KR20050042819A

KR20050042819A - 시력 개선 장치 및 방법

Info

Publication number: KR20050042819A
Application number: KR1020057004372A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 제이. 마르모; 아더 백
Original assignee: 오큘라 사이언시즈, 인크.
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-02
Publication date: 2005-05-10
Also published as: AU2003270593A1; BR0314266A; CA2498717A1; TW200420275A; EP1549255A4; JP2006508709A; US20060241751A1; MXPA05002669A; US7828844B2; US20050080484A1; WO2004024035A1; EP1549255A1

Abstract

안구 (10) 상에 위치하는 각막 기구 (60)는 렌즈부 (40) 및 렌즈부 상에 고정된 상피 세포 (70)을 갖는다. 기구의 상피 세포는 줄기 세포, 예컨대 윤부 줄기 세포 또는 상피 세포주를 비롯한 배양 세포로부터 유도되거나, 또는 기구가 위치되는 안구의 상피의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 각막 기구는, 상피 세포의 렌즈부로의 부착을 용이하게 하기 위해, 렌즈부와 상피 세포의 사이에 세포 부착 요소를 가질 수 있다. 각막 기구 (60)은 상피제거된 안구에 사용되기 위한 것이며, 안구는 상피가 전부 또는 일부 제거된 안구일 수 있다. 각막 기구는 시력을 개선하기 위해 사용될 수 이다. 각막 기구의 제조 방법 및 시력 개선 방법도 또한 개시된다.

Description

시력 개선 장치 및 방법{Devices and Methods for Improving Vision}

도 1은 인간 안구의 단면도의 도해이다.

도 2는 도 1의 인간 안구 각막의 확대 단면도의 도해이다.

도 3A는 본원에 기술된 각막 기구의 정면도의 도해이다.

도 3B는 도 3A의 각막 기구의 단면도이다.

도 4A는 본원에 기술된 각막 기구에 사용되는 렌즈의 정면도의 도해이다.

도 4B는 도 4A의 렌즈의 단면도이다.

도 5A는 상피제거된 각막의 확대 단면도의 도해이다.

도 5B는 각막 위에 각막 기구를 위치시킨, 도 5A의 상피제거된 각막의 도해이다.

도 6A는 예비형성된 상피 세포 층이 판으로서 형성된 안구의 정면도이다.

도 6B는 도 6A의 안구의 단면도이다.

도 6C는 상피제거된 안구 상에 렌즈가 위치하고, 예비형성된 상피 층이 렌즈 위에 위치하는, 도 6B와 유사한 단면도이다.

도 7A는 예비형성된 상피 세포 층이 주머니으로서 형성된 안구의 정면도이다.

도 7B는 도 7A의 안구의 단면도이다.

도 7C는 렌즈가 주머니 안에 위치한, 도 7B와 유사한 단면도이다.

도 8A는 비교적 큰 절개부를 갖는 안구의 정면도이다.

도 8B는 보다 작은 절개부를 갖는, 도 8A와 유사한 도면이다.

도 8C는 보다 작은 절개부를 갖는, 도 8B와 유사한 도면이다.

도 9A는 상피에 비교적 작은 절개부를 갖는 안구의 정면도이다.

도 9B는 유체를 밑으로 전달하기 위해 유체 주입기를 상피의 절개부에 삽입한, 도 9A와 유사한 도면이다.

도 9C는 유체를 상피 아래에 전달한 후의 도 9B의 안구의 단면도이다.

도 9D는 예비형성된 상피 세포 층 아래에 렌즈가 삽입된, 도 9C와 유사한 단면도이다.

도 10A는 상부에 위치한 경첩 부분을 갖는 상피판을 가진 안구의 정면도이다.

도 10B는 중앙 상피 절개부를 갖는 안구의 정면도이다.

도 10C는 갈라지는(offset) 상피 절개부를 갖는 안구의 정면도이다.

도 10D는 갈라지는 절개부를 사용하여 갈라지는 경첩 부분을 갖는 두 판을 형성한, 도 10C와 유사한 정면도이다.

도 10E는 중앙 상피 절개부를 사용하여 갈라지는 경첩 부분을 갖는 두 판을 형성한, 도 10B와 유사한 정면도이다.

도 11A는 갈라지는 상피 절개부를 갖는 안구의 정면도이다.

도 11B는 도 11A의 안구의 단면도이다.

도 11C는 상피 절개부에 삽입되도록 형상화된 접혀진 렌즈의 원근도이다.

도 11D는 렌즈의 중선을 따라 접혀진 렌즈의 원근도이다.

도 12A는 각막 온레이 렌즈의 정면도이다.

도 12B는 도 12A의 렌즈의 단면도이다.

도 12C는 둥글게 한 연부를 갖는 온레이 렌즈의 연부의 확대 단면도이다.

도 12D는 둥글게 한 전방 부분, 및 후방 부분의 꼭지점을 포함하는, 온레이 렌즈의 연부의 확대 단면도이다.

도 12E는 칼날과 유사한 연부를 갖는 온레이 렌즈 연부의 확대 단면도이다.

도 13A는 난시를 교정하도록 구조화된 온레이 렌즈의 정면도이다.

도 13B는 렌즈의 후면이 융기(torus)를 포함하는, 도 13A와 유사한 온레이 렌즈의 단면도이다.

도 13C는 렌즈의 전면이 융기를 포함하는, 도 13A와 유사한 온레이 렌즈의 단면도이다.

도 1에 도시된 바와 같이, 전형적인 인간의 안구 (10)은 수정체 (12) 및 홍채 (14)를 갖는다. 후방 (16)은 홍채 (14) 뒤에 위치하며, 전방 (18)은 홍채 (14) 앞에 위치한다. 안구 (10)은 본원에 논의되는 바와 같이 다섯 개의 층으로 이루어지는 각막 (20)을 갖는다. 층 중 하나인 각막 상피 (22)가 각막 (20)의 전방 외부 표면을 정의한다. 각막 상피 (22)는 윤부 (32)로 측방으로 연장되는 중층 편평 상피이다. 윤부 (32)에서, 각막 상피 (22)는 두꺼워지고 덜 규칙적으로 되어 결막 (34)를 정의한다.

도 2는 각막 (20)의 다섯 개의 층의 확대도이다. 전형적으로, 각막 (20)은 각막 상피 (22), 바우만막 (24), 간질 (26), 데스메막 (Descemet's membrane) (28) 및 내피 (30)을 포함한다. 각막 상피 (22)는 통상 약 5 내지 6 세포층 두께이고 (대략 50 마이크로미터 두께), 일반적으로 각막이 손상된 경우 재생된다. 각막 상피 (22)는 비교적 평활한 굴절면을 제공하며, 안구의 감염을 방지한다. 바우만막 (24)는 상피 (22)와 간질 (26) 사이에 놓이며, 각막이 손상되는 것으로부터 보호한다고 생각된다. 각막 간질 (26)은 섬유모세포 및 각막세포와 같은 세포가 분산되어 함유된 콜라겐의 적층 구조이다. 간질 (26)은 각막 두께의 약 90％를 차지한다. 각막 내피 (30)은 통상 각막으로부터 물을 제거하여 각막을 탈수시키는 낮은입방 또는 편평 세포의 단일층이다. 성인의 각막 두께는 통상 약 500 ㎛ (0.5 mm)이고 통상 혈관이 없다.

도 1에 나타낸 윤부 (32)는 각막이 공막 및 결막이 되는 변이부이다. 윤부 (32)는 본원에 기술된 바와 같이 각막 상피 세포로 분화될 수 있는 줄기 세포를 함유한다.

도 3A에 도시된 바와 같이, 상피제거된 안구 상에 위치하도록 구조화되고 일반적으로 렌즈 (40) 및 렌즈 상에 놓인 상피층 (70) 또는 상피 세포의 층을 포함하는 각막 기구 (60)이 발명되었다. 각막 기구 (60)은 환자의 안구의 초점조절 능력을 변경하도록 구조화되며, 바람직하게는 각막 기구는 환자의 시력을 개선하도록 구조화된다. 각막 기구 (60)은 안구의 상피제거된 각막 상에 위치시키기 위한 것이며, 따라서 각막 기구 (60)은 각막 온레이일 수 있다. 각막 기구 (60)은, 안구 상에 위치한 후 각막 온레이 상의 상피 세포의 재생 및 이주에 의존하는 각막 온레이에 비해, 수술 후에 요구되는 환자의 치유 시간을 단축시키는 상피층 (70)을 포함한다. 또한, 예비형성된 상피층 (70)은 종래의 각막 온레이에 비해 각막 상에 보다 균일한 상피 피복 범위를 제공한다.

본원에 기술된 바와 같이, 렌즈 상에 놓이는 상피 세포는 각막 기구를 수용하는 환자로부터 얻을 수 있고, 윤부 줄기 세포와 같은 환자의 줄기 세포로부터 유도될 수 있으며, 이것은 시험관내에서 배양되어 기구의 상피층을 정의할 수 있다. 자가 줄기세포는, 배아 또는 태아 조직과 같은 상피 세포의 비-자가 공급원을 이용하는 각막 온레이에 비해, 기구를 수용하는 환자가 경험하는 면역원성을 감소시키는데 기여한다. 또한, 환자-특이적 줄기 세포의 사용은 성숙하거나 분화된 상피 세포를 사용하여 각막 온레이에 요구되는 생검 조직의 양을 감소시킨다.

별법으로, 상피 세포의 층은 환자의 상피의 일부를 떼어내어 상피판을 생성하여 형성될 수 있으며, 상기 상피판은 절개한 후 안구 상에 온레이를 놓은 후 각막 온레이 상에 다시 놓일 수 있다. 판 주변의 절개부는 본원에 논의된 바와 같이 온레이 상에서 치료되어 안구 상의 목적하는 위치에 온레이를 유지할 수 있다. 예비형성된 상피 세포층은 또한 하부의 바우만막 또는 각막 간질로부터 분리된 환자의 각막 상피의 일부일 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라, 예비형성된 층은 상피판을 만들거나 만들지 않으면서 하부의 각막 구조로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 상피를 절개하여 상피와 바우만막 사이의 부위에 접근할 수 있다. 절개부를 통해 분리기를 도입하여 바우만막으로부터 상피를 분리할 수 있다. 분리기는 외과 장치이거나 절개부를 통해 주입될 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 분리기는 바우만막을 심각하게 손상시키지 않고 바우만막으로부터 상피를 효과적으로 분리한다. 그러나, 분리기는 또한 바우만막을 실질적으로 손상시키지 않으면서 바우만막에 비교적 작은 절개부를 만들어, 간질 상으로 렌즈를 배치하는 것을 용이하게 하고 안구의 보다 빠르고 만족스러운 치유를 촉진할 수 있다. 각막 온레이와 같은 교정 시각 장치는 상피와 바우만막 사이에 삽입될 수 있다. 유리하게는, 본 실시양태에서, 시각 장치를 삽입한 후 상피는 다시 정렬될 필요는 없으며, 안구 장치가 잘못 정렬되는 문제가 감소된다. 특히, 렌즈 (40)은, 상피가 렌즈 상에 재생 및 이주할 것이 요구되도록 안구 상에 위치하는 렌즈, 예를 들어 실질적으로 동일한 렌즈에 비해 안구상에 실질적으로 고정된 위치로 유지된다.

각막 기구 (60)에 사용되는 렌즈 (40)은, 각막 기구 (60)이 안구의 안생리학을 손상시키지 않으면서 안구 위에 위치하는 경우에, 광학상 투명하여 안구 망막에 빛이 전달되도록 하는 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 렌즈 (40)은 도 4A 및 4B에 도시된 바와 같이 전면 (42), 후면 (44), 및 전면 (42)과 후면 (44)의 접합점에 위치한 주변 연부 (46)을 갖는다. 전면 (42)는 전형적으로 볼록하고, 후면 (44)는 전형적으로 오목하지만, 후면은 또한 하나 이상의 평면 부분 또는 평면 표면을 포함할 수 있거나, 실질적으로 평면일 수 있다. 렌즈 (40)은 또한 광학 대역 (48) 및 주변 대역 (50)을 포함할 수 있다. 전형적으로, 광학 대역 (48)은 주변 대역 (50)에 의해 둘러싸여 있고, 달리 말하면, 광학 대역은 일반적으로 렌즈의 중앙 광학축과 같은 광학축에 대해 중앙에 위치하고, 주변 대역 (50)은 광학 대역 (48)의 연부와 주변 연부 (46) 사이에 위치한다. 환자가 경험하고 있는 특정 시각적 결함에 따라, 추가 대역 및 렌즈 형태가 렌즈에 제공될 수 있다. 또한, 렌즈는 접합점이 없는 대역, 예를 들어 시각적으로 또는 광학적으로 검출가능한 접합점을 갖지 않는 2개 이상의 대역을 가질 수 있다. 렌즈 대역은 평활하고 연속적일 수 있고, 렌즈는 굴절 오차를 교정할 뿐만 아니라 안구 및(또는) 광학 장치의 기타 시각 수차를 독립적으로 또는 굴절 오차와 함께 교정할 수 있도록 광학적으로 최적화된다. 당업자들에게 이해되는 바와 같이, 렌즈 (40)은 근시, 원시, 난시 및 노안을 포함하나 이에 제한되지 않는 시각적 결함을 교정하도록 구조화될 수 있다. 렌즈는 안구의 간질 상에 놓이는 광학적 수단 또는 물리적 수단, 또는 이들의 조합에 의해 시각적 결함을 교정하거나 개선할 수 있다. 따라서, 각막 기구 (60)의 렌즈 (40)은 단초점 렌즈, 또는 이초점 렌즈를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다초점 렌즈일 수 있다. 추가로, 또는 별법으로, 렌즈 (40)은 토릭 렌즈(toric lens), 예를 들어 도 13A, 13B 및 13C에 도시된 렌즈일 수 있다. 예를 들어, 상기 렌즈 (40)는 난시가 있는 안구 상에 위치하는 경우에 효과적일 수 있는 토릭 대역 (49)를 포함함으로써 난시 효과를 교정 또는 감소시킬 수 있다. 렌즈 (40)은 도 13B에 나타낸 바와 같이 렌즈 (40)의 후면 (44) 상에 위치한 토릭 대역 (49a)를 포함할 수 있거나, 렌즈 (40)은 도 13C에 나타낸 바와 같이 전면 (42)에 위치한 토릭 대역 (49b)를 포함할 수 있다. 유리하게는, 토릭 렌즈는 기구의 상피에 의해 비교적 고정된 위치에 유지될 수 있기 때문에, 상기 렌즈는 안구 상에서 렌즈의 적절한 배향을 유지하기 위해 밸러스트(ballast)를 요하지 않고도 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 밸러스트를 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 렌즈 (40)은 프리즘(prism)과 같은 밸러스트를 포함할 수 있거나, 또는 렌즈는 1개 이상의 얇아진 영역, 예를 들어 1개 이상의 아랫쪽 및(또는) 윗쪽의 얇은 대역을 포함할 수 있다. 노안을 교정하도록 형상화된 렌즈에서, 렌즈는 공심, 비구면 (양 및(또는) 음의 구면 수차를 가짐), 회절 및(또는) 다중-대역 굴절과 같은 하나 이상의 디자인을 포함할 수 있다.

각막 기구 (60)의 특정 실시양태에서, 렌즈는 약 -10.00 디옵터 내지 약 +10.00 디옵터 범위의 광학 디옵터를 가질 수 있지만, 다른 광학 디옵터가 제공될 수도 있고, 이러한 다른 광학 디옵터도 본 발명의 범주에 포함된다. 전형적으로, 각막 기구의 렌즈는 약 6 mm 내지 약 12 mm의 직경을 가질 것이다. 바람직하게는, 렌즈의 직경은 약 7 mm 내지 약 10 mm이다. 렌즈의 광학 대역은 전형적으로 직경이 약 5 내지 약 11 mm의 범위이고, 바람직하게는 직경 약 6 mm 내지 8 mm의 범위이다. 광학 대역은 렌즈의 전면 또는 후면 상에 제공될 수 있다.

렌즈 (40)의 후면은 실질적으로 상피제거된 안구의 전면에 정렬되도록 특이적으로 형상화된다. 따라서, 렌즈 (40)의 후면은 베이스 커브(base line)의 직경이 약 5.0 mm 내지 약 12.0 mm, 바람직하게는 약 6.0 mm 내지 약 9.0 mm, 및 보다 바람직하게는 약 7.0 mm 내지 약 8.5 mm 범위인 하나 이상의 구면 또는 비구면 치수를 포함할 수 있다. 렌즈 (40)의 중앙 또는 중앙 부근의 두께 (즉, 중앙 두께)는 전형적으로 약 10 ㎛ 초과 내지 약 300 ㎛ 미만이다. 바람직하게는, 중앙 두께는 약 30 ㎛ 내지 약 200 ㎛이다. 중앙 영역의 정확한 두께 또는 특정 두께는 최대 두께가 광학 디옵터 및 굴절율에 의존적이므로 당업자에 의해 각 경우에 따라 측정될 수 있다.

렌즈 (40)의 주변 연부 (46)의 두께는 항상은 아니지만 전형적으로 도 12A, 12B, 12C, 12D 및 12E에 나타낸 바와 같이 중앙 두께 미만이다. 연부 두께는 렌즈와 보우만 막 또는 안구의 간질의 접합점에서 상피 세포 성장이 용이하도록 충분히 얇을 수 있고, 렌즈 연부 상에 추가 상피 세포 이동을 촉진할 만큼 충분히 얇을 수 있다. 전형적으로, 렌즈 연부 두께는 약 120 ㎛ 미만이다. 특정 실시양태에서, 렌즈 (40)의 연부 두께는 약 60 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 30 ㎛ 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 렌즈 (40)의 연부 두께는 약 0 ㎛ (예를 들어, 날카로운 칼날형 연부의 두께)이다. 도 12C에 나타낸 바와 같이, 렌즈 연부는 (46A)에 나타낸 바와 같이 전면 및 후면 둘다에 대해 둥글게 할 수 있다. 별법으로, 렌즈 연부는 도 12D에 나타낸 바와 같이 둥글게 한 전면 (42), 및 후면 (44) 또는 그 부근의 꼭지점을 포함할 수 있다. 또는, 렌즈 연부는 도 12E에 나타낸 (46B)에서와 같이 칼날형 연부로 형상화될 수 있다.

렌즈 (40)은 합성 또는 비합성 물질, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "합성 물질"은 동물 대상으로부터 얻어지지 않는, 예를 들어 직접 얻어지지 않는 물질을 나타낸다. 따라서, 합성 물질에서는 특히 공여 각막 조직이 제외된다.

한 실시양태에서, 렌즈 (40)은 콜라겐, 예를 들어 정제 콜라겐으로부터 제조될 수 있다. 상기 콜라겐은 각막 간질의 부피를 정의하는 콜라겐 유형인 콜라겐 I형이거나, 또는 렌즈 (40)은 상이한 유형의 콜라겐들의 조합을 포함한 다른 유형의 콜라겐, 예컨대 III형, IV형, V형 및 VII형으로부터 제조될 수도 있다. 특정 실시양태에서, 콜라겐은 인간을 비롯한 동물로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 렌즈 (40)의 콜라겐은 특히 소 콜라겐, 돼지 콜라겐, 조류 콜라겐, 쥐 콜라겐, 말 콜라겐일 수 있다. 본 발명의 렌즈에 유용한 다수의 상이한 유형의 콜라겐은 벡톤 디켄슨사(Becton Dickenson)와 같은 회사로부터 시판 구입가능하다. 다른 실시양태에서, 콜라겐은 재조합 DNA 기술을 이용함으로써 재조합적으로 합성될 수 있다. 바람직하게는, 렌즈 (40)은 공여 환자, 예컨대 다른 개인의 각막 조직으로부터 얻어지는 것이 아니다. 콜라겐은 당업계에서 수행되는 임의의 종래 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 시판 구입가능한 재조합 콜라겐의 한 공급처는 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 피브로겐사 (FibroGen)이다. 별법으로 또는 추가로, 재조합 콜라겐은 PCT 공개 WO 93/07889 또는 WO 94/16570에 개시된 방법을 이용하여 제조되고 얻어질 수 있다. 상기 PCT 공개에 기재된 재조합 제조 기술을 용이하게 개선하여 다수의 상이한 유형의 인간 또는 비인간 콜라겐을 제조할 수 있다. 정제 콜라겐을 사용하는 것은 PCT 공개 WO 02/06883에 개시된 바와 같이 공여 조직으로부터 얻어지는 각막 온레이에 비해 각막 온레이 제조 절차를 간단하게 한다. 예를 들어, 재조합적으로 합성된 콜라겐을 비롯한 정제 콜라겐을 사용함으로써, 공여 각막 조직의 탈세포화(decellularization) 단계를 예방한다. 더욱이, 콜라겐은 완전 생분해성 또는 부분 생분해성일 수 있는데, 이는 온레이를 수용하는 환자에 의해 생성된 천연 콜라겐이 각막 기구의 콜라겐과 일체화되고(거나) 그것을 대체하도록 함으로써 온레이 상에서 상피 세포의 부착을 용이하게 할 수 있다. 각막 기구 (60)에 사용하기 전에, 렌즈 (40)의 제조에 사용되는 콜라겐에 각막세포와 같은 세포를 증식시킬 수 있다. WO 02/06883호에 개시된 바와 같이 각막세포 현탁액을 배양한 후에 각막세포 배지 중에 렌즈를 함침시킴으로써 상기 세포를 콜라겐에 첨가할 수 있다. 렌즈에 증식시키기 위해 사용되는 세포는 면역 반응을 발생시키지 않거나 최소 면역 반응을 발생시키는 것이 바람직하다. 따라서, 세포들은 동종원, 예컨대 다른 사람, 자가이식원, 예컨대 기구를 이식한 환자로부터 얻을 수 있거나, 또는 이종원으로부터 얻을 수 있다. 당업자들이 이해하는 바와 같이, 이종원으로부터 얻어진 세포는, 면역 반응을 발생시킬 가능성을 감소시키기 위해 환자에게 투여되는 경우 세포의 항원성 및 면역원성을 감소시키기 위해 개질될 필요가 있을 수 있다. 별법으로, 하나 이상의 개구를 가진 보우만 막 상에 렌즈를 위치시키는 실시양태에서, 환자 자신의 간질로부터의 각막세포를 콜라겐 렌즈에 증식시킬 수 있고, 렌즈와 간질의 일체화는 안구에서의 렌즈 고정을 용이하게 할 수 있다.

별법으로, 렌즈 (40)은 PCT 공개 WO 99/37752 및 미국 특허 제5,827,641호에 개시된 바와 같이 각막세포를 얻고 배양함으로써 제조될 수 있다. 각막세포의 배양물은 시력 교정 렌즈용으로 적합한 주형에 위치될 것이고, 생체내 정상 각막간질과 유사한 콜라겐 기질(matrix)을 생성할 것이다. 따라서, 다양한 주형은 환자의 시각적 결함을 교정하는데 요구되는 광학 디옵터를 갖는 합성 간질을 갖는 각막 기구를 생성할 것이다.

각막 기구 (60)의 렌즈 (40)은 당업자에게 이해되는 바와 같이 중합체 히드로겔로부터 제조될 수 있다. 중합체 히드로겔에는 수팽윤성 중합체와 같은 히드로겔-형성 중합체가 포함된다. 히드로겔 그 자체는 물로 팽윤되는 중합체를 포함한다. 각막 기구 렌즈, 예를 들어 각막 온레이로서 유용한 중합체 히드로겔은 전형적으로 물을 약 30 중량％ 내지 약 80 중량％ 갖지만, 물을 약 20 중량％ 내지 약 90 중량％, 또는 약 5 중량％ 내지 약 95 중량％ 가질 수 있고, 물 및 인간 각막의 굴절률과 유사한 약 1.3 내지 약 1.5, 예를 들어 약 1.4의 굴절률을 가질 수 있다.

개시된 렌즈의 적합한 히드로겔-형성 중합체 물질 또는 성분의 예로는 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) (PHEMA), 폴리(글리세롤 메타크릴레이트) (PGMA), 고분자 전해질, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리디옥살린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴아미드), 폴리(N-비닐 피릴리돈) 등 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 이러한 물질 중 대다수는 시판 구입가능하다. 또한, 그 자체로는 히드로겔-형성 중합체가 아닌 단독중합체, 예컨대 메틸메타크릴레이트 (MMA), 다른 메타크릴레이트, 아크릴레이트 등 및 이들의 혼합물을 생성하지 않는 하나 이상의 단량체가 이러한 히드로겔-형성 중합체 물질에 포함될 수 있으나, 단 이러한 단량체로부터의 단위의 존재는 중합체 히드로겔의 목적하는 형성에 영향을 미치지 않아야 한다.

별법으로, 특정 실시양태에서, 각막 기구 (60)의 렌즈 (40)은 미국 특허 제5,713,957호에 개시된 바와 같은 생체적합성을 갖는 비-히드로겔 물질 또는 성분으로부터 제조될 수 있다. 비-히드로겔 물질의 예로는 아크릴, 폴리올레핀, 플루오로중합체, 실리콘, 스티렌, 비닐, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 셀룰로오스 또는 콜라겐 기재 물질을 비롯한 단백질을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 렌즈 (40)는 미국 특허 제5,994,133호에 개시된 바와 같은 세포 성장 기질 중합체를 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 예시된 실시양태에서, 각막 기구 (60)는, 합성 물질, 보다 구체적으로는 비-공여 각막 조직 물질을 포함하는 렌즈 (40)를 포함한다. 일 실시양태에서, 렌즈는 전적으로 합성 물질로부터 제조된다. 특정 실시양태에서, 렌즈는 소 콜라겐과 합성 물질의 조합 및 재조합 콜라겐과 합성 물질의 조합을 비롯한 콜라겐과 합성 물질의 조합으로부터 제조된다. 추가의 실시양태에서, 렌즈는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (폴리니팜) 성분을 포함할 수 있다. 폴리니팜 성분은 약 37℃의 온도에서 렌즈의 보우만막으로의 부착 및(또는) 상피 세포층의 렌즈로의 부착을 용이하게 할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 약 32℃의 온도와 같은 보다 낮은 온도에서, 렌즈를 각막 조직으로부터 유리하게 떼어낼 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Nishida, K. et al., "A novel tissue engineering approach for ocular surface reconstruction using bioengineered corneal epithelial cell sheet grafts from limbal stem cells expanded ex vivo on a temperature-responsive cell culture surface", ARVO Annual Meeting, Fort Lauderdale, FL, May 4-9, 2003]을 참조한다. 본 발명에 따라, 폴리니팜 성분은 실질적으로 정상 체온에서 상피의 렌즈로의 생체내 부착을 용이하게 하고, 안구 조직을 청량하게 함으로써 렌즈가 안구로부터 제거되는 과정을 용이하게 할 수 있다.

본원에 개시된 각막 기구는 시력 교정이 필요한 대상에게 시력 교정을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각막 기구 렌즈는 환자의 안구의 파면 수차를 교정하거나 감소시키도록 디자인된다. 파면 수차는 광의 중심 스폿의 실제 광 파면과 기준면, 예를 들어 미국 특허 제6,585,375호의 도 1에 도시되어 있고, 문헌 [Mierdel et al., "Der Ophthalmologe", No. 6, 1997]에 기재된 바와 같은 이상적인 구형 사이의 거리의 3차원 프로필이다. 파면 수차는 안구의 동공 중 임의의 지점에서 실제 화상 파면과 화상점에 집중된 이상적인 기준 파면 사이의 광경로차로 이해될 수 있다. 파면 수차를 측정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

간단히 말해서, 문헌 [Nader, N., ocular Surgery News, "Learning a new language: understanding the terminology of wavefront-guided ablation" (February 1, 2003)]에 기재된 바와 같이, 수차계 (예를 들어, 안구의 수차를 측정하는 기기)를 사용하여 안구에 남겨진 수차 화상을 측정하거나, 망막에 투사된 그리드 형상을 측정할 수 있다. 예를 들어, 환자가 시각 고정 표적 상에 시선을 유지하는 동안, 비교적 폭이 좁은 입사 레이저 빔을 동공에 통과시키고 환자의 안구의 망막에 초점을 맞춰 망막 상에 점광원 (point-light source)을 발생시킬 수 있다. 광은 동공을 통해 망막으로부터 다시 반사되고, 안구를 통과한 광의 파면은 파면 센서로 통과된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 파면은 광원으로부터 등거리에 있는 전자기파의 모든 시야점을 연결하는 표면으로 정의할 수 있다. 광선은 안구를 떠나 광선의 편향을 검출하는 일련의 렌즈를 통과할 수 있다. 파면은 안구, 예컨대 렌즈, 각막, 안구방수 및 유리체액의 굴절 매질에서의 굴절성의 비동질성에 의해 편향되거나 뒤틀어진다. 그 후, 생성된 화상은 전형적으로, 예를 들어 전하 결합 소자 (CCD) 카메라에 의해 기록된다.

그 후, 파면은 전형적으로 재건되고, 편향은 3차원으로 수리적으로 기재된다. 파면 편향은 적어도 일부는 광선의 방향을 분석함으로써 계산될 수 있다. 일반적으로, 평행한 광선은 수차가 있더라도 거의 없는 파면을 나타내고, 평행하지 않은 광선은 등거리 초점을 제공하지 않는 수차가 있는 파면을 나타낸다.

전형적으로, 제르니케 다항식(Zernike polynomial)을 사용하여 안구 수차를 측정하거나 분석한다. 각각의 제르니케 다항식은 형상 또는 3차원 표면을 기술한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 제르니케 다항식은 무한 집합이지만, 안과학에서, 제르니케 다항식은 일반적으로 최초 15개항으로 제한된다. 2위(second-order) 제르니케 항은 전형적으로 디포커스(defocus) 및 비점 수차와 같은 통상적인 수차를 나타낸다. 2위 수차 초과의 수차는 고위 수차로 칭한다. 고위 수차는 전형적으로 통상적인 구원주형 (spherocylindrical) 렌즈에 의해 교정될 수 없다. 고위 수차의 예로는 코마, 구형 수차, 트레포일 (3중 대칭을 가진 파면) 및 쿼드레포일 (quadrefoil) (4중 대칭을 가진 파면 형상)을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 수많은 고위 수차가 대칭이 아니지만, 구형 수차와 같은 일부 고위 수차는 대칭일 수 있다.

본 발명에 따라, 환자의 안구의 파면 수차를 측정하고 분석하여 적절한 렌즈 제작을 용이하게 할 수 있다. 그 후에, 본 발명의 렌즈는 본원에서 논의된 바와 같이 임의의 파면 수차를 고려하여 성형될 수 있다. 이로써, 환자의 안구의 파면 수차를 교정하도록 형상화된 렌즈부를 갖는 각막 기구가 얻어진다. 파면 수차 교정면은 전면, 후면, 또는 전면과 후면 둘다에 제공될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 렌즈는 고위 파면 수차를 교정하거나 감소시킨다. 고위 파면 수차가 비대칭인 상황에서, 렌즈는 파면 수차를 교정하는데 요구되는 배향을 실질적으로 유지하도록 형상화된다.

상피 층 (70)은 각막 기구 (60)의 렌즈 (40) 상에 위치하도록 고정된다. 상피 층 (70)은 하나 이상의 상피 세포 층을 포함할 수 있다. 상피 세포 층의 수는 바람직하게는 1 내지 12이고, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 7이다. 따라서, 상피 층 (70)의 수는 생체내 관찰되는 각막 상피 층의 수와 거의 일치한다. 또한, 상피 세포 층의 수는 시간에 따라 변할 수도 있다. 예를 들면, 1층의 상피 세포는 생체외 렌즈 (40) 상에 위치할 수 있고, 렌즈는 안구 상에 위치할 수 있다. 렌즈를 안구 상에 위치시키는 절차 후, 상피 세포는 계속 분할되어 1층 이상의 추가의 상피 세포 층을 형성할 수 있다. 별법으로, 상피 층 (70)은 렌즈 (40) 상에 위치될 때에 대략 5 내지 7개의 세포 층을 포함할 수 있다.

상피 층 (70)은 렌즈 (40)의 전면 (42)의 적어도 일부를 덮도록 치수화된다. 예시된 각막 기구 (60)의 실시양태에서, 상피 층 (70)은 렌즈 (40)의 주변 연부 (46) 너머로 연장된다. 따라서, 상피 (70)의 판 또는 테두리(fringe)는 렌즈 (40)의 연부로부터 연장되며, 이것은 안구에 각막 기구 (60)가 고정되도록 보조하는 데에 유용할 수 있다. 상피 층 (70)이 주변 연부 (46)까지 또는 그 이상으로 연장되지 않는 경우, 상피 층 (70) 또는 환자 안구의 상피 중의 상피 세포가 계속 분할하여 렌즈의 노출 부분 상으로 이주하도록 보장하는 것이 바람직하다. 적합한 성장 인자 또는 다른 성장 촉진 전략을 사용하여 상기 결과를 달성할 수 있다.

본원에 나타낸 바와 같이, 상피 층 (70)은 자가 공급원으로부터 얻은 줄기 세포로부터 유래될 수 있다. 예시된 각막 기구 (60)의 실시양태에서, 상피 층은 각막 기구를 수용한 환자로부터 얻은 배양된 줄기 세포로부터 유도된다. 이는 태아 또는 배아 조직으로부터의 상피 세포를 사용하거나 각막 온레이를 수용한 환자로부터 얻은 상피 세포를 사용하는 WO 02/06883에 개시된 각막 온레이와는 대조적이다. 그러나, 상피 세포는 또한 태아 또는 배아 조직으로부터의 줄기 세포를 비롯하여 각막 상피 세포로 분화될 수 있는 임의 유형의 줄기 세포로부터 유도될 수도 있다.

각막 기구 (60)의 한 실시양태에서, 환자로부터 얻은 줄기 세포는 각막 상피 윤부 줄기 세포이다. 각막 상피 윤부 줄기 세포는 미국 특허 출원 공개 제2002/0039788 A1호, 및 문헌 [Hanet al., "A fibrin-based bioengineered ocular surface with human corneal epithelial stem cells", Cornea, 21 (5): 505-510, 2002]에 개시된 방법에 따라 수거, 배양 및 제조할 수 있다. 요약하자면, 각막 상피 줄기 세포는 기저막 성분, 예를 들어 라미닌, 섬유결합소, 엘라스틴, 인테그린 및 콜라겐을 포함할 수 있는 세포외 기질로 배양시킬 수 있다. 배양된 상피 줄기 세포는 복제 결손이지만 대사적으로 활성인 섬유모세포 (예를 들어 3T3 세포)의 공급층 상에 확장시킨다. 상피 콜로니가 확립된 후, 공급 세포를 제거하고, 상피 세포를 무혈청 저칼슘 매질, 예를 들어 각막세포 성장 매질 (Keratocyte Growth Medium; KGM) (오레곤주 소재의 캐스케이드 바이올로직스(Cascade Biologics))에서 성장에 의해 확장시킨다. 그 후, 배양된 상피 세포를 이들의 배양 접시로부터 트립신화하고, 각막 성장 매질 (Cornea Growth Medium; CGM) (캐스케이드 바이올로직스)에 현탁시키고, 제조된 섬유소 겔 상에 시딩할 수 있다. 섬유소 겔은 증류수 중의 섬유소원 용액 (플라스미노겐-비함유 섬유소원, 인간, 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 칼비오켐(Calbiochem))을 pH가 약 7.0, 예를 들어 7.2인 완충액, 예를 들어 트리스 완충액 중의 염화칼슘 및 아프로토닌 (시그마)과 혼합함으로써 제조한다. 배양된 각막 섬유모세포 및 트롬빈을 용액에 첨가할 수 있고, 그 후 용액을 홀더로 분배하여 겔이 되게 한다.

상피 층 (70)이 렌즈의 표면을 따라 뚜렷하게 또는 현저하게 이동하지 않도록, 상피 층 (70)을 렌즈 (40)의 전면 (42)에 부착시킨다. 따라서, 상피 층 (70) 및 렌즈 (40)이 고정적으로 연결되거나 커플링되는 경우, 이들은 각막 기구 (60)을 형성한다. 상피 층 (70)은 화학적, 생물학적, 기계적 또는 전기적 방법으로 렌즈 (40)에 부착시킬 수 있다.

특정 실시양태에서, 각막 기구 (60)은 상피 층 (70)과 렌즈 (40)의 전면 (42) 사이에 배치되는 세포 부착 요소를 포함할 수도 있다. 세포 부착 요소는 렌즈 (40) 상에 상피 층 (70)이 안정하게 위치하는 것을 촉진시킨다. 콜라겐으로 제조한 렌즈를 사용하는 경우에 세포 부착 요소가 바람직할 수 있지만, 대부분의 세포 부착 성분은 상기 기재된 히드로겔 또는 비-히드로겔 렌즈에서의 사용이 증가됨을 발견할 수 있다. 세포 부착 요소는 렌즈 (40)의 물리적 교란(perturbation), 예를 들어 세포 부착을 촉진시키면서 렌즈의 광학 성질을 변화시키지 않는, 전면 (40)에 제공되는 만입부를 포함할 수 있다. 만입부는 렌즈의 전면에서 후면까지 렌즈를 통해 연장되는 세공을 포함한다. 만입부는 렌즈 전체 또는 렌즈의 일부 상에 제공될 수 있다. 또한, 만입부는 상피 층의 렌즈로의 세포 부착을 촉진시키는 특정한 패턴 및 치수로 제공될 수 있다. 예를 들면, 만입부는 렌즈의 중심으로부터 방사되어 신속하게 외부로 확장되는 다수개의 동심 고리로 제공될 수 있다. 또한, 세포 부착 요소는 렌즈로의 상피 세포의 부착을 지지하는 중합체를 포함할 수도 있다. 상기 논의한 바와 같이, 렌즈는 본질적으로 미국 특허 제5,994,133호에 개시된 바와 같은 중합체로부터 제조할 수 있다. 또한, 이들 세포 성장 기질 중합체는 히드로겔 또는 콜라겐 기재의 렌즈의 표면 상에 화학적으로 결합되거나 달리 코팅되어 렌즈로의 세포 부착을 촉진시킬 수 있다. 또한, 세포 부착 요소는 각막 강화제(enhancer) 분자, 예를 들어 상피 세포의 세포외 표면상에 존재하는 분자에 특이적으로 결합하는 각막 강화제 분자를 포함할 수도 있다. 적합한 각막 강화제 분자의 예로는 미국 특허 출원 공개 제2002/0007217 A1호에 기술되어 있는 바와 같이, 펩티드, 예컨대 트리-펩티드, RGD, 세포외 기질 단백질, 각막 성장인자, 및 리간드-특이적 각막 강화제 종, 예컨대 라미닌, 섬유결합소, 물질 P, 섬유결합소 부착 촉진 펩티드 서열, FAP, 인슐린-유사 성장인자-1 (IGF-1), k-라미닌, 탈린, 인테그린, 칼리닌, 섬유모세포 성장인자 (FGF), 및 TGF-β가 포함된다. 이러한 각막 강화제 분자로는 상피 세포가 렌즈 (40)으로 부착되고 이주하는 능력을 향상시킬 수 있는 테터 (tether)가 포함될 수 있다.

전술한 바와 같이, 각막 기구 (60)의 렌즈 (40)을 콜라겐으로부터 천연 각막 간질, 히드로겔, 또는 생체적합성을 갖는 비-히드로겔 물질을 모방하도록 제조할 수 있다. 각막 기구 (60)의 렌즈를 당업자에게 알려져 있는 표준 기술에 따라 생성할 수 있다. 전술한 바와 같이, 간질-유사 렌즈가 바람직하다면, 콜라겐 기질을 형성할 수 있고 간질 세포를 포함한다. 렌즈 (40)을 각막 온레이와 같은 렌즈에 적합한 통상적인 치수의 주형에서 성형할 수 있다. 예를 들면, 렌즈 (40)을 어블레이팅 (ablated), 몰딩, 스핀-캐스팅 및(또는) 레이씽 (lathed)하거나 이를 조합할 수 있다. 그러나 렌즈 (40) 상에서 상피 세포를 배양하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 각막 기구 (60)을 제조하는 데 사용되는 주형은 배양되는 세포와의 영양소, 액체 및 기체 교환을 허용하도록 하는 구조일 수 있다. 예를 들면, 주형은 영양소, 액체 및 기체가 세포 배양액으로 유동하도록 하는 하나 이상의 공극을 포함할 수 있다. 주형은 세라믹스, 스테인리스강 망과 같은 망, 또는 나일론, 셀룰로오스 등으로 제조된 막을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 임의의 적합한 다공성 물질로 만들어 질 수 있다. 한 실시양태에서, 주형은 서로에 대해 짝을 이루어 성형된 오목면과 볼록면을 포함할 수 있다. 주형을 세포의 배양을 촉진하기 위해 배양 배지가 있는 웰에 위치시킬 수 있다. 렌즈의 모양은 배양을 위해 디자인진 주형 (이후 배양 주형으로 언급)에 의해 결정되거나, 또는 통상의 주형에서 성형될 수 있다. 통상의 주형에서 성형하였다면, 이어서 상피 세포의 배양을 촉진하도록 구조화되고 렌즈의 모양을 보존하기에 바람직한 모양을 가지는 배양액 접시에 렌즈를 위치시킨다.

상피 세포 층 (70)을 본질적으로 전술한 바와 같이 제조할 수 있다. 요컨대, 섬유소 기질, 또는 기타 세포외 기질 단백질을 혈청으로부터 생성할 수 있고 각막 상피 줄기 세포를 기질에 시딩할 수 있다. 이어서 시딩된 기질을 렌즈의 전면에 적용할 수 있다. 세포는 기질을 렌즈의 표면에 분산시킴으로써 적용할 수 있거나, 렌즈의 곡률에 순응하도록 충분히 구부러지는 비교적 유연한 세포의 층 또는 세포의 필름으로서 적용할 수 있다. 세포의 필름은 각막 상피 줄기 세포 필름 또는 하나 이상의 두꺼운 층일 수 있는 발생된 상피 세포 필름을 포함하거나, 이의 조합을 포함할 수 있다.

별법으로, 상피 세포 층을 미국 특허 제6,284,537호에 기재되어 있는 바와 같이 무한증식 인간 각막 상피 세포를 배양함으로써 얻을 수 있다. 이러한 세포주에서는, 각막 기구를 안구 상에 위치시켰을 때 세포 성장을 조절하는 것이 바람직하다. 세포 성장은 당업자에게 알려져 있는 통상의 방법을 사용하여 조절할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 상피 세포 층은 본원에 기술되어 있는 바와 같이 환자의 각막으로부터 분리된 환자의 상피 세포 층 또는 판일 수 있다. 렌즈부를 각막 상에 위치시킨 후에 예비형성된 상피 세포 층을 렌즈부 위에 위치시킬 수 있다. 렌즈부는 상피 세포 층이 렌즈부에 부착되는 것을 돕도록 표면 처리될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 예를 들어, 세포 부착을 촉진하는 중합체 물질 또는 복합물로 만들어진 렌즈부가 사용될 경우에는, 렌즈부 상에 표면 처리를 포함할 필요가 없을 수도 있다.

또한, 각막 기구의 한 실시양태는 렌즈부의 전면에 제공된 상피 줄기 세포의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 본원에 기술되어 있는 바와 같이 섬유소-기재 현탁액일 수 있다. 렌즈부 상에 제공된 상피 줄기 세포는 성장 촉진인자와 같은 영양소를 제공할 수 있고 상피 세포 층의 렌즈부에의 부착을 촉진할 수 있다고 생각된다. 따라서, 줄기 세포의 현탁액을 렌즈부에 제공하고 상피의 판을 렌즈부 위에 위치시켜 줄기 세포가 렌즈부 위에서의 상피 세포 판의 부착과 성장을 촉진하도록 한다. 놀랍게도, 줄기 세포는 상피 세포 층의 렌즈부에의 부착을 촉진하기 위해 렌즈부 위에 위치시켰을 때 충분한 시간 동안 생존하였다.

또 다른 실시양태에서, 각막 기구 (60)을 시력 저하를 교정하기에 바람직한 구조를 가지는 렌즈 주형에서 재조합 콜라겐과 같은 합성 물질을 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 콜라겐 렌즈에 낮은 항원성 또는 면역원성을 가지는 간질 각막세포를 증식시킬 수 있다. 콜라겐 렌즈의 표면을 상피 세포의 세포 부착을 촉진하도록 변형시킨 다음, 상피 줄기 세포의 배양액을 콜라겐 렌즈 위에 위치시키면 이들이 성장하여 상피 세포 층으로 분화될 수 있다.

각막 기구 (60)을 안구에 위치시켜 목적하는 시력 교정을 제공할 수 있다. 각막 기구 (60)이 전술한 바와 같이 상피 층을 포함하기 때문에, 기구를 수용하는 환자의 안구로부터 상피의 적어도 일부를 제거하는 것이 바람직하다. 상피제거된 부분은 적어도 각막 기구와 대략 동일한 치수를 가져야 한다. 상피제거된 각막을 도 5A에 도시하였다.

상피는 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들면, 연마 장치를 사용하여 상피를 제거할 수 있고, 작은 회전 브러쉬를 사용할 수 있으며, 멸균 코카인을 상피에 적용할 수 있으며, 에탄올 세척과 같은 알코올 세척을 단독으로 또는 잘 알려져 있는 라섹(LASEK) 및 라식(LASIK) 절차와 같이 상피에 전자기 에너지원과 함께 사용할 수 있다. 또한, 상피를 보우만막으로부터 분리하여 예비형성된 상피 세포 층을 형성할 수 있는 분리기를 사용하여 상피 일부를 제거할 수 있다. 분리기의 일례로는 미국 특허 출원 공개 제2003/0018347호 및 제2003/0018348호에 기술되어 있는 분리기와 같이 팔리카리스 (Dr. Ioannis Pallikaris, 그리스)에 의해 개발된 상피하 분리기가 있다. 분리기는 각막으로부터 상피가 들리도록 상피에 흡인력을 전달할 수 있는 흡인 장치 또는 링을 포함할 수 있다. 분리기의 일부이거나 일부가 아닐 수 있는 미세각막절개도를 비롯한 날과 같은 절개 장치를 사용하여 각막으로부터 들어올려지는 상피 일부를 절단하여 판을 생성하거나, 다루어지는 상피 부분을 완전히 제거할 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 분리기는 상피와 접촉하는 장치 부분에 온도 변화를 초래하는 온도 조절기를 포함할 수 있다. 상피가 분리기의 냉각된 부분에 부착되어 각막으로부터 들어올려질 수 있도록 분리기를 냉각시킨 다음, 절단된 상피 조직이 분리기로부터 분리되도록 수동으로 또는 자동으로 가온시킬 수 있다. 온도 조절에 의해 과정 중에 상피 세포의 심한 손상 및 세포 손상 없이 상피의 상피 세포를 취급할 수 있다는 것을 알게 되었다. 냉각은 분리기의 상피에 부착시키는 편리한 방법을 제공할 뿐만 아니라 처리 과정 동안 다루어지는 세포에 대한 보호를 제공한다. 상피 절단 장치로서 전자기 에너지를 이용하는 경우, 열 에너지가 감소된 전자기 에너지, 바람직하게는 열 에너지가 없는 전자기 에너지 (예를 들어, 레이저)를 이용하여 처리 과정 동안 세포 손상 감소를 돕는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 물 또는 염수와 같은 유체를 전자기 에너지와 함께 사용하여 전자기 에너지에 의해 발생하는 열 손상을 감소시킬 수도 있다. 각막 상피를 제거하는 경우, 본원에 나타낸 바와 같이, 보우만막에서 한 군데 이상의 작은 부분들을 제거하여 안구 조직의 보다 빠른 치료를 용이하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 특정한 상황에서는 보우만 막을 완전히 온전한 상태로 둔다.

원하는 양의 상피가 제거되면, 각막 기구 (60)를 상피제거된 각막 상에 위치시킬 수 있다. 기구의 렌즈가 콜라겐으로 제조되는 경우 경우, 렌즈는 안구 상에 위치하는 렌즈를 제자리에 고정하는, 보우만 막과의 자연스러운 결합을 형성할 수 있다. 그러나, 안구 상에서의 기구의 고정을 용이하게 하기 위해 추가의 접착 메커니즘을 사용할 수도 있다. 예를 들면, 접착제, 바람직하게는 생분해성 접착제를 씌워지는 상피 (70)의 테두리에 적용하거나, 상피의 테두리를 안구에 고정시키기 위해 분해가능한 봉합을 사용하거나, 또는 상피가 안구의 나머지 부분과 결합할 때까지 기구를 제자리에 유지시키기 위해 붕대로 압력을 가할 수 있다. 부가적으로 또는 별법으로, 섬유소-기재 줄기 세포 기질을 접착제로서 사용하여 상피 위치의 유지를 돕고, 상피의 치료 및 발전을 촉진할 수 있다. 수술이 완료되면, 기구 (60)의 상피는 안구 상에 남아있는 임의의 잔류 각막 상피와 배합된다 (도 5B). 따라서, 각막 기구 (60)은 PCT 공개 WO 02/06883에 개시된 바와 같이, 공여 조직으로부터 얻어진 렌즈부에 부착된 상피보다 확실하거나 견고하게 렌즈부에 부착된 상피 층을 갖는다.

각막 기구 (60)는 시력 교정 기술 분야를 실질적으로 개선시킬 수 있다. 이 기구는 라섹 및 라식과 같이 환자의 각막 형태를 영구적으로 변형시키는 절차와는 반대되는, 원래 상태로 돌아갈 수 있는 장기 시력 교정을 제공하는 장치이다. 이와 관련하여, 합병증이 발생하거나 환자의 시력이 변화되면, 각막 기구를 환자로부터 용이하게 제거할 수 있다. 따라서, 각막 기구 (60)는 장기적이면서 원래 상태로 돌아갈 수 있는 시력 교정을 제공한다.

예를 들면 (제한하지는 않음), 환자의 시력을 개선시키기 위한 절차는 시력 결함 환자가 전문의를 방문함으로써 개시될 수 있다. 전문의는 환자로부터 각막 상피 줄기 세포의 샘플을 수확하여, 세포를 배양하기 위해 샘플을 실험실로 보낸다. 실험실에서는, 세포를 상기 기재된 바와 같이 섬유소 기질에 시딩하여 배양하고 렌즈 전면에 적용한다. 렌즈의 전면은 상피 세포의 세포 부착을 촉진하도록 처리되거나 개질될 수 있다. 표면 처리는 렌즈 표면을 거칠게 하는 것과 같은 물리적 교란 방법을 포함할 수 있거나, 상기 논의된 바와 같이 하나 이상의 세포 부착 성분을 포함하는 렌즈를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 대략 10 내지 20일 후에, 배양된 세포는 실질적으로 렌즈의 표면 전체를 덮고 있는 상피 세포 층으로 발달한다. 이어서, 각막 기구는 전문의 사무실로 전달될 수 있다. 환자는 전문의 사무실을 다시 방문하여 환자의 각막으로부터 상피를 제거하고, 상피제거된 각막에 각막 기구를 적용하는 절차를 시술 받는다. 바람직하게는, 상피는 보우만 막까지만 제거되며, 각막의 상피제거된 부분의 직경이 각막 기구 상피 층의 직경과 일치하도록 제거된다.

또한, 환자의 시력을 개선하는 다른 방법으로는, 상기 기재된 바와 같이 렌즈를 상피 아래로 삽입하기에 충분히 넓은 슬릿, 절개부 또는 개구부를 환자의 각막 상피에 생성하는 방법이 있다 (도 7A, 7B 및 7C). 슬릿 (72)가 형성된 후에, 표준 비절개 박리 기술 또는 다른 통상적인 방법을 이용하여 보우만 막으로부터 상피를 분리함으로써 예비형성된 상피 세포 층 (70)을 형성할 수 있다. 별법으로, 각막 상피는 상기 논의된 바와 같이 분리기를 이용하여 각막으로부터 분리될 수 있다. 상피는 분리되어 조직 판을 형성하거나 (도 6A, 6B 및 6C), 또는 판을 형성하지 않으면서 주머니 (74) (도 7B)와 같은 상피 주머니를 형성할 수도 있다. 세포 부착을 촉진하기 위해 표면 처리되거나 그렇지 않을 수 있는 렌즈 (40)은 판 아래, 또는 상피와 바우만 막 사이에 생성된 주머니로 삽입될 수 있다. 렌즈를 제자리에 위치시키고 상피 층을 렌즈 상에 재위치시킨 후에, 상기 개시된 바와 같이 줄기 세포로부터 유도된 각막 상피 층 또는 줄기 세포 현탁액과 같은 접착제를 환자 상피의 슬릿 영역에 도포하여 절개부의 치유를 촉진할 수 있다.

상기 개시된 방법에 따라, 시력 교정 또는 개선 방법은 실질적으로 상피 아래에 위치한 각막의 전면을 개방시키거나 노출시키지 않으면서 시력 교정용 시각 장치 (예를 들면, 교정용 렌즈 또는 렌즈부)를 환자의 각막 상피 아래로 삽입하는 단계를 포함한다 (도 7A, 7B 및 7C). 각막의 전면이 보우만 막일 수 있거나, 각막 간질의 부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 이 방법은, 본원에 논의되고 도 6A, 6B 및 6C에 나타낸 바와 같이 상피 조직의 판을 생성하여 각막의 전면을 노출시키거나 개방시키는 기술과 대조되는 것이다. 상피 밑의, 기질 또는 보우만 막 상에 또는 그 위에 시각 장치를 삽입함으로써 시각 장치가 예를 들어 상피에 의해서 안구에 대해 실질적으로 고정적으로 효과적으로 위치하여 원하는 시력 교정을 제공한다. 또한, 이 방법은 상대적으로 향상된 치유 효과를 제공하며, 시각 장치에 삽입하기 위한 상피 조직 판을 생성하는 방법에 비해 소모되는 시간과 부작용을 감소시킨다.

상기 방법의 한 측면에서, 렌즈는 시각 장치를 상피에 형성된 절개부를 통해 삽입함으로써 삽입될 수 있다. 절개부는 상피 주변에서 임의의 원하는 영역에 형성될 수 있지만, 바람직한 실시양태에서는 절개부(들)이 상피의 관자놀이쪽 부분 (예를 들어, 환자의 코로부터 멀리 떨어진 곳에 위치하는 상피 부분) 또는 상피의 중앙 부분에서 형성된다. 절개부는, 예를 들어 상피 판을 생성하지 않고 절개부를 통해 삽입될 교정용 시각 장치를 수용하기에 적합한 크기를 갖는 개구부를 상피에 제공하도록 형성되는 것이 바람직하다. 크기가 다른 절개부를 형성함으로써, 예비형성된 상피 층의 직경 (70D)도 달라질 수 있다 (도 8A, 8B 및 8C). 예를 들어, 상대적으로 넓은 절개부 (72) (도 8A)는 상대적으로 좁은 예비형성된 상피 직경 (70D)를 제공할 수 있다. 부가적으로 또는 별법으로, 절개부 크기는 렌즈를 삽입하기 전에 변형시키는 것과 같은, 다양한 삽입 기술을 수용하도록 달라질 수 있다. 따라서, 렌즈를 실질적으로 변형되지 않은 상태로 삽입하는 경우에는 넓은 절개부가 형성될 수 있고, 렌즈를 변형된 상태로 삽입하는 경우에는 좁은 절개부가 형성될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상대적으로 작은 절개부를 형성하고, 절개부를 통해 삽입하기 전에 시각 장치를 변형시켜 변형된 시각 장치를 절개부를 통해 상피 밑으로 삽입하는 것이 바람직하다. 상피 아래에 위치시킨 후에, 변형된 시각 장치는 그의 자연스러운 또는 본래의 형상 (예컨대, 변형되기 전의 시각 장치의 형상)을 취할 수 있다. 예를 들면, 절개부 (72)를 도 11A 및 도 11B에 나타내는 바와 같이 안구의 상피에 만들 수 있다. 따라서, 렌즈 (40)을 도 11C에 나타내는 바와 같이 말거나, 또는 도 11D에 나타내는 바와 같이 접어서 렌즈를 절개부 (72)에 삽입할 수 있다. 예를 들면, 도 11D에 나타내는 바와 같이 렌즈 (40)을 그의 중심선에 따라 접어서 2 개의 실질적으로 동일한 크기 부분이 겹치게 한다. 이어서, 변형된 렌즈를 본원에 나타내는 바와 같이 절개부 (72) 내로 삽입할 수 있다.

절개부를 날카로운 기기, 예컨대 상기 개시된 미세각막절개도를 포함하는 미세각막절개도 등을 사용하여 상피를 절단하거나 또는 얇게 벰으로써 만들 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 비절개 박리를 사용하여 상피 세포를 분리함으로써 상피를 절단하거나 얇게 베지 않으면서 상피를 개방하여 절개부를 만들 수 있다. 비절개 박리는 상피 세포 및(또는) 상피 조직에 대한 감소된 손상의 이점을 제공한다.

비절개 박리를 수행하기 위해, 보우만막으로부터 분리하기 때문에 상피가 찢어지고, 각막 간질의 보우만막에 손상을 입힐 가능성을 감소시키는 두께를 갖는 무딘 모양의 기기를 사용한다. 하나의 적합한 무딘 해부기구에는 무딘 연부를 갖는 플레이트, 와이어 또는 나이프가 포함된다. 스파툴라 (spatula)도 또한 적합한 비절개 박리 기기이다. 무딘 해부기구를 상피 밑으로 삽입하고, 밑에 있는 각막 표면을 가로질러 완만하게 압박하여 보우만막으로부터 상피를 얇게 뜬다(tease). 분리는 상피 또는 밑에 있는 각막의 손상 없이 보우만막으로부터 상피의 실질적으로 완전한 분리를 제공하기 위해 가장 낮은 저항의 진로를 따르는 것으로 나타난다. 분리는 각막의 표면을 가로질러 수행되어 교정용 시각 장치를 수용할 크기의 공간을 얻는다.

특정 실시양태에서, 단지 1 개의 절개부를 상피에 만들 수 있지만, 추가 실시양태에서는 2 개 이상의 절개부를 상피에 만들어 시각 장치의 삽입을 허용할 수 있다. 다중 절개부를 만들 경우에, 절개부를 서로 평행되게 하거나 또는 서로 직각되게 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상피 조직의 4 개의 판을 형성하도록 교차된 2 개의 절개부를 만들 수 있다.

본원에서 논의하는 바와 같이, 시각 장치는 시력 교정 렌즈, 예컨대 각막 온레이일 수 있다. 시각 장치는 상기 논의한 바와 같이 합성 중합체 물질을 포함하는 합성 물질을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시각 장치는 각막의 상피와 보우만막 사이에 위치하도록 구조화된 콘택트 렌즈일 수 있다.

상기 방법에 따라 시각 장치를 삽입하기 위해, 상피의 부분을 들어올리거나 또는 각막으로부터 이격시킬 수 있다. 절개부는 상피의 부분을 들어올리거나 또는 이격시킨 후에 상피에 만들 수 있다. 절개부는 바람직하게는 높아지거나 또는 들어올려진 부분에 만들거나, 특정 실시양태에서, 절개부는 상피가 보우만막으로부터 이격되기 시작하는 부위와 떨어져 있으면서 그와 근접된 부위에 위치한 상피의 영역에 만들 수 있다.

이어서, 시각 장치를 절개부를 통해 삽입할 수 있다. 시각 장치를 집게 또는 기타 유사한 장치를 사용하여 삽입할 수 있다. 또는, 시각 장치를 시각 장치의 적어도 일부를 변형시키도록 형상화된 삽입기를 사용하여 삽입함으로써 절개부, 예를 들면 시각 장치가 변형되지 않은 경우에 요구될 더 작은 절개부를 통해 장치를 장착할 수 있다. 예를 들면, 시각 장치를 접거나, 말거나 또는 구부려서 본원에서 논의하는 바와 같이 시각 장치의 단면적을 감소시키는 동시에 시각 장치를 상피의 밑으로 삽입할 수 있다. 각막 온레이 삽입 장치는 안구의 각막 상피 아래로 렌즈를 통과시키기 위해 치수화된 말단부를 갖는 본체를 포함하는 주사기 유사 장치일 수 있다. 특정 상태에서, 각막 온레이 삽입 장치는 잘 공지되고, 시판 구입가능한 안구내 렌즈 삽입기와 유사하거나 또는 적어도 다소 유사할 수 있다.

바람직하게는 보우만막 또는 각막 간질을 실질적으로 손상시키지 않으면서 보우만막으로부터 상피가 분리되는 것을 허용하는 임의의 적합한 기술을 이용하여 상피를 들어올릴 수 있다. 특정 실시양태에서, 상피의 일부분을 진공을 이용하여 들어올릴 수 있다. 진공은 미국 특허 공개 제2003/0018347호 및 제2003/0018348호에 개시된 분리기와 같은 미세각막절개도에 의해 제공될 수 있거나, 또는 별도의 장비에 의해 제공될 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 도 9A, 9B, 9C 및 9D에 도시된 바와 같이, 상피의 일부분 아래에 유체를 전달함으로써 상피를 들어올릴 수 있다. 예를 들어, 도 9A에 도시된 바와 같이, 작은 절개부 (72)를 안구의 상피에 만들 수 있다. 도 9B에 도시된 바와 같이, 말단부 (82)와 주사기의 몸체에 위치한 유체 (84)를 갖는 주사기 (80)을 유체 (84)가 말단부 (82)를 통해 안구의 상피 밑으로 전달되도록 안구 근처에 위치시킨다. 도 9C에 도시된 바와 같이, 유체 (84)는 예비형성된 상피 층 (70)을 안구의 간질로부터 분리시킨다. 그 후, 도 9D에 도시된 바와 같이, 렌즈 (40)이 상피 (70)의 아래에 위치할 수 있고, 유체 (84)의 부피가 감소함에 따라 상피 (70)이 렌즈 (40) 위에 위치하게 되어 각막 기구 (60)이 형성될 수 있다. 유체의 전달에 의해 상피가 팽창하여, 상기 나타낸 바와 같이 보우만막으로부터 이격된 상피 조직의 팽창부가 생성된다. 한 적합한 유체로는 염화나트륨 수용액과 같은 염화나트륨을 들 수 있다. 또 다른 유체로는 겔을 들 수 있다. 겔은 1종 이상의 수용성 또는 수팽윤성 중합체 물질, 예를 들어 1종 이상의 셀룰로오스 성분 (예컨대, 히드록시메틸셀룰로오스) 등 및(또는) 1종 이상의 다른 수용성 또는 수팽창성 중합체 물질을 포함하는 겔일 수 있다. 한 특정 실시양태에서, 유체는 조지아주 둘루쓰에 소재하는 시바비젼 (CibaVison)에서 젠틸 (GENTEAL) 겔로서 판매하는 겔을 포함한다.

본원에 개시된 본 발명에 따른 시각 장치의 삽입을 위한 상피를 제조하는 데 있어서, 유효량의 보존제를 상피에 적용하여 세포 손상 및 사멸을 감소시키고 살아있는 상태로 상피를 보존할 수 있다. 보존제는 상피가 습윤된 상태로 유지하도록 하는 보습제로서 작용할 수 있다. 상피 보존제는 겔을 포함할 수 있고, 특정 실시양태에서 상피 보존제는 수용성 중합체 물질, 수팽창성 중합체 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상피 보존제는 1종 이상의 셀룰로오스 성분을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상피 보존제는 히드록시메틸셀룰로오스를 포함한다. 한 적합한 상피 보존제는 상기 언급한 젠틸 겔이다.

본 발명의 또 다른 측면으로, 시력을 교정 또는 개선시키는 방법은, 보우만막으로부터 안구의 각막 상피의 일부분을 들어올리는 단계, 상피의 일부분을 절단하여 보우만막을 실질적으로 손상시키지 않으면서 상피에 연장된 절개부를 형성하는 단계, 및 교정용 시각 장치가 상피와 보우만막 사이에 위치하도록 상기 절개부를 통해 상기 시각 장치를 삽입하는 단계를 포함한다. 상기 나타낸 바와 같이, 상피는 진공, 액체 또는 임의의 다른 적합한 장치를 이용하여 들어올릴 수 있다. 상피를 들어올리는 데 사용되는 액체로는 염화나트륨 및(또는) 다른 긴장제(tonicity agent)를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체는 고장성 수성 액체이다. 한 특정 실시양태에서, 액체는 약 5％ (w/v)의 염화나트륨을 함유하는 수용액이다.

상기 논의된 바와 같은 절개 절차 또는 비절개 박리 절차를 이용하여 하나 이상의 절개부를 상피에 형성할 수 있다. 중요하게는, 이러한 본 발명의 측면에서는, 상피 판을 형성하지 않고 상피를 절개한다. 또한, 시각 장치는 보우만막의 전면을 실질적으로 벗기거나 노출시키지 않으면서 상피 아래로 삽입된다. 상기 방법은 1종 이상의 상피 보존제를 상피에 적용함으로써 실시될 수 있다. 본 발명의 상기 방법을 실시하는 데 있어서, 바람직하게는 각막의 간질은 실질적으로 원래의 또는 온전한 상태로 유지된다.

본 발명의 또다른 측면에서, 시력을 교정 또는 개선하는 방법은, 안구의 각막 상피에 액체를 적용하여 상피 세포를 실질적으로 죽이거나 달리 사멸시키지 않으면서 상피를 이완시키는 단계, 상피가 습윤된 상태로 제공되고(거나) 유지되도록 상피를 처리하는 단계, 이완된 상피의 일부를 상피 아래에 위치한 각막 표면으로부터 들어올리는 단계, 들어올려진 상피 부분을 각막 표면으로부터 분리하는 단계, 들어올려진 상피 부분에 하나 이상의 연장된 절개부를 형성하는 단계, 및 하나 이상의 연장된 절개부를 통해 상피 아래에 교정용 시각 장치를 삽입하는 단계를 포함한다.

상기 방법은 또한 상피에서 절개부를 형성하기 전에, 들어올려진 상피 부분 아래에 물질을 전달하여 상피와 각막 표면 사이의 이격된 관계를 유지하는 단계를 포함할 수 있다.

상피 세포를 사멸시키거나 죽이지 않고 상피를 이완시키는 데 적합한 액체로는 예를 들어 수용액 중의 염화나트륨 및(또는) 다른 긴장제를 들 수 있다. 한 실시양태에서, 액체는 고장성 수성 액체이다.

본원에 개시된 방법은 또한 액체를 적용하기 전에 상피의 일부에 벤 자국을 내어 상피 결점을 형성함으로써 실시될 수 있다. 상기 방법의 처리 단계는 상피에 겔, 예컨대 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질, 또는 이들의 조합물 또는 혼합물을 함유하는 겔을 적용하는 것을 포함한다. 한 적합한 겔은 1종 이상의 셀룰로오스 성분, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에서 상기 개시된 방법과 유사하게, 진공 또는 다른 적절한 장치를 이용하여 상피를 높이거나 들어올릴 수 있고, 스파툴라 또는 와이어와 같은 비절개 박리 장치를 이용하여 상피를 분리시킬 수 있다. 또한, 상기 기재된 겔 함유 조성물을 들어올려진 상피 밑으로 전달하여, 상피가 보우만막으로부터 이격된 관계를 유지하게 할 수 있다.

절개부는 미세각막절개도를 이용하여 상피의 하나 이상의 부분을 절단 또는 얇게 베는 방법을 실시하여 형성될 수 있다. 상기 방법을 실시하는 데 있어서, 상피에 절개부를 만들어, 뒤로 접히거나 말릴 수 있거나 각막의 아래 표면을 노출시키도록 위치할 수 있는 상피 조직의 경첩 부분인 하나 이상의 상피 판을 생성 또는 형성한다. 한 실시양태에서, 경첩 부분이 안구의 위쪽 영역에 위치하는 도 10A에 도시된 바와 같이, 상피에 단일 절개부를 형성하여, 안구의 둘레에 위치하는 경첩 부분 (76)을 포함하는 상피 판 (70)을 형성할 수 있다. 도 10B에 도시된 바와 같이, 중간 절개부 (72)를 형성하여, 안구의 중간 부분으로부터 갈라지는 경첩 부분 (76)을 갖는 2개의 판 (70a 및 70b) (도 10E)를 얻을 수 있다. 또한, 도 10C에 도시된 바와 같이, 절개부 (72)를 안구의 중간 부분에서 벗어나서, 예컨대 안구의 측면 영역에 형성할 수 있다. 그 후, 이러한 갈라지는 절개부를 이용하여 도 10D에 도시된 바와 같이 안구의 중간 부분으로부터 갈라지는 경첩 부분 (76)을 갖는 2개의 판 (70a 및 70b)를 형성할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 안구의 동공으로부터 갈라지는 절개부를 형성하여, 동공 위의 각막에 대한 잠재적인 손상을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 다수개의 절개부를 상피에 형성하여, 각막의 아래 표면을 노출시키기 위해 각각 뒤로 접힐 수 있는 다수개의 판을 형성한다. 예를 들어, 실질적으로 수직인 절개부를 안구의 중심선을 따라 만들고, 실질적으로 수평인 절개부를 상기 수직 절개부를 가로지르도록 만들어서, 4개의 상피 조직 판을 형성할 수 있다.

절개부를 만든 후, 그 밑에 위치하는 노출된 각막 표면에 시각 장치를 삽입하고, 조직의 판을 시각 장치 상에 재위치시킨다.

본원에서 지적되는 바와 같이, 시각 장치는 시력 교정 렌즈가 바람직하며, 특정 실시양태에서, 시각 장치는 안구의 각막 상피 아래에 위치하도록 구조화된 콘택트 렌즈이다. 추가의 실시양태에서, 시각 장치는 각막 온레이이다.

특정한 한 실시양태에서, 본원에 기재된 발명에 따른 시력 교정 또는 개선 방법은 상피를 벤 자국을 내어 상피 내에 작은 스크래치와 유사한, 작고 선형인 1 내지 2 mm 크기의 상피 결점을 만들어서 수행할 수 있다. 이어서, 5％ 염화나트륨과 같은 긴장성 성분을 전체 각막에 걸쳐 10초간 적용한다. 긴장성 성분은 상피 세포를 사멸시키지 않으면서 이를 경직시키거나 이완시키는데 효과적이다. 그 후, 긴장성 성분은 헹궈서 제거할 수 있다. 보습제 또는 상피 보존제를 사용하여 상피를 습윤된 상태로 유지한다. 적합한 보습제 또는 상피 보존제의 예에는 상기한 바와 같은 수팽윤성 중합체 및(또는) 수용성 중합체가 포함된다. 적합한 보습제의 한가지 예는 젠틸 겔 (히드록시메틸셀룰로스 0.3％; 미국 조지아주 둘루쓰 소재의 시바비젼)이다.

그 후, 미세각막절개도 흡인 고리를 윤부 상으로 각막 상의 중심에 위치시킬 수 있다. 안압이 상승되지만, 스파툴라 또는 다른 비절개 박리 장치 (예를 들어, 미국 사우쓰 다코타주 래피드 시티 소재의 마스텔 프리시젼 서지컬 인스트루먼트(Mastel Precision Surgical Instruments)에 의해 시판됨)를 사용하여 작은 선형의 상피 결점을 따라 미끄러지게 하고, "스파툴레이팅(spatulating)" 또는 비절개 박리 기술을 사용하여, 상피 세포, 예를 들어 상피 세포층을 기계적으로 벗겨낸다. 흡인 고리는 통상적으로 30 초 미만동안 적용하고, 소정의 과정 동안 2회를 초과하지 않는다. 그 후, 상피를 바우만 층에서 떨어져 검드롭(gumdrop)과 유사한 형태로 들어올리기 위한 물질로 상피를 채운다. 적합한 물질은 젠틸 겔이다.

이어서, 예를 들면 상피 "검드롭"의 중간 아래에 절개부를 만들고, 2개의 분리된 부분을 옆으로 밀어내는 버터플라이 라섹(butterfly LASEK) 기술을 수행할 수 있다. 한번의 절단이 바우만층을 노출시키고 교정용 시각 장치를 수용하는데 불충분한 경우에는 상피 시트에 1개 이상의 절개부를 추가로 만들어 상피 조직의 다중 4분원 (예를 들어, 4개)을 형성할 수 있다. 그 후, 상피 조직의 판 또는 4분원을 삽입될 시각 장치 외곽인 윤부 상에 다시 올려놓는다. 시각 장치를 삽입하기 전에, 겔은 습윤된 셀룰로스 스폰지로 헹구어낼 수 있으며, 이 때 상피 판이 손상되지 않도록 주의한다. 그 후, 상피층을 안으로 접어서 교정용 시각 장치 상에 위치시킬 수 있다. 그 후, 상피를 1종 이상의 치유제로 덮고(거나) 상피에 1종 이상의 치유제를 투여할 수 있으며, 치료제는 상피 치유를 촉진하는 항균 성분을 포함할 수 있다.

상피를 들어올리고 들어올려진 부분에 하나 이상의 가늘고 긴 절개부를 만드는 상기 방법의 실시에서, 상피가 습윤화된 상태로 제공되고(거나) 유지되도록 상피를 처리하는 단계는 생략될 수 있으며, 이 방법은 상피의 들어올려진 부분 밑으로 물질을 전달하여 상피와 각막 표면 사이의 이격된 관계를 유지하는 단계를 포함할 수 있다.

상기 방법은 또한 상피에 치유제를 적용하여 렌즈의 삽입 후 상피의 더욱 신속하고 효과적인 치유를 촉진할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치유제는 예를 들어, 가능한 오염 및 감염을 감소시키는, 안과 분야에서 통상적이고(거나) 널리 공지된 물질로부터 선택된 항균제를 포함한다. 치유제는 세포 성장, 예컨대 상피 세포 성장을 촉진하고(하거나) 세포 사멸을 감소시키는 임의의 적합한 안과용 조성물일 수 있다.

또한, 본원에 기재된 발명에 따라서, 원래 상태로 되돌릴 수 있는 시력 교정 절차가 연구되었다. 상기 방법은 바람직하게는 실질적으로 각막의 바우만막을 손상시키지 않으면서 교정용 시각 장치를 안구의 각막 상피 밑으로 삽입하는 단계, 및 안구로부터 교정용 시각 장치를 제거하는 단계를 포함한다. 특히, 환자가, 교정용 시각 장치가 원하는 시력 교정을 제공하는데 불충분하거나 불충분해진다는 것을 발견하거나, 또는 성능이나 착용감에서 만족하지 못하는 경우에는, 시각 장치를 제거할 수 있고 환자의 시력을 이전 상태로 되돌릴 수 있다. 따라서, 환자는 현재 라식 및 라섹 과정에 의해 제공되는 것과 유사한 시력 향상을 경험할 수 있으나, 환자 또는 의사가 시력 교정에 완전하게 만족하지 못하는 경우에는 환자의 시력을 되돌릴 수 있다는 이점이 있다.

상기 방법은 또한 제1의 시각 장치를 제거한 후에 다른 교정용 시각 장치를 삽입하는 추가 단계를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 제1의 시각 장치에 의해 제공된 교정이 환자의 시력을 적절하게 향상시키기에 충분하지 않은 경우에는, 상이한 시력 교정 특성을 갖는 제2의 시각 장치를 삽입하여 목적하는 시력 교정을 획득할 수 있다.

상기 방법의 실시에서, 교정용 시각 장치는 시력 교정 렌즈가 바람직하나, 안구의 초점조정 능력을 증대시킬 수 있는 다른 적합한 장치를 사용할 수 있다. 시각 장치는, 상기한 바와 같이 하나 이상의 상피 판을 형성하거나 상피 판의 형성없이 절개부를 형성하여 상피 밑으로 삽입할 수 있다. 특정 실시양태에서, 보습제 또는 상피 보존제를 투여하여 상피를 습한 상태로 제공하고(하거나) 보존한다. 상피 보존제는 상기한 바와 같은 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질 및(또는) 이들의 혼합물을 포함하는 겔 유사 조성물일 수 있다. 상피에서의 절개부는, 미세각막절개도 또는 유사한 기기를 사용하여 상피를 절단하거나, 상기한 바와 같이 무딘 해부기구를 사용하는 것과 같이 상피 조직을 약화시키지 않으면서 상피 조직을 분리함으로써 만들 수 있다.

본 발명은 다양한 특정 실시예 및 실시양태에 대해 기재하였으나, 본 발명이 이로 한정되지 않으며 다른 실시양태들도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

다수의 공개문헌 및 특허가 본원에서 인용되었다. 인용된 공개문헌 및 특허는 각각 본원에서 전문이 참고로 포함된다.

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 모두 본원에 참고문헌으로서 인용된, 미국 가출원 제60/464,590호 (2003년 4월 21일 출원), 및 미국 가출원 제60/464,004호 (2003년 4월 18일 출원), 및 미국 가출원 제60/410,837호 (2002년 9월 13일 출원)을 우선권 주장한다.

발명의 배경

1. 발명의 분야

본 발명은 환자의 시력을 개선시키는 장치 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 환자의 안구 상피와 환자의 안구 각막의 간질 (stroma) 사이에 교정용 시각 장치를 배치함으로써 환자의 시력을 개선하는 것에 관한 것이다. 각막 온레이 (onlay)를 비롯한 교정용 시각 장치는 렌즈일 수 있다. 교정용 시각 장치는 환자의 안구 상에 배치될 때 장치 상에 고정되는 예비형성된 상피 세포 층을 가질 수 있다. 예비형성된 상피 세포 층은 시험관 내에서 합성되거나 환자의 각막 상피의 적어도 일부를 포함할 수 있다.

2. 관련 기술에 대한 설명

인간 안구 각막은 안구의 초점조정력 (focusing power)의 약 60 내지 70％를 제공한다. 업계에 공지된 바와 같이, 렌즈는 각막 부근에 배치되어 안구의 초점조정력을 증가시킬 수 있다. 시력 교정 렌즈의 예는 각막 내에 이식되는 각막 인레이 (inlay), 상피가 제거된 후 각막 상에 배치되는 각막 온레이, 및 각막 상피 상에 배치되는 콘택트 렌즈를 포함한다. 콘택트 렌즈가 각막 상피 상에 배치되는데 반해서 각막 온레이는 상피 세포 층으로 덮힌다는 점에서, 각막 온레이는 콘택트 렌즈와 구별된다.

각막 온레이는 상피제거된 각막 상에 배치되기 때문에, 안구에 대한 손상 및 감염을 방지하기 위해 온레이 상에 상피가 재배치될 필요가 있다. 상피 세포는 각막 윤부 (corneal limbus)로부터 발생되어 안구 상으로 이주한다. 불행히도, 기존의 각막 온레이를 제조하는 수 많은 재료는 상피 세포 성장 및 온레이 상으로의 이주을 효율적으로 촉진하지 않는다.

상피 세포의 온레이 상으로의 이주가 개선된 각막 온레이를 생성하려는 일부 시도가 있었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,171,318호는 온레이 상으로의 세포 이주 및 온레이에 대한 부착을 촉진하도록 온레이의 표면 상에 배치된 섬유결합소의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,713,957호는 기공 (pore)을 통해 세포를 성장시킴으로써 안구에 대한 온레이의 고정을 촉진하도록, 온레이의 주변부에 큰 기공을 갖는 비-생분해성 비-히드로겔 각막 온레이를 개시한다. 미국 특허 제5,836,313호는 각막 온레이 상으로의 세포 이주를 개선하는 콜라겐 또는 각막 조직 층을 포함하는 복합체 히드로겔 각막 온레이를 개시한다. 미국 특허 제5,994,133호는 온레이 상으로의 상피 세포 이주를 허용하는, 다양한 중합체로 제조된 각막 온레이를 개시한다. 미국 특허 출원 공개 제2001/0047203 A1호는 온레이 상으로의 상피 세포의 이주 및 부착을 지원하는 표면 만입부 (indentation)를 갖는 각막 온레이를 개시한다. PCT 공개 WO 02/06883는 공여 (donor) 각막 조직으로부터 유도된 각막 온레이를 개시한다. 또한, WO 02/06883은 온레이 상에 배치된 상피 세포 층의 용도를 개시하는데, 상피 세포 층은 태아 또는 배아 조직과 같은 공여 조직, 또는 각막 상피 세포의 자가 조직 생검으로부터 얻어질 수 있다. 온레이 표면 상으로의 상피 세포 이주를 요하는 각막 온레이는 상피로 충분히 덮히지 않는다. 예를 들어, 각막 온레이 상으로의 상피 세포 이주가 요구될 때, 상피 세포는 완전히 분화될 수 없다. 또한, 상피 세포가 이주함에 따라, 상피가 안구 상에 배치된 각막 온레이 아래에서 성장하여 온레이를 이동시키거나 캡슐화시키는 경향이 있을 수 있다. 또한, 상피 세포가 성장해서 온레이 상으로 이주하는데 걸리는 회복시간이 엄청나므로 상기 방법은 바람직하지 않다.

WO 02/06883은 배양된 상피 세포를 사용하여 각막 온레이를 덮는데 사용될 수 있는 상피 층을 생성하는 것을 개시할지라도, 배양된 줄기 세포를 사용하여 상피 층을 생성하는 것은 개시하지 않는다. 실제로, 줄기 세포를 배양하여 각막 상피를 생성하는 것은 최근에서야 연구되고 있다 (예, 문헌[Han et al.,"A fibrin-based bioengineered ocular surface with human corneal epithelial stem cells", Cornea, 21(5): 505-510 (2002)]; 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0039788 A1호를 참조할 것). 상기 참고문헌들은 각막 상피 줄기 세포를 배양하여 손상된 안구 표면을 회복시키는 것을 개시한다. 손상된 안구 표면을 교정하는 것이 그다지 복잡하지 않게 보여도, 교정 렌즈에 배양된 줄기 세포를 사용하는 것은 문제가 될 수 있음이 주목되었다.

발명의 요약

본 발명은 환자의 시력을 개선하도록 구조화된 각막 기구 또는 시각 장치, 및 환자의 시력을 개선하거나 교정하는 방법에 관한 것이다. 각막 기구는 렌즈 또는 렌티큘 (lenticule), 및 렌즈 상에 배치된 상피 세포 층을 갖는다.

한 면에서, 상피 세포는 자가 줄기 세포, 또는 다시 말해서, 각막 기구를 수용할 환자에게서 얻어진 줄기 세포로부터 유도될 수 있다.

다른 면에서, 상피 세포는 보우만막 (Bowman's membrane) 및(또는) 환자의 각막 간질로부터 분리된, 환자의 각막 상피의 적어도 일부를 포함할 수 있다.

최근의 각막 온레이와 관련된 문제를 해결하고 온레이에 상피 세포를 사용하는 각막 기구가 발명되었다. 또한, 환자의 각막 상피 아래에 교정용 시각 장치를 삽입하는 것을 포함하는, 환자의 시력 교정 방법이 발명되었다.

상피제거된 안구 상에 배치되도록 구조화된 각막 기구는 렌즈 및 렌즈 상에 고정적으로 위치시킨 상피 세포 층을 포함한다. 기구의 상피 세포는 배양액에서 성장하는 줄기 세포로부터 유도되거나, 각막 기구를 수용할 환자의 상피 세포일 수 있다. 사용된 줄기 세포는 각막 윤부 줄기 세포를 포함하거나, 배타적으로 각막 윤부 줄기 세포일 수 있다.

본원에 개시된 각막 기구는 적어도 일부의 줄기 세포가 각막 상피 세포로 분화될 때까지 줄기 세포를 배양하고, 렌즈가 안구에 배치되기 전 렌즈의 전면 상에 배양액으로부터 얻어지는 복수의 세포를 적용하여 렌즈 상에 고정적으로 위치되는 상피 세포 층을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 각막 기구는 밑에 있는 각막 표면을 실질적으로 노출시키거나 벗기지 않으면서 안구 상피 아래에 렌즈를 삽입하고 상피를 렌즈 상에 고정적으로 위치시키는 방법에 의해 얻어질 수 있다.

각막 기구의 렌즈는 재조합 콜라겐을 비롯한 콜라겐을 포함할 수 있다. 렌즈는 필요한 광학 디옵터 (optical power)을 갖는 합성 간질이거나, 시력 교정 렌즈용으로 적합한 히드로겔 또는 비-히드로겔 물질로부터 제조될 수 있다. 렌즈는 예를 들어 렌즈에 만입부를 생성시킴으로써 렌즈에 대한 세포의 부착을 촉진하도록 구조화될 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 기구는 렌즈와 상피 세포 사이에 배치된 세포 부착 요소를 포함할 수 있다.

기구의 세포는 생체 내 또는 생체 외에서 성장된, 배양된 줄기 세포로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 배양 접시에서 세포가 배양되고, 이어서 렌즈로 옮겨진다. 세포는 현탁액으로, 또는 세포 층으로서 옮겨진다. 세포는 렌즈의 표면 상에서 배양될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양에 적합한 조건을 제공하도록 개조된 렌즈 몰드 내에 배치된 렌즈 상에서 세포가 배양될 수 있다. 또는, 렌즈가 안구 상에 배치될 때 렌즈 상에서 세포가 배양될 수 있다. 렌즈에 적용되는 세포는 줄기 세포, 줄기 세포와 분화된 상피 세포의 혼합물, 또는 줄기 세포가 없는 분화된 상피 세포일 수 있다.

각막 기구의 상피 세포는 기구를 수용할 환자의 각막 상피 층의 일부일 수도 있다. 예를 들어, 상피를 환자의 각막으로부터 분리함으로써 환자의 상피 층 또는 판 (flap)이 생성될 수 있다. 층은 각막으로부터 완전히 제거되거나, 또는 부분적으로 제거되어 환자의 나머지 상피에 부착된 판을 생성할 수 있다. 이어서 상피 세포 층 또는 판이 각막 기구의 렌즈부 상에 배치될 수 있다. 한 실시양태에서, 렌즈부 상에 줄기 세포의 현탁액을 제공함으로써 상피 세포 층이 렌즈부에 부착되는 것을 촉진한다. 또한, 상피 세포는 보우만막으로부터 분리된 상피의 일부일 수 있지만, 상피판의 일부는 아니다. 예를 들어, 상피 세포는 상피 포켓의 일부, 예를 들면 상피 층이 보우만막 또는 안구의 간질로부터 분리되기 시작하는 부근에 위치한 예비형성된 상피 층의 일부일 수 있다.

본문, 본 명세서, 및 당업자의 지식으로 파악될 수 있듯이 임의의 조합에 포함되는 특징이 서로 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 임의의 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 임의의 실시양태로부터 특별히 배제될 수 있다.

본 발명의 추가의 장점 및 면은 하기 발명의 상세한 설명에서 명백하다.

Claims

전면, 후면, 및 전면과 후면의 접합점의 주변 연부를 가지며 환자의 안구의 상피제거된 각막 상에 위치하도록 구조화된 렌즈부; 및

렌즈부를 환자의 안구의 상피제거된 각막 상에 위치시키기 전에 렌즈부의 전면상에 고정적으로 배치되고 배양 줄기 세포로부터 유도된 상피 세포를 포함하는 각막 기구.
제1항에 있어서, 상피 세포가 환자로부터 얻어진 배양 줄기 세포로부터 유도된 각막 기구.
제1항에 있어서, 배양 줄기 세포가 배아 또는 태아 조직으로부터 얻어진 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부가 환자의 시력을 향상시키도록 구조화된 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부가 광학 대역(optic zone) 및 주변 대역을 포함하고, 광학 대역이 주변 대역에 의해 둘러싸여 있는 각막 기구.
제1항에 있어서, 상피 세포가 렌즈부의 전면상에 주변 연부까지 연장되어 있는 각막 기구.
제1항에 있어서, 상피 세포가 렌즈의 전면상에서 렌즈부의 주변 연부 너머로 연장된 각막 기구.
제1항에 있어서, 배양 줄기 세포가 윤부 줄기 세포인 각막 기구.
제1항에 있어서, 상피 세포가 렌즈부의 전면상에서 시험관내 배양된 각막 기구.
제1항에 있어서, 상피 세포가 시험관내 배양되고 렌즈부의 전면에 세포의 층으로서 적용된 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부의 전면과 상피 세포 사이에 배치된 세포 부착 요소를 또한 포함하는 각막 기구.
제11항에 있어서, 세포 부착 요소가 렌즈부의 전면에 상피 세포의 렌즈부로의 세포 부착을 용이하게 하는 복수의 만입부를 포함하는 각막 기구.
제12항에 있어서, 복수의 만입부 중 하나 이상이 전면으로부터 후면까지 렌즈부를 통해 연장된 구멍을 포함하는 각막 기구.
제11항에 있어서, 세포 부착 요소가 상피 세포의 렌즈부로의 접착을 보조하는 중합체를 포함하는 각막 기구.
제11항에 있어서, 세포 부착 요소가 각막 강화제 부분을 포함하는 각막 기구.
제15항에 있어서, 각막 강화제 부분이 상피 세포의 세포외면상에 존재하는 부가적인 부분에 특이적으로 결합하여, 상기 부가적인 부분이 상피 세포가 렌즈부의 표면으로부터 이동되는 것이 방지되도록 각막 강화제 부분에 충분히 결합하는 각막 기구.
제15항에 있어서, 각막 강화제 부분이 세포외 기질 단백질(matrix protein)을 포함하는 각막 기구.
제1항에 있어서, 상피 세포가 섬유소 기질을 포함하는 층 중에 제공되는 각막 기구.
제1항에 있어서, 각막 온레이(onlay)인 각막 기구.
제1항에 있어서, 실질적으로 모든 각막이 상피제거되는 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부가 콜라겐을 포함하는 각막 기구.
제21항에 있어서, 콜라겐이 동물로부터 얻어진 각막 기구.
제21항에 있어서, 콜라겐이 재조합적으로 생성된 것인 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부가 간질-유사 (stroma-like) 구조체인 각막 기구.
제24항에 있어서, 렌즈부가 시험관내 배양된 간질-유사 구조체인 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부가 히드로겔인 각막 기구.
제1항에 있어서, 렌즈부가 비-히드로겔 물질을 포함하는 각막 기구.
적어도 일부의 줄기 세포가 각막 상피 세포로 분화될 때까지 줄기 세포를 배양하는 단계; 및

렌즈부를 안구상에 위치시키기 전에 줄기 세포 배양액으로부터 얻어진 복수의 세포를 렌즈부의 전면상에 적용하여 렌즈부의 전면상에 고정적으로 배치된 상피 세포의 층을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 각막 기구.
제28항에 있어서, 배양 줄기 세포가 각막 기구를 수용하는 환자로부터 얻어진 각막 기구.
제28항에 있어서, 배양 줄기 세포가 태아 또는 배아 조직으로부터 얻어진 각막 기구.
제28항에 있어서, 렌즈부의 전면에 적용되는 세포가 윤부 줄기 세포인 각막 기구.
제28항에 있어서, 렌즈의 전면에 적용되는 복수의 세포가 세포의 층을 정의하는 상피 세포인 각막 기구.
제28항에 있어서, 상기 방법이 렌즈부의 전면상에서 복수의 세포를 배양하여 렌즈 전면상에 연장된 세포의 층을 형성하는 단계를 또한 포함하는 각막 기구.
제28항에 있어서, 상기 방법이 복수의 세포가 렌즈부의 표면에 부착되는 것을 용이하게 하기 위하여 렌즈부의 전면상에 세포 부착 요소를 제공하는 단계를 또한 포함하는 각막 기구.
제28항에 있어서, 렌즈부가 콜라겐을 포함하는 각막 기구.
제28항에 있어서, 렌즈부가 합성 간질을 포함하는 각막 기구.
대상의 안구의 시각적 결함을 조절하기 위해 요망되는 광학 디옵터(optical power)을 갖도록 성형된 렌즈부; 및

렌즈부를 안구에 위치시키기 전에 렌즈부의 전면상에 고정되고 배양 줄기 세포로부터 유도된 상피 세포를 포함하는 각막 기구.
제37항에 있어서, 배양 줄기 세포가 각막 기구를 수용하는 대상으로부터 얻어진 각막 윤부 줄기 세포인 각막 기구.
제37항에 있어서, 배양 줄기 세포가 배아 또는 태아 조직으로부터 얻어진 각막 기구.
제37항에 있어서, 렌즈부가 콜라겐을 포함하는 각막 기구.
제37항에 있어서, 렌즈부가 합성 간질인 각막 기구.
제37항에 있어서, 렌즈부의 전면상에 배치된 세포 부착 요소를 또한 포함하는 각막 기구.
제37항에 있어서, 대상의 근시를 개선하도록 구조화된 각막 기구.
제37항에 있어서, 대상의 원시를 개선하도록 구조화된 각막 기구.
제37항에 있어서, 대상의 노안을 개선하도록 구조화된 각막 기구.
제37항에 있어서, 대상의 난시를 개선하도록 구조화된 각막 기구.
줄기 세포의 적어도 일부가 각막 상피 세포로 분화될 때까지 줄기 세포를 배양하는 단계; 및

배양된 세포를 렌즈 상에 적용하여 각막 상피의 층을 형성하는 단계를 포함하는, 각막 기구의 제조 방법.
제47항에 있어서, 줄기 세포가 각막 윤부 줄기 세포인 방법.
제47항에 있어서, 줄기 세포가 배아 또는 태아 조직으로부터 얻어진 방법.
제47항에 있어서, 줄기 세포가 렌즈부상에 적용될 수 있는 상피 세포의 층을 형성할 때까지 줄기 세포를 배양하는 방법.
제47항에 있어서, 줄기 세포를 섬유소 기질 겔에서 배양하는 방법.
제47항에 있어서, 배양 세포와 렌즈부간의 부착을 용이하게 하기 위해 세포 부착 요소를 렌즈부에 적용하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제47항에 있어서, 주형에서 콜라겐으로부터 렌즈부를 형성하여 특정 광학 특성을 갖는 합성 간질-유사 구조체를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
제47항에 있어서, 렌즈부가 히드로겔이고 세포의 렌즈부로의 부착을 용이하게 하기 위해 구조화되는 방법.
합성 렌즈 물질을 포함하고 대상의 안구의 상피제거된 각막 상에 위치하도록 치수화된 렌즈부; 및

각막 기구를 수용하는 대상으로부터 얻어지고 렌즈부의 전면상에 배치되는 예비형성된 상피 세포 층을 포함하는 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부가 근시, 원시, 난시 및 노안으로 이루어진 군으로부터 선택된 굴절 오차를 교정하도록 형상화된 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부가 환자의 안구의 파면 수차를 교정하도록 형상화된 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부가 다초점 대역, 토릭(toric) 대역 및 접합부 없이 이어진 2개 이상의 대역 중 적어도 하나를 포함하는 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부가 재조합 콜라겐을 포함하는 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부가 합성 중합체 물질을 포함하는 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부가 합성 물질과 콜라겐의 조합을 포함하는 각막 기구.
제61항에 있어서, 콜라겐이 소 콜라겐, 돼지 콜라겐, 조류 콜라겐, 쥐 콜라겐 및 말 콜라겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 각막 기구.
제61항에 있어서, 콜라겐이 재조합 콜라겐인 각막 기구.
제55항에 있어서, 렌즈부의 전면이 예비형성된 상피 세포 층의 부착을 촉진하도록 처리된 각막 기구.
제55항에 있어서, 예비형성된 상피 세포 층이 환자의 안구로부터 제거된 상피 층인 각막 기구.
제55항에 있어서, 예비형성된 상피 세포 층의 렌즈부로의 부착을 촉진하는 줄기 세포가 렌즈부의 전면상에 배치된 각막 기구.
제55항에 있어서, 예비형성된 상피 세포 층이, 렌즈부를 각막 상에 위치시킬 때 환자의 안구의 상피에 부착된 상태를 유지하는 상피 층인 각막 기구.
제55항에 있어서, 예비형성된 상피 세포 층이, 예비형성된 상피 세포 층을 렌즈부상에 위치시키기 전에 안구상에 있는 상피 세포의 온도보다 낮은 온도를 갖는 각막 기구.
제55항에 있어서, 예비형성된 상피 세포 층이, 공여(donor) 각막 조직으로부터 얻어진 렌즈부에 부착된 상피 층보다 렌즈부의 전면에 더 견고하게 부착되는 각막 기구.
a) 합성 물질을 요구되는 광학 디옵터을 갖는 렌즈의 모양으로 형성하는 단계; 및

b) 상피 세포를 렌즈의 전면상에 적용하여 상피 세포를 렌즈에 부착시키는 단계를 포함하는, 각막 기구의 제조 방법.
제70항에 있어서, 렌즈가 콜라겐을 포함하는 방법.
제71항에 있어서, 콜라겐이 재조합 콜라겐인 방법.
제71항에 있어서, 렌즈가 합성 물질과 콜라겐의 조합을 포함하는 방법.
제70항에 있어서, 상피 세포의 렌즈로의 부착을 촉진시키기 위해, 상피 세포를 적용하기 전에 렌즈의 표면을 개질하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제70항에 있어서, 간질 각막세포를 렌즈에 첨가하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제70항에 있어서, 렌즈의 제1 표면상에서 줄기 세포를 배양하여 각막 상피 세포로 분화시키는 단계를 또한 포함하는 방법.
제70항에 있어서, 상피 세포가 각막 기구를 수용하는 환자로부터 얻어진 예비형성된 층 중에 제공되는 방법.
제77항에 있어서, 예비형성된 상피 세포 층이, 안구에 부착된 상태로 유지되는 상피의 판(flap)이 생성되도록 환자의 각막 상피의 일부를 안구의 보우만막(Bowman's membrane)으로부터 분리함으로써 형성된 방법.
제70항에 있어서, 대상의 안구상에 각막 기구를 고정시키는 것을 용이하게 하기 위하여 접착제를 적용하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제70항에 있어서, 합성 물질이 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 중앙 두께 및 약 0 내지 약 120 마이크로미터의 연부 두께를 갖도록 성형되는 방법.
상피 아래에 위치하는 각막의 전면을 벗기지 않으면서 시력교정용 시각 장치를 안구의 각막의 상피 밑으로 삽입하는 단계를 포함하는 시력교정 방법.
제81항에 있어서, 상피에 절개부를 형성하고, 절개부를 통해 시각 장치를 삽입하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 절개부를 형성하는 단계가 대략적으로 상피의 코쪽 부분 및(또는) 관자놀이쪽 부분 및(또는) 위쪽 부분 및(또는) 아래쪽 부분에 절개부를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 절개부를 형성하는 단계가 대략적인 상피의 중간 부위에 절개부를 형성하여 각각 렌즈부의 일부를 수용하는 크기를 갖는 제1 주머니 및 제2 주머니를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 삽입 단계 이전에 시각 장치를 변형시키는 단계를 또한 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 안구로부터 시각 장치를 제거하고, 안구의 상피 밑으로 또 다른 시력교정용 시각 장치를 삽입하는 것을 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 시각 장치가 시력교정용 렌즈인 방법.
제81항에 있어서, 시각 장치가 각막의 보우만막과 상피의 사이에 위치하도록 구조화된 콘택트 렌즈인 방법.
제81항에 있어서, 시각 장치가 합성 물질을 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 시각 장치가 합성 중합체 물질을 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 삽입 단계가 상피판을 형성하지 않으면서 이루어지는 방법.
제81항에 있어서, 상피에 복수의 절개부를 형성하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 삽입 단계가 상피 밑의 각막의 표면을 실질적으로 손상시키지 않으면서 이루어지는 방법.
제93항에 있어서, 삽입 단계가 각막의 보우만막을 실질적으로 손상시키지 않으면서 이루어지는 방법.
제93항에 있어서, 삽입 단계가 안구의 각막의 간질 부분을 실질적으로 손상시키지 않으면서 이루어지는 방법.
제81항에 있어서, 치유제를 상피의 치유가 촉진되는 양으로 안구에 투여하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제81항에 있어서, 삽입 단계가 각막으로부터 상피의 일부를 들어올리고, 상피에 절개부를 형성하고, 절개부를 통해 시각 장치를 통과시키는 것을 포함하는 방법.
제97항에 있어서, 진공을 이용하여 상피를 들어올리는 방법.
제97항에 있어서, 상피 밑으로 유체를 전달하여 상피를 들어올리는 방법.
제81항에 있어서, 유효량의 상피 보존제를 상피에 적용하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제100항에 있어서, 상피 보존제가 겔을 포함하는 방법.
제100항에 있어서, 상피 보존제가 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함하는 방법.
제100항에 있어서, 상피 보존제가 하나 이상의 셀룰로오스 성분을 포함하는 방법.
제103항에 있어서, 상피 보존제가 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 형성 단계가 날카로운 날을 사용하여 상피를 얇게 베는 것을 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 형성 단계가 비절개 도구를 사용하여, 실질적으로 상피를 얇게 베지 않으면서 상피를 분리하는 것을 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 형성 단계가 미세각막절개도를 사용하는 것을 포함하는 방법.
제106항에 있어서, 비절개 도구가 스파툴라(spatula) 또는 와이어인 방법.
안구의 각막의 상피의 일부를 각막의 보우만막으로부터 멀리 들어올리는 단계;

상피의 일부를 잘라, 보우만막을 실질적으로 손상시키지 않으면서 상피에 절개부를 생성하는 단계; 및

교정용 시각 장치를 절개부를 통해 삽입하여 상피와 보우만막 사이에 위치시키는 단계를 포함하는 시력교정 방법.
제109항에 있어서, 상피의 일부를 들어올리는 단계가 상피에 진공을 사용하는 것을 포함하는 방법.
제109항에 있어서, 상피의 일부를 들어올리는 단계가 상피의 밑으로 액체를 적용하는 것을 포함하는 방법.
제111항에 있어서, 액체가 염화나트륨 및(또는) 다른 긴장제(tonicity agent)를 포함하는 방법.
제111항에 있어서, 액체가 고장성(hypertonic) 수성 액체인 방법.
제109항에 있어서, 상피의 일부를 자르는 단계가 미세각막절개도를 사용하는 것을 포함하는 방법.
제109항에 있어서, 상피판을 형성하지 않으면서 상피를 자르는 방법.
제109항에 있어서, 삽입 단계가 보우만막의 전면을 실질적으로 벗기지 않으면서 이루어지는 방법.
제109항에 있어서, 상피 보존제를 상피에 적용하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제109항에 있어서, 상피의 밑으로부터 시각 장치를 제거하고, 상피의 밑으로 또 다른 교정용 시각 장치를 삽입하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제109항에 있어서, 시각 교정 장치가 시력교정용 렌즈인 방법.
제109항에 있어서, 각막의 간질을 실질적으로 온전한 또는 손상되지 않은 상태로 유지하는 것을 포함하는 방법.
상피 세포를 실질적으로 사멸시키지 않으면서 상피를 이완시키는데 효과적인 액체를 안구의 각막 상피에 적용하는 단계;

상피가 습윤된 상태로 제공되고(거나) 유지되도록 상피를 처리하는 단계;

이완된 습윤화된 상피의 일부를 상피의 아래에 위치하는 안구의 각막 표면으로부터 들어올리는 단계;

들어올려진 상피 부분을 각막의 표면으로부터 분리하는 단계;

들어올려진 상피 부분에 하나 이상의 절개부를 형성하는 단계; 및

하나 이상의 절개부를 통해 상피 아래에 교정용 시각 장치를 삽입하는 단계를 포함하는 시력교정 방법.
제121항에 있어서, 단계들이 순차적으로 이루어지는 방법.
제121항에 있어서, 형성 단계 이전에 들어올려진 상피 부분 밑으로 물질을 전달하여 상피와 각막 표면을 이격된 상태로 유지하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 적용되는 액체가 염화나트륨 및(또는) 다른 긴장제를 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 적용되는 액체가 고장성 수성 액체인 방법.
제121항에 있어서, 액체를 적용하기 이전에 상피의 일부에 벤 자국을 내어 상피 결점을 생성하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 처리 단계가 겔을 상피에 적용하는 단계를 포함하는 방법.
제127항에 있어서, 겔-함유 조성물이 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함하는 방법.
제127항에 있어서, 겔-함유 조성물이 하나 이상의 셀룰로오스 성분을 포함하는 방법.
제129항에 있어서, 겔-함유 조성물이 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 상피의 일부를 들어올리는 단계가 진공을 사용하는 것을 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 상피를 각막의 표면으로부터 분리하는 단계가 비절개 박리 도구를 사용하는 것을 포함하는 방법.
제132항에 있어서, 비절개 박리 도구가 스파툴라를 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 들어올려진 상피 부분의 밑으로 전달되는 물질이 겔-함유 조성물인 방법.
제134항에 있어서, 겔-함유 조성물이 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함하는 방법.
제134항에 있어서, 겔-함유 조성물이 셀룰로오스 성분을 포함하는 방법.
제134항에 있어서, 겔-함유 조성물이 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 방법.
제121항에 있어서, 하나 이상의 절개부가 미세각막절개도를 사용하여 형성되는 방법.
제121항에 있어서, 형성 단계에서 하나 이상의 상피판이 생성되는 방법.
제121항에 있어서, 형성 단계가 들어올려진 상피 부분에 복수의 절개부를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제140항에 있어서, 형성 단계에서 2개 이상의 상피판이 생성되는 방법.
제121항에 있어서, 시각 장치가 시력교정용 렌즈인 방법.
제142항에 있어서, 시각 장치가 콘택트 렌즈인 방법.
제121항에 있어서, 하나 이상이 절개부에서 상피에 치유제를 적용하는 단계를 또한 포함하는 방법.
각막의 보우만막을 실질적으로 손상시키지 않으면서 안구의 각막의 상피 밑으로 교정용 시각 장치를 삽입하는 단계; 및

교정용 시각 장치를 안구로부터 제거하는 단계를 포함하는 시력교정 방법.
제145항에 있어서, 각막의 상피 밑으로 또 다른 교정용 시각 장치를 삽입하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제146항에 있어서, 각각의 시각 장치가 시력교정용 렌즈인 방법.
제145항에 있어서, 상피판을 형성하지 않으면서 시각 장치를 상피 밑으로 삽입하는 방법.
제145항에 있어서, 상피 조직의 판을 형성하고, 시각 장치를 상피판의 밑으로 삽입하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제145항에 있어서, 상피를 습윤화된 상태로 제공하고(거나) 유지하는데 효과적인 습윤화제를 상피에 투여하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제150항에 있어서, 습윤화제가 겔-함유 조성물인 방법.
제151항에 있어서, 겔-함유 조성물이 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함하는 방법.
제151항에 있어서, 겔-함유 조성물이 하나 이상의 셀룰로오스 성분을 포함하는 방법.
제153항에 있어서, 겔-함유 조성물이 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 방법.
제145항에 있어서, 시각 장치를 미세각막절개도에 의해 형성된 상피의 절개부를 통해 상피 밑으로 삽입하는 방법.
제146항에 있어서, 다른 시각 장치를 미세각막절개도에 의해 형성된 절개부를 통해 상피의 밑으로 삽입하는 방법.
제145항에 있어서, 상피의 일부를 들어올리고, 각막의 보우만막을 실질적으로 손상시키지 않으면서 상피에 절개부를 형성하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제145항에 있어서, 비절개 박리를 이용하여 각막의 보우만막으로부터 상피의 일부를 분리하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제145항에 있어서, 시각 장치에 의해 제공되는 시력교정을 시험하기에 충분한 시간 후에 시각 장치를 안구로부터 제거하는 방법.
상피 세포를 실질적으로 사멸시키지 않으면서 상피를 이완시키는데 효과적인 액체를 안구의 각막의 상피에 적용하는 단계;

이완된 상피를 상피 아래에 위치하는 안구의 각막 표면으로부터 들어올리는 단계;

들어올려진 상피 부분을 각막의 표면으로부터 분리하는 단계;

들어올려진 상피 부분의 밑으로 물질을 전달하여 상피와 각막 표면을 이격된 상태로 유지하는 단계;

들어올려진 상피 부분에 하나 이상의 가늘고 긴 절개부를 형성하는 단계; 및

하나 이상의 절개부를 통해 상피 밑으로 교정용 시각 장치를 삽입하는 단계를 포함하는 시력교정 방법.
제160항에 있어서, 적용되는 액체가 염화나트륨 및(또는) 다른 긴장제인 방법.
제160항에 있어서, 적용되는 액체가 고장성 수성 액체인 방법.
제160항에 있어서, 액체를 적용하기 이전에 상피의 일부에 벤 자국을 내어 상피 결점을 생성하는 단계를 또한 포함하는 방법.
제160항에 있어서, 상피의 일부를 들어올리는 단계가 진공을 사용하는 것을 포함하는 방법.
제160항에 있어서, 상피를 각막 표면으로부터 분리하는 단계가 비절개 박리 도구를 사용하는 것을 포함하는 방법.
제165항에 있어서, 비절개 박리 도구가 스파툴라를 포함하는 방법.
제160항에 있어서, 들어올려진 상피 부분 밑으로 전달되는 물질이 겔-함유 조성물인 방법.
제167항에 있어서,겔-함유 조성물이 수용성 중합체 물질, 수팽윤성 중합체 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함하는 방법.
제167항에 있어서, 겔-함유 조성물이 하나 이상의 셀룰로오스 성분을 포함하는 방법.
제169항에 있어서, 겔-함유 조성물이 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 방법.
제160항에 있어서, 하나 이상의 절개부를 미세각막절개도를 사용하여 형성하는 방법.
제160항에 있어서, 형성 단계가 하나 이상의 상피판을 생성하는 방법.
제160항에 있어서, 형성 단계가 들어올려진 상피 부분에 복수의 절개부를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제173항에 있어서, 형성 단계가 2개 이상의 상피판을 생성하는 방법.
제160항에 있어서, 시각 장치가 시력 교정 렌즈인 방법.
제175항에 있어서, 시각 장치가 콘택트 렌즈인 방법.
제160항에 있어서, 하나 이상의 절개부에서 상피에 치유제를 적용하는 단계를 또한 포함하는 방법.