KR20050086796A - 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태 및 치아의 교합 표면내로의 활성제의 전달 방법 - Google Patents

씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태 및 치아의 교합 표면내로의 활성제의 전달 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지고 온전한 수화 덩어리를 형성하는 조성물을 생성하여 약 1 내지 약 4의 유지 지수를 제공하는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제; 및 b. 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며; 비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고; 약 65 중량% 미만의 수 불용성 미립자를 함유하는, 사람 또는 기타 동물에 있어서 국소적으로 구강 투여하기 위한 구강 케어 조성물 및 그 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 a. 수 용해도가 25℃에서 약 1 g/30 g 미만인, 조성물의 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 65%의 수 불용성의 미립자형 유지제; b. 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제; c. 안전하고 유효한 양의 계면활성제; d. 안전하고 유효한 양의 완충제를 함유하며; 씹을 수 있는 치약형의 고형 단위 투여 형태이고, 비발포성이며 비우식성이고; 유지 지수가 약 1 내지 약 4인 구강 케어용 치약 조성물에 관한 것이다.

Description

씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태 및 치아의 교합 표면 내로의 활성제의 전달 방법{CHEWABLE SOLID UNIT DOSAGE FORMS AND METHODS FOR DELIVERY OF ACTIVE AGENTS INTO OCCLUSAL SURFACES OF TEETH}
본 발명은 구강에 플루오라이드 또는 기타 구강 케어 활성제를 전달하기 위한 (특히 지속 전달하는) 방법 및 고형의 씹을 수 있는 단위 투여 형태의 조성물에 관한 것이다. 소정 대상(subject)에 의한 깨물거나 씹는 기계적인 힘은 치아 표면, 특히 치아의 패인 곳(pits), 틈(fissures) 및 교합 표면 내로의 최소량의 본 발명의 조성물의 침착 및 유지에 이용된다. 본 발명의 조성물은 유지제(retentive agent)와, 선택적으로 구강 케어 활성제, 연마제, 거품 발생제, 착향제/센세이트(sensates), 및/또는 특정의 완충제 시스템과 같은 하나 이상의 제제를 함유한다. 본 발명은 또한 치아 표면 상에서, 또는 치아 표면에서, 그리고 구강 내에서 pH를 완충시키는 방법 및 고형의 씹을 수 있는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 씹을 수 있는 치약 정제(tablet)를 포함한다.
우식의 발생 및 치아 플라크의 형성 둘 모두를 조절하거나 예방하기 위한 다수의 시도가 있어 왔다. 예를 들어 플루오라이드 용액 또는 겔이 사용되며 상기 용액 또는 겔은 전형적으로 치과에서 주기적이지만 빈번하지 않은 간격으로 적용된다. 치아 플라크는 스트렙토코커스 무탄스(Streptococcus mutans) 등의 우식성 박테리아(cariogenic bacteria)가 집단적으로 쌓여 치아 표면 상에 침착물을 형성하는 경우 생성된다. 박테리아 및 침착물의 존재는 치아 및 잇몸을 손상시키며 치은염, 우식, 치주 질환 및 치아 손실로 이어질 수 있다.
종래 기술에서는 우식, 항미생물, 치석 방지, 마취, 미백, 및/또는 항염 효능을 제공하는 제제를 포함하는, 다양한 구강 케어 병(oral care condition)의 진행의 변경에 유용한 다양한 제제를 교시하고 있다. 특히 플루오라이드 제공 화합물이 재광화 공정(remineralization process)의 촉진에 안전하며 유효한 수단이라는 것이 오랫동안 알려져 있었다.
또한 종래 기술에서는 다양한 구강 케어 활용을 위한 정제 투여 형태의 용도를 교시하고 있다. 예를 들어, 치아 세정용 정제가 1988년 6월 28일에 허여된 미국 특허 제4,753,792호에 개시되어 있다. 구체적으로는 상기 참고 특허에는 씹으면 스스로 거품을 생성하여 스스로 세정하며, 씹으면 칫솔로 휘저을 필요 없이 정제가 손쉽게 거품을 형성할 수 있게 하는 스스로 거품을 생성하는 발포성 커플 조성물을 포함하는 치아 세정용 정제가 교시되어 있다. 또한 하우웰(Howell) 등의 미국 특허 제3,962,417호에는 대략 70-75 중량%의 산 중화제 및 대략 17-20 중량%의 산을 포함하는 정제가 교시되어 있다. 산 중화제 및 산의 초기 반응은 입에서 발포 작용을 생성하는 역할을 하며, 이어서 생성된 염기성 용액은 산성의 바실러스 애시도필로스(Bacillus Acidophilios)를 중화시킨다. 1996년 3월 5일에 허여된 미국 특허 제5,496,541호에는 거품 생성력을 크게 증강시키기 위한 폴록사머, 음이온성 다당류 및 비이온성 셀룰로오스 에테르의 3원 계면활성제 시스템이 이용되는 정제 형태일 수 있는 치아용 제품이 교시되어 있다.
구강 병의 치료를 위한 상기의 공지된 종래 방법 및 기술에도 불구하고, 종래 기술에서는 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태로 치아의 패인 곳, 틈 및 교합 표면과 같은 치아의 표면 내로 구강 케어 활성제를 직접 전달하는 것의 효과가 충분히 인식되지 않았거나 그와 관련된 문제점이 충분히 해결되지 못하였다. 본 발명은 고형 단위 투여 형태를 깨물거나 씹음으로써 제공되는 기계적 전단을 통하여, 그리고 유지제의 사용을 통하여 이러한 효과를 제공한다. 유지제는 본 조성물의 치아 표면으로의 침착 및 점착을 증강시킨다. 또한 종래 기술에서는 치아 표면, 특히 대부분의 우식이 발생하는 부위인 치아의 패인 곳, 틈 및 교합 표면 상에서, 또는 치아 표면에서 pH를 완충시키는 적절한 수단을 제안하지 못하였다. 이러한 효과는 예를 들어 본 발명의 성분의 선택 및 성분의 수준을 통하여 성취된다.
발명의 개요
본 발명은 a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가져 약 1 내지 약 4의 유지 지수(Retention Index)를 제공하는 온전한 수화된 덩어리(mass)를 형성하는 조성물을 생성하는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제; 및 b. 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어 담체를 함유하며; 비우식성(non-cariogenic)의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고; 약 65 중량% 미만의 수불용성 미립자를 함유하며 사람 또는 기타 동물에서의 국소적 구강 투여용인 구강 케어 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 a. 25℃에서 수 용해도가 약 1 g/30 g 미만인, 조성물의 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 65%의 수불용성의 미립자형 유지제; b. 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제; c. 안전하고 유효한 양의 계면활성제; d. 안전하고 유효한 양의 완충제를 함유하며; 씹을 수 있는 치약형의 고형 단위 투여 형태이고, 비발포성 및 비우식성이며; 유지 지수가 약 1 내지 약 4인 구강 케어용 치약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치아 표면 상에서의 또는 상기 표면에서의 구강의 타액 또는 환경을 완충시킬 필요가 있는 사람 또는 동물 대상의 치아 표면 상에서의 또는 상기 표면에서의 구강의 타액 또는 환경을, 완충제를 함유하는 상기 조성물을 구강에 국소적으로 투여함으로써 약 2분 이상 동안 약 7 내지 약 12의 pH로 완충시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구강 케어 활성제, 착향제, 센세이트 또는 완충제를 지속적으로 전달할 필요가 있는 사람 또는 동물 대상의 구강에 있어서 상기 조성물을 구강에 국소적으로 투여함으로써 구강 케어 활성제, 착향제, 센세이트 또는 완충제를 지속적으로 전달하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 첨부된 도면과 관련한 하기의 실시 형태에 대한 상세한 설명을 참고함으로써 더욱 잘 이해될 것이며, 이들 도면에서 동일한 도면 부호는 동일한 요소를 나타낸다. 본 발명을 한정하려 함이 없이, 본 발명의 실시 형태를 이하에 더욱 상세하게 설명한다.
도 1은 사람 대상이 본 발명의 압착형 정제를 씹고, 그 후 치아를 칫솔질하고, 뱉고, 구강을 물로 헹궈낸지 각각 대략 5, 15, 30, 45 및 60분 후에 찍은 사람 대상의 어금니의 사진.
도 2는 사람 대상의 전체 치아 세트의 다이어그램으로서, 적색은 대상이 본 발명을 이용한 후의 침착된 정제 물질의 위치를 예시한다. 각각의 다이어그램 바로 아래의 사진은 정제 물질이 안에 침착된 2개의 실제 어금니의 부분도에 해당한다. 다이어그램 및 사진은 사람 대상이 본 발명의 압착형 정제를 씹고, 그 후 치아를 칫솔질하고, 뱉고, 구강을 물로 헹궈낸지 각각 대략 5, 15, 30, 45 및 60분 후에 취해진다.
도 3은 사람 대상의 전체 치아 세트의 다이어그램으로서, 적색은 사람 대상이 본 발명을 이용한 후의 침착된 정제 물질의 위치를 예시한다. 각각의 다이어그램 바로 아래의 사진은 정제 물질이 안에 침착된 1개의 실제 어금니의 부분도에 해당한다. 다이어그램 및 사진은 사람 대상이 본 발명의 압착형 정제를 씹고, 그 후 치아를 칫솔질하고, 뱉고, 구강을 물로 헹궈낸지 각각 대략 5, 15, 30, 45 및 60분 후에 취해진다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "자연 치열"은 사람 대상이 자연 치아를 가지며, 치아에 하나 또는 2개 이하의 수복물(restoration) 또는 충전물을 가지고, 다른 실시 형태에 있어서는 3개 이하의 수복물 또는 충전물을 가지며, (작은 어금니를 포함하여) 8개 이상의 어금니를 가진다는 것을 의미한다. 또한 대상은 치아 상에 실란트(sealants) 또는 베니어(veneers)를 가지지 않으며, 대상의 치아는 보통의 형태를 가지는데, 예를 들어 어금니 상에 비교적 평평한 표면이 결여되어 있다. 치아의 마멸에 의해 첨단의 단부가 평평해진 비교적 평평한 어금니 표면이 야기될 수 있다. 수복물은 치관(crown) 및 충전물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "구강 케어 조성물" 또는 "구강용 조성물"은 치료제의 전신 투여 목적으로 의도적으로 삼켜지는 것이 아니라, 구강 활성의 목적으로 치아 표면 및/또는 구강 점막 조직의 일부 또는 사실상 전부와 접촉하기에 충분한 시간 동안 구강 내에 유지되는 제품을 의미한다. 또한 이 용어는 의도적으로 삼켜질 수도 있지만 치료제의 전신 투여 목적으로는 삼켜질 수 없는 제품을 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "구강 병"은 우식, 플라크, 구취, 치아 부식, 치은염 및 치주 질환을 포함하는 구강의 질환 또는 병을 의미한다. 구강 병은 2002년 1월 10일에 공개된 피앤지(P&G)의 WO 02/02096A2호에 더 설명되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "안전하고 유효한 양"은, 합리적인 의학적/치과적 판단의 범주 이내에서, 치료할 병을 유의하게(긍정적으로) 변경시키거나 요망되는 우식 방지 결과를 초래하기에 충분히 높으면서도 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 효과/위험 비) 성분의 양을 의미한다. 성분의 안전하고 유효한 양은 치료할 특정 병(예를 들어, 우식 방지 활성 또는 재광화 효과를 달성하기 위함), 치료할 환자의 연령 및 신체 조건, 병의 중증도, 치료 지속 기간, 수반되는 요법의 성질, 구체적인 이용 형태, 및 성분이 적용되는 특정 비히클에 따라 다를 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "크림형 치약"은 달리 명시되지 않는 한 치료제의 전신 투여 목적으로 의도적으로 삼켜지는 것이 아니라, 구강 활성의 목적으로 치아 표면 및/또는 구강 점막 조직의 일부 또는 사실상 전부와 접촉하기에 충분한 시간 동안 구강 내에 유지되는 제품을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "치아 표면" 또는 "치아들 표면"은 패인 곳, 틈, 교합 표면, 분열부, 틈새, 홈, 함몰부, 공간, 불규칙부, 치아 사이 및/또는 잇몸선을 따라 존재하는 인접 치간 표면, 치아의 평활면, 및/또는 치아의 마멸 표면 또는 교합 표면을 의미한다.
본 명세서에서, "포함하는" 이라는 용어는 최종 결과에 영향을 미치지 않는 다른 단계 및 다른 성분들이 부가될 수 있음을 의미한다. 이 용어는 "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는"이란 용어를 포괄한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "전신 건강"은 심혈관 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 중증 호흡기 감염, 조산 및 저체중아 출산(신경/발육 기능에 있어서의 산후 기능부전을 포함함), 및 관련된 사망 위험 증가를 포함하는 주요 전신 질환 및 병의 발병 위험의 감소를 특징으로 하는 전체적인 전신 건강을 의미한다. 구강 감염이 전신 감염으로 이어질 수 있다고 여겨진다. 박테리아는 입에서 혈류 및 신체의 다른 부분 내로 전파되어 사람의 건강을 위험하게 할 수 있다. 구강 감염은 심장 질환, 당뇨병, 호흡기 질환 및 조산, 체중 미달아 출산을 포함하는 다수의 심각한 병의 발병에 기여할 수도 있다. 전신 건강과 구강 감염의 치료에 의한 그의 증진은 2002년 1월 10일에 모두 공개된 WO 02/02063A2호, WO 02/02096A2호, WO 02/02128A2에 더 설명되어 있다.
달리 나타내지 않는 한 이하에서 사용되는 모든 백분율 및 비는 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에 나타내어진 모든 측정은 달리 명시되지 않는 한 25℃에서 행한다.
달리 나타내지 않는 한 본 명세서에서 나타내어지는 성분의 모든 백분율, 비 및 수준은 성분의 실제 양을 기준으로 하며 용매나 충전물, 또는 구매가능한 제품으로 성분과 조합될 수도 있는 기타 물질은 포함하지 않는다.
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원 및 허여된 특허는 본 명세서에 그의 전체 내용이 참고되어 포함된다. 어떠한 참고 문헌의 인용도 청구된 본 발명의 종래 기술로서의 유용성에 관한 임의의 결정으로 인정되는 것은 아니다.
유지제
본 발명의 필수 성분은 안전하고 유효한 양의 유지제이다. 유지제는 대상이 고형 단위 투여 형태를 깨물거나 씹은 후(또는 대상이 고형 단위 투여 형태를 깨물거나 씹고나서 고형 단위 투여 형태를 갖는 치아를 칫솔질한 후) 최소의 기간 동안 치아 표면의 일부에 적어도 최소량의 본 조성물이 충전되게 하는 기능을 한다. 깨물거나 씹는 기계적인 힘은 치아 표면, 특히 패인 곳 및 틈 상에의 본 투여 형태의 일부의 충전 및 침착을 돕는다. 이러한 조성물은 깨물거나 씹는 기계적 힘을 통하여 치아 표면의 일부의 토포그래피(topography)를 충전시키거나 이와 합치되어서, 치아 표면을 박테리아, 산, 음식, 착색 물질, 및 기타 물질로부터 보호하는 일시적인 물리적 장벽 또는 밀봉부를 제공할 수도 있으며 치아 표면으로 직접적으로 구강 케어 활성제를 전달하거나 구강 내에서 구강 케어 활성제를 전달하는 것을 연장시킬 수도 있다. 유지제는 치아 표면에 화학적 및/또는 물리적으로 점착되기 위한 충분한 결합 특성을 가져야 한다. 일 실시 형태에서, 크림형 치약의 고형 단위 투여 형태에 있어서 유지제는 치아 표면 상에 충전되거나 침착되지 않은 투여 형태의 일부로부터 사용 중에 형성되는 미적으로 즐거움을 주는 점성 슬러리를 제공하여야 한다. 일 실시 형태에서, 유지제는 부정적인 느낌을 제공하거나 입 안에의 존재감을 제공하지 않아야 하는데, 예를 들어 너무 끈적거리거나, 고무 같거나 질척거리거나 하지 않아야 한다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법은 평균 유지 지수(본 명세서에서 "RI(Retention Index)")가 약 1 내지 약 4이며, 다른 실시 형태에 있어서 약 2 내지 약 4이다. RI는 하기와 같이 계산된다. 먼저, 자연 치열을 가지는 약 5명 이상의 사람 대상(일 실시 형태에 있어서, 약 10명 이상, 그리고 다른 실시 형태에 있어서 약 20명 이상의 대상)을 선발한다. 이 대상은 2개의 정제(입의 각각의 측면 상에서 1개의 정제)를 약 5초 내지 약 30초 동안 씹는다. 그 후 대상은 그/그녀의 치아를 수동식의 평평한 헤드의 부드러운 칫솔로 약 30초 동안(다른 실시 형태에 있어서 약 1분 동안) 칫솔질한다. 그 후 대상은 칫솔질로부터 생성된 슬러리를 뱉는다. 이어서 대상은 선택적으로 약 10 밀리리터(mil)의 물로 헹구어 다시 뱉는다. 5분 후(다른 실시 형태에 있어서 약 8분 후, 그리고 다른 실시 형태에 있어서 약 10분 후) 대상의 치아의 모든 표면을 하기 척도에 기초하여 시각적으로 등급화한다:
대상에서 물질이 단일 치아의 개별적인 표면 상에, 예를 들어 잇몸선 및 어금니의 패인 곳에 침착된다면, 이러한 표면은 개별적으로 계산된다. 본 명세서에서 "볼 수 있는"은 적어도 충분한 물질이 침착되어 육안으로 보인다는 것을 의미한다.
RI를 측정하기 위하여, 백색의 정제 또는 대상의 치아의 색상과 동일하거나 유사한 색상을 가지는 정제에 있어서, 대상이 슬러리를 뱉은 후 대상은 염료 또는 조영제를 또한 함유하는 수용액 5 내지 10 밀리리터로 헹군다. 그 후 침착된 물질은 치아의 색상에 대하여 대조 색상을 가질 것이다. 그러나, 본 발명의 고형 단위 투여 형태는 임의의 색상 또는 형상일 수 있음을 알아야 한다.
일 실시 형태에 있어서 대상이 씹은 후(그리고 선택적으로 칫솔질한 후) 초기 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%가 치아의 표면의 일부 상에 침착되며, 다른 실시 형태에 있어서는 초기 조성물의 약 0.8 중량% 내지 약 15 중량%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%가 침착된다. 치아 상에 일단 침착되면 본 조성물의 일부는 치아의 일부의 표면에 약 2분 이상 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 5분 이상 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 10분 이상 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1분 내지 약 1시간 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 10분 내지 약 35분 동안, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 15분 내지 약 30분 동안 점착된 채 남아있다.
일 실시 형태에 있어서, 유지제는 수성 유체(물 또는 타액)로 수화시 수화된 덩어리를 형성하는 친수성의 수용성 고무 또는 중합 물질이다. 일 실시 형태에 있어서 겔의 형성은 물 또는 타액에의 노출 후 약 1 내지 약 120초, 다른 실시 형태에 있어서는 약 5 내지 약 60초 후에 일어난다. 적절한 수화 속도는 치아 표면에 침착되는 물질의 용해, 붕해, 또는 부식을 최소화하며, 침착 물질 내로의 물 또는 타액의 급속한 침투를 또한 최소화한다. 일 실시 형태에 있어서 본 발명의 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2% 내지 약 40%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 7% 내지 약 25%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 8% 내지 약 20%, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 11% 내지 약 18%의 친수성의 수용성 고무 또는 중합체 유지제를 함유한다.
일 실시 형태에 있어서, 유지제는 아라비아 고무(acacia), 카라야 고무, 구아 고무, 젤라틴, 알긴산 및 그의 염(알긴산나트륨), 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 아크릴아미드 중합체, 가교 결합 폴리아크릴산, 소수성으로 개질된 폴리아크릴산 중합체, 폴리비닐 알코올, 에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 양이온성 폴리아크릴아미드 중합체, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스; 잔탄 고무, 카라기난, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 검 아라빅(gum Arabic), 트래거캔스 고무, 풀룰란(pullulan), 예비 젤라틴화 및 부분적 예비 젤라틴화 전분, 가수분해 전분, 말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형물, 수소화 말토덱스트린, 수소화 전분 가수분해물, 아밀로스, 아밀로펙틴, 전분 유도체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에 있어서, 유지제는 아라비아 고무, 카라야 고무, 구아 고무, 젤라틴, 알긴산 및 그의 염(예를 들어 알긴산나트륨), 폴리에틸렌 옥사이드, 아크릴아미드 중합체, 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 양이온성 폴리아크릴아미드 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 잔탄 고무, 카라기난, 로커스트 빈 검, 검 아라빅, 트래거캔스 고무, 풀룰란, 예비 젤라틴화 및 부분적 예비 젤라틴화 전분, 가수분해 전분, 말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형물, 수소화 전분 가수분해물, 아밀로스, 아밀로펙틴, 전분 유도체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에 있어서 유지제는 아라비아 고무, 카라야 고무, 구아 고무, 알긴산 및 그의 염(예를 들어 알긴산나트륨), 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 카라기난, 로커스트 빈 검, 검 아라빅, 트래거캔스 고무, 풀룰란 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에 있어서 유지제는 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에 있어서, 유지제는 비교적 친수성인 중합체 또는 고무, 예를 들어 상대적인 친수성 기 치환 수준이 보다 높으며(예를 들어 약 7% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환도) 상대적인 소수성 기 치환 수준이 보다 낮은 것(예를 들어 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환도), 예를 들어 메토셀(Methocel) K(다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Co.)로부터의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 타입 2208), 메토셀 K4M 프리미엄(Premium), 및 K100LV 프리미엄 등급(다우 케미컬 컴퍼니) 등이다.
일 실시 형태에 있어서, 유지제는 입자 크기가 비교적 작은 친수성 중합체 또는 고무, 예를 들어 중합체 중 75% 이상이 200메쉬 체를 통과하는 것, 다른 실시 형태에 있어서는 중합체 중 75% 이상이 100 메쉬 체를 통과하는 것, 예를 들어 메토셀 K(다우 케미컬 컴퍼니로부터의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 타입 2208), 하이드록시프로필 치환 수준이 높으며 메톡실 치환 수준은 낮은 셀룰로오스 중합체, 메토셀 K4M 프리미엄 및 K100LV 프리미엄 등급(다우 케미컬 컴퍼니) 등이다.
일 실시 형태에 있어서, 유지제는 메토셀 K4M 프리미엄 대 메토셀 K100LV 프리미엄의 비가 약 1:1 내지 약 1:2.5인 메토셀 K4M 프리미엄과 K100LV 프리미엄 등급(다우 케미컬 컴퍼니)의 혼합물이다.
다른 실시 형태에 있어서, 유지제는 메토셀 E(다우 케미컬 컴퍼니로부터의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 타입 2910)인데, 그의 하이드록시프로필 치환 수준은 7-12%이며 메톡실 치환 수준은 28-30%이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 조성물은, 점도가 약 80 cps 내지 약 20,000 cps, 다른 실시 형태에 있어서는 약 100 cps 내지 약 15,000 cps, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 150 cps 내지 약 10,000 cps인 친수성의 수용성 고무 또는 중합체성 물질인 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1 중량% 내지 약 18 중량%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 3 중량% 내지 약 16 중량%의 유지제를 함유한다. 이 점도는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스에 대한 USP Official Monographs에 제공된 방법 및 점도에 대한 물리적 시험으로 측정한다. 일 실시 형태에 있어서, 이러한 보다 낮은 점도의 물질은 보다 높은 점도의 하이드로겔 물질(예를 들어 약 21,000 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 가짐)과 혼합된다.
일 실시 형태에 있어서 유지제는 아쿠알론(Aqualon)으로부터 입수가능한 나트라솔(Natrasol) 250, 또는 아쿠알론으로부터 입수가능한 중간 정도 또는 보다 높은 점도의 하이드록시에틸 셀룰로오스이다.
일 실시 형태에 있어서 유지제는 높은 점도의 카르복시메틸셀룰로오스, 예를 들어 아쿠알론으로부터 입수가능하며 평균 점도가 약 3,000 cps인 카르복시메틸셀룰로오스 7H3, 아쿠알론으로부터 입수가능하며 평균 점도가 약 4,000 cps)인 카르복시메틸셀룰로오스 9H4, 및 아쿠알론으로부터 입수가능한 아쿠아소르브(Aquasorb) A 500이다.
일 실시 형태에 있어서 유지제는 펜타에리트리톨의 알킬 에테르 또는 수크로스의 알킬 에테르와 가교 결합된 아크릴산의 단일 중합체류 또는 카보머를 포함한다. 카보머는 비.에프. 굿리치(B.F. Goodrich)로부터 카보폴(Carbopol(등록상표)) 시리즈로 시판되고 있다. 특히 바람직한 카보폴에는 카보폴 934, 940, 941, 956 및 이들의 혼합물이 포함된다.
상기 유지제의 구체적인 공급원은 하기와 같다. 아라비아 고무, 구아 고무, 트래거캔스, 잔탄 고무, 로커스트 빈 검, 구아 고무, 및 한천이 구믹스 인터내셔널(Gumix International)로부터 다양한 등급으로 입수가능하다. 카라기난 및 펙틴은 상표명 게누(Genu)(등록상표) 하에 켈코(Kelco)로부터 입수가능하며; 카라야 고무(켈코로부터의 켈트롤(Keltrol)(등록상표)); 곤약(에프엠씨(FMC)); 젤라틴(카인드 앤 녹스(Kind and Knox)); 알긴산 및 그의 염, 예를 들어 알긴산나트륨 및 프로필렌 글리콜 알기네이트(프로탄올(Protanol)(등록상표) 에프엠씨 및 켈코이드(kelcoid)/켈긴(Kelgin)(등록상표) 켈코); 폴리에틸렌 글리콜(카르보왁스(Carbowax)(등록상표) 유니온 카바이드(Union Carbide)); 에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(폴리옥스(Polyox)(등록상표) 유니온 카바이드), 폴리비닐 알코올(엘반올(Elvanol)(등록상표) 듀퐁(Du Pont)); 폴리비닐피롤리돈 및 유도체(플라스돈(Plasdone)(등록상표), 아이에스피(ISP); 콜리돈(Kollidone)(등록상표) 바스프(BASF)); 가교 결합 폴리아크릴산, 그의 염 및 유도체(카보폴(등록상표) 노베온(Noveon), 및 폴리카보필(Polycarbophil)(등록상표), 비에프 굿리치/노베온; 소수성으로 개질된 폴리아크릴산 중합체(카보폴(등록상표) 1342 및 1382와, 카보폴(등록상표) ETD 2020과, 페물렌(Pemulen)(등록상표) TR-1, TR-2, 1621, 및 1622로 시판되며, 모두 비에프 굿리치로부터 입수가능함), 카르복시메틸셀룰로오스(세콜(Cekol)(등록상표) 메트사-세를라(Metsa-Serla)); 하이드록시에틸셀룰로오스 (나트로솔(등록상표) 아쿠알론(등록상표)/헤라클레스(Hercules)); 하이드록시프로필셀룰로오스(클루셀(Klucel)(등록상표) 아쿠알론(등록상표)/헤라클레스); 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스(메토셀(등록상표) 다우); 예비-젤라틴화 및 부분적 예비-젤라틴화 전분((유니퓨어(Unipure)(등록상표)/내셔널(National) 78-1551, 내셔널 스타치(National Starch); 스타치 1500, 컬러콘(Colorcon)); 가수분해 전분, 말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형물(말트린(Maltrin)(등록상표) 그레인 프로세싱(Grain Processing)); 수소화 전분 가수분해물(하이스타(Hystar)(등록상표) 에스피아이 폴리올즈(SPI Polyols))이 입수가능하다.
다른 실시 형태에 있어서 유지제는 수 용해도가 25℃에서 약 1 g/30 g 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 25℃에서 약 1 g/100 g 미만, 또 다른 실시 형태에 있어서는 25℃에서 약 1 g/1000 g 미만인 수 불용성의 미립자형 유지제일 수도 있다. 미립자형 유지제의 수준은 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로 약 65 중량% 미만이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 60% 미만이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 30% 내지 약 65%이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 30% 내지 약 60%이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 35% 내지 약 55%이다. 미립자형 유지제의 예는 탄산칼슘, 운모, 티타네이트화 운모, 탄산마그네슘, 활석(규산마그네슘), 규산알루미늄마그네슘, 고령토(규산알루미늄), 이산화티타늄, 산화아연, 폴리에틸렌 분말, 폴리스티렌 분말, 비스무쓰 옥시클로라이드, 및 그의 혼합물을 포함한다.
일 실시 형태에 있어서 미립자형 유지제는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 활석(규산마그네슘), 규산알루미늄마그네슘, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에 있어서 본 발명의 조성물에는, 우식성인 것으로 알려진 약 5 중량% 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2 중량% 미만의 전분, 당, 다당류 또는 발효성 당 (예를 들어 수크로스 등)이 있으며, 또 다른 실시 형태에 있어서는 실질적으로 이들이 없다. 상기에 열거된 전분을 유지제로 사용하는 것에 기인할 수 있는 가능한 우식성 효과는 본 발명의 조성물에 플루오라이드 이온, 완충제를 함유시키고/시키거나 비우식성 다당류를 사용함으로써 중화될 수도 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 발포성 조성물이 아니다. 일 실시 형태에 있어서 유지제는 비우식성이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 조성물에는 수 용해도가 25℃에서 약 1 g/30 g 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 25℃에서 약 1 g/100 g 미만, 또 다른 실시 형태에 있어서는 25℃에서 약 1 g/1000 g 미만인 약 65% 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 약 60% 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 약 55% 미만의 수 불용성 미립자(예를 들어 치과용 연마제 또는 기타 미립자형 담체 등)가 있다.
유지 변경제
일 실시 형태에 있어서, 본 조성물의 유지성의 증가 또는 감소를 위하여 본 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 유지 변경제를 약 0.5% 내지 약 20%의 수준으로, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2% 내지 약 18%로, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2% 내지 약 15%로 선택적으로 함유할 수 있다. 이러한 유지 변경제는 벤토나이트, 펙틴, 지방, 왁스, 셸락, 에틸 셀룰로오스, 불용성 중합체, 계면활성제, 점토, 제인, 사이클로덱스트린(클렙토스(Kleptose), 로쿠에트(Roquette)); 단백질 및 가수분해 단백질(예를 들어 크로다(Croda)로부터의 크로틴(Crotein)(등록상표)), 알킬 비닐 에테르-말레산 또는 무수물 공중합체 및 그의 염과, 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한 이러한 유지 변경제는 소수성을 고형 단위 투여 형태에 부가하여 침착 물질로부터의 활성제의 부식 또는 용해를 늦출 수도 있다. 알킬 비닐 에테르-말레산 또는 무수물 공중합체는 자유 산 또는 부분적 또는 완전 중화 알칼리 금속 염(예를 들어 아연, 마그네슘, 철, 칼슘, 스트론튬, 칼륨 및 나트륨) 또는 암모늄 염과, 그의 혼합물의 형태로 이용되며, 2002년 11월 2일에 허여된 라자이아(Rajaiah) 등의 미국 특허 제6,475,498호; 2002년 11월 2일에 허여된 라자이아 등의 미국 특허 제6,475,497호에 개시되어 있고, 지에이에프 코포레이션(GAF Corporation)의 간트레즈(Gantrez) AN 139(M.W. 500,000), A.N. 119(M.W. 250,000), AN 169, 및 S-97 제약 등급(M.W. 70,000)을 포함한다.
선택적 완충제 및 pH
본 발명의 조성물은 선택적으로 완충제를 함유할 수 있다. 일 실시 형태에 있어서, 본 발명은 치아 표면 상의, 또는 치아 표면에서의 환경 또는 타액을 약 7 내지 약 12의 pH로 완충시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태의 이러한 완충 작용은 구강에서의 우식 병소의 형성에 대한 개선된 효능을 제공할 수도 있다. 개선된 우식 방지 효능은 치아 표면, 특히 대부분의 우식이 발생하는 패인 곳, 틈 또는 교합 치아 표면 상에, 또는 상기 치아 표면에 존재하는 산 환경의 직접적 중화에 의해 성취될 수 있다.
본 발명에서의 사용에 있어서 안전하고 유효한 양의 임의의 적합한 완충제가 선택될 수도 있다. 일 실시 형태에 있어서, 완충제는 수용성 완충제, 예를 들어 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 포스페이트 완충제, 아미노산 완충제, 예를 들어 알라닌 및 글리신과, 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다. 다른 실시 형태에 있어서 완충제는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 제3인산나트륨, 제2인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라소듐 파이로포스페이트, 다이소듐 파이로포스페이트; 테트라포타슘 파이로포스페이트, 트라이폴리포스페이트의 염, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에 있어서 완충제는 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 그의 혼합물이다. 완충제는 수 불용성 완충제, 예를 들어 탄산칼슘을 또한 포함할 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 25%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1 내지 약 20%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 5 내지 약 18%의 완충제를 함유한다.
제2인산나트륨은 다이소듐 오르토포스페이트, 인산일수소나트륨, 소다 포스페이트 또는 이차 인산나트륨으로도 알려져 있다.
완충제를 함유하는 본 발명의 조성물을 씹은 후 치아 표면 상의, 또는 치아 표면에서의 타액 및/또는 환경의 pH는 약 7 내지 약 12이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 7.5 내지 약 10이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 8 내지 약 9이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "치아 표면 상에서의 환경 또는 치아 표면에서의 환경"은 치아 표면 상에 채워지거나 침착되는 고형 단위 투여 형태에 인접하지만 치아 표면 상에 채워지는 물질에 직접적으로 닿지는 않는 치아 표면을 의미한다. 이 pH는 약 2분 이상 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 5분 이상 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 15분 이상 동안, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 30분 이상 동안 지속된다. 다른 실시 형태에 있어서, 이 pH는 약 5분 내지 약 60분 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 5분 내지 약 30분 동안 지속된다.
pH는 하기 절차로 측정할 수도 있다. 자연 치열을 갖는 대상은 본 발명의 단위 투여 형태가 파쇄될 때까지 단위 투여 형태를 씹는다(예를 들어 약 5초 내지 약 30초 동안 씹음). 선택적으로, 그 후 대상은 그/그녀의 치아를 수동식의 평평한 헤드의 부드러운 칫솔로 약 30초 동안, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1분 동안 칫솔질한다. 그 후, 대상은 뱉고 선택적으로 약 10 ㎖의 물로 헹구어 다시 뱉는다. 타액은 스폰지가 말단에 있는 크리티칼(Critical) 면봉을 사용하여 수집한다. 스폰지 말단을 치아 표면 상의 환경, 또는 치아 표면에서의 환경에 둔다. 이어서 면봉 손잡이를 1.5 mm의 적절한 길이로 절단하고 이어서 마이크로-원심분리용 튜브에 둔다 (면봉 말단을 위로 함). 샘플을 10,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 면봉을 튜브로부터 꺼내고 단지 타액만 남긴다. 이 타액의 pH는 코닝(Corning) pH 측정기 모델 430에 연결된 마이크로 pH 전극(예를 들어 써모 오리온 마이크로 콤비네이션(Thermo Orion micro combination) #9810BN)을 사용하여 측정한다. pH 측정치는 씹어 침착된 후 다양한 시간대에서, 즉, 5분, 10분, 15분, 30분에서 취해질 수도 있다.
대안적으로는, 타액 샘플 2-5 밀리리터를 구강으로부터 옮기고 이 타액 샘플의 pH를 임의의 적절한 pH 전극으로 측정한다.
선택적 구강 케어 활성제
본 발명은 치석 방지제, 플루오라이드 이온 공급원, 항미생물제, 치과용 탈감작제, 마취제, 항진균제, 항염제, 선택성 H-2 길항제, 우식 방지제, 재광화제, 미백제, 부식 방지제, 비타민과 미네랄, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 다른 실시 형태에 있어서는 치석 방지제, 플루오라이드 이온 공급원, 항미생물제, 우식 방지제, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제를 선택적으로 포함할 수도 있다. 이러한 구강 케어 활성제는 하나 이상의 구강 병의 치료에 유용하다.
본 구강 케어 활성제는 적합한 단위 투여량으로 고형 투여 형태에 존재할 수 있다. 이러한 양은 당업계의 숙련자에 의해 알려져 있으며 이하에 개시되어 있다.
일 실시 형태에 있어서 본 발명의 씹을 수 있는 단위 투여 형태의 이점은 본 조성물이 종래 기술에서 통상적으로 공지되어 사용된 구강 케어 활성제의 용량보다 적은 구강 케어 활성제 용량으로 효능을 제공할 수도 있다는 것이다. 통상적인 투여량보다 적은 투여량이 효능을 제공할 수도 있는데, 이는 이 투여량의 구강 케어 활성제가 치아 표면에 직접적으로 전달되어 치아 표면 상에 유지되기 때문이다.
우식 방지제 및 플루오라이드 이온 공급원
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 우식 방지제, 재광화제, 또는 그의 혼합물을 선택적으로 함유할 수도 있다. 일 실시 형태에 있어서, 우식 방지제는 자일리톨, 플루오라이드 이온 공급원 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 플루오라이드 이온 공급원은 조성물을 씹는 동안 자유 플루오라이드 이온을 제공한다. 일 실시 형태에 있어서, 구강 케어 활성제는 플루오르화나트륨, 플루오르화주석, 플루오르화인듐, 유기 플루오라이드, 예를 들어 플루오르화아민, 및 모노플루오로인산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 플루오라이드 이온 공급원이다. 다른 실시 형태에 있어서, 플루오르화나트륨이 플루오라이드 이온이다. 1960년 7월 26일에 허여된 노리스(Norris) 등의 미국 특허 제2,946,725호, 및 1972년 7월 18일에 허여된 위더(Widder) 등의 미국 특허 제3,678,154호에는 플루오라이드 이온 공급원으로 사용될 수 있는 이러한 플루오라이드 염과 기타의 것이 개시되어 있다.
본 발명의 씹을 수 있는 단위 투여 형태의 이점은 본 조성물이 보다 적은 구강 케어 활성제 용량으로 효능을 제공할 수도 있다는 것인데, 이는 이 투여량의 구강 케어 활성제가 치아 표면에 직접 전달되어 치아 표면 상에 충분한 시간 동안 유지되기 때문이다. 예를 들어, 보다 적은 투여량의 플루오라이드가 사용될 수도 있으며, 따라서 플루오라이드 이온 공급원을 치아 표면 상으로 직접 전달함으로써 그리고 플루오라이드가 대부분의 우식이 발생되는 지역, 특히 치아의 패인 곳, 틈 및 교합 표면에 직접 점착되게 하는 수단을 제공함으로써 안전성 이점을 제공하는 것이 가능하다.
일 실시 형태에 있어서 플루오라이드 이온 공급원의 수준은 자유 플루오라이드 이온 약 5 ppm 내지 약 3500 ppm, 다른 실시 형태에 있어서는 약 10 ppm 내지 약 3000 ppm, 다른 실시 형태에 있어서는 약 50 ppm 내지 약 2,800 ppm, 다른 실시 형태에 있어서는 약 100 ppm 내지 약 2,000 ppm, 다른 실시 형태에 있어서는 약 300 ppm 내지 약 1,500 ppm, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 850 ppm 내지 약 1,100 ppm 또는 약 200 ppm 내지 약 300 ppm이다.
일 실시 형태에 있어서, 정제의 크기는 약 250 mg 내지 약 1500 mg, 다른 실시 형태에 있어서는 약 250 mg 내지 약 1,000 mg, 다른 실시 형태에 있어서는 약 250 mg 내지 약 500 mg의 범위일 수도 있다.
적당한 구강 케어 활성제 투여량이 하나의 정제에 의해 제공되는 일 실시 형태에 있어서, 정제에 새김눈이 형성될 수도 있는데, 여기서 대상은 정제를 절반으로 나누어 입의 각각의 측면 상에 ½ 개의 정제를 넣은 후 씹는다. 적당한 투여량이 2개의 정제에 의해 제공되는 일 실시 형태에 있어서는, 그 후 대상은 입의 각각의 측면 상에 1개의 정제를 넣은 후 씹을 수 있다. 대안적으로는, 적당한 투여량이 1개의 정제일 경우 (일일 2회), 대상은 아침에 입의 하나의 측면 상에서 정제를 한번 씹고 저녁에 입의 다른 측면 상에서 다른 정제를 씹을 수 있다.
재광화제
다른 선택적 우식 방지제는 에나멜질 및 상아질을 재광화하는 제제를 포함한다. 이러한 재광화제는 우식 과정을 예방, 치료 및/또는 반전시킨다. 선택적 재광화제는 타액 용해성이거나 열 증가 또는 pH 변화에 따라 용해성으로 되는 칼슘 이온 공급원 및/또는 포스페이트 이온 공급원; 플루오라이드 이온 공급원과 불용성 또는 용해성 칼슘 이온 공급원의 복합체 및 그의 비정질 형태; 플루오라이드 이온 공급원과 불용성 또는 용해성 포스페이트 이온 공급원의 복합체 및 그의 비정질 형태; 플루오라이드 이온 공급원과 불용성 또는 용해성 칼슘 및 포스페이트 이온 공급원의 복합체 및 그의 비정질 형태; 비정질 형태; 제2인산칼슘; 하이드록시아파타이트; 나노-하이드록시아파타이트; 스트론튬 EDTA 복합체와 용해성 플루오라이드 이온 공급원의 조합물; 카제인 글리코마크로펩티드; 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
칼슘, 포스페이트 및/또는 플루오라이드의 조합물이 1991년 8월 6일에 허여된 텅(Tung)의 미국 특허 제5,037,639호, 1999년 12월 14일에 허여된 텅의 미국 특허 제6,000,341호, 1993년 12월 7일에 허여된 텅의 미국 특허 제5,258,167호, 2001년 10월 16일에 허여된 윈스턴(Winston) 등의 미국 특허 제6,303,104호, 2000년 12월 12일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제6,159,449호, 2000년 12월 12일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제6,159,448호, 2000년 3월 14일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제6,036,944호, 1989년 4월 20일에 허여된 유센(Usen) 등의 미국 특허 제5,895,641호, 1999년 2월 2일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제5,866,102호, 1999년 1월 12일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제5,858,333호, 1998년 11월 10일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제5,833,957호, 1998년 10월 6일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제5,817,296호, 1997년 3월 25일에 허여된 미국 특허 제5,614,175호, 1997년 2월 25일에 허여된 유센 등의 미국 특허 제5,605,675호, 1996년 11월 5일에 허여된 윈스턴 등의 미국 특허 제5,571,502호, 2000년 9월 19일에 허여된 리(Lee) 등의 미국 특허 제6,120,754호, 2001년 4월 10일에 허여된 리 등의 미국 특허 제6,214,321호에 개시되어 있다.
카제인 글리코마크로펩티드는 1998년 12월 29일에 허여된 장(Zhang) 등의 미국 특허 제5,853,704호, 2001년 3월 27일에 허여된 장 등의 미국 특허 제6,207,138호, 1998년 4월 21일에 허여된 장 등의 미국 특허 제5,741,773호, 1991년 2월 12일에 허여된 네세르(Nesser) 등의 미국 특허 제4,992,420호에 개시되어 있다.
재광화제는 1989년 12월 18일에 허여된 바버라(Barbera) 등의 미국 특허 제4,978,522호에 개시되어 있는 것과 같은 용해성 플루오라이드 이온 공급원과 스트론튬 EDTA 복합체의 조합물을 포함할 수 있다.
평균 크기가 0.5 및 200 nm인 나노결정형 하이드록시아파타이트가 2000년 1월 27일에 공개된 돌시(Dolci) 등의 WO 00/03747호에 개시되어 있다. 본 발명의 나노하이드록시아파타이트는 1998년 11월 10일에 허여된 산기 컴퍼니(Sangi Co.), 아츠미(Atsumi) 등의 미국 특허 제5,833,959호에 개시되어 있는 것을 또한 포함할 수도 있는데, 상기 특허에는 치아 조직에 사용하기 위한, 최소 0.1 중량%로 약 1.0 ㎛ 이하, 일반적으로는 약 0.05 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛ 범위의 입자 크기를 가지는 하이드록시아파타이트를 함유하는 조성물이 교시되어 있다. 아츠미 등의 특허에 있어서, 하이드록시아파타이트는 칼슘 삼차 인산염으로도 칭해진다. 본 발명에서 유용한 다른 하이드록시아파타이트 물질은 1990년 5월 8일에 허여되었으며 산기에 양도된 사쿠마(Sakuma) 등의 미국 특허 제4,923,683호 및 1992년 8월 4일에 허여되었으며 산기에게 양도된 쿠보키(Kuboki)의 미국 특허 제5,135,396호에 개시된 것을 포함한다.
이러한 재광화제는 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 수준, 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 수준, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 수준으로 선택적으로 사용된다.
생물학적 우식 방지제
본 발명은 또한 안전하고 유효한 양의 생물학적 물질, 예를 들어 우식 과정에 있어서 손상을 덜 주도록 변경되었으며 우식의 진전을 초래하거나 이에 기여하는 유형의 구강 박테리아를 선택적으로 포함할 수도 있다. 예를 들어 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)는 치아 표면 상에서 박테리아와 탄수화물의 상호작용에 의해 생기는 산에 의해 야기되는 치아의 광물 부분의 용해를 특징으로 하는 질환인 치아 우식에 있어서의 주요 병원균인 것으로 생각된다. 변경 박테리아는 예를 들어 1997년 3월 4일에 허여된 힐맨(Hillman)의 미국 특허 제5,607,672호에 개시되어 있으며 락트산 생성 및 재조합 알코올 데하이드로게나제(ADH)의 생성에 있어서의 결함을 특징으로 하는 재조합 스트렙토코커스 뮤탄스 균주를 포함한다. 이러한 돌연변이 균주 중 일부는 L(+) 락테이트 데하이드로게나제 효소의 구조 유전자에 있어서의 단일 점 돌연변이를 특징으로 하는 스트렙토코커스 뮤탄스 균주 BHT-2(str)로부터 단리되었는데, 상기 효소는 보통 이 박테리아에 의한 락트산 생성을 초래한다. 예를 들어 1979년 1월 9일에 허여된 힐맨의 미국 특허 제4,133,875호 및 1982년 4월 13일에 허여된 힐맨의 미국 특허 제4,324,860호 참조. 이러한 재조합 에스. 뮤탄스 균주는 치아 우식의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합하다.
치석 방지제
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 하나 이상의 치석 방지제를 선택적으로 함유할 수도 있다. 이 양은 일반적으로 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 40%이며, 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 25%이고, 또 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 4.5% 내지 약 20%이며, 또 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 15%이다. 유효량의 치석 방지제는 본 고형 단위 투여 형태로부터 방출된다. 치석 방지제는 또한 본 조성물의 다른 성분과 본질적으로 상용성이어야 한다.
치석 방지제는 폴리포스페이트 및 그의 염; 폴리아미노 프로판 설폰산(AMPS) 및 그의 염; 폴리올레핀 설포네이트 및 그의 염; 폴리비닐 포스페이트 및 그의 염; 폴리올레핀 포스페이트 및 그의 염; 다이포스포네이트 및 그의 염; 포스포노알칸 카르복실산 및 그의 염; 폴리포스포네이트 및 그의 염; 폴리비닐 포스포네이트 및 그의 염; 폴리올레핀 포스포네이트 및 그의 염; 폴리펩티드; 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서, 염은 알칼리 금속염이다. 다른 실시 형태에 있어서, 치석 방지제는 폴리포스페이트 및 그의 염, 다이포스포네이트 및 그의 염, 그리고 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에 있어서, 치석 방지제는 파이로포스페이트, 폴리포스페이트, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리포스페이트
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 치석 방지제는 폴리포스페이트이다. 폴리포스페이트는 일부 사이클릭 유도체가 존재할 수 있기는 하지만 주로 선형 구성으로 배열된 2종 이상의 포스페이트 분자로 구성되는 것으로 이해되는 것이 일반적이다. 선형 폴리포스페이트는 (X PO3) n에 해당하며, 여기서 n은 약 2 내지 약 125이고, 바람직하게는 n은 4보다 크며, X는 예를 들어 나트륨, 칼륨 등이다. n이 3 이상인 경우의 (X PO3) n에 있어서, 폴리포스페이트는 특성상 유리질이다. 이러한 포스페이트의 반대 이온은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, C2-C6 알칸올암모늄 및 염 혼합물일 수도 있다. 폴리포스페이트는 칼륨, 나트륨, 암모늄 염, 및 그의 혼합물과 같은 완전히 또는 부분적으로 중화된 수용성 알칼리 금속염으로 이용되는 것이 일반적이다. 무기 폴리포스페이트 염은 알칼리 금속(예를 들어 나트륨) 트라이폴리포스페이트, 테트라폴리포스페이트, 다이알킬 금속(예를 들어 다이소듐) 이산, 트라이알킬 금속(예를 들어 트라이소듐) 일산, 인산수소칼륨, 인산수소나트륨 및 알칼리 금속(예를 들어 나트륨) 헥사메타포스페이트와, 그의 혼합물을 포함한다. 테트라폴리포스페이트보다 큰 폴리포스페이트는 일반적으로 비정질의 유리질 물질로 나타난다. 일 실시 형태에 있어서, 폴리포스페이트는 에프엠씨 코포레이션으로부터 제조되며 소다포스(Sodaphos)(n6), 헥사포스(Hexaphos)(n13), 및 글래스(Glass) H(n21)로 공지된 구매가능한 것과, 그의 혼합물이다. 본 발명의 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로 약 0.5% 내지 약 20%, 일 실시 형태에 있어서는 약 4% 내지 약 15%, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 6% 내지 약 12%의 폴리포스페이트를 함유한다.
포스페이트 공급원은 문헌[Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 18, Wiley-Interscience Publishers (1996), pages 685-707]에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 상기 문헌에 포함된 모든 참고 문헌을 포함하여 그의 전체 내용이 본 명세서에 참고되어 포함된다.
일 실시 형태에 있어서, 폴리포스페이트는 하기 식을 가지는 선형의 "유리질" 폴리포스페이트이다:
XO(XPO3)nX
여기서, X는 나트륨 또는 칼륨이며, n은 평균 약 6 내지 약 125이다.
일 실시 형태에 있어서, 상기 폴리포스페이트 식들 중 어느 하나에서 n이 2 이상일 경우, 치석 방지제의 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 40%이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2% 내지 약 25%이고, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 5% 내지 약 15%이다. 폴리포스페이트는 미국 특허 제4,913,895호에 개시되어 있다.
파이로포스페이트
본 발명의 조성물에 유용한 파이로포스페이트는 알칼리 금속 파이로포스페이트, 다이-, 트라이-, 및 모노-포타슘 또는 소듐 파이로포스페이트, 다이알칼리 금속 파이로포스페이트 염, 테트라알칼리 금속 파이로포스페이트 염, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일 실시 형태에 있어서, 파이로포스페이트 염은 트라이소듐 파이로포스페이트, 다이소듐 다이하이드로겐 파이로포스페이트(Na2H2P2O7), 다이포타슘 파이로포스페이트, 테트라소듐 파이로포스페이트(Na4P2O7), 테트라포타슘 파이로포스페이트(K4P2O7), 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 파이로포스페이트 염은 둘 모두 파란(Parran) 등에게 허여된 1985년 5월 7일자의 미국 특허 제4,515,772호 및 1989년 12월 5일자의 미국 특허 제4,885,155호에 개시되어 있다. 파이로포스페이트 염은 문헌[Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982), pages 685-707]에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 테트라소듐 파이로포스페이트를 함유한다. 테트라소듐 파이로포스페이트는 무수염 형태, 10수화물 형태 또는 본 발명의 조성물 중에서 고체 형태로 안정한 임의의 다른 화학종일 수도 있다. 상기 염은 결정질 및/또는 비정질 상태일 수 있는 고체 입자형이고, 바람직하게는 염의 입자 크기는 미적으로 허용가능하고 사용 중에 용이하게 용해될 만큼 충분히 작은 것이다.
본 발명의 조성물 중 파이로포스페이트 염의 수준은 임의의 안전하고 유효한 양이며, 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로 약 1.5% 내지 약 15%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2% 내지 약 10%, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 3% 내지 약 8%이다.
아자사이클로알칸-2,2-다이포스폰산이 1976년 3월 2일에 허여되었으며 헨켈(Henkel)에게 양도된 플로거(Ploger) 등의 미국 특허 제3,941,772호 및 1976년 10월 26일에 허여된 플로거 등의 미국 특허 제3,988,443호에 개시되어 있다.
파이로포스페이트 염 대신, 또는 파이로포스페이트 염과 조합되어 사용될 선택적 제제는, 예를 들어 가파르(Gaffar) 등의 미국 특허 제4,627,977호에 개시되어 있는 바와 같이 말레산 무수물 또는 말레산과 메틸 비닐 에테르의 공중합체(예를 들어 간트레즈(Gantrez)) 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 합성 음이온성 중합체와, 예를 들어 폴리아미노 프로판 설폰산(AMPS), 시트르산아연 삼수화물, 폴리포스페이트(예를 들어 트라이폴리포스페이트; 헥사메타포스페이트), 다이포스포네이트(예를 들어 EHDP; AHP), 폴리펩티드(예를 들어 폴리아스파르트산 및 폴리글루탐산), 및 그의 혼합물과 같은 공지된 물질을 포함한다.
부식 방지제
치아 부식은, 박테리아의 작용에 의해 야기되는 표면 아래의 탈광화 또는 우식에 반대되는 것으로서, 거친 연마제 및 산(harsh abrasives and acids) 등의 화학물질의 작용에 의해 표면으로부터 치아 물질이 영구적으로 손실되는 것이다. 치아 부식은 플라크 박테리아를 포함하지 않는 병이며, 따라서 플라크 박테리아에 의해 생성되는 산에 의해 야기되는 질환인 치아 우식과는 전혀 다르다. 치아 부식은 외인성 또는 내인성 인자에 의해 야기될 수도 있다.
부식 방지제는 축합된 인산화 중합체; 폴리포스포네이트; 폴리카르복실레이트 및 카르복시-치환 중합체; 에틸렌계의 불포화 단량체, 아미노산과의, 또는 단백질, 폴리펩티드, 다당류, 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(에타크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리(말레산 무수물), 폴리(말레에이트), 폴리(아미드), 폴리(에틸렌 아민), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 아세테이트) 또는 폴리(비닐 벤질 클로라이드)로부터 선택되는 다른 중합체와의 포스페이트- 또는 포스포네이트-함유 단량체 또는 중합체의 공중합체; 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체성의 광물계 계면 활성제를 포함할 수도 있지만 그에 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에 있어서, 부식 방지제는 n이 21인 폴리포스페이트(전술됨), 트라이폴리포스페이트, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 부식 방지제로 또한 유용한 것은 주석, 아연, 구리, 및 그의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온이다. 부식 방지제는 2003년 9월 4일에 공개된 미국 특허 공개 공보 제2003/0165442A1호에 더 개시되어 있다.
항미생물제
항미생물성의 플라크 방지제가 본 발명의 조성물에 선택적으로 또한 존재할 수도 있다. 이러한 제제는 문헌[The Merck Index, 11th ed. (1989), pp. 1529 (엔트리(entry) 번호 9573번)], 미국 특허 제3,506,720호, 및 1988년 1월 7일에 공개된 비참 그룹, 피엘씨(Beecham Group, PLC)의 유럽 특허 출원 제0,251,591호에 기술되어 있는 바와 같이 트라이 클로산, 5-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)-페놀; 클로르헥시딘(머크(Merck) 색인 번호 2090번), 알렉시딘(머크 색인 번호 222번); 헥세티딘(머크 색인 번호 4624번); 산귀나린(머크 색인 번호 8320번); 염화벤즈알코늄(머크 색인 번호 1066번); 살리실아닐리드(머크 색인 번호 8299번); 도미펜 브로마이드(머크 색인 번호 3411번); 세틸피리디늄 클로라이드(CPC)(머크 색인 번호 2024번); 테트라데실피리디늄 클로라이드(TPC); N-테트라데실-4-에틸피리디늄 클로라이드(TDEPC); 옥테니딘; 델모피놀, 옥타피놀, 및 기타 피페리디노 유도체; 유효한 항미생물 양의 정유 및 그의 조합, 예를 들어 시트랄, 제라니알과, 멘톨, 유칼립톨, 티몰 및 메틸 살리실레이트의 조합; 항미생물성 금속 및 그의 염, 예를 들어 아연 이온, 주석 이온, 구리 이온, 및/또는 그의 혼합물을 제공하는 것; 비스바이구아나이드, 또는 페놀계 화합물(phenolics); 항생제, 예를 들어 오그멘틴, 아목시실린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 및 메트로니다졸과; 상기 항미생물성 플라크 방지제의 유사체 및 염; 항진균제, 예를 들어 칸디다 알비칸스(candida albicans)의 치료를 위한 것을 포함할 수도 있지만 그에 한정되는 것은 아니다. 이러한 제제는 존재할 경우 일반적으로 안전하고 유효한 양으로, 예를 들어 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5%로 존재한다.
항염제
항염제가 본 발명의 구강용 조성물에 또한 존재할 수도 있다. 이러한 제제는 비-스테로이드계 항염제, 예를 들어 아스피린, 케토롤락, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 아스피린, 케토프로펜, 피록시캄 및 메클로페남산, COX-2 억제제, 예를 들어 발데콕시브, 셀레콕시브 및 로페콕시브와, 그의 혼합물을 포함할 수도 있지만 그에 한정되는 것은 아니다. 항염제는 존재할 경우 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로 약 0.001% 내지 약 5%로 함유된다. 케토롤락은 1997년 5월 6일에 허여된 미국 특허 제5,626,838호에 개시되어 있다.
H-2 길항제
본 발명은 1994년 3월 15일에 허여된 싱어(Singer) 등의 미국 특허 제5,294,433호에 개시되어 있는 화합물을 포함하는 안전하고 유효한 양의 선택성 H-2 길항제를 또한 포함할 수도 있다.
미백제
본 발명의 구강 케어 조성물에 사용될 수도 있는 치아 미백제는 탈색제 또는 산화제, 예를 들어 퍼옥사이드, 퍼보레이트, 퍼카르보네이트, 퍼옥시산, 퍼설페이트, 금속 아염소산염, 및 그의 조합을 포함하는 안전하고 유효한 양의 탈색제이다. 적합한 퍼옥사이드 화합물에는 과산화수소, 과산화우레아, 과산화칼슘 및 이들의 혼합물이 포함된다. 퍼카르보네이트의 일례로는 과탄산나트륨이 있다. 기타 적합한 미백제로는 과황산칼륨, 과황산암모늄, 과황산나트륨 및 과황산리튬과 퍼보레이트 일수화물 및 사수화물, 및 소듐 파이로포스페이트 퍼옥시하이드레이트가 포함된다. 적합한 금속 아염소산염에는 아염소산 칼슘, 아염소산 바륨, 아염소산 마그네슘, 아염소산 리튬, 아염소산 나트륨 및 아염소산 칼륨이 포함된다. 일 실시 형태에 있어서 아염소산염은 아염소산나트륨이다. 추가의 미백 활성제는 하이포아염소산염 및 이산화염소일 수 있다.
미백제의 수준은 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로 약 0.5% 내지 약 15%이며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1% 내지 약 10%이다.
비타민과 미네랄
본 발명은 안전하고 유효한 양의 비타민 또는 미네랄을 또한 포함할 수도 있다. 본 개시 내용에 사용되는 바와 같이 비타민이라는 용어는 음식물에 필요한 미량의 유기 물질을 나타낸다. 본 발명의 목적에 있어서 비타민(들)이라는 용어는 한정됨이 없이 티아민, 리보플라빈, 니코틴산, 판토텐산, 피리독신, 바이오틴, 폴산, 비타민 B12, 리포산, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K를 포함한다. 비타민이라는 용어 내에 또한 포함되는 것은 그의 조효소이다. 조효소는 특정 화학 물질 형태의 비타민이다. 조효소는 티아민 파이로포스페이트(TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드(FMM), 플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드(FAD), 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD), 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트(NADP) 조효소 A (CoA) 피리독살 포스페이트, 바이오사이틴, 테트라하이드로폴산, 조효소 B12, 리포일라이신, 11-시스-레티날, 및 1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤을 포함한다. 비타민(들)이라는 용어는 콜린, 카미틴과, 알파, 베타, 및 감마 카로틴도 포함한다.
본 개시 내용에 사용되는 바와 같이 "미네랄"이라는 용어는 사람의 음식물에 필요한 무기 물질, 금속 등을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "미네랄"이라는 용어는 한정됨이 없이 칼슘, 철, 아연, 셀레늄, 구리, 요오드, 마그네슘, 인, 망간, 크롬 등과 그의 혼합물을 포함한다.
문헌[Drug Facts and Comparisons (loose leaf drug information service), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., ⓒ 1997, pp. 54-54e]에 개시되어 있는 바와 같이 비타민 및 미네랄은 또한 경구용 영양 보충제, 예를 들어 아미노산, 리포트로픽(lipotropics), 어유 및 그의 혼합물을 포함한다. 아미노산은 L-트립토판, L-라이신, 메티오닌, 트레오닌, 좌선카르니틴 또는 L-카르니틴 및 그의 혼합물을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 리포트로픽은 콜린, 이노시톨, 베타인, 리놀레산, 리놀렌산, 및 그의 혼합물을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 어유는 다량의 오메가-3 (N-3) 다중불포화 지방산, 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산을 포함한다.
비타민 또는 미네랄에 관련되어 사용되는 바와 같이 "유효량"이라는 용어는 환자에 있어서의 상기 특정 성분의 미국 일일 권장량(Recommended Daily Allowance, "RDA")의 적어도 약 10%의 양을 의미한다. 예를 들어, 의도되는 성분이 비타민 C라면, 비타민 C의 유효량은 RDA의 10% 이상을 제공하기에 충분한 비타민 C의 양을 포함한다. 일반적으로 본 정제가 미네랄 또는 비타민을 포함할 경우, 본 정제에는 보다 많은 양, 바람직하게는 적용가능한 RDA의 약 100% 이상이 혼입될 것이다.
씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태"라는 용어는 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 경질 및 연질 캔디 당제, 토피(toffee), 누가(nougat), 쫄깃쫄깃한(chewy) 캔디 등을 의미한다. 일 실시 형태에 있어서, 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태는 압착형 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 성형 정제, 용융되거나 성형될 수 있는 제약적으로 허용가능한 임의의 부형제로 제조된 성형 구체 또는 타원체, 말랑말랑한(gummy) 곰 모양의 형태, 압출 성형된 고체 형태 등이다. 다른 실시 형태에 있어서, 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태는 압착형 정제류 또는 캡슐류로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서, 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태는 압착형 정제이다. 본 발명의 고형 단위 투여 형태는 또한 하나 이상의 층을 포함하는 층상 형태일 수 있다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 단위 투여 형태는 임의의 형상 또는 크기의 압착형 정제, 예를 들어 구형 또는 타원형 정제이다. 정제는 통상적인 설비 및 공정을 이용하여 압착하는데, 예를 들어 문헌[Lieberman, et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1980) Chapter 3, pp. 109-185] 참조. 일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 단위 투여 형태는 총 중량이 약 100 mg 내지 약 5 그램인 단위 투여 형태, 다른 실시 형태에 있어서는 총 중량이 약 250 mg 내지 약 2 그램인 단위 투여 형태, 또 다른 실시 형태에 있어서는 총 중량이 약 500 mg 내지 약 1.5 그램인 단위 투여 형태를 포함한다.
본 투여 형태는 또한 일 실시 형태에 있어서 불활성이며 성형된 구형 또는 타원형 기재를 포함할 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "성형"은 용융되거나 반고체인 불활성의 제약적으로 허용가능한 물질을 주형 공동(mold cavity) 내로 주입하고 고형화되게 하는 공정을 말한다. 그럼으로써 주형 공동의 치수는 기재의 치수를 결정하게 된다. 적합한 물질은 섭취가능하며 제약적으로 허용가능한 왁스, 예를 들어 밀랍, 파라핀, 카르나우바 왁스, 및 융점이 약 50℃ 초과인 트라이글리세라이드, 예를 들어 트라이스테아린을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 이 활성제는 성형 공정 동안 기재 내로 혼입되거나 성형 기재 상으로 코팅될 수도 있다.
또 다른 바람직한 단위 투여 형태는 경질 캡슐(즉, 전분, 셀룰로오스 또는 젤라틴 경질 캡슐)이다. 전분 캡슐은 상기되어 있는 바와 같이 고체 형태의 활성제로 충전될 수도 있다. 상기 정제, 캡슐과 경질 및 연질 캔디의 제법은 당업계에 잘 알려져 있다. 압착형 치약 정제에 대한 일 실시 형태에 있어서, 전형적으로 작은 입자 크기의 연마제가 사용될 경우 치약용 연마제의 과립화가 필요하다. 과립화는 그 이후의 가공을 위한 유동을 제공하고 상기 물질에 압축성을 부여하는 데에 바람직하다. 하기와 같이 습식 과립화 방법이 이용될 수 있다:
a) 연마제 및 소르비톨 및/또는 만니톨(또는 기타 적절한 벌크 충전제)을 블렌딩한다.
b) 물 또는 기타 적절한 용매에 결합제를 용해시킴으로써 결합제 용액을 제조한다.
c) 적당하게 습윤될 때까지 적절하게 혼합/교반시키면서 분말형 블렌드 a)에 결합제 용액 b)를 첨가한다.
d) 이 물질을 선택적으로 습식 분쇄하여 큰 습윤 응집체를 파쇄한다.
e) 적절한 수단으로 적절한 물/과립화 용매 함량까지 건조시킨다(예를 들어 트레이 건조 또는 유동층 건조).
f) 건조 과립을 선택적으로 건식 분쇄하여 적절한 입자 크기의 과립을 생성한다.
습식 과립화는 기타 가공 수단, 예를 들어 유동층 과립화, 습윤 덩어리의 압출 성형, 압출 성형 및 구형화, 유동층 윤전-가공, 및 슈기(shugi) 가공으로 성취될 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 과립화는 하기와 같이 건식 과립화 방법으로도 성취될 수 있다:
a) 연마제 및 소르비톨 및/또는 만니톨(또는 기타 적절한 압축성 벌크 충전제)을 블렌딩한다.
b) 큰 정제로 압축하거나(슬러깅(slugging) 프레스), 또는 리본/브리켓(bricket)으로 압축한다(롤러 압축기).
c) b)의 생성물을 건식 분쇄하여 적절한 입자 크기의 과립을 생성한다.
건식 및 습식 과립화 방법 둘 모두에 있어서, 기타 성분이 이 단계에서 포함될 수 있다. 예를 들어 활성제는 분말형 블렌드 또는 결합제 용액에 첨가되어 특정 제제의 적당한 함량 균일성을 보증할 수도 있다. 착색제, 착향제, 계면활성제, 거품 발생제, 활성제 등이 또한 첨가될 수도 있다. 일 실시 형태에 있어서, 타정(tabletting)용 최종 블렌드는 하기와 같이 제조한다:
a) 상기로부터의 과립을 윤활제를 제외한 모든 나머지 다른 성분과 조합하고, 균일성을 보증하기 위해 적절하게 블렌딩한다.
b) 윤활제를 첨가하고 필요할 경우 블렌딩한다.
타정은 전통적인 수단을 통하여 성취될 수 있는데, 예를 들어 타정 프레스(tabletting press)에서 상부로부터 최종 분말형 블렌드를 압착하여 적절한 특성, 예를 들어 충분한 경도 및 파쇄성의 압축물을 형성할 수 있다.
대안적으로는, 제형 성분의 블렌드가 충분한 유동성을 가지며 합리적인 압축물을 형성할 수 있다면, 성분들이 단순히 블렌딩되고 과립화 단계가 필요함이 없이 정제로 형성되는 직접적인 압착 방법이 이용될 수 있다.
국소용의 구강 케어용 담체
본 발명의 조성물은 필수 성분 외에도 일반적으로 국소용의 구강 케어용 담체를 또한 함유한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "국소용의 구강 케어용 담체" 또는 "구강용 담체"는 대상에 투여하기에 적합하거나 국소적인 구강 투여에 적합한 하나 이상의 상용성의 고체 또는 액체 충전물 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "상용성"이라는 용어는 본 조성물의 성분들이 통상의 사용 상황에서 본 조성물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로 활성제 또는 기타 필수 성분과, 그리고 서로 간에 혼합될 수 있음을 의미한다. 물론, 구강 케어용 담체는 순도가 충분히 높고 독성이 충분히 낮아 치료할 대상에게 투여하기에 적합해야 한다. 구강 케어용 담체는 활성제의 본 투여 형태 내로의 혼입을 돕거나, 활성제의 본 투여 형태로부터의 방출을 변경시키거나, 활성제를 안정화시키거나, 활성제의 흡수를 증강시키는 작용을 할 수도 있다. 구강 케어용 담체는 본 제형에 이용되는 수준으로 사용하고자 할 경우 안전하여야 한다. 활성제 및 구강 케어용 담체의 제형은 원하는 방출 속도, 안정성, 흡수성의 성취를 위하여, 그리고 본 투여 형태의 제조를 돕기 위하여 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 기준에 따라 선택된다.
일 실시 형태에 있어서 구강 케어용 담체는 비우식성이며 흡습성이 낮거나 전혀 없다.
구강 케어용 담체는 일반적으로 충전제 또는 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 예를 들어 충전제는 일반적으로 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 락티톨, 아이소말트, 말티톨, 트레할로스, 테가토스, 황산칼슘, 인산일수소칼슘, 제3인산칼슘, 제3황산칼슘, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 수소화 전분 가수분해물, 및 소듐 전분 글리콜레이트, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서, 충전제는 비우식성 다당류, 아이소말트, 및 그의 혼합물이다. 우식성 다당류의 용도에 관한 상기 논의 참조.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 윤활제는 압착 및 배출 동안 정제와 다이 벽(die wall)의 경계면에서 생기는 마찰을 감소시킬 수 있는 물질을 의미한다. 윤활제는 또한 펀치 및 다이 벽에의 점착을 방지하는 기능을 할수도 있다. "점착 방지제"라는 용어는 배출 동안 기능하는 물질을 특정적으로 나타내기 위하여 때때로 사용된다. 그러나 본 발명의 개시 내용에 사용되는 바와 같이 "윤활제"라는 용어가 포괄적으로 사용되며 이 용어는 "점착 방지제"를 포함한다.
윤활제는 내인성이거나 외인성일 수도 있다. 다이 공동 및/또는 펀치 표면 상으로 분무됨으로써 필름의 형태로 타정 공구의 표면에 직접적으로 도포되는 윤활제는 외인성 윤활제로서 공지되어 있다. 그러나, 그의 사용은 비용을 추가시키고 생산성을 저하시키는 복잡한 도포 장비 및 방법을 필요로 한다. 정제로 형성될 물질에 내인성 윤활제가 혼입된다. 전통적인 내인성 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 수소화 및 부분적 수소화 식물유(예를 들어 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 테오브로마유, 스테로텍스(Sterotex)), 동물 지방, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 활석, 경질 광유, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 등과, 그의 혼합물을 포함한다. 유럽 특허 출원 제0,275,834호, 및 릴(Leal) 등의 미국 특허 제3,042,531호를 참조.
본 발명에 따르면, 내인성 윤활제는 유효량으로, 예를 들어 총 조성물의 중량을 기준으로 5 중량 퍼센트 이하로, 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.25% 내지 약 5%로, 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.5% 내지 약 2%로 선택적으로 사용될 수 있다.
다른 국소용의 구강 케어용 담체는 유화제, 예를 들어 트윈스(Tweens)(등록상표); 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트; 착색제; 타정제(tableting agent); 안정제; 산화 방지제; 방부제; 무발열성 물; 등장 염수; 및 포스페이트 완충액을 포함한다. 정제용 담체는 문헌[Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (19th edit. 1995)]; 문헌[Modern Pharmaceutics, Vol. 7, Chapters 9 & 10, Banker & Rhodes (1979)]; 문헌[Lieberman, et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d (1976)]에 기술되어 있다. 담체의 선택은 기호(taste), 비용, 및 저장 안정성 등과 같은 이차적인 고려 사항에 따라 달라지며, 당업계의 숙련자에 의해 어려움 없이 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유될 수도 있는 다른 유형의 국소용의 구강 케어용 담체로는 구체적인 비제한적 예와 함께 하기가 있다:
거품 발생제/계면활성제
본 발명의 조성물은 적합한 거품 발생제, 예를 들어 합리적으로 안정하며 광범한 pH 범위 전반에 걸쳐 거품을 형성하는 것을 또한 함유할 수도 있다. 거품 발생제는 비이온성, 음이온성, 양쪽성, 양이온성, 쯔비터이온성, 합성 세제 및 그의 혼합물을 포함한다. 다수의 적합한 비이온성 및 양쪽성 계면활성제가 베네딕트의 미국 특허 제3,988,433호; 1977년 9월 27일에 허여된 미국 특허 제4,051,234호에 개시되어 있으며 다수의 적합한 비이온성 계면활성제는 1976년 5월 25일에 허여된 아그리콜라(Agricola) 등의 미국 특허 제3,959,458호에 개시되어 있다. 일 실시 형태에 있어서 유지제 대 계면활성제의 비는 약 1보다 크며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 2보다 크고, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 3보다 크다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 안전하고 유효한 양의 거품 발생제를 함유하며, 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 20%, 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.05% 내지 약 9%, 또 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.1% 내지 약 5%의 거품 발생제를 함유한다. 일 실시 형태에 있어서, 거품 발생제는 코크아미도프로필 베타인, 소듐 알킬 설페이트, 폴록사머, PEG-40 소르비탄 아이소스테아레이트, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
음이온성 계면활성제
본 발명에 유용한 음이온성 계면활성제로는 알킬 라디칼 중에 탄소 원자가 8 내지 20개인 알킬 설페이트의 수용성 염(예를 들어, 소듐 알킬 설페이트) 및 탄소 원자가 8 내지 20개인 지방산의 설폰화된 모노글리세리드의 수용성 염이 포함된다. 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 코코넛 모노글리세리드 설포네이트는 이러한 유형의 음이온성 계면활성제의 예이다. 다른 적합한 음이온성 계면활성제로는 소듐 라우로일 사르코시네이트와 같은 사르코시네이트, 타우레이트, 소듐 라우릴 설포아세테이트, 소듐 라우로일 이세티오네이트, 소듐 라우레쓰 카르복실레이트 및 소듐 도데실 벤젠설포네이트가 있다. 또한, 음이온성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
연마제
본 발명의 조성물은 또한 치과용 연마제를 선택적으로 함유할 수도 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 치과용 연마제는 다수의 상이한 물질을 포함한다. 선택되는 물질은 본 조성물 내에서 상용성인 것이어야 하며, 상아질을 과도하게 마모시키지 않아야 한다. 적합한 연마제는 예를 들어 겔 및 침전물을 포함하는 실리카, 불용성 폴리메타인산나트륨, 수화된 알루미나, 탄산칼슘, 다이칼슘 오르토포스페이트 이수화물, 파이로인산칼슘, 제3인산칼슘, 폴리메타인산칼슘 및 우레아와 포름알데히드의 미립자형 축합 생성물과 같은 수지성 연마제 물질, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 조성물 중 선택적 연마제의 수준은 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로 약 6% 내지 약 70%이며, 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 60%의 연마제이고, 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 15% 내지 약 50%이며, 또 다른 실시 형태에 있어서는 조성물의 중량을 기준으로 약 15% 내지 약 40%이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 수 불용성 미립자의 수준(예를 들어 일부의 연마제, 충전제 등)은 조성물의 중량을 기준으로 약 65% 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 약 60% 미만, 다른 실시 형태에 있어서는 약 50% 미만이다.
본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 다른 연마제류로는 1962년 12월 25일에 쿨리 및 그라벤스테터(Cooley & Grabenstetter)에게 허여된 미국 특허 제3,070,510호에 기술되어 있는 미립자형의 열경화성 중합 수지이다. 적합한 수지로는 예를 들어 멜라민, 페놀, 우레아, 멜라민-우레아, 멜라민-포름알데히드, 우레아-포름알데히드, 멜라민-우레아-포름알데히드, 가교 결합된 에폭사이드 및 가교 결합된 폴리에스테르를 들 수 있다.
다양한 유형의 실리카 치과용 연마제는 치아 에나멜질 또는 상아질의 과도한 마모 없이 이례적인 치아 세척 및 폴리싱 성능의 특유한 효과를 제공하기 때문에 바람직하다. 다른 연마제 뿐만 아니라, 본 명세서에 개시된 실리카 연마 폴리싱 물질은 일반적으로 약 0.1 내지 약 30 미크론, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 미크론의 평균 입자 크기를 갖는다. 연마제는 1970년 3월 2일에 허여된 페이더(Pader) 등의 미국 특허 제3,538,230호 및 1975년 1월 21일에 허여된 디기울리오(DiGiulio)의 미국 특허 제3,862,307호에 기술되어 있는 실리카 크세로겔(xerogel)과 같은 침전 실리카 또는 실리카 겔일 수 있으며, 일 실시 형태에 있어서, 실리카 연마제는 상표명 "실로이드(Syloid)" 하에 더블유.알. 그레이스 앤 컴퍼니, 데이비슨 케미컬 디비젼(W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division)에 의해 시판되는 실리카 크세로겔이다. 다른 실시 형태에 있어서, 실리카 연마제는 제이.엠. 후버 코포레이션(J. M. Huber Corporation)에 의해 상표명 제오덴트(Zeodent)(등록상표) 하에 시판되는 것과 같은 침전 실리카 물질, 특히 명칭이 제오덴트 119(등록상표)인 실리카이다. 크림형 치약인 고형 단위 투여 형태에 유용한 치과용 실리카 연마제의 유형은 1982년 7월 29일에 허여된 웨이슨(Wason)의 미국 특허 제4,340,583호에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
특히 바람직한 침전 실리카는 1997년 2월 18일에 허여된 미국 특허 제5,603,920호; 1996년 12월 31일에 허여된 미국 특허 제5,589,160호; 1997년 8월 19일에 허여된 미국 특허 제5,658,553호; 1997년 7월 29일에 허여된 미국 특허 제5,651,958호에 개시된 실리카인데, 상기 특허 모두는 프록터 앤드 갬블 컴퍼니(Procter & Gamble Co.)에 양도되었다.
연마제의 혼합물이 사용될 수도 있다.
착향제 및 감미제
착향제가 본 조성물에 또한 선택적으로 첨가될 수도 있다. 적합한 착향제는 윈터그린유, 박하유, 스피아민트유, 정향 싹유, 멘톨, 아네톨, 메틸 살리실레이트, 유칼립톨, 1-멘틸 아세테이트, 세이지(sage), 유제놀, 파슬리유, 옥사논, 알파-이리손, 마요람(marjoram), 레몬, 오렌지, 프로페닐 구아에톨, 시나몬, 바닐린, 티몰, 리날울, CGA로 알려진 신남알데히드 글리세롤 아세탈 및 그의 혼합물을 포함한다. 착향제는 일반적으로 상기 조성물의 약 0.001 내지 5 중량% 수준으로 조성물에 사용된다.
본 발명에 선택적으로 사용될 수 있는 감미제는 수크랄로스, 수크로스, 글루코스, 사카린, 덱스트로스, 레불로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 프룩토오스, 말토오스, 자일리톨, 사카린 염, 타우마틴, 아스파탐, D-트립토판, 다이하이드로찰콘, 아세설팜 및 사이클라메이트 염, 특히 소듐 사이클라메이트 및 소듐 사카린, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일 실시 형태에 있어서, 본 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%의 이러한 제제, 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.1% 내지 약 1%의 이러한 제제를 함유한다.
착향제 및 감미제 이외에도, 감열제(coolant), 타액 분비제(salivating agent), 가온제 및 마취제가 본 발명의 조성물에 임의의 성분으로서 사용될 수 있다. 이러한 제제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 10%의 수준으로, 다른 실시 형태에 있어서는 약 0.1% 내지 약 1%의 수준으로 본 조성물 중에 존재한다.
감열제는 아주 다양한 물질 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 카르복스아미드, 멘톨, 케탈, 다이올 및 이들의 혼합물이 이러한 물질에 포함된다. 본 발명의 조성물 중의 바람직한 감열제는 파라멘탄 카르복스아미드제, 예컨대 "WS-3"으로 상용적으로 알려져 있는 N-에틸-p-멘탄-3-카르복스아미드, "WS-23"으로 상용적으로 알려져 있는 N,2,3-트라이메틸-2-아이소프로필부탄아미드 및 이들의 혼합물이다. 추가의 감열제는 멘톨, 타카사고(Takasago) 제품 TK-10으로 알려진 3-1-멘톡시프로판-1,2-다이올, 하르만 앤드 라이머(Haarmann and Reimer)에 의해 제조된 MGA로서 알려진 멘톤 글리세롤 아세탈, 및 하르만 앤드 라이머에 의해 제조된 프레스콜라트(Frescolat)(등록상표)로서 알려진 멘틸 락테이트로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 멘톨 및 멘틸은 상기 화합물의 우회전성 및 좌회전성 이성질체 및 이들의 라세믹 혼합물을 포함한다. TK-10은 1984년 7월 10일에 허여된 아마노(Amano) 등의 미국 특허 제4,459,425호에 기술되어 있으며 WS-3 및 기타 제제가 1979년 1월 23일에 허여된 왓슨(Watson) 등의 미국 특허 제4,136,163호에 기술되어 있다.
본 발명의 타액 분비제는 타카사고에 의해 제조된 잠부(Jambu)(등록상표)를 포함한다. 가온제는 캅시컴 및 니코티네이트 에스테르, 예를 들어 벤질 니코티네이트를 포함한다. 마취제는 벤조카인, 리도카인, 정향 싹유 및 에탄올을 포함한다. 이러한 제제의 혼합물이 사용될 수도 있다.
감도제(Sensitivity Agents)/마취제
통증 방지제 또는 탈감작제가 본 발명의 조성물에 또한 선택적으로 존재할 수도 있다. 진통제는 중추 신경에 작용하여 통증을 완화시켜 의식의 방해 또는 기타 감각 양식의 변경 없이 통증 역치를 상승시키는 제제이다. 이러한 제제는 염화스트론튬, 질산칼륨, 질산나트륨, 플루오르화나트륨, 아세트아닐리드, 페나세틴, 아세르토판, 티오르판, 스피라돌린, 아스피린, 코데인, 테바인, 레보르페놀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 페나조신, 펜타닐, 부프레노르핀, 부타파놀, 날부핀, 펜타조신, 천연 허브, 예를 들어 갈 넛(gall nut), 족도리풀속(Asarum), 쿠베빈(Cubebin), 갈란가(Galanga), 스쿠텔라리아(scutellaria), 리앙미안젠(Liangmianzhen), 바이지(Baizhi) 등을 포함할 수도 있지만 그에 한정되는 것은 아니다. 마취제, 또는 국소 진통제, 예를 들어 아세트아미노펜, 살리실산나트륨, 트롤아민 살리실레이트, 리도카인 및 벤조카인이 또한 존재할 수도 있다. 이러한 진통 활성제는 문헌[Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 2, Wiley-Interscience Publishers (1992), pp. 729-737]에 상세하게 기술되어 있다.
기타 구강 케어용 담체
본 발명의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태는, 일 실시 형태에 있어서 약 5% 미만의 붕해제를 가지며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 3% 미만의 붕해제를 가지며, 다른 실시 형태에 있어서는 약 1% 미만의 붕해제를 가지거나 실질적으로 붕해제가 없다.
조성물의 사용
본 발명의 조성물은 소비자가 가정에서 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 일 실시 형태에 있어서 주당 약 1회 내지 1일 약 4회로, 다른 실시 형태에 있어서는 주당 약 3회 내지 1일 약 3회로, 또 다른 실시 형태에 있어서는 1일 약 1회 내지 1일 약 2회로 사용된다. 이러한 치료 기간은 일반적으로 약 1일 내지 일생의 범위이다. 특정의 구강 케어 질환 또는 병에 있어서 치료 지속 기간은 치료될 구강 질환 또는 병의 중증도, 이용되는 특정 전달 형태 및 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라진다. 일 실시 형태에 있어서 치료 지속 기간은 약 3주 내지 약 3개월이지만, 치료될 병의 중증도, 이용되는 특정 전달 형태 및 치료에 대한 환자의 반응에 따라 더 짧아지거나 더 길어질 수도 있다.
본 발명은 또한 구강 병 단독의 치료 또는 예방 또는 전신 건강의 증진을 위하여 구강 케어 활성제의 지속 전달을 필요로 하는 대상의 구강에 있어서 구강 케어 활성제를 지속적으로 전달하는 방법으로서, a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지고, 일 실시 형태에 있어서는 온전한 수화 덩어리를 형성하는 조성물을 생성하여 약 1 내지 약 4의 유지 지수를 제공하는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제; 및 b. 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며; 비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고; 약 65 중량% 미만의 수 불용성 미립자를 함유하는 구강 케어 조성물을 국소적으로 투여하는 것에 의하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구강 병 단독의 치료 또는 예방 또는 전신 건강의 증진을 위하여 구강 케어 활성제의 지속 전달을 필요로 하는 대상의 구강에 있어서 구강 케어 활성제를 지속적으로 전달하는 방법으로서, a. 수 용해도가 25℃에서 약 1 g/30 g 미만인, 조성물의 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 65%의 수 불용성의 미립자형 유지제; b. 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제; c. 안전하고 유효한 양의 계면활성제; d. 착향제, 센세이트, 완충제, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 구강 케어용 담체를 함유하며; 비발포성이고 비우식성인 씹을 수 있는 고형 단위 투여형이고; 일 실시 형태에 있어서는 유지 지수가 약 1 내지 약 4인 구강 케어용 치약 조성물을 국소적으로 투여하는 것에 의하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 착향제, 센세이트 또는 완충제의 지속 전달이 필요한 대상의 구강에 있어서 착향제, 센세이트 또는 완충제를 지속적으로 전달하는 방법으로서, a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지고, 일 실시 형태에 있어서는 온전한 수화 덩어리를 형성하는 조성물을 생성하여 약 1 내지 약 4의 유지 지수를 제공하는, 조성물의 중량의 약 1% 내지 약 40%의 유지제; 및 b. 착향제, 센세이트, 완충제 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며; 비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고; 약 65 중량% 미만의 수 불용성 미립자를 함유하는 구강 케어 조성물을 국소적으로 투여하는 것에 의하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 착향제, 센세이트 또는 완충제의 지속 전달이 필요한 대상의 구강에 있어서 착향제, 센세이트 또는 완충제를 지속적으로 전달하는 방법으로서, a. 수 용해도가 25℃에서 약 1 g/30 g 미만인, 조성물의 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 65%의 수 불용성의 미립자형 유지제; b. 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제; c. 안전하고 유효한 양의 계면활성제; d. 착향제, 센세이트, 완충제, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 구강 케어용 담체를 함유하며; 비발포성이고 비우식성인 씹을 수 있는 고형 단위 투여형이고; 일 실시 형태에 있어서는 유지 지수가 약 1 내지 약 4인 구강 케어용 치약 조성물을 국소적으로 투여하는 것에 의하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 사람용 및 기타 동물용(예를 들어 애완 동물, 동물원 동물 또는 가축) 둘 모두에 유용하다.
하기 실시예는 본 발명의 범주 내에서 바람직한 실시 형태를 더 기술한다. 본 실시예의 다수의 변화가 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 가능하다.
실시예 Ⅰ
플루오르화나트륨을 포함하는 하기의 씹을 수 있는 압착형 정제를 하기의 혼합에 의해 통상적인 타정 가공 기술로 제조한다:
실시예 Ⅱ
모노플루오로인산나트륨을 포함하는 하기의 씹을 수 있는 압착형 정제를 하기의 혼합에 의해 통상적인 타정 가공 기술로 제조한다:
실시예 Ⅲ
플루오르화주석을 포함하는 하기의 씹을 수 있는 압착형 정제를 하기의 혼합에 의해 통상적인 타정 가공 기술로 제조한다:
실시예 Ⅳ
플루오라이드 이온 공급원이 전혀 없는 하기의 씹을 수 있는 압착형 정제를 하기의 혼합에 의해 통상적인 타정 가공 기술로 제조한다:
실시예 Ⅴ
하기의 씹을 수 있는 압착형 정제를 하기의 혼합에 의해 통상적인 타정 가공 기술로 제조한다:
본 발명의 특정한 실시예가 예시되고 기술되었으나, 당업계의 숙련자에게는 본 발명의 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다. 본 발명의 범주 내에 속하는 이러한 모든 변형을 첨부된 청구항이 포함하고자 하는 것이다.

Claims (35)

  1. a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가져 약 1 내지 약 4의 유지 지수를 제공하는 온전한 수화 덩어리를 형성하는 조성물을 생성하는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제; 및
    b. 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며;
    비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고; 약 65 중량% 미만의 수불용성 미립자를 함유하는 구강 케어용 치약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유지 지수가 약 2 내지 약 4인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 대상이 씹은 후 초기 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%가 치아 표면의 일부에 침착되는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 유지제가 조성물의 중량을 기준으로 약 7% 내지 약 30% 수준으로 존재하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 유지제가 조성물의 중량을 기준으로 약 11% 내지 약 18% 수준으로 존재하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 유지제가 아라비아 고무, 카라야 고무, 구아 고무, 젤라틴, 알긴산 및 그의 염, 트래거캔스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 아크릴아미드 중합체, 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 양이온성 폴리아크릴아미드 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 잔탄 고무, 카라기난, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 검 아라빅(gum Arabic), 트래거캔스 고무, 풀룰란, 예비 젤라틴화 및 부분적 예비 젤라틴화 전분, 가수분해 전분, 말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형물, 수소화 말토덱스트린, 수소화 전분 가수분해물, 아밀로스, 아밀로펙틴 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 유지제가 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 결합 폴리아크릴산 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 유지제가 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 혼합물인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 치석 방지제, 플루오라이드 이온 공급원, 항미생물제, 치과용 탈감작제, 마취제, 항진균제, 항염제, 선택성 H-2 길항제, 우식 방지제, 재광화제, 미백제, 부식 방지제, 비타민, 미네랄 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제를 추가로 함유하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 구강 케어 활성제가 치석 방지제, 플루오라이드 이온 공급원, 항미생물제, 우식 방지제, 재광화제, 미백제 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 구강 케어 활성제가 우식 방지제인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 구강 케어 활성제가 플루오라이드 이온 공급원인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 플루오라이드 이온 공급원의 수준이 약 200 ppm 내지 약 300 ppm의 플루오라이드 이온인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 고형 단위 투여 형태가 압착형 정제인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 구강용 담체가 착향제, 센세이트(sensate), 거품 발생제, 연마제, 완충제 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 담체가 수용성 완충제, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 포스페이트 완충제, 아미노산 완충제, 알라닌, 글리신, 제3인산나트륨, 제2인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라소듐 파이로포스페이트, 다이소듐 파이로포스페이트; 테트라포타슘 파이로포스페이트, 트라이폴리포스페이트의 염 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 완충제인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 비발포성 조성물인 조성물.
  18. a. 하기를 함유하며, 사람 또는 기타 동물에 있어서 국소적으로 구강 투여하기 위한, 비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태인 구강 케어 조성물:
    1. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제; 및
    2. 착향제, 센세이트, 거품 발생제, 연마제, 완충제 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체;
    b. 조성물을 씹고 그 후 치아를 칫솔질하는 것에 대한 사용 설명서; 및
    c. 용기
    를 포함하는 구강 케어 키트.
  19. 제18항에 있어서, 유지 지수가 약 2 내지 약 4인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 대상이 씹은 후 초기 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%가 치아 표면의 일부에 침착되는 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 유지제가 조성물의 중량을 기준으로 약 7% 내지 약 30% 수준으로 존재하는 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 유지제가 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 결합 폴리아크릴산 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 유지제가 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 혼합물인 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 치석 방지제, 플루오라이드 이온 공급원, 항미생물제, 치과용 탈감작제, 마취제, 항진균제, 항염제, 선택성 H-2 길항제, 우식 방지제, 재광화제, 미백제 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제를 추가로 함유하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 구강 케어 활성제가 플루오라이드 이온 공급원인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 고형 단위 투여 형태가 압착형 정제인 조성물.
  27. 제18항에 있어서, 조성물이 비발포성인 조성물.
  28. 치아 표면 상의, 또는 상기 치아 표면에서의 구강의 타액 또는 환경을 완충시킬 필요가 있는 대상의 치아 표면 상의, 또는 상기 치아 표면에서의 구강의 타액 또는 환경을 약 2분 이상 동안 약 7 내지 약 12의 pH로 완충시키는 방법으로서,
    a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제;
    b. 안전하고 유효한 양의 완충제; 및
    c. 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며;
    비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고, 약 65 중량% 미만의 수불용성 미립자를 함유하는 구강 케어 조성물
    을 구강에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, pH가 약 7.5 내지 약 10인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 완충제의 수준이 조성물의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 20%인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 조성물이 비발포성인 방법.
  32. 구강 병 단독의 치료 또는 예방 또는 전신 건강의 증진을 위하여 구강 케어 활성제의 지속 전달을 필요로 하는 대상의 구강에 있어서 구강 케어 활성제를 지속적으로 전달하는 방법으로서,
    a. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제;
    b. 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제; 및c. 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며;
    비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고, 약 65 중량% 미만의 수불용성 미립자를 함유하는 구강 케어 조성물
    을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 조성물이 비발포성인 방법.
  34. 착향제, 센세이트 또는 완충제의 지속 전달이 필요한 대상의 구강에 있어서 착향제, 센세이트 또는 완충제를 지속적으로 전달하는 방법으로서,
    b. 수용성의 친수성 고무, 수용성의 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 물 또는 타액에의 노출시 수화되는 특성을 가지는, 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 40%의 유지제;
    c. 안전하고 유효한 양의 구강 케어 활성제; 및
    d. 착향제, 센세이트, 완충제 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안전하고 유효한 양의 국소용의 구강 케어용 담체를 함유하며,
    비우식성의 씹을 수 있는 고형 단위 투여 형태이고, 약 65 중량% 미만의 수 불용성 미립자를 함유하는 구강 케어 조성물
    을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 조성물이 비발포성인 방법.
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J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20070316

Effective date: 20071123