JP2005535618A - 治療用薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特定の新規安息香酸誘導体、そのような化合物を製造する方法、インスリン抵抗性に関連した臨床状態を治療することにおけるそれらの有用性、それらの治療使用の方法、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
2型糖尿病が含まれるインスリン抵抗性症候群(IRS)は、高脂血症を伴うインスリン抵抗性、起こりえる2型糖尿病、動脈高血圧症、中枢性(内臓の)肥満、上昇VLDL(超低密度リポタンパク)、低密度LDL粒子、及び低下HDL(高密度リポタンパク)濃度を典型的に特徴とする混乱したリポタンパクレベルとして観察される脂質異常症、並びに抑制されたフィブリン溶解が含まれる、一群の臨床症状を意味する。
発明の記載
本発明は、式I:
R1は、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基を表し、ここでnが2であるとき、置換基R1は、同じでも異なってもよく;
R2は、非分岐鎖C2−7アルキル基を表し;
R3は、H又はOCH3を表し;そして
Wは、O又はSを表す]の化合物とその製剤的に許容される塩及びプロドラッグを提供する。
第四の側面において、R3は、OMeを表す。
第五の側面において、Wは、Oを表す。
用語「非分岐鎖C2−7アルキル」は、2〜7の炭素原子を有する、直鎖、飽和の脂肪族炭化水素を意味する。前記アルキルの例には、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル及びn−ヘプチルが含まれる。
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42:309-396, K. Widder, et al 監修(アカデミックプレス、1985);
b)「医薬品の設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design 及び Development)」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)」H. Bundgaard 著、113-191頁(1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
in vivo 切断可能エステルは、親分子のプロドラッグのほんの1つのタイプである。
式Iの化合物は医薬品としての活性を有し、特に、式Iの化合物は、PPARαの選択的アゴニストであり、即ち、PPARαへのEC50は、PPARγへのEC50より少なくとも4倍低く、好ましくは少なくとも10〜50倍低い(ここで、EC50は、本文書の後半のアッセイに記載のように測定して算出する)。式Iの化合物は、強力かつ選択的である。
2−[2−(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}−3−メトキシフェニル)−エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチルチオ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[エチル(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[エチル(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチルチオ]安息香酸;
2−{2−[4−(2−{ブチル[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]−エトキシ}安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[ベンジル(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−{[2−(4−{2−[ベンジル(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[エチル(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−{[2−(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸;又は
2−{[2−(4−{2−[(2−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸より選択される化合物とその製剤的に許容される塩を提供する。
2−[2−(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチルチオ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[ベンジル(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;又は
2−[2−(4−{2−[エチル(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸より選択される。
本発明の化合物は、以下に概説するようにして製造することができる。しかしながら、本発明は、これらの方法に限定されるものではなく、本化合物は、先行技術中の構造的に関連した化合物について記載されるように製造してもよい。反応は、標準法に従って行っても、実験の部に記載のように行なってもよい。
式II、III、IV及びVの化合物は、式Iの化合物の製造において有用な中間体である。これらの化合物のあるものは、新規であると考えられる。式II、又は式III、又は式IV、又は式Vの新規化合物は、本発明のさらなる側面として本明細書において特許請求される。
当業者は、本発明の化合物を代わりの、そしてある場合は、より簡便なやり方で入手するために、上記に述べた個別の方法工程を異なる順序で実施しても、そして/又は、個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい(即ち、異なる中間体に対して化学変換を実施して、上記の特別な反応に関連するものとしてよい)ことを理解されよう。
本発明の化合物は、製剤的に許容される剤形において、有効成分を遊離酸、又は製剤的に許容される塩のいずれかとして含んでなる医薬調製物の形態で、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能なやり方で、頬内、直腸、膣、経皮及び/又は経鼻の経路及び/又は吸入により投与される。治療すべき障害及び患者と投与の経路に依存して、組成物は、様々な用量で投与してよい。
当業者に知られた方法により製剤化されて、0.5mg〜500mgの範囲、例えば1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg及び250mgの活性化合物の用量を提供することができる経口製剤、特に錠剤又はカプセル剤が好ましい。
式(I)の本化合物は、インスリンへの生まれつきか又は誘発された感受性低下(インスリン抵抗性)に関連した臨床状態と関連の代謝障害(代謝症候群としても知られる)の予防及び/又は治療に有用である。これらの臨床状態には、限定されないが、一般肥満症、腹部肥満、動脈高血圧症、高インスリン血症、高血糖症、2型糖尿病、及び、インスリン抵抗性とともに特徴的に出現する脂質異常症が含まれる。この脂質異常症は、アテローム形成性のリポタンパクプロフィールとしても知られていて、やや上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低密度リポタンパク(VLDL)トリグリセリドの豊富な粒子、高いアポBレベル、低いアポAI粒子レベルに関連した低い高密度リポタンパク(HDL)レベル、そして小さな密集した低密度リポタンパク(LDL)粒子の存在下での高いアポBレベル、表現型Bを特徴とする。
本発明は、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、及び/又は代謝障害(上記に定義されるような)を治療するか又は予防する方法を提供し、該方法は、式Iの化合物のその必要な哺乳動物(特にヒト)への投与を含んでなる。
さらなる側面において、本発明は、式Iの化合物の医薬品としての使用を提供する。
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病及び肥満のようなアテローム動脈硬化症の発症及び進行に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせることができる。本発明の化合物は、LDL:HDLの比を減少させる別の治療薬剤、又はLDL−コレステロールの循環レベルの低下を引き起こす薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連した合併症を治療するために使用される治療薬剤と組み合わせてよい。
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤(IBAT阻害剤)と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン; 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン; 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン; 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン; 1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(5−カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{(R)−1−[N”−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−((エトキシ)(メチル)ホスホリル−メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−メチルチオ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[(R)−N’−(2−メチルスルフィニル−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−[N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)prop−2−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;及び
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−a−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが含まれる。
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばSCH58235のようなアゼチジノン類と、US5,767,115に記載のもの(これらは、参照により本明細書に組み込まれる);
MTP(ミクロソーム転移タンパク質)阻害剤、例えば Science, 282, 751-54, 1998(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のもの;
遅延放出及び組合せ製品が含まれる、ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス及びニセリトロール;
植物ステロール化合物、例えばスタノール類;
プロブコール;
抗肥満化合物、例えばオルリスタット(EP129,748)及びシブトラミン(GB2,184,122及びUS4,929,629);
ω−3脂肪酸、例えばOmacorTM;
降圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性ブロッカー、α−アドレナリン作動性ブロッカー、β−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばメトプロロール、混合α/β−アドレナリン作動性ブロッカー、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、AT−1ブロッカー、塩排泄利尿薬、利尿薬、又は血管拡張剤;
CB1アンタゴニスト又は反アゴニスト、例えばWO01/70700及びEP65635に記載のもの;
アスピリン;
メラニン濃縮ホルモン(MCH)アンタゴニスト;
PDK阻害剤;又は
核受容体、例えばLXR、FXR、RXR、及びRORαのモジュレーター;
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグが製剤的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒に、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物へ投与される。
a)式Iの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第一の単位剤形において;
b)この組合せ療法の節に記載の他の化合物の1つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第二の単位剤形において;そして
c)前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナー手段;
を含んでなるキットが提供される。
a)式Iの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に第一の単位剤形において;
b)この組合せ療法の節に記載の他の化合物の1つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第二の単位剤形において;そして
c)前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナー手段;
を含んでなるキットが提供される。
1H−NMR及び13C−NMRの測定は、300、400、500及び600MHzの1H周波数と75、100、125及び150MHzの13C周波数でそれぞれ作動する、Varian Mercury 300又はVarian UNITY+400、500又は600分光計で実施した。測定は、デルタ(δ)スケールで行った。
他に特定しなければ、化学シフトは、溶媒を内部標準としてppmで示す。
IRS インスリン抵抗性症候群
TLC 薄層クロマトグラフィー
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
Pd/C パラジウム担持活性炭
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾリル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
DCM ジクロロメタン
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
トリスアミン トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
ISOLUTE(登録商標)FLASH Siは、クロマトグラフィーに適したシリカカラムである。
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
RT 室温
t 三重項
s 一重項
d 二重項
q 四重項
qvint 五重項
m 多重項
br ブロード
bs ブロード一重項
dm 多重項の二重項
bt ブロード三重項
dd 二重項の二重項
a)[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸tert−ブチル
アセトニトリル(25ml)に溶かした4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(3.8ml,25.834ミリモル)、炭酸カリウム(7.085g,51.267ミリモル)及びブロモ酢酸tert−ブチル(5.000g,25.834ミリモル)の混合物を還流で16時間沸騰させた。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶かし、塩水と水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させて、所望の生成物(6.00g,収率92.8%)を得た。
[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸tert−ブチル(6.000g,23.781ミリモル)とトリエチルアミン(9.9ml,71.341ミリモル)をDCMに溶かした。この混合物を−10℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル(2.8ml,35.671ミリモル)をこの混合物へ滴下した。この反応混合物を室温へ達せしめ、16時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈した。有機層を水、塩水、及び0.3M KHSO4で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。7.5g(収率95.5%)の淡黄色の結晶を得た。
サリチル酸メチル(2.7ml,21.187ミリモル)をアセトニトリルに溶かし、炭酸カリウム(5.856g,42.373ミリモル)を加えた。この混合物を−10℃へ冷やしてから、(4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェノキシ)酢酸tert−ブチルを加えた。この混合物を還流で16時間沸騰させてから、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶かし、水と塩水で洗浄してから、有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。粗製材料を、EtOAc:トルエン 50:50を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60 0.004〜0.063mm)により精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を蒸発させた。これにより、5.0g(収率61.1%)の純粋な生成物を得た。
2−{2−[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}安息香酸メチル(0.400g,1.0351ミリモル)をDCMに溶かし、トリフルオロ酢酸(0.8ml,8.281ミリモル)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、325mgの白い粉末を得た。
(4−{2−[2−(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}フェノキシ)酢酸(0.200mg,0.605ミリモル)をDMFに溶かし、氷浴で冷やした。N−(2−フルオロベンジル)エタンアミン(0.102g,0.666ミリモル)、TBTU(0.214g,0.666ミリモル)及びDIPEA(0.22ml,1.271ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を2分量の20ml Na2CO3(飽和)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を分取用HPLC(アセトニトリル/緩衝液 60/40より出発してから、25分のうちにアセトニトリル濃度を100%アセトニトリルへ高める。緩衝液は、アセトニトリル/水 10/90+酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物である。カラム:KR−100−7−C8,50*500,流速:80ml/分)により精製した。凍結乾燥の後で、145mg(収率71.1%)の所望の生成物を得た。
2−[2−(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸メチル(0.200g,0.115ミリモル)をSmith合成機バイアルにおいて3ml THFに溶かしてから、このバイアルへ1.5mlの水と水酸化リチウム(0.032g,1.335ミリモル)を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン(Smith合成機)に入れた。次いで、この反応物を150℃まで6分間加熱した。LC−MSによれば、反応は完了した。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(30ml)に溶かし、NaHCO3(飽和)(2x20ml)で洗浄した。塩基性の水層を2M HClでpH1へ酸性化した。水層を20mlのDCMの3分量で抽出し、これを合わせて、乾燥させ、蒸発させて、160mgの純粋な所望の生成物を得た。
a)2−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヘプチルアセトアミド
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヘプチルアミン(2.004g,8.304ミリモル)をDCM(30ml)に溶かした。次いで、これを氷浴中で冷やした。トリエチルアミン(1.092g,10.796ミリモル)を加えてから、塩化ブロモアセチル(1.438g,9.135ミリモル)を滴下した。この混合物を2時間撹拌した(氷浴)。次いで、これを水(と追加の1%塩酸、pH〜3)、水、及び塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。粗製のオイル生成物をDCMに溶かしてから、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI 5g/25ml)にロードし、さらなるDCMで溶出させた。オイル生成物2.412g(収率80%)を得た。
2−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヘプチルアセトアミド(135mg,0.373ミリモル)、ホモバニリルアルコール(63mg,0.373ミリモル)及び無水炭酸カリウム(77mg,0.559ミリモル)をアセトニトリル(10ml)中で混合した。この混合物を加熱して4時間還流させてから、蒸発乾固させた。この残渣(と追加のDCM,1mlx2)をカラム(ISOLUTE(登録商標)SI,1g/6ml)にロードした。これをDCMに次いでMeOH/DCM(0.5:99.5,から1:99)で溶出させた。生成物の分画を合わせて、蒸発させた。オイル生成物、132mg(収率79%)を得た。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−ヘプチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシフェノキシ]アセトアミド(A)(132mg,0.294ミリモル)をDCM(10ml)に溶かした。これを氷浴に冷やした。トリエチルアミン(0.05ml,0.352ミリモル)を加えてから、塩化メタンスルホニル(37mg,0.323ミリモル)を滴下した。30分後に冷却浴を外した。この混合物を室温で一晩撹拌した。LS−MSは、ほぼ50%の(A)が反応していないことを示した。この混合物を氷浴に冷やし、0.05mlのトリエチルアミンに続き、0.025mlの塩化メタンスルホニルを加えた。添加の後で、冷却浴を外し、この混合物をさらに5時間撹拌した。次いで、これを水(x2)と塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。オイル生成物、138mgが残り、さらに精製せずに次の工程に使用した。
メタンスルホン酸2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}−3−メトキシフェニル)エチル(138mg,0.262ミリモル)をアセトニトリル(10ml)に溶かした。2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(40mg,0.262ミリモル)を加えてから、無水炭酸カリウム(54mg,0.392ミリモル)を加えた。この混合物を加熱して一晩還流させてから、蒸発乾固させた。水(10ml)と酢酸エチル(10ml)を加え、2相を分離させた。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。この残渣の、DCM、MeOH/DCM(1:99)を溶出液として使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI,2g/6ml)でのクロマトグラフィーにより、78mg(収率45%,2工程)の所望の生成物を得た。
2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}−3−メトキシフェニル)−エトキシ]安息香酸メチル(74mg,0.127ミリモル)をTHF(2ml)に溶かし、水(1ml)に溶かした水酸化リチウム(6.1mg,0.254ミリモル)と混合した。この混合物をマイクロ波オーブン(Smith合成機)において150℃で8分間照射した。LC−MSは、反応が完了していないことを示した。さらに10分間オーブンに入れたが、LC−MSはほとんど無変化を示した。さらに3mgの水酸化リチウムを加え、その後でそれを150℃で8分間オーブンに入れた。LC−MSは、依然として前と同じであることを示した。さらに3mgの水酸化リチウムと1mlの水を加えた。生じた混合物を150℃で10分間オーブンに入れると、LC−MSは、反応が完了していることを示した。これを蒸発させて、THFを除去した。残渣を1%塩酸で約pH5へ酸性化して、酢酸エチル(10ml)で抽出した。この抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。この残渣の、DCMに次いでMeOH/DCM(1:99)を溶出液として使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI,1g/6ml)でのクロマトグラフィーにより、60mg(収率83%)の所望の生成物を得た。
a)N−(4−クロロベンジル)アセトアミド
酢酸(1.321g,22.000ミリモル)をDMF(10ml)に溶かし、1−(4−クロロフェニル)メタンアミン(2.804g,19.800ミリモル)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩(7.770g,24.200ミリモル)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(5.971g,46.200ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20ml)を加え、有機相をNa2CO3(3X20ml,水溶液)とHCl(0.5M,2X,10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。残渣を分取用HPLC(開始の移動相は、定組成のアセトニトリル/緩衝液 60/40であり、次いでアセトニトリル濃度を100%へ高める。緩衝液は、アセトニトリル/水 10/90+酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物である。カラム:KR−100−7−C8,50mmX250mm,流速:40ml/分)により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機相を2分量の塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、2.337g(収率57.8%)のN−(4−クロロベンジル)アセトアミドを得た。
N−(4−クロロベンジル)アセトアミド(2.337g,12.726ミリモル)をTHF(100ml)に溶かし、アルゴン気体下に0℃へ冷やした。(メチルチオ)メタン化合物+ボラン(1:1)(2.417g,31.815ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩還流させた。HCl(15ml,10%)を穏やかに加え、一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。ジエチルエーテル(20ml)を加え、生成物をK2CO3(3X15ml)により水相へ抽出した。この水相をHCl(10ml,10%)により酸性化し、生成物をEtOAc(3X15ml)により有機相へ抽出した。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.938g(収率43.4%)のN−(4−クロロベンジル)−N−エチルアミンを得た。
(4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェノキシ)酢酸tert−ブチル(5.454g,17.347ミリモル)をアセトニトリル(100ml)に溶かし、2−メルカプト安息香酸メチル(3.502g,20.816ミリモル)と炭酸カリウム(4.795g,34.694ミリモル)を加えた。この溶液を60℃で10時間撹拌した。EtOAc(40ml)を加え、有機相を2分量の塩水(2X40ml,水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、6.931gの2−({2−[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]エチル}チオ)安息香酸メチルを得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−({2−[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]エチル}チオ)安息香酸メチル(4.630g,11.502ミリモル)をDCM(50ml)中へ取り、室温で4時間、トリフルオロ酢酸(44.40g,389.405ミリモル)で処理した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を分取用HPLC(開始の移動相は、定組成のアセトニトリル/緩衝液 60/40であり、次いでアセトニトリル濃度を100%へ高める。緩衝液は、アセトニトリル/水 10/90+酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物である。カラム:KR−100−7−C8,50mmX250mm,流速:40ml/分)により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機相を2分量の塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、3.825g(2工程の全体収率:63.9%)の[4−(2−{[2−(メトキシカルボニル)フェニル]−チオ}エチル)−フェノキシ]酢酸を得た。
[4−(2−{[2−(メトキシカルボニル)フェニル]チオ}エチル)フェノキシ]酢酸(0.200g,0.577ミリモル)をDMF(10ml)に溶かし、N−(4−クロロベンジル)−N−エチルアミン(0.108g,0.635ミリモル)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.204g,0.635ミリモル)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.157g,1.212ミリモル)を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。水(100ml)を加え、水相をジエチルエーテル(3X20ml)で抽出した。有機相をNa2CO3(3X20ml,水溶液)とHCl(0.5M,2X,10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(定組成のヘプタン/EtOAc 30/70より始めてから、EtOAc濃度を100%へ高める(シリカゲル60 0.004〜0.063mm))により精製した。生成物含有分画をプールして、溶媒を蒸発により除去して、0.085g(収率29.6%)の2−{[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸メチルを得た。
2−{[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)−エチル]チオ}安息香酸メチル(0.085g,0.170ミリモル)をアセトニトリル/水(1/1,4ml)の混合物に溶かし、水酸化リチウム(0.008g,0.341ミリモル)を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン(5分、150℃)において、反応を実施した。溶媒を蒸発により除去してから、HCl(2ml,1M)を加えた。水相を2分量のEtOAc(20ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.073g(収率88.4%)の2−{[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸をオイルとして得て、これは冷却して静置すると固化した。
実施例4
2−[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸
実施例5
2−[2−(4−{2−[エチル(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸。
a)酢酸(1.321g,22.000ミリモル)をDMF(10ml)に溶かし、1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(3.468g,19.800ミリモル)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩(7.770g,24.200ミリモル)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(5.971g,46.200ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20ml)を加え、有機相をNa2CO3(3X20ml,水溶液)とHCl(0.5M,2X,10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を分取用HPLC(定組成のアセトニトリル/緩衝液 60/40より開始してから、アセトニトリル濃度を100%へ高める。緩衝液は、アセトニトリル/水 10/90+酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物である。カラム:KR−100−7−C8,50mmX250mm,流速:40ml/分)により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機相を2分量の塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、3.085g(収率64.6%)のN−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミドを得た。
2−{2−[4−(2−{ブチル[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}安息香酸メチル(0.230g,0.410ミリモル)をTHF/水(1/1,4ml)の混合物に溶かした。水酸化リチウム(0.015g,0.617ミリモル)を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン(14分、150℃)において、反応を実施した。後処理は、溶媒の蒸発による除去とHCl(2ml,1M)の添加による。水相を2分量のEtOAc(20ml)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.212g(収率94.5%)の2−{2−[4−(2−{ブチル[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}安息香酸を得た。
a)(4−{2−[2−(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}フェノキシ)酢酸(0.150g,0.454ミリモル)をDMF(10ml)に溶かし、N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−プロピルアミン(0.084g,0.454ミリモル)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.160g,0.499ミリモル)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.123g,0.954ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20ml)を加え、有機相をNa2CO3(3X20ml,水溶液)とHCl(0.5M,2X,10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.220g(収率97.4%)の2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)−エトキシ]安息香酸メチルを得た。
a)(4−{2−[2−(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}フェノキシ)酢酸(0.150g,0.454ミリモル)をDMF(10ml)に溶かし、N−ベンジル−N−エチルアミン(0.061g,0.454ミリモル)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.160g,0.499ミリモル)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.123g,0.954ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20ml)を加え、有機相をNa2CO3(3X20ml,水溶液)とHCl(0.5M,2X,10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.138g(収率67.9%)の2−[2−(4−{2−[ベンジル(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸メチルを得た。
a)(4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェノキシ)酢酸tert−ブチル(5.454g,17.347ミリモル)をアセトニトリル(100ml)に溶かし、2−メルカプト安息香酸メチル(3.502g,20.816ミリモル)と炭酸二カリウム(4.795g,34.694ミリモル)を加えた。この溶液を60℃で10時間撹拌した。EtOAc(40ml)を加え、有機相を2分量の塩水(2X40ml,水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、6.931gの粗製の2−({2−[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]エチル}チオ)安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
a)N−(4−tert−ブチルベンジル)−N−エチルアミン(0.143g,0.746ミリモル)をN2下で乾燥アセトニトリルに溶かし、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.371g,2.867ミリモル)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、2−{2−[4−(2−クロロ−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}安息香酸メチル(0.200g,0.573ミリモル)を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(定組成のヘプタン/EtOAc 50/50より始めてから、EtOAc濃度を100%へ高める(シリカゲル60 0.004〜0.063mm))により精製した。生成物含有分画をプールして、EtOAcを蒸発により除去して、0.229g(収率79.3%)の2−[2−(4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸メチルを得た。
a)酢酸(1.321g,22.000ミリモル)をDMF(10ml)に溶かし、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(2.478g,19.800ミリモル)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩(7.770g,24.200ミリモル)とN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(5.971g,46.200ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20ml)を加え、有機相をNa2CO3(3X20ml,水溶液)とHCl(0.5M,2X,10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を分取用HPLC(定組成のアセトニトリル/緩衝液 60/40より開始してから、アセトニトリル濃度を100%へ高める。緩衝液は、アセトニトリル/水 10/90+酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物である。カラム:KR−100−7−C8,50mmX250mm,流速:40ml/分)により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機相を2分量の塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、1.344g(収率36.5%)のN−(4−フルオロベンジル)アセトアミドを得た。
a)(4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェノキシ)酢酸tert−ブチル(5.454g,17.347ミリモル)をアセトニトリル(100ml)に溶かし、2−メルカプト安息香酸メチル(3.502g,20.816ミリモル)と炭酸二カリウム(4.795g,34.694ミリモル)を加えた。この溶液を60℃で10時間撹拌した。EtOAc(40ml)を加え、有機相を2分量の塩水(2X40ml,水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、6.931gの粗製の2−({2−[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]エチル}チオ)安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
a)(4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェノキシ)酢酸tert−ブチル(5.454g,17.347ミリモル)をアセトニトリル(100ml)に溶かし、2−メルカプト安息香酸メチル(3.502g,20.816ミリモル)と炭酸二カリウム(4.795g,34.694ミリモル)を加えた。この溶液を60℃で10時間撹拌した。EtOAc(40ml)を加え、有機相を2分量の塩水(2X40ml,水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、6.931gの粗製の2−({2−[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]エチル}チオ)安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
製剤
化合物をDMSOに溶かし、16mMストック溶液を得た。アッセイ前に、ストック溶液をDMSOと培養基でさらに希釈した。
ルシフェラーゼアッセイ試薬はパッカード(アメリカ)より購入した。制限酵素はベーリンガーより、Ventポリメラーゼは、ニューイングランド・バイオラボより購入した。
U2−OS(ヒト骨原性肉腫)は、ATCC(アメリカ)より購入した。細胞を増やし、継代数6よりバッチで再凍結させた。細胞は、25mMグルコース、2mMグルタミン又は4mM L−アラニル−L−グルタミン、10%胎仔ウシ血清入りのダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)において5% CO2で培養した。カルシウムもマグネシウムも加えないリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を使用した。細胞培養の試薬はいずれもギブコ(アメリカ)より購入し、96ウェル細胞培養プレートはワラック(Wallach)より購入した。
標準的な組換えDNA技術は、Ausubel (7) に記載のように行なった。ルシフェラーゼレポーターベクターのpGL5UAS(GAL4 DNA結合配列:5’−CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT−3’の5つのコピーからなるクローン)をpGL3−プロモーター(プロメガ)のSacI/XhoI部位へクローニングした。UAS部位を担うSacI/XhoI断片は、アニールした重複オリゴヌクレオチドを使用して構築した。
継代数6由来の細胞の凍結ストックを融かし、トランスフェクションの前に、継代数8まで増殖させた。コンフルエントになった細胞をトリプシン処理し、洗浄し、270xg,2分間の遠心分離によりペレットにした。この細胞ペレットを冷PBSに再懸濁させ、約18x106細胞/mlの細胞濃度とした。DNAの添加の後で、細胞懸濁液を氷上でほぼ5分間インキュベートして、その後、0.5mlバッチで、バイオラドのGene PulserTMにおいて230V,960μFでエレクトロポレーションを行った。0.5mlの細胞の各バッチへ、2.5μgの発現ベクター、25μgのレポーターベクター、及び22.5μgの非特異DNA(pBluescript,ストラタジーン)を包含する、全量50μgのDNAを加えた。
化合物のDMSOストック溶液をマスタープレートにおいて適正な濃度範囲に希釈した。マスタープレートより、化合物を培養基で希釈して、最終用量のための試験化合物溶液を得た。
ヒト及びマウスのPPARγの活性化の基準物質としてTZDピオグリタゾンを使用した。ヒトPPARαの基準物質として、5,8,11,14−エイコサテトラヨン酸(ETYA)を使用した。
EC50値の算出のために、濃度−効果曲線を決めた。使用する数値は、2又は3の独立した測定値の平均(バックグラウンド平均値を引いた後)に由来し、基準化合物により得られる最大活性化に対する比率として表した。試験化合物の濃度の対数に対して数値をプロットした。データ点間の線形挿入によりEC50値を推定し、基準化合物により得られる最大活性化の50%を達成するのに必要とされる濃度を算出した。
実施例3 0.499μモル/l;及び
実施例5 0.048μモル/l。
Claims (10)
- WがOである、請求項1に記載の化合物。
- WがSである、請求項1に記載の化合物。
- 2−[2−(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}−3−メトキシフェニル)−エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチルチオ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[エチル(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[エチル(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチルチオ]安息香酸;
2−{2−[4−(2−{ブチル[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]−エトキシ}安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[ベンジル(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−{[2−(4−{2−[ベンジル(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸;
2−[2−(4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−[2−(4−{2−[エチル(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エトキシ]安息香酸;
2−{[2−(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸;又は
2−{[2−(4−{2−[(2−クロロベンジル)(エチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸より選択される化合物、及びその製剤的に許容される塩。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤及び/又は担体と混合して含んでなる医薬製剤。
- インスリン抵抗性を治療するか又は予防する方法であって、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物のその必要な哺乳動物への投与を含んでなる、前記方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の、インスリン抵抗性の治療用医薬品の製造における使用。
- 請求項8に記載の式IIの化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病及び肥満のようなアテローム性動脈硬化症の発症及び進行に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせて含んでなる、組合せ治療。
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