CN1694658A - 用于改善视力的装置和方法 - Google Patents

Abstract

放置在眼部(10)的角膜矫正器(60)，它具有透镜(40)和固定在所述透镜上的上皮细胞(70)。所述矫正器的上皮细胞可来自培养的细胞，包括干细胞，如角膜缘干细胞，或上皮细胞系，或者可以包括在它上面放置所述矫正器的眼上皮的至少一部分。所述角膜矫正器可以具有位于所述透镜和所述上皮细胞之间的细胞附着部件，以便有利于所述上皮细胞附着在所述透镜上。预期将角膜矫正器(60)用在去上皮的眼上，所述眼可以是业已全部或部分去上皮的眼。可将所述角膜矫正器用于改善视力。还披露了生产所述角膜矫正器的方法和改善视力的方法。

Description

用于改善视力的装置和方法

对相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2003年4月21日的美国临时申请号60/464,590，和申请日为2003年4月18日的美国临时申请号60/464,004，以及申请日为2002年9月13日的美国临时申请号60/410,837的优先权，以上申请的内容被收作本文参考。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及改善患者视力的装置和方法。具体地讲，本发明涉及通过将矫正性眼部装置放置在患者眼的上皮和患者眼角膜的基质之间改善患者的视力的方法。所述矫正性眼部装置可以是透镜，包括角膜覆盖物。所述矫正性眼部装置在放置到患者眼部时，可以具有固定在所述装置上的预先形成的上皮细胞层。所述预先形成的上皮细胞层可以是体外合成的，或者所述预先形成的上皮细胞层可以包括患者角膜上皮的至少一部分。

2.相关领域的说明

人眼的角膜提供了眼聚焦能力的大约60-70％。正如本领域所了解的，可以将透镜放置在角膜附近，以便增强眼的聚焦能力。视力矫正透镜的例子包括被植入角膜内的角膜镶嵌物，在除去上皮之后放置在角膜上的角膜覆盖物，以及放置在角膜上皮上的隐形眼镜。角膜覆盖物与隐形眼镜的不同之处在于，角膜覆盖物是由上皮细胞层覆盖的，而隐形眼镜被放置在角膜上皮上面。

由于角膜覆盖物放置在去上皮的角膜，必须将所述上皮重新放置在所述覆盖物上，以避免眼的损伤和感染。上皮细胞由角膜缘发育，并且在眼表面迁移。不幸的是，用于生产现有角膜覆盖物的很多材料不能有效促进上皮细胞生长和在所述覆盖物上的迁移。

业已进行了某些尝试，以制备试图改善上皮细胞在所述覆盖物上迁移的角膜覆盖物。例如，美国专利号5,171,318披露了利用放置在覆盖物表面上的纤连蛋白促进细胞在覆盖物上的迁移和对所述覆盖物的附着。美国专利号5,713,957披露了非生物降解的非水凝胶角膜覆盖物，它在所述覆盖物的外周部分具有大的孔，这些孔是通过允许细胞通过所述孔生长用于促进所述覆盖物与眼的固着。美国专利号5,836,313披露了复合水凝胶角膜覆盖物，它包括角膜组织或胶原层，以便改善细胞在所述角膜覆盖物上的迁移。美国专利号5,994,133披露了用各种聚合物生产的角膜覆盖物，它允许上皮细胞在所述覆盖物上迁移。美国专利公开号US 2001/0047203A1披露了具有表面凹槽的角膜覆盖物，它能支持上皮细胞在所述覆盖物上的附着和迁移。PCT公开号WO 02/06883披露了源于供体角膜组织的角膜覆盖物。另外，WO 02/06883似乎披露了放置在所述覆盖物上的上皮细胞层的用途；所述上皮细胞层可以从供体组织中获得，如胎儿或胚胎组织，或角膜上皮细胞的自体组织的活检组织。需要上皮细胞在所述覆盖物表面上迁移的角膜覆盖物不能提供上皮对所述覆盖物的令人满意的覆盖率。例如，当需要上皮细胞在角膜覆盖物上迁移时，所述上皮细胞可能不是完全分化的。另外，随着所述上皮细胞的迁移，存在上皮向放置在眼部的角膜覆盖物下面生长的倾向，并且导致所述覆盖物的脱落或包被。另外，所述上皮细胞在所述覆盖物上生长和迁移的恢复时间受到抑制，并且导致了所述方法的不理想。

尽管WO 02/06883披露了利用培养的上皮细胞产生上皮层，将它用于覆盖角膜覆盖物，但是该申请没有披露利用培养的干细胞制备上皮层。实际上，只是在最近才探究了培养干细胞以便制备角膜上皮(例如，参见Han等，“具有人角膜上皮干细胞的血纤蛋白型生物工程化眼表面”，Cornea，21(5)：505-510(2002)；和美国专利公开号US 2002/0039788A1)。上述参考文献披露了培养角膜上皮干细胞，以便修复受伤的眼表面。尽管对于矫正受伤的眼表面来说并发症似乎不太明显，但是发现了使用具有矫正性透镜的培养的干细胞可能是有问题的。

发明概述

本发明涉及被构造为改善患者视力的角膜矫正器或眼部装置，以及改善或矫正患者视力的方法。所述角膜矫正器具有透镜或微透镜，和置于所述透镜上的上皮细胞层。

一方面，所述上皮细胞可来自自体干细胞，或者换句话说，来自从接受所述角膜矫正器的患者获得的干细胞。

另一方面，所述上皮细胞可以包括业已与前弹力层分离的所述患者角膜上皮的至少一部分和/或所述患者角膜的基质。

业已发现了解决与现有角膜覆盖物相关的问题的角膜矫正器，以及上皮细胞与覆盖物的组合使用。另外，业已发明了矫正患者视力的方法，包括将矫正性眼部装置插在患者的角膜上皮下面。

将角膜矫正器构造为放置在去上皮的眼上面，包括透镜和固定放置在所述透镜上的上皮细胞层。所述矫正器的上皮细胞可来自干细胞，所述细胞是在培养物中生长的，或者可以是接受所述角膜矫正器的患者的上皮细胞。使用的干细胞可以包括角膜缘干细胞，或者可以只能是角膜缘干细胞。

正如本文所披露的，角膜矫正器可以是通过包括以下步骤的方法生产的：培养干细胞，直到所述干细胞的至少一部分业已分化成角膜上皮细胞；和将从所述培养物中获得的多个细胞放置在透镜的前表面上，以便形成上皮细胞层，在将透镜放置在眼部之前，该上皮细胞层已经固定在所述透镜上。

另外，角膜矫正器可以通过这样一种方法获得：将透镜插在眼上皮下面，基本上不暴露或显露下面的角膜表面，并且让所述上皮固定在所述透镜上。

所述角膜矫正器的透镜可以包括胶原，包括重组胶原。所述透镜可以是具有所需屈光力的合成基质，或所述透镜可以是用适用于视力矫正透镜的水凝胶或非一水凝胶材料制成的。所述透镜构造为能促进所述细胞与透镜的附着，例如，通过在所述透镜上形成凹槽。作为替代或补充，所述矫正器可以包括放置在所述透镜和上皮细胞之间的细胞附着部件。

所述矫正器的细胞可来自培养的干细胞，所述干细胞是体内生长的或来自体内的。例如，所述细胞可以在培养皿中培养，然后转移到所述透镜上。所述细胞能够以悬浮液或细胞层形式转移。所述细胞可以在透镜的表面上培养。例如，所述细胞可以在放置在透镜模具中的透镜上培养，所述模具适合提供适于培养细胞的条件。或者，所述细胞可以在将透镜放置在眼部的条件下在所述透镜上培养。放置在所述透镜上的细胞可以是干细胞，干细胞和分化的上皮细胞的混合物，或没有干细胞的分化的上皮细胞。

所述角膜矫正器的上皮细胞还可以是接受所述矫正器的患者的一层角膜上皮的一部分。例如，可以通过从患者的角膜分离上皮而制备所述患者的上皮层或瓣。可以将所述上皮层完全从角膜上取出，或者可以部分取出，以便形成保持与患者其余上皮附着的瓣。然后可以将所述上皮细胞层或瓣放置在角膜矫正器的透镜上。在一种实施方案中，通过在所述透镜上提供干细胞悬浮液而促使所述上皮细胞层附着在所述透镜上。另外，所述上皮细胞可以是从前弹力层上分离的一部分上皮，不过，它不是上皮瓣的一部分。例如，所述上皮细胞可以是上皮袋(pocket)的一部分，如预先形成的上皮层的一部分，它被放置在靠近所述上皮开始与前弹力层或眼基质分离的部位。

本文所披露的任何特征或特征的组合都包括在本发明的范围内，只要在上述任何组合中所包含的特征不相互矛盾就行，正如通过本说明书的上下文所能理解的，以及本领域普通技术人员所了解的。另外，可以从本发明的任何实施方案中专门排除任何特征或特征的组合。

通过以下详细说明可以了解本发明的其他优点和方面。

附图简述

图1是人眼的示意性剖视图。

图2是图1所示人眼角膜的放大的剖视图。

图3A是本文所披露的角膜矫正器的平面正视图。

图3B是图3A所示角膜矫正器的剖视图。

图4A是用于本文所披露的角膜矫正器上的透镜的平面正视图。

图4B是图4A所示透镜的剖视图。

图5A是去上皮的角膜的放大的剖视图。

图5B是图5A所示的去上皮的角膜的示意图，角膜矫正器被放置在所述角膜上。

图6A是眼的平面正视图的说明，其中，预先形成的上皮细胞层形成了瓣。

图6B是图6A所示眼的剖视图。

图6C是类似于图6B的剖视图，其中，业已将透镜放置在去上皮的眼，并且业已将所述预先形成的上皮层放置在透镜上。

图7A是眼的平面正视图的说明，其中，预先形成的上皮细胞层形成袋。

图7B是图7A所示眼的剖视图。

图7C是类似于图7B的剖视图，其中，业已将透镜放置在所述袋上。

图8A是具有较大切口的眼的平面正视图的说明。

图8B与图8A类似，具有较小的切口。

图8C与图8B类似，具有较小的切口。

图9A是在上皮中具有较小切口的眼的平面正视图的说明。

图9B是类似于图9A的正视图，其中，将流体注射器插入所述上皮的切口中，以便将流体输送到它下面。

图9C是图9B所示眼的剖视图，表示业已将流体输送到所述上皮下面以后的情况。

图9D是类似于图9C的剖视图，其中，业已将透镜插入预先形成的上皮细胞层下面。

图10A是具有上皮瓣的眼的正视图，所述上皮瓣具有位于上面的铰接部分。

图10B是具有中心上皮切口的眼的平面正视图。

图10C是具有偏离的上皮切口的眼的平面正视图。

图10D是类似于图10C的平面正视图，其中，将两个偏置的切口用于形成具有偏置的铰接部分的两个上皮瓣。

图10E是类似于图10B的平面正视图，其中，利用中心上皮切口形成具有偏置的铰接部分的两个上皮瓣。

图11A是具有偏置的上皮切口的眼的平面正视图的说明。

图11B是图11A所示眼的剖视图。

图11C是被构造为插入上皮切口中的折叠的透镜的透视图的说明。

图11D是折叠透镜的透视图的说明，其中，所述透镜是沿它的中线折叠的。

图12A是角膜覆盖物透镜的平面正视图的说明。

图12B是图12A所示透镜的剖视图。

图12C是覆盖物透镜边缘的放大剖视图，其中，所述边缘是圆形的。

图12D是覆盖物透镜边缘的放大剖视图，其中，所述边缘包括圆形的前面部分，和位于后面部分的顶点。

图12E是覆盖物透镜边缘的放大剖视图，其中，所述边缘类似于刀刃。

图13A是被构造为矫正散光的覆盖物透镜的平面正视图的说明。

图13B是类似于图13A的覆盖物透镜的剖视图，其中，所述透镜的后表面包括隆凸(torus)。

图13C是类似于图13A的覆盖物透镜的剖视图，其中，所述透镜的前表面包括隆凸。

详细说明

如图1所示，典型的人眼具有晶状体12和虹膜14。后房16位于虹膜14后面，而前房18位于虹膜14前面。正如本文所讨论，眼10具有角膜20，角膜有五层。其中的一层角膜上皮22与角膜20的前外表面平齐。角膜上皮22是复层鳞状上皮，它横向延伸到角膜缘32。在角膜缘32，角膜上皮22变厚，并且变得不够规则，以便限定结膜34。

图2表示角膜20的五层的放大示意图。通常，角膜20包括角膜上皮22，前弹力层24，基质26，后弹力层28，和内皮30。角膜上皮22通常为大约5-6个细胞层的厚度(大约50微米厚)，并且通常在角膜受损伤时再生。角膜上皮22提供了相对光滑的折射表面，并且有助于防止眼感染。前弹力层24位于上皮22和基质26之间，并且被认为能保护角膜免受损伤。角膜基质26是胶原的层状结构，它包括分散在里面的细胞，如成纤维细胞和角膜细胞。基质26构成了角膜厚度的大约90％。角膜内皮30通常是单层的扁立方或鳞状细胞，它通过除去角膜中的水分使角膜脱水。成年人角膜的厚度通常为大约500μm(0.5mm)，并且通常没有血管。

在图1中所示出了角膜缘32，它是角膜变成巩膜和巩膜的过渡区。角膜缘32包括干细胞，正如本文所披露的，它能分化成角膜上皮细胞。

如图3A所示，业已发明了角膜矫正器60，它被构造为放置在去上皮的眼上，并且通常包括透镜40和上皮层70，或上皮细胞层，位于透镜上面。角膜矫正器60被构造为能改变患者眼的聚焦能力，并且优选将所述角膜矫正器构造为能改善患者的视力。预计将角膜矫正器60放置在眼的去上皮的角膜上，因此，角膜矫正器60可以是角膜覆盖物。角膜矫正器60包括上皮层70，与角膜覆盖物相比，它能缩短在患者手术之后所需要的愈合时间，该时间取决于在将角膜覆盖物放置到眼上之后上皮细胞在角膜覆盖物上的再生和迁移。另外，与常规角膜覆盖物相比，预先形成的上皮层70提供了对角膜的更均匀的上皮覆盖。

正如本文所披露的，放置在透镜上面的上皮细胞可以从接受所述角膜矫正器的患者获得，并且可来自患者的干细胞，如角膜缘干细胞，所述干细胞可以是体外培养的，以便形成所述矫正器的上皮层。与采用非自体来源的上皮细胞，如来自胎儿或胚胎组织的角膜覆盖物相比，自体干细胞导致了接受所述矫正器的患者所经历的免疫原性减弱。另外，患者特异性干细胞的使用，减少了使用成熟的或分化的上皮细胞的角膜覆盖物所需要的生物活检组织的量。

另外，所述上皮细胞层可以通过以下方法形成：分离患者上皮的一部分，以便形成可以切除的上皮瓣，然后在将所述覆盖物放置到眼上之后放回到角膜覆盖物上。正如在本文中所讨论的，所述上皮瓣周围的切口可以在所述覆盖物上修补，以便将所述覆盖物保持在眼上的所需位置上。所述预先形成的上皮细胞层还可以是患者角膜上皮的一部分，所述上皮业已与下面的前弹力层或角膜基质分离。所述预先形成的上皮层可以与下面的角膜结构分离，形成或不形成上皮瓣，这取决于本发明的具体实施方案。例如，可以在所述上皮中形成切口，以便提供进入上皮和前弹力层之间的区域的入口。可以通过在所述切口放入分离器使所述上皮与前弹力层分离。所述分离器可以是手术器械，或者可以包括能够通过所述切口注射的物质。所述分离器能有效地使所述上皮与前弹力层分离，而又不会对前弹力层造成明显破坏。不过，所述分离器还可以使得在前弹力层中形成较小的切口，而不会明显破坏前弹力层，这有利于将透镜放置在基质上，并且促进眼更快或更令人满意的愈合。然后可以将所述矫正性眼部装置，如角膜覆盖物插入上皮和前弹力层之间。优选的是，在本实施方案中，在插入所述眼部装置之后不需要重新对准所述上皮，并且减少了所述眼部装置对不准的问题。要特别指出的是，透镜40被保持在眼上相对于透镜，例如放置在眼上的基本上相同的透镜基本上固定的位置，以便所述上皮必须在所述透镜上再生和迁移。

用于角膜矫正器60上的透镜40可以用任何光学透明的合适材料制成，这种材料使得在将角膜矫正器60放置到眼上时光能够传递到眼的视网膜，而不会破坏眼的生理学。如图4A和4B所示，透镜40具有前表面42，后表面44以及前表面42和后表面44之间的外周边缘46。前表面42通常是凸面，而后表面44通常是凹面，不过，后表面还可以包括一个或多个平面部分或表面，或者可以基本上是平面的。透镜40还可以包括视区48和外周区50。通常，视区48是由外周区50环绕的，或者换句话说，视区通常是绕透镜的光轴，如中心光轴居中定位的，而外周区50位于视区48的边缘和外周边缘46之间。根据患者所经历的特定缺陷，还可以在透镜上提供其他区和透镜构型。另外，所述透镜还可以具有无接合区，如不具备肉眼可见的或可通过光学方法检测到的接合部分的两个或两个以上的区。透镜的这些区可以是光滑的和连续的，并且，可以对所述透镜进行光学优化，以便不仅矫正屈光不正，而且还独立地或者与矫正屈光不正组合矫正眼和/或光学装置的其他视觉异常。正如本领域技术技术人员所了解的，可以将透镜40构造为矫正视力缺陷，包括，但不局限于近视，远视，散光，和老花。通过放置在眼基质上的光学装置或物理装置或它们的组合，所述透镜可以矫正或改善视力缺陷。因此，角膜矫正器60的透镜40可以是单聚焦透镜或多聚焦透镜，包括，但不局限于双聚焦透镜。作为补充或替代，透镜40可以是复曲面透镜，如在图13A，13B，和13C中所示出的透镜。例如，透镜40可以包括复曲面区49，在将它放置在具有散光的眼上时是有效的，以便矫正或减弱所述散光作用。如图13B所示，透镜40可以包括位于透镜40的后表面44上的复曲面区49a，或者如图13C所示，透镜40可以包括位于前表面42上的复曲面区49B。有利地，可以使用复曲面透镜，而不需要用压载物来保持透镜在眼上的正确方向，因为通过所述矫正器的上皮可以将所述透镜保持在相对固定的位置上。不过，如果需要的话，可以提供压载物(ballast)。在某些实施方案中，透镜40可以包括压载物，如棱镜，或它可以包括一个或多个薄的区域，如一个或多个下部和/或上部薄区。在被构造用于矫正老花的透镜上，所述透镜可以包括一种或多种设计，如同心，非球面(具有正和/或负-球面像差)，衍射和/或多区折射。

在角膜矫正器60的某些实施方案中，透镜可以具有大约-10.00屈光度-大约+10.00屈光度的屈光力，不过，可以提供其他屈光力，并且所述其他屈光力也属于本发明的范围。通常，角膜矫正器的透镜的直径为大约6mm-大约12mm。透镜的直径优选为大约7mm-大约10mm。透镜的视区的直径通常为大约5-大约11mm，并且优选大约6mm-大约8mm。视区可以提供在透镜的前表面或后表面上。

将透镜40的后表面专门构造为基本与去上皮的眼的前表面对准。因此，透镜40的后表面可以包括具有基础曲线的一个或多个球面或非球面维度，直径为大约5.0mm-大约12.0mm，优选大约6.0mm-大约9.0mm，更优选大约7.0mm-大约8.5mm。位于透镜的中心或靠近该中心的透镜40的厚度(即中心厚度)通常超过大约10微米，并且小于大约300微米。所述中心厚度优选为大约30微米-大约200微米。由于所述最大厚度是由屈光力和屈光率决定的，所述中心区的精确或特定的厚度可以由本领域普通技术人员根据具体情况确定。

透镜40的外周边缘46的厚度通常是，但并非总是小于中心厚度，正如在图12A，12B，12C，12D，和12E中所示出的。所述边缘厚度应当足够薄，以便有利于上皮细胞在透镜和眼的前弹力层或基质之间的结合部生长，并且可以薄到足以促进在透镜边缘上的额外的上皮细胞迁移。通常，透镜的边缘厚度小于大约120微米。在某些实施方案中，透镜40边缘的厚度小于大约60微米，并且优选小于大约30微米。在优选实施方案中，透镜40边缘的厚度大约为0微米(例如，锋利的刀刃的厚度)。如图12C所示，透镜边缘在前表面和后表面上可以是圆形的，如图46A所示。另外，透镜边缘可以包括圆形的前表面42，和位于或接近后表面44上的顶点，如图12D所示。或者，透镜边缘可以是刀刃形状的，如图12E中的46B所示。

透镜40可以包括合成的或非合成材料以及它们的组合。在本文中，短语合成材料表示不是从动物对象，例如不是直接从动物对象获得的材料。因此，合成材料特别排除了供体角膜组织。

在一种实施方案中，透镜40可以用胶原，如纯化的胶原制成。所述胶原可以是I型胶原，这种类型的胶原构成了角膜基质的主体，或者，透镜40可以用其他类型的胶原制成，包括不同类型胶原的组合，如III，IV，V，和VII型。在某些实施方案中，所述胶原可以从包括人类在内的动物体内获得。例如，透镜40的胶原可以是牛胶原，猪胶原，鸟类胶原，鼠胶原，马胶原等等。可用于本发明透镜中的很多不同类型的胶原可以从公司公开获得，如Becton Dickenson公司。在其他实施方案中，所述胶原可以是重组合成的，如通过采用重组DNA技术合成。优选的是，透镜40不是从供体患者体内获得的，如不是从其他个体的角膜组织中获得。可以用任何常规技术获得胶原，如本领域所常用的技术。可公开获得的重组胶原的一种来源是FibroGen，SouthSan Francisco，CA。作为替代或补充，重组胶原可以用披露于PCT公开号WO 93/07889或WO 94/16570中的方法制备和获得。在上述PCT公开文献中所披露的重组生产技术可方便地进行改良，以便生产很多不同类型的胶原，人或非人的胶原。与从供体组织中获得的角膜覆盖物相比，采用纯化的胶原，简化了制备角膜覆盖物的程序，正如在PCT公开号WO 02/06883中所披露的。例如，使用纯化的胶原，包括重组合成的胶原，避免了对供体角膜组织进行去细胞的步骤。另外，所述胶原可以是完全生物可降解的或部分生物可降解的，这可有利于上皮细胞附着在所述覆盖物上，这是通过允许由接受所述覆盖物的患者产生的天然胶原整合和/或取代所述角膜矫正器的胶原而实现的。用于生产透镜40的胶原可以植入细胞，如角膜细胞，然后再用于角膜矫正器60上。可以将细胞添加在所述胶原上，包括培养角膜细胞悬浮液，并且随后将所述透镜浸泡在角膜细胞培养基中，正如在WO 02/06883中所披露的。优选的是，用于植入所述透镜的细胞不会产生免疫反应，或者产生最小的免疫反应。因此，所述细胞可以是来自同种异体来源如另一个人，自体来源，如接受所述矫正器的患者，或者可以来自异种来源。正如本领域普通技术人员所了解的，从异种来源获得的细胞可能需要修饰，以便减弱所述细胞在施用于所述患者时的抗原性或免疫原性，以便降低发生免疫反应的可能性。另外，在将具有一个或多个开口的透镜放置在前弹力层上的实施方案中，可以将来自患者自身基质的角膜细胞植入胶原透镜，并且，所述透镜和基质之间的整合能促进所述透镜固定在眼上。

另外，透镜40可以通过获得并且培养角膜细胞生产，正如在PCT公开号WO99/37752和美国专利号5,827,641中所披露的。将角膜细胞的培养物放入适合视力矫正的透镜的模具中，并且能产生类似于体内的正常基质的胶原基质。因此，各种模具能生产出具有所需屈光力的合成基质的角膜矫正器，以便矫正患者的视力缺陷。

角膜矫正器60的透镜40可以用聚合水凝胶制成，正如本领域普通技术人员所了解的。聚合水凝胶包括成水凝胶聚合物，如水可膨胀的聚合物。水凝胶本身包括能用水膨胀的聚合物。可用作角膜矫正器透镜的聚合水凝胶，例如，角膜覆盖物通常具有重量百分比为大约30％-大约80％的水，不过可以具有重量百分比为大约20％-大约90％的水或重量百分比为大约5％-大约95％的水，并且屈光率为大约1.3-大约1.5，例如大约1.4，类似于水和人角膜的屈光率。

所披露的透镜的合适的成水凝胶聚合物材料或成分的例子包括，但不局限于，聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)PHEMA，聚(甘油甲基丙烯酸酯)PGMA，聚电解质材料，聚环氧乙烷，聚乙烯醇，polydioxaline，聚(丙烯酸)，聚(丙烯酰胺)，和聚(N-乙烯吡咯烷酮)等，以及它们的混合物。很多这样的材料可以公开获得。另外，其本身不能产生均聚物的一种或多种单体(它们不是成水凝胶聚合物)，如甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其他甲基丙烯酸酯，和丙烯酸酯等以及它们的混合物也可包含在所述成水凝胶聚合物材料中，只要来自所述单体的单元的存在不会干扰需要的聚合水凝胶的形成就行。

另外，在某些实施方案中，角膜矫正器60的透镜40可以用生物相容材料，非水凝胶材料或成分制成，如在美国专利号5,713,957中所披露的。非水凝胶材料的例子包括，但不局限于丙烯酸类树脂，聚烯烃，含氟聚合物，硅酮，苯乙烯树脂，乙烯基，聚酯，聚氨基甲酸酯，聚碳酸酯，纤维素材料，或包括基于胶原的材料的蛋白。另外，透镜40可以包括细胞生长基质聚合物，如在美国专利号5,994,133中所披露的那些。

因此，在所说明的本发明的实施方案中，角膜矫正器60包括透镜40，它包括合成材料，并且更具体包括非供体角膜组织材料。在一种实施方案中，所述透镜完全是用合成材料制成的。在某些实施方案中，所述透镜是用胶原和合成材料的组合制成的，包括牛胶原和合成材料的组合，以及重组胶原和合成材料的组合。在另一种实施方案中，所述透镜可以包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(polynipam)成分。业已发现polynipam成分在大约37℃的温度下，可以促进所述透镜与前弹力层的附着和/或上皮细胞层与所述透镜的附着。在更低的温度下，如大约32℃的温度下，有利地可以使透镜与角膜组织分离。例如，参见Nishida，K.等，“用于眼表面重建的新型组织工程方法，采用在温度敏感型细胞培养表面上在离体扩增的角膜缘干细胞的生物工程的角膜上皮细胞层移植物”，ARVO Annual Meeting，Fort Lauderdale，FL，May 4-9，2003。根据本发明，基本在正常体温下，所述polynipam成分能促进上皮与透镜的体内附着，并且可能有助于通过冷却眼组织将所述透镜从眼取出的过程。

本文所披露的角膜矫正器可以提供对需要它的对象的视力矫正。在某些实施方案中，将所述角膜矫正器透镜设计为矫正或减轻患者眼的波像差。波像差是光的中心点的实际光波阵面与参考表面，例如，理想的球面形状表面之间的距离的三维形状，正如在美国专利号6,585,375的图1中所示出的，以及在Mierdel等，“DerOphthalmologe”，No.6，1997中所披露的。波像差可以被理解为实际图像波阵面和位于图像点中心的理想的参考波阵面之间的光程差，它是位于眼瞳孔上的任何点上的光程差。测量波像差的方法为本领域普通技术人员所熟知。

简单地讲，并且正如在以下文献中所披露的：Nader，N.，OcularSurgery News，″学习新语言：了解波阵面-导向切除的术语′(February1，2003)，可以使用像差计(例如，测定眼像差的仪器)来测定离开眼的错误的成像，或者可用于测定投射在视网膜上的网格的形状。例如，当患者将视线保持在视觉固定目标上时，可以指导相对窄的输入激光束通过瞳孔，并且聚焦在患者眼的视网膜上，以便在视网膜上产生点光源。所述光从视网膜上反射回去通过瞳孔，并且通过眼的光线的波阵面传递到波阵面传感器。正如本领域普通技术人员所了解的，波阵面可以被定义为连接电磁波的所有场点的表面，这些点与光源是等距离的。所述光线离开眼，并且可能通过透镜阵列，由所述阵列检测光线偏移。由于眼屈光介质上屈光特性的不均匀性导致了波阵面的偏移或扭曲，所述屈光介质如晶状体，角膜，房水，和玻璃体。例如，然后通过电荷耦合器件(CCD)照相机记录所得到的图像。

然后，通常重建波阵面，并且通过数学方法对偏差进行三维描述。波阵面偏差的计算至少部分可以通过分析光线的方向进行。一般，平行光束表示少有(如果有)像差的波阵面，而不平行的光束表示具有不能产生等距聚焦点的像差的波阵面。

通常，将Zernike多项式用于测定或分析眼像差。每一个Zernike多项式表示一种形状或三维表面。正如本领域普通技术人员所了解的，Zernike多项式是无穷集，但是，在眼科学中，Zernike多项式通常局限于前十五个多项式。二级Zernike多项式表示常规像差，如散焦和散光。二级像差以上的像差被称为高级像差。高级像差通常不能通过常规球柱体透镜矫正。高级像差的例子包括，但不局限于彗差，球面像差，三叶形(具有三倍对称的波阵面)，和四叶形(具有四倍对称的波阵面形状)。很多高级像差不是对称的，不过，某些高级像差，如球面像差可以是对称的。

根据本发明，可以测定并且分析患者眼的波像差，以便有利于构造合适的透镜。正如本文所披露的，然后可以对本发明的透镜塑形，此时考虑任何波像差。因此，获得了角膜矫正器，它具有被构型为矫正患者眼的波像差的透镜。所述波像差矫正表面可以设置在前表面上，后表面上，或同时设置在前表面和后表面上。因此，在某些实施方案中，本发明的透镜能矫正或减少高级波像差。在高级波像差不对称的场合下，将所述透镜构型为基本上能保持所需的方向，以便矫正所述波像差。

将上皮层70固定在角膜矫正器60的透镜40上。上皮层70可以包括一个或多个上皮细胞层。上皮细胞层的数量优选为1-12，更优选为大约5-7层。因此，上皮细胞层70的数量与在体内观察到的角膜上皮层的数量严格吻合。上皮细胞层的数量还可能随时间而改变。例如，可以将上皮细胞的单层放置在来自体内的透镜40上，并且可以将所述透镜放置在眼上。在将所述透镜放置到眼上的程序之后，所述上皮细胞可以继续分裂，以便形成一个或多个额外的上皮细胞层。另外，在将它放置到透镜40上时，上皮层70可以包括大约5-7个细胞层。

上皮层70的大小适合覆盖透镜40的前表面42的至少一部分。在所示出的角膜矫正器60的实施方案中，上皮层70延伸超出透镜40的外周边缘46。因此，一瓣或一条上皮70从透镜40的边缘延伸，可将它用于帮助将角膜矫正器60固定在眼上。当上皮层70不能延伸到或超过外周边缘46时，需要确保上皮层70的上皮细胞或患者眼的上皮的上皮细胞继续分裂，并且在所述透镜的暴露部分迁移。可以采用合适的生长因子或其他生长促进方法来获得这样的结果。

正如本文所指出的，上皮层70可来自从自体来源获得的干细胞。在所示出的角膜矫正器60的实施方案中，上皮层来自从接受所述角膜矫正器的患者获得的培养的干细胞。这一点与在WO 02/06883中披露的角膜覆盖物不同，后者利用了来自胎儿或胚胎组织的上皮细胞，或从接受角膜覆盖物的患者获得的上皮细胞。不过，上皮细胞液可以来自能分化成角膜上皮细胞的任何类型的干细胞，包括来自胎儿或胚胎组织的干细胞。

在角膜矫正器60的一种实施方案中，从患者获得的干细胞是角膜上皮角膜缘干细胞。可以按照在以下文献中披露的方法收获，培养和制备所述角膜上皮角膜缘干细胞：美国专利申请号US 2002/0039788A1，和Han等，“具有人角膜上皮干细胞的血纤蛋白型生物工程化的眼球表面”，Cornea，21(5)：505-510，2002。简单地讲，角膜上皮干细胞可以在细胞外基质上培养，所述基质可以包括基底膜成分，如层粘连蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白，整联蛋白，和胶原。培养的上皮干细胞在复制缺陷型，但是具有代谢活性的成纤维细胞(如3T3细胞)饲养层上扩增。在建立上皮集落之后，除去饲养细胞，并且通过在无血清的，低钙培养基，如角膜细胞生长培养基KGM(CascadeBiologies，OR)中生长而扩增所述上皮细胞。然后可以从它们的培养皿对所述培养的上皮细胞进行胰蛋白酶处理，悬浮在角膜细胞生长培养基CGM(Cascade Biologics)中，并且接种到制备的血纤蛋白凝胶上。所述血纤蛋白凝胶是通过将血纤蛋白原在蒸馏水中的溶液(人类的无血纤维蛋白溶酶原的血纤蛋白原，Calbiochem，San Diego，CA)与氯化钙，和aprotonin(Sigma)在缓冲液，如pH大约7.0，如7.2的Tris缓冲液中混合而制备的。可以将培养的角膜成纤维细胞和凝血酶添加到所述溶液中，然后，将该溶液分散到凝胶的支架上。

将上皮层70附着在透镜40的前表面42上，以便上皮层70不会明显地或显著地沿所述透镜的表面移动。因此，当上皮层70和透镜40固定结合或连接时，它们就形成了角膜矫正器60。可以通过化学，生物学，机械，或电学方法将上皮层70附着在透镜40上。

在某些实施方案中，角膜矫正器60还可以包括位于上皮层70和透镜40的前表面42之间的细胞附着部件。所述细胞附着部件有利于上皮层70在透镜40上的稳定定位。尽管在使用胶原制造的透镜时，细胞附着部件可能是需要的，正如上文所披露的，大部分细胞附着部件在水凝胶或非-水凝胶透镜具有越来越多的用途。细胞附着部件可能包括透镜40的物理干扰，如设置在前表面40上的凹槽，它有利于细胞附着，并且不会改变所述透镜的光学特性。凹槽包括从透镜的前表面延伸到后表面的穿过所述透镜的孔。这些凹槽可以提供在整个透镜上或提供在所述透镜的一部分上。所述凹槽还能够以有利于上皮层附着在透镜上的特定图案和尺寸提供。例如，所述凹槽能够以从透镜的中心发出并且径向向外扩展的多个同心环形式提供。细胞附着部件还可以包括支持上皮细胞与透镜粘附的聚合物。如上文所述，所述透镜可以基本上用诸如在美国专利号5,994,133中披露的聚合物制成。另外，所述细胞生长基质聚合物可以化学键合或以其他方式涂敷在基于水凝胶或胶原的透镜的表面上，以便促进细胞与透镜的附着。所述细胞附着部件还可以包括角膜增强分子，如能特异性地结合存在于上皮细胞的细胞外表面上的分子的角膜增强分子。合适的角膜增强分子的例子包括肽，如三肽，RGD，细胞外基质蛋白，角膜生长因子，以及配体特异性角膜增强物质，如层粘连蛋白，纤连蛋白，P物质，纤连蛋白粘附促进肽序列，FAP，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，k-层粘连蛋白，踝蛋白，整联蛋白，缰蛋白，成纤维细胞生长因子(FGF)，和TGF-β，正如在美国专利公开号US 2002/0007217A1中所披露的。所述角膜增强分子可以包括系链(tether)，它能增强上皮细胞附着于透镜40上并且在它上面迁移的能力。

如上文所述，角膜矫正器60的透镜40可以是用胶原制成的，以便模仿天然角膜基质，水凝胶，或生物相容性非水凝胶材料。角膜矫正器60的透镜可以按照本领域所公知的标准技术生产。如上文所述，当需要基质样透镜时，可以形成胶原混合物，并且包括基质细胞。透镜40可以在适合透镜，如角膜覆盖物的常规尺寸的模具中成型。例如，透镜40可以是磨蚀的(ablated)，模制的，旋转铸造的和/或用车床加工的，或它们的组合。不过，由于可能需要在透镜40上培养上皮细胞，用于生产角膜矫正器60的模具可以构造为允许与培养的细胞发生营养，液体，和气体交换。例如，模具可以包括一个或多个孔，以便允许营养物和液体和气体流入所述细胞培养物。所述模具可以是用任何合适的，多孔材料制成的，包括，但不局限于陶瓷，网，如不锈钢网，或用尼龙或纤维素制成的膜。在一种实施方案中，所述模具可以包括凹面和彼此匹配成型的凸面。可以将所述模具放入具有培养基的孔中，以便有利于所述细胞的培养。透镜的形状可以由设计用于培养的模具决定(以下称之为培养模具)，或者可以在常规模具中成型。如果在常规模具中成型，所述透镜随后可放入具有所需形状的培养皿中，以便保持所述透镜的形状，其中，所述培养皿被构造为能促进所述上皮细胞的培养。

上皮细胞层70可以基本上按上述方法制备。简单地讲，血纤蛋白基质，或其他细胞外蛋白基质可以用血清生产，而角膜上皮干细胞可以接种到所述基质中。然后可以将接种过的基质放置在透镜的前表面上。可以通过将所述基质分配在透镜的表面上而施用所述细胞，或者可以将所述细胞作为相对柔性的细胞层或细胞的薄膜而施用，它具有足够的柔韧性，以便适应透镜的弯曲度。所述细胞的薄膜可以包括角膜上皮细胞干细胞薄膜或发育的上皮细胞薄膜，它们可以具有一层或多层厚度，或其组合。

另外，可以通过培养永生化的人角膜上皮细胞获得上皮细胞层，如在美国专利号6,284,537中所披露的。一旦将角膜矫正器放置在眼上，希望用这种细胞系调节细胞生长。可以用本领域普通技术人员所公知的任何常规方法调节细胞生长。

在另一种实施方案中，上皮细胞层可以是患者的上皮细胞层或瓣，它是从患者角膜上分离的，正如本文所披露的。在将透镜放置到角膜上之后，可以将所述预先形成的上皮细胞层放置在透镜上。所述透镜可能接受或没有接受表面处理，以便有助于上皮细胞层附着在透镜上。例如，当所使用的透镜是用能促进细胞附着的聚合材料或复合材料制成时，可能没有必要包括对透镜进行表面处理。

另外，角膜矫正器的一种实施方案包括提供在透镜的前表面上的上皮干细胞的悬浮液。正如本文所披露的，所述悬浮液可以是基于血纤蛋白的悬浮液。认为提供在透镜上的上皮干细胞可以提供营养物，如生长促进因子，它能促进上皮细胞层附着于透镜。因此，将干细胞悬浮液提供在透镜上，并且将上皮瓣放置在透镜上，并且所述干细胞能促进所述上皮瓣在透镜上的附着和生长。令人吃惊的是，在放置到透镜上之后所述干细胞能存活足够长的时间，以便促进上皮细胞层与所述透镜的附着。

在另一种实施方案中，角膜矫正器60可以通过在具有所需结构的透镜模具中模制诸如重组胶原的合成材料生产，以便矫正视力缺陷。可以用具有低抗原性或免疫原性的基质角膜细胞接种胶原透镜。可以对胶原透镜的表面进行修饰，以便促进上皮细胞的细胞附着，然后可以将上皮干细胞培养物放置在胶原透镜上，在这里，它们能够生长并且分化成上皮细胞层。

可以将角膜矫正器60放置在眼上，以便提供所需的视力矫正。如上文所述，由于角膜矫正器60包括上皮层，需要从接受所述矫正器的患者的眼部除去至少一部分上皮。所述去上皮的部分应当至少具有与角膜矫正器基本上相同的尺寸。在图5A中示出了去上皮的角膜。

可以通过任何常规方法除去上皮。例如，可以用磨蚀装置除去上皮，可以使用小的旋转刷，将无菌可卡因涂在所述上皮上，可以单独使用诸如乙醇洗液的醇洗液，或者与电磁能源组合用在所述上皮上，如采用LASEK和LASIK方法，这些方法是众所周知的。另外，可以用分离器取出一部分上皮，所述分离器能够使上皮与前弹力层分离，以便形成预先形成的上皮细胞层。分离器的一种例子是由IoannisPallikaris博士(希腊)开发的上皮下分离器，如在美国专利公开号2003/0018347和2003/0018348中所披露的分离器。所述分离器可以包括抽吸装置，或环，它可以向所述上皮上输送抽吸作用，以便导致上皮从角膜上掀起。然后可以使用切割装置，如刀片，包括微型角膜刀，它可以是或不是所述分离器的一部分，切割从角膜上掀起的所述上皮部分，以便形成上皮瓣，或完全切除被操作的所述上皮部分。作为替代或补充，所述分离器可以包括温度控制器，它能导致与上皮接触的装置部分的温度改变。可以冷却分离器，以便导致所述上皮附着于所述分离器的冷却的区域，以便它能够从角膜上掀起，并且然后可以被动或主动加热，以便使业已切割的所述上皮组织从所述分离器上释放出来。业已发现，所述温度控制能够操纵上皮的上皮细胞，而又在不会在以上过程中过度破坏和损伤所述上皮细胞。所述冷却似乎不仅能提供使上皮与分离器附着的方便方式，而且，所述冷却提供了对在所述操作过程中操作的细胞的保护。在将电磁能用作上皮切割装置时，可能需要使用诸如激光的电磁能源，具有减弱的，并且优选没有热能，以便有助于在以上过程中减少细胞损伤。例如，可以将诸如水或盐水的流体与电磁能量组合使用，以便减少由电磁能量导致的热破坏。在取出角膜上皮时，可能需要取出前弹力层的一个或多个小的部分，正如在本文中所指出的，以便有利于眼组织更快地愈合。不过，在某些场合下，前弹力层保持完整。

一旦取出了需要量的上皮，可以将角膜矫正器60放置在去上皮的角膜上。当所述矫正器的透镜是用胶原制备的时，所述透镜可以与前弹力层形成天然结合，这种结合能将透镜保持在眼上。不过，可以用其他粘附机制促进将所述矫正器固定在眼上。例如，可以将胶，优选可生物降解的胶涂在上皮70的重叠的边缘上，可以用可溶解的缝合线将上皮边缘固定在眼上，或者可以将绷带施加的压力用于将所述矫正器保持在眼上，直到上皮已经与眼的其余部分结合。作为补充或替代，可以将基于血纤蛋白的干细胞基质作为粘合剂使用，以便有助于保持上皮的定位，并且促进上皮的愈合和发育。手术一旦完成，角膜矫正器60的上皮与留在眼上的任何其余的角膜上皮混合在一起，如图5B所示。因此，与附着于从供体组织中获得的透镜的上皮，如在PCT公开号WO 02/06883中披露的上皮相比，角膜矫正器60具有与透镜更可靠地或更一致地附着的上皮层。

角膜矫正器60可以在矫正视力技术领域提供明显的改进。所述矫正器是提供能够恢复的长期视力矫正的装置，与永久性改变患者角膜形状的方法，如LASEK和LASIK方法相反。就此而言，如果出现并发症或者患者视力改变，可以将角膜矫正器方便地从患者取出。因此，角膜矫正器60提供了长期的，但是可恢复的视力矫正。

举例来说，而不是进行限定，改善患者视力的方法可能始于就诊的有视力缺陷的患者。医生从所述患者获得角膜上皮干细胞的样品，并且将所述细胞样品送到实验室中进行培养。如上文所述，在实验室中，将所述细胞接种到血纤蛋白基质上并且培养，并且施用于透镜的前表面上。可以对所述透镜的前表面进行处理或修饰，以便促进所述上皮细胞的细胞附着。所述表面处理可以包括物理干扰，如使透镜表面变粗糙，或者可以包括给透镜提供一个或多个细胞附着部件，正如上文所讨论的。大约10-20天之后，所述培养的细胞业已发育成基本上覆盖所述透镜的整个表面的上皮细胞层。然后可以将所述角膜矫正器送到医生的诊所中。所述患者回到所述医生的诊所进行操作，包括从患者角膜取出上皮，并且将所述角膜矫正器放置在去上皮的角膜上。所述上皮优选仅去除至前弹力层，并且取出以便角膜的去上皮的部分的直径相当于角膜矫正器的上皮层的直径。

另外，另一种改善患者视力的方法包括在患者角膜上皮上形成缝，切口，或开口，它们大到足以能够将上文所述的透镜通过该缝插入上皮下面，如图7A，7B，和7C所示。在形成缝72之后，可以采用标准钝器解剖技术或其他常规方法将上皮与前弹力层分离，以便形成预先形成的上皮细胞层70。另外，如上文所述，可以用分离器使角膜上皮与角膜分离。可以分离所述上皮，以便形成组织瓣(图6A，6B，和6C)，或者可以分离，以便形成上皮袋，如图7B中所示的袋74，而不形成瓣。透镜40可以进行或不进行表面处理，以便促进细胞附着，可将其插入上皮瓣下面，或插入在上皮和前弹力层之间形成的袋中。在放入透镜，并且将上皮层放置到透镜上之后，可以将上文所述的来自干细胞或干细胞悬浮液的诸如角膜上皮层的粘合剂放置在患者上皮的所述缝区，以便促进切口的愈合。

根据上文所披露的方法，一种矫正或改善视力的方法包括将诸如矫正透镜或透镜的视力矫正性眼部装置插入患者角膜的上皮下面的步骤，而基本上不会显露或暴露位于所述上皮下面的角膜的前表面，如图7A，7B，和7C所示。所述角膜的前表面可以是前弹力层，或者它可以包括角膜基质的一个或多个部分。该方法与产生暴露或显露角膜前表面的上皮组织瓣的技术不同，正如本文所讨论的，以及在图6A，6B和6C中所示出的。通过将眼部装置插入上皮下面，不过位于所述基质或前弹力层或其上方，所述眼部装置能相对眼有效地基本上固定定位，例如，通过所述上皮定位，以便提供所需的视力矫正。另外，该方法提供了相对增强了的愈合或减少了的愈合时间，并且相对产生插入眼部装置的上皮组织瓣的方法而言减轻了副作用。

在上述方法的一方面，可以通过在上皮上形成的切口插入眼部装置插入所述透镜。可以在上皮周围的任何需要的区域形成切口，不过在优选实施方案中，所述切口是在上皮的颞部(例如，位于远离患者鼻的上皮部分)，或位于上皮的中间部分形成的。所述切口优选是这样形成的，以便在上皮上提供开口，例如，具有合适的大小，以便容纳要通过它插入的矫正性眼部装置而又不形成上皮瓣。通过形成不同大小的切口，预先形成的上皮层直径70D可以改变，如图8A，8B，和8C所示。例如，图8A所示的相对大的切口72可以提供较小的预先形成的上皮直径70D。作为补充或替代，切口大小可以改变，以便适应各种插入技术，如在插入之前透镜是否变形。因此，当透镜是在基本上不变形的状态下插入时，可以形成大的切口，或者在透镜是在变形状态下插入时，可以形成小的切口。

在某些实施方案中，需要形成相对小的切口，并且在通过该切口插入之前使眼部装置变形，以便通过该切口将变形的眼部装置插入上皮下面。在放置到上皮下面之后，所述变形的眼部装置可以呈现它的天然的或原有的形状(例如，在变形之前眼部装置的构型)。例如，如图11A和图11B所示，可以在眼上皮上形成切口72。因此，透镜40可以是“卷绕的”，如图11C所示，或“折叠的”，如图11D所示，以便可以将所述透镜插入切口72。例如，图11D所示的透镜40沿它的中线折叠，以便具有基本上的相同的尺寸的部分重叠。如本文所述，然后可以将变形的透镜插入切口72。

可以使用锋利的仪器，如微型角膜刀等，包括上文所披露的微型角膜刀切开或割裂上皮形成所述切口。作为替代或补充，可以通过使用钝器解剖分离上皮细胞以便在所述上皮上产生开口而形成所述切口，而不用切开或割裂上皮。钝器解剖提供了减少对上皮细胞和/或上皮组织损伤的优点。

为了实施钝器解剖，使用了钝形仪器，它的厚度能减弱在将上皮与前弹力层分开时撕裂所述上皮的可能，并且减弱损伤角膜基质的前弹力层的危险。一种合适的钝器解剖装置包括具有钝的边缘的平板，金属丝或刀。压舌板也是合适的钝器解剖装置。将所述钝器解剖装置插入上皮下面，并且柔和地压迫通过下面的角膜表面，以便使上皮从前弹力层上“梳起”。所述分离似乎是沿着最低阻力的途径进行的，以便提供所述上皮与前弹力层的基本上完全的分离，基本上不会损伤上皮或下面的角膜。分离过程向前通过角膜表面，以便获得能容纳矫正性眼部装置的间隙尺寸。

在某些实施方案中，只在所述上皮中形成一个切口。不过在另一种实施方案中，可以在所述上皮中形成两个或两个以上切口，以便能够插入所述眼部装置。在形成多个切口时，所述切口可以彼此平行或者可以彼此垂直。在某些实施方案中，两个交叉的切口形成了四个上皮组织瓣。

正如本文所披露的，所述眼部装置可以是视力矫正透镜，如角膜覆盖物。所述眼部装置可以包括合成材料，包括上文所讨论的合成聚合材料。在某些实施方案中，所述眼部装置可以包括隐形眼镜，它被构造为能够放置在角膜的上皮和前弹力层之间。

为了按照上述方法插入眼部装置，可以将一部分上皮掀起或者与角膜分离。在所述部分上皮业已掀起或分开之后在所述上皮上形成切口。优选在掀起或抬起的部分形成切口；不过，在某些实施方案中，可以在所述上皮的位于这样的部位的区域形成：该部位离开所述上皮开始与前弹力层分离的部位，不过与其靠近。

然后可以通过切口插入所述眼部装置，可以通过使用镊子，或其他类似装置插入所述眼部装置。或者，可以通过使用插入器插入所述眼部装置，该插入器被构造为能使所述眼部装置的至少一部分变形，以便所述装置可以通过所述切口，例如通过较小的切口插入，如果眼部装置不能变形这将是必要的。例如，所述眼部装置可以折叠和卷绕或卷曲，以便缩小它的横截面积，同时将它插入上皮下面，正如本文所讨论的。角膜覆盖物插入装置可以是注射器状的装置，它包括具有远端的体，它的尺寸适合让透镜从眼的角膜上皮下面通过。在某些场合下，所述角膜覆盖物插入装置可以与众所周知的并且所公开获得的眼内透镜插入器类似或至少部分类似。

可以用任何合适的技术掀开上皮，所述技术能使上皮与前弹力层分离，优选不会明显破坏前弹力层或角膜基质。在某些实施方案中，采用真空使一部分上皮掀起。所述真空可以用微型角膜刀提供，如使用披露于美国专利公开号2003/0018347和2003/0018348中所披露的分离器，或者可以作为独立的仪器提供。作为替代或补充，可以通过将流体输送到一部分上皮下面抬起上皮，如图9A，9B，9C，和9D所示。例如，如图9A所示，可以在眼上皮中形成小的切口72。可以将注射装置80放置在眼附近，该注射装置具有远端82和位于注射装置体中的流体84，以便所述远端82能够将流体84输送到眼的上皮下面，如图9B所示。如图9C所示，流体84导致预先形成的上皮层70与眼的基质分离。然后可以将透镜40放置在上皮70下面，并且随着流体84体积的减少，上皮70被放置在透镜40上，以便形成角膜矫正器60，如图9D所示。流体的输送导致上皮膨胀，形成与前弹力层分离的上皮组织凸起，如上文所述。合适的流体可以包括氯化钠，例如氯化钠水溶液。另一种流体可以包括凝胶。所述凝胶可以是包括至少一种水溶性或水可膨胀的聚合材料，例如，至少一种纤维素成分，如羟甲基纤维素等，和/或一种或多种其他水溶性或水可膨胀的聚合材料。在一种具体实施方案中，所述流体包括由CibaVision，Duluth，GA以GENTEAL凝胶为商标出售的凝胶。

在制备用于插入本发明所披露的眼部装置的上皮时，可以将有效量的保护剂涂在所述上皮上，以便减少细胞损伤和死亡，并且保持所述上皮处在存活状态。所述保护剂可以发挥湿润剂的作用，以便保持上皮处在湿润状态。所述上皮保护剂可以包括凝胶，并且在某些实施方案中，所述上皮保护剂包括选自下组的成分：水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料，以及它们的混合物。在其他实施方案中，所述上皮保护剂包括至少一种纤维素成分。在其他实施方案中，所述上皮保护剂包括羟甲基纤维素。一种合适的上皮保护剂是上文所述的GENTEAL凝胶。

在本发明的另一方面，一种矫正或改善视力的方法包括将眼角膜的一部分上皮从前弹力层上掀开，切割所述上皮的一部分，以便在所述上皮上形成狭长的切口，基本上不破坏前弹力层，并且通过所述切口插入矫正性眼部装置，以便所述眼部装置位于所述上皮和前弹力层之间。如上文所述，可以利用真空，液体，或任何其他合适装置将所述上皮掀开。用于掀开上皮的液体可以包括氯化钠和/或其他渗透压调节剂(tonicity agent)。在某些实施方案中，所述液体是高渗含水液体。在一种具体实施方案中，所述液体是含有大约5％(w/v)氯化钠的水溶液。

如上文所述，可以用切割程序或钝器解剖程序在上皮上形成一个或多个切口。在本发明的这一方面，重要的是切割所述上皮而又不形成上皮瓣。另外，将所述眼部装置插入所述上皮下面，而基本上不显露或暴露前弹力层的前表面。所述方法可以通过将一种或多种上皮保护剂涂在所述上皮上实施。在实施本发明的该方法时，优选保持角膜基质处在基本上完整或不受损伤的状态。

在本发明的另一方面，一种矫正或改善视力的方法包括将液体施加于眼角膜的上皮，以便松开所述上皮，基本上不会杀伤上皮细胞或使其失活，处理所述上皮，以便提供和/或保持所述上皮处在湿润状态，将一部分松开的上皮从位于所述上皮下面的角膜表面上掀起，将所述掀起的上皮部分从角膜表面上分离，在上皮的掀起的部分上形成一个或多个狭长的切口，并且通过所述一个或多个狭长的切口将矫正性眼部装置插入所述上皮下面。

所述方法还可以包括在所述上皮上形成切口之前将一种物质输送到掀开的上皮部分下面的步骤，以便保持所述上皮和角膜表面之间的分离关系。

用于松开上皮而又不会使上皮细胞失活或杀伤上皮细胞的合适液体包括氯化钠和/或其他渗透压调节剂，例如，水溶液。在一种实施方案中，所述液体是高渗含水液体。

本文所披露的方法还可刮去一部分上皮以便在提供液体之前形成上皮缺损而实施。上述方法的处理步骤可以包括在所述上皮上涂敷凝胶，如包括水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料，或其组合或混合物的凝胶。一种合适的凝胶包括至少一种纤维素成分，如羟甲基纤维素等及其混合物。

与上文所披露的方法类似，可以用真空或其他合适装置将所述上皮掀起或抬起，并且使用钝器解剖装置，如压舌板或金属丝使上皮分离。还可以将上述含凝胶的组合物输送到掀起的上皮下面，以便保持所述上皮相对前弹力层的分离的关系。

在实施该方法时，用微型角膜刀形成切口，以便切割或割裂上皮的一个或多个部分。在实施该方法时，在上皮上形成切口，以便产生或形成一个或多个上皮瓣，它们是上皮组织的铰接部分，它们能够折叠或卷绕，或者其位置使得下面的角膜表面暴露。在一种实施方案中，在所述上皮中形成单个切口，以便形成上皮瓣70，它包括位于眼外周的铰接部分76，如图10A所示，其中，所述铰接部分位于眼上部。如图10B所示，可以形成一个中间切口72，可以通过偏离眼中间位置的铰接部分76获得两个瓣70a和70b(图10E)。另外，如图10C所示，可以在离开眼中间的部分形成切口72，如在眼的颞部。然后可以将该偏离的切口用于形成如图10D所示的两个瓣70a和70b，其中铰接部分70偏离眼的中间部分。在优选实施方案中，所形成的切口偏离眼的瞳孔，以便减弱对瞳孔上方的角膜损伤的可能。在另一种实施方案中，在上皮上形成多个切口，以便形成能够彼此折叠的多个角膜瓣，以便下面的角膜表面。例如，可以沿眼的中线形成基本垂直的切口，并且可以形成与所述垂直切口相交的基本上水平的切口，以便形成四瓣上皮组织。

在形成所述切口之后，将眼部装置插在暴露的下面的角膜表面上，并且将所述组织瓣放置在所述眼部装置上。

正如本文其他地方所指出的，所述眼部装置优选是视力矫正透镜，并且在某些实施方案中，所述眼部装置是隐形眼镜，它被构造为放置在眼角膜的上皮下面。在另一种实施方案中，所述眼部装置是角膜覆盖物。

在一种具体实施方案中，本文所披露的本发明的矫正或改善视力的方法可以通过刮去上皮以便形成小的，线性的1-2mm的上皮缺损实施，所述缺损类似于上皮上的小的擦痕。然后，将渗透压调节剂成分，如5％氯化钠涂在整个角膜上10秒钟时间。所述渗透压调节成分能有效硬化并且松开上皮细胞，而不会杀伤它们。然后可以将所述渗透压调节成分洗掉。使用湿润剂或上皮保护剂保持上皮湿润。合适的湿润剂或上皮保护剂的例子包括水可膨胀的聚合物和/或水溶性聚合物，如上文所讨论的。合适的湿润剂的一种例子是GENTEAL凝胶(羟甲基纤维素0.3％；CIBA Vision，Duluth，GA)。

然后，可以将微型角膜刀抽吸环放置在角膜缘上，并且位于角膜的中心。同时增加对眼的压力，用压舌板或其他钝器解剖装置(例如，由Mastel Precision Surgical Instruments出售，Rapid City，SD)从所述小的线性上皮缺陷中滑过，并且机械剥离上皮细胞，例如上皮细胞层，采用“压舌板刮擦”或钝器解剖技术。所述抽吸环通常使用不到30秒时间，并且给定的过程使用不超过2次。然后用一种物质填充所述上皮，以便将所述上皮掀起到软糖样形状，使它与前弹力层分离。一种合适的物质是GENTEAL凝胶。

然后，可以实施一种版本的蝴蝶LASEK技术，例如，通过在所述上皮“软糖”中心形成切口，并且将两半推向旁边。如果一个切口不足以暴露出前弹力层并且容纳所述矫正性眼部装置，可以在所述上皮层上形成一个或多个其他切口，以便形成多个四分体(例如四个)上皮组织。然后可以将所述上皮组织瓣或四分体放置在角膜缘上，不妨碍要插入的眼部装置。在插入所述眼部装置之前，可以用湿润的纤维素海绵将所述凝胶擦掉，小心操作，以便不破坏上皮层。然后可以将所述上皮层折叠到位于所述矫正性眼部装置上的位置。然后，可以覆盖所述上皮和/或可以接受一种或多种愈合剂，它可以包括抗微生物成分，以便促进所述上皮的愈合。

在实施上述方法时，将所述上皮掀起并且在所述掀起部分形成一个或多个狭长的切口，可以省略处理上皮以便提供和/或保持所述上皮处在湿润状态的步骤，并且，所述方法可以包括将一种物质输送到所述上皮的掀起的部分下面，以便保持上皮和角膜表面之间的分离的关系的步骤。

上述方法还可以包括在插入透镜之后在上皮上涂敷愈合剂，以便促进所述上皮更快和更有效地愈合的步骤。在某些实施方案中，所述愈合剂包括抗微生物剂，例如，选自用于眼科目的的常见和/或众所周知的材料，以便减少可能的污染和感染。所述愈合剂可以是任何适合的眼科组合物，它能促进细胞生长，如上皮细胞生长，和/或减少细胞死亡。

另外，根据本文所披露的发明，业已发明了可恢复的视力矫正程序。该方法包括将矫正性眼部装置插在眼角膜的上皮下面的步骤，优选基本上不破坏角膜的前弹力层，以及从眼中取出所述矫正性眼部装置的步骤。除此之外，如果患者发现所述矫正性眼部装置是或者变成不足以提供需要的视力矫正，或者在性能或舒适性方面令人不满意的话，就可以将所述眼部装置取出，并且患者的视力可以恢复到其以前的状态。因此，患者可以经历类似于由现有的LASIK和LASEK方法所提供的视力改善，不过，它所具有的优点是，如果患者或医生对视力矫正不完全满意，可以恢复患者的视力。

所述方法还可以包括在取出第一个眼部装置之后插入另一个矫正性眼部装置的步骤。例如，如果由第一个眼部装置所提供的矫正不足以适当地改善患者的视力，可以插入具有不同视力矫正特性的第二个眼部装置，以便获得需要的视力矫正。

在实施上述方法时，所述矫正性眼部装置优选是视力矫正透镜，不过，可以采用能够增强眼的聚焦能力的其他合适的装置。如上文所述，可以通过形成一个或多个角膜瓣，或通过形成切口而不形成上皮瓣而插入所述眼部装置。在某些实施方案中，使用湿润剂或上皮保护剂，以便提供和/或保持上皮处在湿润状态。所述上皮保护剂可以是凝胶样组合物，包括水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料，和/或其混合物，如上文所披露的。上皮中的切口可以通过使用微型角膜刀或类似仪器，或通过分离上皮组织在所述上皮上形成，而不会使上皮组织失活，如通过使用上文所披露的钝器解剖装置。

尽管业已结合具体实施例和实施方案对本发明进行了说明，应当理解的是，本发明并不局限于这些实施方案以及属于本发明范围的其他实施方案。

上面引用了多篇公开文献和专利。所引用的每一篇文献和专利都以它们的全文形式收作本文参考。

Claims (177)

1.角膜矫正器，包括：

透镜，它具有前表面，后表面，和位于所述前表面和后面的接合处的外周边缘，并且被构造为放置在患者眼的去上皮的角膜上；和

在将透镜放置在患者眼的去上皮的角膜上之前固定放置在所述透镜的前表面上的上皮细胞，所述上皮细胞来自培养的干细胞。

2.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述上皮细胞来自从所述患者获得的培养的干细胞。

3.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述培养的干细胞是从胎儿或胚胎组织中获得的。

4.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述透镜被构造为能改善患者的视力。

5.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述透镜包括视区和外周区，所述视区是由所述外周区环绕的。

6.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述上皮细胞遍布前表面到透镜的外周边缘。

7.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述上皮细胞遍布透镜的前表面，并且超过透镜的外周边缘。

8.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述培养的干细胞是角膜缘干细胞。

9.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述上皮细胞是在所述透镜的前表面上体外生长的。

10.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述上皮细胞是在体外生长的，并且作为一层细胞施用在所述透镜的前表面上。

11.如权利要求1的角膜矫正器，还包括位于所述透镜的前表面和上皮细胞之间的细胞附着部件。

12.如权利要求11的角膜矫正器，其中，所述细胞附着部件包括位于所述透镜的前表面上的多个凹槽，这些凹槽有利于所述上皮细胞附着在所述透镜上。

13.如权利要求12的角膜矫正器，其中，所述多个凹槽中的至少一个包括通过所述透镜从它的前表面延伸到它的后表面的孔。

14.如权利要求11的角膜矫正器，其中，所述细胞附着部件包括支持所述上皮细胞与所述透镜的粘附的聚合物。

15.如权利要求11的角膜矫正器，其中，所述细胞附着部件包括角膜增强部分。

16.如权利要求15的角膜矫正器，其中，所述角膜增强部分特异性地结合于存在于上皮细胞的细胞外表面上的其他部分，以便所述其他部分充分结合所述角膜增强部分，从而防止所述上皮细胞从所述透镜的表面脱落。

17.如权利要求15的角膜矫正器，其中，所述角膜增强部分包括细胞外基质蛋白。

18.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述上皮细胞是在包括血纤蛋白基质的层中提供的。

19.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述角膜矫正器是角膜覆盖物。

20.如权利要求1的角膜矫正器，其中，基本上所有角膜都是去上皮的。

21.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述透镜包括胶原。

22.如权利要求21的角膜矫正器，其中，所述胶原是从动物获得的。

23.如权利要求21的角膜矫正器，其中，所述胶原是重组生产的。

24.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述透镜是基质样结构。

25.如权利要求24的角膜矫正器，其中，所述透镜是体外生长的基质样结构。

26.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述透镜是水凝胶。

27.如权利要求1的角膜矫正器，其中，所述透镜包括非水凝胶材料。

28.通过包括以下步骤的方法生产的角膜矫正器：

培养干细胞，直到至少一部分干细胞业分化成角膜上皮细胞；和

将从所述干细胞培养物获得的多个细胞施用在透镜的前表面上，以便形成上皮细胞层，在将所述透镜放置在眼上之前，所述上皮细胞层被固定在所述透镜的前表面上。

29.如权利要求28的角膜矫正器，其中，所述培养的干细胞是从接受所述角膜矫正器的患者获得的。

30.如权利要求28的角膜矫正器，其中，所述培养的干细胞是从胎儿或胚胎组织中获得的。

31.如权利要求28的角膜矫正器，其中，施用在所述透镜的前表面上的细胞是角膜缘干细胞。

32.如权利要求28的角膜矫正器，其中，施用在所述透镜的前表面上的多个细胞是形成一层细胞的上皮细胞。

33.如权利要求28的角膜矫正器，其中，所述方法还包括以下步骤：

在所述透镜的前表面上培养多个细胞，以便形成一层遍布所述透镜前表面的细胞。

34.如权利要求28的角膜矫正器，其中，所述方法还包括以下步骤：

在所述透镜的前表面上提供细胞附着部件，以便促进所述多个细胞对所述透镜的表面的附着。

35.如权利要求28的角膜矫正器，其中，所述透镜包括胶原。

36.如权利要求28的角膜矫正器，其中，所述透镜包括合成基质。

37.角膜矫正器，包括：

塑形为具有所需屈光力，以便适应对象眼的视力缺陷的透镜；和

在透镜被放置在眼上之前固定在透镜的前表面上的上皮细胞，所述上皮细胞来自培养的干细胞。

38.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述培养的干细胞是从接受所述角膜矫正器的对象体内的角膜缘干细胞。

39.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述培养的干细胞是从胎儿或胚胎组织中获得的。

40.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述透镜包括胶原。

41.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述透镜是合成基质。

42.如权利要求37的角膜矫正器，还包括放置在透镜的前表面上的细胞附着部件。

43.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述矫正器构造为能改善对象的近视。

44.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述矫正器构造为能改善对象的远视。

45.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述矫正器构造为能改善对象的老花。

46.如权利要求37的角膜矫正器，其中，所述矫正器构造为能改善对象的散光。

47.一种生产角膜矫正器的方法，包括以下步骤：

培养干细胞，直到所述干细胞的一部分业已分化成角膜上皮细胞；和

将所述培养的细胞施用在透镜上，以便形成一层角膜上皮。

48.如权利要求47的方法，其中，所述干细胞是角膜缘干细胞。

49.如权利要求47的方法，其中，所述干细胞是从胎儿或胚胎组织中获得的干细胞。

50.如权利要求47的方法，其中，培养所述干细胞，直到它们形成可以施用在所述透镜上的一层上皮细胞。

51.如权利要求47的方法，其中，所述干细胞是在血纤蛋白基质凝胶中培养的。

52.如权利要求47的方法，还包括将细胞附着部件施用在所述透镜上，以便促进所述培养的细胞和所述透镜之间的附着的步骤。

53.如权利要求47的方法，包括在模具中用胶原形成所述透镜，以便制备具有特定光学特性的合成基质样结构的步骤。

54.如权利要求47的方法，其中，所述透镜是水凝胶，并且构造为有利于所述细胞对所述透镜的附着。

55.角膜矫正器，包括：

包括合成透镜材料的透镜，其尺寸适合放置在对象眼的去上皮的角膜上；和

从接受所述角膜矫正器的对象获得的预先形成的上皮细胞层，将所述预先形成的上皮细胞层放置在透镜的前表面上。

56.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述透镜被构型为能矫正选自下组的屈光不正：近视，远视，散光，和老花。

57.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述透镜被构型为能纠正患者眼的波像差。

58.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述透镜包括以下之一：多聚焦区、复曲面区和两个或多个无接合处而连接的区。

59.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述透镜包括重组胶原。

60.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述透镜包括合成聚合材料。

61.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述透镜包括合成材料和胶原的组合。

62.如权利要求61的角膜矫正器，其中，所述胶原选自下组：牛胶原，猪胶原，鸟类胶原，鼠胶原，和马胶原。

63.如权利要求61的角膜矫正器，其中，所述胶原是重组胶原。

64.如权利要求55的角膜矫正器，其中，对所述透镜的前表面进行处理，以便促进所述预先形成的上皮细胞层的附着。

65.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述预先形成的上皮细胞层是从患者眼取出的上皮细胞层。

66.如权利要求55的角膜矫正器，还包括放置在所述透镜的前表面上的干细胞，其能促进所述预先形成的上皮细胞层对所述透镜的附着。

67.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述预先形成的上皮细胞层是在将所述透镜放置在角膜上时保持与患者眼的上皮附着的上皮细胞层。

68.如权利要求55的角膜矫正器，其中，在将所述预先形成的上皮细胞层放置在所述透镜上之前，所述预先形成的上皮细胞层的温度低于眼上的上皮细胞的温度。

69.如权利要求55的角膜矫正器，其中，所述预先形成的上皮细胞层与所述透镜的前表面的附着比附着在透镜上的从供体角膜组织获得的上皮细胞层的附着更牢固。

70.一种生产角膜矫正器的方法，包括：

a)将合成材料制成具有所需屈光力的形状的透镜；和

b)将所述上皮细胞施加在透镜的前表面上，以便所述上皮细胞附着在所述透镜上。

71.如权利要求70的方法，其中，所述透镜包括胶原。

72.如权利要求71的方法，其中，所述胶原是重组胶原。

73.如权利要求71的方法，其中，所述透镜包括合成材料和胶原的组合。

74.如权利要求70的方法，还包括以下步骤：

在施用所述上皮细胞之前修饰所述透镜的表面，以便改善所述上皮细胞对所述透镜的附着。

75.如权利要求70的方法，还包括以下步骤：

将基质角膜细胞添加在所述透镜上。

76.如权利要求70的方法，还包括以下步骤：

在所述透镜的第一个表面上培养干细胞，以便所述干细胞分化成角膜上皮细胞。

77.如权利要求70的方法，其中，所述上皮细胞提供在从接受所述角膜矫正器的患者获得的预先形成的上皮细胞层中。

78.如权利要求77的方法，其中，所述预先形成的上皮细胞层是通过从眼的前弹力层分离患者角膜上皮的一部分，以便形成保持与所述眼附着的上皮瓣而形成的。

79.如权利要求70的方法，还包括以下步骤：涂敷粘合剂，以便有利于将角膜矫正器固定在所述对象的眼上。

80.如权利要求70的方法，其中，所述合成材料被塑形为中心厚度为大约10微米-大约300微米，边缘厚度为大约0微米-大约120微米。

81.一种矫正视力的方法，包括：

将视力矫正性眼部装置插入眼角膜的上皮下面，基本上不显露位于所述上皮下面的角膜的前表面。

82.如权利要求81的方法，还包括在所述上皮上形成切口，并且通过所述切口插入所述眼部装置。

83.如权利要求82的方法，其中，所述形成切口的步骤包括在所述上皮的靠近鼻的部分，颞部，上部和/或下部形成切口。

84.如权利要求82的方法，其中，所述形成切口的步骤包括在靠近所述上皮的中部形成切口，以便形成第一个袋和第二个袋，每一个袋的大小适合容纳所述透镜的一部分。

85.如权利要求81的方法，还包括在所述插入步骤之前使所述眼部装置变形。

86.如权利要求81的方法，还包括从眼中取出所述眼部装置，并且将另一个视力矫正性眼部装置插入眼上皮的下面。

87.如权利要求81的方法，其中，所述眼部装置是视力矫正透镜。

88.如权利要求81的方法，其中，所述眼部装置是隐形眼镜，它被构造为适合被放置在角膜的上皮和前弹力层之间。

89.如权利要求81的方法，其中，所述眼部装置包括合成材料。

90.如权利要求81的方法，其中，所述眼部装置包括合成聚合材料。

91.如权利要求81的方法，其中，所述插入步骤是在不形成上皮瓣的情况下进行的。

92.如权利要求81的方法，还包括在所述上皮中形成多个切口。

93.如权利要求81的方法，其中，所述插入步骤是在基本上不破坏位于所述上皮下面的角膜表面的情况下进行的。

94.如权利要求93的方法，其中，所述插入步骤是在基本上不破坏所述角膜的前弹力层的条件下进行的。

95.如权利要求93的方法，其中，所述插入步骤是在基本上不破坏眼角膜基质的一部分的条件下进行的。

96.如权利要求81的方法，还包括在所述眼上施用愈合剂，其用量能有效促进所述上皮的愈合。

97.如权利要求81的方法，其中，所述插入步骤包括从所述角膜上抬起一部分上皮，在所述上皮上形成切口，并且通过切口放入所述眼部装置。

98.如权利要求97的方法，其中，所述上皮是用真空抬起的。

99.如权利要求97的方法，其中，所述上皮是通过在所述上皮下面输送流体抬起的。

100.如权利要求81的方法，还包括在所述上皮上施用有效量的上皮防腐剂。

101.如权利要求100的方法，其中，所述上皮保护剂包括凝胶。

102.如权利要求100的方法，其中，所述上皮保护剂包括选自下组的成分：水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料及其混合物。

103.如权利要求100的方法，其中，所述上皮保护剂包括至少一种纤维素成分。

104.如权利要求103的方法，其中，所述上皮保护剂包括羟甲基纤维素。

105.如权利要求82的方法，其中，形成步骤包括使用锋利刀片割开所述上皮。

106.如权利要求82的方法，其中，所述形成步骤包括使用钝器分离所述上皮，基本上不割开所述上皮。

107.如权利要求82的方法，其中，所述形成步骤包括使用微型角膜刀。

108.如权利要求106的方法，其中，所述钝器是压舌板或金属丝。

109.一种矫正视力的方法，包括：

从角膜的前弹力层掀开眼角膜上皮的一部分；

切割所述上皮的一部分，以便在所述上皮上形成切口，基本上不破坏所述前弹力层；和

通过所述切口插入矫正性眼部装置，以便所述眼部装置位于所述上皮和前弹力层之间。

110.如权利要求109的方法，其中，所述掀开一部分上皮的步骤包括在所述上皮上使用真空。

111.如权利要求109的方法，其中，所述掀开一部分上皮的步骤包括在所述上皮下面施用液体。

112.如权利要求111的方法，其中，所述液体包括氯化钠和/或其他渗透压调节剂。

113.如权利要求111的方法，其中，所述液体是高渗含水液体。

114.如权利要求109的方法，其中，所述切割一部分上皮的步骤包括使用微型角膜刀。

115.如权利要求109的方法，其中，所述上皮是在不形成上皮瓣的情况下切割的。

116.如权利要求109的方法，其中，所述插入步骤是在基本上不显露前弹力层的前表面的情况下进行的。

117.如权利要求109的方法，还包括在所述上皮上施用上皮保护剂。

118.如权利要求109的方法，还包括从所述上皮下面取出所述眼部装置，并且将另一个矫正性眼部装置插入所述上皮下面。

119.如权利要求109的方法，其中，所述矫正性眼部装置是视力矫正透镜。

120.如权利要求109的方法，还包括保持所述角膜基质基本上完整或不受损伤。

121.一种矫正视力的方法，包括：

将液体施用在眼角膜的上皮，所述液体能在基本上不杀伤上皮细胞的情况下有效松开所述上皮；

处理所述上皮，以便提供和/或保持所述上皮处在湿润状态；

从位于所述上皮下面的眼角膜的表面上掀开所述松开的，湿润的上皮的一部分；

从所述角膜的表面分离所述上皮的掀开的部分；

在所述上皮的掀开部分上形成一个或多个切口；和

通过一个或多个切口将矫正性眼部装置插入所述上皮下面。

122.如权利要求121的方法，其中，所述步骤是顺序进行的。

123.如权利要求121的方法，还包括在所述形成步骤之前，将一种物质输送到所述上皮掀开的部分下面，以便保持所述上皮和角膜表面之间的分离关系。

124.如权利要求121的方法，其中，所施用的液体包括氯化钠和/或其他渗透压调节剂。

125.权利要求121的方法，其中，所施用的液体是高渗含水液体。

126.权利要求121的方法，还包括在施用所述液体之前刮去所述上皮的一部分，以便形成上皮缺损。

127.如权利要求121的方法，其中，所述处理步骤包括在所述上皮上涂敷凝胶。

128.如权利要求127的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括选自下组的成分：水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料及其混合物。

129.如权利要求127的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括至少一种纤维素成分。

130.权利要求129的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括羟甲基纤维素。

131.如权利要求121的方法，其中，所述掀开上皮的一部分的步骤包括使用真空。

132.如权利要求121的方法，其中，所述从所述角膜的表面上分离上皮的步骤包括使用钝器解剖装置。

133.权利要求132的方法，其中，所述钝器解剖装置包括压舌板。

134.如权利要求121的方法，其中，所述被输送到所述角膜掀起的部分下面的物质是含凝胶的组合物。

135.权利要求134的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括选自下组的成分：水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料及其混合物。

136.如权利要求134的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括纤维素成分

137.如权利要求134的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括羟甲基纤维素。

138.如权利要求121的方法，其中，所述一个或多个切口是用微型角膜刀形成的。

139.如权利要求121的方法，其中，所述形成步骤产生了一个或一个以上上皮瓣。

140.如权利要求121的方法，其中，所述形成步骤包括在所述角膜的掀起的部分形成多个切口。

141.权利要求140的方法，其中，所述形成步骤产生了两个或两个以上的上皮瓣。

142.如权利要求121的方法，其中，所述眼部装置是视力矫正透镜。

143.权利要求142的方法，其中，所述眼部装置是隐形眼镜。

144.权利要求121的方法，还包括在所述角膜的一个或多个切口上施用愈合剂。

145.一种可逆的视力矫正方法，包括：

将矫正性眼部装置插入眼角膜的上皮下面，基本上不破坏角膜的前弹力层；和

从眼中取出所述矫正性眼部装置。

146.权利要求145的方法，  还包括将另一个矫正性眼部装置插入角膜上皮下面。

147.权利要求146的方法，其中，每一个所述眼部装置都是视力矫正透镜。

148.如权利要求145的方法，其中，所述眼部装置被插入所述上皮下面，而又不形成上皮瓣。

149.如权利要求145的方法，还包括形成上皮组织瓣，并且将所述眼部装置插入所述上皮瓣下面。

150.如权利要求145的方法，包括在所述上皮上施用湿润剂，所述湿润剂有效提供和/或保持所述上皮处在湿润状态。

151.如权利要求150的方法，其中，所述湿润剂是含凝胶的组合物。

152.如权利要求151的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括选自下组的成分：水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料及其混合物。

153.如权利要求151的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括至少一种纤维素成分。

154.如权利要求153的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括羟甲基纤维素。

155.如权利要求145的方法，其中，通过由微型角膜刀在所述上皮上形成的切口将所述眼部装置插入所述上皮下面。

156.如权利要求146的方法，其中，通过由微型角膜刀形成的切口将其他眼部装置插入所述上皮下面。

157.如权利要求145的方法，还包括掀开所述上皮的一部分，并且在所述上皮中形成切口，基本上不破坏所述角膜的前弹力层。

158.如权利要求145的方法，还包括使用钝器解剖从所述角膜的前弹力层上分离所述上皮的一部分。

159.如权利要求145的方法，其中，在经过足够的时间之后将所述眼部装置从眼取出，以便检测通过所述眼部装置提供的视力矫正。

160.一种矫正视力的方法，包括：

在眼角膜的上皮上施用液体，所述液体能有效松开所述上皮，基本上不会杀伤上皮细胞；

从位于所述上皮下面的眼角膜表面上掀开一部分松开的上皮；

从所述角膜表面分离所述上皮的掀开部分；

在所述上皮的掀开部分下面输送一种物质，以便保持所述上皮和角膜表面之间的分离关系；

在所述上皮的掀开部分形成一个或多个狭长的切口；和

通过一个或多个切口将矫正性眼部装置插入所述上皮下面。

161.如权利要求160的方法，其中，所施用液体包括氯化钠和/或其他渗透压调节剂。

162.如权利要求160的方法，其中，所施用的液体是高渗含水液体。

163.如权利要求160的方法，还包括在施用所述液体之前刮去所述上皮的一部分，以便形成上皮缺损。

164.如权利要求160的方法，其中，所述掀开一部分上皮的步骤包括使用真空。

165.如权利要求160的方法，其中，所述从角膜表面分离上皮的步骤包括使用钝器解剖装置。

166.如权利要求165的方法，其中，所述钝器解剖装置包括压舌板。

167.如权利要求160的方法，其中，被输送到所述角膜的掀起部分下面的所述物质是含凝胶的组合物。

168.如权利要求167的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括选自下组的成分：水溶性聚合材料，水可膨胀的聚合材料及其混合物。

169.如权利要求167的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括至少一种纤维素成分。

170.如权利要求169的方法，其中，所述含凝胶的组合物包括羟甲基纤维素。

171.如权利要求160的方法，其中，所述一个或多个切口是用微型角膜刀形成的。

172.如权利要求160的方法，其中，所述形成步骤产生了一个或一个以上上皮瓣。

173.如权利要求160的方法，其中，所述形成步骤包括在所述上皮的掀起部分形成多个切口。

174.如权利要求173的方法，其中，所述形成步骤产生了两个或两个以上上皮瓣。

175.如权利要求160的方法，其中，所述眼部装置是视力矫正透镜。

176.如权利要求175的方法，其中，所述眼部装置是隐形眼镜。

177.如权利要求160的方法，还包括在所述上皮的所述一个或多个切口施用愈合剂。

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