x가 1∼100의 정수이지만, x는 m보다 크지않은 블록 공중합체.
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WO (1) WO2004082718A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120083280A (ko) * 2009-08-31 2012-07-25 나노캐리어 가부시키가이샤 입자 조성물 및 이를 가진 의약 조성물

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2351338T3 (es) 2003-03-20 2011-02-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Preparación micelar que contiene un agente antineoplástico poco soluble en agua y nuevo copolímero en bloque.
CN101023119B (zh) * 2004-09-22 2010-05-05 日本化药株式会社 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
PL2656840T3 (pl) * 2005-06-09 2016-03-31 Nanocarrier Co Ltd Sposób wytwarzania spolimeryzowanych związków koordynacyjnych kompleksu platyny
KR20080106254A (ko) * 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
WO2007135910A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ポドフィロトキシン類の高分子結合体
JPWO2007136134A1 (ja) * 2006-05-23 2009-10-01 ナノキャリア株式会社 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法
CA2664852A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
WO2008056596A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2009041570A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
CN101977631A (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 日本化药株式会社 生理活性物质的高分子量偶联物
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
CA2724821A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Nanocarrier Co., Ltd. Polymer derivative of docetaxel, method of preparing the same and uses thereof
JP2011162569A (ja) 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
MD3972C2 (ro) * 2009-03-11 2010-07-31 Ион МЕРЕУЦЭ Remediu şi metodă de tratament al stărilor precanceroase
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
EP2641605B1 (en) 2010-11-17 2018-03-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist
RU2623426C2 (ru) * 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
EP3400945A4 (en) 2016-01-08 2019-09-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha POLYMER DERIVATIVE OF MACROLIDE IMMUNOSUP PRESSIVA
WO2018025657A1 (ja) 2016-07-30 2018-02-08 日本化薬株式会社 新規な高分子誘導体、及びそれらを用いた新規な高分子誘導体イメージングプローブ
WO2018025699A1 (ja) 2016-08-02 2018-02-08 日本化薬株式会社 アクティブターゲティング型高分子誘導体、その高分子誘導体を含む組成物、及びそれらの用途
EP4175966A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen Polymeric micelles comprising glucuronide-prodrugs

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1467587A (en) * 1974-07-11 1977-03-16 Nestle Sa Preparation of an asparagine or a glutamine
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
US4742113A (en) 1987-02-20 1988-05-03 Lord Corporation Structural adhesive compositions
US5182203A (en) * 1989-03-29 1993-01-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
JP3270592B2 (ja) * 1992-10-26 2002-04-02 日本化薬株式会社 ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JP3268913B2 (ja) * 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
JPH06206830A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
US5985548A (en) * 1993-02-04 1999-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Amplification of assay reporters by nucleic acid replication
DE4307114A1 (de) * 1993-03-06 1994-09-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung
US5552517A (en) * 1995-03-03 1996-09-03 Monsanto Company Production of polysuccinimide in an organic medium
JP2694923B2 (ja) * 1995-08-21 1997-12-24 科学技術振興事業団 水溶性高分子化医薬製剤
JP3737518B2 (ja) * 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
GB9625895D0 (en) * 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
DE59709788D1 (de) * 1997-05-09 2003-05-15 Deutsches Krebsforsch Konjugat, umfassend einen Folsäureantagonisten und einen Träger
WO1999030727A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US6824766B2 (en) * 1998-04-17 2004-11-30 Enzon, Inc. Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates
JPH11335267A (ja) * 1998-05-27 1999-12-07 Nano Career Kk 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
IN191203B (ko) * 1999-02-17 2003-10-04 Amarnath Prof Maitra
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
JP3523821B2 (ja) * 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
AU2002306500C1 (en) * 2001-02-16 2006-09-28 Cellgate, Inc. Transporters comprising spaced arginine moieties
WO2003074551A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides
US20050171036A1 (en) * 2002-03-26 2005-08-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivative and other anticancer agent in combination
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
US7169892B2 (en) * 2003-01-10 2007-01-30 Astellas Pharma Inc. Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems
ES2351338T3 (es) 2003-03-20 2011-02-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Preparación micelar que contiene un agente antineoplástico poco soluble en agua y nuevo copolímero en bloque.
WO2004084871A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release
CA2542834C (en) * 2003-10-21 2012-04-24 Igf Oncology, Llc Conjugates or co-administration of igf-1 receptor ligands with anti-cancer chemotherapeutic agents
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
US7176185B2 (en) * 2003-11-25 2007-02-13 Tsrl, Inc. Short peptide carrier system for cellular delivery of agent
WO2005066214A1 (ja) * 2004-01-07 2005-07-21 Seikagaku Corporation ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤
CN101023119B (zh) * 2004-09-22 2010-05-05 日本化药株式会社 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
CN101137700B (zh) * 2005-03-09 2012-07-18 东丽株式会社 微粒及医药组合物
US8399464B2 (en) * 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
KR101312417B1 (ko) * 2005-05-11 2013-09-27 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
EP2382995A3 (en) * 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
KR20080106254A (ko) * 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
WO2008056596A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) * 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2009041570A1 (ja) * 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
CN101977631A (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 日本化药株式会社 生理活性物质的高分子量偶联物
WO2009136572A1 (ja) * 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
US8808749B2 (en) * 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120083280A (ko) * 2009-08-31 2012-07-25 나노캐리어 가부시키가이샤 입자 조성물 및 이를 가진 의약 조성물

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RU2005132309A (ru) 2006-04-10

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