UA76627C2 - Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance - Google Patents

Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance Download PDF

Info

Publication number
UA76627C2
UA76627C2 UA20041210012A UA20041210012A UA76627C2 UA 76627 C2 UA76627 C2 UA 76627C2 UA 20041210012 A UA20041210012 A UA 20041210012A UA 20041210012 A UA20041210012 A UA 20041210012A UA 76627 C2 UA76627 C2 UA 76627C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
ethyl
oxoethoxy
amino
benzoic acid
Prior art date
Application number
UA20041210012A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA76627C2 publication Critical patent/UA76627C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується деяких нових похідних бензойної кислоти, способів отримання таких 2 сполук, їх корисності у лікуванні клінічних станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Синдром резистентності до інсуліну (СРІ), залучаючи цукровий діабет типу 2, який стосується сукупності виявів, залучаючи резистентність до інсуліну з супроводжуючою гіперінсулінемією, можливий цукровий діабет типу 2, артеріальну гіпертензію, центральне (вісцеральне) ожиріння, дисліпідемію, виявлювану як ненормальні 70 рівні ліпопротеїнів, звичайно охарактеризовані підвищеними концентраціями ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), частинок ЛНГ низької густини та зменшеними концентраціями ЛВГ (ліпопротеїн високої густини) та зменшеним фібринолізом.
Нещодавнє епідеміологічне дослідження доказало, що особи з резистентністю до інсуліну мають значно збільшений ризик серцево-судинно захворюваності та смертності, особливо потерпаючи від інфаркту міокарду 12 та нападу. При цукровому діабеті типу 2 пов'язані з атеросклерозом стани викликають до 8095 усіх смертей.
У клінічній медицині відома необхідність у збільшенні чутливості до інсуліну у потерпаючих від СРІ пацієнтів, а тим корекції дисліпідемії, яка, як вважають, викликає прискорений прогрес атеросклерозу. Однак, зараз це не є всесвітньо добре визначеною хворобою.
З-енантіомер сполуки формули С нижче о ит / ФМ с 7 он о о оди; ер щі / сч с (Се) 2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл|Іпропанова кислота, розкрито у міжнародній с патентній публікації УУО99/62872. Цю сполуку показано, як модулятор активованих пероксизомним проліфератором рецепторів (АППР, для огляду АППР дивись Т. М.ММіЇгоп еї аї, У Мей Спет 2000, Мої 43,527)| та і - має комбіновану АППРОо/АППР.-агоністичну активність (Зігисійге, 2001, Мо! 9, 699, Р. Стопеї еї аїЇ). Ця сполука є ефективною у лікуванні станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну.
Несподівано виявлено серію сполук, які є селективними модуляторами АППР о, «
Представлений винахід стосується сполуки формули по - аж. як Ж ей гу й В. м т Ше щі . наш й що яшкЯ Ше) - 75 дну с свй з й й "ГТ. й Ж з т Ка | ФІ "З ц де п дорівнює 0, 1 або 2;
Ге представляє галоген, С 4.4алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше флуором, С 4 .лалкоксил, який, як варіант, заміщено одним або більше флуором, а коли п дорівнює 2, замісники Б " можуть бути
ГФ) однаковими або різними;
ГІ В? представляє нерозгалужений Со 7алкіл;
ВЗ представляє Н або ОСН»; во а МУ представляє О або 5 та її фармацевтично прийнятних солей та проліків.
Подальші значення В", В, ЕЗ та Му у сполуках формули | нижченаведено. Зрозуміло, що такі значення можна використовувати з будь-яких визначень, пунктів патентної формули або втілень, визначених вище або далі.
Згідно з першим аспектом в! представляє галоген, С 4.алкіл або Сі. алкоксил, а п дорівнює 0, 1 або 2. 65 Особливо, КЕ" представляє флуор, хлор або трифлуорметил, коли п дорівнює 1. Особливо Б представляє флуор, коли п дорівнює 2.
Згідно з другим аспектом К2? представляє етил або гексил.
Згідно з третім аспектом КЗ представляє Н.
Згідно з четвертим аспектом Ге представляє ОМе.
Згідно з п'ятим аспектом МУ представляє 0.
Згідно з шостим аспектом МУ представляє 5.
Термін нерозгалужений Со. 7алкіл означає насичений аліфатичний вуглеводень з лінійним ланцюгом, що має від 2 до 7 атомів карбону. Приклади вказаного алкілу залучають етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил та н-гептил.
Фахівцям зрозуміло, що термін перерваний, який використано вище, означає, що атом оксигену розташовано всередині алкільного ланцюга, а не є кінцевим атомом. Термін "проліки", який використано у цьому описі залучає похідні карбоксильної групи, які перетворюються у ссавці, особливо людині, у карбоксильну групу або її сіль чи кон'югат. Зрозуміло, що без звернення до теорії вважають, що більша частина активності, асоційована з проліками, обумовлена активністю сполуки формули І, у яку перетворюються проліки. Проліки можна отримати звичайними способами, доступними фахівцям. Різноманітні проліки на основі карбоксигрупи відомі у рівні техніки. Наприклад, дивись про такі похідні проліків: а) Оевідп Ргодгидв, еайей ру Н. Випаддаага, (ЕІвеміег, 1985) та Меїйодз іп ЕпгутоЇоду. 42: 309-396, едйейа Бу К. Уідаег, ег а. (Асадетіс Ргезв, 1985);
Б) А Техіроок ої ЮОгид ЮОезідп апа Оемеіортепі, едіей Бу Кгодздаага-аггеп та Н. Випддаага, Спаріег 5 "Оевзідп апа Арріїсабоп ої Ргодгидв", Бу Н. Випддаага р.113-191 (1991); с) Н. Випддаага, Адуапседа Огид Оеїїмегу Кеміемув, 8; 1-38 (1992); 4) Н. Випадаага, еї аї, доигпаї! ої Рпагтасеціїса| 5сіепсев, 77:285 (1988); та е) М. КакКеуа, еї аі., Спет Ріагт Виї, 32:692 (1984).
Вищенаведені документи а-е уведені як посилання. с
Розщепювані іп мімо естери є як раз одним типом проліків вихідної молекули. о
Сполуки формули | мають активність, як медикаменти, зокрема, сполуки формули | є селективними агоністами АППРо, їх ЕКьо для АППР о є принаймні у чотири рази нижче, а переважно принаймні у 10 або 50 разів нижче їх відповідних ЕКбо для АППРУ, де ЕКбо виміряно та розраховано, як описано у дослідженнях подалі у цьому документі. Сполуки формули І є потужними та селективними. -
Представлений винахід стосується сполук, вибраних з групи: с 212-(4--2--етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)-3-метоксифеніл)-етокси|бензойна кислота; ікс, 2-(2-(4-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилтіо|бензойна кислота; «я 2-(2-(4-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 3о 2-(2-(4-2-(етил(4-трифлуорметилбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; - 2-(2-(4-2-(етил(4-трифлуорметилбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилтіо|бензойна кислота; 2-(2-І4-(2-їбутилІ2-флуор-4--трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-етокси)бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(пропіл)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; « 2-(2-(4-2-(бензил(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-Ц2-(4-2-І(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил)гіо)бензойна кислота; З с 2-(2-(4-2-(4-трет-бутилбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; "з 2-(2-(4-2-(етил(4-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; " 2-Ц2-(4-42--(-етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилі|гіо)бензойна кислота; або 2-Ц2-(4-2-((2-хлорбензил)(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)бензойна кислота та їх фармацевтично прийнятні солі. - Особливо сполуку вибрано з групи:
Ф 2-(2-(4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилтіо|бензойна кислота;
Ме. 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(пропіл)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; ко 50 2-(2-(4-2-(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; або 2-(2-(4-2-(етил(4-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота;
Що. Також зрозуміло, що деякі сполуки представленого винаходу можуть бути сольватованими, а також несольватованими. Зрозуміло, що представлений винахід стосується усіх таких сольватів. Деяк сполуки представленого винаходу можуть бути таутомерами. Зрозуміло, що представлений винахід стосується усіх таких таутомерів.
ГФ) В описі та доданій формулі винаходу, хімічна формула або назва залучає усі стерео та оптичні ізомери та їх рацемати, а також суміші окремих енантіомерів у різних пропорціях, коли такі ізомери та енантіомери ді існують, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Ізомери можна розділяти, застосовуючи звичайні способи, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можна виділяти розділенням 60 рацемату, наприклад, фракційною кристалізацією, розділенням або ВЕРХ. Діастереомери можна виділяти розділенням ізомерних сумішей, наприклад, фракційною кристалізацією, ВЕРХ або флеш-хроматографією.
Альтернативно стереоізомери можна отримувати хіральним синтезом з хіральних вихідних матеріалів в умовах, які не викликатимуть рацемізації або епімеризації, або дериватизацією хіральним реагентом. Усі стереоізомери залучено в рамки винаходу. б5 Способи отримання
Сполуки винаходу можна отримати, як нижченаведено. Однак, винахід не обмежено цими способами, сполуки можна також отримати, як описано для структурно споріднених сполук у сучасному рівні техніки Реакції можна проводити стандартними способами, або як описано в експериментальному розділі.
Сполуки формули | можна отримати реакцією сполуки формули ЇЇ (я) п о
М де в М
Сова Й в якій В", К2, КУ, Му та п визначено раніше, а РО представляє захисну групу для карбоксильного гідроксилу, яку описано у довіднику |"Ргоїесіме Стор іп Огдапіс Зупіпевів", 2 Еййіоп (1991) ру ОСгеепе та МУцїві, із засобом зняття захисту. Захисною групою може також бути смола, як-то смола Ванга або 2-хлортритилхлоридна смола. Захисні групи можна видаляти способами, які добре відомі фахівцям. Одною такою є захисна група, де
РО представляє С. валкоксил або арилалкоксил, наприклад, бензил, так що СОРО представляє естер. Такі естери можуть реагувати з гідролізувальним засобом, наприклад, літій гідроксидом у присутності розчиннику, наприклад, суміші ТГФ та води або калій гідроксидом у Сі.зспирті, наприклад, метанолі, при температурі у межах 0-2002С або мікрохвильовим опроміненням, з утворенням сполуки формули І. с 29 Сполуки формули ЇЇ можна отримати реакцією сполуки формули ЇЇ Ге) в' щі й ( )
Б в сч (Се) де (ге)
ІН в. або її солі, наприклад, гідрохлориду, в якій ВК", В? та п визначено раніше, зі сполукою формули ІМ - с о "з но п
З щ В УУ (22)
СОРО
Ф ІМ ко 20 або її хлорангідридом, в яких Б З, МУ та РО визначено раніше в інертному розчиннику, наприклад, ще дихлорметані, як варіант, у присутності засобу сполучення, наприклад, 4-диметиламінопіридину або 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлориду, при температурі у межах -252С до 15096.
Сполуки формули п можна також отримати реакцією сполуки формули М
Ф) іме) ю НО б5 в якій Ро визначено раніше, зі сполукою формули МІ и
В п Кк У
М т о хи м в якій Б, В 2, ВЗ. МУ та п визначено раніше, а | представляє відщеплювану групу, наприклад, метилсульфонілокси або галоген, наприклад, бром, як варіант, у присутності розчиннику, наприклад, ацетонітрилу, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, калій карбонату, при температурі у межах 0-15026.
Сполуки формул І, М, М та МІ можна отримати способами, описаними у прикладах або аналогічними способами, відомими фахівцям.
Сполуки формули ЇЇ, І, ІМ та М є корисними інтермедіатами при отриманні сполук формули І. Деякі з цих сполук, можна вважати, є новими. Нові сполуки формули ІІ, або формули Ії, або формули ІМ або формули М го заявлені, як наступний аспект представленого винаходу.
Сполуки винаходу можна виділяти з їх реакційної суміші, застосовуючи звичайні способи.
Фахівцям зрозуміло, що для отримання сполуки винаходу альтернативним, а у деяких випадках, більш зручним способом, вищезазначені конкретні етапи способу можна здійснювати у різній послідовності, та/або конкретні реакції можна здійснювати на різних етапах загального шляху (тобто хімічні трансформації можна с ов Здійснювати з інтермедіатами, відмінними від асоційованих з вищенаведеними конкретними реакціями).
У будь-якому з попередніх способів отримання, де необхідно, гідрокси, аміно або інші реакційні групи о можна захистити, застосовуючи захисну групу КР, яку описано у довіднику Г("Ргоїесіме Сгоцр іп Огдапіс
Зупіпевзів", 2 Едійоп (1991) ру Сгеепе та МУців). Захисною групою може також бути смола, як-то смола Ванга або 2-хлортритилхлоридна смола. Захист та зняття захисту з функціональних груп можна здійснювати до або після ї- будь-якого з реакційних етапів, описаних вище. Захисні групи можна видаляти способами, які добре відомі фахівцям. с
Вираз "інертний розчинник" стосується розчиннику, як не реагує з вихідними матеріалами, реактивами, Ге) інтермедіатами або продуктами способом, який шкідливо впливає на вихід потрібного продукту.
Фармацевтичні препарати о
Сполуки винаходу звичайно застосовуватимуть перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими придатними для ін'єкції шляхами, букально, ректально, вагінапьно, трансдермально та/або назально, та/або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту або фармацевтично прийнятну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі.
Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування, композиції можна застосовувати у « різних дозах. шщ с Придатні добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей є приблизно 0,0001-10Омг/кг маси й тіла, переважно 0,001-10мг/кг маси тіла. «» Пероральні композиції є кращими, особливо таблетки або капсули, які можна формувати способами, відомими фахівцям для забезпечення дози активної сполуки у межах 0,5мг до 500мг, наприклад, мг, Змг, 5мг, Омг, 25мг, з50мг, 100мг та 250мг. -І Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить будь-яку сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з фФармацевтично прийнятними ад'ювантами,
Фо розріджувачами та/або носіями. б Фармакологічні властивості
Представлені сполуки формули (І) є корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, де асоційованих з притаманною чи індукованою зменшеною чутливістю до інсуліну (резистентністю до інсуліну) та "І асоційованими розладами метаболізму (також відомими, як метаболічний синдром). Ці клінічні стани залучають, але без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію, що характеристично проявляються резистентністю до інсуліну. Ця дисліпідемія, також відома, як атерогенічний профіль ліпопротеїну, охарактеризована помірно підвищеними неестерифікованими жирними кислотами, підвищеними збагаченими тригліцеридами частинками ліпопротеїну іФ) дуже низької густини (ЛДНГ), високими рівнями Аро В, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини (ЛВГ), ко асоційованими з низькими рівнями частинок ароАї та високими рівнями Аро В у присутності невеликих, щільних частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), фенотипу В. во Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у лікуванні пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різноманітними ступенями гіпертригліцеридемій та післяобідньої дисліпідемії з іншими виявами метаболічного синдрому або без них.
Лікування представленими сполуками, як очікують, знижуватиме серцево-судинну захворюваність та смертність, асоційовані з атеросклерозом внаслідок їх антидисліпідеічних, а також антизапальних властивості. 65 Стани серцево-судинних хвороб залучають макро-ангіопатії різноманітних внутрішніх органів, що спричиняють інфаркт міокарду, застійну серцеву недостатність, цереброваскулярну хворобу та периферійну артеріальну недостатність нижніх кінцівок. Внаслідок їх ефекту сенсибілізування стосовно інсуліну сполуки формули І, як очікують, також попереджуватимуть та затримуватимуть розвиток діабету типу 2 від метаболічного синдрому та діабету вагітних. Відтак розвиток довготермінових ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, як-то мікро-ангіопатії що спричиняють хворобу нирок, пошкодження сітчатки та, як очікують, затримуватимуть хворобу периферійних судин нижніх кінцівок. Крім того сполуки можуть бути корисними у лікуванні різноманітних станів поза серцево-судинною системою, асоційованих або ні з резистентністю до інсуліну, типу синдрому полікістозного яєчнику, ожиріння, раку та станів запальної хвороби, залучаючи нейродегенеративні розлади, як-то помірні когнитивні порушення, хвороба Альцгеймера, хвороба 7/0 Паркінсона та розсіяний склероз.
Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у регулюванні рівнів глюкози у потерпаючих від діабету типу 2 пацієнтів.
Представлений винахід стосується способу лікування або попередження дисліпідемій, синдрому резистентності до інсуліну та/або розладів метаболізму (які визначено вище), що залучає застосування сполуки 7/5 формули І до ссавця (особливо людини), що цього потребує.
Представлений винахід стосується способу лікування або попередження діабету типу 2, що залучає застосування ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), що цього потребує.
Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, як медикаменту.
Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування резистентності до інсуліну та/або розладів метаболізму.
Комбінаційна терапія
Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензії, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабету сч ов та ожиріння. Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що зменшує співвідношення
ЛНГ:ЛВГ або засобом, що викликає зменшення циркуляційних рівнів ЛНГ-холестерину. У пацієнтів з цукровим і) діабетом сполуки винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, використовуваними для лікування ускладнень, споріднених з мікро-ангіопатіями.
Сполуки винаходу можна використовувати поруч з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому ї- зо або діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень, що залучають бігуанідні ліки, наприклад, метформін, фенформін та буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) та пероральні антигіпергліцемічні засоби с (які поділяють на регулятори глюкози з їжі та інгібітори альфа-глюкозтдази). Прикладом інгібітору Ге альфа-глюкозтдази є акарбоз або воглібоз або міглітол. Прикладом регулятору глюкози з їжі є репаглінід або натеглінід. ре)
Згідно з іншим аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват ї- такої солі або її пролікию, можна застосовувати в асоціації з іншим АППР-модулювальним засобом.
АППР-модулювальні засоби залучають, але без обмеження агоніст АППР-альфа та/або гама та /або дельта, або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки. Придатні агоністи АППР альфа та/"або гама, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або пролі-ків, відомі у рівні « техніки. Вони залучають сполуки, описані у (МО 01/12187, УМО 01/12612, МУО 99/62870, МО 99/62872, МО - с 99/62871, МО 98/57941, МО 01/40170, У Мей Спет, 1996,39, 665, Ехрегі Оріпіоп оп Тнегареціїс Раїйепів, 10 (5), 623-634 (зокрема, сполуки, описані у патентній заявці на стор.634) та ) Мей Спет, 2000, 43, 527, що уведені ;» як посилання). Особливо агоніст АППР альфа та/або гама стосується ВМ5 298585, клофібрату, фенофібрату, безафібрату, гемфіброзилу та ципрофібрату; СМУУ9О578, піоглітазону, розиг-літазону, ривоглітазону, балаглітазону, ККР-297, УТТ-501, 5В 213068, БУУ1929, БУУ 7845, МУ 0207, І-796449, І-165041 та ОМУ 2433. -І Особливо агоніст АППР альфа та/або гама стосується (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілокси-феніл)іетокси)феніл|пропанової кислоти та її фармацевтично
Ме, прийнятних солей.
Ге» На додаток комбінацію винаходу можна використовувати у сполученні з сульфоніл-сечовиною, як-то глімепірид, глібенкламід (глімідин), гліклазид, гліпізид, гліхідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, де глісопірамід, карбутамід, глібонурид, глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, "М фенбутамід, толциламід та толазамід. Переважно сульфонілсечовиною є глімепірид або глібенкпамід (глімідин).
Більше переважно сульфонілсечовиною є глімепірид. Відтак представлений винахід стосується застосування сполуки представленого винаходу у сполученні з одним, двома або більше існуючими терапіями, описаними у в цьому розділі. Дози інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень відомі фахівцям та затверджені для застосування регуляторними органами, наприклад, ЕОА та можуть бути
Ф) знайденими у Огапде ВоокК, опублікованою ЕБА Альтернативно менші дози можна використовувати, як результат ка корисності завдяки комбінації. Представлений винахід також стосується сполук представленого винаходу у комбінації із засобом зниження холестерину. Засоби зниження холестерину стосовно цієї заявки залучають, але во без обмеження, інгібітори редуктази НМО-СоА (З-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент редуктази А). Відповідно інгібітором редуктази НМО-СоА є статин, вибраний з групи, що складається з аторвастатину, бервастатину, церивастатину, далвастатину, флувастатину, ітавастатину, ловастатину, мевастатину, нікостатину, нівастатину, правастатину та симвастатину, або їх фармацевтично прийнятної солі, особливо натрію або кальцію, або сольвату, або сольвату такої солі. Особливим статином є аторвастатин, або його фармацевтично прийнятні сіль, б5 больват, сольват такої солі або проліки. Ще більше особливим статином є сіль аторвастатину і кальцію.
Особливо кращим статинм є, однак, сполука Кк! хімічною назвою
(Є)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-іл|(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енова кислота, (також відома як (Є)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(М-метил-М-(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-іл|(ЗК,55)-3,5-дигідрокси гепт-б-енова кислота| або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі. Сполуку (Є)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил-(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-іл)(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт -6-енова кислота та її солі кальцію та натрію розкрито у Європейській патентній заявці, публікація
МОЕР-А-0521471, та у Віоогдапіс та Меадісіпа! Спетівігу, (1997), 5(2), 437-444. Цей останній статин є зараз відомим під загальною назвою розувастатин. 70 У представленій заявці термін "засіб зниження холестерину" також залучає хімічні модифікації інгібіторів
НМО-СоА-редуктази, як-то естери, проліки та метаболіти, активні або неактивні.
Представлений винахід також стосується сполук представленого винаходу у комбінації з комплексотвірною сполукою жовчної кислоти, наприклад, холестипол або холестирамін або холестагель.
Представлений винахід також стосується сполуки представленого винаходу у комбінації з інгібітором /5 транспортної системи клубово-кишкових жовчних кислот (інгібітор ТККЖК).
Придатні сполуки, що виявляють інгібіторну активність стосовно ТККЖК, описано, дивись, наприклад, сполуки, описані у МО 93/16055, УМО 94/18183, УМО 94/18184, УМО 94/24087, МО 96/05188, МО 96/08484, МО 96/16051, МО 97/33882, МО 98/07749, МО 98/38182, МО 98/40375, МО 98/56757, МО 99/32478, МО 99/35135,
МО 99/64409, УМО 99/64410, МО 00/01687, МО 00/20392, МО 00/20393, МО 00/20410, МО 00/20437, МО 091/34570, МО 00/35889, МУО 00/47568, МУО 00/61568, УМО 01/68637, УМО 01/68096, УУО 02/08211, МО 00/38725,
МО 00/38726, УМО 00/38727, МО 00/38728, МО 00/38729, ОВ 19825804, ОР 10072371, О5 5070103, ЕР 251315, ЕР 417725, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595, ЕР 869121, ЕР 864582, та ЕР 1070703, зміст цих патентних заявок, особливо сполук, описаних у п.7 та названих прикладах, уведено як посилання. с
Особливими класами інгібіторів ТККЖК, придатних для застосування згідно з представленим винаходом, є бензотієпіни та сполуки, описані у формулах винаходів, особливо п.1 МО 00/01687, МО 96/08484 та МО і) 97/33882, що уведені як посилання. Іншими придатними класами інгібіторів ТККЖК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни та 1,5-бензотіазепіни. Наступним придатним класом інгібіторів ТККЖК є 1,2,5-бензотіадіазепіни. М зо Одною особливо придатною сполукою, що виявляє інгібіторну активність стосовно ТККЖК є (ЗК,5К)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл с (3-О-глюкопіранозидуронова кислота (ЕР 864582). Інші придатні інгібітори ТККЖК залучають один з групи: Ге 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(«карбоксиметил)карбамоїл|метил)карбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; ре) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; ї- -ІМ'«(карбоксиметил)карбамоїлІ1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-(М'(2-сульфоетил)карбамоїл|метиліІкарбамої лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1-феніл-1'-|ІМ'Є«2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карба « моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; шщ с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; ц -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; "» 1,1-дюксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -і -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; бу 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-карбоксиетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)ікарбамотметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; б» 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о.
Ге 20 -ІМ'«Бб-карбоксипентил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; "м -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-( о -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 29 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о.
ГФ) -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; т 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїл|метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; бо -ІМ'ЄЄКО-1-(М"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|-2-гідроксіетил)ікарбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3 4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'«К)-(карбоксиметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 65 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'ЄКЮ)-(етокси)Хметил)фосфорил-метил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе пін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о; -ІМ'ЄКО-2-Кгідрокси)Хметил)фосфориліетил)карбамоїл)бензилі|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіа
Зепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'Є2-Кметил)етил)фосфориліетил)карбамоїл)-4-гідроксибензил|Ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бенз 70 отіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'Є2-Кметилу(гідрокси)фосфориліетил)карбамоїл)-4-гідроксибензил|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-6 ензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 15. -(М'Є2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіа діазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,
Б-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с 29 -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо Ге) тіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(5)-1-карбоксибутил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп м ін; 3о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; со 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((3)-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; |се) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; їм -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад іазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; « 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; шщ с -ІМ-(5)-1-карбоксіетил)карбамоїлі|-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; ц 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; ,» -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепі н; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -і -ІМ-((5)-1-(М-(5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра
ФУ гідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; (о) -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 7 50 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. 4 -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе пін; 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-|(М-(К,5)- о. -9М-(1-(Кк)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3 22 4,Б-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
Ф! 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїлі|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4 ді ,Б-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; та 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 60 -ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ро-1,2,5-бензотіадіазепін; або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з додатковим аспектом представленого винаходу запропоновано комбінаційне лікування, що залучає застосування ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату 62 такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним,
послідовним або окремим застосуванням одного або більше з наступних засобів, вибраних з групи інгібітор БПХЕ (білок переносу холестерилового естеру), наприклад, описаний у УМУО 00/38725 стор.7 стр.22-стор.10, стр.17, що уведено як посилання; антагоніст поглинання холестерину, наприклад, азетидинони, як-то БСН 58235 та описані у 5 5767115, які уведені як посилання; інгібітор БМП (білок мікросомального переносу), наприклад, описаний у Зсіепсе, 282, 751-54, 1998, що уведено як посилання; похідне нікотинової кислоти, залучаючи продукти з уповільненим вивільненням та комбінації, наприклад, 7/0 нікотинову кислоту (ніацин), аципімокс та ніцеритрол; фітостеринову сполуку, наприклад, етаноли; пробукол; сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР 129,748) та сибутрамін (5В 2184122 та 05 4929629); омега-3 жирна кислота, наприклад, Отасогтм; антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор ангіотензин-конвертувального ферменту (АКФ), антагоніст рецептору ангіотензину ІІ, адренергічний блокатор, альфа адренергічний блокатор, бета адренергічний 7/5 блокатор, наприклад, метопролол, змішаний альфа/бета адренергічний блокатор, адренергічний стимулятор, блокатор каналу кальцію, блокатор АТ-1, салуретик, діуретик або судинорозширювач; антагоніст або інверсивний агоніст СВІ, наприклад, який описано у УМО 01/70700 та ЕР 65635; аспірин; антагоніст меланін-концентруючого гормону (МКГ); інгібітор РОК, або модулятори ядерних рецепторів, наприклад, І ХК, ЕХК, КХК, та КОК-альфа; або їх фармацевтично прийнятні солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, до теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого терапевтичного лікування.
Особливі інгібітори АКФ або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, су залучаючи активні метаболіти, які можна використовувати у комбінації зі сполукою формули І, залучають, але без обмеження, такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, беназеприл о гідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-діацид, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрій, фосиноприл, фосиноприл натрій, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моексиприл, с моексиприлат, мовелітиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, періадоприлат, «о півалоприл, півоприл, хінаприл, хінаприл гідрохлорид, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприл гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіроприл гідрохлорид, темокаприл, темокаприл гідрохлорид, тепротид, ее, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл та зофеноприлат. Кращими Кк. інгібіторами АКФ для застосування згідно з представленим винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл та еналаприлат. Ще кращими АКФ інгібіторами для застосування згідно з представленим винаходом є раміприл та раміприлат.
Кращі антагоністи ангіотензину ІЇ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або « проліки для застосування у комбінації зі сполукою формули | залучають, але без обмеження, сполуки: шщ с кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тасосартан, селмісартан та епроартан. й Особливо кращими антагоністами ангіотензину І або їх фармацевтично прийнятними похідними для "» застосування згідно з представленим винаходом є кандесартан та кандесартан цилексетил.
Відтак згідно з додатковою особливістю винаходу, запропоновано спосіб лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровних тварин, як-то людини, що потребують такого терапевтичного -і лікування, який залучає застосування до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків при одночасному, послідовному або
Фо окремому застосуванні з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної тут, або фармацевтично прийнятної б солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Відтак згідно з додатковою особливістю винаходу, запропоновано спосіб лікування гіперліпідемічних станів о у теплокровних тварин, як-то людини, що потребує такого терапевтичного лікування, як залучає застосування до "І вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули !, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків при одночасному, послідовному або окремому застосуванні з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої
Солі або проліків.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, як містить сполуку іФ) формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одну іншу сполуку, ко описану тут, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. во Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одну іншу сполуку, описану тут, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у б5 першій одиничній дозованій формі;
Б) одну іншу сполуку, описану тут, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки; у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнер, що містить вказані першу та другу дозовані форми.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі;
Б) одної іншої сполуки, описаної тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнер, що містить вказані першу та другу дозовані форми. 70 Згідно з іншою особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної з інших сполук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень у теплокровних тварин, як-то людини.
Згідно з іншою особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної з інших сполук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні гіперліпідемічних станів у теплокровних тварин, як-то людини.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комбінаційне лікування, що залучає 2о застосування ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим застосуванням ефективної кількості одної з інших сполук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм до теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого с г терапевтичного лікування
Робочі приклади (8)
ТН ЯМР та ЗЗС ЯМР Виміри здійснюють на спектрометрах Магіап Мегсигу 300 або Магіап ОМІТУ різ 400, 500 або 600, працюючи при частотах ТН 300, 400, 500 та 6бООМГц, відповідно, та при частотах 130 75, 100, 125 та 150МГЦц, відповідно. Виміри роблять на дельта-шкалі (5). -
Якщо не вказано інше, хімічні зсуви представлено у млн." з розчинником як внутрішнім стандартом. с
Скорочення
СРІ синдром резистентності до інсуліну ре)
ТШХ тонко-шарова хроматографія «со
НОВТ 1 -гідроксибензотриазол-гідрат
Зо ОІВ АН діїзобутилалюміній гідрид о
ДМСО диметилсульфоксид
ЕЮОАс етилацетат
ОМЕ М,М-диметилформамід «
ТГФ тетрагідрофуран
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія о) с Месм ацетонітрил "» ТФОК трифлуороцтова кислота " РИ/С паладій на вугіллі
НАТИ О0-(7-агабензотриазоліл-1-іл)-М,М,ММ'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат
ДХМ дихлорметан - ТВ О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійтетрафлуорборат б ОІРЕА М,М-діїзопропілетиламін
ОМАР 4-диметиламінопіридин ме) Трисамін Трис(гідроксиметил)амінометан г 20 ІЗО ОТЕ 9 ЕГАБН 5І - колонка з оксидом силіцію, придатним для хроматографії
Борогідрид на полімерній підкладці - борогідрид на Атрбегійе ІКА-400 від Аїагісп "м РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектроскопія
Ї триплет з синглет оо а дублет
Ге) 4 квартет дміпі квінтет о т мультиплет
Бг широкий бо ре широкий синглет ат дублет мультиплету
БЕ широкий триплет да дублет дублетів
Приклад 1 бо а) трет-бутил І4-(2-гідроксіетил)уфенокси|ацетат
Суміш 4-(2-гідроксіетил)уфенол (3,8мл, 25,834ммоль) розчиняють у ацетонітрил (25мл), калій карбонат
7,085г, 51,267ммоль) та трет-бутилбромацетат (5,000г, 25,834ммоль) кип'ятять під зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник випарюють під зменшеним тиском. Залишок розчиняють у Е(Ас та промивають розсолом та водою, сушать сульфатом магнію та випарюють під зменшеним тиском з утворенням потрібного продукту (6,00г, вихід 92,890) 7Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в): 1,52 (в, 9Н), 2,98 (ї, 2Н), 3,46 (ї, 2Н), 4,92 (в, 2Н), 6,89-6,97 (т, 4Н)
Б) Трет-бутил (4-(2-Кметилсульфоніл)окси|)етил|фенокси)ацетат
Трет-бутил (|4-(2-гідроксіетилуфенокси|ацетат (6,000г, 23,781ммоль) та триетиламін (9,9мл, 71,341ммоль) розчиняють у ДХМ. Суміш охолоджують до -102С; та додають краплями до суміші метансульфонілхлорид (2,8мл, 70 35,671ммоль). Реакційній суміші дають досягти кімнатної температури та перемішують протягом 16 годин. Суміш розводять ДХМ. Органічний шар промивають водою, розсолом та 0,3М КНБО,), сушать сульфатом магнію, та випарюють під зменшеним тиском. Отримано 7,5г світло-жовтих кристалів (вихід 95,5965). "Н-ЯМР (490МГЦ, СОС»): 1,52 (8, 9Н), 2,98 (ї, 2Н), 3,10 (в, ЗН), 3,46 (І, 2Н), 4,92 (в, 2Н), 6,89-6,97 (т, 4Н) с) Метил 2-(22-І4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етокси)бензоат
Метилсаліцилат (2,7мл, 21,187ммоль) розчиняють в ацетонітрилі, та додають калій карбонат (5,856Гг, 42,373мМмоль). Суміш охолоджують до -1096, тоді додають трет-бутил (4--2-Кметилсульфоніл)окси|етил)фенокси)ацетат. Суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 16 годин, та тоді розчинник випарюють під зменшеним тиском. Залишок розчиняють у Е(Ас, промивають водою та розсолом, тоді органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (силікагель 60 0,004-0,06Змм), застосовуючи Е(Ас:толуол 50:50, як елюент. Фракції, як містять потрібний продукт поєднують, та розчинник випарюють. Це дає 5,0г чистого продукту (вихід 61,196). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя); 1,48 (в, 9Н), 3,08 (в, ЗН), 3,87 ( 2Н), 4,18 (ї, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 6,84 (й, 2Н), 6,90-6,98 (т, 2Н), 7,26-7,26 (т, 2Н), 7,38-7,43 (т, 1Н), 7,7 (аа, 1н) а) (4--2-(2-(метоксикарбоніл|фенокси|етилуфенокси)оцтова кислота с
Метил 2-12-І4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етокси)бензоат (0,400г, 1,0351ммоль) розчиняють у ДХМ та Ге) додають трифлуороцтову кислоту (0,вмл, 8,281ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом
З годин. Розчинник випарюють з утворенням 325мг білого порошку. 7ТН-ЯМР (600МГЦ, СОСІз); 3,08 (, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 4,18 (5 2Н), 4,64 (з, 2Н), 6,84-6,96 (т, 4Н), 7,23 (9, 2Н), 7,37-7,42 (т, 1Н), 7,75 (аа, 1Н) - е) Метил 2-(2-14-(2--етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси|феніл)етокси|бензоат сі (4--2-(2-"(Метоксикарбоніл)фенокси|етилуфенокси)оцтову кислоту (0,200мг, 0,605ммоль) розчиняють. у ДМФ та охолоджують на льодяній бані. М-(4-Флуорбензил)-М-етанамін (0,102г, 0,66бммоль), ТВТИ (0,214г, О,66бммоль) ее, та ОРЕА (0,22мл, 1,271ммоль) додають. Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній Ге) температурі, додають Е(ОАс та органічну фазу промивають двома порціями по 20мл Масо з (насичен.).
Зо Органічний шар сушать сульфатом магнію та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають т препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/бСуфер 60/40 та тоді збільшують концентрацію ацетонітрилу до 10095 ацетонітрилу протягом 25 хвилин, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М), колонка КК-100-7-С8, 507500, потік вОмл/хвилин). 145мг потрібного продукту отримують після « ю сушки сублімацією (вихід 71,1905) З7З
ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО5СО) (ротамери); 1,08,1,17 (5 ї, ЗН), 2,96 (з, ЗН), 3,07 (т, 2Н), 3,31, 3,36 (т, с 2Н), 4,21 (т, 2Н), 4,85 (в, 2Н), 4,56-4,82 (т, 2Н), 6,18 (а, 1Н), 6,88-7,06 (т, ЗН), 7,18 -7,35 (т, 6Н), 7,42 :з» (т, 1Н), 7,70 (а, 1Нн)
У 2-І2-(4-(-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси|феніл)етокси|бензойна кислота
Метил 2-(2-(4--2--етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензоат й : й - (0,200г, О0,115ммоль) розчиняють у Змл ТГФ в ампулі синтезатора Сміта, а тоді додають до ампули 1,5мМл води та літій гідроксид (0,032г, 1,335ммоль). Ампулу закривають та переносять у мікрохвильову шафу (о) (синтезатор Сміта). Реакційну суміш тоді гріють до 1502 протягом б хвилин. Згідно з РХ-МС реакція о завершується. Розчинник випарюють. Залишок розчиняють у діетиловому етері (ЗОмл) та промивають натрій гідрокарбонатом (насичен.) (2х20мл). Основний водний шар підкислюють до рН 1 з 2М НС. Водний шар іме) екстрагують трьома порціями по 20мл ДХМ, які поєднують, сушать та випарюють, з утворенням 1бОмг чистого "м потрібного продукту "Н-ЯМР (400МГЦц, СО8СО) (ротамери)-, 1,07,1,15 (її, ЗН), 3,10 (т, 2Н), 3,30,3,36 (т, т, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 4,55-4,67 (т, 2Н), 4,90 (в, 2Н), 6,20 (й, 1Н), 6,87-7,06 (т, ЗН), 7,18-7,35 (т, 6Н), 7,40(т, 1Н), 7,70 (а, 1н)
Приклад 2 а) 2-Бром-М-(2,4-дифлуорбензил)-М-гептилацетамід
Ф) ІМ-(2,4-дифлуорбензил)-М-гептилацетамід (2,004г, 8,304ммоль) розчиняють у ДХМ (ЗОмл), а тоді охолоджують ко у льодяній бані. Триетиламін (1,092г, 10,79бммоль) додають, а тоді уводять краплями бромацетилхлорид (1,438г, 9,135ммоль). Суміш перемішують протягом 2 годин (льодяна баня), а тоді промивають водою (з бо додатковою 175 гідрохлоридною кислотою, рН-З) водою та розсолом, та сушать магній сульфатом та випарюють. Сирий маслянистий продукт розчиняють у ДХМ, тоді завантажують у колонку (ЗОЇ ТЕ 51. 5г/25мл) та елюють ще ДХМ. Маслянистий продукт 2,412г отримують, вихід 8095 "ЯН ЯМР (ротамер, 5ХО0МГц, СОСІв): 5 0,88-0,93 (т, ЗН), 1,27-1,34 (т, 8Н), 1,52-1,68 (т, 2Н), 3,28-3,35 (т, 2Н), 3,90-4,15 (т, 2Н), 4,61, 4,63 (8, в, 2Н), 6,81-6,94 (т, 2Н) та 7,15-7,20, 7,34-7,39 (т, 1Н). 65 Б). М-(2,4-дифлуорбензил)-М-гептил-2-І4-(2-гідроксіетил)-2-метоксифенокси|ацетамід 2-Бром-М-2,4-дифлуорбензил)-М-гептилацетамід (135мг, 0,37Зммоль), гомованіліловий спирт (бЗмг,
0,37З3ммоль) та безводний калій карбонат (77мг, 0,559ммоль) змішують в ацетонітрилі (1Омл). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом 4 годин та тоді випарюють досуха. Залишок (з додатковим ДХМ, 1мл х2) завантажують у колонку (ІЗОГ ШТЕФЄ 51, 1г/бмл), елюють ДХМ, а тоді МеОнН/ДХМ (0,5:99,5, тоді 1:99).
Фракції продукту поєднують та випарюють. Маслянистий продукт 132мг отримують, вихід 79905. "ЯН ЯМР (ротамер, 400МГц, СОСІв): 5 0,82-0,87 (т, ЗН), 1,17-1,28 (т, 8Н), 1,43-1,68 (т, 2Н), 2,75-2,80 (т, 2Н),3,24-3,32 (т, 2Н), 3,73-3,84 (т, 5Н), 4,58,4,66 (85, 85, 2Н), 4,74, 4,76 (в, 8, 2Н), 6,67-6,86 (т, 5Н) та 7,08-7,14, 7,23-7,29 (т, 1Н). с) 2-(4-(2-(2,4-Дифлуорбензил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)-3-метоксифеніл)етил метансульфонат
М-(2,4-дифлуорбензил)-М-гептил-2-|(4-(2-гідроксіетил)-2-метоксифенокси|ацетамід (А) (132мг, 0,294ммоль) розчиняють у ДХМ (10мл), охолоджують у льодяній бані. Триетиламін (О0,05мл, 0,352ммоль) додають та тоді уводять краплями метансульфонілхлорид (37мг, 0,32З3ммоль). Охолоджувальну баню видаляють після 30 хвилин. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. МСНР показує, що приблизно 5095 ої А не реагують. Суміш охолоджують у льодяній бані та додають О,00бмл триетиламіну, а потім 0,025мл 75 метансульфонілхлориду. Після додавання охолоджувальну баню видаляють та суміш перемішують протягом більше 5 годин, а тоді промивають водою (х2) та розсолом, сушать магній сульфатом та випарюють.
Маслянистий продукт 138мг залишають та використовують на наступному етапі без очистки. а) Метил 2-(2-(4-2-((2,4-дифлуорбензил)(гептилі|аміно)|-2-оксоетокси)-3-етоксифеніл|-етокси|бензоат 2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)-3З-метоксифеніл)етил метансульфонат (138мг, 0,262ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл). 2-Гідроксибензойної кислоти метиловий естер (4Омг, 0,262ммоль) додають, а тоді додають безводний калій карбонат (54мг, 0,392ммоль). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі та тоді випарюють досуха. Воду (1Омл) та етилацетат (1Омл) додають та дві фази відокремлюють. Органічну фазу промивають водою та розсолом, сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (199)як. с елюент, дає 78мг потрібного продукту, вихід 4595 (два етапи). о
ТН ЯМР (ротамер, Х00МГц, СОСІз): 5 0,87-0,91 (т, ЗН), 1,22-1,32 (т, 8Н), 1,48-1,63 (т, 2Н), 3,09-3,14 (т, 2Н), 3,28-3,35 (т, 2Н), 3,80, 3,89 (85, 85, ЗН), 3,89 (в, ЗН), 4,21-425 (т, 2Н), 4,62, 4,71 (8, 8, 2Н), 4,79, 4,81 (в, в, 2Н), 6,77-7,01 (т, 7Н), 7,28-7,33 (т, 1Н), 7,13-7,18,7,28-7,33 (т, т, 1Н), 7,45 (І, 1Н) та 7,81 (а, 1Н). е). 2-(2-(4-(2-42,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно|-2-оксоетокси)-3-метоксифеніл|-етокси|бензойна кислота -
Метил 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)-3-етоксифеніл|-етокси|бензоат (/уам, с 0,127ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл), змішують з літій гідроксидом (6,1мг, 0,254ммоль), що розчиняють у воді (Імл). Суміш опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 1502 протягом 8 хвилин. РХ-МС ке, показує, що реакція не завершується, Це тримають у шафі ще 10 хвилин, РХ-МС показує майже відсутність змін. Ге)
Ще Змг літій гідроксиду додають та потім тримають у шафі при 1502С протягом 8 хвилин. РХ-МС показує те ж
Зо саме, що до того. Ще Змг літій гідроксиду та їмл води додають. Утворену суміш тримають у шафі при 15096 - протягом 10 хвилин та РХ-МС показує завершення реакції, суміш випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-5, та екстрагують етилацетатом (1Омл). Екстракти сушать магній сульфатом та випарюють Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ СТЕ 9 51, 1г/бмл), застосовуючи ДХМ та тоді « 20 Меон/ДдХмМ (1:99), як елюент, дає бОмг потрібного продукту, вихід 8395. "Н ЯМР (ротамер, 400МГц, СОСІв): 5 - с 0,82-0,87 (т, ЗН), 1,18-1,28 (т, 8Н), 1,43-1,61 (т, 2Н), 3,10-3,15(т, 2Н), 3,24-3,31 (т, 2Н), 3,77-3,85 (в, 8, ЗН), 4,39-4,44 (т, 2Н), 4,59,4,66 (в, 85, 2Н), 4,77,4,78 (8, 8, 2Н), 6,72-6,91 (т, 5Н), 7,01 (а, тн), 7,09 з (Б 1), 7,10-7,17,7,26-7,32 (т, т, 1Н), 7,51 (ї, 1Н) та 8,13 (4, 1Н).
ЗС ЯМР (ротамери, 75МГц, СОСІщ): 5 14,07, 22,55, 26,79, 27,02, 28,57, 28,93, 31,70, 35,18, 41,30, 41,34, 44,02, 45,89, 46,99, 55,71, 55,82, 68,19, 68,94, 70,66, 103,38(О0, 103,88(О0, 111,35(49), 111,39(9), -І 112,32, 112,41, 112,46, 114,76, 117,64, 119,60(да4), 120,07(да), 120,53, 122,06, 129,50(д4), 130,54, 130,59, 131,55(44), 133,60, 134,78, 146,26, 146,39,149,67, 157,10, 161,60(4а), 160,68(да), 161,97(а4), 162,24(4а9),
Ф 165,12, 167,75 та 167,93.
Ге») Приклад З а) М-(4-хлорбензил)ацетамід о Оцтову кислоту (1,3219, 22,000ммоль) розчиняють у ДМФ(1Омл), додають 1-(4-хлорфеніл)метанамін (2,804г, "І 19,80О0ммоль) та суміш охолоджують до 02.
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (7,770Ог, 24,200ммоль) та М-етил-М,М-діізопропіламін (5,971г, 46,200ммоль) додають. Розчин перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають Ма»СО»з (3 Х 20мл, водн.) та НСІ (05М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють о випарюванням. Залишок очищають препаративною ВЕРХ (початкова рухома фаза є ізократичною сумішшю іме) ацетонітрил/буфер 60/40, а тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КАК-100-7-С8,50мм Х 25О0мм, потік 4Омл/хвилин). Фракції 60 з вмістом продукту поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням та отримують 2,337г М-(4-хлорбензил)ацетаміду (вихід 57,80).
ТН ЯМР (500МГуЦ, СОСІ»): 5 1,96 (в, ЗН), 4,31 (4, 2Н), 6,46 (рев, 1Н), 7,16 (9, 2Н), 7,25 (4, 2Н). в) М-(4-хлорбензил)-М-етиламін бо М-(4-хлорбензил)ацетамід (2,337г, 12,72бммоль) розчиняють у ТГФ (100мл) та охолоджують до 02С в атмосфері аргону. (Метилтіо)метановий комплекс з бораном (1:1) (2,417г, 31,815ммоль) додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі при кімнатній температурі. НСІ (15мл, 1095) обережно додають та перемішують протягом ночі і розчинник видаляють випарюванням. Діетиловий етер (20мл) додають та продукт екстрагують у водну фазу калій карбонатом (З Х 15мл). Водну фазу підкислюють НСІ (10мл, 1095) та продукт екстрагують в органічну фазу ЕЮАс (З Х 15мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,938г М-(4-хлорбензил)-М-етиламіну (вихід 43,490). "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІ»в): 5 1,11 (ї, ЗН), 2,65 (4, 2Н), 3,74 (з, 2Н), 7,23-7,28 (т, 4Н). с) Метил 2-((2-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)фенілі|етил|угіо)бензоат 70 Трет-бутил (4-2-((метилсульфоніл)окси|етилуфенокси)ацетат (5,454г, 17,347ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10Омл), додають метил 2-меркаптобензоат (3,502г, 20,81бммоль) та калій карбонат (4,795г, 34,694ммоль). Розчин перемішують протягом 10 годин при 602С. Е(Ас (40мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розеолу (2 Х 40мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 6,931г метил 175. 2-Ц2-ІД-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етил)тіо)бензоату. Цей матеріал використовують на наступному етапі без очистки. а) 14-(2-42-(Метоксикарбоніл)феніл|-тіо)етил)-фенокси|оцтова кислота
Метил 2-(12-І4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етил)тіо)бензоат (4,630г, 11,502ммоль) уводять у ДХМ (5Омл) та обробляють трифлуороцтовою кислотою (44,40г, 389,405ммоль) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш випарюють та переганяють з толуолом. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (початкова рухома фаза є ізократичною сумішшю ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5Омм Х 250мм, потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній Ге сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з утворенням 3,825г (5)
І4-(2-(2-(метоксикарбоніл)феніл|-тіо)детил)-фенокси|оцтової кислоти (вихід після двох етапів 63,995 від загального).
ТН ЯМР (5О0МГЦц, СОСІв): 5 2,93-2,98 (т, 2Н), 3,12-3,17 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,67 (з, 2Н), 6,88 (4, 2Н), 7,13-7,21 (т, ЗН), 7,33 (а, 1Н), 7,41-7,46 (т, 1Н), 7,96 (аа, 1Нн). ї- е) Метил 2-12-(4-2-((4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил|гіо|бензоат с
І4-(2-42-(Метоксикарбоніл)феніліІтіодетилуфенокси|оцтову кислоту (0,200г, 0,577ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), додають М-(4-хлорбензил)-М-етиламін (0,108г, О0,63б5ммоль) та суміш охолоджують до 02С. Додають ісе)
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,204г, «о 0, ОЗбБммоль) та М-етил-М,М-діїззопропіламін (0,157г, 1,212ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Воду (100мл) додають та водну фазу екстрагують діетиловим етером (3 Х 20мл). -
Органічну фазу промивають натрій карбонатом (3 Х 20Омл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Залишок очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 30/70 та тоді концентрацію ЕТОАс збільшують до 100905, « (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Продукт, що містить фракції, поєднують та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,085г метил 2-Щ2-(4-(2-((4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)бензоату (вихід но) с 29,696). "з "ЯН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІв): 5 1,09-1,21 (т, ЗН), 2,91-2,99 (т, 2Н), 3,11-3,18 (т, 2Н), 3,32-3,43 (т, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 4,57-4,75 (т, 4Н), 6,78, 6,92 (й, а, 2Н), 7,12-7,46 (т, 9Н), 7,96 (а, 1Н).
У 2-Ч42-(4-(-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо|бензойна кислота - 15 Метил 2-4Ц2-(4--2-((4-хлорбензил)(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилітіо)бензоат (0,085г, 0,17Оммоль) розчиняють у суміші ацетонітрил/вода (1/1, 4мл) та додають літій гідроксид (0,008г, 0,341ммоль). Реакційну (о) суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (5мм, 15Оград.). Розчинник видаляють б випарюванням та тоді додають НСІ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20мл).
Комбіновану органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням та отримують ко 50 0,073Зг 2-(Ц2-(4-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилі|гіо)бензойної кислоти (вихід 88,4905), ще як масло, яке стверджується при охолодженні та стоянні.
ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 1,09-1,20 (т, ЗН), 2,91-2,98 (т, 2Н), 3,11-3,17(т, 2Н), 3,33-3,42 (т, 2Н), 4,58-4,77 (т, АН), 6,79, 6,92 (а, а, 2Н), 7,11-7,49 (т, 9Н), 8,19(4, 1Н).
Зб ЯМР (ротамери, 100МГц, СОСІя): 5 12,23, 13,77, 33,70, 33,82, 41,09, 41,30, 47,42, 49,64, 67,37, 67,91, 114,69, 114,81, 123,97-135,58 (складний мультиплет), 142,22, 156,45, 156,57, 168,20, 170,63. і) Наступні два приклади отримують подібним способом: ко Приклад 4 2-(2-(4-2-(4-Хлорбензил)(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота. 60 Приклад 5 2-(2-(4-2-(Етил(4-трифлуорметилбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота.
Приклад 6 а) Оцтову кислоту (1,321г, 22,000мМмоль) розчиняють у дмМФ (1Омл), додають 1--4-"трифлуорметил)феніл|метанамін (3,468Гг, 19,80О0ммоль) та суміш охолоджують до 020. 65 0 М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)їдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (7,770Ог, 24,200ммоль) та М-етил-М,М-діізопропіламін (5,971г, 46,200ммоль) додають. Розчин перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають натрій карбонатом (3 Х 20мл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5О0мм Х 25Омм, потік 4Омл/хвилин).
Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням, додають ЕЮАс (1Омл) та органічну фазу промивають двома порціями розсолу і сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням і отримують 3,085г М-(4-«"«трифлуорметил)бензиліацетаміду (вихід 64,690). "Н ЯМР (500МГуЦ, СОСІ»): 5 2,0 (в, ЗН), 4,42 (а, 2Н), 6,58 (рв, 1Н), 7,35 (4, 2Н), 7,55 (а, 2Н) в) М-І(4-«(трифлуорметил)бензиліацетамід (3,085г, 14,204ммоль) розчиняють у ТГФ (100мл) та охолоджують до нуля градусів в атмосфері аргону, (комплекс (метилтіо)метану з бораном (1:1) (2,698г, 35,511ммоль) додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі при кімнатній температурі. НСІ (15мл, 10965) обережно додають та перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням. Діетиловий етер (20мл) 75 додають та продукт екстрагують у водну фазу калій карбонатом (З Х 15мл), водну фазу підкислюють НОСІ (1Омл, 1095) та продукт екстрагують в органічну фазу ЕЮАс (3 Х 15мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,809г М-І(4-«трифлуорметил)бензилі|етанаміну (вихід 289605). "Н ЯМР (500МГуЦ, СОСІ»): 5 1,05 (Ї, ЗН), 1,3 (з, 1Н), 2,62 (4, 2Н), 3,78 (в, 2Н), 7,38 (4, 2Н), 7,3 (9, 2Н) с) Трет-бутил (4-2-(метилсульфоніл)окси|етилуфенокси)ацетат (5,454г, 17,347ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10Омл), додають метил 2-меркаптобензоат (3,502г, 20,81бммоль) та дикалій карбонат (4,795Гг, 34,694ммоль). Розчин перемішують протягом 10 годин при 602С. ЕЮАс (40мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розеолу (2 Х 40мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 6,931г сирого метил 2-(12-І(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|єетил)тіо)бензоату. Сирий матеріал використовують на наступному ЄМ етапі без очистки. о а) Метил 2-(12-І(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етил)тіо)бензоат (4,630г, 11,502ммоль) уводять у ДХМ (5Омл) та обробляють трифлуороцтовою кислотою (44,40г, 389,405ммоль) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш випарюють та переганяють з толуолом. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до - 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КВ-100-7-С8,50мм Х 250мм, с потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник со видаляють випарюванням, отримуючи 3,825г І4-(2-12-(метоксикарбоніл)фенілі|гіозетилуфенокси|оцтової кислоти со (вихід після двох етапів 63,995 від загального).
Зо ТН яЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,82 (Б 2Н), 3,15 (ї, 2Н), 3,82 (8, ЗН), 4,35 (в, 2Н), 6,78 (й, 2Н), 7,18 (49, - 2Н), 7,23 (Б, 1Н), 7,51 (а, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,85 (а, 1Н). е) 14-(2-42-(метоксикарбоніл)фенілі|тіодетил)уфенокси|оцтову кислоту (0,200г, 0,577ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), додають М-І4-«трифлуорметил)бензил|іетанамін (0,129г, 0,635Бммоль) та суміш охолоджують до 090. «
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,204г, з 70 0,6З35ммоль) та додають М-етил-М,М-ізопропіламін (0,157г, 1,212ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при с кімнатній температурі. Воду (100мл) додають та водну фазу екстрагують діетиловим етером (3 Х 2Омл). :з» Органічну фазу промивають натрій карбонатом (3 Х 20Омл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 30/70 та тоді концентрацію ЕАс - 15 збільшують до 10095, (силікагель 60 0,004-0,063мм). Продукт, що містить фракції, поєднують та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,о85г метил (о) 2-((2-(4-(2--етилІі4-(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|етил)тіо)бензоату (вихід 27,790). о ТН ЯМР (ротамери, 5Х00МГц, СОСІв): 5 1,1-1,23 (рт, ЗН), 2,95 (д, 2Н), 3,15 (д, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,9 (в,
ЗН), 4,7-4,82 (рт, 4Н), 6,75-6,95 (т, 2Н), 7,1-7,5 (т, 9Н), 7,97 (й, 1Н). де У оМетило/2-(12-І4-(2--етилІі4-«(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-етил)тіо)бензоат (0,085Гг,
І 0,16бОммоль) розчиняють у суміші ацетонітрил/івода (1/1,4мл), тоді додають літій гідроксид (0,008Гг, 0,320ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (5 хвилин, 15Оград).
Обробляють видаленням розчинник випарюванням та додавання НСЇІ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями Е(Ас (20мл), органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням та отримують 0,0777Зг 2-(12-(4-(2--етилі4-(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|етилутіо)бензойної
Ф) кислоти (вихід 93,0905). ко ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІщ): 85 1,02-1,25 (бт, ЗН), 2,95 (4, 2Н), 3,15 (4, 2), 3,38 (т, 2Н), 4,60-4,82 (рт, 4Н), 6,75-6,95 (т, 2Н), 7,1-7,5 (т, 9Н), 7,97 (4, 1Н). 60 Приклад 7
Метил 2-2-І4-(2-ї-бутилІ2-флуор-4--трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-етокси)бензоат (0,230г, 0,410ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (1/1, 4мл). Літій гідроксид (0,015г, 0,617ммоль) додають.
Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (14 хвилин, 150Оград). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НОСІЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями 65 ЕЮдАс (20мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,212г.. 2-2-(4-(2-(бутилІ2-флуор-4-«-трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|етокси)бензойної кислоти
(вихід 94,596). "ЯН ЯМР (ротамери, 5Х00МГц, СОСІв): 5 0,82-1,0 (бт, ЗН), 1,2-1,4 (рт, 2Н), 1,65-1,7 (рт, 2Н), 313 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 4,63-4,8 (М, 4Н), 6,7-7,6 (рт, ТОН), 8,1(9, 1Н).
Приклад 8 а). (4-2-(2-(Метоксикарбоніл)фенокси|)етилуфенокси)оцтову кислоту (0,150г, 0,454ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), додають М-(2,4-дифлуорбензил)-М-пропіламін (0,084г, 0,454ммоль) та суміш охолоджують до 09С.
М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-токси)Худиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,160Ог, 0,499ммоль) та додають М-етил-М,М-дізопропіламін (0,123г, О0,954ммоль). Розчин перемішують протягом двох 70 годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають натрій карбонатом (3 Х 20мл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням З утворенням 0,220г метил 2-(2-(4-2-((2,4-дифлуорбензил)(пропіл)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-етокси|бензоату (вихід 97,490). "ІН ЯМР (ротамери, Х00МГц, СОСІя): 5 0,8-1,0 (рт, ЗН), 1,45-1,7 (рт, 2Н) 3,1 (т, 2Н), 3,28 (рт, 2К), 3,9 75 (в, ЗН), 4,2 (а, 2Н), 4,6-4,75 (М, 4Н), 6,7-7,0 (рт, 6Н), 7,1-7,3 (бт, ЗН), 7,4 (т, 1Н), 7,78 (а, 1Н).
Б) Метил 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(пропіл)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)-етокси|-бензоат (0,22г, 0,442ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (1/1, 4мл). Літій гідроксид (0,021г, О0,8в4ммоль) додають. Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (14мм, 15Оград). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НС (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20Омл), органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,180г 2-(2-(4-2-((2,4-дифлуорбензил)(пропіл)-аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|-бензойної кислоти (вихід 84,2905).
ТН ЯМР (ротамери, Х00ОМГц, СОСІ): 5 0,8-1,0 (бт, ЗН), 1,45-1,7 (бт, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,28 (рт, 2Н), 4,4 (а, 2Н), 4,62 (в, 2Н), 4,75 (в, 2Н), 6,7-7,35 (рт, 9Н), 7,52 (І, 1Н), 8,12 (4, 1Н).
Приклад 9 с 29 а). (4-(2-(2-(метоксикарбоніл)фенокси|етилуфенокси)оцтову кислоту (0,150г, 0,454ммоль) розчиняютьу ДМФ (У (1Омл), М-бензил-М-етиламін (0,061г, 0,454ммоль) додають та суміш охолоджують до 090.
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,160Ог, 0,499ммоль), М-етил-|-М,М-діїзопропіламін (0,123г, 0,9054ммоль) додають. Розчин перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають натрій карбонатом (2 Х - 3о 20мл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють Ге випарюванням з утворенням 0,138г метил 2-(2-(4-(2-(бензил(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензоату (вихід 67,996). і "ІН ЯМР (ротамери, 500МГц, СОСІв): 5 1,07-1,22 (рт, ЗН), 3,1 (т, 2Н), 3,20 (бт, 2Н), 3,9 (з, ЗН), 42 (4). Й Ф 2Н), 4,6-4,8 (М, 4Н), 6,8-7,02 (рт, 4Н), 6,18-7,5 (рт, 8Н), 7,78 (й, 1Н). їм
Б) Метил 2-(2-(4-2-(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензоат (0,138г, 0,30в8ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (1/1,4мл). Літій гідроксид (0,015г, 0,617ммоль) додають. Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (14 хвилин, 15Оград). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НСЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (2Омл), органічну « фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,146г 2 с 2-(2-(4-2-(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойної кислоти. й "ЯН ЯМР (ротамери, 5ХО0МГц, СОСІв): 5 1,02-1,22 (рт, ЗН), 3,1 (т, 2Н), 3,25-3,5 (рт, 2Н), 4,2 (ад, 2Н), "» 4,55-4,8 (М, 4Н), 6,8-7,4 (рт, 11Н), 7,5 (т, 1Н), 8,1 (а, 1Нн).
Приклад 10 а) Трет-бутил (4-2-(метилсульфоніл)окси|)етилІуфенокси)ацетат (5,454г, 17,347ммоль) розчиняють в -І ацетонітрилі (10О0мл), додають метил 2-меркаптобензоат (3,502г, 20,81бммоль) та дикалій карбонат (4,795г, 34,694ммоль). Розчин перемішують протягом 10 годин при 602С. ЕЮАс (40мл) додають та органічну фазу
Ф промивають двома порціями розсолу (2 Х 40мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник (о) видаляють випарюванням з утворенням 6,931г сирого метил юю 50 2-(2-І4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етил)тіо)-бензоату. Сирий матеріал використовують на наступному етапі без очистки. що Б) Метил 2-(2-І(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етил)тіо)бензоат (4,630г, 11,502ммоль) уводять у ДХМ (5Омл) та обробляють трифлуороцтовою кислотою (44,40г, 389,405ммоль) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш випарюють та переганяють з толуолом. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8,50мм Х 250мм, о потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс іме) (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з утворенням 3,825г 1Ц|4-(2-Ц2-(метоксикарбоніл)фенілі|гіодетил)-фенокси|оцтової 60 кислоти (вихід після двох етапів 63,99о5 від загального).
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,82 (Б 2Н), 3,15 (ї, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 4,35 (з, 2Н), 6,78 (а, 2Н), 7,18 (49, 2Н), 7,23 (Б, 1Н), 7,51 (а, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,85 (а, 1Н). с) 14-(2-Щ12-(метоксикарбоніл)фенілі|гіодетил)уфенокси|оцтову кислоту (0,200г, 0,577ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), М-бензил-М-етиламін (0,08бг, 0,635ммоль) додають та суміш охолоджують до 090. бо М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,204г,
О,6З35ммоль) та М-етил-М,М-діїзопропіламін (0,157г, 1,212ммоль) додають. Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Воду (10О0мл) додають та водну фазу екстрагують діетиловим ете-ром (3 Х 20мл).
Органічну фазу промивають натрій карбонатом (3 Х 20Омл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар бушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 30/70 та тоді концентрацію ЕАс збільшують до 10095, (силікагель 60 0,004-0,063мм). Продукт, що містить фракції, поєднують та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,137г метил 2-Ц2-(4--2-бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-етилігіо)бензоату (вихід 51,2965). 70 а) Метил 2-(Ц2-(4-2-І(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил|ігіо)бензоат (0,137г, О,296бммоль) розчиняють у суміші ацетонітрил/вода (1/1, 4мл), додають літій гідроксид (0,014г, 0,591ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (5 хвилин, 15Оград). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НС (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20Омл), органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням та отримують 0,111г 15 2-4Ц2-(4-(2-(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил|-тіо)бензойної кислоти (вихід 83,5905). "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 1,02-1,30 (бт, ЗН), 2,95 (д, 2Н), 3,15 (4, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 4,63-4,92 (рт, 4Н), 6,85-7,0 (рт, 2Н), 7,0-7,53 (т, 1ОН), 7,97 (а, 1Нн).
Приклад 11 а) М-(4-трет-бутилбензил)-М-етиламін (0,143г, 0,74бммоль) розчиняють у сухому ацетонітрилі під азотом та 20 додають М-етил-М,М-дііззопропіламін (0,371г, 2,867ммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та додають метил 2-12-І4-(2-хлор-2-оксоетокси)феніл|етокси)бензоат (0,200г, 0,57З3ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 50/50 та тоді концентрацію Е(ОАс збільшують до 100905, (силікагель 60 0,004-0,06Змм).
Продукт, що містить фракції, поєднують та Е(Ас видаляють випарюванням з утворенням 0,229г метил Ге 25 2-(2-(4-(2-(4-трет-бутилбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензоату (вихід 79,3905). о
ТН ЯМР (ротамери, Х00ОМГц, СОСІв): 5 1,07-1,23 (рт, ЗН), 2,23 (т, 9Н), 3,08 (т, 2Н), 3,30-3,5 (рт, 2Н), 3,87 (в, ЗН), 4,18 (т, 2Н), 4,58 (й, 2Н), 4,63-4,8 (т, 2Н) 6,77-7,43 (т, НН), 7,78 (й, 1Н).
Б) Метил 2-(2-(4-2-(4-трет-бутилбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-етокси|бензоат (0,2290г, 0,455ммоль) розчиняють у суміші ТГФ (свіжо-перегнаний)/вода (2/1,3мл), додають літій гідроксид (0,218Г, о 30 0,909ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (5 хвилин, 15Оград). ТГФ с видаляють випарюванням. Додають воду (1Омл) та основну водну фазу промивають діетиловим етером (2 Х 1О0мл). Додають НСІ (2мл, 1М, рН 1). Водну фазу екстрагують двома порціями ДХМ (2Омл), органічну фазу іс), сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням /0,163г со 2-(2-(4-2-((4-трет-бутилбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойної кислоти (вихід 73,290). 35 "ІН ЯМР (ротамери, Х00МГц, СОСІя): 5 1,07-1,21 (рт, ЗН), 2,28 (т, 9Н), 3,12 (т, 2Н), 3,28-3,5 (рт, 2Н), - 4,4 (т, 2Н), 4,58 (а, 2Н), 4,63-4,78 (т, 2Н) 6,80-7,55 (т, 11Н), 8,1 (а, 1Нн).
Приклад 12 а) Оцтову кислоту (1,321г, 22,000ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), 1-(4-(флуорфеніл)метанамін (2,478Гг, « 19,80О0ммоль) додають та суміш охолоджують до 02. З
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (7,770Ог, с 24,200ммоль) та М-етил-М,М-дізопропіламін (5,971г, 46,200ммоль) додають. Розчин перемішують протягом двох "з годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають натрій карбонатом (3 Х 20мл, водн.) та НСІ (0,5М, 2 Х, 1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш і ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5О0мм Х 25Омм, потік 4Омл/хвилин). (Ге) Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють
Ф випарюванням та отримують 1,344г М-(4-флуорбензил)ацетаміду (вихід 36,590). іме) 50 ТН ЯМР (500МГуЦ, СОСІ»): 5 1,98 (в, ЗН), 4,35 (а, 2Н), 6,25 (в, 1Н), 6,95-7,25 (рт, 4Н) «м в) М-(4-Флуорбензил)ацетамід (1,344г, 8,039ммоль) розчиняють у ТГФ (100мл) та охолоджують до нуля градусів в атмосфері аргону, (комплекс (метилтіо)метану з бораном (1:1) (1,527г, 20,098ммоль) додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі при кімнатній температурі. НСІ (15мл, 10965) обережно додають та перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням. Діетиловий етер (20мл) додають та продукт екстрагують у водну фазу калій карбонатом (З Х 15мл). Водну фазу підкислюють НСЇІ (10мл, (Ф) 1095) та продукт екстрагують в органічну фазу ЕЮАс (3 Х 15мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та
ГІ розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,309г М-(4-флуорбензил)етанаміну (вихід 25,1905). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в): 5 1,05 (ї, ЗН), 1,1 (в, 1Н), 2,58 (4, 2Н), 3,64 (з, 2Н), 6,9 (Її, 2Н), 7,2 (, 2Н). во с) М-(4-флуорбензил)етанам'н (0,114г, 0,745ммоль) розчиняють у сухому ацетонітрилі під азотом та додають
М-етил-М-дизопропіламін (0,371г, 2,867ммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та додають метил 2-(2-І4-(2-хлор-2-оксоетокси)феніл|-етокси)бензоат (0,200г, 0,57З3ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/г (Ас 50/50 та тоді концентрацію Е(Ас збільшують до 10095, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Продукт, що б5 Містить фракції поєднують та Е(ОАс видаляють випарюванням з утворенням 0,223г метил 2-(2-(4-2-(етил(4-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензоат (вихід 83,5905).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,07-1,23 (бт, ЗН), 3,08 (т, 2Н), 3,30-3,45 (рт, 2Н), 3,87 (з, ЗН), 4,18 (т, 2Н), 4,58 (в, 2Н), 4,63-4,8 (т, 2Н) 6,77-7,45 (т, 11Н), 7,78 (а, 1Нн). а) Метил 2-(2-(4--2--етил(4-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|-бензоат (0,223г, 0,479ммоль) розчиняють у суміші ТГФ (свіжо-перегнаний)/вода (2/1,3мл), додають літій гідроксид (0,229г, 0,958ммоль).
Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (5 хвилин, 150град). ТГФ видаляють випарюванням. Додають воду (1Омл) та основну водну фазу промивають діетиловим етером (2 Х 10мл).
Додавання НСЇ (2мл, 1М, рН 1). Водну фазу екстрагують двома порціями ДХМ (20мл), органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,196г 70. 2-(2-(4--2-(етил(4-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойної кислоти (вихід 90,69). "ІН ЯМР (ротамери, Х0ОМГц, СОСІв): 85 1,03-1,21 (бт, ЗН), 3,1 (т, 2Н), 3,23-3,4 (рт, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 4,55 (в, 2Н), 4,63-4,78 (т, 2Н), 6,75-7,22 (т, ЮН), 7,47 (І, 1Н), 8,07 (а, 1Нн).
Приклад 13 а) Трет-бутил (4-2-(метилсульфоніл)окси|)етилІуфенокси)ацетат (5,454г, 17,347ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10Омл), додають метил 2-меркаптобензоат (3,502г, 20,81бммоль) та дикалій карбонат (4,795г, 34,694ммоль). Розчин перемішують протягом 10 годин при 602. ЕЮАс (40мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розеолу (2 Х 40мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 6,931г сирого метил 2-(2-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етил)утіо)-бензоату. Сирий матеріал використовують на наступному етапі без очистки.
Б) Метил 2-(12-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етилутіо)бензоат (4,630г, 11,502ммоль) уводять у ДХМ (5Омл) та обробляють трифлуороцтовою кислотою (44,40г, 389,405ммоль) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш випарюють та переганяють з толуолом. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до ЄМ 100965, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КА-100-7-С8,50мм Х 25Омм, о потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з утворенням 3,825г 1Ц|4-(2-Ц2-(метоксикарбоніл)фенілі|гіодетил)фенокси |-оцтової кислоти (вихід після двох етапів 63,995 від загального). в.
ТН яЯМР (500 МГц, СОСІвз): 5 2,82 (6 2Н), 3,15 (6 2Н), 3,82 (в, ЗН), 4,35 (в, 2), 6,78 (94, 23), 718 с (9, 2), 7,23 (, 1Н), 7,51 (а, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,85 (49, 1Н). с) І4-(2-(2-(Метоксикарбоніл)феніл|тіо)детил)фенокси|оцтову кислоту (0,250г, 0,722ммоль) розчиняють у ДХМ шо (1Омл), додають М-(2-флуорбензил)етанамін (0,1О5г, О,б8бммоль). «о
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,255Г,
Зо 0,0,794ммоль) та М-етил-М,М-дізопропіламін (0,187г, 1,44Зммоль) додають. Розчин перемішують протягом 2 - годин при кімнатній температурі. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші ДХМ 10095 та тоді МеоН концентрацію збільшують від 0,595 до 2095, (силікагель 60 0,004-0,06Змм).
Продукт, що містить фракції, поєднують та ЕЮДАс видаляють випарюванням. Речовина потребує кращої очистки « та її очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/Суфер 60/40 та тоді З7З 70 концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат с (0,1М, колонка КАК-100-7-С8,50мм Х 250мм, потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції, поєднують та "з ацетонітрил видаляють випарюванням. Амоній ацетат видаляють сушкою сублімацією продукту протягом ночі, з утворенням 0,1г метил 2-12-(4-2-(-еетил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)бензоату (вихід 29,19). -1 що ТН ЯМР (ротамери, 5ХО0МГц, СОСІв): 5 1,03-1,23 (бт, ЗН), 2,95 (д, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,9 (5, ЗН), 4,6-4,8 (рт, 4Н), 6,75-6,95 (т, 2Н), 6,97-7,5 (т, 9Н), 7,97 (й, 1Н). (2) а) Метил 2-12-(4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)-бензоат розчиняють у суміші б ТГФ (свіжо-перегнаний)/вода (2/1,3мл), додають літій гідроксид (0,015г, 0,629ммоль). Реакційну суміш 5р перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (5 хвилин, 150град). ТГФ видаляють випарюванням. іме) Додають воду (1Омл) та основну водну фазу промивають діетиловим етером (2 Х 1Омл). Додають НСЇ (2мл, 1М, «м рН 1). Водну фазу екстрагують двома порціями ДХМ (20мл), органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,095г 2-4Ц2-(4--2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил)гіо)бензойної кислоти (вихід 96,9965) 5Б ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІщ): 85 1,02-1,25 (бт, ЗН), 2,95 (4, 2Н), 3,15 (4, 2), 3,42 (т, 2Н), 4,60-4,80 (рт, 4Н), 6,75-6,95 (т, 2Н), 6,95-7,5 (т, 9Н), 8,1 (а, 1Н). (Ф, Приклад 14 ко а) Трет-бутил (4-2-(метилсульфоніл)окси|)етилІуфенокси)ацетат (5,454г, 17,347ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10О0мл), додають метил 2-меркаптобензоат (3,502г, 20,81бммоль) та дикалій карбонат (4,795г, бо 34,694ммоль). Розчин перемішують протягом 10 годин при 602С. ЕЮАс (40мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розеолу (2 Х 40мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням з утворенням 6,931г сирого метил 2-(12-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етилутіо)бензоату. Сирий матеріал використовують на наступному етапі без очистки. 65 Б) Метил 2-(12-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетокси)феніл|етилутіо)бензоат (4,630г, 11,502ммоль) уводять у ДХМ (5Омл) та обробляють трифлуороцтовою кислотою (44,40г, 389,405ммоль) при кімнатній температурі протягом 4 годин Суміш випарюють та переганяють з толуолом. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8,50мм Х 250мм, потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з утворенням 3,825г 1Ц|4-(2-Ц2-(метоксикарбоніл)фенілі|гіодетил)-фенокси|оцтової кислоти (вихід після двох етапів 63,995 від загального).
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,82 (Б 2Н), 3,15 (ї, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 4,35 (з, 2Н), 6,78 (а, 2Н), 7,18 (49, 70. 2Н), 7,23 (Б 1), 7,51 (й, 1Н), 7,55 (Її, 1Н), 7,85 (4, 1Н). с) 14-(2-12-(метоксикарбоніл)фенілігіодетил)фенокси|оцтову кислоту (0,250г, 0,722ммоль) розчиняють у ДХМ (1Омл) та додають М-(2-хлорбензил)-М-етиламін (0,116г, О,б68бммоль).
М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилені|-М-етилметанамоній тетрафлуорборат (0,255Г, 0,0,794ммоль) та М-етил-М,М-діззопропіламін (0,187г, 1,44Зммоль) додають. Розчин перемішують протягом 2 75 годин при кімнатній температурі. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші ДХМ 10095 та тоді концентрацію МеОН збільшують від 0,595 до 2095, (силікагель 60 0,004-0,06Змм).
Продукт, що містить фракції, поєднують та ЕЮДАс видаляють випарюванням. Речовина потребує кращої очистки та її очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/Суфер 60/40 та тоді концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (01М, колонка КК-100-7-С8,50мм Х 25Омм, потік 4Омл/хвилин). Продукт, що містить фракції, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Амоній ацетат видаляють сушкою сублімацією продукту протягом ночі, з утворенням 0,111г метил 2-12-(4-2-((2-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил)гіо)бензоату (вихід 30,996). "ЯН ЯМР (ротамери, Х00МГц, СОСІв): 5 1,10-1,25 (бт, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,40 (т, 2), 39. ФМ (в, ЗН), 4,6-4,8 (рт, 4Н), 6,75-6,95 (т, 2Н), 7,02-7,5 (т, 9Н), 7,95 (й, 1Н). о а) Метил 2-12-(4-2-Ї(2-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил/)гіо)-бензоат розчиняють у суміші
ТГФ (свіжо-перегнаний)/вода (2/1,3мл), літій гідроксид (0,015г, 0,629ммоль) додають. Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи, (5 хвилин, 150град). ТГФ видаляють випарюванням.
Додають воду (10мл) та основну водну фазу промивають діетиловим етером (2 Х 10мл). Додають НСІ (2мл, ЯМ, ї- рН 1). Водну фазу екстрагують двома порціями ДХМ (20мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та с розчинник видаляють випарюванням З утворенням 0,103г 2-4Ц2-(4-(2-(2-хлорбензил)(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етил|тіо)бензойної кислоти (вихід 95,590) ісе)
ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 1,07-125 (рт, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), Ге 4,62-4,85 (рт, 4Н), 6,75-6,95 (т, 2Н), 7,02-7,5 (т, 9Н), 8,1 (а, 1Н).
Зо Біологічна активність -
Композиції
Сполуки розчиняють у ДМСО для отримання 16мМ вихідних розчинів. Для дослідження вихідний розчини подалі розводять ДМСО та культиваційними середовищами. «
Загальні хімікати та реактиви З
Реагент дослідження люциферази отримано від РасКага, О5БА. Рестрикційні ферменти отримано від с Военгіпдег та Мепі-полімераза від Мем Еподіапа Віоїарв.
Із» Лінії клітин та умови культивації клітин 02-05, (Остеогенна саркома людини) отримано з АТСС, ОБА. Клітини нарощують та знов заморожують партіями від числа переносу 6. Клітини культивують у середовищі Дульбекко, модифікованому Іглом (ОМЕМ) з 49 25ММ глюкози, 2иМ глутаміну або 4мММ І -аланіл-І -глутаміну, 1095 сироватки зародка теляти, при 595 СО »5. і Використовують буферований фосфатом фізіологічний розчин (БФФР) без додавання кальцію або магнію. Усі
Ге») реактиви культур клітин отримано від бірсо (О5А) та 96-коміркові планшети культур клітин отримано від У/аІМаси.
Констракти плазмід для гетерологічної експресії б Стандартні рекомбінантні способи ДНК проводять, як описано А!йзибеї! (7). Репортерний люциферазний ка 20 вектор, роІзИОАБ (клон складається з 5 копій зв'язувальної послідовності ДНК сАЇ4, 5-ССВАСОБАСТАСТОТССТОССОАдОСТ-3, клоновано у сайти Засі/Хпо! промотеру роІ З (Рготеда). Фрагмент тм Засі/Хної, що несе сайти ОА5, створюють, застосовуючи гібридизовані перекривувані олігонуклеотиди.
Використані вектори експресії базуються на рео5 (Зігаїадепе). Усі вектори містять фрагмент ЕсокІ/МНеї, що кодує зв'язувальний домен ДНК САГ 4 (що кодує амінокислотні позиції 1-145, вхідний номер бази даних РО4386), 29 а потім конденсований у рамці з фрагментом, що кодує послідовність нуклеарної локалізації від Т-антигену
ГФ) вірусу поліоми. Послідовність нуклеарної локалізації створюють, застосовуючи гібридизовані перекривувані олігонуклеотиди, створені МпеїКрп! клейкими кінцями (5-СТАОСОСТоСТАСААСАААСОСААДООсТТООТАС-3). о Ліганд-зв'яз і ід АППР і АППР. і ПЛР- іфі увальні домени від сш людини та миші та у людини та миші ампліфікують, як фрагменти Крпі/Ватні та клонують у рамці до зв'язувального домену ДНК САЇГ4 та послідовності нуклеарної 60 локалізації. Послідовності усіх використаних констрактів плазмід підтверджені секвенсуванням. Наступні вектори експресії використовують для тимчасових трансфекцій: бо рРЗОСАЇ тРРа АППРо; миші ХБ7 638, пі 668-1573
;
Перехідні трансфекції
Заморожені вихідні розчини клітин від числа переносу б розморожують та нарощують до числа переносу 8 для трансфекції. Конфлюєнтні клітини трипсинізують, промивають та гранулюють центрифугуванням при 270 ха 70 протягом 2 хвилин. Гранулу клітин ресуспендують у холодному БФФР до концентрації клітин приблизно 18х105клітин/мл. Після додавання ДНК, суспензію клітин інкубують на льоду протягом приблизно 5 хвилин до електропорації при 230М, 9бОмкФ у Віогад'є Сепе Риївегтм партіями по 0О,бмл. Усього 5Омкг ДНК додають до кожної партії по О,5мл клітини, залучаючи 2,5мкг вектору експресії, 25мкг репортерного вектору та 22,5мМкг неспецифічної ДНК (рВінезстгірі, Зіга(адепе).
Після електропорації, клітини розводять до концентрації приблизно 3200О0Оклітин/мл у ОМЕМ без фенол-червоного, та приблизно 2500Оклітин/комірку засівають у 96-коміркові планшети. Для зворотного отримання клітин засіяні планшети інкубують при 37 «С протягом 3-4 годин до додавання тест-сполук. У дослідженнях АППР о, клітинне середовищ доповнюють десорбованою смолою-вугіллям сироваткою зародка теляти (СЗТ) для запобігання зворотного активування жирно-кислотними компонентами СЗТ. Десорбовану смолою-вугіллям СЗТ продукують, як нижченаведено; до 500мл активованої теплом СЗТ додають 10г вугілля та 25г аніонообмінної смоли для аналізу Віо-Кай 200-400меш, та розчин перемішують на магнітній мішалці при кімнатній температурі протягом ночі. Наступної доби СЗТ центрифугують та десорбування повторюють протягом 4-6 годин. Після другої обробки, СЗТ центрифугують та фільтр стерилізують для видалення залишків вугілля та смоли. с
Спосіб дослідження о
Вихідний розчини сполук у ДМСО розводять до прийнятної концентрації в еталонних планшетах. З еталонних планшетів сполуки розводять у культиваційних середовищах для отримання розчинів тест-сполук для кінцевих доз.
Після доведення кількості середовища клітин до 7бмкл у кожній комірці, додають БбБОмкл розчину - тест-сполуки. Тимчасово трансфектовані клітини піддають дії сполуки протягом приблизно 24 годин до с здійснення дослідження люциферази. Для дослідження люциферази, 100мкл реагенту для дослідження додають вручну до кожної комірки та планшети залишають протягом приблизно 20 хвилин для лізису клітин. Після лізису ке, люциферазну активність виміряно у мультикомірковому лічильнику 1420, Місюог, від УМайаси. Ге)
Контрольні сполуки
ТАО-піоглітазон використовують, як контрольну речовину для активування АПІПР у людини та миші. - 5,8,11,14-Ейкозатетрайонову кислоту (ЕТИЮК) використовують, як контрольну речовину для АППР.о, людини.
Розрахунки та аналіз
Для розрахунку величин ЕК 50 будують криву концентрація-ефект. Використані величини є похідними від « середнього двох або трьох незалежних вимірів (після віднімання фонової середньої величини) та виражені, як 7 70 процент від максимального активування, отриманого від контрольної сполуки. Величини відкладають проти с логарифмів концентрацій тест-сполук. Величини ЕКбо встановлюють лінійною інтерполяцією між даними точками з та розрахованими концентраціями, потрібними для досягнення 5095 максимального активування, отриманого від контрольної сполуки.
Сполуки формули | мають ЕКбо менше 5Омкмоль/л для АППР о, а кращі сполуки мають ЕКео менше - 395 5мкмоль/л, наприклад, ЕКьо з деяких прикладів для АППР-альфа людини такі:
Приклад З 0,499мкмоль/л; та приклад 5 0,048мкмоль/л.

Claims (9)

  1. (22) Формула винаходу з 50 що 1. Сполука формули ' ря (еп де м орі, - їх) в СОН 60 й де п дорівнює 0, 1 або 2; Ге представляє галоген, С 4.лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору,
    С. далкоксил, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, а коли п дорівнює 2, замісники Ге можуть бути однаковими або різними; 65 В? представляє нерозгалужений С» 7алкіл; 3 представляє Н або ОСН»;
    а МУ представляє О або 5; та її фармацевтично прийнятні солі та проліки.
  2. 2. Сполука за п. 1, де МУ представляє 0.
  3. З. Сполука за п. 1, де МУ представляє 5.
  4. 4. Сполука за п. 1, вибрана з групи: 212-(4--2--етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(гептил)аміно)|-2-оксоетокси)-З-метоксифеніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилтіо|бензойна кислота; 70 2-(2-(4-2-(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(етил(4-трифлуорметилбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(етил(4-трифлуорметилбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етилтіо|бензойна кислота; 2-(2-І4-(2-їбутилІ2-флуор-4--трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|етокси)бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(2,4-дифлуорбензил)(пропіл)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(бензил(етил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-Ц2-(4-2-І(бензил(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етил)гіо)бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(4-трет-бутилбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-(2-(4-2-(етил(4-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етокси|бензойна кислота; 2-Ц2-(4-42--(-етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)бензойна кислота або 2-(Ц2-(4-2-((2-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)етиліІгіо)бензойна кислота; та її фармацевтично прийнятні солі.
  5. 5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями.
  6. 6. Спосіб лікування або попередження резистентності до інсуліну, при якому вводять сполуку за будь-яким сч ОДНИМ З пп. 1-4 ссавцю, що цього потребує.
  7. 7. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-4 у виробництві медикаменту для лікування і) резистентності до інсуліну.
  8. 8. Спосіб отримання сполуки формули І, при якому здійснюють реакцію сполуки формули ЇЇ І дЕ я (1) м- ши Уч й М кт дО щ сі Ф 2 рз тд Ге) СОРО т в якій В", К2, КУ, Му та п визначено раніше, а РО представляє захисну групу для карбоксильного гідроксилу, із засобом зняття захисту. «
  9. 9. Сполука загальної формули Ії, у якій В", 2, ВУ, М/ та п визначено раніше, а РО представляє захисну групу 70 для карбоксильного гідроксилу. - с 10. Комбінаційне лікування, при якому ссавцю, що цього потребують, вводять сполуку за будь-яким одним з ц пп. 1-4 у комбінації з іншим терапевтичним засобом, який є корисним у лікуванні розладів, асоційованих з "» розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензія, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабети та ожиріння. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (22) (22) з 50 що Ф) іме) 60 б5
UA20041210012A 2002-06-20 2003-06-17 Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance UA76627C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201936A SE0201936D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Therapeutic agents
PCT/GB2003/002591 WO2004000294A1 (en) 2002-06-20 2003-06-17 Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76627C2 true UA76627C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=20288294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210012A UA76627C2 (en) 2002-06-20 2003-06-17 Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1517679B1 (uk)
JP (1) JP2005535618A (uk)
KR (1) KR20050014015A (uk)
CN (1) CN1307988C (uk)
AR (1) AR039714A1 (uk)
AT (1) ATE385790T1 (uk)
AU (1) AU2003240100B2 (uk)
BR (1) BR0311839A (uk)
CA (1) CA2490684A1 (uk)
DE (1) DE60319082T2 (uk)
DK (1) DK1517679T3 (uk)
ES (1) ES2299703T3 (uk)
HK (1) HK1074779A1 (uk)
IL (1) IL165670A0 (uk)
IS (1) IS7626A (uk)
MX (1) MXPA04012685A (uk)
NO (1) NO20045223L (uk)
NZ (1) NZ536971A (uk)
PL (1) PL375080A1 (uk)
PT (1) PT1517679E (uk)
RU (1) RU2288912C2 (uk)
SE (1) SE0201936D0 (uk)
TW (1) TW200407114A (uk)
UA (1) UA76627C2 (uk)
WO (1) WO2004000294A1 (uk)
ZA (1) ZA200409693B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1517883B8 (en) 2002-06-20 2008-05-21 AstraZeneca AB Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
PL219045B1 (pl) * 2010-10-16 2015-03-31 Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk Nowe estry (acyloksymetylo)akrylamidu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowanie
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
US6509374B2 (en) * 2000-04-17 2003-01-21 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1517679B1 (en) 2008-02-13
PT1517679E (pt) 2008-04-21
DE60319082D1 (de) 2008-03-27
SE0201936D0 (sv) 2002-06-20
EP1517679A1 (en) 2005-03-30
CN1307988C (zh) 2007-04-04
NO20045223L (no) 2005-03-17
NZ536971A (en) 2006-05-26
CA2490684A1 (en) 2003-12-31
AU2003240100A1 (en) 2004-01-06
RU2004135543A (ru) 2005-08-10
RU2288912C2 (ru) 2006-12-10
BR0311839A (pt) 2005-04-05
CN1674883A (zh) 2005-09-28
ATE385790T1 (de) 2008-03-15
DE60319082T2 (de) 2009-01-29
MXPA04012685A (es) 2005-03-23
WO2004000294A1 (en) 2003-12-31
JP2005535618A (ja) 2005-11-24
IL165670A0 (en) 2006-01-15
ES2299703T3 (es) 2008-06-01
HK1074779A1 (en) 2005-11-25
AR039714A1 (es) 2005-03-09
ZA200409693B (en) 2005-10-11
KR20050014015A (ko) 2005-02-05
PL375080A1 (en) 2005-11-14
AU2003240100B2 (en) 2006-06-01
DK1517679T3 (da) 2008-05-19
IS7626A (is) 2005-01-05
TW200407114A (en) 2004-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1458673B1 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppar)
AU2003290309B2 (en) Therapeutic agents
AU2003240101B2 (en) Benzoic acid derivatives as modulators of PPAR alpha and gamma
JP2006241162A (ja) ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
UA76627C2 (en) Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance
US7351858B2 (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
UA78050C2 (en) Ortho-benzoic acid derivatives for treating insulin resistance