KR20050014015A - 인슐린 내성 치료를 위한 오르소-치환 벤조산 유도체 - Google Patents

인슐린 내성 치료를 위한 오르소-치환 벤조산 유도체

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KR20050014015A
KR20050014015A KR10-2004-7020689A KR20047020689A KR20050014015A KR 20050014015 A KR20050014015 A KR 20050014015A KR 20047020689 A KR20047020689 A KR 20047020689A KR 20050014015 A KR20050014015 A KR 20050014015A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적 허용 염 및 프로드럭, 그런 화합물들의 제조 방법, 인슐린 내성과 관련된 임상적 질병을 치료하는데 있어 그들의 용도, 그들의 치료적 용도를 위한 방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며,
[화학식 I]
여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 할로, 1 또는 그 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 1 또는 그 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알콕시기이고 그리고 여기서 n이 2인 때 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 분지되지 않은 C2-7알킬기를 나타내고;
R3는 H 또는 OCH3를 나타내고; 그리고
W는 O 또는 S를 나타낸다.

Description

인슐린 내성 치료를 위한 오르소-치환 벤조산 유도체 {ORTHO-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE}
인슐린 내성 증후군 (IRS)은 유형 2 당뇨병을 포함하며, 이는 과인슐린혈증, 불확정(possible) 유형 2 당뇨병, 동맥성 고혈압, 중심부 (내장) 비만, 특히 상승된 VLDL (초저밀도 지단백질), 소밀도 LDL 입자 및 감소된 HDL (고밀도 지단백질) 농도 및 감소된 섬유성 용해를 특징으로 하는 지단백질 레벨의 배열 장애로 관찰되는 이상지방혈증(dyslipidaemia)을 수반하며 인슐린 내성을 포함하는 징후의 집단을 의미한다.
최근 역학 연구는 인슐린 내성을 갖는 개체들이 특히 심근 경색 및 마비로부터 고통받는 심혈관계 유병률 및 사망률의 엄청나게 증가된 위험으로 치닫고 있음을 보고하였다. 유형 2 당뇨병 죽상경화증 관련 질병이 모든 사망의 80%까지를 차지한다.
임상 의학에서 IRS로 고통받는 환자에서 인슐린 감수성을 증가시키고 따라서죽상경화증의 가속화된 진행을 일으키는 것으로 고려되는 이상지방혈증을 바로잡아야 하는 필요성이 대두되고 있다. 그렇지만, 현재 이는 전세계적으로 제대로 정의된 질환이 아니다.
이하의 화학식 C의 화합물의 S-거울상 이성질체
[C]
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로파노산은, PCT 공개 W099/62872에 개시되어 있다. 이 화합물은 퍼옥시좀 유포자(proliferator)-활성 수용체 (PPAR, PPAR의 리뷰를 위해서는 T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43,527 참조)의 모듈레이터이며 그리고 PPARα/PPARγ조합 효능제 활성을 갖는다고 보고되어 있다 (Structure, 2001, Vol 9,699, P. Cronet et al). 이 화합물은 인슐린 내성과 관련된 질병을 치료하는데 효과적이다.
놀랍게도 선택적인 PPARα 모듈레이터로서 일련의 화합물들이 이제까지 발견되었다.
본 발명은 특정 신규한 벤조산 유도체, 그런 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성과 관련된 임상적 질병의 치료에 대한 그들의 용도, 그들의 치료적 용도를 위한 방법 및 그들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적 허용 염 및 프로드럭을 제공하며,
여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 할로, 1 또는 그 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 1 또는 그 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알콕시기이고 그리고 여기서 n이 2인 때 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 분지되지 않은 C2-7알킬기를 나타내고;
R3는 H 또는 OCH3를 나타내고; 그리고
W는 O 또는 S를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서 R1, R2, R3및 W의 다른 값은 다음과 같다. 전술하거나 또는 후술하는 임의의 정의, 청구범위 또는 구체예로서 그런 값들이 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 할 것이다.
첫번쩨 태양에서 R1은 할로, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이고 그리고 n은 0,1 또는 2이다. 특히 n이 1인 때 R1은 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특히 n이 2인 때 R1은 플루오로이다.
두번째 태양에서 R은 에틸 또는 헥실을 나타낸다.
세번째 태양에서 R3은 H를 나타낸다.
네번째 태양에서 R3은 OMe를 나타낸다.
다섯번째 태양에서 W은 O를 나타낸다.
여섯번째 태양에서 W은 S를 나타낸다.
용어 분지되지 않은 C2-7알킬은 직선-체인, 2 내지 7 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬의 예는 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸을 포함한다.
전술한 용어는 산소 원자가 알킬 체인 내에 위치하고 말단 원자가 아니라는 의미라는 것을 본 기술 분야에서 당업자가 이해하여야 할 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "프로드럭(prodrug)"은 포유 동물, 특히 인간에서, 카르복실산 기 또는 그것의 염 또는 컨쥬게이트(conjugate)로 전환되는 카르복실산기의 유도체를 포함한다. 이론에 의해 정립된 것은 아니지만, 프로드럭과 관련된 대부분의 활성은 프로드럭으로부터 전환된 화학식 I의 화합물의 활성으로부터 발생하는 것으로 여겨진다는 것으로 이해되어야 한다. 프로드럭은 본 기술 분야에서 당업자의 능력 내에서 일반적인 방법론에 의해 제조될 수 있다. 카르복시의 다양한 프로드럭이 본 기술 분야에 공지되어 있다. 그런 프로드럭 유도체는 예컨대 다음을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of 약학적 Sciences, 77: 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32: 692 (1984).
상기 문헌 a) 내지 e)는 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
생체내 절단가능 에스테르는 모분자(parent molecule)의 프로드럭의 단지 하나의 유형이다.
화학식 I의 화합물은 의약으로서의 활성을 가지며, 특히 화학식 I의 화합물은 PPARα의 선택적 효능제이며, 즉, 그들의 PPARα에 대한 EC50은 그들의 PPARγ에 대한 EC50보다 적어도 4배 낮으며 바람직하게는 적어도 10 또는 50배 낮으며 여기서 EC50은 본 문헌의 뒷쪽에 기재된 분석법으로 측정되고 계산된다. 화학식 I의 화합물은 강력하고 선택적이다.
본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물 및 그들의 약학적 허용 염을 제공한다:
2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)-에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸티오]벤조산;
2-[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[에틸(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[에틸(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸티오]벤조산;
2-{2-[4-(2-{부틸[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]-에톡시}벤조산;
2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-{[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산;
2-[2-(4-{2-[(4-tert-부틸벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산; 또는
2-{[2-(4-{2-[(2-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산.
특히 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸티오]벤조산;
2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
2-[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산; 또는
2-[2-(4-{2-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
본 발명의 특정 화합물이 용매화되거나, 게다가 용매화되지 않은 유형으로도 존재할 수 있다는 것을 또한 이해하여야 할 것이다. 본 발명은 그런 모든 용매화된 유형까지도 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 특정 화합물은 호변이성체(tautomers)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그런 모든 호변이성체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
명세서 및 첨부된 청구범위를 통해, 주어진 화학적 화학식 또는 이름은 모든 입체 및 광학 이성체 및 그들의 라세미체 뿐 아니라 개별 거울상 이성체의 상이한 분율의 혼합물을 포함하며, 여기에 그런 이성체 및 거울상 이성체, 게다가 그들의 약학적 허용 염이 존재한다. 이성체는 종래의 기술, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성체는 예컨대 분별 결정화, 분할(resolution) 또는 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 분리될 수 있다. 부분입체 이성체는 예컨대 분별 결정화, HPLC 또는 속성 크로마토그래피에 의한 이성체 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로 입체 이성체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약으로 유도체화에 의해 만들어 질 수 있다. 모든 입체 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 이하에 개략된 것과 같이 제조될 수 있다. 그렇지만, 본 발명은 이들 방법에 한정되지 않으며, 화합물들은 또한 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 반응은 표준 방법에 따라 또는 실시예 부분에서 기재된 것과 같이 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 탈보호 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,
여기서 R1, R2, R3, W 및 n은 앞서 정의된 바와 같고 PG는 표준 텍스트 "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 Edition (1991) by Greene and Wuts에 기재된 것과 같이 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다. 보호기는 또한 수지, 예컨대 Wang 수지 또는 염화 2-클로로트리틸 수지일 수 있다. 보호기는 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 기술에 따라 제거될 수 있다. 하나의 그런 보호기는 PG가 C1-6알콕시기 또는 아릴알콕시기 예컨대 벤질인 경우이고, 그런 COPG는 에스테르를 나타낸다. 그런 에스테르는, C1-3알콜 예컨대 메탄올 중에 용매 예컨대 THF와 물 또는 수산화칼륨의 혼합물의 존재하에서, 0-200℃의 온도 범위에서 또는 마이크로웨이브 방사선으로, 가수분해 시약, 예컨대 수산화리튬과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그들의 염, 예컨대 히드로클로리드 염과 화학식 IV의 화합물 또는 그들의 산 염화물을, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에, 선택적으로 커플링 시약, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드의 존재하에서, -25℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,
여기서 R1, R2및 n은 앞서 정의된 것과 같고,
여기서 R3, W 및 PG는 앞서 정의된 것과 같다.
화학식 II의 화합물은 또한 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을, 선택적으로 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에서, 그리고 선택적으로 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에서, 0 내지 150℃의 온도 범위에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,
여기서 PG는 앞서 정의된 것과 같고,
R1, R2, R3, W 및 n은 앞서 정의된 것과 같고 그리고 L은 이탈기, 예컨대 메틸설포닐옥시 또는 할로, 예컨대 브로모를 나타낸다.
화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물은 실시예에 기재된 방법 또는 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조시 유용한 중간체이다. 이들 화합물 중 어떤 것은 신규한 것으로 여겨진다. 신규한 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV 또는 화학식 V는 본 발명의 또다른 태양으로서 본원에서 청구범위에 청구되었다.
본 발명의 화합물은 종래 기술을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
본 기술 분야에서 당업자는, 대안적으로 및 어떤 경우에는 더 용이한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 전술한 개별 반응 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있으며, 및/또는 전체 루트 중에 상이한 스테이지에서 개별 반응을 수행할 수 있다 (즉 전술한 것인 특정 반응과 관련된 상이한 중간체 상에서 화학적 전이가 수행될 수 있다).
전술한 제조 방법 중 어느 것에서도, 필요한 경우, 히드록시, 아미노 또는 다른 반응성 기는 보호기, RP를 사용하여 보호될 수 있으며, 이는 표준 텍스트 "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991) by Greene and Wuts에 기재된 바와 같다. 보호기는 또한 수지, 예컨대 Wang 수지 또는 염화 2-클로로트리틸 수지일 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 임의의 반응 단계에 앞서 또는 이후에 발생할 수 있다. 보호기는 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 기술에 따라 제거될 수 있다.
표현 "불활성 용매"는 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적하는 생성물의 수득률에 반대 영향을 미치는 방식으로 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학적 제제
본 발명의 화합물은, 약학적 허용 제형 중에, 유리 산으로, 또는 약학적 허용 염과 활성 성분을 포함하는 약학적 제제의 형태로, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 다른 주사방법, 구강, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 루트를 경유하여 및/또는 흡입을 경유하여 정상적으로 투여된다. 치료되어야 하는 질병 및 환자및 투여 경로에 좌우되어, 조성물이 다양한 투약량으로 투여될 수 있다.
인간의 치료적 처리에 대한 본 발명의 화합물의 적절한 일일 투약량은 약 0.0001-100 mg/kg체중, 바람직하게는 0.001-10 mg/kg체중이다.
경구 제제는 0.5mg 내지 500mg의 범위로 예컨대 1mg, 3mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg 및 250mg으로 활성 화합물의 투약량을 제공하기 위해 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 방법으로 제제화될 수 있는, 특히 정제 또는 캅셀이 바람직하다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약학적 허용 어쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명의 임의의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용을 포함하는 약학적 제제가 제공된다.
약리적 특성
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 고유한 또는 유도된 인슐린 (인슐린 내성)에 대한 감소된 감수성 및 관련 대사 장애 (또한 대사성 증후군으로 알려진 것)와 관련된 임상적 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 임상적 질병은, 이것 만으로 제한되는 것은 아니지만, 일반적 비만, 복부 비만, 동맥성 고혈압, 과인슐린혈증, 고혈당증, 유형 2 당뇨병 및 인슐린 내성을 특징적으로 나타내는 이상지방혈증을 포함할 것이다. 이런 이상지방혈증은, 또한 아테롬 발생성 지단백질 프로파일로 알려져 있으며, 소형의, 밀도 있는, 저밀도 지단백질 (LDL) 입자, 표현형 B의 존재 하에서, 낮은 apoAI 입자 레벨 및 높은 Apo B 레벨과 관련하여, 적당히 상승된 에스테르화되지 않은 지방산, 상승된 초저밀도 지단백질 (VLDL) 트리글리세리드 풍부 입자, 높은 Apo B 레벨, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL) 레벨을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 조합되거나 또는 혼합된 고지방혈증 또는 다양한 정도의 과트리글리세리드혈증 및 다른 대사 증후군의 징후가 있거나 또는 없는 식후 이상지방혈증이 있는 환자를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물에 의한 치료는 그들의 항-이상지방혈증성 뿐 아니라 항염증성 성질로 인하여 죽상경화증과 관련된 심혈관계 유병률 및 사망률을 낮출 것으로 기대된다. 심혈관계 질환 질병은 심근 경색, 울혈성 심부전, 뇌혈관성 질환 및 사지의 말초동맥 기능부전을 일으키는 다양한 내부 장기의 거대-맥관병증을 포함한다. 그들의 인슐린 감수 효과 때문에 화학식 I의 화합물은 또한 대사성 증후군 및 산모의 당뇨병으로부터 유형 2 당뇨병의 발병을 막거나 또는 지연시킬 것으로 기대된다. 당뇨병에서 신장 질환, 망막 손상 및 사지의 말초 혈관 질환을 일으키는 미세-맥관병증과 같은 만성 고혈당증과 관련된 장기 합병증이 지연될 것으로 기대된다. 또한 화합물들은, 인슐린 내성과의 관련 여부를 불문하고, 가벼운 인지 손상, 알즈하이머 질환, 파킨슨씨 질환 및 다발성 경화증과 같은 신경퇴행성 질환을 포함하는 다낭성 난소 증후군, 비만, 암 및 염증 질환의 상태와 같이, 심혈관계 외의 다양한 질병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유형 2 당뇨병로부터 고통받는 환자에 있어서 글루코스 레벨을 제어하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이상지방혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사성 질환 (전술한 것)의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 그 방법은 화학식 I의 화합물을 그것이 필요한 포유 동물 (특히 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 그 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량을 그것이 필요한 포유 동물 (특히 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는 의약으로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는 인슐린 내성 및/또는 대사성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
조합 요법
본 발명의 화합물들은 고혈압, 고지방혈증, 이상지방혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 죽상경화증의 발병 및 진행과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비를 감소시키는 다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 레벨에 감소를 유발하는 치료제와 조합될 수 있다. 당뇨병 환자에 있어서 본 발명의 화합물은 또한 미세맥관병증에 관련된 합병증을 치료하는데 사용되는 치료제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사성 증후군 또는 유형 2 당뇨병 및 그것과 관련된 합병증의 치료를 위한 다른 요법과 나란히 사용될 수 있으며, 이들은 비구아나이드 약물, 예컨대 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린 (합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 항고지혈증제 (이들은 식사 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분리된다)를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제의 예로는 아카보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨이 있다. 식중(prandial) 글루코스 조절제의 예로는 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭은, 다른 PPAR 조절제(modulating agent)와 연합하여 투여될 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 효능제, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하지만 이것 만으로 제한하는 것은 아니다. 적절한 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭은 본 기술 분야에서 공지되어 있다. 이들은 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (특히 페이지 634에 나열된 특허 출원에 기재된 화합물) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527에 기재된 화합물을 포함하며, 이는 모두 본원에서 참고문헌으로 인용되었다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제는 BMS 298585, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 젬피브로질 및 시프로피브레이트; GW 9578, 피오글리타존, 로시글리타존, 리보글리타존, 베타글리타존, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433으로 언급된다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시-페닐}에톡시)페닐]프로파노산 및 그들의 약학적 허용 염으로 언급된다.
본 발명의 조합에 추가적으로 설포닐우레아와 조합하여 사용될 수 있다. 예: 글리메피리드, 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리스옥세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부타미드, 톨실아미드 및 톨아자미드. 바람직하게는 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드 (글리부리드)이다. 더 바람직하게는설포닐우레아는 글리메피리드이다. 따라서 본 발명은 본 문단에 기재된 1, 2 또는 그 이상의 기존 요법과 관련된 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 유형 2 당뇨병 및 그것의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 기존 요법의 투약량은 본 기술 분야에서 공지되어 있을 것이며 조정 기관 예컨대 FDA에 의해 사용 승인을 받은 것이며 그리고 FDA에 의해 출판되는 Orange Book에서 검색될 수 있다. 대안적으로 조합으로부터 유도되는 이점의 결과로서 더 적은 투약량이 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 콜레스테롤-강하제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 명세서에 언급된 콜레스테롤-강하제는 HMG-CoA 리덕타제의 억제제 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 리덕타제)를 포함하지만 이것만으로 제한되지는 않는다. 적절하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 스타틴, 또는 그들의 약학적 허용 염, 특별히 나트륨 또는 칼슘, 또는 용매화물, 또는 그런 염의 용매화물이다. 특별한 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 또는 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭이다. 더 특별한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 그렇지만, 특히 바람직한 스타틴은, 화학명 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노산, [또한 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노산]의 화합물 또는 그들의 약학적 허용 염 또는 용매화물, 또는 그런 염의 용매화물이다.화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노산, 및 그것의 칼슘 염 및 나트륨 염은 유럽 특허출원공개 EP-α-0521471, 및 Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444에 개시되어 있다. 후자의 이 스타틴은 이제 그것의 일반명 로수바스타틴으로 공지되었다.
본 출원에서, 용어 "콜레스테롤-강하제"는 또한, 활성 또는 불활성을 불문하고 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형, 예컨대 에스테르, 프로드럭 및 대사체를 포함한다.
본 발명은 또한 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 회장 담즙산 수송계의 억제제 (IBAT 억제제)와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
IBAT 억제제 활성을 가지는 적절한 화합물들이 기재되었으며, 예컨대 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, W0 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582, 및 EP 1 070 703에 기재된 화합물, 및 이들 특허 출원의 내용, 특히 청구범위 제1항에 기재된 화합물 및 명명된 예시 참조하며, 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
본 발명에 사용하기에 적절한 IBAT 억제제의 특정 클래스는 벤조티에핀, 및 WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구범위, 특히 제1항에 기재된 화합물이며 본원에 참고문헌으로 인용되었다. IBAT 억제제의 다른 적절한 클래스는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 억제제의 또다른 적절한 클래스는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제제 활성을 가지는 하나의 특히 적절한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시드우론산 (EP 864 582)이다. 다른 적절한 IBAT 억제제 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭은 다음 중 하나를 포함한다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{a-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5- 벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-8-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.
본 발명의 추가적인 다른 태양에 따라, 화학식 I의 화합물의 유효량, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭을, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 다음으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 약 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭을, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별 투여로 그런 치료적 처리가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 대해 투여하는 것을 포함하는 조합 치료가 제공된다:
CBTP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 예컨대 이들은 참고되며 그리고 WO 00/38725 페이지 7 라인 22 - 페이지 10, 라인 17에 기재되었으며 본원에서 참고문헌으로 인용되었다;
콜레스테롤 흡수 길항제 예컨대 아제티디논 예컨대 SCH 58235 그리고 이들은 US 5,767,115에 기재되었으며 본원에서 참고문헌으로 인용되었다;
MTP (마이크로좀 전달 단백질) 억제제 예컨대 이들은 Science, 282, 751-54, 1998에 기재되었으며 본원에서 참고문헌으로 인용되었다;
니코틴산 유도체, 서방출 및 조합 생성물 포함, 예컨대, 니코틴산 (니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
피토스테롤 화합물 예컨대 스타놀;
프로부콜;
항-비만 화합물 예컨대 오르리스타트 (EP 129, 748) 및 시부트라민 (GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
오메가-3 지방산 예컨대 오마코르TM;
항고혈압 화합물 예컨대 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제 예컨대 메토프롤올, 혼합된 알파/베타 아드레날린 차단제, 아드레날린 흥분제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분 배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
CB1 길항제 또는 역 효능제 예컨대 WO 01/70700 및 EP 65635에 기재된 것;
아스피린;
멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체의 변조제 예컨대 LXR, FXR, RXR, 및 ROR알파.
특정 ACE 억제제 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭은, 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 활성 대사체를 포함하며, 다음의 화합물을 포함하지만 이것 만으로 제한하는 것은 아니다: 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로리드, 베나제프릴렛, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴렛,델라프릴, 델라프릴-이산(diacid), 에날라프릴, 에날라프릴렛, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴렛, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴렛, 리벤자프릴, 리시노프릴, 라이시우민 A, 라이시우민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴렛, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴렛, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로리드, 퀴나프릴렛, 라미프릴, 라미프릴렛, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로리드, 스피라프릴렛, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로리드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로리드, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴렛, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴렛, 조페노프릴 및 조페노프릴렛. 본 발명에 사용되기 위한 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴렛, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴렛이다. 본 발명에 사용되기 위한 더 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 라미프릴렛이다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되기 위한 바람직한 안지오텐신 II 길항제, 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭은 다음의 화합물을 포함하지만 이것 만으로 제한하는 것은 아니다: 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 안지오텐신 11 길항제 또는 그들의 약학적 허용 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
따라서 본 발명의 추가적 특징으로는, 유형 2 당뇨병 및 그것의 관련 합병증의 치료를 위한 방법이, 그런 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에, 제공되며 그 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량을 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 별도 투여로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 추가적 특징으로는, 고지질혈증성 질병의 치료를 위한 방법이, 그런 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에, 제공되며 그 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량을 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 별도 투여로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 태양에 따라 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물이, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련되어 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물또는 프로드럭을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라 다음을 포함하는 키트가 제공된다:
a) 첫번째 단위 제형 중에, 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭;
b) 두번째 단위 제형 중에, 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭; 및
c) 상기 첫번째 및 두번째 제형을 함유하는 컨테이너 수단.
본 발명의 또다른 태양에 따라 다음을 포함하는 키트가 제공된다:
a) 첫번째 단위 제형 중에, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭;
b) 두번째 단위 제형 중에, 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭; 및
c) 상기 첫번째 및 두번째 제형을 함유하는 컨테이너 수단.
본 발명의 다른 특징에 따라 인간과 같은 온혈 동물에게 대사성 증후군 또는 유형 2 당뇨병 및 그것의 관련 합병증의 치료에 사용하기 의한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따라 인간과 같은 온혈 동물에게 고지질혈증성 질병의 치료에 사용하기 의한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라 그런 치료적 처리가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 대해, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량을 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 본 조합 영역에서 기재된 다른 화합물들 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그런 염의 용매화물 또는 프로드럭의 유효량과 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 동시에, 순차적으로, 또는 별도 투여로 투여하는 것을 포함하는 조합요법이 제공된다.
작업 실시예
Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY ＋ 400, 500 또는 600 분광기 상에서1H NMR 및13C NMR 측정이 수행되었으며,1H 주파수는 각각 300, 400, 500 및 600MHz, 그리고13C 주파수는 각각 75, 100, 125 및 150 MHz에서 작동되었다. 측정은 델타 스케일 (δ) 상에서 이루어졌다.
달리 언급이 없다면, 내부 표준으로서 용매에 대한 화학 전이는 ppm으로 주어진다.
약자
IRS 인슐린 내성 증후군
TLC 박층 크로마토그래피
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸-수화물
DIBAH 디이소부틸알루미늄 하이드리드
DMSO 디메틸 설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THE 테트라히드로푸란
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
TEA 트리플루오로아세트산
Pd/C 차콜 상 팔라듐 (palladium on charcol)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 엑사플루오로포스페이트
DCM 디클로로메탄
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
트리samine 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
ISOLUTE[등록상표] FLASH Si는 크로마토그래피에 적당한 실리카 칼럼
중합체 지지체 상의 수소화붕소는 Aldrich로부터 구입할 수 있는 Amberlite IRA-400 상의 수소화 붕소
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석기
RT 실온
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 브로드(broad)
bs 브로드 단일선
dm 다중선의 이중선
bt 브로드 삼중선
dd 이중선의 이중선
실시예 1
a) Tert-부틸[4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세테이트
아세토니트릴 (25ml), 탄산 칼륨 (7.085g, 51.267mmol) 및 tert-부틸브로모아세테이트 (5.000g, 25.834mmol)에 용해된 4-(2-히드록시에틸)페놀 (3.8ml, 25.834mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 온도로 끓였다. 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 식염액과 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 얻었다 (6.00g, 수득률 92.8 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.52 (s, 9H), 2.98 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H)
b) Tert-부틸(4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)아세테이트
Tert-부틸[4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세테이트 (6.000g, 23.781mmol)과 트리에틸아민 (9.9ml, 71.341mmol)을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 염화 메탄설포닐 (2.8ml, 35.671mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 방치하고 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물, 식염액 및 0.3M KHSO4으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 7.5g의 밝은 옐로우 결정이 얻어졌다 (수득률 95.5 %).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.52 (s, 9H), 2.98 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H)
c) 메틸 2-{2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조에이트
메틸 살리실레이트 (2.7ml, 21.187mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산 칼륨 (5.856g, 42.373mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고 tert-부틸(4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 온도로 끓이고, 이후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 식염액으로 세척하고, 이후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 그리고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피 (실리카 겔 60 0.004-0.063mm)에 의해 용출액으로 EtOAc:톨루엔 50:50을 사용하여 조 물질을 정제하였다. 목적하는 생성물이 포함된 분획을 수집하였으며, 용매를 증발시켰다. 5.0g의 순수한 생성물을 얻었다 (수득률 61.1 %).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; 1.48 (s, 9H), 3.08 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, lH), 7.7 (dd, 1H)
d) (4-{2-[2-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}페녹시)아세트산
메틸 2-{2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조에이트 (0.400 g, 1.0351mmol)을 DCM에 용해시키고 틀플루오로아세트산 (0.8ml, 8.281mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 325 mg의 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3) ; 3.08 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.84-6.96 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H)
e) 메틸 2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]-벤조에이트
(4-{2-[2-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}페녹시)아세트산 (0.200mg, 0.605 mmol)을 DMF에 용해시키고 얼음 바스에서 냉각시켰다. N-(2-플루오로벤질)에탄아민 (0.102 g, 0.666mmol), TBTU (0.214 g, 0.666 mmol) 및 DIPEA (0.22 ml, 1.271 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고 유기상을 2배의 20ml NaCO3(포화)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 제조용 HPLC에 의해 조물질을 정제하였다 (아세토니트릴/버퍼 60/40로부터 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100% 아세토니트릴까지 25분 동안 증가시키고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트 (0.1 M)의 혼합물이고, 칼럼 KR-100-7-C8, 50×500, 유속 80ml/min). 냉동 건조 이후 145 mg의 목적하는 생성물을 얻었다 (수득률 71.1 %)
1H-NMR (400MHz, CD3CO) (회전이성체); 1.08, 1.17 (t, t, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.31, 3.36 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.56-4.82(m, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.88-7.06 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (d, 1H)
f) 2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산
메틸 2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조에이트 (0.200g, 0.115mmol)을 Smith synthesiser 바이알 중의 3ml THF에 용해시키고 이후 1.5 ml의 물과 수산화리튬 (0.032 g, 1.335mmol)을 바이알에 첨가하였다. 바이알 뚜껑을 덮고 마이크로웨이브 오븐 (Smith synthesiser)에 방치하였다. 이후 반응을 150℃까지 6분 동안 가열하였다. LC-MS에 따라 반응이 완결되었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30 ml)에 용해시키고 NaHCO3(포화)로 세척하였다 (2×20ml). 염기성 물층을 2M HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 물층을 3배의 20 ml DCM으로 추출하고 수득하고, 건조시키고 증발시켜 160 mg의순수한 목적하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CD3CO) (회전이성체) ; 1.07, 1.15 (t, t, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.30, 3.36 (m, m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 6. 20 (d, 1H), 6.87-7. 06 (m, 3H), 7.18-7.35 (6H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (d, 1H)
실시예 2
a) 2-브로모-N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아세트아미드
N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민 (2.004 g, 8.304 mmol)을 DCM (30 ml)에용해시켰다. 얼음 바스상에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.092 g, 10.796 mmol)을 첨가하고 이후 염화 브롬아세틸 (1.438 g, 9.135 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다 (얼음 바스). 이후 물 (추가로 1% 염산, pH-3), 물 및 식염액으로 세척하였으며, 건조시키고 (황산 마그네슘) 증발시켰다. 조 오일 생성물을 DCM에 용해시키고, 이후 칼럼 (ISOLUTE[등록상표]SI 5g/25 ml) 상에 로딩하고 추가의 DCM으로 용출시켰다. 오일 생성물 2.412 g이 얻어졌다. 수득률 80%
1H NMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 0.88-0.93 (m, 3H), 1.27-1.34 (m, 8H), 1.52-1.68 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.90-4.15 (m, 2H), 4.61, 4.63 (s, s, 2H), 6.81-6.94 (m, 2H) 및 7.15-7.20, 7.34-7.39 (m, 1H).
b) N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸-2-[4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시페녹시]아세트아미드
2-브로모-N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아세트아미드 (135 mg, 0.373 mmol), 호모바닐릴 알콜 (63 mg, 0.373 mmol) 및 탄산 칼륨 무수물 (77 mg, 0.559 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 혼합하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 온도까지 가열하고 이후 증발시켜 건조시켰다. 잔류물 (추가 DCM, 1ml ×2)을 칼럼 (ISOLUTE[등록상표]SI, 1g/6ml) 상에 로딩하였다. DCM 및 이후 MeOH/DCM (0.5:99.5, 이후 1:99)로 용출시켰다. 생성물 분획을 수득하고 증발시켰다. 오일 생성물 132 mg을 얻었다. 수득률 79%.
1H NMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 0.82-0.87 (m, 3H), 1.17-1.28 (m, 8H), 1.43-1.68 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 5H), 4.58, 4.66 (s, s, 2H), 4.74, 4.76 (s, s, 2H), 6.67-6.86 (m, 5H) 및 7.08-7.14, 7.23-7.29 (m, 1H).
c) 2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)에틸메탄설포네이트
N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸-2-[4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시페녹시] 아세트아미드 (A) (132 mg, 0.294 mmol)을 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 얼음 바스에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.352 mmol)을 첨가하고 이후 염화 메탄설포닐 (37 mg, 0.323 mmol)을 적가하였다. 30분 후에 냉각 바스를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. LS-MS에서 계산상(ca) 50%의 A가 반응하지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 얼음 바스에서 냉각하고 0.05 ml의 트리에틸아민, 이어서 0.025 ml의 염화 메탄설포닐을 첨가하였다. 첨가 이후, 냉각 바스를 제거하고 혼합물을 5시간 더 교반시켰다. 이후 물 (×2)과 식염액으로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘) 증발시켰다. 오일 생성물 138 mg이 남았으며 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
d) 메틸 2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)에톡시]벤조에이트
2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)에틸 메탄설포네이트 (138 mg, 0.262 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시켰다. 2-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.262 mmol)을 첨가하고 이후 탄산 칼륨 무수물 (54 mg, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류온도까지 가열하고 이후 증발시켜 건조시켰다. 물 (10 ml)과 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하고 두 상을 분리하였다. 유기상을 물과 식염액으로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘) 증발시켰다. 칼럼 (ISOLUTE[등록상표]SI, 2 g/6 ml) 상에서 DCM, MeOH/DCM (1:99)를 사용하는 잔류물의 크로마토그래피로 78 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. 수득률 45% (두 단계).
1H NMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 0.87-0.91 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 8H), 1.48-1.63 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.80, 3.89 (s, s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.62, 4.71 (s, s, 2H), 4.79, 4.81 (s, s, 2H), 6.77-7.01 (m, 7H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.13-7.18, 7.28-7.33 (m, m, 1H), 7.45 (t, 1H) 및 7.81 (d, 1H).
e)2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)에톡시]벤조산
THF (2 ml)에 용해된 메틸 2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)-에톡시]벤조에이트 (74 mg, 0.127 mmol)를 물 (1 ml)에 용해된 수산화리튬 (6.1 mg, 0.254 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (Smith Synthesizer)에서 150℃로 8분 동안 조사시켰다. LC-MS에서는 반응이 종료되지 않았음을 나타내었다. 오븐에 추가 10분 동안 두어도, LC-MS는 거의 변화가 없었다. 3 mg 이상의 수산화리튬을 첨가하고 이후 오븐에서 150℃로 8분 동안 두었다. LC-MS는 여전히 전과 동일하게 나타내었다. 3 mg 이상의 수산화리튬과 1 ml 물을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 오븐에서 150℃로 10분 동안 두었으며 LC-MS에서 반응이 완료되었음을 나타내었다. 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1% 염산으로, pH-5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (황산 마그네슘) 증발시켰다. 칼럼 (ISOLUTE[등록상표]SI, 1 g/6 ml) 상에서 DCM 및 이후 MeOH/DCM (1:99)을 사용하는 잔류물의 크로마토그래피로 60 mg의 목적하는 생성물을 얻었다. 수득률 83%.
1H NMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 0.82-0.87 (m, 3H), 1.18-1.28 (m, 8H), 1.43-1.61 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.77, 3.85 (s, s, 3H), 4.39-4.44 (m, 2H), 4.59, 4.66 (s, s, 2H), 4.77, 4.78 (s, s, 2H), 6.72-6.91 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.10-7.17, 7.26-7.32 (m, m, 1H), 7.51 (t, 1H) 및 8.13 (d, 1H).
13C NMR (회전이성체, 75 MHz, CDCl3) : δ 14.07, 22.55, 26.79, 27.02, 28.57, 28.93, 31.70, 35.18, 41.30, 41.34, 44.02, 45.89, 46.99, 55.71, 55.82, 68.19, 68.94, 70.66, 103.38 (t), 103.88 (t), 111.35 (d), 111.39 (d), 112.32, 112.41, 112.46, 114.76, 117.64, 119.60 (dd), 120.07 (dd), 120.53, 122.06,129.50 (dd), 130.54, 130.59, 131.55 (dd), 133.60, 134.78, 146.26, 146.39, 149.67, 157.10, 161.60 (dd), 160.68 (dd), 161.97 (dd), 162.24 (dd), 165.12, 167.75 및 167.93.
실시예 3
a) N-(4-클로로벤질)아세트아미드
아세트산 (1.321g, 22.000 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, 1-(4-클로로페닐)메탄아민 (2.804 g, 19.800 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (7.770 g, 24.200 mmol)과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (5.971 g, 46.200 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc (20 ml)을 첨가하고 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (초기 이동상은 등용매성(등용매성) 아세토니트릴/버퍼 60/40이고 및 이후 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물-함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 2.337 g의 N-(4-클로로벤질)아세트아미드를 얻었다 (수득률 57.8%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 1.96 (s, 3H), 4.31 (d, 2H), 6.46 (bs, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.25 (d, 2H).
b) N-(4-클로로벤질)-N-에틸아민
N-(4-클로로벤질)아세트아미드 (2.337 g, 12.726 mmol)를 THF (100 ml)에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 0도로 냉각시켰다. (메틸티오)메탄 화합물과 보란 (1:1) (2.417 g, 31.815 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 환류시켰다. HCl (15 ml, 10%)을 조심스럽게 첨가하고 밤새 교반시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르 (20 ml)를 첨가하고 생성물을 K2CO3에 의해 (3 × 15 ml) 수상에 대하여 추출하였다. 수상을 HCl (10 ml, 10%)로 산성화시키고 생성물을 EtOAc에 의해 (3 × 15 ml) 유기상에 대하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의하여 용매를 제거하여 0.938 g의 N-(4-클로로벤질)-N-에틸아민을 얻었다 (수득률 43.4%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 1.11 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 4H).
c) 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트
Tert-부틸(4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)아세테이트 (5.454 g, 17.347 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토벤조에이트 (3.502 g, 20.816 mmol)과 탄산 칼륨 (4.795 g, 34.694 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10시간 동안 60℃에서 교반시켰다. EtOAc (40 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액 (2 × 40 ml, aq)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 6.931 g의 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트를 얻었다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
d) [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]-티오}에틸)-페녹시]아세트산
메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트 (4.630 g, 11.502 mmol)을 DCM (50 ml)에 넣고 트리플루오로아세트산 (44.40 g, 389.405 mmol)으로 RT에서 4h 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다(azeotroped). 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (초기 이동상은 등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40이고 및 이후 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물-함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 증발에 의해 용매를 제거하여 3.825 g의 [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]-티오}에틸)-페녹시]아세트산을 얻었다 (두 단계에 대한 전체 수득률 63.9%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.93-2.98 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H).
e) 메틸 2-{[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-에틸]티오}벤조에이트
[4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산 (0.200 g, 0.577 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, N-(4-클로로벤질)-N-에틸아민 (0.108 g, 0.635 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.204 g, 0.635 mmol)과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.157 g, 1.212 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고 수상을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 × 20ml). 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (등용매성 헵탄/EtOAc 30/70 및 이후 EtOAc 농도를 100%까지 증발시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 용매를 제거하여 0.085 g의 메틸 2-{[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트를 얻었다 (수득률 29.6%).
1HNMR (회전이성체, 300 MHz, CDCl3) : δ 1.09-1.21 (m, 3H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.57-4.75 (m, 4H), 6.78, 6.92 (d, d, 2H), 7.12-7.46 (m, 9H), 7.96 (d, 1H).
f) 2-{[2-(4-{2-[(4-클로로벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산
메틸 2-{[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-에틸]티오}벤조에이트 (0.085 g, 0.170 mmol)을 아세토니트릴/물 (1/1, 4 ml) 혼합물에 용해시키고 수산화리튬 (0.008 g, 0.341 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 반응을 수행하였다 (5분, 150 deg). 증발에 의해 용매를 제거하고 이후 HCl (2 ml, 1 M)을 첨가하였다. 수상을 2배의 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 수득한 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.073 g의 2-{[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산을 오일로써 얻었으며 (수득률 88.4%) 낸각시키면서 응고시키고 준비하였다.
1HNMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 1.09-1.20 (m, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.58-4.77 (m, 4H), 6.79, 6.92 (d, d, 2H), 7.11-7.49 (m, 9H), 8.10 (d, 1H).
13C NMR (회전이성체, 100 MHz, CDCl3): δ 12.23, 13.77, 33.70, 33.82, 41.09, 41.30, 47.42, 49.64, 67.37, 67. 91, 114.69, 114.81, 123.97-135.58 (복합 다중선), 142.22, 156.45, 156.57, 168.20, 170.63.
이하의 두 실시예는 유사한 방식으로 제조되었다:
실시예 4
2-[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산.
실시예 5
2-[2-(4-{2-[에틸(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산.
실시예 6
a) 아세트산 (1.321g, 22.000 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (3.468 g, 19.800 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (7.770 g, 24.200 mmol)과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (5.971 g, 46.200 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40으로 출발하고 이후 아세토니트릴 농도를 100%까지 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50 mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유가 상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 3.085 g의 N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드를 얻었다 (수득률 64.6%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.0 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 6.58 (bs, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)
b) N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드 (3.085 g, 14.204 mmol)을 THF (100 ml)에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 0도로 냉각시켰다. (메틸티오)메탄 화합물과 보란 (1:1) (2.698 g, 35.511 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 환류시켰다. HCl (15 ml, 10%)을 조심스럽게 첨가하고 밤새 교반시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르 (20 ml)를 첨가하고 생성물을 K2CO3에 의해 (3 × 15 ml) 수상에 대하여 추출하였다. 수상을 HCl (10 ml, 10%)로 산성화시키고 생성물을 EtOAc에 의해 (3 × 15 ml) 유기상에 대하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의하여 용매를 제거하여 0.809 g의 N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에탄아민을 얻었다 (수득률 28%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 1.05 (t, 3H), 1.3 (s, 1H), 2.62 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.3 (d, 2H)
c) Tert-부틸 (4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)아세테이트 (5.454 g, 17.347 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토벤조에이트 (3.502 g, 20.816 mmol)과 탄산 칼륨 (4.795 g, 34.694 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10시간 동안 60℃에서 교반시켰다. EtOAc (40 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의식염액 (2 × 40 ml, aq)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 6.931 g의 조 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트를 얻었다. 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
d) 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트 (4.630 g, 11.502 mmol)를 DCM (50 ml)에 넣고 트리플루오로아세트산 (44.40 g, 389.405 mmol)으로 RT에서 4h 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다. 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40으로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물-함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 증발에 의해 용매를 제거하여 3.825 g의 [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산을 얻었다 (두 단계에 대한 전체 수득률 63.9%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).
e) [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산 (0.200 g,0.577 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에탄아민 (0.129 g, 0.635 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.204 g, 0.635 mmol)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.157 g, 1.212 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고 수상을 디에틸 에테르 (3 × 20ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (등용매성 헵탄/EtOAc 30/70로 출발하여 이후 EtOAc 농도를 100%까지 증가시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 용매를 제거하여 0.085 g의 메틸 2-({2-[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트를 얻었다 (수득률 27.7%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.1-1.23 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.7-4.82 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H), 7.97 (d, 1H).
f) 메틸 2-({2-[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]-에틸}티오)벤조에이트 (0.085 g, 0.160 mmol)을 아세토니트릴/물 (1/1, 4 ml) 혼합물에 용해시키고, 이후 수산화리튬 (0.008 g, 0.320 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (5 min, 150 deg)에서 반응을 수행하였다. 증발에의한 용매 제거 및 HCl (2 ml, 1 M) 첨가로써 워크업(work-up)하였다. 수상을 2배의 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.07773 g의 2-({2-[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조산을 얻었다 (수득률 93.0%).
1HNMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 1.02-1.25 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.60-4.82 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H), 7.97 (d, 1H).
실시예 7
메틸 2-{2-[4-(2-{부틸[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조에이트 (0.230 g, 0.410 mmol)을 THF/물 (1/1, 4 ml) 혼합물에 용해시키고. 수산화리튬 (0.015 g, 0.617 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (14 min, 150 deg)에서 반응을 수행하였다. 증발에 의한 용매 제거 및 HCl (2 ml, 1 M) 첨가로써 워크업하였다. 수상을 2배의 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.212 g의 2-{2-[4-(2-{부틸[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조산을 얻었다 (수득률 94.5%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 0.82-1.0 (bm, 3H), 1.2-1.4 (bm, 2H), 1.65-1.7 (bm, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.63-4.8 (M,4H), 6.7-7.6 (bm, 10H), 8.1 (d, 1H).
실시예 8
a) (4-{2-[2-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}페녹시)아세트산 (0.150 g, 0.454 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, N-(2,4-디플루오로벤질)-N-프로필아민 (0.084 g, 0.454 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸랜]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.160 g, 0.499 mmol)과 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.123 g, 0.954 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.220 g의 메틸 2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-에톡시]벤조에이트를 얻었다 (수득률 97.4%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 0.8-1.0 (bm, 3H), 1.45-1.7 (bm, 2H) 3.1 (m, 2H), 3.28 (bm, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6-4.75 (M, 4H), 6.7-7.0 (bm, 6H), 7.1-7.3 (bm, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.78 (d, 1H).
b) 메틸 2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-에톡시]벤조에이트 (0.22 g, 0.442 mmol)을 THF/물 (1/1, 4 ml) 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 (0.021 g, 0. 884 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (14 min, 150 deg)에서 반응을 수행하였다. 증발에 의한 용매 제거 및HCl (2 ml, 1 M) 첨가로써 워크업하였다. 수상을 2배의 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.180 g의 2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)-아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산을 얻었다 (수득률 84.2%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 0.8-1.0 (bm, 3H), 1.45-1.7 (bm, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.28 (bm, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.7-7.35 (bm, 9H), 7.52 (t, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 9
a) (4-{2-[2-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}페녹시)아세트산 (0.150 g, 0.454 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, N-벤질-N-에틸아민 (0.061 g, 0.454 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.160 g, 0.499 mmol)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.123 g, 0.954 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거히여 0.138 g의 메틸 2-[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조에이트를 얻었다 (수득률 67. 9%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.07-1.22 (bm, 3H), 3.1 (m,2H), 3.20 (bm, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6-4.8 (M, 4H), 6.8-7.02 (bm, 4H), 6.18-7.5 (bm, 8H), 7.78 (d, 1H).
b) 메틸 2-[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조에이트 (0.138 g, 0.308 mmol)을 THF/물 (1/1, 4 ml) 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 (0.015 g, 0.617 mmol)을 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (14 min, 150 deg)에서 수행하였다. 증발에 의한 용매 제거 및 HCl (2 ml, 1 M) 첨가로써 워크업하였다. 수상을 2배의 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.146 g의 2-[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산을 얻었다.
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.02-1.22 (bm, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.25-3.5 (bm, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.55-4.8 (M, 4H), 6.8-7.4 (bm, 11H), 7.5 (m, 1H), 8.1 (d, 1H).
실시예 10
a) Tert-부틸 (4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)아세테이트 (5.454 g, 17.347 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토벤조에이트 (3.502 g, 20.816 mmol)와 탄산 칼륨 (4.795 g, 34.694 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10시간 동안 60℃에서 교반시켰다. EtOAc (40 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액 (2 × 40 ml, aq)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 6.931 g의 조 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트를 얻었다. 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
b) 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트 (4.630 g, 11.502 mmol)를 DCM (50 ml)에 넣고 트리플루오로아세트산 (44.40 g, 389.405 mmol)으로 RT에서 4h 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다. 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40으로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 증발에 의해 용매를 제거하여 3.825 g의 [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산을 얻었다 (두 단계에 대한 전체 수득률 63.9%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).
c) [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산 (0.200 g, 0.577 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, N-벤질-N-에틸아민 (0.086 g, 0.635 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.204 g, 0.635 mmol)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.157 g, 1.212 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고 수상을 디에틸 에테르 (3 × 20ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (등용매성 헵탄/EtOAc 30/70으로 출발하여 이후 EtOAc 농도를 100%까지 증가시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 용매를 제거하여 0.137 g의 메틸 2-{[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-에틸]티오}벤조에이트를 얻었다 (수득률 51.2%).
d) 메틸 2-{[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트 (0.137 g, 0.296 mmol)을 아세토니트릴/물 (1/1, 4 ml) 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 (0.014 g, 0.591 mmol)을 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (5 min, 150 deg)에서 수행하였다. 증발에 의한 용매 제거 및 HCl (2 ml, 1 M) 첨가로써 워크업하였다. 수상을 2배의 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.111 g의 2-{[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산을 얻었다. (수득률 83.5%).
lHNMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 1.02-1.30 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.63-4.92 (bm, 4H), 6.85-7.0(bm, 2H), 7.0-7.53 (m, 10H), 7.97 (d, 1H).
실시예 11
a) N-(4-tert-부틸벤질)-N-에틸아민 (0.143 g, 0.746 mmol)을 N2하에서 건조 아세토니트릴에 용해시키고 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.371 g, 2.867 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 메틸 2-{2-[4-(2-클로로-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조에이트 (0.200 g, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (등용매성 헵탄/EtOAc 50/50로 출발하여 이후 EtOAc 농도를 100%까지 증가시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 수집하고 EtOAc를 증발에 의해 제거하여 0.229 g의 메틸 2-[2-(4-{2-[(4-tert-부틸벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조에이트를 얻었다 (수득률 79.3%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.07-1.23 (bm, 3H), 2.23 (m, 9H), 3.08 (m, 2H), 3.30-3.5 (bm, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.63-4.8 (m, 2H) 6.77-7.43 (m, 11H), 7.78 (d, 1H).
b) 메틸 2-[2-(4-{2-[(4-tert-부틸벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-에톡시]벤조에이트 (0.2290 g, 0.455 mmol)을 THF (신선하게 증류된것)/물 (2/1, 3 ml) 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 (0.218 g, 0.909 mmol)을 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (5 min, 150 deg)에서 수행하였다. 증발에 의해 THF를 제거하였다. 물을 첨가하고 (10ml) 염기성 수상을 디에틸 에테르 (2 × 10ml)로 세척하였다. HCl (2 ml, 1 M, pH 1)을 첨가하였다. 수상을 2배의 DCM (20 ml)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.163 g의 2-[2-(4-{2-[(4-tert-부틸벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산을 얻었다 (수득률 73.2%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.07-1.21 (bm, 3H), 2.28 (m, 9H), 3.12 (m, 2H), 3.28-3.5 (bm, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H) 6.80-7.55 (m, 11H), 8.1 (d, 1H).
실시예 12
a) 아세트산 (1.321g, 22.000 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (2.478 g, 19.800 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (7.770 g, 24.200 mmol)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (5.971 g, 46.200 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고 유기상을 Na2CO3(3 × 20 ml, aq) 및 HCl (0.5 M, 2 ×, 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 제조용 HPLC로 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40으로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%까지 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50 mm ×250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가히고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 1.344 g의 N-(4-플루오로벤질)아세트아미드를 얻었다 (수득률 36.5%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 1.98 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.25 (bs, 1H), 6.95-7.25 (bm, 4H)
b) N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 (1.344 g, 8.039 mmol)을 THF (100 ml)에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 0도까지 냉각시켰다. (메틸티오)메탄 화합물과 보란 (1:1) (1.527 g, 20.098 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 RT에서 환류시켰다. HCl (15 ml, 10%)을 조심스럽게 첨가하고 밤새 교반시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르 (20 ml)를 첨가하고 생성물을 K2CO3에 의해 (3 × 15 ml) 수상에 대하여 추출하였다. 수상을 HCl (10 ml, 10%)로 산성화시키고 생성물을 EtOAc에 의해 (3 × 15 ml) 유기상에 대하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의하여 용매를 제거하여 0.309 g의 N-(4-플루오로벤질)에탄아민을 얻었다 (수득률 25. 1 %).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.05 (t, 3H), 1.1 (s, 1H), 2.58 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.9 (t, 2H), 7.2 (t, 2H).
c) N-(4-플루오로벤질)에탄아민 (0.114 g, 0.745 mmol)을 N2하에서 건조 아세토니트릴에 용해시키고 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.371 g, 2.867 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반시키고 메틸 2-{2-[4-(2-클로로-2-옥소에톡시)페닐]-에톡시}벤조에이트 (0.200 g, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (등용매성 헵탄/EtOAc 50/50으로 출발하여 이후 EtOAc 농도를 100%까지 증가시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 EtOAc를 제거하여 0.223 g의 메틸 2-[2-(4-{2-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조에이트를 얻었다 (수득률 83.5%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.07-1.23 (bm, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.30-3.45 (bm, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.63-4.8 (m, 2H) 6.77-7.45 (m, 11H), 7.78 (d, 1H).
d) 메틸 2-[2-(4-{2-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]-벤조에이트 (0.223 g, 0.479 mmol)를 TBF (신선하게 증류된것)/물 (2/1, 3 ml) 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 (0.229 g, 0.958 mmol)을 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (5 min, 150 deg)에서 수행하였다. 증발에 의해 THF를 제거하였다. 물을 첨가하고 (10ml) 염기성 수상을 디에틸 에테르 (2 × 10 ml)로 세척하였다. HCl (2 ml, 1 M, pH 1)을 첨가하였다. 수상을 2배의 DCM (20 ml)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.196 g의2-[2-(4-{2-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산을 얻었다 (수득률 90.6%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.03-1.21 (bm, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.23-3.4 (bm, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H), 6.75-7.22 (m, 10H), 7.47 (t, 1H), 8.07 (d, 1H).
실시예 13
a) Tert-부틸(4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)아세테이트 (5.454 g, 17.347 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토벤조에이트 (3.502 g, 20.816 mmol)와 탄산 칼륨 (4.795 g, 34.694 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10시간 동안 60℃에서 교반하였다. EtOAc (40 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액 (2 × 40 ml, aq)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 6.931 g의 조 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트를 얻었다. 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
b) 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트 (4.630 g, 11.502 mmol)를 DCM (50 ml)에 넣고 트리플루오로아세트산 (44.40 g, 389.405 mmol)으로 RT에서 4h 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다. 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40으로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 증발에 의해 용매를 제거하여 3.825 g의 [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산을 얻었다 (두 단계에 대한 전체 수득률 63.9%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).
c) [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산 (0.250 g, 0.722 mmol)을 DCM (10 ml)에 용해시키고, N-(2-플루오로벤질)에탄아민 (0.105 g, 0.686 mmol)을 첨가하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.255 g, 0.794 mmol)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.187 g, 1.443 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (등용매성 DCM 100%로 출발하여 이후 MeOH 농도를 0.5%로부터 20%까지 증가시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 EtOAc를 제거하였다. 그 물질은 1회 더 정제할 필요가 있으며 제조용 HPLC로 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%까지 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50 mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 밤새 냉동 건조시킴으로써 암모늄 아세테이트를 제거하여 0.1 g의 메틸 2-{[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트를 얻었다 (수득률 29.1%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.03-1.23 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6-4.8 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 6.97-7.5 (m, 9H), 7.97 (d, 1H).
d) 메틸 2-{[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트를 THF (신선하게 증류된것)/물 (2/1, 3 ml) 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 (0.015 g, 0.629 mmol)을 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (5 min, 150 deg)에서 수행하였다. 증발에 의해 THF를 제거하였다. 물을 첨가하고 (10ml) 염기성 수상을 디에틸 에테르 (2 × 10 ml)로 세척하였다. HCl (2 ml, 1 M, pH 1)을 첨가하였다. 수상을 2배의 DCM (20 ml)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.095 g의 2-{[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]-티오}벤조산을 얻었다 (수득률 96.9%)
1HNMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 1.02-1.25 (bm, 3H), 2.95 (q,2H), 3.15 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.60-4.80 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 6.95-7.5 (m, 9H), 8.1 (d, 1H).
실시예 14
a) Tert-부틸 (4-{2-[(메틸설포닐) oxy] 에틸} 페녹시) 아세테이트 (5. 454 g, 17.347 mmol)를 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시키고, 메틸 2-머캅토벤조에이트 (3.502 g, 20.816 mmol)와 탄산 칼륨 (4.795 g, 34.694 mmol)을 추가하였다. 용액을 10시간 동안 60℃에서 교반하였다. EtOAc (40 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액 (2 × 40 ml, aq)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 6.931 g의 조 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트를 얻었다. 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
b) 메틸 2-({2-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]에틸}티오)벤조에이트 (4.630 g, 11.502 mmol)를 DCM (50 ml)에 넣고 트리플루오로아세트산 (44.40 g, 389.405 mmol)으로 RT에서 4h 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다. 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40으로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 유기상을 2배의 식염액으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 증발에 의해 용매를 제거하여 3.825 g의 [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산을 얻었다 (두 단계에 대한 전체 수득률 63.9%).
1HNMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).
c) [4-(2-{[2-(메톡시카르보닐)페닐]티오}에틸)페녹시]아세트산 (0.250 g, 0.722 mmol)을 DCM (10 ml)에 용해시키고, N-(2-플루오로벤질)에탄아민 (0.105 g, 0.686 mmol)을 첨가하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (0.255 g, 0.794 mmol)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.187 g, 1.443 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (등용매성 DCM 100%로 출발하여 이후 MeOH 농도를 0.5%로부터 20%까지 증가시켰다, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발에 의해 EtOAc를 제거하였다. 그 물질은 1회 더 정제할 필요가 있으며 제조용 HPLC로 정제하였다 (등용매성 아세토니트릴/버퍼 60/40로 출발하여 이후 아세토니트릴 농도를 100%까지 증가시켰으며, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이다 (0.1 M, 칼럼 KR-100-7-C8, 50 mm × 250 mm, 유속 40 ml/min)). 생성물 함유 분획을 수집하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 밤새 냉동 건조시킴으로써암모늄 아세테이트를 제거하여 0.111 g의 메틸 2-{[2-(4-{2-[(2-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트를 얻었다 (수득률 30.9%).
1HNMR (회전이성체, 500 MHz, CDCl3) : δ 1.10-1.25 (bm, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6-4.8 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.02-7.5 (m, 9H), 7.95 (d, 1H).
d) 메틸 2-{[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트를 THF (신선하게 증류된것)/물 (2/1, 3 ml) 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 (0.015 g, 0.629 mmol)을 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐 (5 min, 150 deg)에서 수행하였다. 증발에 의해 THF를 제거하였다. 물을 첨가하고 (10ml) 염기성 수상을 디에틸 에테르 (2 × 10 ml)로 세척하였다. HCl (2 ml, 1 M, pH 1)을 첨가하였다. 수상을 2배의 DCM (20 ml)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 0.103 g의 2-{[2-(4-{2-[(2-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산을 얻었다 (수득률 95.5%)
1HNMR (회전이성체, 400 MHz, CDCl3) : δ 1.07-1.25 (bm, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.62-4.85 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.02-7.5 (m, 9H), 8.1 (d, 1H).
생물학적 활성
제제
화합물을 DMSO에 용해시켜 16 mM 스탁 용액을 얻었다. 분석 전에, 스탁 용액을 DMSO 및 배양 배지에서 더 희석시켰다.
일반 화학물질 및 시약
루시퍼라제 분석 시약을 Packard, USA로부터, 제한 효소는 Boehringer로부터 Vent 폴리머라제는 New England Biolabs로부터 구입하였다.
세포주(CELL LINES) 및 세포 배양 조건
U2-OS (골원성 육종, 인간)를 ATCC, USA로부터 구입하였다. 세포를 넓게 펴고 통로 번호 6로 배치(batch)에서 재냉동시켰다. 5% CO2에서, 25 mM 글루코스, 2 mM 글루타민 또는 4 mM L-알라닐-L-글루타민, 10% 송아지 태아 혈청을 갖는 Dulbecco 변형 Eagle 배지 (DMEM)에서 세포가 배양되었다. 칼슘 또는 마그네슘 첨가 없이 포스페이트 완충된 식염액 (PBS)이 사용되었다. 모든 세포 배양 시약은 Gibco (USA)로부터 구입하였으며 96-웰 세포 배양 플레이트는 Wallach로부터 구입하였다.
이종 발현에 대한 플라스미드 구조물
Ausubel (7)에 의해 기재된 것으로서 표준 재조합 DNA 기술이 수행되었다. 루시퍼라제 리포터(reporter) 벡터, pGL5UAS (클론은 GAL4 DNA 결합 서열, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'의 5 카피로 구성되며, pGL3-프로모터의 SacI/XhoI 부위 (Promega) 내로 클로닝되었다. 어닐링된 중복 올리고뉴클레오티드를 사용하여UAS 부위를 운반하는 SacI/XhoI 단편이 구축되었다.
pSG5 (Stratagene)를 기초로 발현 벡터가 사용되었다. 모든 벡터는 GAL4 (데이타베이스 기탁 번호 P04386의 아미노산 위치 1-145를 암호화하는)의 DNA 결합 도메인을 암호화하는 EcoRI/Nhel 단편을 포함한다 폴리오마 바이러스의 T항원으로부터 핵 편재화 서열을 암호화하는 단편에 인-프레임(in-frame) 융합이 이어진다. NheI/KpnI 점착성 말단 (5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3')을 만들어내는 어닐링된 중복 올리고뉴클레오티드를 사용하여 핵 편재화 서열이 구축되었다. 인간 및 마우스 PPARα 및 인간 및 마우스 PPARγ로부터의 리간드 결합 도메인이 KpnI/BamHI 단편으로서 PCR 증폭되었으며 그리고 GAL4 DNA 결합 도메인 및 핵 편재화 서열에 대한 프레임으로 클로닝되었다. 사용된 모든 플라스미드 구조물의 서열은 시퀀싱(sequencing)에 의해 확인되었다.
일시적인 형질감염을 위해 다음의 발현 벡터가 사용되었다:
벡터 암호화된 PPAR 서브타입 서열 참조1
pSGGALhPPa 인간 PPARα S74349, nt 625-1530
pSGGALmPPa 마우스 PPARα X57638, nt 668-1573
pSGGALhPPg 인간 PPARγ U63415, nt 613-1518
pSGGALmPPg 마우스 PPARγ U09138, nt 652-1577
1리간드 결합 도메인을 발현하는데 사용된 데이타베이스 목록의 뉴클레오티드 위치를 의미함.
일시적 형질감염
통로 번호 6으로부터 세포의 냉동된 스탁을 해동시키고 형질감염 이전에 통로 번호 8로 넓게 폈다. 융합하는 세포를 트립신화하고, 세척하고 270xg에서 2분동안 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 찬 PBS에서 재현탁시켜 세포 농도 액 18 × 106cells/ml가 되게 하였다. DNA 첨가 이후, 세포 현탁액을 얼음 상에서 대략 5분 동안 배양하고, 그 후에 Biorad의 Gene PulserTM에서 230 V, 960 μF으로, 0.5 ml 배치에서 전기천공시켰다. 2.5 ㎍ 발현 벡터, 25 ㎍ 리포터 벡터 및 22.5 ㎍ 비특이적 DNA (pBluescript, Stratagene)를 포함하는 각 0.5 ml 세포의 배치에 총 50 ㎍ DNA를 첨가하였다.
전기천공 이후, 페놀 레드가 없는 DMEM에서 농도 320'000 cells/ml가 되도록 세포를 희석하고, 대략 25'000 cells/well을 96-웰 플레이트에 접종하였다. 세포가 회복되도럭 하기 위하여, 접종된 플레이트를 37℃에서 3-4시간 동안 배양하고 이후 테스트 화합물을 첨가하였다. PPARα에 대한 분석시, 세포 배지는, FCS의 지방산 성분에 의한 백그라운드 활성을 피하기 위해 수지-차콜 스트리핑된 송아지 태아 혈청 (FCS)으로 영양공급되었다. 수지-차콜 스트리핑된 FCS는 다음과 같이 제조되었다; 500 ml의 열-불활성화 FCS에, 10 g 차콜 및 25 g Bio-Rad 분석용 등급 음이온 교환 수지 200-400 메시가 첨가되었고, 용액을 실온에서 밤새 자기 교반기 상에 방치하였다. 다음 날, FCS를 원심분리하고 4-6시간 동안 스티리핑 과정이 반복되었다. 두번째 처리 이후, FCS를 원심분리하고 차콜 및 수지의 잔류물을 제거하기 위해 여과기 살균하였다.
분석 방법
DMSO 중의 화합물의 스탁 용액을 적절한 농도 범위로 마스터 플레이트에서희석하였다. 마스터 플레이트로부터, 배양액에서 화합물을 희석하여 최종 투약량의 테스트 화합물 용액을 얻었다.
각 웰에서 75 ㎕로 세포 배지의 양을 조정한 이후 테스트 화합물을 첨가하였다. 일시적으로 형질감염된 세포가 화합물에 약 24시간 동안 노출되었고 이후 루시퍼라제 검출 분석이 수행되었다. 루시퍼라제 분석을 위해, 100 ㎕의 분석 시약이 수동으로 각 웰에 첨가되었고 세포가 용해되도록 대략 20분 동안 플레이트를 방치하였다. 용해 이후, 1420 멀티웰 카운터 (Victor, from Wallach)에서 루시퍼라제 활성이 측정되었다.
참조 화합물
인간 및 마우스 PPARγ의 활성에 대해 TZD 피오글리타존이 참조 물질로 사용되었다. 인간 PPARα에 대해 5,8,11,14-에이코사테트라욘산(ETYA)이 참조 물질로 사용되었다.
계산 및 분석
EC50수치 계산을 위해, 농도-효과 곡선이 확정되었다. 사용된 수치는 평균 2 또는 3회 개별 측정으로부터 유도되었으며 (백그라운드 평균 수치를 제외한 이후) 참조 화합물에 의해 얻어진 최대 활성의 퍼센트로서 표현되었다. 수치는 테스트 화합물 농도의 로그에 대해 플랏되었다. 데이타포인트 사이에서 선형 삽입에 의해 그리고 참조 화합물에 의해 얻어지는 최대 활성의 50%를 얻는데 요구되는 농도를 계산함으로써 EC50수치가 추정되었다.
화학식 I의 화합물은 PPARα에 대해 EC50이 50 μmol/L 이하를 가지며 바람직한 화합물은 EC50이 5 μmol/L 이하를 가진다. 예컨대 실시예 중 인간 PPAR알파에 대한 몇가지의 EC50이 다음과 같다:
실시예 3 0.499 μmol/L; 및
실시예 5 0.048 μmol/L.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적 허용 염 및 그것의 프로드럭:
    [화학식 I]
    여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 할로, 1 또는 그 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 1 또는 그 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알콕시기이고 그리고 여기서 n이 2인 때 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 분지되지 않은 C2-7알킬기를 나타내고;
    R3는 H 또는 OCH3를 나타내고; 그리고
    W는 O 또는 S를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, W가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가 S인 화합물.
  4. 2-[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에톡시}-3-메톡시페닐)에톡시]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸티오]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[에틸(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[에틸(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸티오]벤조산;
    2-{2-[4-(2-{부틸[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]-에톡시}벤조산;
    2-[2-(4-{2-[2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-{[2-(4-{2-[벤질(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산;
    2-[2-(4-[(4-tert-부틸벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-[2-(4-{2-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에톡시]벤조산;
    2-{[2-(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산; 또는
    2-{[2-(4-{2-[(2-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산
    및 그들의 약학적 허용 염으로부터 선택되는 화합물.
  5. 약학적 허용 어쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하는 약학적 제제.
  6. 인슐린 내성의 치료 또는 방지 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물을 그것이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  7. 인슐린 내성의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
  8. 화학식 II의 화합물을 탈보호 시약(de-protecting agent)과 반응시키는 것을포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    여기서 R1, R2, R3, W 및 n은 앞서 정의된 바와 같고 PG는 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다.
  9. 제8항에 기재된 화학식 II의 화합물.
  10. 고혈압, 고지방혈증, 이상지방혈증, 당뇨병 및 비만과 같이 죽상경화증의 발병 및 진행에 관련된 질병의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합된 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하는 조합 치료제(combination treatment).
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