KR20040081791A - 경피투여제제 - Google Patents

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KR20040081791A
KR20040081791A KR10-2004-7012488A KR20047012488A KR20040081791A KR 20040081791 A KR20040081791 A KR 20040081791A KR 20047012488 A KR20047012488 A KR 20047012488A KR 20040081791 A KR20040081791 A KR 20040081791A
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
규큐 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

인카드론산 또는 미노드론산 등의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 당해 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제, 및 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피흡수성이 우수한 비스포스폰산 유도체 함유 경피투여제제이며, 다가알코올, 고급지방산 에스테르류, 액상 탄화수소류, 또는 식물유 등의 현탁성 기재를 함유할 수 있는 경피투여제제로서, 당해 제제는, 환자의 부담을 경감시키고, 장기간 투여해도 환자의 컴플라이언스를 저하시키지 않으며, 단기간에 치료효과를 달성할 수 있는 것과 같은 우수한 경피투과성을 갖는다.

Description

경피투여제제{Percutaneous preparations}
피로인산과 구조적으로 유사한 메탄비스포스폰산 구조를 갖고, 생체내에서도 안정적인 특정 종류의 합성 비스포스포네이트 화합물(이하, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 단순히 비스포스포네이트라고 하는 경우가 있다)은, 우수한 골흡수 억제작용, 이소성 석회화 억제작용 등의 생물학적 작용을 가지며, 골흡수의 항진, 이소성 석회화 등에 기초하는 질환, 예를 들면 골다공증, 골 파제트병, 악성종양에 동반되는 고칼슘혈증 등의 치료약으로서 유용하고, 이중 몇개에 관해서는 이미 임상상 사용되고 있다.
지금까지 시판되거나 개발중인 비스포스포네이트로는, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 에티드로네이트, 오르파드로네이트, 클로드로네이트, 졸레드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트, 파미드로네이트, 리센드로네이트, 미노드론산[1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틸리덴비스포스폰산], 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)프로피리덴비스포스폰산2나트륨 등이 공지되어 있다.
특히, 인카드로네이트(인카드론산2나트륨) 또는 미노드론산을 포함하는 인카드론산 또는 미노드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 강력한 골흡수 억제작용 및 우수한 소염작용, 해열진통작용을 가지며, 골흡수에 기인하는 고칼슘혈증 등의 질환에 유용하다[참조: 일본 특허공보 제(평) 6-99457호 및 일본 특허공보 제(평) 7-629호].
틸루드로네이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트 및 알렌드로네이트에 관한 약물동태학적연구 등도 왕성하게 이루어지고 있으며, 이러한 비스포스포네이트를 경구적으로 투여했을 경우 생체이용율이 낮고, 특히 칼슘이나 철의 존재하에서는 이의 흡수가 억제되어 식사의 영향을 피할 필요가 있으며, 뼈로의 침착은 대단히 빠르고, 경구투여시 가벼운 정도이기는 하지만 위장장해를 야기하는 경우가 있으며, 경비(鼻)적 또는 경피적으로 투여해서도 생체에 이용될 수 있다는 점이 최근 알게 된 것으로 보고되어 있다[참조: "비스포스포네이트와 골질환, 기초와 임상" 1996년 7월 30일 의치약출판 주식회사 발행].
한편, 문헌[영국특허 제1582694호]에는, 안전유효량의 유기 포스포네이트 화합물과, 특정한 투과 증강제로서의 안전유효량의 유기 설폭사이드 화합물을 포함하는 담체로 이루어지는 사람 및 저급동물의 조직에 있어서의 인산칼슘염의 이상 유동 및 침착의 경피투여를 포함하는 국소치료에 특히 적합한 조성물의 발명이 개시되어 있다. 특히, 당해 공보에는, 구체적인 처방 실시예로서 에티드로네이트 또는 클로드로네이트와, 데실메틸설폭사이드와, 물, 또는 물, 에탄올, 스테아릴알코올 및 라놀린으로 이루어지는 크림베이스 침투 담체로 이루어지는 조성물이 제시되어 있고, 특히 생체외의 피부침투시험에서 유기 설폭사이드의 전형적인 예인 데실메틸설폭사이드가, 유기포스포네이트의 전형적인 예인 에티드로네이트의 침투력을 대조군보다도 약 6배 높일 수 있는 것과, 디하이드로타키스테롤 유발 칼슘침착(칼시필락시스)에 대한 치료효과를 확인하기 위한 래트를 사용한 생체내의 시험에 있어서, 정상 대조군 피부 칼슘수준(%)이 0.035이고, 에티드로네이트만을 용해한 침투 담체의 대조군에서는 0.067인데 대하여, 에티드로네이트와 데실메틸설폭사이드를 포함하는 침투 담체로 이루어지는 조성물로 치료하였을 경우, 2.026까지 피부칼슘농도를 높인다는 것이 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: 미국특허 제5,133,972호]에는, 하기 화학식 I의 특정한 메탄디포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 국소투여제제인 발명이 기재되어 있다.
상기식에서,
Het 1은 환 탄소원자를 사이에 두고 결합된 비치환되거나 치환된 모노사이클릭, 5원 또는 6원의 모노아자, 디아자 또는 티아자아릴 그룹이거나,
R1는 …또는 하이드록실 그룹이고,
R2는 -A-R3이며, 이 때 A는 알킬렌 그룹이고,
R3는 한쪽에서 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 사이에 두고 결합된 Het 1인 Het 2 또는 …이다(정의의 상세한 것은 당해 명세서 참조).
당해 명세서에는, "약리학적으로 허용되는 메탄비스포스폰산, 특히 하기 화학식 I의 화합물이 피부를 통해 용이하게 운반됨에 따라 즉시 전신적으로 작용할 수 있다는 것이 밝혀졌다"라고 기술되어 있으며, 이러한 예기할 수 없는 발견은 특정한 생체외 연구 동안에 이루어졌다고 하며, 시험 방법에 관해서는 상세하게 기술되어 있지만 경피투과성에 관한 데이터는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한, 당해 명세서에는 졸레드로네이트의 각종 제제만이 구체적으로 기재되어 있다.
또한, 사이클로헵탄 환이 저급 알킬렌 그룹을 통하지 않고 1위치에 결합하는 화학구조상의 특징을 갖는 인카드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 모노사이클릭 헤테로환이 아니라 바이사이클릭 헤테로환인 이미다조피리딘환을 갖는 화학구조상의 특징을 갖는 상기 미노드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 당해 명세서에 기재된 화학식 I에 포함되어 있지 않다.
따라서, 인카드론산, 미노드론산 및 이들의 염을 유효성분으로서 함유하는구체적인 경피투여제제에 관해서는 종래에 공지되어 있지 않다.
비스포스포네이트 중에서, 파미드로네이트 등은 경구제제도 사용되고 있지만, 상기와 같이 비스포스포네이트는 경구흡수성이 낮아 치료효과를 높이기 위해서 대량으로 투여하는 경우 위장장애 등 바람직하지 않은 작용을 초래하는 경우가 있으며, 주사제로서 투여되고 있는 것이 실상이다. 주사제로서는, 진통을 동반하며, 장기간에 걸친 투여가 필요해지는 경우 환자의 컴플라이언스(compliance)가 저하된다. 특히, 효력이 약한 비스포스포네이트로는 장기간, 계속적으로 투여되는 경우가 많다. 이러한 상황하에 환자의 부담을 경감시키고 장기간 투여하더라도 환자의 컴플라이언스를 저하시키지 않는 제제의 개발은 한층 더 요망되고 있다. 또한, 단기간에 치료효과를 달성할 수 있는 제제의 개발도 요망되고 있다.
본 발명은, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제, 및 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피투과성이 우수한 비스포스폰산 유도체 함유 경피투여제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 특히 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피투여제제에 관한 것이다.
이러한 기술수준하에서, 본 발명자들은 제3 세대의 비스포스포네이트로 불리는 인카드로네이트의 경구투여나 점맥내 점적 주입 등의 주사제에 의하지 않는 약제 개발을 목적으로 하여 예의 연구한 결과, 인카드로네이트가 우수한 경피투과성, 골조직으로의 이행성을 나타냄과 동시에, 종래의 비스포스포네이트의 통상적인 발견과는 예상외인, 우수한 골조직에 대한 약물축적성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
본 발명자들은, 또한 미노드론산에 대해서도 동일한 시험을 실시한 결과, 미노드론산은 인카드로네이트와는 달리 물에는 거의 용해되지 않고, 유기용매에도 용해되지 않으며, 알칼리성 용매하에 용해되는 성질을 갖는 화합물임에도 불구하고,예상외로 인카드로네이트와 동일한 효과를 나타내는 것을 밝혀내고, 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 경피투여제제의 제공을 처음으로 달성할 수 있는 것을 밝혀냈다.
본 발명자들은, 또한 이러한 비스포스포네이트에 관해서, 최적의 경피흡수제제화의 검토를 실시한 결과, 현탁성 기재를 사용한 시스템에서 지극히 높은 경피투과성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
본 발명자들은, 현탁성 기재를 사용했을 경우 높은 투과성을 나타내는 원인에 관해서 추가로 예의 검토한 결과, 경피제의 시스템 중에, 물과 오일 모두에 용해성을 갖는 양친매성 가용화 보조제를 배합할 경우, 상기 문헌[참조: 영국특허 제1582694호]에 기재되어 있고, 특히 우수한 경피투과를 촉진시키는 것으로 공지되어 있는 데실메틸설폭사이드를 배합한 제제와 비교하여, 더욱 우수한 경피투과성을 나타내고, 더구나 이러한 양친매성 가용화 보조제를 배합하는 처방은, 인카드로네이트 또는 미노드론산의 비스포스포네이트에만 한정되지 않으며, 그 외의 비스포스포네이트에서도 동일한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 양친매성 가용화 보조제를 배합한 미노드론산의 경피투여제제가, 알렌드로네이트와 동일한 경피투여제제와 비교하여 제제로부터의 경피투과성이 몇배 높다는 것이 확인되었다. 이와 같이 유효성분을 제외한 제제 물질이 동일한 제제 사이에 유효성분의 경피투과성이 몇배나 다른 것은 해당 기술분야에서 예기할 수 없는 현저한 효과를 나타내는 것이며, 비스포스포네이트류 중에서도, 미노드론산 등이 우수한 경피투여제제를 제공하는 데에 있어서 특히 유용하다고 인정되었다.
본 발명은, 이러한 발견에 근거하여 완성된 것이며,
(1) 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제, 및 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피흡수성이 우수한 비스포스폰산 유도체 함유 경피투여제제,
(2) 경피투여 유효량의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1중량부에 대하여 0.01 내지 10중량부의 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제, 및 제제 전체에 대하여 1 내지 10중량부의 양친매성 가용화 보조제를 배합하여 이루어지는 (1)에 기재된 경피투여제제,
(3) 현탁성 기재를 함유하는 (1) 또는 (2)에 기재된 경피투여제제,
(4) 현탁성 기재가, 다가알코올, 고급 지방산 에스테르류, 액상 탄화수소류, 또는 식물유인 (3) 기재된 경피투여제제,
(5) 현탁성 기재의 배합량이 제제 전체에 대하여 0.01 내지 50중량%인 (4)에 기재된 경피투여제제,
(6) 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 알렌드론산, 인바드론산, 인카드론산, 에티드론산, 올파드론산, 클로드론산, 졸레드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 파미드론산, 리센드론산, 미노드론산, 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)프로피리덴비스포스폰산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 기재된 경피투여제제,
(7) 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인카드로네이트 또는 미노드론산인 (6)에 기재된 경피투여제제,
(8) 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제가 물 또는 알칼리수인 (7)에 기재된 경피투여제제,
(9) 양친매성 가용화 보조제가, 글리세린 지방산 에스테르; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬포름알데히드 축합물; 폴리옥시에틸렌스테롤/수소첨가 스테롤; 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜; 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌알킬아민/지방산 아미드; 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산/인산염; 모노지방산폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; N-메틸-2-피롤리돈; 아세톤; 메틸에틸케톤; 메틸이소부틸케톤; 시트르산트리에틸; 아세트산에틸; 락트산에틸; 트리아세틴; 판토테닐에틸에테르; 에틸렌글리콜모노부틸에테르; 디메틸에테르; 이소프로판올아민; 디이소프로판올아민; 2-아미노-2-메틸-1-프로판올; 2-아미노-2-메틸-1-프로판디올; N,N-디메틸아세토아미드; 게라니올 변성 알코올; 슈크로스 옥타아세테이트 변성 알코올; 리나릴아세테이트 변성 알코올; 벤질알코올; 부탄올; 2-부탄올; 디에틸렌글리콜; 디프로필렌글리콜; 1,3-부틸렌글리콜; 프로필렌글리콜; 탄산프로필렌; 티오글리콜산; 프로피온산; 메탄설폰산; 빙초산; 락트산; 아세트산; 또는 이크타몰인(1) 내지 (8) 중의 어느 하나에 기재된 경피투여제제,
(10) 제제중에 포함되는 당해 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화형과 비가용화형의 비가, 1:0.01 내지 1:0.9인 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 기재된 경피투여제제, 및
(11) 비스포스폰산과 가용화제와의 용해물의 액성이 pH 4 내지 7로 조절되는 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나에 기재된 경피투여제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(12) 인카드론산 또는 미노드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피투여제제,
(13) 현탁성 기재를 함유하는 (12)에 기재된 경피투여제제,
(14) 현탁성 기재가, 다가알코올, 고급 지방산 에스테르류, 액상 탄화수소류, 또는 식물유인 (13)에 기재된 경피투여제제,
(15) 현탁성 기재의 배합량이 제제 전체에 대하여 0.01 내지 50중량%인 (14)에 기재된 경피투여제제,
(16) 제제가 플라스터제, 연고제, 겔제, 에멀젼제, 로션제 또는 액제 형태인 (12) 내지 (15) 중의 어느 하나에 기재된 경피투여제제,
(17) 제제의 형태가 플라스터제인 (16)에 기재된 경피투여제제, 및
(18) 제제의 형태가 테이프제인 (17)에 기재된 경피투여제제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
이하 본 발명의 경피투여제제에 관하여 상술한다.
본 발명의 "경피투여제제"에는, 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피투여제제를 의미하는 경우와, 적어도 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제와, 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피투여제제를 함유하는 경피투여제제를 의미하는 경우가 포함된다.
본 발명의 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피투여제제(이하, 단순히 "미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제"라고 하는 경우도 있다)는, 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 경피투여용 기재로 구성되며, 특히 경피투여용 기재의 하나의 성분으로서 현탁성 기재를 함유하는 경피투여제제가 바람직하다. 이러한 미노드론산 등을 함유하는 본 발명의 경피투여제제는, 우수한 경피투과성, 골조직으로의 이행성, 약물축적성을 특징으로 하고, 특히 현탁성 기재의 존재하에서 유의적인 경피투과성을 발휘하는 것을 또 하나의 특징으로 하며, 미노드론산 등의 새로운 타입의 비스포스포네이트의 투여 경로를 개척하는 발명으로서 유용하다.
본 발명의 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피투여제제의 유효성분의 하나인 인카드론산의 약제학적으로 허용되는 염으로서는, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염이면 제한은 없지만, 특히 인카드론산2나트륨(이하, 당해 2나트륨염을 인카드로네이트라고 한다)이 적합하다. 한편, 미노드론산은 염으로 할 수도 있지만, 통상적으로 유리 형태가 사용된다.
본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제는, 상기와 같이 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2종 이상을 사용하여 경피투여제제로 하는 것, 또는 다른 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 배합하여 배합제로서의 경피투여제제로 하는 것을 방해하는 것은 아니다. 여기에, 그 외의 "비스포스폰산 유도체"의 의미에 관해서는 후술한다.
유효성분으로서의 미노드론산 등의 배합량은, 경피투여제제로서 약리학적으로 요구되는 유효량이면 양호하다. 특히, 유효성분의 배합량은, 인카드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 미노드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약간 다르며, 경피투여제제의 형태나 당해 경피투여제제에 사용되는 경피투여 기재나 이들의 배합량 등에 따라서도 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 대략 제제 전체에 대하여 O.01 내지 10중량%가 적합하고, 특히 0.1 내지 5중량%가 바람직하다. 유효성분을 2종 이상 사용하는 경우는, 이의 합계의 배합량을 상기 배합량의 범위내로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제에 있어서 사용되는 경피투여용 기재의 하나인 "현탁성 기재"로서는, 본 발명의 유효성분의 용액을 사용하여 경피투과 시험을 실시할 경우, 유의적으로 경피투과성을 높일 수 있는 약제이고, 또한, 본 발명의 유효성분을 현탁시킬 수 있는 현탁성 기재이면 제한은 없지만, 구체적으로는 예를 들면, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부탄디올, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등의 다가알코올, 라우르산헥실, 스테아르산부틸, 팔미트산이소프로필, 미리스트산이소프로필, 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산미리스틸 등의 탄소수 12 이상의 고급 지방산 에스테르류, 유동파라핀 등의 액상 탄화수소류, 대두유, 참기름, 옥수수유, 유채유, 해바라기유, 면실유, 올리브유, 피마자유, 낙화생유 등 각종 식물유 등을 적합한 것으로서 들 수 있다. 또, 이러한 현탁성 기재는, 플라스터제 등의 성분으로서 배합되는 경우, 연화제로서의 기능도 발휘한다. 이러한 현탁성 기재는, 단독 또는 2종 이상을 배합하여 사용할 수 있다.
현탁성 기재의 배합량은, 경피투여제제의 제제형태나, 이러한 경피투여제제에 사용되는 경피투여 기재나 이들의 배합량, 약물의 용해성 등에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 제제 전체에 대해서 약 0.01 내지 50중량%가 적합하며, 특히 0.1 내지 40중량%가 바람직하다. 또한, 이러한 현탁성 기재는, 플라스터제 등의 성분으로서 배합되는 경우, 연화제로서의 기능도 발휘한다.
본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제에 있어서는, 종래 우수한 경피투과성을 촉진시키는 것으로 공지되어 있는 유기 설폭사이드 화합물을 함유하는 경피투여제제와 비교하여, 특히 경피투과 촉진제를 첨가하지 않고 후술하는 양친매성 가용화 보조제를 첨가하는 것만으로 우수한 경피투과성을 나타내는 것이 확인되고 있다. 또한, 본 발명의 경피투여제제에 있어서는, 비스포스포네이트 함유 경피투여 시스템에 있어서, 요소 등의 투과촉진제를 첨가한 시스템 쪽이, 첨가하지 않은 시스템과 비교하여 유의적으로 경피투과성을 높이는 것도 확인되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위내에서 본 발명의 경피투여제제에,비스포스포네이트류의 경피투과성을 높일 수 있는 경피투과 촉진제를 추가로 배합할 수 있다.
이러한 경피투과 촉진제로는, 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평) 5-201879호]에 개시된 박하유, 오렌지유, 테레빈유, 1-멘톨 등의 테르펜이나 당해 테르펜을 함유하는 천연 정유, 디에틸세바케이트, 아디프산이소프로필 등의 2염기산 디에스테르류, 에탄올 및 요소, 또는 상기 문헌[참조: 영국특허 제1582694호]에 기재된 데실메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 이들 공보에 기재된 경피투과 촉진제에 관한 기재는, 본 명세서의 참조로서 인용된다.
또, 본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제는, 특히 산성영역에서 우수한 경피투과성을 나타내며, 또한 경피투여제제의 피부자극성을 피하는 의미에 있어서, 적용되는 피부에 접촉하는 부위에 있어서, 약산성 내지 중성, 바람직하게는 약산성이 되도록 조정하는 것이 바람직하다. 따라서, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 가용화제로 제조되는 용액에 완충제를 첨가하여 pH를 약 4 내지 7로 조절하여, 경피투여 기재에 배합하는 것이 바람직하다.
따라서, 인카드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 경우는, 이러한 유효성분은 수용성이기 때문에, 이러한 수용액에 완충제를 첨가하여 pH를 약 4 내지 7로 조절하고, 경피투여 기재, 특히 현탁성 기재나 그 외의 경피투여 기재에 배합하는 것이 바람직하다. 한편, 미노드론산을 유효성분으로 하는 경피투여제제의 경우는, 미리 미노드론산을 알칼리성 용매중에 용해하고, 이어서 산성용매로 중화하여 미노드론산의 용액을 제조한다. 미노드론산은 수용성은아니지만, 중화해도 고형 약제로서 석출되지 않고 수용액 상태를 유지되며, 또한 이 상태에서 우수한 경피투과성을 나타내는 것이 밝혀져 있다. 따라서, 미노드론산을 포함하는 본 발명에 따른 경피투여제제의 제형화에 있어서는, 미노드론산의 중화용액(pH 약 4 내지 7)을 제조하여, 경피투여 기재, 특히 현탁성 기재나 그 외의 경피투여 기재에 배합하여 액성을 조정하는 것이 바람직하다.
여기에 사용되는 완충제로는, 약제학적으로 허용되는 완충제면 가능하고, 구체적으로는 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아세트산 등의 유기산, 이러한 유기산의 염, 제1, 제2 또는 제3인산염(예를 들면, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨 등), 글리신 등의 아미노산 또는 당해 아미노산의 염 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 상기 유기산은, 고분자 기재를 사용하는 플라스터제에 배합할 경우, 특히 유용한 특성도 갖는 것으로 기재되어 있다.
상기와 같이, 본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제는, 우수한 경피투과성, 골조직으로의 이행성, 약물저류성에 특징을 가지고 있으며, 특히 현탁성 기재의 존재하에서 유의적인 경피축적성을 발휘한다. 따라서, 본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제의 "경피투여제제"로서는, 이러한 효과를 달성할 수 있는 제제형태라면 어떠한 경피투여제제라도 가능하지만, 특히 플라스터 제제 또는 테이프 제제 등의 플라스터제, 백색 바세린 등을 기재로 하는 유성연고나 폴리에틸렌글리콜을 기재로 하는 친수성 연고 등의 연고제, 카복시비닐 중합체(카보폴) 등을 기재로 하는 겔제(하이드로겔 또는 친수성 겔연고라고도 불린다), 물, 오일 성분, 유화제를 기재로 하는 에멀젼제(크림제라고도 불린다), 로션제 등의 본발명의 효과를 달성할 수 있는 모든 외용제를 들 수 있다. 특히, 현탁성 기재를 함유시키는 데 적합한 제제형태, 예를 들면 상기 플라스터제, 연고제, 겔제, 에멀젼제, 로션제 등의 제제형태가 바람직하다. 이 중에서도, 플라스타 제제나 테이프 제제 등의 플라스터제, 특히 테이프 제제가 바람직하다. 이러한 경피투여제제로서는, 제제 및 화장품 분야에서 사용되는 제제화 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 전형적인 경피투여제제로서, 이하 플라스터제를 예시하지만, 실시예에도 기재한 바와 같이, 다른 외용제에 관해서도 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있으며, 제제 형태를 전혀 한정하는 것은 아니다.
플라스터제는, 바킹(배접부제)으로서의 지지체, 약물을 방출할 수 있는 감압접착성을 갖는 부착층, 부착층을 보호하는 박리필름으로 구성된다.
부착층에는, 유효성분인 미노드론산 등과 플라스터제용 기재가 배합되며, 특히 플라스터제용 기재중 하나로서 현탁성 기재를 배합하는 것이 바람직하다.
플라스터제용 기재에 사용되는 점착성분으로는, 구체적으로는 예를 들면,
(1) 천연고무, 스티렌-부타디엔고무(SBR), 폴리이소프렌고무, 폴리이소부틸렌고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체(SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록공중합체(SBS), 실리콘고무, 또는 (메트)아크릴산-(메트)아크릴산에스테르 공중합체 등의 아크릴계 공중합체(아크릴수지라고도 불린다) 등의 천연고무 또는 합성 고무;
(2) 아크릴산전분 등의 고흡수성 고분자; 또는
(3) 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 카복시메틸셀룰로스(CMC), 카복시메틸셀룰로스나트륨(CMCNa), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 메틸비닐에테르 무수말레산 공중합체, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 펙틴, 산탄검, 크산탄검, 로카스트빈검, 구아검, 아라비아노갈락탄, 히알우론산나트륨 등의 친수성 고분자; 등을 들 수 있다. 고무 등은, 라텍스 에멀젼으로서 사용할 수 있다.
이러한 점착성분은, 단독 또는 2종 이상을 적절하게 배합하여 제조할 수 있다. 점착성분의 배합량은, 플라스타 제제인지 테이프 제제인지의 차이, 유효성분의 종류, 현탁성 기재 외의 첨가제의 종류나 배합량에 따라서도 상이하여 일률적으로 규정하는 것은 곤란하지만, 통상적으로 제제(이 경우의 고체) 전체에 대하여 약 20 내지 99중량%, 특히 약 30 내지 98.5중량%가 적합하다.
또한, 그 외의 첨가제로는, 젤라틴 등의 슬러지제; 고령토, 벤토나이트, 산화아연 등의 분말 부형제; 퀸톤(상품명, 니혼제온사 제조; 지방족 탄화수소 수지), 아르콘(상품명, 아라카와카가쿠사 제조; 지환족 탄화수소 수지)등의 석유수지, 로진, 수소첨가 로진, 에스테르검, 테르펜 수지 등의 점착성 부여성분; 폴리부텐 등의 연화제(폴리부텐은 그 자체가 점착성을 가지며, 점착성 부여성분으로서도 작용하지만, 다른 연화제를 첨가하지 않고, 고무성분을 연화하는 작용을 갖고 있기 때문에 연화제의 하나로서 들 수 있다); 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유[예를 들면, Cremophor(등록상표) RH40(BASF사 제조), HCO-40, HCO-60 등(니코케미칼즈사 제조)], 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르[예를 들면, Tween80(칸토카가쿠사 제조)등], 소르비탄 지방산 에스테르 등의 계면활성제; 메틸파라벤 등의 파라벤류, 솔빈산이나 이의 염류, 부틸하이드록시아니솔(BHA), 디부틸하이드록시톨루엔(BHT), 노르디히드로구아이아레트산, 구아이아콜에스테르류 등의 방부제 내지 산화(노화)방지제; 염화알루미늄, 명반, 알루미늄알란토이네이트 등의 3가의 금속이온을 생성하는 염 등의 수렴제; 알칼리토금속염 등의 보습제; 풍미제; 용매제(아세트산에틸 등의 유기용매, 물, 수성 에탄올 등); 등을 들 수 있다.
이러한 기타의 첨가제도, 사용되는 점착 성분 등을 고려하여, 단독 또는 2종 이상을 적절하게 선택하여 배합할 수 있다.
기타 첨가제의 배합량도, 플라스타 제제인지 테이프 제제인지의 차이, 유효성분의 종류, 현탁성 기재 외의 첨가제의 종류나 배합량에 따라서도 상이하여 일률적으로 규정하는 것은 곤란하지만, 통상적으로 제제(이 경우 부착층) 전체에 대하여, 약 20 내지 99중량%, 이 중에서도 약 30 내지 98.5중량%가 적합하다.
본 발명의 미노드론산 등을 함유하는 플라스터제를 제조하기 위해서는, 유효성분의 용해액을 제조하여, 필요에 따라 당해 용해액의 액성을 pH 4 내지 7로 조정하고, 여기에 점착성분, 현탁성 기재, 그 밖의 플라스터제용 기재를 첨가하여 균일하게 혼화, 혼련하여, 혼련물을 지지체에 펴 바르고, 필요에 따라 건조시켜 박리필름을 씌우고, 적절한 크기로 재단하여 포장한다. 이러한 공정은, 플라스터제의 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 적용하여 이루어진다. 예를 들면, 균일한 고체의 제조를 쉽게 하기 위해서, 유효성분, 현탁성 기재, 경피투과 촉진제, 완충제, 점착성분, 그 밖의 플라스터제용 기재의 첨가 또는 혼련 순서를 적절하게 설정하거나, 또는 가온, 초음파처리를 실시하는 것도 가능하다. 또한, 혼련된 고체를 지지체 또는 박리필름에 소정의 두께로 균일하게 도포하는 등 통상적인 방법에 따라서 펴바른다. 건조는, 예를 들면 수분이 적은 테이프 제제 등을 제조할 때 등에 이루어지며, 용매 및/또는 물을 휘산시킨다. 단, 건조시켜도 테이프 제제 중에 물 등의 가용화제는 잔류한다. 지지체는 천, 부직포, 플라스틱필름 등이 사용되고, 특히 플라스틱필름이 적합하게 사용된다. 또는, 박리필름은 박리처리를 실시한 셀로판이나 폴리에틸렌필름 등의 플라스틱 필름이 적합하게 사용된다.
또한, 본 발명의 미노드론산염 등을 유효성분으로서 함유하는 경피투여제제는, 특히 W/O형 에멀젼인 경우 유의적인 경피투과성을 나타내는 것으로 확인되었고, 인카드론산염 등의 수용액 및 오일 성분과 유화제로 이루어지는 에멀젼 또는 로션 등의 경피투여제제인 경우는, W/0형 에멀젼이 바람직하다. 이때 사용되는 유화제로는, 예를 들면, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있으며, 통상적으로 이들을 사용하여 HLB 1 내지 8로 조절한 것을 사용하는 것이 바람직하다.
오일 성분으로는, 상기 현탁성 기재 외에, 에멀젼제 또는 로션제에서 사용되는 오일 성분, 예를 들면 지방산 에스테르, 동식물유, 탄화수소, 지방산, 고급알코올실리콘오일, 밀랍, 파라핀왁스, 경랍 등을 들 수 있다.
한편, 본 발명의 적어도 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 비스포스폰산 유도체의 가용화제와, 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피투여제제는, 비스포스폰산 유도체, 특히 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정형(비용해형)으로부터 용해형으로의 이행을 촉진시키는 양친매성 가용화 보조제를 배합하는 것을 특징으로 하고, 우수한 경피투과성, 지속적인 약효발현. 나아가서는 조기의 치료효과 발현을 달성할 수 있다.
본 발명의 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피투여제제에 사용되는 "비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"으로는, 상기와 같이, 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서도 동일한 효과를 달성하는 것이며, 양친매성 가용화 보조제를 사용하는 기술에 있어서는, 유효성분은 이러한 인카드론산, 미노드론산 또는 이들의 염에 한정되는 것이 아니라, 종래에 공지된 비스포스포네이트 뿐만 아니라, 본 발명의 기술적 취지를 고려하면, 본 발명의 목적을 달성하는 한, 장래에 개발될 비스포스포네이트류도 적용 가능한 것은 분명하다.
따라서, 본 발명에서 말하는 "비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"은, 피로인산과 구조적으로 유사한, 생체 내에서도 안정적인 메탄비스포스폰산 구조를 갖는 합성 비스포스포네이트 화합물이고, 또한 골흡수 억제작용, 이소성 석회화 억제작용 등의 생물학적 작용을 가지며, 골흡수의 충진, 이소성 석회화등에 근거하는 질환, 예를 들면 골다공증, 골 파제트병, 악성종양에 동반되는고칼슘혈증 등의 치료약으로서 유용한 비스포스포네이트 화합물로서, 본 발명의 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 조성물로 제조함으로써 본 발명의 효과를 달성할 수 있는 모든 비스포스포네이트 화합물을 포함한다.
이 중에서도, 특히 바람직한 비스포스포네이트의 구체적인 예로는, 알렌드론산, 이반드로산, 인카드론산, 에티드론산, 올파드론산, 클로드론산, 졸레드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 파미드론산, 리센드론산, 미노드론산, 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)프로피리덴비스포스폰산 및 이들 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 특히, 인카드론산, 미노드론산 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 비스포스폰산 함유 경피투여제제에 있어서도, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 2종 이상의 유효성분을 사용하여 경피투여제제로 하는 것을 방해하는 것은 아니다.
유효성분으로서의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은, 경피투여제제로서 약리학적으로 요구되는 유효량이면 바람직하다. 특히, 유효성분의 배합량은, 유효성분의 종류에 따라 다르고, 또한 경피투여제제나 경피투여 기재의 종류, 배합량 등에 따라서도 다르기 때문에, 일률적으로 규정할 수 없지만, 대략 제제 전체에 대하여 O.01 내지 10중량%가 적합하고, 특히 0.1 내지 5중량%가 바람직하다. 유효성분을 2종 이상 사용하는 경우는, 이의 합계의 배합량을 상기 배합량의 범위내로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비스포스폰산 유도체 함유 경피투여제제에 사용되는 "양친매성 가용화 보조제"란, 물과 오일 모두에 대하여 용해성이고, 경피흡수에 따라 비스포스폰산 유도체의 결정형(비용해형)으로부터 용해형으로의 이행을 촉진시키는 물질을 의미하며, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 양친매성 가용화 보조제이면, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 구체적으로는 모노스테아르산글리세릴, 모노라우르산글리세릴, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리세릴, 모노올레산폴리옥시에틸렌글리세릴 등의 글리세린 지방산 에스테르; 모노스테아르산헥사글리세릴, 모노올레산헥사글리세릴, 이소스테아르산폴리글리세릴, 디스테아르산폴리글리세릴, 디이소스테아르산데카글리세릴, 디올레산폴리글리세릴 등의 폴리글리세린 지방산 에스테르; 모노라우르산소르비탄 등의 소르비탄 지방산 에스테르; 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르; 테트라올레산폴리옥시에틸렌소르비톨 등의 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌노닐포름알데히드 축합물 등의 폴리옥시에틸렌알킬포름알데히드 축합물; 폴리옥시에틸렌피토스테롤 등의 폴리옥시에틸렌스테롤/수소첨가 스테롤; 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜, 모노올레산폴리에틸렌글리콜, 미리스트산폴리에틸렌글리콜, 모노이소스테아르산폴리에틸렌글리콜, 디스테아르산폴리에틸렌글리콜, 디이소스테아르산폴리에틸렌글리콜, 디라우르산폴리에틸렌글리콜, 디올레산폴리에틸렌글리콜 등의 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌디스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌 합성 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 2급알킬에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌미리스틸에테르, 폴리옥시에틸렌이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌리놀레닐에테르, 폴리옥시에틸렌카프릴카프로일에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌세틸에테르 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜; 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 폴리옥시에틸렌소르비톨밀랍, 폴리에틸렌글리콜밀랍 등의 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌스테아릴아민, 폴리옥시에틸렌올레일아민, 폴리옥시에틸렌스테아르산아미드 등의 폴리옥시에틸렌알킬아민/지방산 아미드; 폴리옥시에틸렌세틸에테르 인산나트륨, 디폴리옥시에틸렌알킬에테르 인산, 트리폴리옥시에틸렌알킬에테르 인산 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르 인산/인산염; 라우르산폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노이소스테아르산폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 모노지방산 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; N-메틸-2-피롤리돈; 아세톤; 메틸에틸케톤; 메틸이소부틸케톤; 시트르산트리에틸; 아세트산에틸; 락트산에틸; 트리아세틴; 판토테닐에틸에테르; 에틸렌글리콜모노부틸에테르; 디메틸에테르; 이소프로판올아민; 디이소프로판올아민; 2-아미노-2-메틸-1-프로판올; 2-아미노-2-메틸-1-프로판디올; N,N-디메틸아세토아미드; 게라니올 변성 알코올; 슈크로스 옥타아세테이트 변성 알코올; 리나릴아세테이트 변성 알코올; 벤질알코올; 부탄올; 2-부탄올; 디에틸렌글리콜; 디프로필렌글리콜; 1,3-부틸렌글리콜; 프로필렌글리콜; 탄산프로필렌; 티오글리콜산; 프로피온산; 메탄설폰산; 빙초산; 락트산; 부티르산; 또는 이크타몰 등이, 특히 적합한 것으로서 예시된다.
이 중에서도, 글리세린 지방산 에스테르; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬포름알데히드 축합물; 폴리옥시에틸렌스테롤/수소첨가 스테롤; 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜; 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌알킬아민/지방산 아미드; 폴리옥시에틸렌알킬에테르 인산/인산염; 모노 지방산 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; N-메틸-2-피롤리돈; 아세톤; 메틸에틸케톤; 또는 메틸이소부틸케톤이 적합하고, 특히, 글리세린 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜; 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌알킬아민/지방산 아미드; 폴리옥시에틸렌알킬에테르 인산/인산염; 모노 지방산 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; N-메틸-2-피롤리돈; 아세톤; 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤이 바람직하다.
이러한 양친매성 가용화 보조제는, 단독 또는 2종 이상을 적절하게 선택하여 배합할 수 있다.
양친매성 가용화 보조제의 배합량은, 유효성분인 비스포스폰산 유도체의 종류, 경피투여 기재의 종류, 이들의 배합량 등에 따라서도 달라 일괄적으로 규정할 수 없지만, 대략 제제 전체에 대하여 1 내지 10중량%가 적합하고, 특히 3 내지 8중량%가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 "가용화제"는, 비스포스포네이트의 대부분이 물에 대한 용해성이 우수하고, 전형적으로는 물이다. 미노드론산과 같이 비스포스폰산 유도체가 물에 대한 용해성이 떨어지는 경우는, 당해 비스포스폰산 유도체를 용해하는 용매, 예를 들면 알칼리수 등의 알칼리성 용매 등이 채택된다.
가용화제의 사용량은, 경피투여제제중에 함유시키는 비스포스폰산의 종류, 용해성, 1제제당의 배합량, 경피투여제제중의 약물의 용해형, 결정형(비용해형)의 비율, 양친매성 가용화 보조제의 종류나 배합량에 따라서도 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 비스포스폰산 유도체 1중량부에 대하여 가용화제를 O.01 내지 10중량부, 바람직하게는 0.05 내지 5중량부 사용하는 것이 특히 경피투여제제중의 약물의 용해형과 결정형(비용해형)의 중량에 기초하는 비율을 1:0.01 내지 1:0.9로 하는 데 있어서도 적합하다.
본 발명의 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피투여제제에 있어서는, 당해 양친매성 가용화 보조제를 첨가하는 것 외에, 경피투여제제중에 포함되는 약물의 용해형과 결정형(비용해형)의 중량에 기초하는 비율을 1:0.01 내지 1:0.9로 조정하는 것이, 양친매성 가용화 보조제에 의한 약물의 결정형(비용해형)으로부터 용해형으로 전환시키는 작용을 보다 높이고, 나아가서는 약물의 지속적인 경피흡수성을 높여 조기의 치료효과를 기대하는 데 있어서 특히 바람직하다. 당해 비율은, 약물용해액과 양친매성 가용화 보조제와 그외의 경피투여용 기재의 배합비를 특정함으로써 규정할 수 있다. 특히 상기 비율로 하기 위해서는, 통상적으로 예를 들면 비스포스폰산 유도체 1중량부에 대하여, 가용화제 O.01 내지 10중량부, 제제 전체에 대하여 양친매성 가용화 보조제를 1 내지 10중량부, 또는 그 외의 경피투여용 기재로서 선택되는 현탁성 기재를 O.01 내지 50중량부로 하는 것이 바람직하다.
여기에 사용되는 "현탁성 기재"로는, 상술한 바와 같이, 비스포스폰산 유도체의 용해액을 사용하여 경피투과성시험을 실시할 경우 유의적으로 경피흡수성을 높이는 현탁성 기재라면 특별히 한정되지 않으며, 미노드론산 등을 유효성분으로 하는 경피투여제제에 있어서 예시한 다가알코올, 탄소수 12 이상인 고급지방산 에스테르류, 액상 탄화수소류, 식물유 등의 현탁성 기재를 적합한 것으로 들 수 있다. 이러한 현탁성 기재는, 단독 또는 2종 이상을 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 비스포스폰산 함유 경피투여제제는, 특히 산성영역에서 우수한 경피투과성을 나타내며, 또한 경피투여제제의 피부자극성을 피하는 의미에서, 적용되는 피부에 접촉하는 부위가 약산성이 되도록 조정하는 것이 바람직하다. 따라서, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 가용화제로 제조되는 용액에 완충제를 첨가하여 pH를 약 4 내지 7로 조절하여, 경피투여 기재에 배합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비스포스폰산 함유 경피투여제제에 있어서의 pH 조정방법 및 사용되는 완충제는, 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제에서 기재된 동일한 완충제와 동일하다.
본 발명의 비스포스폰산 함유 경피투여제제에 있어서도, 경피투과 촉진제를 첨가하는 것이 비스포스폰산 유도체의 경피투과 촉진효과를 더욱 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위내에서, 본 발명의 경피투여제제에, 양친매성 가용화 보조제 외에 비스포스포네이트류의 경피투과 촉진제를 추가로 배합하는 것은 가능하다.
이러한 경피투과 촉진제로서는, 상기와 같이 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평) 5-201879호]에 개시된 박하유, 오렌지유, 테레빈유, 1-멘톨 등의 테르펜이나 당해 테르펜을 함유하는 천연 정유, 디에틸세바케이트, 아디프산이소프로필 등의 2염기산디에스테르류, 에탄올, 요소나 상기 문헌[참조: 영국특허 제1582694호]에 기재된 데실메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 이러한 공보에 기재된 경피투과 촉진제에 관한 기재는, 본 명세서의 참조로서 인용된다.
본 발명의 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 비스포스포네이트류를 유효성분으로 하는 "경피투여제제"는, 상기와 같이 제제중에 포함되는 용해상태의 약물농도, 또는 피부의 수분에 의해서 용해되고 있는 약물농도가, 피부로부터의 약물경피흡수에 따라 저하됨에 따라, 양친매성 가용화 보조제의 작용에 의해 결정상태에 있는 약물의 용해를 촉진시키고, 나아가서는 우수한 경피흡수성을 발휘한다.
따라서, 본 발명의 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 비스포스포네이트류를 유효성분으로 하는 "경피투여제제"로는, 양친매성 가용화 보조제를 첨가하여 상기의 효과를 달성하는 제제 형태라면 어떠한 경피투여제제라도 가능하지만, 상기와 동일한 플라스터제, 연고제, 겔제, 에멀젼제, 로션제 등의 본 발명의 효과를 달성할 수 있는 모든 외용제를 들 수 있으며, 이러한 경피투여제제는, 제제 및 화장료의 분야에서 사용되는 통상의 제제화 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 전형적인 경피투여제제로서, 이하 플라스터제를 예시하지만, 실시예에도 기재한 바와 같이, 다른 외용제에 대해서도 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 제제 형태를 조금도 한정하는 것은 아니다.
플라스터제는 바킹(배접부제)으로서의 지지체, 약물을 방출할 수 있는 감압접착성을 갖는 부착층, 부착층을 보호하는 박리필름으로 구성된다.
부착층에는, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 당해 비스포스폰산 유도체의 가용화제로 이루어지는 용해액과, 양친매성 가용화 보조제와, 그 외의 경피투여제제용 기재가 배합되며, 특히 플라스터제용 기재중 하나로서 현탁성 기재를 배합하는 것이 바람직하다. 또한, 인카드로네이트나 미노드론산을 유효성분으로 할 경우는, 플라스타 제제, 테이프 제제로 하는 것이 적합하고, 보다 바람직한 것은 테이프 제제이다.
플라스터제용 기재에 사용되는 점착성분으로는, 미노드론산 등을 함유하는 경피투여제제에 있어서 예시한 천연 또는 합성 고무, 고흡수성 고분자, 또는 친수성 고분자 등을 들 수 있으며, 고무 등은 라텍스에멀젼으로서 사용할 수 있다.
이러한 점착성분은, 단독 또는 2종 이상을 적절하게 배합하여 제조할 수 있다. 점착성분의 배합량은, 플라스타 제제인지 테이프 제제인지의 차이, 유효성분의 종류, 현탁성 기재 외의 첨가제의 종류나 배합량에 따라서도 상이하여 일률적으로 규정하는 것은 곤란하지만, 통상적으로 제제(이 경우 부착층) 전체에 대하여, 약 20 내지 99중량%, 특히 약 30 내지 98.5중량%이 적합하다.
또한, 기타 첨가제로는, 상기에 예시된 니상화제, 분말부형제, 점착성 부여성분, 연화제, 계면활성제, 방부제 내지 산화(노화)방지제, 수렴제, 보습제, 풍미제, 용매제 등을 들 수 있다.
이러한 기타 첨가제도, 사용되는 점착성분 등을 고려하여, 단독 또는 2종 이상을 적절하게 선택하여 배합할 수 있다.
기타 첨가제의 배합량도, 플라스타 제제인지 테이프 제제인지의 차이, 유효성분의 종류, 현탁성 기재 외의 첨가제의 종류나 배합량에 따라서도 상이하여 일률적으로 규정하는 것은 곤란하지만, 통상적으로 제제(이 경우 부착층) 전체에 대하여 약 20 내지 99중량%, 이 중에서도 약 30 내지 98.5중량%가 적합하다.
본 발명의 비스포스폰산 유도체 함유 플라스터제를 제조하기 위해서는, 비스포스폰산 유도체와 가용화제로 용해액을 제조하고, 필요에 따라 당해 용해액의 액성을 pH 4 내지 7로 조정하고, 여기에 양친매성 가용화 보조제, 점착성분, 그 외의 플라스터제용 기재를 첨가하여 균일하게 혼화, 혼련하고, 혼련물을 지지체에 펴 바르고, 필요에 따라 건조시켜 박리필름을 씌우고, 적절한 크기로 재단하여 포장한다. 이러한 공정은, 상기와 동일한 플라스터제의 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 적용하여 실시된다.
이하에 실시예를 기재하여, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단, 본 발명이 이러한 실시예의 기재에 의해서 한정되지 않음은 물론이다.
실시예 1
연고제
라놀린 5.0부, 세토스테아릴알코올 5.0부 및 백색 바세린 80부를 수욕상에서 용해시키고, 여기에 인카드로네이트 0.5부를 포함하는 20% 수용액, N-메틸-2-피롤리돈 5.0부 및 유동파라핀 4.5부의 혼화물을 첨가하여, 균일하게 가온 혼련(약 80℃)하고 가온을 중단하여, 완전히 균질하게 제조하여, 연고제를 수득하였다.
실시예 2
크림제
세탄올 5.0부, 스테아르산 2.0부, 모노스테아르산소르비탄 1.0부 및 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄 1.0부를 수욕상에서 용해시키고, 여기에 인카드로네이트 1.0부를 포함하는 20% 수용액, N-메틸-2-피롤리돈 5.0부 및 유동파라핀 9.0부의 혼화물을 첨가하고 균일하게 혼련하여 약 75℃로 유지하고, 여기에 파라옥시벤조산메틸 0.1부 및 파라옥시벤조산부틸 0.1부를 적량의 정제수에 첨가하고 80℃로 가온하여 미리 용해시킨 용액을 첨가하여 균일하게 가온 혼련하고, 가온을 중단하고 완전히 균질하게 제조하여 크림제를 수득하였다.
실시예 3
플라스터제(테이프제, 인카드로네이트, N-메틸-2-피롤리돈)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 인카드로네이트 2.0부를 포함하는 20% 수용액, N-메틸-2-피롤리돈 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
실시예 4
플라스터제(테이프제, 미노드론산, N-메틸-2-피롤리돈)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하며, 2배몰의 2M 수산화나트륨 수용액으로 제조한 20% 용액, N-메틸-2-피롤리돈 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하며, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
실시예 5
플라스터제(테이프제, 미노드론산, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하며, 2배몰의 2M 수산화나트륨 수용액으로 제조한 20% 용액, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 5.0부,α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
실시예 6
플라스터제(테이프제, 미노드론산, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하며, 2배몰의 2M 수산화나트륨 수용액으로 제조한 20% 용액, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하고, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
실시예 7
플라스터제(테이프제, 미노드론산, 메틸에틸케톤)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하며, 2배몰의2M 수산화나트륨 수용액으로 조제한 20% 용액, 메틸에틸케톤 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
실시예 8
플라스터제(테이프제, 알렌드로네이트, N-메틸-2-피롤리돈)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 알렌드로네이트 2.0부를 포함하는 20%수용액, N-메틸-2-피롤리돈 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
실시예 9
플라스터제(테이프제, 미노드론산, 메틸이소부틸케톤)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하고 2배몰의 2N수산화나트륨 수용액으로 조제한 20% 용액, 메틸이소부틸케톤 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
본 발명은, 특히 종래의 비스포스포네이트 경피투여제제로부터는 예기할 수 없었던 골조직 이행성, 경피투과성을 달성할 수 있는 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경피투여제제를 처음으로 제공한 것으로서, 또한 비스포스포네이트류의 경피투여제제에, 비스포스포네이트류의 가용화제 및 양친매성 가용화 보조제를 배합함으로써, 비스포스포네이트류의 경피투과성을 높이고, 지속성이 우수한 경피투여제제를 제공한 것으로서 유용하다. 본 발명의 경피투여제제는, 경피투과성, 골흡수의 항진, 이소성 석회화 등에 기초하는 질환 환자의 부담을 경감시키고, 장기간 투여하더라도 환자의 컴플라이언스를 저하시키지 않고, 인카드로네이트나 미노드론산 등의 비스포스포네이트류의 경피투여에 의한 치료효과를 확실하면서 또한 단기간에 달성할 수 있는 것으로서 유용하다.
이러한 효과는, 이하의 실험 실시예에 의해 확인되었다.
실험 실시예 1
14C-인카드로네이트 수용액의 경피흡수시험
[시험방법]
-14C-인카드로네이트 수용액의 제조방법-
즉,14C-인카드론산 표지된 벌크 분말을 5mg 칭량하고, 0.5N의 수산화나트륨을 첨가하여 0.069ml로 하고, 6.073mg 상당량을 함유하는14C-인카드로네이트 표지된 생성물로 사용였다. 여기에, 정제수 538.3㎕을 첨가하여14C-인카드로네이트 1Omg/ml 수용액을 제조하였다. 당해14C-인카드로네이트 수용액 200㎕에 비방사성의 1% 인카드로네이트 수용액 1800㎕을 첨가하여 희석시켰다.
-투여방법 및 투여량-
래트의 복부피모를 제모하고, 의료용 접착제를 사용하여 원형 셀(아크릴제, 직경 20mm)을 피부에 고정시키고, 여기에14C-인카드로네이트 수용액을 투입하여 (10mg/kg), 액이 새지 않도록 뚜껑을 장착하였다. 또, 실험기간중 래트는 우레탄 마취하에 배위 고정하였다.
-방사능의 측정-
골조직의 검체를 각각 조직연소장치로 연소하고, 방사능을 신티레이션 카운터(Scintillation Counter)로 계측하였다.
[실험결과]
실험결과를 표 1에 기재한다.
경피 투여후 24시간
상완골내 농도(㎍/g) 48.3 ±10.8
조골내 농도(㎍/g) 28.3 ±6.1
-고찰-
이상의 결과로부터 밝혀지는 바와 같이, 인카드로네이트는 경피투여 경로에 의해 신속하게 뼈로 이동하고, 투여후 24시간에, 대단히 높은 골조직내 농도를 나타내었다.
실험 실시예 2
생체외 피부투과성시험
[시험방법]
Wister계 숫컷 래트(7주령)의 복부를 제모처리하고, 동부위의 피부를 직경 2cm로 채취하여, 당해 피부를 2 챔버형 확산 셀에 장착하였다. 공여체측에 피험약물 용액을, 또한 수용체측에 등장성 인산 완충액(pH 7.4)을 주입하고, 수용체측으로부터 경시적으로 샘플을 채취하였다. 수득된 샘플중의 약물 함유량을 고속액체 크로마토그래프법에 의해 정량하고, 단위면적당 누적투과량을 산출하였다. 포지티브 대조로서 경피투과에서의 차단기능을 갖는 각질층을 제거한 피부(박피)를 사용하여 비교 검토하였다.
처방 실시예 1 내지 12
용액 처방 1 내지 12의 배합성분 및 배합량은, 표 2 내지 표 3에 기재된 바와 같다.
또한, O/W 에멀젼은, 크로타미톤을 10부 사용하고, HLB 15의 계면활성제 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄을 5부 사용하며, W/O 에멀젼은 동일하게 크로타미톤을 84부 사용하고, HLB 4.3의 모노올레산소르비탄을 5부 사용하여 인카드로네이트의 1부에 각각 84부, 10부의 정제수를 첨가하여 유화로서 제조하였다.
처방 실시예 번호 1 2 3 4 5 6 7 8
인카드로네이트 1 1 1 1 1 1 1 1
물 99 64 86 96 89 - - -
에탄올 - 30 10 - 10 - - -
l-멘톨 - 5 3 3 - - - -
브리톤-로빈슨 완충액(pH 3) - 99 - -
브리톤-로빈슨 완충액(pH 6) - - 99 -
브리톤-로빈슨 완충액(pH 9) - - - 99
처방 실시예 번호 9 10 11 12
인카드로네이트 1 1 1 1
물 94 - - -
요소 5 - - -
O/W 에멀젼 - 99 - -
W/O 에멀젼 - - 99 -
유동 파라핀 - - - 99
[실험결과]
상기의 피부투과시험 결과는 표 4에 기재하는 바와 같다.
[고찰]
상기 실험결과로부터 밝혀지는 바와 같이, 인카드로네이트 1% 수용액의 경피투여제제에 있어서, 피부의 각질층은 약물투과를 차단하고 있으며, 30% 에탄올+5% l-멘톨, 10% 에탄올+3% l-멘톨, 3% l-멘톨, 및 5% 요소의 경피투과 촉진제를 첨가한 처방에 있어서는, 어느쪽의 경피투과 촉진제를 주입한 시스템에 있어서도 인카드로네이트 1% 수용액의 약 2배의 경피투과 촉진효과를 나타내며, 처방의 액성이 산성측으로 기울수록 경피투과량이 증가되는 경향을 나타내고, O/W형 에멀젼보다는 W/O형 에멀젼 쪽이 유의적으로 우수한 경피투과 촉진효과를 나타내며, 유동파라핀 등의 현탁성 기재를 사용한 현탁처방에서는, 놀랍게도 경피투과 촉진제를 첨가한 시스템이나 W/O 에멀젼의 시스템을 훨씬 능가하며, 박피와 동등한 정도로 우수한 경피투과성을 나타내는 것이 확인되었다.
실험 실시예 3
생체외 피부투과성시험
[시험방법]
실험 실시예 2와 동일하게, Wistar계 숫컷 래트(7주령)의 복부를 제모처리하고, 동부위의 피부를 직경 2cm로 채취하고, 당해 피부의 2 챔버형 확산 셀에 장착하였다. 공여체측에 상기 실시예 3, 하기 비교예 1, 하기 대조 1 및 상기 실시예 4, 하기 비교 실시예 2, 하기 대조 2의 경피투여제제를, 또한 수용체측에 등장성 인산완충액(pH 7.4)을 주입하고, 수용체측으로부터 경시적으로 샘플을 채취하였다. 수득된 샘플중의 약물 함유량을, 고속액체 크로마토그래프법에 의해 정량하고, 단위면적당의 누적투과량을 산출하였다.
비교 실시예 1
플라스터제(테이프제, 인카드로네이트, 데실메틸설폭사이드)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 인카드로네이트 2.0부를 포함하는 20%수용액, 데실메틸설폭사이드 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하고 균일하게 혼합하여 부착층으로 하며, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
대조 1
플라스터제(테이프제, 인카드로네이트)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 15.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하는 20% 수용액, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
비교 실시예 2
플라스터제(테이프제, 미노드론산, 데실메틸설폭사이드)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하고 2배몰의 2M 수산화나트륨 수용액으로 조제한 20% 용액, 데실메틸설폭사이드 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하여 균일하게 혼합하여 부착층으로 하며, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하고 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지체필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
대조 2
플라스터제(테이프제, 미노드론산)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 15.0부에, 유효성분으로서 미노드론산 2.0부를 포함하고, 2배몰의 2M 수산화나트륨 수용액으로 조제한 20% 용액, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하고 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하고 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
[실험결과]
상기 생체외 피부투과성시험 결과의 8시간까지의 누적투과량(㎍/㎠)은 하기표 5와 같다.
실시예 번호 8시간까지의 누적 투과량(㎍/cm2)
실시예 3(테이프제: 인카드로네이트, N-메틸-2-피롤리돈) 20.64 ±2.03(무손상 피부)
비교 실시예 1(테이프제: 인카드로네이트, 데실메틸설폭사이드) 11.73 ±0.46(무손상 피부)
대조 1(테이프제: 인카드로네이트, 양친매성 가용화 보조제 없음) 1.24 ±1.21(무손상 피부)
실시예 4의 첨부제(테이프제: 미노드론산, N-메틸-2-피롤리돈) 47.00 ±6.58(무손상 피부)
비교 실시예 2(테이프제: 미노드론산, 데실메틸설폭사이드) 11.15 ±1.14(무손상 피부)
대조 2(테이프제: 미노드론산, 양친매성 가용화 보조제 없음) 0.93 ±0.09(무손상 피부)
[고찰]
상기 실험결과로부터 밝혀지는 바와 같이, 본 발명의 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 경피투여제제는, 비스포스포네이트류의 경피투과 촉진효과를 갖는 것이 공지되어 있는 데실메틸설폭사이드를 함유하는 플라스터제의 시스템과 비교하여, 한층 더 우수한 제제로부터의 경피투과성을 나타내었다.
실험 실시예 4
생체외 피부투과성시험
[시험방법]
실험 실시예 2와 동일하게, Wistar계 숫컷 래트(7주령)의 복부를 제모처리하고, 동부위의 피부를 직경 2cm로 채취하여, 당해 피부의 2 챔버형 확산 셀에 장착하였다. 공여체측에 상기 실시예 5 내지 7의 경피투여제제, 및 실시예 8과 하기 비교예 3과 이의 대조 3의 경피투여제제를, 또한 수용체측에 등장성 인산완충액(pH 7.4)을 주입하고, 수용체측으로부터 경시적으로 샘플을 채취하였다. 수득된 샘플중의 약물함유량을 고속액체 크로마토그래프법으로 정량하고, 단위면적당의 누적투과량을 산출하였다. 양친매성 가용화 보조제 함유 실시예의 실험결과에 관해서 표 6에, 그 외의 약제에 관해서 검토한 실험결과에 관해서 표 7에 기재하였다.
비교예 3
플라스터제(테이프제, 알렌드로네이트, 데실메틸설폭사이드)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족 탄화수소 수지 10.0부에, 유효성분으로서 알렌드로네이트 2.0부를 포함하는 20%수용액, 데실메틸설폭사이드 5.0부, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하고 균일하게 혼합하여 부착층으로 하고, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하여 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
대조 3
플라스터제(테이프제, 알렌드로네이트)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 40.0부, 테르펜 수지 34.5부, 지방족탄화수소 수지 15.0부에, 유효성분으로서 알렌드로네이트 2.0부를 포함하는 20%수용액, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르 2.5부, 미리스트산이소프로필 5.0부, 소르비탄 지방산 에스테르 1.0부의 혼화물을 첨가하고, 아세트산에틸을 적량 첨가하고 균일하게 혼합하여 부착층으로 하며, 이것을 박리필름 위에 균일하게 도포하고, 온풍으로 건조시켰다. 여기에 지지필름을 씌우고 전사하여 테이프 제제를 수득하였다.
[실험결과]
상기 생체외 피부투과성시험 결과의 8시간까지의 누적투과량(㎍/㎠)은 이하와 같다.
각종 양친매성 가용화 보조제의 실험 결과
실시예 번호 8시간까지의 누적 투과량(㎍/cm2)
실시예 5(테이프제: 미노드론산,폴리옥시에틸렌라우릴에테르) 29.96 ±2.90(무손상 피부)
실시예 6(테이프제: 미노드론산,모노스테아르산폴리에틸렌글리콜) 23.08 ±5.70(무손상 피부)
실시예 7(테이프제: 미노드론산, 메틸에틸케톤) 28.31 ±6.18(무손상 피부)
실시예 번호 8시간까지의 누적 투과량(㎍/cm2)
실시예 8(테이프제: 알렌드로네이트, N-메틸-2-피롤리돈) 8.56 ±2.60(무손상 피부)
비교 실시예 3(테이프제: 알렌드로네이트, 데실메틸설폭사이드) 2.54 ±0.79(무손상 피부)
대조 3(테이프제: 알렌드로네이트, 양친매성 가용화 보조제 없음) 0.18 ±0.08(무손상 피부)
[고찰]
상기의 실험결과로부터 밝혀지는 바와 같이, 각종 양친매성 가용화 보조제가 우수한 경피투과성을 나타내며, 또한 이러한 양친매성 가용화 보조제를 사용하는 시스템은 알렌드로네이트 등의 다른 비스포스포네이트에서도 동일 약물로 데실메틸설폭사이드를 경피투과 촉진제로 할 때보다도 우수한 경피투과성을 나타내며, 상기한 미노드론산을 유효성분으로 할 때의 제제(실시예 4)로부터의 경피투과성은, 알렌드로네이트를 유효성분으로 할 때보다도 몇 배 우수하다는 것이 확인되었다.
상기로부터 밝혀지는 바와 같이, 본 발명에 따른 경피투여제제는, 우수한 경피투과성을 나타낸다. 따라서, 이러한 우수한 특성에 의해, 비스포스폰산 유도체를 유효성분으로 하는 그 외의 제제형태의 것을 투여한 경우와 비교하여, 환자의 부담이 경감되며, 장기간 투여해도 환자의 컴플라이언스를 저하시키지 않으며, 추가로 단기간에 치료효과를 달성할 수 있는 것과 같은 우수한 효과를 기대할 수 있는 제제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims (18)

  1. 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제, 및 양친매성 가용화 보조제를 함유하는 비스포스폰산 유도체 함유 경피투여제제.
  2. 제1항에 있어서, 경피투여 유효량의 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1중량부에 대하여 0.01 내지 10중량부의 가용화제, 및 제제 전체에 대하여 1 내지 10중량부의 양친매성 가용화 보조제를 배합하여 제조하는 경피투여제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 현탁성 기재를 함유하는 경피투여제제.
  4. 제3항에 있어서, 현탁성 기재가, 다가알코올, 고급지방산 에스테르류, 액상 탄화수소류, 또는 식물유인 경피투여제제.
  5. 제4항에 있어서, 현탁성 기재의 배합량이 제제 전체에 대하여 0.01 내지 50중량%인 경피투여제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 알렌드론산, 이반드론산, 인카드론산, 에티드론산, 올파드론산, 클로드론산, 졸레드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 파미드론산, 리센드론산, 미노드론산, 또는 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)프로필리덴비스포스폰산으로 이루어지는 비스포스폰산 유도체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 경피투여제제.
  7. 제6항에 있어서, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인카드로네이트 또는 미노드론산인 경피투여제제.
  8. 제7항에 있어서, 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용화제가 물 또는 알칼리수인 경피투여제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 양친매성 가용화 보조제가, 글리세린 지방산 에스테르; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬포름알데히드 축합물; 폴리옥시에틸렌스테롤/수소첨가 스테롤; 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜; 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌알킬아민/지방산 아미드; 폴리옥시노에틸렌알킬에테르 인산/인산염; 모노지방산폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; N-메틸-2-피롤리돈; 아세톤; 메틸에틸케톤; 메틸이소부틸케톤; 시트르산트리에틸; 아세트산에틸: 락트산에틸; 트리아세틴; 판토테닐에틸에테르; 에틸렌글리콜모노부틸에테르; 디메틸에테르; 이소프로판올아민; 디이소프로판올아민; 2-아미노-2-메틸-1-프로판올; 2-아미노-2-메틸-1-프로판디올; N,N-디메틸아세토아미드; 게라니올 변성 알코올; 슈크로스 옥타아세테이트 변성 알코올; 리나릴아세테이트 변성 알코올; 벤질알코올; 부탄올; 2-부탄올; 디에틸렌글리콜; 디프로필렌글리콜; 1,3-부틸렌글리콜; 프로필렌글리콜; 탄산프로필렌; 티오글리콜산; 프로피온산; 메탄설폰산; 빙초산; 락트산; 부티르산; 또는 이크타몰인 경피투여제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제중에 포함되는 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해형과 비용해형의 비가 1:0.01 내지 1:0.9인 경피투여제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 비스포스폰산과 가용화제와의 용해물의 액성이 pH 4 내지 7로 조정되는 경피투여제제.
  12. 인카드론산 또는 미노드론산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피투여제제.
  13. 제12항에 있어서, 현탁성 기재를 함유하는 경피투여제제.
  14. 제13항에 있어서, 현탁성 기재가 다가알코올, 고급지방산 에스테르류, 액상 탄화수소류, 또는 식물유인 경피투여제제.
  15. 제14항에 있어서, 현탁성 기재의 배합량이 제제 전체에 대하여 0.01 내지 50중량%인 경피투여제제.
  16. 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제가 플라스터제, 연고제, 겔제, 에멀젼제, 로션제 또는 액제의 형태인 경피투여제제.
  17. 제16항에 있어서, 제제가 플라스터제의 형태인 경피투여제제.
  18. 제17항에 있어서, 제제가 테이프제의 형태인 경피투여제제.
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