KR20160074416A - 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 이반드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여시 발생하는 불편함을 극복할 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공한다. 또한, 1회 적용으로 7일 이상 지속적인 약효를 나타낼 수 있고, 피부 자극성을 최소화시킬 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공함으로써, 환자들의 복약순응도를 개선하여 환자들의 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물{Composition for matrix type transdermal drug delivery system comprising ibandronic acid}
본 발명의 목적은 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 이반드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여시 발생하는 불편함을 극복할 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공한다. 또한, 1회 적용으로 7일 이상 지속적인 약효를 나타낼 수 있고, 피부 자극성을 최소화시킬 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공함으로써, 환자들의 복약순응도를 개선하여 환자들의 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이반드로네이트는 비스포스포네이트(bisphosphonate) 유도체로서 골다공증 및 페이젯(Paget's) 질환 등에 널리 사용되는 약물이다. 이반드로네이트는 파골세포(osteoclast)나 그 전구체에 작용하여 뼈의 재흡수를 저해하는 작용으로 뼈의 재흡수 속도가 느려지고, 뼈의 미네랄 밀도를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
골다공증은 뼈의 강도가 약해져서 쉽게 골절되는 골격계 질환이다. 뼈의 강도는 뼈의 양과 뼈의 질에 의해서 결정된다. 뼈의 질에 영향을 주는 요소로는 뼈의 구조, 교체율, 무기질화, 미세 손상 등이 있다. 골다공증은 골절이 발생하기까지 오랜 잠복 기간을 가지며, 특별한 증상이 나타나지 않기 때문에 '침묵의 질환'이라 불린다. 일생동안 뼈의 양이 가장 많은 시기는 20∼30대이며, 이후 50세까지 조금씩 감소된다. 여성의 경우 폐경 후 급속하게 뼈가 소실되며, 폐경 후 5년 동안 뼈의 소실이 일생 중 가장 많다. 일반적으로 폐경 여성의 약 30%에서 골다공증이 발생하며, 50%는 골다공증의 전 단계인 골감소증 상태로 추정된다.
골다공증의 원인은 나이가 들어감에 따라 자연적으로 발생하는 일차성(원발성) 골다공증과 질환이나 약물 등에 의해 발생하는 이차성(속발성) 골다공증으로 나뉜다. 일차성 골다공증에는 폐경 후 여성호르몬 결핍에 의한 ‘폐경 후 골다공증’과 나이가 들어감에 따라 발생하는 ‘노인성 골다공증’이 있다. 대부분의 골다공증은 폐경 후 골다공증인 만큼 골다공증의 80%는 여성에게서 발생한다.
골다공증의 주요 증상은 골절로서, 세부적으로 척추골절, 대퇴부골절, 손목골절이 흔히 발생하는 골절에 해당한다. 50세 이상 폐경 여성에게서 골절이 발생할 확률은 약 30%에 달하며, 대퇴부 골절의 경우 1년 이내 사망률은 10∼20% 증가하고, 25%는 장기간 요양기관의 보호가 필요하며, 치료 후에도 약 40%만이 골절 전의 기동 능력과 독립성을 회복할 수 있다고 알려져 있다. 골다공증 골절 이후 재골절 위험도는 2∼10배 증가하며, 일단 척추골절이 발생하면 20%는 1년 이내에 다른 척추골절이 발생하는 만큼 골다공증은 적극적인 치료가 필요하다.
골다공증의 치료는 일반적인 치료와 약물 치료로 구분된다. 일반적인 치료는 골다공증의 유무에 관계없이 모든 폐경 여성과 50세 이상의 남성에게 권고되는 사항으로 적절한 칼슘과 비타민 D 섭취, 규칙적인 운동, 금연과 금주, 낙상방지 등이 있다. 약물 요법은 골절이 있는 경우나 골다공증으로 진단된 경우, 골감소증이면서 골절의 위험이 증가된 경우에 사용한다. 여성 호르몬과 티블론을 포함하는 호르몬 요법은 주로 골다공증의 예방을 위해 사용되며, 갱년기증상을 가진 초기 폐경 여성에서 가장 유용하다. 비스포스포네이트, 선택적 에스트로겐수용체조절제(SERM), 칼시토닌, 부갑상선호르몬 등은 주로 골다공증의 치료를 목적으로 사용되고 있다. 장기간 골다공증 약제를 사용함으로써 골밀도를 증가시키고 골절을 감소시킬 수 있다.
골다공증 치료를 목적으로 이반드로네이트를 경구로 투여하는 경우, 위장관에 의한 흡수가 매우 낮으며(0.6∼0.7%), 특히 다른 약물이나 음식에 의해 흡수가 최고 60%까지 감소되기 때문에 아침 첫 시간에 다른 음식이나 약물 복용 적어도 30분 전에는 투약해야 한다(Hardman J.G. and Limbird L.E., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., pp.1733-1735, 1997). 또한 주요 부작용인 식도염 발생 등을 예방하기 위해 많은 양의 물과 함께 복용해야 하고, 복용 후 최소 30분 이상은 똑바른 자세로 앉아 있어야 한다. 이러한 복약상의 복잡성 때문에 특히 노인들에 있어서 복약순응도가 낮고 수분섭취를 많이 해서는 안되는 환자나 오랜 시간 똑바로 앉아 있을 수 없는 환자에 있어서는 그 사용이 제한적이다.
주사제 형태로 이반드로네이트를 투여할 경우, 경구투여에서 나타나는 불편함을 회피할 수 있으나 병원에 내원해서 투여 받아야 하기 때문에 환자들의 불편함은 여전히 존재하여 복약순응도를 떨어뜨려 치료효율이 낮아질 수 있다.
상기와 같은 취약점으로 경피흡수용 조성물은 경구투여제제의 대체경로로서 주목을 받아 왔다. 특히, 경피흡수용 조성물은 경구투여시 위장관 부작용이 있는 약물, 위장관에서 흡수되기 어려운 약물, 간대사를 받는 약물 및 위장관에서 쉽게 분해되는 약물 등을 피부를 통해서 체내에 효과적으로 전달하여 생체이용률을 향상시키고 위장관 부작용 등을 감소시키는 것으로 알려져 있다(Ansel H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Chapter 10, pp357-372, 1995).
대한민국특허공개 제10-2008-0054355호는 알렌드로네이트를 유효성분으로 함유하는 골다공증용 플라스터 조성물을 개시한 바 있으며, 쿠사모리(Kusamori) 등도 알렌드로네이트를 유효성분으로 하는 골다공증용 플라스터 조성물에 대한 연구를 보고한 바(Kusamori K. et al., Development of a novel transdermal patch of alendronate, a nitrogen-containing bisphosphonate, for the treatment of osteoporosis, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, pp 2582-2591, 2010) 있으나, 알렌드론산 나트륨은 전하(electric charge)를 띠고 있기 때문에 극성물질보다 비극성물질을 보다 잘 투과시키는 피부 구조의 특성을 미루어 볼 때 이 주성분을 선택하는 것은 피부투과도 관점에서 바람직하지 않다.
이러한 단점을 개선하기 위해서 그의 연구에서 알렌드론산 나트륨의 피부투과도를 높이기 위해 마이크로니들(microneedle) 시스템을 경피흡수제제에 접목하였으나,(Katsumi H., Development of a novel transdermal delivery system of alendronate, a nitrogen containing bisphosphonate, using a new type of hydrophilic patch and dissolving microneedle arrays, Yakugaku Zasshi, Vol. 134, pp 427-431, 2014) 마이크로니들 시스템을 사용할 경우 제조비용이 일반 매트릭스 형태의 경피흡수용 조성물에 비해 월등히 높기 때문에 장기적으로 치료를 받아야 하는 환자들 입장에서 경제적 부담으로 인해 환자들의 복약순응도가 떨어져 치료 효율이 낮아질 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기 단점들을 개선한 성분을 찾던 중, 이반드로네이트(ibandronic acid)의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, ibandronate sodium)의 형태가 아닌 이반드로네이트(ibandronic acid) 형태를 주성분으로 사용하여 기존의 제품들에 비해 피부투과도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 매트릭스 형태의 경피흡수용 조성물을 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 이반드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여시 발생하는 불편함을 극복할 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공한다. 또한, 1회 적용으로 7일 이상 지속적인 약효를 나타낼 수 있고, 피부 자극성을 최소화시킬 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공함으로써, 환자들의 복약순응도를 개선하여 환자들의 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따라, 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 태양에 따라, 이반드로네이트 및 비타민 D를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 태양에 따라, 이반드로네이트 및 여성호르몬 또는 이의 유도체를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 태양에 따라, 이반드로네이트 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 태양에 따라, 이반드로네이트, 비타민 D, 및 여성호르몬 또는 이의 유도체를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 태양에 따라, 이반드로네이트, 비타민 D, 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물을 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 태양에 따라, 이반드로네이트, 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층을 포함하는 경피흡수용 조성물이 제공된다.
본 발명의 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물은 투여 후 신속히 약효를 발현하고, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수할 뿐만 아니라, 피부 자극성이 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 사용가능하여 경구투여시 발생되는 단점을 개선하여 여성들의 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명의 경피흡수용 조성물에 사용될 수 있는 매트릭스층은 막조절 시스템(membrane controlled system), 점착제 분산형 시스템(adhesive dispersion-type system), 그래디언트 점착제 분산형 시스템(gradient adhesive dispersion-type system), 매트릭스 확산조절형 시스템(matrix diffusion-controlled system), 막조절 시스템과 점착제 분산형 시스템의 복합형 시스템(microreservoir dissolution controlled system), 하이드로겔 시스템(hydrogel system), 이온토포레시스 시스템(iontophoresis system)으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 매트릭스층을 사용할 수 있으며, 선택된 매트릭스층에 약물이 함유된 경피흡수용 조성물이다.
이반드로네이트는 비스포스포네이트(bisphosphonate) 유도체로서 파골세포(osteoclast)나 그 전구체에 작용하여 뼈의 재흡수를 저해하는 작용으로 뼈의 재흡수 속도가 느려지고, 뼈의 미네랄 밀도를 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 골다공증 및 페이젯(Paget's) 질환 등에 널리 이용되고 있다.
본 발명의 경피흡수용 조성물에서 상기 이반드로네이트의 함량은 치료학적으로 유효한(therapeutically effective) 혈중농도를 얻기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼30 중량%, 더욱 바람직하게는 5∼20 중량%를 포함한다. 이반드로네이트의 함량이 30 중량%를 초과할 경우 경피흡수용 조성물 중에서 약물의 결정이 생성되어 점착력이 감소하거나 약물의 흡수율이 떨어질 수 있다.
본 발명의 경피흡수용 조성물에 있어서, 상기 경피흡수용 조성물은 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제, 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층으로 구성될 수 있으며, 상기 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 40∼99 중량%, 바람직하게는 50∼95 중량%를 포함한다.
본 발명에서 의미하는 점착제는 약물이 피부를 투과하여 약효를 나타낼 수 있도록 충분한 시간동안 경피흡수용 조성물을 피부에 부착시킬 수 있는 물질을 말하며, 상기 아크릴계 점착제는 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 2-에틸헥실메타아크릴레이트 등으로 대표되는 (메트)아크릴산 유도체를 적어도 1종 함유시켜 공중합한 고분자를 포함한 점착제이면 특별히 한정되지 않는다.
상기 고무계 점착제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 이소프렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무 등을 포함하는 점착제이면 특별히 한정되지 않는다.
상기 실리콘계 점착제는 폴리오르가노실록산 등의 고분자를 포함한 점착제이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 경피흡수용 조성물은 피부자극완화제, 점착제 및 약물흡수촉진제로 이루어진 군으로부터 추가 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 피부자극 완화제는 경피흡수용 조성물을 피부에 적용 후 피부발적이나 피부발진 등을 완화시키는 물질을 말하며, 피부자극을 완화시켜주는 물질은 모두 사용 가능하며, 바람직하게는 항산화제, 멜라루카 오일, 콜레스테롤 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 피부자극완화제를 포함하는 것을 특징으로 하며, 이 때 사용되는 피부자극완화제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.01∼10 중량%, 바람직하게는 0.01∼5 중량%를 포함한다. 함유된 피부자극완화제가 0.01 중량% 미만인 경우 피부자극 완화 효과가 미미할 수 있으며, 10 중량%를 초과할 경우 경피흡수용 조성물의 점착력이 떨어질 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 경피흡수용 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 약물흡수촉진제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 터펜류, 계면활성제류, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 지방 알콜류, 당 에스테르류, 알킬 2-에틸헥사노네이트류로 구성된 그룹으로부터 1종 이상을 포함한다. 상기 약물흡수촉진제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%, 바람직하게는 3∼15 중량%를 포함한다. 투과촉진제의 함량이 20 중량%를 초과하는 경우에는 경피흡수용 조성물의 피부에 대한 접착력이 떨어지거나 응집력의 약화로 콜드플로우가 발생할 수 있다.
상기 터펜류의 예는 씨네올(cineole), 리모넨(limonene) 등을 포함한다.
상기 계면활성제의 예는 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올(2-(2-ethoxyethoxy) ethanol), 올레인산 올레일 에스테르(oleic acid oleyl ester), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglyceride), 올리오일 마크로골글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 디이소프로필 디레레이트(diisopropyl dirrerate), 디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate), 헥실 라우레이트(hexyl laurate), 폴리소르베이트(polysorbate), 소비탄 올레이트(sorbitan oleate) 등을 포함한다.
상기 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류의 예는 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 2-에틸 헥실 하이드록시스테아레이트(2-ethyl hexyl hydroxystearate), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르(polyoxyethylene cetyl ether) 등을 포함한다.
상기 지방 알콜류의 예는 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate), 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드(polyethylene glycol almond glyceride), 라우릴 알콜(lauryl alcohol), 올레일 알콜(oleyl alcohol) 등을 포함한다.
상기 당 에스테르류의 예는 수크로스 스테아레이트(sucrose stearate), 수크로스 팔미테이트(sucrose palmitate), 수크로스 라우레이트(sucrose laurate), 수크로스 베헤네이트(sucrose behenate), 수크로스 올레이트(sucrose oleate), 수크로스 이루케이트(sucrose erucate) 등을 포함한다.
상기 알킬 2-에틸헥사노네이트류의 예는 2-에틸헥사노네이트(2-ethylhexanonate), 세틸 2-에틸헥사노네이트(cetyl 2-ethylhexanonate), 스테아릴 2-에틸헥사노네이트(stearyl 2-ethylhexanonate) 등을 포함한다.
본 발명의 경피흡수용 조성물은 골연화증의 예방 및 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있는 비타민 D를 포함할 수 있으며, 포함된 비타민 D는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%, 바람직하게는 1∼10중량%의 범위임을 특징으로 한다. 비타민 D의 함량이 20 중량%를 초과할 경우 경피흡수용 조성물의 점착력이 떨어질 수 있다.
본 발명의 경피흡수용 조성물은 여성호르몬 또는 이의 유도체를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 에스트라디올 또는 에티닐에스트라디올을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이때 사용되는 여성호르몬 또는 이의 유도체는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%, 바람직하게는 0.1∼10 중량%의 범위임을 특징으로 한다. 포함된 약물이 0.1 중량% 미만인 경우 약효가 미미할 수 있으며, 약물이 20 중량%를 초과할 경우 약물 결정이 매트릭스층 내에 생성되어 약물의 투과도를 떨어뜨릴 수 있다.
본 발명의 경피흡수용 조성물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 랄록시펜을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이 때 사용되는 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%, 바람직하게는 0.1∼10 중량%의 범위임을 특징으로 한다.
본 발명의 경피흡수용 조성물에 있어서, 상기 경피흡수용 조성물은 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성될 수 있다. 상기 박리층은 경피흡수용 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수용 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피흡수용 조성물은 이반드로네이트 및 아크릴계 점착제를 적절한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 등)에 분산시키고, 필요에 따라 상기 약물흡수촉진제 및/또는 피부자극완화제를 함께 분산시켜 얻어진 용액을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.
이상의 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물의 특징을 요약해 보면 다음과 같다. 첫째, 본 발명의 경피흡수용 조성물은 단순 기질형으로서 제조가 간편할 뿐만 아니라, 7일 이상 지속적으로 약효를 나타낼 수 있으며, 둘째, 경구 투여가 아닌 경피 투여가 가능하기 때문에 약물 부작용 발생시 경피흡수용 조성물을 곧바로 제거함으로써 약물투여를 중단할 수 있어 환자가 겪을 수 있는 고통을 감소시킬 수 있으며, 셋째, 이반드로네이트의 경구투여시 발생되는 불편함 즉, 다른 약물이나 음식에 의해 흡수가 최고 60%까지 감소되기 때문에 아침 첫 시간에 다른 음식이나 약물 복용 전 적어도 30분전에 투약해야 하고 또한 주요 부작용인 식도염 발생 등을 예방하기 위해 많은 양의 물과 함께 복용해야 할 뿐만 아니라, 복용 후 최소 30분 이상은 똑바른 자세로 앉아 있어야 하는 점을 극복할 수 있다.
본 발명의 목적은 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 이반드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여시 발생하는 불편함을 극복할 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공한다. 또한, 1회 적용으로 7일 이상 지속적인 약효를 나타낼 수 있고, 피부 자극성을 최소화시킬 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공함으로써, 환자들의 복약순응도를 개선하여 환자들의 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수용 조성물을 제조하였다. 즉, 유효성분인 이반드로네이트 8.1 중량%, 피부자극완화제인 디부틸히드록시톨루엔 0.1 중량%, 약물흡수촉진제인 LauroglycolTM FCC 3.1 중량%, SpanTM 80 8.1 중량%, 및 아크릴계 점착제인 Duro-TakTM 87-2100 80.6 중량%로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 27.4 중량%가 되도록 에틸 아세테이트/톨루엔/헥산/디클로로메탄/물(59.8/5.9/1.5/23.8/9.1, w/w)로 구성된 혼합용매를 가하여 교반하면서 1시간동안 분산시켰다. 얻어진 분산액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 80℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물을 제조하였다.
이반드로네이트 및 비타민 D를 함유한 경피흡수용 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수용 조성물을 제조하였다. 즉, 유효성분인 이반드로네이트 7.9 중량%, 비타민 D 1.6 중량%, 피부자극완화제인 디부틸히드록시톨루엔 0.1 중량%, 약물흡수촉진제인 LauroglycolTM FCC 3.2 중량%, SpanTM 80 7.9 중량%, 및 아크릴계 점착제인 Duro-TakTM 87-2100 79.3 중량%로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 27.8 중량%가 되도록 에틸 아세테이트/톨루엔/헥산/디클로로메탄/물(59.8/5.9/1.5/23.8/9.1, w/w)로 구성된 혼합용매를 가하여 교반하면서 1시간동안 분산시켰다. 얻어진 분산액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 80℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물을 제조하였다.
이반드로네이트 및 여성호르몬을 함유한 경피흡수용 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수용 조성물을 제조하였다. 즉, 유효성분인 이반드로네이트 7.8 중량%, 에스트라디올 3.1 중량%, 피부자극완화제인 디부틸히드록시톨루엔 0.1 중량%, 약물흡수촉진제인 LabrafacTM PG 3.1 중량%, SpanTM 80 7.8 중량%, 및 아크릴계 점착제인 Duro-TakTM 87-2100 78.1 중량%로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 28.1 중량%가 되도록 에틸 아세테이트/톨루엔/헥산/디클로로메탄/물(59.8/5.9/1.5/23.8/9.1, w/w)로 구성된 혼합용매를 가하여 교반하면서 1시간동안 분산시켰다. 얻어진 분산액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 80℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물을 제조하였다.
이반드로네이트 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물을 함유한 경피흡수용 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수용 조성물을 제조하였다. 즉, 유효성분인 이반드로네이트 7.8 중량%, 랄록시펜 3.1 중량%, 피부자극완화제인 디부틸히드록시톨루엔 0.1 중량%, 약물흡수촉진제인 LabrafilTM M 3.1 중량%, SpanTM 80 7.8 중량%, 및 아크릴계 점착제인 Duro-TakTM 87-2100 78.1 중량%로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 28.1 중량%가 되도록 에틸 아세테이트/톨루엔/헥산/디클로로메탄/물(59.8/5.9/1.5/23.8/9.1, w/w)로 구성된 혼합용매를 가하여 교반하면서 1시간동안 분산시켰다. 얻어진 분산액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 80℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물을 제조하였다.
이반드로네이트, 비타민 D 및 여성호르몬을 함유한 경피흡수용 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수용 조성물을 제조하였다. 즉, 유효성분인 이반드로네이트 7.8 중량%, 비타민 D 1.6 중량%, 에스트라디올 3.1 중량%, 피부자극완화제인 디부틸히드록시톨루엔 0.1 중량%, 약물흡수촉진제인 CapryolTM PGMC 1.5 중량%, SpanTM 80 7.8 중량%, 및 아크릴계 점착제인 Duro-TakTM 87-2100 78.1 중량%로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 28.1 중량%가 되도록 에틸 아세테이트/톨루엔/헥산/디클로로메탄/물(59.8/5.9/1.5/23.8/9.1, w/w)로 구성된 혼합용매를 가하여 교반하면서 1시간동안 분산시켰다. 얻어진 분산액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 80℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물을 제조하였다.
이반드로네이트, 비타민 D 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물을 함유한 경피흡수용 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수용 조성물을 제조하였다. 즉, 유효성분인 이반드로네이트 7.8 중량%, 비타민 D 1.6 중량%, 랄록시펜 3.1 중량%, 피부자극완화제인 디부틸히드록시톨루엔 0.1 중량%, 약물흡수촉진제인 LauroglycolTM FCC 1.6 중량%, SpanTM 80 7.8 중량%, 및 아크릴계 점착제인 Duro-TakTM 87-2100 78.1 중량%로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 28.1 중량%가 되도록 에틸 아세테이트/톨루엔/헥산/디클로로메탄/물(59.8/5.9/1.5/23.8/9.1, w/w)로 구성된 혼합용매를 가하여 교반하면서 1시간동안 분산시켰다. 얻어진 분산액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 80℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 이반드로네이트를 함유한 경피흡수용 조성물을 제조하였다.
배합목적 성분명 실시예 (중량%)
1 2 3 4 5 6
유효성분 이반드로네이트 8.1 7.9 7.8 7.8 7.8 7.8
비타민 D 1.6 1.6 1.6
에스트라디올 3.1 3.1
랄록시펜 3.1 3.1
점착제 Duro-TakTM 87-2100 80.6 79.3 78.1 78.1 78.1 78.1
피부자극완화제 디부틸히드록시톨루엔 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
약물흡수촉진제 LauroglycolTM FCC 3.1 3.2 1.5
LabrafilTM M 3.1
LabrafacTM PG 3.1
CapryolTM PGMC 1.5
SpanTM 80 8.1 7.9 7.8 7.8 7.8 7.8
시험예 1. 피부투과도 시험
실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 경피흡수용 조성물을 무모 마우스 피부에 적용하여 피부투과도를 측정하였다. 구체적으로는 무모 마우스(6∼8주령)의 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수용 조성물 면적이 2 cm2가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 하기 표 2의 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.
분석칼럼 C-18 (Hypersil BDS C-18, 4.0 x 250 mm, 5 ㎛)
이동상 EDTA 100mg과 펜탄설폰산나트륨 871mg에 85% 인산으로 pH 2.0으로 조정한 수용액(995ml)과 아세토니트릴(5ml)의 혼합액
유속 1 ml/min
분석파장 195 nm
칼럼온도 30℃

Claims (24)

  1. 이반드로네이트를 함유한 매트릭스층을 포함하는 경피흡수용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 이반드로네이트, 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성된 것을 특징으로 하는 경피흡수용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 매트릭스층은 막조절 시스템(membrane controlled system), 점착제 분산형 시스템(adhesive dispersion-type system), 그래디언트 점착제 분산형 시스템(gradient adhesive dispersion-type system), 매트릭스 확산조절형 시스템(matrix diffusion-controlled system), 막조절 시스템과 점착제 분산형 시스템의 복합형 시스템(microreservoir dissolution controlled system), 하이드로겔 시스템(hydrogel system), 이온토포레시스 시스템(iontophoresis system)로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상 선택되는 매트릭스층을 포함하는 것을 특징으로하는 경피흡수용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 이반드로네이트 및 비타민 D를 함유한 매트릭스층을 포함하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 이반드로네이트 및 여성호르몬 또는 이의 유도체를 함유한 매트릭스층을 포함하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 이반드로네이트 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물을 함유한 매트릭스층을 포함하는 조성물.
  7. 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 이반드로네이트, 비타민 D, 및 여성호르몬 또는 이의 유도체를 함유한 매트릭스층을 포함하는 조성물.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 이반드로네이트, 비타민 D, 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물을 함유한 매트릭스층을 포함하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 이반드로네이트는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼30 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 경피흡수용 조성물은 피부자극완화제, 점착제 및 약물흡수촉진제로 이루어진 군으로부터 추가 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 40∼99 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 피부자극완화제는 항산화제, 멜라루카 오일, 콜레스테롤 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 피부자극완화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 10항에 있어서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제, 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층으로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 2-에틸헥실메타아크릴레이트 또는 (메트)아크릴산 유도체를 적어도 1종 함유시켜 공중합한 고분자를 포함한 점착제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 조성
  15. 제 13항에 있어서, 상기 고무계 점착제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 이소프렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무를 포함하는 점착제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 실리콘계 점착제는 폴리오르가노실록산의 고분자를 포함한 점착제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 10항에 있어서, 상기 약물흡수촉진제는 터펜류, 계면활성제류, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 지방 알콜류, 당 에스테르류, 알킬 2-에틸헥사노네이트류로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 약물흡수촉진제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층으로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 4항에 있어서, 상기 비타민 D는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 5항에 있어서, 상기 여성호르몬 또는 이의 유도체는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 6항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 10항에 있어서, 상기 피부자극완화제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.01∼10 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 10항에 있어서, 상기 약물흡수촉진제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼20 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 5항에 있어서, 상기 여성호르몬 또는 이의 유도체는 에스트라디올 또는 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 6항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절약물은 랄록시펜인 것을 특징으로 하는 조성물.



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