RU2638803C2 - Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения - Google Patents
Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2638803C2 RU2638803C2 RU2016122934A RU2016122934A RU2638803C2 RU 2638803 C2 RU2638803 C2 RU 2638803C2 RU 2016122934 A RU2016122934 A RU 2016122934A RU 2016122934 A RU2016122934 A RU 2016122934A RU 2638803 C2 RU2638803 C2 RU 2638803C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biotin
- metocel
- excipients
- methocel
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением, и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс. %: биотин 50-60, стабилизатор 15-21, эмульгатор 6-10, загуститель 16.5-17, связывающее вещество 1,5-3, разрыхлитель 0,4-1, лубрикант 0.6-1. Изобретение обеспечивает контролируемое высвобождение фармацевтического состава биотина при наличии устойчивых технологических свойств и стабильности. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается новых составов лекарственных форм средств лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза.
Демиелинизирующие заболевания - заболевания, основным патологическим процессом при которых является демиелинизация, то есть разрушение миелиновой оболочки нейронов центральной или периферической нервной системы. Это повреждение ухудшает проводимость сигналов в пострадавших нервах. Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз, характеризующийся поражением сразу нескольких отделов ЦНС.
Рассеянный склероз (PC) - дегенеративное, воспалительное, неврологическое заболевание и характеризуется демиелинизацией центральной нервной системы. Заболевание в основном поражает молодых людей, с более высокой частотой у женщин.
Рассеянный склероз (PC) - самое частое заболевание центральной нервной системы у лиц молодого возраста. В подавляющем большинстве случаев в начале заболевания течение PC ремитирующее, когда периоды проявления разнообразной симптоматики сменяются фазами полного благополучия или значительного улучшения состояния. Однако со временем болезнь начинает неуклонно прогрессировать и, почти с неизбежностью, приводит к значительной инвалидизации пациентов.
Это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной нервной системе. До сих пор так и не найдено какого-нибудь одного фактора, являющегося непосредственной причиной заболевания. Поэтому наиболее распространенной является гипотеза о мультифакторной природе PC. Под этим термином понимается сочетанное воздействие внешних и генетических факторов, приводящее к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов.
До недавнего времени не существовало лекарственных средств, которые могли бы существенно повлиять на течение PC. Два последних десятилетия изменили представление об этом заболевании как о некурабельном. Это произошло в связи с внедрением в клиническую практику препаратов иммуномодулирующего ряда - интерферонов, глатирамера ацетата, финголимода и др. Иммуномодулирующая терапия позволяет значительно сократить число обострений PC и замедлить нарастание инвалидизации пациентов. В настоящее время принято назначать иммуномодулирующую терапию сразу же после установления диагноза, так как отсроченное назначение лечения снижает его эффективность. В связи с этим очевидно, что важна правильная постановка диагноза на самых ранних этапах заболевания. Несмотря на то, что сейчас имеются такие дополнительные методы исследования, как МРТ (магнитно-резонансная томография) и исследование вызванных потенциалов (ВП), примерно половине пациентов правильный диагноз ставится только через 5 лет после начала заболевания, и это время для проведения лечения оказывается упущенным [РМЖ "Человек и лекарство" 10 марта 2010 г., №5].
Симптомы заболевания включают усталость, онемение, дрожь, покалывание, дизестезию, нарушения зрения, головокружение, когнитивные нарушения, урологические дисфункции, снижение подвижности и депрессии. Различают четыре типа классификации клинических моделей болезни: ремитирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессивно-рецидивирующий [S.L. Hauserand D.Е. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseasesin Harrison's Principles of Internal Medicine 14thEdition, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419].
Современные методы терапии направлены на облегчение симптомов заболевания, насколько это возможно. В зависимости от типа препарата лечение обычно предполагает использование иммуномодулирующих агентов, таких как интерфероны (интерферон бета-1-, бета-1-б- и альфа-2), глатиромерацетат или кортикостероиды, такие как метилпреднизолон и преднизолон. Кроме того, химиотерапевтические средства, такие как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид кладрибин, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат и циклоспорина активно используются в терапии PC.
Недавно были представлены перспективные результаты исследований у людей с прогрессивными формами рассеянного склероза (MS) с использованием высоких доз биотина (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25787192).
Биотин (витамин Н, витамин В7) является водорастворимым витамином группы В, кофактором в метаболизме жирных кислот, лейцина и в процессе глюконеогенеза.
Биотин регулирует уровень сахара в крови и очень важен для углеводного обмена, контролирует процессы глюконеогенеза, отвечая за участие глюкозы в обмене веществ. Биотин играет важную роль в усвоении белка и сжигании жира.
Витамин Н необходим для нормальной деятельности нервной системы.
Дефицит т.н. голокарбоксилазысинтетазы (Holocarboxylasesynthetase - HLCS) считается автосомальным рецессивным заболеванием, a HLCS является ферментом, который катализирует инкорпорацию биотина в карбоксилазу и гистоны. Больные дети, имеющие мутантную форму HLCS, хорошо отвечают на целевую терапию биотином [Y. Suzukietal., 2005].
Кофермент ацетилкарбоксилазы - биотинзависимый фермент, катализирует карбоксилацию ацетила-СоА, чтобы воспроизвести малонил-СоА. Он играет большую роль в жировом обмене. Исследование молекулярного механизма функционирования описываемого кофермента - это важный шаг к созданию новых лекарственных препаратов с улучшением метаболизма липидов [L. Tong, 2005].
Достаточно убедительно показано, что биотин (водорастворимый витамин) является простетической группой карбоксилаз. Кроме того, он не только выступает в роли карбоксилазного кофактора, но и участвует в иммунитете и во многих проявлениях метаболизма.
Предполагается, что коррекция содержания в организме биотина может способствовать снижению активности процессов старения [B. Ames, Н. Atamna, D. Killilea, 2005].
Установлено, что Биотин регулирует экспрессию генов, ответственных за метаболизм инсулина и глюкозы. Он стимулирует работу генов, ответственных за усвоение глюкозы крови (через продукцию инсулина, через инсулиновые рецепторы, панкреатическую и печеночную глюкокиназу). Напротив, Биотин уменьшает экспрессию печеночной фосфоэнолпируваткарбооксикиназы - фермента, стимулирующего производство глюкозы печенью. Таким образом, Биотин регулирует деятельность генов, которые обеспечивают интермедиаторный обмен, особенно углеводный и жировой.
Обнаружение того факта, что недостаток биотина можно представить как тяжелое и диффузное миелинизирующее нарушение, послужило в дальнейшим поддержкой идеи о том, что биотин вовлечен в миелиновый метаболизм (MultScler. 2015 Jul 8, Biotin and demyelinating diseases - a new connection?, Tourbah A).
В настоящее время выпускаются таблетки Волвит, содержащие биотин (biotin) 5 мг и вспомогательные вещества: целактозу 80, Na лаурилсульфат, Na кроскармеллозу, магний стеариновокислый, кремния диоксид коллоидный (безводный), покрытие Opadry II 85 G 54348 розовый (http://compendium.com.ua/info/171919/kusum/volvit-sup-sup-).
Известна заявка WO 2014016003, в которой раскрывается применение Биотина в высоких дозировках, 50-700 мг в день, для лечения рассеянного склероза. Отмечается, что биотин может использоваться в форме гелевых капсул, таблеток, в том числе с пленочным покрытием, пастилок и пилюль. В заявке раскрывается ряд наполнителей, которые можно использовать для лекарственных форм, такие как тальк, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, манноза, крахмал (в частности, кукурузный крахмал), стеарат магния (Е572) и стеариновая кислота (Е570). Этот список не является исчерпывающим. Когда этот состав подготовлен в форме капсул, предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза. Когда состав находится в форме таблетки, покрытой оболочкой, покрытие пленки может быть сформировано из любого вещества, известного в данной области, такого как гипромелоза (Е464), этилцеллюлоза, макрогол, тальк, диоксид титана (Е171) или оксид железа (Е172). Хотя в источнике и перечислены некоторые вспомогательные вещества, отсутствуют данные о наличии разработанных и описанных конкретных готовых лекарственных форм с высокими дозировками Биотина. Из источника не ясно, удалось ли авторам создать формы с высоким процентным содержанием вещества или их нужно принимать несколько для приема определенной дозы. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа.
Задача изобретения: разработка способа получения и фармацевтического состава биотина - лекарственного средства замедленного высвобождения с более высоким содержанием активного компонента при наличии устойчивых технологических свойств и стабильности, а также воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества.
Задача решается новым составом твердой лекарственной формы с замедленным высвобождением активного начала (варианты).
Фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением, и
вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс. %:
Биотин | 50-60 |
Стабилизатор | 15-21 |
Эмульгатор | 6-10 |
Загуститель | 16.5-17 |
Связывающее вещество | 1,5-3 |
Разрыхлитель | 0,4-1 |
Лубрикант | 0.6-1 |
Наиболее предпочтительный состав содержит, масс. %:
Биотин | 50-60 |
Метоцел (METHOCEL) К100 LV | 15-21 |
Метоцел (METHOCEL) К4М | 6-10 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 16.5-17 |
Коповидон | 1,5-3 |
Коллоидный диоксид кремния | 0,4-1 |
Фармацевтически приемлемая соль | |
стеариновой кислоты | 0.6-1 |
Еще одним из вариантов выполнения состава в виде таблетки может быть состав, который содержит следующие компоненты, масс. %:
Биотин | 60 |
Метоцел (METHOCEL) К100 LV | 14 |
Метоцел (METHOCEL) К4М | 6 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 17,48 |
Коповидон | 1,5 |
Коллоидный диоксид кремния | 0,42 |
Фармацевтически приемлемая соль | |
стеариновой кислоты | 0.6 |
Целевой профиль заявленных составов замедленного высвобождения составляет по меньшей мере 20-24 часа.
В качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты может быть использован магния стеарат, кальция стеарат, их смесь.
Предлагаемые препаративные формы (в частности, таблетки, капсулы, гранулы) обеспечивают Биотин в высоких дозировках в частности для применения при Рассеянном Склерозе.
Наполнители, включающие Стабилизатор, Эмульгатор, Загуститель, связывающее вещество, Разрыхлитель, Лубрикант, добавляют к активному веществу с целью гомогенизации готового лекарственного средства и подобраны таким образом, чтобы обеспечить высокую биодоступность, оптимальные показатели сыпучести, насыпной плотности.
Нами было обнаружено, что влажная грануляция проявляет тенденцию к потенциальному воздействию на стабильность вследствие влияния влаги и вероятности термического разложения лекарственного вещества во время сушки. Для сухой грануляции методом вальцевания порошкообразные частицы лекарственного вещества и наполнители соединяются под высоким давлением для образования ленты, а перед прессованием (таблетирование) разбиваются для образования гранул размалыванием. Также нами обнаружено, что риск неудовлетворительной однородности состава таблетки и отклонение массы таблетки с биотином может быть снижен при осуществлении контроля фракционного состава и свойств сыпучести. Еще одним объектом изобретения является способ получения таблеток биотина замедленного высвобождения методом вальцевания, предпочтительно при использовании субстанции биотина микронизированной с распределением частиц по размеру d90<50 микрон. В частности, гранулометрический состав частиц с d90<50 микрон: d90-62.62 мкм, d50-25.86 мкм, d10-8.23 мкм.
Способ получения предпочтительного фармацевтического состава в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением характеризуется тем, что Битотин, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием и формованием твердой лекарственной формы.
Таблетки могут быть спрессованы в капсулообразной форме. Либо полученная таблет-смесь, может быть рассыпана в капсулы.
Предпочтительно перемешивание ведут при скорости мешалки 20 об/минуту. Любую из стадий перемешивания осуществляют до однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 90 бар.
Указанный способ лишь иллюстрирует изобретение. Способ с использованием других функционально указанных в п. 1 компонентов имеет те же стадии.
Предложенный способ обеспечивает особенно хорошую текучесть, однородность и сжимаемость в готовой смеси при использовании определенных вспомогательных компонентов согласно предложенному составу.
Возможность осуществления изобретения продемонстрирована ниже представленными примерами.
Пример 3. Способ получения
1. Просеивание интрагранулярных компонентов
Через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Биотина, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К100 LV, Авицел рН 102 и Коллидон VA64.
Через сито ASTM#20 просеивали Коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали Магния стеарат.
2. Смешивание (предварительное компактирование)
Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин.
Просеянный Магния стеарат и Коллоидный диоксид кремния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием
Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции.
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций
Через сито ASTM#20 просеивали Аэросил
Через сито ASTM#60 просеивали Магния стеарат
5. Смешивание (предварительное смазывание)
В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный Аэросил вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин.
Просеянный магния стеарат поместили в вышеупомянутый смеситель.
Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин.
6. Прессование
Пластифицированную смесь помещают в таблеточный пресс с пуансонами типа D, прессуют согласно следующим параметрам:
Насыпная плотность (г/мл) | 0.516 |
Плотность после уплотнения (г/мл) | 0.727 |
Индекс Карра (%) | 29.03 |
Соотношение по Хауснеру | 1.41 |
Прессование составов, как в случае примера 1, так и в случае примера 2 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 0,31% в отличие от прототипа с 0,96%). Среднее значение прочности 20.63 Кр.
Пример 4. Способ получения
1. Просеивание интрагранулярных компонентов
Через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Биотина, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К100 LV, Авицел рН 102 и Коллидон VA64.
Через сито ASTM#20 просеивали Коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали Магния стеарат.
2. Смешивание (предварительное компактирование)
Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин.
Просеянный Магния стеарат и Коллоидный диоксид кремния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием
Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции.
Винтовой питатель, об/мин | 30 |
Вальцы, об/мин | 5 |
Тонкий гранулятор, об/мин | 60 |
Ширина зазора между вальцами | 2 мм |
Гидравлическое давление | 90 бар |
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций
Через сито ASTM#20 просеивали Аэросил
Через сито ASTM#60 просеивали Магния стеарат
5. Смешивание (предварительное смазывание)
В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный Аэросил вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин.
Просеянный магния стеарат поместили в вышеупомянутый смеситель.
Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин.
Затем на капсуляторе рассыпается в капсулы №3, или №2, или №1, или №0 и капсулируется.
Способ обеспечивает высокую точность заполнения капсул наполнителем (с допуском не превышающим ±3%).
Пример 5
В качестве экспериментальной патоморфологической модели рассеянного склероза в эксперименте применяется аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross А.Н., Stark J.L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis an dits animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1-3. P. 8598).
Для моделирования аутоиммунного энцефаломиелита у животных приготовляется энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адьюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С. 4-10). В настоящее время описано более 20 белков миелина (Baumann, Pham-Dinh, 2001), из которых обладают иммуногенными свойствами и наиболее часто используются для индукции ЭАЭ: основной белок миелина - ОБМ, протеолипидный протеин - ПЛП, гликопротеины: миелин ассоциированный гликопротеин - МАГ и миелин олигодендроцитарный гликопротеин - МОГ, олигодендроцитарный специфический белок - ОСБ. Выявлено, что не только целые белки, но и определенные фрагменты этих белков способны при введении животным вызывать ЭАЭ.
Группа животных №10 - контрольная группа, им вводилась энцефалитогенная эмульсия, без лечения. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня индуцирования патологического процесса, ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились физиологический раствор и ГЛС Биотин 300 мг по примеру 1, в пересчете на животный вес, в соответствии с формулой эквивалентные дозы человека (ЭДЧ) - Таблица 1.
Для оценки эффективности терапевтического действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ рассчитывали следующие показатели:
1) общее число заболевших животных (в % от числа животных в группе);
2) средний клинический индекс (КИ) на фазе заболевания;
3) количество смертельных случаев.
Показатели сопоставлялись с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов и с введением физ. раствора).
Результаты развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита приведены в таблице 1 и регистрируют высокую потенциальную клиническую эффективность ГЛС Биотина.
Анализ средних клинических индексов у животных контрольных и опытных групп свидетельствует, что применение ГЛС Биотина уменьшает показатель КИ в 2,0-2,5 раза, т.е. существенно нивелирует развитие клинических симптомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у животных.
Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте Биотина на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.
Заявленные композиции могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности: при диффузном склерозе, оптикомиелите, остром поперечном миелите, острый рассеянный энцефаломиелите и т.п., предпочтительно при лечении рассеянного склероза в медицине.
Claims (6)
1. Фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс. %:
2. Фармацевтический состав в виде таблетки по п. 1, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит смесь Метоцел К100 LV и Метоцел К4М, микрокристаллическую целлюлозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты при следующем содержании, масс. %:
3. Фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс. %:
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016122934A RU2638803C2 (ru) | 2016-06-09 | 2016-06-09 | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения |
PCT/RU2016/000766 WO2017086835A1 (ru) | 2015-11-17 | 2016-11-11 | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016122934A RU2638803C2 (ru) | 2016-06-09 | 2016-06-09 | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016122934A RU2016122934A (ru) | 2017-12-14 |
RU2638803C2 true RU2638803C2 (ru) | 2017-12-15 |
Family
ID=60718366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016122934A RU2638803C2 (ru) | 2015-11-17 | 2016-06-09 | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2638803C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2795624C1 (ru) * | 2023-03-18 | 2023-05-05 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМИКС" | Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей, а также способ лечения с применением такого состава |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2304426C2 (ru) * | 2002-11-26 | 2007-08-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзивную поверхность зубов |
WO2011077239A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Lupin Limited | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone |
RU2471482C1 (ru) * | 2011-10-27 | 2013-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) |
WO2014016003A1 (en) * | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis |
-
2016
- 2016-06-09 RU RU2016122934A patent/RU2638803C2/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2304426C2 (ru) * | 2002-11-26 | 2007-08-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзивную поверхность зубов |
WO2011077239A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Lupin Limited | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone |
RU2471482C1 (ru) * | 2011-10-27 | 2013-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) |
WO2014016003A1 (en) * | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2795624C1 (ru) * | 2023-03-18 | 2023-05-05 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМИКС" | Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей, а также способ лечения с применением такого состава |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016122934A (ru) | 2017-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6290974B2 (ja) | R−バクロフェンプロドラッグの持効性放出経口投与形 | |
US8426470B2 (en) | Method for alleviating signs and symptoms of spasticity | |
JP2012229261A (ja) | 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用 | |
JP7282028B2 (ja) | 脳萎縮予防または治療剤 | |
KR20210005662A (ko) | 마그네슘 트레오네이트 조성물 및 이의 용도 | |
AU2023202003A1 (en) | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same | |
JP2022518703A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する放出調節錠剤製剤 | |
JP2013253093A (ja) | ローラーコンパクターを使用した多微粒子の製造方法 | |
RU2638803C2 (ru) | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения | |
WO2022090977A1 (en) | Modified release compositions comprising melatonin | |
RU2639488C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая биотин, и способ ее получения | |
WO2017086835A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) | |
RU2611415C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) | |
CN110101690B (zh) | 一种神经细胞保护剂及其在癫痫防治中的应用 | |
US10849856B2 (en) | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same | |
WO2024099974A1 (en) | Galantamine minitablets | |
EP2810647A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid | |
WO2024099971A1 (en) | Metformin minitablets | |
Priyavarshini et al. | INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH IN PHARMACEUTICAL SCIENCES | |
WO2022129004A1 (en) | Coated statin tablet comprising vitamin e acetate powder | |
TW202313072A (zh) | 檸檬酸鐵之兒科調配物 | |
CN114585362A (zh) | 治疗制剂及其用途 | |
WO2017142442A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений сна | |
CZ20002675A3 (cs) | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky |