KR20040068325A - 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온 - Google Patents

3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온 Download PDF

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프로쉬슈테파니
게르만티노
짐머오스발트카를
타일프리츠
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도, 특히 염증 및 자가면역질환, 및 혈액학적/종양학적 질환의 치료 및/또는 예방용 면역조절제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온{Piperidine-2,6-diones that are heterocyclically substituted in position 3}
본 발명은 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온, 이의 제조방법 뿐만 아니라, 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
자가면역 질환은 신체 구조에 면역 시스템의 활성때문에 발생한다. 이와 관련하여, 일반적으로 신체 조직에 대하여 존재하는 내성이 파괴된다. 항체가 아닌, 특히 T 림프구 및 단핵세포/마크로파지는 다양한 자가면역 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. 활성화된 단핵세포/마크로파지는 자가면역 질환에 영향을 받는 조직을 파괴하는 직접적인 또는 간접적인 원인이 되는 다수의 상이한 염증-촉진 매개체를 분비한다. 단핵세포/마이크로파지의 활성은 T 림프구와의 상호작용 또는 세균 생성물, 예를 들면, 리포폴리삭카라이드(LPS)를 통해서 발생한다. 활성 단핵세포/마크로파지에 의해 생성된 염증-촉진 물질은 인터루킨-12(IL-12)이다. IL-12는 공유결합된 p35와 p40 쇄로 이루어진 이형이량분자이다. 다양한 미생물 생성물, 예를 들면, LPS, 리포펩타이드, 세균성 DNA에 의해 활성화되거나 활성화 T 림프구와 상호작용된 후, 항원이 존재하에는 세포(단핵세포/마크로파지, 가지세포, B 림프구)에 의해 형성된다[참조: Trinchieri 1995, Ann. Rev. Immunol. 13: 251]. IL-12는 중추 면역조절에서 중요하고, 염증-촉진 TH1 반응을 발달시키는 원인이다. TH1 면역 반응이 신체 항원에 존재하면 심각한 질환을 야기하고, 이는 명백하게 다수의 동물 실험 및 초기 임상학적 연구에 기록되어 있다. IL-12의 병태생리학적 중요성은, 예를 들면, 류마티스관절염, 다발성경화증, 당뇨병 뿐만 아니라 염증성 위장, 피부 및 점막 질환과 같은 질환의 경우 다수의 동물 모델에서 명백하다[참조: Trembleau et al. 1995, Immunol. Today 16: 383; Muller et al. 1995, J. Immunol. 155: 4661; Neurath et al. 1995, J. Exp. Med. 182: 1281; Segal et al. 1998, J. Exp. Med. 187: 537; Powrie et al. 1995, Immunity 3: 171; Rudolphi et al. 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1156; Bregenholt et al. 1998, Eur. J. lmmunol. 28: 379]. 대표적인 질환은 IL-12 작용에 의해 유발될 수 있고, 내생적 IL-12를 중화한 후, 질환 증후군이 완화되고 동물이 궁극적으로 치유된다. 사람 IL-12에 대항하는 항체의 용도는 현재 연구되고 있다.
사이토킨 IL-10은 사람 및 쥐 단핵세포/마크로파지에 의한 염증-촉진 사이토킨 TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 및 GM-CSF의 합성을 억제한다[참조: Fiorentino et al., 1991, J. Immunol. 146: 3444; De Waal Malefyt et al. 1991, J. Exp. Med. 174: 1209]. 이러한 억제는 또한 간접적으로 TH1 림프구에 의한IFN-γ의 합성을 차단한다. 흥미롭게도, 단핵세포/마크로파지에 의한 IL-10의 형성은 염증-촉진 사이토킨의 합성과 비교하여 약간의 시간 지연을 나타낸다. IL-10을 사용하는 항원-존재 세포의 치료는 이의 활성저하를 초래한다. 이러한 세포는 증식을 위한 T 림프구 및 IFN-γ의 합성을 활성화할 수 없다. 그러나, 이러한 T-림프구 자체는 대량의 IL-10을 분비하고, 염증 반응을 억제할 수 있고, 이는 염증성 위장 질환의 동물 모델의 예로서 나타났다[참조: Groux et al., 1997, Nature 389: 737]. 또한, 염증성 피부 질환의 발달은 IL-10에 의해 예방될 수 있다[참조: Enk et al., 1994, J. Exp. Med. 179: 1397].
요컨대, 과잉 IL-12 또는 결핍 IL-10은 다수의 염증성/자가면역 질환의 병태생리학에 원인이 있다. 따라서, 염증-촉진(IL-12)과 염증-억제(IL-10) 사이토킨 사이의 평형을 회복하기 위한 시도는 상기한 질환에 관한 상당한 치료학적 잠재성을 갖는다.
또한, IL-12는 세포의 생존 조절에 관련된다. 비조절된 세포 성장은 동일계내에서 세포자멸사(apoptosis; 프로그램된 세포 사멸)에 의해 조절된다. IL-12가 항세포자멸 활성을 갖고 T 세포 생존을 촉진하는 T 림프구를 나타낸다[참조: Clerici et al. 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11811; Estaquier et al. 1995, J. Exp. Med. 182: 1759]. 따라서, IL-12의 국부적 과잉 생성은 종양 세포의 생존에 원인이 될 수 있다. 따라서, IL-12 형성의 억제제는 또한 종양의 치료에 상당한 치료학적 잠재성을 갖는다.
IL-12를 억제하고 IL-10을 증가시키는 면역조절 효과가 있는 물질은 탈리도마이드이다. 최근 임상학적 연구는 다음 질환에서 탈리도마이드의 긍정적인 효과를 나타내고 있다: 나병결절홍반[문헌: Sampaio et al. 1993, J. Infect. Dis. 168: 408], 아프타증[문헌: Jacobson et al. 1997, N. Engl. J. Med. 336: 1487], 만성거부반응[문헌: Vogelsang, et al. 1992, N. Engl. J. Med. 326: 1055], 염증성 위장질환[문헌: Ehrenpreis et al. 1999, Gastroenterolygy 117: 1271; Vasitiauskas et al. 1999, Gastroenterology 117: 1278] 뿐만 아니라 다수의 피부질환[문헌: Bernal et al. 1992, Int. J. Derm. 31; 599]. 임상학적 연구는 또한 다수의 종양 질환의 치료를 발전시킨다[문헌: Rajkumar, 2001, Oncology 15: 867]. 다발성 골수종에 대한 효과가 확실하게 나타난다[문헌: Singhal, 1999, N. Engl. J. Med. 341: 1565]. 그러나, 탈리도마이드는 또한 진정, 기형발생 및 신경병을 포함하는 다수의 부작용을 일으킨다. 또한, 당해 물질은 불용성이고, 가수분해에 민감하다.
이에 따라 기초가 되는 본 발명의 목적은 상기한 자가면역 원리를 나타내고, 추가로 가수분해에 덜 민감하고, 보다 우수한 용해성을 갖는 신규한 화합물을 제조하는 것으로 이루어진다.
제조되는 화합물의 이러한 요구조건은 특히 치환된 피페리딘-2,6-디온에 의해 충족된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
R1및 R2는 상이하거나 동일하고, H, Br, Cl, F, CF3, OH, NO2, NH2, N(CH3)2, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 또는 페닐이거나, 함께 치환되지 않거나 R1및/또는 R2(여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같다)에 의해 치환된 아넬레이팅(annelating)된 벤젠 환을 형성하고,
R3은 H 또는 메틸 그룹이거나, C-N 단일결합이 존재하는 경우, OH, C1-3-알콕시 또는 [O(CO)C1-3-알킬] 그룹이고, 또는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고,
R4는 H, F, CF3또는 C1-3-알킬이고,
R5는 H, CH2-OH 그룹 또는 CH2-NR6R7라디칼이고, 여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 그룹(직쇄 또는 측쇄), 또는 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민 또는 모르폴린 환이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 따른 화합물은 순수한 에난티오머 또는 비라세미성 에난티오머 혼합물, 라세미체, 부분입체이성체 또는 부분입체이성체 혼합물, 이의 유리 염기의 형태 뿐만 아니라 생리학적 혼화성 유기 또는 무기 산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 R1및 R2가 동일하거나 상이하고, H, Br, Cl, F, CF3, NO2, NH2, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시이거나, 함께 아넬레이팅된 벤젠 환을 형성하고, R3이 H 또는 OH이고, R4가 H 또는 메틸 그룹이고, R5가 H 또는 CH2-NR6R7라디칼이고, R6및 R7이 질소원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고, n은 0이고, m은 1 또는 2이다.
R1및 R2가 동일하거나 상이하고, H, Cl, F, CH3또는 NO2이고, R3, R4및 R5는 수소이고, n이 0이고, m이 1이고 C=N 이중결합이 존재하는 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 화합물은
3-(7-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드,
3-(6-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드,
3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드,
3-(2-하이드록시-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
3-(6-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-(5-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(8-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(6-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(8-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-(4H-벤조[g]퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(5-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(5-니트로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(7-트리플루오로메틸)-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(7-니트로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(8-브로모-6-메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(5-메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(6,7-디플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-메틸-3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(5-아미노-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 디하이드로클로라이드,
3-(7-아미노-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 디하이드로클로라이드, 또는
3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)-1-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-2,6-디온을 포함한다.
상기한 것 중 특히 가장 바람직한 화합물은:
3-(7-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드,
3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드,
3-(5-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드, 또는
3-(5-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은, 먼저 화학식 II의 아미노 화합물을 화학식 III의 3-브로모피페리딘-2,6-디온 유도체로 알킬화하여 화학식 IA의 화합물을 형성하고, R5를 수소 이외의 라디칼로 하고자 하는 경우, 이 라디칼은 포름알데히드, 임의로 화학식 NHR6R7의 아민(여기서, R6및 R7은 상기한 바와 같다)과 반응시켜 도입하여 수득한다.
상기 화학식 IA, II 및 III에서,
라디칼 R1내지 R4는 상기한 바와 같다.
화학식 IA의 화합물에서, 라디칼 R4가 수소인 경우, 이는 자체 공지된 알킬화 또는 할로겐화 반응에 의해 상기 정의된 다른 R4치환체로 대체될 수 있다.
화학식 IA의 화합물에서, R1및/또는 R2가 니트로 그룹인 경우, R1및/또는 R2가 아미노 그룹인 화학식 IA의 화합물이 자체 공지된 방법, 예를 들면, 촉매적으로 여기된 수소로 환원되어 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 또한 먼저 화학식 II의 아미노 화합물을 화학식 IV의 3-브로모피페리딘-2-온 유도체로 알킬화하여 화학식 IB의 화합물을 형성하고, 이를 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산 또는 산화루테늄(IV)/나트륨 페리오데이트로 산화하여 상기한 화학식 IA의 화합물을 형성하고, 임의로 다른 라디칼 R4및/또는 라디칼 R5를 도입하여 수득된다.
m이 1이고, n이 0이고, R3이 H 또는 OH인 화학식 I의 바람직한 화합물은 먼저 자체 공지된 방법으로, 상응하는 2-아미노벤질 알콜의 선택적 N-포르밀화 또는 N,O-비스포르밀 유도체의 선택적 O-탈포르밀화에 의해 수득할 수 있는 화학식 VI의 포름아미드 유도체를, 예를 들면, 효소적으로 CAL-B의 조력으로, 예를 들면, 피리디늄 디크로메이트로 산화하여 화학식 VII의 벤즈알데히드를 형성하고, 이를 착체 수소화붕소, 예를 들면, 수소화붕소나트륨을 사용하여 글루타민으로 환원적 아민화하여 화학식 VIII의 화합물로 변환시켜 제조한다.
상기 화학식 VI, VII 및 VIII에서,
R1및 R2는 상기한 바와 같다.
이어서, 화학식 VIII의 화합물을 바람직하게는, 예를 들면, 빙초산 중에서 브롬화수소로 다시 분리시키는 벤조일옥시카보닐 그룹으로 아민 작용기를 우선 보호한 후, 예를 들면, N,N'-카보닐 디이미다졸로 환화시켜 화학식 IX의 글루타르이미드를 형성한다.
화학식 IX의 화합물로부터, 산 촉매분해하에, 예를 들면, 물과 같은 양성자성 용매 중에서 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2및 R4는 상기한 바와 같고, m은 1이고, n은 0이고, C=N 이중결합이 존재하고, R3및/또는 R5는 수소원자이고, R5의 경우, 상기한 바와 같이 다른 치환체로 대체될 수 있다)을 수득할 수 있다.
화학식 IX의 화합물에서, 아민 작용기가 벤질옥시카보닐 라디칼에 의해 보호되는 경우, 이 라디칼은 가수소분해 반응으로 분리한 다음, 화학식 I의 화합물(여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같고, C-N 단일결합이 존재하고, R3은 하이드록시 그룹이다)을 수득한다. 이들 화합물은, 예를 들면, 메탄올과 같은 유기 용매 중 희석된 산으로 물을 제거하여 C=N 이중결합이 존재하고 R3이 수소인 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 환원적 아민화 후, 당해 반응 혼합물을 산으로 처리한 다음, 화학식 X의 화합물(여기서, R1, R2및 R4는 상기한 바와 같다)을 상기한 바와 같이 수득하고, 예를 들면, 아세트산 무수물/아세틸 클로라이드로 환화하여 화학식 I의 화합물(여기서, m은 1이고, n은 0이고, C=N 이중결합이 존재하고, R1, R2및 R4는 상기한 바와 같고, R3및/또는 R5는 수소이다)로 변환시킬 수 있다. 이후, 상기 정의에 따른 다른 라디칼 R4및/또는 R5를 임의로 상기한 바와 같이 도입한다.
유사한 방법으로, 화학식 I의 화합물(여기서, n은 2이고, 다른 라디칼은 상기한 바와 같다)을 또한 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 면역조절 활성이 있고, IL-10 생성에서 동시에 증가되는 LPS-활성화 단핵세포에서 IL-12 생성의 신속한 감소가 유도된다. 이러한 효과 원리로 인해 이들 화합물은 과잉 IL-12 생성 및 IL-10의 상대적 결핍이 병인의 원인인 경우, 질환에서 중요한 치료학적 잠재성을 갖고, 즉, 이러한 화합물은 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. IL-12의 항-세포사멸 활성 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액학적/종양학적 질병에서 IL-12의 형성을 억제하는데 적합하다.
이는 청구된 화합물을 IL-12의 합성뿐만 아니라, IL-10 단핵세포의 합성을 억제하는 공지된 면역 조절제, 예를 들면, 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손)와 구별된다.
탈리도마이드와 비교하여, 신규한 화합물은 놀랍게도 개선된 효능, 우수한 수용성 뿐만 아니라 감소된 가수분해 민감성을 특징으로 한다.
상기한 이러한 형태의 질병은 특히 피부의 염증(예를 들면, 아토피피부염, 건선, 습진, 나병결절홍반), 호흡기 경로의 염증(예를 들면, 기관지염, 폐렴, 기관지 천식, ARDS(성인호흡곤란증후군), 사르코이드증, 규소폐증/섬유증), 위장관의 염증(예를 들면, 위샘창자궤양, 크로병, 궤양결장염) 뿐만 아니라, 간염, 췌장염, 충수염, 복막염, 신장염, 아프토시스, 결막염, 각막염, 포도막염 및 비염와 같은 질병을 포함한다. 자가면역 질환은, 예를 들면, 관절염 그룹(예를 들면, 류마티스관절염, HLA-B27 관련 질환, 류마티스척수염) 뿐만 아니라, 다발경화증, 조기 당뇨병 또는 홍반루푸스를 포함한다. 사용하기 위한 추가의 징후는 패혈증, 패혈증 쇼크, 세균성 수막염, 항산균감염, AIDS의 기회감염, 악액질, 이식거부반응, 이식편대숙주반응 뿐만 아니라, 만성심장부전, 심장기능부족, 재관류증후군 및 또한 죽상동맥경화를 포함한다. 또한, 사용하기 위한 약제학적 징후는 만성통증상태, 섬유근통 및 수덱 질환(반사교감신경; RSD)을 포함한다.
기재된 면역 조절제가 사용될 수 있는 임상학적 조건은 또한 혈액학적 질환, 예를 들면, 다발골수증, 골수이형성증후군 및 백혈병 뿐만 아니라, 종양학적 질병, 예를 들면, 아교모세포종, 전립샘암, 콩팥세포암종, 유방암, 갑상선, 머리 및 경부암, 췌장암 및 직장결장암 뿐만 아니라, 흑색종 및 카포시육종을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 이외에 또한 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 포함한다. 보조 물질의 선택 뿐만 아니라, 사용되는 이의 양은 약제가 경구, 직장, 눈(유리체내, 앞방내), 코, 국소(볼 및 혀밑을 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 기관내 및 경막외를 포함함)로 적용되는지에 좌우된다.
경구로 적용하기 위해 적합한 제제는 정제, 저작 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 액적, 즙 또는 시럽의 형태인 반면, 비경구, 국소 및 흡입으로 적용하기 위해 적합한 제제는 용제, 현탁제, 용이하게 재구성될 수 있는 건조 제제 또는 분무제를 포함한다. 피부에 적용하기 위한 형태는 연고, 겔, 크림 및 페이스트를 포함한다. 눈에 적용하기 위한 형태는 액적, 연고 및 겔을 포함한다. 임의로 피부의 침투를 촉진하는 제제를 부가하는 용액 중 저장 형태인 본 발명에 따른 화합물, 담체 필름 또는 고약은 적합한 경피적 적용 형태의 예이다. 본 발명의 화합물은 경구 또는 경피적으로 사용할 수 있는 제제 형태로부터 지연된 방법으로 방출될 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 물질의 양은 환자의 중량, 투여 형태, 약제학적 지시사항 및 병의 중증도에 좌우되어 가변적이다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 나타낸다.
실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm)[제조원: 이. 머크(E. Merck), 다름슈타트 소재)]을 크로마토그래피 분리용 정지상으로 사용한다. 당해 용리액의 혼합물 비는 항상 용적/용적으로 지정된다.
당해 물질은 이의 융점 및/또는1H-NMR 스펙트럼을 통해 특성화된다. 스펙트럼은 배리안 제미니(Varian Gemini) 300 장치에서 300MHz에서 기록된다. 화학적 쉬프트(shift)는 ppm(δ스케일)으로 제공된다. 테트라메틸실란(TMS)은 내부 표준으로 사용된다.
실시예 1
3-(7-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로브로마이드
단계 1:
N-(5-클로로-2-하이드록시메틸페닐)포름아미드
무수 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 (2-아미노-4-클로로페닐)메탄올 5.00g, 시아노메틸 포르메이트 2.73g 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 0.04g의 용액을 72시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 당해 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시킨다. 당해 용액을 각각의 경우 0.01N 염산 및 포화 염화나트륨 용액 100㎖로 연속하여 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 농축시킨다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(2/1)을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이에 따라, 표제 화합물 1.41g(이론치의 24%)을 담황색 결정 형태로 수득한다.
융점: 120 내지 124℃
단계 2:
N-(5-클로로-2-포르밀페닐)포름아미드
무수 디클로로메탄 350㎖ 중 단계 1의 생성물 1.40g 및 피리디늄 디크로메이트 3.40g의 혼합물을 24시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 이 용액을 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시켜 농축한다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1)을 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.88g(이론치의 64%)을 결정 형태로 수득한다.
융점: 131 내지 136℃
단계 3:
2-[벤질옥시카보닐-4-클로로-2-포르밀아미노벤질)아미노]-4-카바모일부티르산
테트라하이드로푸란 12㎖ 중 단계 2의 생성물 1.02g의 용액을 2N 수산화나트륨 용액 2.8㎖ 중 L-글루타민 0.75g의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 수소화붕소나트륨 0.13g을 분획으로 가한다. 20℃에서 12시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 5.5㎖ 중 피로카본산 디벤질 에스테르 1.47g의 용액을 1시간 내에 적가하고; 이어서, 2N 수산화나트륨 용액 2㎖를 가한다. 12시간 동안 20℃에서 교반한 후, 테트라하이드로푸란을 진공하에서 대부분 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 20㎖로 각각 3회 추출한다. 수성 상을 2N 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 20㎖로 각각 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하여 표제 화합물 0.99g(이론치의 40%)을 추가로 정제 없이 반응시켜 수득한다.
단계 4:
(4-클로로-2-포르밀아미노벤질)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 단계 3의 생성물 0.98g 및 N,N'-카보닐디이미다졸 0.97g의 용액을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 농축하고, 잔여물을 물 40㎖ 및 에틸 아세테이트 40㎖에 용해시키고, 유기 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 20㎖로 각각 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 20㎖로 각각 3회 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액 20㎖로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축한다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1/)으로 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제한 후, 단계 2의 생성물에 언급된 표제 화합물 0.37g(이론치의 16%)이 잔류한다.
단계 5:
N-{5-클로로-2-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)메틸]-페닐}포름아미드; 하이드로브로마이드
아세트산 중 브롬화수소산 0.9㎖(HBr 33%)를 아세트산 2㎖ 중 단계 4의 생성물 0.38g의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 디에틸 에테르 400㎖를 붓고, 당해 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 침전된 고체를 분리제거한다. 이 고체를 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 0.27g(이론치의 83%)을 무색 결정 형태로 수득한다.
융점: 155 내지 180℃(분해)
단계 6:
3-(7-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로브로마이드
증류수 10㎖ 중 단계 5의 생성물 0.20g의 용액을 72시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 건조시킨다. 표제 화합물 0.13g(이론치의 68%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 160 내지 200℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.57(m, 2H); 2.82(m, 2H); 4.80(m, 1H); 4.95(m, 1H);5.10(m, 1H); 7.30(m, 2H); 7.45(m, 1H); 8.68(s, 1H); 11.42(s, 1H)
실시예 2
3-(6-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로브로마이드
실시예 1의 단계 1에서 사용되는 벤질 알콜을 5-클로로 이성질체로 대체하고, 단계 1 내지 6에 기재된 과정을 적용하여 표제 화합물을 담황색 결정 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.19(m, 1H); 2.43(m, 1H); 2.75(m, 2H); 4.78(m, 2H); 5.02(m, 1H); 7.18(d, 1H); 7.38(d, 1H); 7.45(q, 1H); 8.59(s, 1H); 11.35(s, 1H)
실시예 3
3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로브로마이드
단계 1:
(2-포르밀아미노벤질)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르
실시예 1의 단계1에서 (2-아미노페닐)메탄올을 사용하고, 단계 1 내지 4에 기재된 과정을 적용하여 표제 화합물을 황색 분말의 형태로 수득한다.
단계 2:
N-{2-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)메틸]페닐}포름아미드; 하이드로브로마이드
단계 1의 생성물 1.00g을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같이 브롬화수소산(HBr 33%) 3㎖와 반응시킨다. 유사하게 수행한 후, 표제 화합물 0.79g(이론치의 91%)을 추가의 정제 없이 반응시켜 황색 고체 형태로서 수득한다.
단계 3:
3-(4-H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,5-디온; 하이드로브로마이드
증류수 5㎖ 중 단계 2의 생성물 0.91g의 용액을 24시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 반응 용액을 진공하에 증발시켜 건조시킨다. 잔여 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하면 표제 화합물 0.85g(이론치의 99%)이 황색 분말로서 잔류한다.
융점: 218 내지 222℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.23(m, 1H); 2.48(m, 1H); 2.71(m, 2H); 4.70(d, 1H); 4.86(d, 1H); 4.98(m, 1H); 7.22(m, 2H); 7.43(m, 2H); 8.53(s, 1H); 11.35(s, 1H)
실시예 4
3-(2-하이드록시-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
테트라하이드로푸란 950㎖ 중에 용해시킨 실시예 3의 단계 1의 생성물 15.90g을 활성탄 상 팔라듐(Pd 10%) 15g 상에서 20℃에서 표준압하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 진공하에서 증발시켜 농축한다. 표제 화합물 10.30g(이론치의 98%)이 부분입체이성체 혼합물로서 백색 고체 형태로 잔류한다.
융점: 185 내지 188℃
실시예 5
3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로클로라이드
메탄올 210㎖ 및 12N 염산 3.2㎖ 중 실시예 4의 생성물 10.20g의 용액을 24시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 대부분 농축하고, 여과하여 분리하고 건조시킨 후 잔여하는 표제 화합물 9.00g(이론치의 82%)을 결정 형태로 수득한다.
융점: 172 내지 178℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.22(m, 1H); 2.48(m, 1H); 2.71(m, 2H); 4.70(d, 1H); 4.86(d, 1H); 4.98(m, 1H); 7.22(m, 2H); 7.35(m, 2H); 8.53(s, 1H); 11.35(s, 1H)
실시예 6
3-(6-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로클로라이드
단계 1:
포름산 (2-포르밀아미노-5-메톡시벤질)에스테르
무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 중 (2-아미노-5-메톡시페닐)메탄올 7.00g, 포름산 시아노메틸 에스테르 9.8㎖ 및 4-N,N-(디메틸아미노)피리딘 0.05g의 용액을 5시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 당해 용액을 진공하에서 증발시켜 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시켜 결정을 형성하고, 흡입 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. 이에 따라, 표제 화합물 7.20g(이론치의 75%)을 수득한다.
융점: 117℃
단계 2:
N-(2-하이드록시메틸-4-메톡시페닐)포름아미드
칸디다 안타락시아 B 리파제(CAL-B) 1.70g을 무수 아세토니트릴 190㎖ 및 n-부탄올 10.3㎖의 혼합물 중 단계 1의 생성물 5.90g의 용액에 가하고, 65시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한다. 여액을 진공하에 증발시켜 농축한 후, 표제 화합물 5.00g(이론치의 98%)이 잔류한다.
융점: 97 내지 98℃
단계 3:
N-(2-포르밀-4-메톡시페닐)포름아미드
단계 2의 생성물 5.00g을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같이 피리디늄 디크로메이트로 산화시켜 표제 화합물 3.62g(이론치의 72%)을 수득한다.
융점: 125 내지 127℃
단계 4:
4-카바모일-2-(6-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)부탄산
메탄올 30㎖ 중 단계 3의 생성물 0.79g의 용액을 메탄올 10㎖ 중 L-글루타민 0.58g의 용액 및 2N 수산화나트륨 용액 2㎖에 가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 0.103g을 30분 내에 분획으로 가한다. 당해 혼합물을 12시간 동안 0℃에서 교반한 다음, pH 2 내지 3으로 조절하고, 추가로 4시간 동안 20℃에서 교반한다. 용액을 수산화나트륨으로 중화시켜, 메탄올을 증류제거한다. 수성 잔여물을 디에틸 에테르 15㎖로 각각 2회 세척한 다음, 진공하에서 증발하여 농축한다. 잔여물을 메탄올 25㎖에 용해시키고, 여과하여 불용성 성분을 제거한다. 여액을 진공하에서 증발하여 수득한 잔여물을 단계 5에 기재된 바와 같이 추가로 정제없이 직접적으로 반응시킨다.
단계 5:
3-(6-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로클로라이드
아세트산 무수물 7㎖ 및 염화아세틸 7㎖ 중 단계 4의 조 생성물 1.20g의 용액을 5시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 진공하에서 증발시켜 농축한다. 잔여물을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 암버리스트(Amberlyst) A-21 이온 교환기로 1시간 동안 교반한다. 여과한 후, 여액을 진공하에 증발시켜 농축시키고, 잔여물을 용리액으로서 클로로포름/메탄올(4/1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이에 따라 수득한 표제 화합물의 유리 염기를 메탄올 4㎖ 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 기체의 포화 용액 0.5㎖, 후속적으로 디에틸 에테르 150㎖를 당해 용액에 가한다. 형성된 염을 분리하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 0.29g(단계 4에 L-글루타민으로 언급된 이론치의 23%)을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.45(m, 4H); 3.76(s, 3H); 4.65(d, 1H); 4.81(d, 1H); 4.98(m, 1H); 6.88(m, 2H); 7.20(m, 1H); 8.46(5, 1H); 11.32(s, 1H)
실시예 7
적합하게 치환된 추출물을 사용하고, 실시예 6에 기재된 과정을 적용하여, 다음의 화합물을 유사하게 수득한다(몇몇의 경우, 하이드로클로라이드로의 변환이 없다):
a)3-(5-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 245 내지 250℃(분해)
b)3-(8-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 238 내지 248℃
c)3-(6-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 75 내지 79℃
d)3-(8-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로클로라이드
융점: 152 내지 159℃
e)3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 239 내지 241℃(분해)
f)3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 하이드로클로라이드
융점: 205 내지 207℃
g)3-(4H-벤조[g]퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 238 내지 242℃
h)3-(5-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 237 내지 239℃(분해)
i)3-(5-니트로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 197 내지 215℃
j)3-(7-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 230 내지 234℃
k)3-(7-니트로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 360℃ 초과
l)3-(8-브로모-6-메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 258 내지 265℃
m)3-(5-메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 217 내지 227℃
n)3-(6,7-디플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
융점: 360℃부터(분해)
o)3-메틸-3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온
1H-NMR(DMSO-d6): 1.59(s, 3H); 1.93-2.70(m, 4H); 4.35(d, 1H); 4.47(d, 1H); 6.90-7.15(m, 4H); 7.36(s, 1H); 11.04(s, 1H)
실시예 8
3-(4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1:
N-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]포름아미드
포름산 12.6㎖를 0℃에서 아세트산 무수물 15㎖로 적가한 다음, 당해 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 20℃까지 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 테트라하이드로푸란 140㎖로 희석시키고, -4℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 테트라하이드로푸란 185㎖ 중 2-(2-아미노페닐)에탄올 18.4g의 용액을 적가한다. 3시간 동안 -6℃에서 교반한 후, 당해 혼합물을 수성 탄산수소칼륨 용액(KHCO325%)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 300㎖로 각각 4회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 이에 따라 표제 화합물 18.4g(이론치의 94%)을 49 내지 54℃에서 용융되는 황색 결정 형태로 수득한다.
단계 2:
N-[2-(2-옥소에틸)페닐]포름아미드 또는 2-하이드록시-2,3-디하이드로인돌-1-카브알데히드
피리디늄 디크로메이트 49.4g을 0℃에서 디클로로에탄 무수물 270㎖ 중 단계 1의 생성물 18.2g의 용액에 교반하에 가한 다음, 당해 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 교반한다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 진공하에서 증발시켜 농축하고, 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이에 따라, 분해되면서 84 내지 91℃에서 용융되는 표제 화합물 7.5g(이론치의 42%)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 3:
4-카바모일-2-(4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)부티르산
메탄올 110㎖ 중 단계 2의 생성물 4.6g의 용액을 2N 수산화나트륨 용액 14㎖ 및 메탄올 7㎖ 중 L-글루타민 4.1g의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 0.64g을 분획으로 가하고, 당해 혼합물을 추가로 12시간 동안 0℃에서 교반한다. 당해 반응 용액을 2N 염산으로 pH 3.5로 조절하고, 20시간 동안 20℃에서 교반한다. 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 형성된 고체를 여과하여 분리하고, 여액을 진공하에서 메탄올로부터 제거한다. 추가의 반응으로 정제를 사용하지 않고 조 표제 화합물인 수성 잔여물 3.0g(이론치의 39%)으로부터 분리한다.
단계 4:
3-(4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)피페리딘-2,6-디온
염화아세틸 12㎖를 아세트산 무수물 12㎖ 중 단계 3의 생성물 3.0g을 가한다. 당해 혼합물을 32시간 동안 환류하에서 교반하고, 50℃에서 66시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 증발시켜 농축시킨다. 잔여물을 용리액으로서 트리크로로메탄/메탄올(4/1)을 사용하여 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 분해되면서 250℃에서 용융이 시작되는 황색 고체를 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6/D2O): 2.10-2.20(m, 1H); 2.25-2.40(m, 1H); 2.60-2.75(m, 2H); 3.10-3.14(m, 2H); 3.54-3.85(m, 2H); 4.89(dd, 1H); 7.10-7.30(m, 4H); 7.77(s, 1H)
실시예 9
a)3-(5-아미노-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 디하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드 11㎖ 및 2N 염산 1.1㎖ 중 실시예 7i의 생성물 0.315g의 용액을 20℃에서 산소압 3bar하에서 이산화백금(80%) 0.057g 상에서 촉매적으로 수소화시킨다. 이어서, 당해 촉매를 여과하여 분리하고, 여액을 진공하에서 증발시켜 농축한다. 잔여 고체를 톨루엔 및 디에틸 에테르로 수회 처리하고, 오산화인 상에서 건조시킨다. 이에 따라, 표제 화합물 0.32g(이론치의 88%)을 공기 중에서 조해성이 있는 검은색 결정의 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.10-2.80(m, 4H); 4.35(d, 1H); 4.56(d, 1H); 5.03(dd, 2H); 6.43(d, 1H); 6.60(d, 1H); 7.03(dd, 1H); 8.44(d, 1H); 8.90(s, 2H); 11.34(s, 1H)
b)3-(7-아미노-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온; 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 9a에 기재된 과정을 적용하여 실시예 7k의 생성물로서 이론치의 81%의 수율로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.86-1.94(m, 1H); 2.02-2.33(m, 2H); 2.40-2.59(m, 1H); 4.51-4.57(m, 2H); 5.02-5.08(m, 1H); 6.68-6.76(m, 1H); 6.93-7.10(m, 2H); 8.50-8.56(m, 1H); 8.96(s, 2H); 11.27(s, 1H)
실시예 10
3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-1-일메틸-피페리딘-2,6-디온
수성 포름알데히드 용액 1㎖(37%) 및 피리딘 0.8㎖를 에탄올 50㎖ 중 실시예 7e의 생성물 2.61g의 현탁액에 가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 진공하에서 용매를 대부분 제거한다. 디에틸 에테르를 잔여물에 가하고, 표제 화합물 2.83g(이론치의 79%)을 (여과하여 분리하고 진공하에서 건조시킨 후) 거의 무색의 결정 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.36-1.48(m, 6H); 1.95-2.06(m, 1H); 2.22-2.82(m, 7H); 4.25(d, 2H); 4.46(d, 1H); 4.52-4.68(m, 3H); 6.66(dd, 1H); 6.81(m, 1H); 6.90-6.95(m, 1H); 7.11(s, 1H)
면역조절 효능의 조사
IL-10 및 IL-12의 분비를 위해 리포폴리삭카라이드를 사용한 사람 단핵세포의 자극:
사람 단핵세포를 헤파린화된 전체 혈액으로부터 피콜(ficoll) 밀도차 원심분리를 통해 수득한 말초혈액 단핵세포(PBMC)로부터 분리한다. 이러한 목적을 위해, PBMC를 단핵세포-비표면 분자 CD14에 대항하여 위치하는 단핵세포 항체로 배양하고, 초상자성 마이크로비드[제조원: 밀리테니 바이오텍(Miltenyi Biotech), 버기쉬 글라트바흐 소재]에 결합된다. PBMC의 세포 혼합물에서 표시된 단핵세포의 양성 선택을 위해, 전체 세포 현탁액을 강자성 캐리어 매트릭스를 포함하는 칼럼에 가하고, 이를 자기장에 위치시킨다. 이러한 방법에서, 마이크로비드로 적재된 세포를 캐리어 매트릭스에 결합시키고, 동시에 표시되지 않은 세포를 칼럼을 통해 통과시켜 폐기한다. 당해 매트릭스에 자기장을 제거한 후, 항체-적재된 세포를 소자기 칼럼을 완충액으로 세척하여 용리한다. 이러한 방법으로 수득한 CD14-양성 단핵세포 집단의 순도는 약 95 내지 98%이다. 이들 단핵세포는 1시간 동안 37℃에서 배양시키고, 시험 물질을 포함한 밀도가 106세포/㎖인 배양 배지(RPMI, 10% 소태아 혈청으로 보충됨)에서 5% CO2를 DMSO에 용해시킨다. 이어서, LPS[제조원: 이. 콜리(E. Coli)] 20㎍/㎖를 가한다. 24시간 후, 세포가 없는 배양 상층액을 수거하고, IL-12 뿐만 아니라 IL-10의 함량을 시험한다.
세포 배양 상층액에서 IL-12 및 IL-10의 농도는 항-IL-12 및 항-IL-10 단핵세포 항체를 사용하여 샌드위치 ELISA를 통해 측정한다[제조원: 바이오소스 유럽(Biosource Europe), 벨기에 플로이루스 소재]. 사람 IL-10 및 IL-12를 사용한 참조 표준 곡선을 포함한다. IL-12 ELISA의 검출 한계치는 10pg/㎖이고, IL-10 ELISA의 검출 한계치는 15pg/㎖이다.
LPS-활성화된 단핵세포의 IL-12 및 IL-10 제조에서 탈리도마이드와 비교한 시험 물질의 효과
실시예 번호 IL-12 생성 억제율(%) IL-10 생성 증가율최대(%)
최대(%) IC50(ng/㎖)
1 99 5 360
3 98 10 230
7a 98 1 365
7h 97 6 316
7f 98 0.8 420
7n 84 42 263
7m 89 50 202
7i 96 36 211
탈리도마이드 80 100 180
화학식 I에 기재된 기본 구조의 3-위치에 치환된 헤테로사이클 피페리딘-2,6-디온은 농도-의존 방법으로 LPS-활성화된 단핵세포의 IL-12의 생성을 효과적으로 억제한다. 흥미롭게도, IL-10 생성은 동일한 농도 범위에서 특히 증가한다. IC50 값 뿐만 아니라 IL-12 최대 억제율은 탈리도마이드의 값을 상당히 초과한다. 가장 효율적인 화합물은 방향족 환이 5-위치 또는 7-위치에 염소 또는 불소 치환체를 포함하거나 치환되지 않은 화합물이다.

Claims (13)

  1. 염기 또는 생리학적 혼화성 산의 염의 형태의 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온 및 이의 순수한 에난티오머 또는 비라세미성 에난티오머 혼합물, 라세미체, 부분입체이성체 또는 부분입체이성체 혼합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 상이하거나 동일하고, H, Br, Cl, F, CF3, OH, NO2, NH2, N(CH3)2, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 또는 페닐이거나, 함께 치환되지 않거나 R1및/또는 R2(여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같다)에 의해 치환된 아넬레이팅(annelating)된 벤젠 환을 형성하고,
    R3은 H 또는 메틸 그룹이거나, C-N 단일결합이 존재하는 경우, OH, C1-3-알콕시 또는 [O(CO)C1-3-알킬] 그룹이고, 또는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고,
    R4는 H, F, CF3또는 C1-3-알킬이고,
    R5는 H, CH2-OH 그룹 또는 CH2-NR6R7라디칼이고, 여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 그룹(직쇄 또는 측쇄), 또는 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민 또는 모르폴린 환이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, H, Br, Cl, F, CF3, NO2, NH2, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시이거나, 함께 아넬레이팅된 벤젠 환을 형성하고, R3이 H 또는 OH이고, R4가 H 또는 메틸 그룹이고, R5가 H 또는 CH2-NR6R7라디칼이고, R6및 R7이 질소원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고, n이 0이고, m이 1 또는 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, H, Cl, F, CH3또는 NO2이고, R3, R4및 R5가 수소이고, n이 0이고, m이 1이고, C=N 이중결합이 존재하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 라디칼 R1및 R2가 5-위치 또는 7-위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    3-(7-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드,
    3-(6-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드,
    3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드,
    3-(2-하이드록시-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    3-(5-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(8-클로로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(8-메톡시-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    3-(4H-벤조[g]퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-니트로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(7-트리플루오로메틸)-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(7-니트로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(8-브로모-6-메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-메틸-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6,7-디플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-메틸-3-(4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(4,5-디하이드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-아미노-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 디하이드로클로라이드,
    3-(7-아미노-4H-퀴나졸린-3-일)피페리딘-2,6-디온 및 상응하는 디하이드로클로라이드, 또는
    3-(7-플루오로-4H-퀴나졸린-3-일)-1-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-2,6-디온인 화합물.
  6. 먼저 화학식 II의 아미노 화합물을 화학식 III의 3-브로모피페리딘-2,6-디온 유도체로 알킬화하여 화학식 IA의 화합물을 형성하고, R5를 수소 이외의 라디칼로 하고자 하는 경우, 이 라디칼은 포름알데히드, 임의로 화학식 HNR6R7의 아민(여기서, R6및 R7은 제1항에 정의한 바와 같다)과 반응시켜 도입하고, 화학식 IA의 화합물에서, 라디칼 R4가 수소인 경우, R4가 F, CF3또는 C1-3-알킬인 본 발명에 따른 추가의 화합물을 제조하기 위해 자체 공지된 알킬화 또는 할로겐화 반응에 의해 상기 정의된 R4치환체로 대체하는, 제1항에 따른 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IA
    상기식에서,
    라디칼 R1내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 화학식 II의 아미노 화합물을 먼저 화학식 IV의 3-브로모피페리딘-2-온 유도체로 알킬화하여 화학식 IB의 화합물을 형성하고, 이를 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산 또는 산화루테늄(IV)/나트륨 페리오데이트로 산화하여 화학식 IA의 화합물을 형성하고, 임의로 다른 라디칼 R4및/또는 R5를 제6항에 기재된 바와 같이 도입하는, 제1항에 따른 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온의 제조방법.
    화학식 IV
    화학식 IB
  8. 상응하는 2-아미노벤질 알콜의 선택적 N-포르밀화 또는 N,O-비스포르밀 유도체의 선택적 O-탈포르밀화에 의해 수득한 화학식 VI의 포름아미드 유도체를 먼저 자체 공지된 방법으로 산화하여 화학식 VII의 벤즈알데히드를 형성하고, 착체 수소화붕소를 사용하여 글루타민으로 환원적 아민화하여 VIII의 화합물로 변환시키고, 나중에 다시 분리되는 보호 그룹, 바람직하게는 벤질옥시카보닐 그룹으로 아민 작용기를 우선 보호한 후, 활성 시약, 바람직하게는 N,N'-카보닐 디이미다졸의 존재하에 환화시켜 화학식 IX의 글루타르이미드를 형성하고,
    A. 화학식 IX의 화합물을 양성자성 용매 중에서 산 촉매 분해하에 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, m은 1이고, n은 0이고, C=N 이중결합이 존재하고, R3및/또는 R5는 수소원자이고, R5가 수소가 아닌 경우, 본 발명에 따른 제1항에서 정의한 바와 같은 다른 치환체로 대체될 수 있다)로 변환시키거나,
    B. 아민 작용기가 보호 그룹에 의해 보호된 화학식 IX의 화합물을 보호 그룹을 가수소분해 반응으로 분리하여 변환시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, C-N 단일결합이 존재하고, R3은 하이드록시 그룹이다)을 형성하고, 임의로 유기 용매중 희석 산으로 물을 분리제거하여 화학식 I의 화합물(여기서, C=N 이중결합이 존재하고, R3은 수소이다)로 추가로 변환시키는, 제1항에 따른 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온(여기서, m은 1이고, n은 0이고, R3은 H 또는 OH이다)의 제조방법.
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기식에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 화학식 VII의 화합물을 먼저 제7항에 따라 제조하고, 환원적으로 아민화한 후, 반응 혼합물을 산으로 처리하고, 화학식 X의 화합물(여기서, R1, R2및 R4는 제1항에 정의한 바와 같다)로 변환시키고, 이를 환화하여 C=N 이중결합이 존재하는 화학식 I의 화합물로 변환시키고, 임의로 다른 라디칼 R4및/또는 R5를 제6항에 기재된 바와 같이 도입하는, 제1항에 따른 화학식 I의 3-위치에서 헤테로사이클로 치환된 피페리딘-2,6-디온(여기서, m은 1이고, n은 0이고, R3은 H이다)의 제조방법.
    화학식 X
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 상응하는 화합물(여기서, m은 2이다)이 유사한 방법으로 제조되는 방법.
  11. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 염기 또는 생리학적 혼화성 산의 염을 활성 성분으로 포함하는 약제.
  12. 염증 및 자가면역질환 및/또는 혈액학적/종양학적 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 면역조절 활성을 갖는 제8항에 따른 약제.
  13. 염증 및 자가면역질환 및/또는 혈액학적/종양학적 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 염기 또는 생리학적 혼화성 산의 염의 용도.
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