CN101642427A

CN101642427A - 透皮制剂

Info

Publication number: CN101642427A
Application number: CN200910163739A
Authority: CN
Inventors: 辻保宏; 田村圭; 山崎裕洋; 泽井义弘
Original assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2010-02-10

Abstract

本发明涉及含英卡膦酸或米诺膦酸等双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐、该衍生物或其制药学上容许的盐的溶解剂及两亲性助溶剂的透皮吸收性优良的含有双膦酸衍生物的透皮制剂，还涉及可含有多元醇、高级脂肪酸酯类、液态烃类或植物油等悬浮性基剂的透皮制剂。该制剂可减轻患者的负担，长时期给药也不会降低患者的顺应性，可在短时期内达到治疗效果，具有优良的透皮性能。

Description

透皮制剂

本发明专利申请是国际申请号为PCT/JP03/01502，国际申请日为2003年2月13日，进入中国国家阶段的申请号为03804039.5，名称为“透皮制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐、该双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的溶解剂以及两亲性助溶剂的透皮性能优良的含双膦酸衍生物的透皮制剂。本发明特别涉及含有英卡膦酸(incadronic acid)或米诺膦酸(minodronic acid)或其制药学上容许的盐的透皮制剂。

背景技术

一些合成的双膦酸盐化合物(以下有时称为双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐，或简称双膦酸盐)作为焦磷酸结构类似物，具有甲烷双膦酸结构，在机体内也稳定，它们具有优良的骨吸收抑制作用、异位钙化抑制作用等生物学作用，可用作起因于骨吸收亢进、异位钙化等的疾患，例如骨质疏松症、骨Paget病、恶性肿瘤伴发的高钙血症等的治疗药，有好几个已在临床上使用。

目前市场上销售或者开发中的双膦酸盐，已知有阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、依替膦酸盐、奥帕膦酸盐、氯膦酸盐、唑来膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、米诺膦酸[1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基双膦酸]、1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基双膦酸二钠等。

尤其是包括英卡膦酸盐(英卡膦酸二钠)和米诺膦酸的英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐，具有强大的骨吸收抑制作用及优良的抗炎作用、解热镇痛作用，可用于起因于骨吸收的高钙血症等疾病(参考日本专利特公平6-99457号公报及日本专利特公平7-629号公报)。

广泛开展了替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐及阿仑膦酸盐的药物动力学研究等，据报道，最近了解这些双膦酸盐口服时的生物利用度低，特别是其吸收在钙和铁存在下受到抑制，有必要避免饮食的影响；在骨中的沉积非常迅速；口服时虽属轻度，但有时引起胃肠障碍；经鼻或透皮给药机体可以利用(参照《双膦酸盐与骨疾患，基础和临床》1996年7月30日，医齿药出版株式会社发行)。

另一方面，英国专利第1582694号说明书中揭示的发明是特别适于包括人和低等动物组织中磷酸钙盐异常流动和沉积的透皮给药的局部治疗的组合物，它由安全有效量的有机膦酸盐化合物和包括安全有效量的有机亚砜化合物作特定的透此增强剂的载体组成。特别是作为具体的处方例，该公报揭示了含下列组成的组合物：依替膦酸盐或氯膦酸盐，癸基甲基亚砜，水或水、乙醇、硬脂醇及羊毛脂组成的霜基剂透皮载体；据记载，在体外透皮试验中作为典型的有机亚砜的癸基甲基亚砜可使作为典型的有机膦酸盐的依替膦酸盐的渗透力比对照约提高6倍；为证实其对双氢速甾醇诱发的钙沉着(钙化防御)的治疗效果，用大鼠进行了体内试验，正常对照皮肤钙水平(％)为0.035，仅溶解依替膦酸盐的透皮载体的对照为0.067，而含依替膦酸盐和癸基甲基亚砜的透皮载体构成的组合物治疗时，可将皮肤钙浓度提高到2.026。

此外，美国专利第5133972号说明书中揭示了含下式(I)表示的特定的甲烷双膦酸或其制药学上容许的盐的局部给药用制剂的发明。

式中，......Her 1表示通过环碳原子结合的非取代或取代的单环、5元或6元一氮杂、二氮杂或硫氮杂芳基，或者R₁是......或羟基，R₂是-A-R₃，这时A是亚烷基，R₃是Het 2(通过环碳原子或环氮原子结合的Het 1)或......。详细定义参照该说明书。

该说明书记述其“发现了制药学上容许的甲烷双膦酸，特别是下式I表示的双膦酸，容易通过皮肤输送，因而能直接作用于全身。”。假定这些意外的发现进行了特定的体外研究，关于试验方法有详细记述的试验，但其透皮性能的有关数据都没有揭示。而且该说明书不过具体记载了唑来膦酸盐的各种制剂。

此外，英卡膦酸或其制药学上容许的盐在化学结构上具有以下特点，即其环庚烷环不通过低级亚烷基结合于1位；上述诺膦酸或其制药学上容许的盐在化学结构上具有以下特点，即它有咪唑并吡啶环，这不是单环杂环而是二环式杂环；这些在上述说明书记载的化学式I中都没有包括。

因此，含有英卡膦酸、米诺膦酸及其盐作有效成分的具体的透皮制剂一直是未知的。

现状是双膦酸盐中，帕米膦酸盐等虽可供口服制剂使用，但如上所述，双膦酸盐口服吸收性低，为提高疗效而大量给药时，有时会引起胃肠障碍等不良反应，所以是作为注射剂给药的。注射剂伴有疼痛感觉，必须长期给药的情况等，患者的顺应性下降。特别是效力弱的双膦酸盐，长时期连续给药的情况很多。在此状况下目前迫切希望开发出能减轻患者的负担，即使长期给药也不使患者的顺应性降低的制剂。而且也迫切希望开发出在短时间内达到治疗效果的制剂。

发明的揭示

在这样的技术水平下，本发明者以开发被称为第三代双膦酸盐的英卡膦酸盐的不通过口服和静滴等的注射剂的制剂为目的，进行了深入研究，发现英卡膦酸盐显示优良的透皮性能和向骨组织转移的性质，并根据以前的双膦酸盐的资料显现出意料之外的在骨组织中的优良的药物滞留性。

本发明者再对米诺膦酸也进行同样的试验，发现米诺膦酸和英卡膦酸盐不同，几乎不溶于水，也不溶于有机溶剂，尽管它是在碱性溶剂中溶解的化合物，但也意外地显示与英卡膦酸盐同样的效果，可以首次提供以英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐为有效成分的透皮制剂。

本发明者再对这些双膦酸盐的优选透皮吸收制剂处方进行探讨，发现使用悬浮性基剂的系统显示极高的透皮性能。

本发明者对悬浮性基剂显示高透皮性能的原因作了进一步的深入探讨，确认在透皮制剂的系统中，配合在水和油份双方都有溶解性的两亲性助溶剂时，与配合有上述英国专利第1582694号说明书记载的、已知特别能促进透皮吸收的癸基甲基亚砜的制剂比较显示更优良的透皮性能；而且配合该两亲性助溶剂的处方，不仅限于英卡膦酸盐和米诺膦酸的双膦酸盐，在其它双膦酸盐也显示同样效果。

此外，配合两亲性助溶剂的米诺膦酸的透皮制剂与阿仑膦酸盐同样的透皮制剂比较，确认制剂的透皮性能要高数倍。这样在有效成分之外制剂材料相同的制剂之间，有效成分的透皮性能相差数倍，显示了本技术领域未能预料的显著效果，在双膦酸盐类中，发现米诺膦酸等在优良透皮制剂的提供上是特别有用的。

本发明是根据上述想法完成的。本发明涉及

(1)透皮吸收性能优异的含双膦酸衍生物的透皮制剂，它含有双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐、该衍生物或其制药学上容许的盐的溶解剂及两亲性助溶剂。

(2)进一步限定(1)记载的透皮制剂，配合透皮有效量的双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐，相对于1重量份的该双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐为0.01～10重量份的该双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的溶解剂，以及相对于制剂整体为1～10重量份的两亲性助溶剂而制得。

(3)进一步限定(1)或(2)记载的透皮制剂，含有悬浮性基剂。

(4)进一步限定(3)记载的透皮制剂，悬浮性基剂为多元醇、高级脂肪酸酯类、液态烃类或植物油。

(5)进一步限定(4)记载的透皮制剂，悬浮性基剂的配合量对应于制剂整体为0.01～50重量％。

(6)进一步限定(1)～(5)的任一项记载的透皮制剂，含有选自阿仑膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸或1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基双膦酸的双膦酸衍生物及其制药学上容许的盐的1种以上。

(7)进一步限定(6)记载的透皮制剂，该双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐为英卡膦酸盐或米诺膦酸。

(8)进一步限定(7)记载的透皮制剂，该双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的溶解剂为水或碱性水。

(9)进一步限定(1)～(8)的任一项记载的透皮制剂，两亲性助溶剂为甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸脂；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基甲醛缩合物；聚氧乙烯甾醇·加氢甾醇；聚乙二醇脂肪酸脂；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蜡衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸盐；单脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮；甲基异丁基酮；柠檬酸三乙酯；乙酸乙酯；乳酸乙酯；三醋精；泛基乙基醚；乙二醇单丁基醚；二甲基醚；异丙醇胺；二异丙醇胺；2-氨基-2-甲基-1-丙醇；2-氨基-2-甲基-1-丙二醇；N，N-二甲基乙酰胺；香叶醇改性酒精；八乙酰基蔗糖改性酒精；乙酸里哪酯改性酒精；苄醇；丁醇；2-丁醇；二甘醇；双丙甘醇；1，3-丁二醇；丙二醇；碳酸异丙烯酯；巯基乙酸；丙酸；甲磺酸；冰醋酸；乳酸；丁酸或鱼石脂。

(10)进一步限定(1)～(9)的任一项记载的透皮制剂，制剂中所含的该双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的溶解型与非溶解型之比为1∶0.01～1∶0.9。

(11)进一步限定(1)～(10)的任一项记载的透皮制剂，双膦酸与溶解剂的溶解液的pH被调整为4～7。

本发明还涉及

(12)透皮制剂，含有英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐。

(13)进一步限定(12)记载的透皮制剂，含有悬浮性基剂。

(14)进一步限定(13)记载的透皮制剂，悬浮性基剂为多元醇、高级脂肪酸酯类、液态烃类或植物油。

(15)进一步限定(14)记载的透皮制剂，悬浮性基剂的配合量对应于制剂整体为0.01～50重量％。

(16)进一步限定(12)～(15)的任一项记载的透皮制剂，制剂的形态为贴剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、洗剂或溶液剂。

(17)进一步限定(16)记载的透皮制剂，制剂的形态为贴剂。

(18)进一步限定(17)记载的透皮制剂，制剂的形态为橡皮膏剂(tape)。

实施发明的最佳方式

以下详述本发明的透皮制剂。

本发明的“透皮制剂”包括含英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐的透皮制剂的情况，以及至少含双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐及双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的溶解剂及两亲性助溶剂的透皮制剂的情况。

本发明的含有英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐的透皮制剂(以下有时简称“含有米诺膦酸等的透皮制剂”)，由英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐和透皮给药用基剂构成，特别好的是作为透皮给药用基剂的成分之一含有悬浮性基剂的透皮制剂。该含有米诺膦酸等的本发明的透皮制剂的特征是具有良好的透皮性能、向骨组织的转移性和药物滞留性，特别还具有在悬浮性基剂存在下发挥出显著的透皮性能的特征，作为开拓米诺膦酸等新型双膦酸盐的给药途径的发明是有用的。

作为本发明的含有英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐的透皮制剂的有效成分之一的英卡膦酸的制药学上容许的盐，只要能达到本发明目的的制药学上容许的盐即可，没有限制，但特别好的是英卡膦酸二钠(以下称该二钠盐为英卡膦酸盐)较好。另一方面，米诺膦酸虽也可制成盐，但通常用其游离体。

如前所述，本发明的含有米诺膦酸等的透皮制剂可用英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐的2种以上制成透皮制剂，或者和其它双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐组合形成作为合剂的透皮制剂。其它“双膦酸衍生物”的意义见后述。

作为有效成分的米诺膦酸等的配合量，可以是作为透皮制剂时药理学要求的有效量。特别是有效成分的配合量因使用英卡膦酸或其制药学上容许的盐和米诺膦酸或其制药学上容许的盐而有些不同，也随透皮制剂形态、该透皮制剂所用的透皮给药基剂及其配合量而异，不能一概规定，但通常相对于制剂整体较好为0.01～10重量％，更好是0.1～5重量％。有效成分用2种以上时，其总配合量在上述配合量的范围内较好。

作为本发明的含有米诺膦酸等的透皮制剂中所用的透皮给药基剂之一的“悬浮性基剂”，只要在用本发明的有效成分的溶液进行透皮试验时是能显著提高透皮性能的药剂，且是可悬浮本发明的有效成分的悬浮性基剂即可，没有限制，具体可例举乙二醇、丙二醇、丁二醇、三甘醇、聚乙二醇、甘油等多元醇，月桂酸己酯、硬酯酸丁酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯等碳原子数在12以上的高级脂肪酸酯类，液体石蜡等液态烃类，大豆油、芝麻油、玉米油、菜籽油、向日葵油、棉籽油、橄榄油、蓖麻油、花生油等各种植物油等。这些悬浮性基剂作为贴剂等的成分配合时也可发挥软化剂的作用。这些悬浮性基剂可以单独或2种以上组合使用。

悬浮性基剂的配合量依透皮制剂的制剂形态、用于该透皮制剂的透皮给药基剂及其配合量、药物的溶解性等而异，不能一概规定，但对于制剂整体通常以0.01～50重量％较好，0.1～40重量％更好。此外，这些悬浮性基剂作为贴剂等的成分配合时也可发挥软化剂的作用。

在本发明的含有米诺膦酸等的透皮制剂中，不特别添加透皮促进剂而仅添加下述的两亲性助溶剂，与以前的含有已知能促进透皮性能的优良的有机亚砜化合物的透皮制剂比较，证明能显示优良的透皮性能。作为本发明的透皮制剂的含双膦酸盐的透皮给药系统中，将添加尿素等透皮促进剂的系统与不添加的系统加以比较，证明能显著提高透皮性能。因此，在不损害本发明的目的的范围内，可在本发明的透皮制剂中进一步配合可提高双膦酸盐类的透皮性能的透皮促进剂。

这样的透皮促进剂可例举日本专利特开平5-201879号公报中揭示的薄荷油、橙皮油、松节油、1-薄荷醇等萜烯和含萜烯的天然精油，癸二酸二乙酯、己二酸异丙酯等二元酸二酯类，乙醇，尿素和上述英国专利第1582694号说明书记载的癸基甲基亚砜等。这些公报中记载的关于透皮促进剂的揭示被引用为本说明书的揭示。

本发明的含有米诺膦酸等的透皮制剂在酸性范围显示特别好的透皮性能，为避免透皮制剂的皮肤刺激性，较好是在与皮肤接触的部位调整到弱酸性～中性，更好是弱酸性。因此，较好是在用双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐与溶解剂配制的溶液中添加缓冲剂，将pH调节至约4～7，再配合透皮给药基剂。

因此，在英卡膦酸或其制药学上容许的盐为有效成分的场合，由于这些有效成分具水溶性，较好是在其水溶液中添加缓冲剂将pH调节到约4～7，配合透皮给药基剂，特别是悬浮性基剂及其它透皮给药基剂。另一方面，在米诺膦酸为有效成分的透皮制剂的场合，预先将米诺膦酸溶解于碱性溶剂，然后用酸性溶剂中和，配制米诺膦酸溶液。米诺膦酸虽然不具水溶性，但中和时不作为固体物质析出而是维持水溶液状态，且该状态显示优良的透皮性能。因此，含米诺膦酸的本发明的透皮制剂在制剂化时，较好是配制米诺膦酸的中和溶液(pH约4～7)，配合透皮给药基剂，特别是悬浮性基剂及其它透皮给药基剂以调整液性。

这里使用的缓冲剂只要是制药学上容许的缓冲剂即可，具体可例举柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乙酸等有机酸，这些有机酸的盐、一、二或三磷酸盐(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等)，甘氨酸等氨基酸或这些氨基酸的盐等或它们的混合物。上述有机酸配合在使用高分子基剂的贴剂中时，也有特别有用的特性。

如上所述，本发明的含有米诺膦酸等的透皮制剂的特征是，具有优良的透皮性能、向骨组织的转移性和药物滞留性，特别是在悬浮性基剂的存在下发挥显著的透皮性能。因此，作为本发明的含有米诺膦酸等的透皮制剂的“透皮制剂”，只要是可达到这些效果的制剂形态即可，但特别例举硬膏剂和橡皮膏制剂等贴剂，以白凡士林等作基剂的油性软膏，以聚乙二醇作基剂的亲水软膏等软膏剂，以羧乙烯聚合物(卡波姆)等作基剂的凝胶剂(也称水凝胶或亲水性凝胶软膏)，以水、油性成分、乳化剂作基剂的乳剂(也称霜剂)，洗剂等可达到本发明效果的所有外用制剂。适于含有悬浮性基剂的制剂形态，如上述贴剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、洗剂等制剂形态比较理想。其中较好的是硬膏剂和橡皮膏制剂等贴剂，特别好的是橡皮膏制剂。这些透皮制剂可采用制剂和化妆品方面使用的制剂化手段配制。

作为本发明的典型的透皮制剂，例举以下贴剂，但如实施例中所记载的，也可根据常法调制其它外用制剂，对制剂形态没有任何限制。

贴剂由作为背衬的支持体、可释出药物的具感压粘合性的膏体层、保护膏体层的剥离膜构成。

膏体层较好是由作为有效成分的米诺膦酸等与贴剂用基剂配合而成，特别好的是与作为贴剂用基剂之一的悬浮性基剂配合。

作为用于贴剂用基剂的粘合成分，具体可例举：

(1)天然橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、硅橡胶或(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸酯共聚物等丙烯酸类共聚物(也称丙烯酸树脂)等天然橡胶或合成橡胶；

(2)丙烯酸淀粉等高吸水性高分子或

(3)聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧甲纤维素(CMC)、羧甲纤维素钠(CMC Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物、褐藻酸钠、褐藻酸丙二醇酯、果胶、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、阿拉伯半乳聚糖、透明质酸钠等亲水性高分子等。橡胶等可作为胶乳乳浊液使用。

这些粘合成分可单独或2种以上适当组合进行配合。粘合成分的配合量根据硬膏剂或橡皮膏制剂的不同、有效成分的种类、悬浮性基剂和其它添加剂的种类和配合量而不同，统一规定存在困难，但通常对应于制剂(这里是膏体)整体约为20～99重量％，约30～98.5重量％特别好。

作为其它添加剂可例举明胶等泥状化剂，高岭土、膨润土、氧化锌等纷末赋形剂，Quintone(商品名，日本Zeon株式会社制，脂肪族烃树脂)和Arkon(商品名，荒川化学株式会社制，脂环族烃树脂)等石油树脂、松香、氢化松香、脂胶树脂、萜烯树脂等增粘成分，聚丁烯等软化剂(聚丁烯本身具粘合性，虽也作为增粘成分起作用，但不加其它软化剂时有软化橡胶成分的作用，故作为软化剂之一例举)，聚氧乙烯固化蓖麻油[例如Cremophor(注册商标)RH40(BASF公司制)，HCO-40、HCO-60等(日光化学株式会社制)]、聚氧乙烯山梨糖醇酐高级脂肪酸酯[例如，吐温80(关东化学株式会社制)等]、山梨糖醇酐脂肪酸酯等表面活性剂，对羟基苯甲酸甲酯等对羟苯甲酸酯类、山梨酸及其盐类、丁基羟基苯甲醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、去甲二氢愈疮木酸、愈疮木酚酯类等防腐及抗氧剂，氯化铝、明矾、尿囊酸铝等生成三价金属离子的盐等收敛剂，碱土类金属盐等保湿剂，香精、溶剂(乙酸乙酯等有机溶剂，水、含水乙醇等)等。

这些其它的添加剂可考虑所使用的粘合成分等，单独或适当选择2种以上配合使用。

其它的添加剂的配合量也依硬膏剂和橡皮膏制剂的不同、有效成分的种类、悬浮性基剂及其它添加剂的种类和配合量而异，难于统一规定，但通常对应于制剂(这里是膏体)整体较好约为20～99重量％，更好约为20～98.5重量％。

为制造本发明的含有米诺膦酸等的贴剂，配制有效成分的溶解液，必要时将此溶解液的pH调至4～7，在其中添加粘合成分、悬浮性基剂、其它贴剂用基剂，均匀混和、混练，将混练物压延在支持体上，必要时干燥，贴合剥离膜，截断成适当大小，包装。这些工序可用贴剂领域通常使用的方法进行。例如，为容易进行均匀膏体的配制，可适当设定有效成分、悬浮性基剂、透皮促进剂、缓冲剂、粘合成分、其它贴剂用基剂的添加混练顺序，或进行加温、超声波处理。另外，压延可依据将经混练的膏体均匀涂布在支持体或剥离膜上至规定厚度等常法进行。例如，在制造水份少的橡皮膏制剂等时要进行干燥，使溶剂及/或水挥发。但即使干燥也要使橡皮膏制剂中的水等溶解剂有所残留。支持体可使用布、无纺布、塑料薄膜，特别好的是使用塑料薄膜。剥离膜较好是使用进行了剥离处理的玻璃纸和聚乙烯薄膜等塑料薄膜。

本发明的含有米诺膦酸盐等作为有效成分的透皮制剂，特别是制成W/O型乳剂时，已证明能显示显著的透皮性能，由英卡膦酸盐等水溶液、油性成分及乳化剂制成乳剂或洗剂等透皮制剂时，制成W/O型乳剂较好。这时使用的乳化剂可例举甘油脂肪酸脂、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯固化蓖麻油等，通常使用它们的HLB值1～8的品种。

作为油性成分除上述悬浮性基剂之外，可例举乳化剂和洗剂制剂所用的油性成分，例如脂肪酸酯、动植物油、烃类、脂肪酸、高级醇硅油、蜂蜡、石蜡、鲸醋等。

另一方面，本发明的至少含有双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐、双膦酸衍生物的溶解剂和两亲性助溶剂的透皮制剂，具有配合两亲性助溶剂以促进双膦酸衍生物，特别是英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐的结晶型(非溶解型)向溶解型转化，进而能显示优良的透皮性能和持续的药效，迅速出现治疗效果。

如前所述，作为本发明的含两亲性助溶剂的透皮制剂中所用的“双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐”，英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐之外的双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐也能达到同样的效果，利用两亲性助溶剂的技术中，有效成分不限于这些英卡膦酸、米诺膦酸或其盐，不仅是以前公知的双膦酸盐，只要考虑到本发明的技术思想，能达到本发明的目的，显然也可采用今后可能开发的双膦酸盐类。

因此，本发明的“双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐”是焦磷酸的结构类似物，是具有在机体内也稳定的甲烷双膦酸结构的合成双膦酸盐化合物，且具有骨吸收抑制作用、异位钙化抑制作用等生物学作用，作为起因于骨吸收亢进、异位钙化的疾病，例如骨质疏松症、骨Paget病、恶性肿瘤伴发的高钙血症等的治疗药有用的双膦酸盐化合物，包括通过制成本发明的含两亲性助溶剂的组合物可达到本发明效果的所有双膦酸盐化合物。

其中较好的双膦酸盐的具体例可例举选自阿仑膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基双膦酸以及它们的盐的1种以上。英卡膦酸、米诺膦酸或其制药学上容许的盐特别好。

本发明的含双膦酸的透皮制剂，也可用选自双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的2种以上为有效成分制成透皮制剂。

作为有效成分的双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐的配合量，可以是作为透皮制剂时药理学要求的有效量。特别是有效成分的配合量依有效成分的种类而异，并按透皮制剂及透皮给药基剂的种类、配合量等变化，不能一概而定，但通常较好是对应于制剂整体为0.01～10重量％，特别好为0.1～5重量％。用2种以上有效成分时，其总配合量在上述配合量范围内较理想。

本发明的含双膦酸衍生物的透皮制剂中使用的“两亲性助溶剂”是指对水和油两者均有溶解性，随着透皮吸收能促进双膦酸衍生物从结晶型(非溶解型)向溶解型转化的物质，只要是能达到本发明目的两亲性助溶剂，没有特别限制，较好的具体例子有甘油单硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、单硬脂酸聚氧乙烯甘油、单油酸聚氧乙烯甘油等甘油脂肪酸酯；六甘油单硬脂酸酯、六甘油单油酸酯、聚甘油异硬脂酸酯、聚甘油二硬脂酸酯、十甘油二异硬脂酸酯、聚甘油二油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐单月桂酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂；聚氧乙烯壬基甲醛缩合物等聚氧乙烯烷基甲醛缩合物；聚氧乙烯植物甾醇等聚氧乙烯甾醇·加氢甾醇；聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇肉豆蔻酸酯、聚乙二醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二异硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯山萮基醚、聚氧乙烯合成烷基醚、聚氧乙烯仲烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十三碳烷基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、聚氧乙烯异硬脂基醚、聚氧乙烯亚油基醚、聚氧乙烯辛基己酰基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇等聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯山梨醇蜂蜡、聚乙二醇蜂蜡等蜂蜡衍生物；聚氧乙烯硬脂基胺、聚氧乙烯油基胺、聚氧乙烯硬脂酰胺等聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠、二聚氧乙烯烷基醚磷酸、三聚氧乙烯烷基醚磷酸等聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸盐；月桂酸聚氧乙烯固化蓖麻油、单异硬脂酸聚氧乙烯固化蓖麻油等单脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮；甲基异丁基酮；柠檬酸三乙酯；乙酸乙酯；乳酸乙酯；三醋精；泛基乙基醚；乙二醇单丁基醚；二甲基醚；异丙醇胺；二异丙醇胺；2-氨基-2-甲基-1-丙醇；2-氨基-2-甲基-1-丙二醇；N，N-二甲基乙酰胺；香叶醇改性酒精；八乙酰基蔗糖改性酒精；乙酸里哪酯改性酒精；苄醇；丁醇；2-丁醇；二甘醇；双丙甘醇；1，3-丁二醇；丙二醇；碳酸异丙烯酯；巯基乙酸；丙酸；甲磺酸；冰醋酸；乳酸；丁酸或鱼石脂。

其中更好的是甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基甲醛缩合物；聚氧乙烯甾醇·加氢甾醇；聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蜡衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸盐；单脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮或甲基异丁基酮。特别好的是甘油脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蜡衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸盐；单脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮或甲基异丁基酮。

这些两亲性助溶剂可单独或适当选择2种以上配合使用。

两亲性助溶剂的配合量，按有效成分双膦酸衍生物的种类、透皮给药基剂的种类、它们的配合量等而不同，不能一概而定，但通常相对于制剂整体较好为1～10重量％，特别好为3～8重量％。

本发明所用的“溶解剂”，大部分双膦酸盐对水的溶解性优良，典型的是水。如米诺膦酸，该双膦酸衍生物对水溶解性差，可采用溶解该双膦酸衍生物的溶剂，例如碱性水等碱性溶剂等。

溶解剂的使用量，依透皮制剂中所含双膦酸的种类、溶解性、每一制剂中的配合量、透皮制剂中的药物溶解型和结晶型(非溶解型)的比率、两亲性助溶剂的种类及配合量而异，不能一概而定，但通常对应于双膦酸衍生物1重量份，使用0.01～10重量份，较好使用0.05～5重量份，对透皮制剂中的药物溶解型与结晶型(非溶解型)的重量比率调整为1∶0.01～1∶0.9较合适。

本发明的含两亲性助溶剂的透皮制剂中，除了添加该两亲性助溶剂，将透皮制剂中所含药物的溶解型与结晶型(非溶解型)的重量比率调整为1∶0.01～1∶0.9，对进一步提高两亲性助溶剂引起的使药物从结晶型(非溶解型)向溶解型转化的作用、进而提高药物的持续透皮吸收性、期待早期治疗效果这些方面有利。可通过确定药物溶解液与两亲性助溶剂及其它透皮给药用基剂的配比来规定该比率，为达到上述比率，通常对应于双膦酸盐衍生物1重量份，用溶解剂0.01～10重量份，对应于制剂整体，用两亲性助溶剂1～10重量份，或作为其它透皮给药用基剂选择的悬浮性基剂用0.01～50重量份。

如上所述，这里所用的“悬浮性基剂”只要是用双膦酸衍生物溶解液进行透皮试验时，能显著提高透皮吸收性的悬浮性基剂即可，没有特别限制，适用的基剂可例举米诺膦酸等作为有效成份的透皮制剂中所举的多元醇、碳原子数12以上的高级脂肪酸酯类、液态烃类、植物油等悬浮性基剂。这些悬浮性基剂可单用或2种以上组合使用。

本发明的含双膦酸的透皮制剂特别在酸性范围显示良好的透皮性能，为了避免透皮制剂的皮肤刺激性，在接触皮肤的部位，最好调整为弱酸性。因此，在双膦酸盐衍生物或其制药学上容许的盐和溶解剂配制的溶液中添加缓冲剂将pH调至约4～7，再与透皮给药基剂配合较理想。

作为本发明的含双膦酸的透皮制剂的pH调整方法及所用缓冲剂，可用与含米诺膦酸等的透皮制剂所揭示的同样的缓冲剂，并同样进行调整。

本发明的含双膦酸的透皮制剂中也可添加透皮促进剂进一步提高双膦酸衍生物的透皮促进效果。因此，在不损害本发明目的的范围内，在本发明的透皮制剂中除两亲性助溶剂外，还可进一步配合使用双膦酸盐类的透皮促进剂。

作为这样的透皮促进剂，可例举前述的日本专利特开平5-201879号中公报揭示的薄荷油、橙皮油、松节油、1-薄荷醇等萜烯和含萜烯的天然精油，癸二酸二乙酯、己二酸异丙酯等二元酸二酯类，乙醇，尿素和上述英国专利第1582694号说明书记载的癸基甲基亚砜等。这些公报的关于透皮促进剂的揭示被引用为本说明书的揭示。

如前所述，本发明的含有两亲性助溶剂的以双膦酸盐类为有效成分的“透皮制剂”的制剂中所含的溶解状态的药物浓度，或由于皮肤的水分而溶解的药物浓度，随着药物经皮肤吸收而下降，两亲性助溶剂的作用促进处于结晶状态的药物溶解，进而发挥优良的透皮吸收性。

因此，作为本发明的含两亲性助溶剂的以双膦酸盐类为有效成分的“透皮制剂”，只要是加两亲性助溶剂产生上述效果的制剂形态，所有的透皮制剂都可以，与上述同样可例举能达到本发明效果的贴剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、洗剂等所有外用制剂，这些透皮制剂，可用制剂及化妆品领域使用的通常的制剂化手段配制。

作为本发明的典型的透皮制剂，以下以贴剂为例说明，但如实施例中所记载的，也可用常法配制其它外用制剂，制剂形态没有任何限制。

贴剂由作为背衬的支持体、可释放药物的具感压粘合性的膏体层及保护膏体层的剥离膜构成。

膏体层中配合有由双膦酸衍生物或其制药学上容许的盐及该双膦酸衍生物的溶解剂组成的溶解液、两亲性助溶剂和其它透皮制剂用基剂，配合有贴剂用基剂之一的悬浮性基剂特别好。用英卡膦酸盐和米诺膦酸作有效成分时，制成硬膏制剂、橡皮膏制剂较好，更好的是橡皮膏制剂。

作为用于贴剂用基剂的粘合成分，可例举含米诺膦酸等的透皮制剂中所例举的天然或合成橡胶、高吸水性高分子或亲水性高分子等，橡胶等可作为胶乳乳浊液使用。

这些粘合成分可单独或适当组合2种以上进行配合。粘合成分的配合量依硬膏剂与橡皮膏制剂的区别、有效成分的种类、悬浮性基剂及其它添加剂的种类和配合量而异，难于一概而定，但通常对应于制剂(这里指膏体)整体，较好约为20～99重量％，特别好约为30～98.5重量％。

作为其它添加剂的添加剂，可例举上述泥状化剂、粉末赋形剂、增粘成分、软化剂、表面活性剂、防腐及抗氧剂、收敛剂、保湿剂、香精、溶剂等。

这些其它添加剂，也可考虑所使用的粘合成分等单独或适当选择2种以上配合使用。

其它添加剂的配合量也依硬膏剂与橡皮膏制剂的区别、有效成分的种类、悬浮性基剂及其它添加剂的种类和配合量而异，难于一概而定，但通常相对于制剂(这里是膏体)整体，较好约为20～99重％，更好约为30～98.5重量％。

为了制造本发明的含双膦酸衍生物的贴剂，用双膦酸衍生物及溶解剂配制溶解液，必要时调整该溶解液至pH 4～7，在其中添加两亲性助溶剂、粘合成分、其它贴剂用基剂，均匀混和、混练，将混练物在支持体上压延，必要时干燥，贴合剥离膜，截断成适当大小，包装。这些工序可采用与上述同样的在贴剂领域常用的方法进行。

(实施例)

以下记载实施例，更详细地说明本发明。但本发明不受这些实施例的限制。

实施例1

软膏剂

将羊毛脂5.0份、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)5.0份和白凡士林80份在水浴上溶化，在其中加入含英卡膦酸盐0.5份的20％水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份和液体石蜡4.5份的混合物，加温混练(约80℃)至均匀，停止加热，使其完全均一，得软膏剂。

实施例2

霜剂

将鲸蜡醇5.0份、硬脂酸2.0份、山梨糖醇酐单硬脂酸酯1.0份及聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯1.0份在水浴上溶化，在其中加入含英卡膦酸盐1.0份的20％水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份及液体石蜡9.0份的混合物，混练至均匀并将温度保持在约75℃，在其中加入预先在适量精制水中加对羟基苯甲酸甲酯0.1份和对羟基苯甲酸丁酯0.1份并于80℃加温溶解的液体，加温混练至均匀，停止加热，使其完全均一，得霜剂。

实施例3

贴剂(橡皮膏剂、英卡膦酸盐、N-甲基-2-吡咯烷酮)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分英卡膦酸盐2.0份的20％水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀，形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

实施例4

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸、N-甲基-2-吡咯烷酮)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的用2倍摩尔的2M氢氧化钠水溶液调制的20％溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

实施例5

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸、聚氧乙烯月桂基醚)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的用2倍摩尔的2M氢氧化钠水溶液调制的20％溶液、聚氧乙烯月桂基醚5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

实施例6

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸、聚乙二醇单硬脂酸酯)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的用2倍摩尔的2M氢氧化钠水溶液调制的20％溶液、聚乙二醇单硬脂酸酯5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

实施例7

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸、甲基乙基酮)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的用2倍摩尔的2M氢氧化钠水溶液调制的20％溶液、甲基乙基酮5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

实施例8

贴剂(橡皮膏剂、阿仑膦酸盐、N-甲基-2-吡咯烷酮)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分阿仑膦酸盐2.0份的20％溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

实施例9

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸、甲基异丁基酮)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的用2倍摩尔的2N氢氧化钠水溶液调制的20％溶液、甲基异丁基酮5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏制剂。

本发明首次提供了能达到从以前的双膦酸盐透皮制剂不能预期的骨组织移行性、透皮性能的英卡膦酸或米诺膦酸或其制药学上容许的盐的透皮制剂，提供了通过在双膦酸盐类透皮制剂中配合双膦酸盐类溶解剂及两亲性助溶剂，可提高双膦酸盐类的透皮性、持续性优良的透皮制剂。本发明的透皮制剂能减轻骨吸收亢进、异位钙化等引起的疾病患者的负担，长期给药也不药少患者的顺应性，可确实并在短期内达到英卡膦酸盐和米诺膦酸双膦酸盐类的透皮给药的治疗效果。

通过以下的实验例可证明其效果。

实验例1

¹⁴C-英卡膦酸盐水溶液的透皮吸收试验

[试验方法]

¹⁴C-英卡膦酸盐水溶液的配制方法

即称取¹⁴C-英卡膦酸标记物原粉5mg，加0.5N氢氧化钠，达到0.069ml，制成含有6.073mg的¹⁴C-英卡膦酸盐标记物。在其中加精制水538.3μl，制成¹⁴C-英卡膦酸盐10mg/ml的水溶液。在该¹⁴C-英卡膦酸盐水溶液200μl添加非放射性的1％英卡膦酸盐水溶液1800μl进行稀释。

给药方法·剂量

除去大鼠腹部的毛，用医用粘合剂将圆形小盒(丙烯酸树脂制，直径20mm)固定于皮肤，在小盒中加入¹⁴C-英卡膦酸盐水溶液(10mg/kg)，加上盖使液体不泄漏。实验期间用乌拉坦麻醉大鼠，配位固定。

放射性测定

骨组织的标本分别用组织燃烧装置燃烧，用闪烁计数器测定放射性。

[实验结果]

实验结果示于表1。

表1

	透皮给药后24小时
	透皮给药后24小时	肱骨内浓度(μg/g)	48.3±10.8
肋骨内深度(μg/g)	28.3±6.1	肱骨内浓度(μg/g)	48.3±10.8

[考察]

以上结果明确说明，英卡膦酸盐经透皮给药途径迅速向骨中移行，在给药后24小时，骨组织内浓度非常高。

实验例2

体外透皮试验

[试验方法]

取Wistar系雄性大鼠(7周龄)，剃去其腹部的毛，采取直径2cm的该部位皮肤，将此皮肤装在2室型扩散池中。在供给室注入供试液，而在接受室注入等渗磷酸缓冲液(pH7.4)，从接受室定时取样。用高效液相色谱法定量所得样品中的药物含量，算出每单位面积的累计透过量。取除去有透皮屏障功能的角质层的皮肤(stripped skin)作比较探讨。

处方例1～12

溶液处方1～12的配合成分和配合量如表2～表3所示。

O/W型乳浊液用克罗他米通(crotamiton)10份、HLB15的表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯5份，W/O型乳浊液用克罗他米通84份、HLB4.3的山梨糖醇酐单油酸酯5份，在1份英卡膦酸盐中分别加精制水84份和10份，使其乳化调制。

表2

处方例No.	1	2	3	4	5	6	7	8
处方例No.	1	2	3	4	5	6	7	8	英卡膦酸盐	1	1	1	1	1	1	1	1
水	99	64	86	96	89	-	-	-	英卡膦酸盐	1	1	1	1	1	1	1	1
水	99	64	86	96	89	-	-	-	乙醇	-	30	10	-	10	-	-	-
1-薄荷醇	-	5	3	3	-	-	-	-	乙醇	-	30	10	-	10	-	-	-
1-薄荷醇	-	5	3	3	-	-	-	-	Britton-Robinson缓冲液(pH 3)					-	99	-	-
Britton-Robinson缓冲液(pH 6)					-	-	99	-	Britton-Robinson缓冲液(pH 3)					-	99	-	-
Britton-Robinson缓冲液(pH 6)					-	-	99	-	Britton-Robinson缓冲液(pH 9)					-	-	-	99

表3

处方例No.	9	10	11	12
处方例No.	9	10	11	12	英卡膦酸盐	1	1	1	1
水	94	-	-	-	英卡膦酸盐	1	1	1	1
水	94	-	-	-	尿素	5	-	-	-
O/W型乳浊液	-	99	-	-	尿素	5	-	-	-
O/W型乳浊液	-	99	-	-	W/O型乳浊液	-	-	99	-
液体石蜡	-	-	-	99	W/O型乳浊液	-	-	99	-

[实验结果]

上述透皮试验结果示于表4。

表4

处方例No.	8小时累计透过量(μg/cm²)
处方例No.	8小时累计透过量(μg/cm²)	1(去角质层皮肤)	1653.9±106.6
1(完整皮肤)	461.4±61.7	1(去角质层皮肤)	1653.9±106.6
1(完整皮肤)	461.4±61.7	2(完整皮肤)	954.5±243.7
3(完整皮肤)	971.5±122.9	2(完整皮肤)	954.5±243.7
3(完整皮肤)	971.5±122.9	4(完整皮肤)	894.8±123.9
5(完整皮肤)	964.3±75.9	4(完整皮肤)	894.8±123.9
5(完整皮肤)	964.3±75.9	6(完整皮肤)	749.4±101.1
7(完整皮肤)	568.7±43.7	6(完整皮肤)	749.4±101.1
7(完整皮肤)	568.7±43.7	8(完整皮肤)	510.7±63.7
9(完整皮肤)	892.8±144.6	8(完整皮肤)	510.7±63.7
9(完整皮肤)	892.8±144.6	10(完整皮肤)	624.8±157.0
11(完整皮肤)	1004.5±131.0	10(完整皮肤)	624.8±157.0
11(完整皮肤)	1004.5±131.0	12(完整皮肤)	1536.1±92.3

[考察]

由上述实验结果证明，对英卡膦酸盐1％水溶液的透皮制剂，皮肤角质层是药物透过的屏障；添加30％乙醇+5％1-薄荷醇、10％乙醇+3％1-薄荷醇、3％1-薄荷醇及5％尿素的透皮促进剂的处方，所有这些加透皮促进剂的系统都显示对英卡膦酸盐1％水溶液的约2倍的透皮促进效果；有处方pH越向酸性一侧移动，透皮量越增加的倾向；W/O型乳浊液比O/W型乳浊液显示显著较优异的透皮促进效果；用液体石蜡等悬浮性基剂的悬浮处方，令人惊奇地远远优于添加透皮促进剂的系统和W/O型乳浊液的系统，显示与透过去角层皮肤同等的优良透皮性能。

实验例3

体外透皮试验

[试验方法]

与实验例2同样，取Wistar系雄性大鼠(7周龄)，剃去其腹部的毛，采取直径2cm的该部位皮肤，将此皮肤装在2室型扩散池中。在供给室注入上述实施例3、下述比较例1、下述对照1以及上述实施例4、下述比较例2、下述对照2的透皮制剂，在接受室注入等渗磷酸缓冲液(pH7.4)，从接受室定时取样。用高效液相色谱法定量所得样品中的药物含量，算出每单位面积的累计透过量。

比较例1

贴剂(橡皮膏剂、英卡膦酸盐、癸基甲基亚砜)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分英卡膦酸盐2.0份的20％水溶液、癸基甲基亚砜5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，混合至均匀形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

对照1

贴剂(橡皮膏剂、英卡膦酸盐)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分英卡膦酸盐2.0份的20％水溶液、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，均匀混合形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

比较例2

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸、癸基甲基亚砜)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的以2倍摩尔的2M氢氧化钠水溶液配制的20％水溶液、癸基甲基亚砜5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，均匀混合形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

对照2

贴剂(橡皮膏剂、米诺膦酸)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分米诺膦酸2.0份的以2倍摩尔的2M氢氧化钠水溶液配制的20％水溶液、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，均匀混合形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

[实验结果]

上述体外透皮试验结果中，8小时累计透过量(μg/cm²)如以下的表5所示。

表5

实施例编号	8小时累计透过量(μg/cm²)
实施例编号	8小时累计透过量(μg/cm²)	实施例3(橡皮膏剂：英卡膦酸盐，N-甲基-2-吡咯烷酮)	20.64±2.03(完整皮肤)
比较例1(橡皮膏剂：英卡膦酸盐、癸基甲基亚砜)	11.73±0.46(完整皮肤)	实施例3(橡皮膏剂：英卡膦酸盐，N-甲基-2-吡咯烷酮)	20.64±2.03(完整皮肤)

对照1(橡皮膏剂：英卡膦酸盐、无两亲性助溶剂)	1.24±1.21(完整皮肤)
对照1(橡皮膏剂：英卡膦酸盐、无两亲性助溶剂)	1.24±1.21(完整皮肤)	实施例4的贴剂(橡皮膏剂：米诺膦酸、N-甲基-2-吡咯烷酮)	47.00±6.58(完整皮肤)
比较例2(橡皮膏剂：米诺膦酸、癸基甲基亚砜)	11.15±1.14(完整皮肤)	实施例4的贴剂(橡皮膏剂：米诺膦酸、N-甲基-2-吡咯烷酮)	47.00±6.58(完整皮肤)
比较例2(橡皮膏剂：米诺膦酸、癸基甲基亚砜)	11.15±1.14(完整皮肤)	对照2(橡皮膏剂：米诺膦酸、无两亲性助溶剂)	0.93±1.09(完整皮肤)

[考察]

由上述实验结果可见，本发明的含两亲性助溶剂的透皮制剂，与含已知具有双膦酸盐类透皮促进效果的癸基甲基亚砜的贴剂系统比较，显示特别优良的制剂透皮性能。

实验例4

体外透皮试验

[试验方法]

与实验例2样，取Wistar系雄性大鼠(7周龄)，剃去其腹部的毛，采取直径2cm的该部位皮肤，将此皮肤装在2室型扩散池中。在供给室注入上述实施例5～7的透皮制剂、实施例8和下述比较例3及对照3的透皮制剂，而接受室注入等渗磷酸缓冲液(pH7.4)，从接受室定时取样。用高效液相色谱定量所得样品中的药物含量，算出每单位面积的累计透过量。含两亲性助溶剂的实施例的实验结果示于表6，探讨其它药剂的实验结果示于表7。

比较例3

贴剂(橡皮膏剂、阿仑膦酸盐、癸基甲基亚砜)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分阿仑膦酸盐2.0份的20％水溶液、癸基甲基亚砜5.0份、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，均匀混合形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

对照3

贴剂(橡皮膏剂、阿仑膦酸盐)

在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯树脂34.5份、脂肪族烃树脂10.0份中，加含有效成分阿仑膦酸盐2.0份的20％水溶液、α-单异硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸异丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加适量乙酸乙酯，均匀混合形成膏体，将其均匀涂布于剥离膜上，用温风干燥。将支持膜贴合在其上转压，制得橡皮膏剂。

[实验结果]

上述体外透皮试验结果中，8小时累计透过量(μg/cm²)如下表所示。

表6 各种两亲性助溶剂的实验结果

实施例编号	8小时累计透过量(μg/cm²)
实施例编号	8小时累计透过量(μg/cm²)	实施例5(橡皮膏剂：米诺膦酸、聚氧乙烯月桂基醚)	29.96±2.90(完整皮肤)
实施例6(橡皮膏剂：米诺膦酸、聚乙二醇单硬脂酸酯)	23.08±5.70(完整皮肤)	实施例5(橡皮膏剂：米诺膦酸、聚氧乙烯月桂基醚)	29.96±2.90(完整皮肤)
实施例6(橡皮膏剂：米诺膦酸、聚乙二醇单硬脂酸酯)	23.08±5.70(完整皮肤)	实施例7(橡皮膏剂：米诺膦酸、甲基乙基酮)	28.31±6.18(完整皮肤)

表7

实施例编号	8小时累计透过量(μg/cm²)
实施例编号	8小时累计透过量(μg/cm²)	实施例8(橡皮膏剂：阿仑磷酸盐、N-甲基-2-吡咯烷酮)	8.56±2.60(完整皮肤)
比较例3(橡皮膏剂：阿仑磷酸盐、癸基甲基亚砜)	2.54±0.79(完整皮肤)	实施例8(橡皮膏剂：阿仑磷酸盐、N-甲基-2-吡咯烷酮)	8.56±2.60(完整皮肤)
比较例3(橡皮膏剂：阿仑磷酸盐、癸基甲基亚砜)	2.54±0.79(完整皮肤)	对照3(橡皮膏剂：阿仑磷酸盐、无两亲性助溶剂)	0.18±0.08(完整皮肤)

[考察]

上述实验结果明确证明，各种两亲性助溶剂显示优良的透皮性能，使用该两亲性助溶剂的系统对阿仑膦酸盐等其它双膦酸盐也显示比同一药物使用癸基甲基亚砜作透皮促进剂时更优良的透皮性能；上述米诺膦酸作有效成分的制剂(实施例4)的透皮性能比阿仑膦酸盐作有效成分的制剂强数倍。

产业上利用的可能性

由上述可见，本发明的透皮制剂显示优良的透皮性能。由于这些优异的特性，与以双膦酸衍生物作有效成分的其它制剂形态给药的场合比较，可减轻患者的负担，即使长期给药也不降低患者的顺应性，还能提供短期可达到治疗效果的具有优良效果的制剂。

Claims

1.含有双膦酸化合物的透皮制剂，其特征在于，包含双膦酸化合物、该化合物的溶解剂及两亲性助溶剂，

所述双膦酸化合物选自阿仑膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸或1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基双膦酸或其制药学上容许的盐中的至少1种；

所述两亲性助溶剂选自甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基甲醛缩合物；聚氧乙烯甾醇·加氢甾醇；聚乙二醇脂肪酸脂；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蜡衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸盐；单脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮；甲基异丁基酮；柠檬酸三乙酯；乙酸乙酯；乳酸乙酯；三醋精；泛基乙基醚；乙二醇单丁基醚；二甲基醚；异丙醇胺；二异丙醇胺；2-氨基-2-甲基-1-丙醇；2-氨基-2-甲基-1-丙二醇；N，N-二甲基乙酰胺；香叶醇改性酒精；八乙酰基蔗糖改性酒精；乙酸里哪酯改性酒精；苄醇；丁醇；2-丁醇；二甘醇；双丙甘醇；1，3-丁二醇；丙二醇；碳酸异丙烯酯；巯基乙酸；丙酸；甲磺酸；冰醋酸；乳酸；丁酸或鱼石脂。

2.如权利要求1所述的透皮制剂，其特征还在于，配合透皮有效量的双膦酸化合物，相对于1重量份的该化合物为0.01～10重量份的溶解剂，以及相对于制剂整体100重量份为1～10重量份的两亲性助溶剂而制得。

3.如权利要求1所述的透皮制剂，其特征还在于，含有悬浮性基剂。

4.如权利要求3所述的透皮制剂，其特征还在于，悬浮性基剂为多元醇、高级脂肪酸酯类、液态烃类或植物油。

5.如权利要求4所述的透皮制剂，其特征还在于，悬浮性基剂的配合量对应于制剂整体100重量份为0.01～50重量％。

6.如权利要求1所述的透皮制剂，其特征还在于，所述双膦酸化合物为英卡膦酸盐或米诺膦酸或它们的制药学上容许的盐。

7.如权利要求6所述的透皮制剂，其特征还在于，所述双膦酸化合物的溶解剂为水或碱性水。

8.如权利要求1所述的透皮制剂，其特征还在于，制剂中所含的双膦酸化合物的溶解型与非溶解型之比为1∶0.01～1∶0.9。

9.如权利要求1项所述的透皮制剂，其特征还在于，双膦酸化合物与溶解剂的溶解物的pH被调整为4～7。

10.如权利要求5所述的透皮制剂，其特征还在于，制剂的形态为贴剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、洗剂或溶液剂。

11.如权利要求10所述的透皮制剂，其特征还在于，制剂的形态为贴剂。

12.如权利要求11所述的透皮制剂，其特征还在于，制剂的形态为橡皮膏剂。