KR20040062972A - 임플란트 재료 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 생체내 활성 및 생체내 분해 흡수성을 갖는 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명은 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면에 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출되어 있는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료; 및 휘발성 용매에 생체내 분해 흡수성 중합체를 용해시키고 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 분산시켜 제조한 혼합액으로부터 부직포형 섬유 집합체를 형성시키는 단계, 이를 가열하에 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합 성형체를 형성시키는 단계 및 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시킨 후에 용매를 제거하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 제조방법에 관한 것이다.

Description

임플란트 재료 및 이의 제조방법{Implant material and process for producing the same}
의료용을 목적으로 하는 무기 다공체로, 예를 들면, 바이오세라믹을 하소 또는 소결하여 수득하는 다공성 세라믹이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 다공성 세라믹은 생체 골조직 재건용 인공 지지대(scaffolding)이나 보철재 등의 용도로 사용하는 경우, 단단하지만 깨지기 쉬운 것이 결점이기 때문에, 수술 후의 약간의 충격에도 파괴될 수 있다. 또한, 수술 과정에서 다공성 세라믹 형상을 생체 골조직의 결손부의 형상에 맞도록 가공, 변형하는 것도 어렵다. 게다가, 생체골로 완전히 대체되기 위해서는 경우에 따라 10년 이상의 장기간이 요구되기 때문에, 그 동안 파괴에 의한 위해성의 우려가 존재한다.
한편, 의료용을 목적으로 하는 유기의 다공체로는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(소)63-64988호에 기재된 스펀지 등이 공지되어 있다. 당해 스펀지는 일반적으로 수술 시의 지혈 또는 생체의 연조직(예: 장기 등) 봉합 시의 보철 재료로 사용되는, 생체내 분해 흡수성 폴리락트산으로 이루어진 연속 기공을 갖는 스펀지이다. 이러한 스펀지는 폴리락트산을 벤젠 또는 디옥산에 용해시키고, 이의 중합체 용액을 동결 건조시켜 용매를 승화시키는 방법으로 제조된다.
그러나, 상기 스펀지와 같이 동결 건조법으로 제조되는 다공체는 장시간 동안 승화시켜야 하고, 용매를 완전히 제거하는 것이 곤란하며, 다공체의 두께가 1mm 이하(통상, 약 수백㎛)로 얇고, 수 mm 이상의 두꺼운 다공체를 제조하는 것이 현실적으로 어렵다. 연속 기공을 갖는 다공체를 제조하는 다른 방법으로 상기 동결 건조법 외에도 여러가지 방법이 검토되고 있지만, 모두 두께가 수 mm 이상인 두꺼운 다공체의 수득은 용이하지 않다. 이러한 얇은 다공체는, 예를 들면, 생체 조직의 손상된 부위의 복잡하고 비교적 넓은 3차원 공간에 형상학적으로 맞추고, 일시적인 보철재로서의 기능을 발휘시키면서, 손상된 부위의 입체적인 조직 재건을 도모하는 재료로 사용하는 데에는 무리가 있다. 그래서, 두껍고, 자유로운 형상의 3차원 입방체로 수술전 또는 수술중에 미세 가공이 가능한, 비교적 조기에 분해 흡수되어 생체골과 대체되는 다공체가 요구된다.
또한, 연속 다공체를 제조하는 또 하나의 유력한 방법으로, 특정 크기의 수용성 분말 입자(예: NaCl 등)를 다량 중합체와 혼합시키고, 당해 혼합물을 시트형상 등의 두꺼운 성형물로 성형시킨 뒤, 물(용매)에 침지시켜 당해 분말 입자를 용출시킴으로써, 분말 입자와 직경이 동일한 연속 세공을 형성시키는 용출법이 공지되어 있지만, 당해 분말 입자를 완전하게 용출시키는 것이 곤란하기 때문에, 두꺼운 연속 다공체의 제조가 제한된다. 또한, 수용성 분말 입자의 비율이 높지 않는 경우, 연속 세공이 되기 어렵다. 또한, 당해 다공체를 생체 내에 매립시키는 경우, 잔류하는 당해 분말 입자의 독성이 우려된다.
상기 스펀지와 같이, 생체 활성 바이오세라믹 등의 무기 분말 입자를 포함하지 않는 다공체는 경골이나 연골 등의 생체 골조직과의 직접 결합성, 전도성, 대체성 등이 부족하기 때문에, 골아세포가 아닌 선유아세포 등의 연조직이 침입하여 개재하고, 따라서 생체의 골조직이 완전하게 대체되어 재생되기까지 장기간기 요구되거나, 대체되지 않는 채로 남게 된다.
그래서, 본 출원인은 골아세포를 파종하여 3차원 입방체의 인공 지지대가 되고, 큰 골의 결손부에 중간역할을 위해 이식할 수 있으며, 내부에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 함유된 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 연속 기공을 갖는 두꺼운 다공체를 이미 출원하였다[참조: 일본 특허공개공보 제(평)8-229280호].
당해 다공체는 용액 침전법이라 지칭되는 다공체의 제조방법에 의한 것이다. 즉, 생체내 분해 흡수성 중합체를 이의 용매와 이의 용매보다 높은 비점의 비용매와의 혼합 용매에 용해시키고, 동시에 바이오세라믹 분말 입자를 분산시켜 현탁액을 제조한 뒤, 현탁액으로부터 혼합 용매를 용매의 비점보다 낮은 온도에서 증발시켜, 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체를 침전시키는 방법이다.
당해 용액 침전법에 의한 다공체 형성의 원리는 다음과 같다. 즉, 혼합 용매를 상기 현탁액으로부터 용매의 비점보다 낮은 온도에서 증발시키면, 비점이 낮은 용매가 우선적으로 증발하여 비점이 높은 비용매의 비율이 점차로 상승하며, 용매와 비용매가 일정 비율에 도달하면, 용매는 중합체를 용해시킬 수 없게 된다. 이 때문에, 중합체의 석출과 침전이 시작되어, 중합체는 처음부터 침강이 시작된 바이오세라믹 분말 입자를 함유하며, 석출되고 침전된 중합체는 비율이 높은 비용매에 의해 수축, 고화되어 바이오세라믹 분말 입자를 함유한 채로 고정화되고, 연결된 중합체의 얇은 셀 벽에 혼합 용매가 포함된 상태의 셀 구조가 형성된다. 그 후, 나머지 용매가 셀 벽의 일부를 파괴하여 세공을 만들면서 당해 용매가 증발되고 소실되는 한편, 비점이 높은 비용매 또한 세공을 통하여 서서히 증발하여 결국은 완전히 증발되고 소실된다. 그 결과, 중합체의 셀 벽에 함유된 혼합 용매 공급원이 연속 기공으로서 연결된, 바이오세라믹 분말 입자 함유 다공체가 형성된다.
상기 용액 침전법은 저팽창 배율 내지 고팽창 배율을 갖는 두꺼운 다공체를 형성하는 획기적인 방법이며, 두께가 수 mm 내지 수십 mm인 블럭 형상의 3차원 다공체를 수득할 수 있다. 따라서, 당해 다공체는 기복이 큰 입체 형상(3차원 입체 구조)인 골재생용 인공 지지대 등으로 매우 유용하다.
그러나, 이러한 방법의 결점은 대량으로 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 현탁액으로는 입자 직경 분포 중에 입자 직경이 비교적 큰 바이오세라믹 분말 입자가 용매 휘산을 시작하는 처음부터 침강을 개시하여, 중합체가 석출과 침출을 개시하였을 때는 이미 상당한 바이오세라믹 분말 입자가 최저부 방향으로 농도 기울기를 갖고 침강하고 있기 때문에, 수득되는 다공체는 바이오세라믹 분말 입자의 함유량이 전체적으로 균일하지 않고, 다공체의 상면측에서 저면측으로 근접함에 따라 함유량이 증가하는 것을 피할 수 없다. 이와 같이 함유량이 농도 구배를 갖는 불균일한 다공체는 골조직 재건용 인공 지지대, 보철재 또는 본필러 등의 용도에는 유효하게 일률적으로 사용하기 어렵다. 이러한 문제는 바이오세라믹 분말 입자의 침강 속도 등을 임의의 방법으로 조절하여 어느 정도 개선하는 것은 가능하지만, 완전히 해결할 수는 없다. 특히, 바이오세라믹 분말 입자 약 30중량% 이상을 함유하는 균질하거나, 균등한 농도를 갖는 3차원의 골재건용 다공체를 제조하는 것은 본 방법에 제한되는 것이 아니며, 일반적으로 어렵다.
상기 방법으로 제조되는 바이오세라믹 분말 입자의 함유량이 적은 다공체는 바이오세라믹 분말 입자의 대부분이 중합체의 셀 벽에 포함되어 연속 기공의 내면이나 다공체의 표면에 노출되기 어렵기 때문에, 생체내에 매립되는 경우, 매립 직후에 바이오세라믹 분말 입자에 의한 생체 골조직의 전도 작용이 발휘되기 어렵고, 스킨층을 형성하는 중합체의 분해에 병행하여 노출된 바이오세라믹 분말 입자와 함께 생체 활성이 시간적 지체를 갖고 발현된다는 문제점이 있다.
또한, 상기 방법으로 제조되는 다공체는 바이오세라믹 분말 입자로서 상당히 미세한 입자를 선택하더라도, 함유율이 약 30중량%이며, 이보다 다량 함유되는 경우에는, 바이오세라믹 분말 입자가 한층 더 침강되기 쉬워지기 때문에 수득되는 다공체의 최저부에 다량의 바이오세라믹 분말 입자가 포함되고, 따라서 분말 입자는 깨지기 쉽게 된다.
또한, 상기 방법으로 제조되는 다공체는 통상적으로 연속 기공이 차지하는 비율이 80% 이상으로 크지만, 일반적으로 말해서, 직경이 수 ㎛ 내지 수십 ㎛로 비교적 작은 연속 기공만 수득되기 때문에, 반드시 다공체 내부로의 골아세포의 침입과 성장에 이상적인 직경과 세공의 형태를 형성한다 할 수 없다.
상기 기술한 본 출원인의 용액 침전법과는 다른 방법에 의해 무기 분말 입자를 고충전하는 방법이 검토되고 있지만, 이 중 유력한 방법에는, 중합체 중에 바이오세라믹 분말 입자 약 50중량%를 충전한 과립을 제조하고, 당해 입자를 가열하여 표면에서 융착시키는 소성 방법에 의해 연속 다공체를 수득하는 방법이 있다. 당해 방법은 새로운 방법은 아닌데, 예를 들면, 에폭시 수지, 염화비닐 수지 등의 과립형의 수지의 다공체를 제조하는 방법으로 널리 공지된 방법이다. 당해 방법은 표면 융착이 필요하기 때문에 충전량에 한계가 있고, 50중량% 이상 충전시키면 깨지기 쉽게 되기 때문에 곤란하며, 기공 직경의 조절도 용이하지 않고, 품질이 우수한 분말을 수득하기 어렵다.
본 발명은 이러한 문제를 모두 해결할 수 있는 무기 입자가 다량 충전된 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 각종 임플란트 재료 및 이의 제조방법의 제공을 목적으로 한다. 또한, 유기-무기 복합 다공체와 다른 생체 재료의 조합으로 이루어진 임플란트 재료, 골 고정재로서의 용도, 추체 고정재(예: 추간 설치재 및 추체 보철재) 등으로서의 용도, 동종 이식 골편이나 자기 이식골편, 피질골, 해면골 또는 그 조합의 대체물로서의 용도, 골결손 부분이나 변형 부분의 보철ㆍ충전재 등으로서의 용도, 경골, 연골 형성용 인공 지지대으로서의 용도 및 인공 연골로서의 용도의 제공 또한 목적으로 한다.
현재, 골 고정재, 예를 들면 흉골 정중절개폐쇄 수술에 있어서 흉골의 절개부에서 양측의 골수 내에 중계하여 매립되는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 고정핀이 사용되고 있다. 이는 흉골내에서 서서히 분해하여 흡수되기 때문에, 비흡수성의 세라믹나 금속제의 핀과 같이 재수술하여 체외로 꺼낼 필요가 없다는 이점을 갖지만, 골 전도성이 없고 골조직과 직접 결합하지 않기 때문에, 단순한 「쐐기」로서의 작용을 발휘하고, 폐쇄된 흉골을 임시 고정하여 절개면을 폐쇄하는 효력을 갖는 것에 불과하다. 이 때문에, 노인 흉골의 대부분에 보이는 것 처럼, 해면골이 얇은 피질골만을 남겨 웨이퍼형으로 되어 물러져 있는 경우에는 흉골용 고정핀을 매립하더라도, 「쐐기」로서의 작용을 충분히 발휘하여 고정 안정성을 높이는 것이 어렵고, 골조직과 대체하는 일도 없다는 문제가 남는다. 한편, 흉골 이외의 골절단 부위나 골절 부위의 접합 고정에 사용되는 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA) 등의 세라믹의 다공체는 균열되기 쉽고, 생체 내에서 흡수되는 데 상당히 장기간이 요구되는 문제점이 있다. 장기간을 요하더라도 생체골에 메워져 버리면, 강도가 되살아나기 때문에 문제 없다는 견해도 있지만, 전부 메워질 때까지 파손은 역시 우려된다. 본 발명의 골 고정재로 사용되는 임플란트 재료는 이러한 문제의 해결을 목적으로 한다.
하지만, 종래의 추체 고정재, 예를 들면, 요추 변성 질환에 대한 전방 추체간 고정 수술에 있어서 추체간 스페이서로 사용되는 티타늄제 또는 카본제의 케이지는 표면의 화학적 생체 친화성은 일단 만족하지만, 역학적 생체 친화성은 생체와는 다르기 때문에, 생체내에 이물로서 장기에 잔존하는 것에 의한, 시간 경과에 따른 파괴나 부식에 의한 주위 조직으로 위해성이 발현될 우려 등의 문제점이 있다. 예를 들면, 케이지와 생체의 역학적 특성의 불대체로부터 생기는 리밍(reaming)에 의해 거칠어진 골성종판을 지나서, 케이지가 추체 내로 침하하는 문제도 있다. 특히, 카본제의 케이지는 단단하지만 깨지기 쉽기 때문에, 카본 섬유를 따라 파괴되고, 때로는 미세편이 발생하기 때문에, 이것에 의한 위해성이 발현될 우려가 항상 남는다. 또한, 이들의 케이지에 충전하는 이식용 자가골은 일반적으로 장골의 적출에 의해 조달되지만, 이의 양의 획득의 문제나, 적출 후의 처리가 번거로운(예: 적출한 부위의 후처리나 장골의 분쇄, 케이지로의 충전, 무균하에의 처치 등) 문제점이 있다. 본 발명의 추체 고정재 등으로 사용되는 임플란트 재료는 주로 이러한 문제의 해결을 목적으로 한다.
한편, 최근에는 사체 골을 절단, 가공한 동종 이식 골편이나, 골반이나 늑골 등의 큰 골의 부위로부터 적출한 자기 이식 골편을 사용하여 골결손 개소를 보충하는 수술이 일상적으로 행해지고 있다. 동종 이식 골편은 해면골의 표면에 피질골을 구비하여 일체화한 블럭형이면, 골결손 개소의 피질골의 부분을 당해 골편의 피질골에 의해 보충할 수 있고, 골결손 개소의 해면골의 부분을 당해 골편의 해면골에 의해 보충할 수 있다. 그러나, 동종 이식 골편은 사체골을 절단, 가공한 것이므로, 원료의 사체골을 대량으로 입수하여 필요하고 또한 충분한 양의 이식골편을 제공하는 것이 용이하지 않다는 문제가 있으며, 또한 가공 가능한 형상이 대폭 제한된다는 문제점이 있다. 또한, 동종 이식 골편이라도, 이식된 당해 골편은 자기의 골조직과는 다른 골조직이고, 매립 조건에 따라서는 자연 흡수하여 소멸되거나, 강도의 부족이나 저하가 우려된다. 게다가, 남의 사체골이기 때문에 멸균처리가 필요하지만, 조건에 따라서는 사체골의 변성이 생기기 때문에, 충분한 멸균 조건의 조절이 필요하다. 그러나, 때로는 불충분하기 때문에, 매립 후에 죽음에 이르는 중대한 사고의 발생을 알게 되는 경우가 있다. 수술 중에 적출된 자기 이식 골편으로서는 이러한 종류의 사고는 피할 수 있지만, 양의 부족은 부정하지 않을 수 없다. 다른 한편, 생체 활성인 하이드록시아파타이트(HA), 삼인산칼슘(TCP) 등의 세라믹제의 임플란트 재료를 골결손 개소에 매설하는 것도 이루어지고 있지만, 그 경우에는 골결손 개소의 피질골의 부분도 해면골의 부분도 한결같이 단단한 세라믹으로 보충된다는 문제가 있고, 또한, 세라믹이 반영구하게 남기 때문에, 골결손 개소를 자기의 골조직으로 재건할 수 없다는 문제점이 있다. 그래서, 다공질의 당해 세라믹을 만들어, 해면골의 대체를 도모하는 방법이 상당히 실용적으로 되고 있다. 그러나, 이상적으로는 이들의 합성 인공골은 생체골과 대체되는 것이 가장 좋은 것이고, 10 내지 20년 후의 장기간 동안 대체하는 것에 대해서는, 해당 기간 동안 물리적인 이물로서의 사고를 우려하지 않으면 안 된다. 본 발명의 동종 이식 골편이나 자기 이식 골편의 대체물로 사용되는 임플란트 재료는 주로 이러한 문제의 해결을 목적으로 한다.
종래의 골결손 부분이나 변형부분의 보철ㆍ충전ㆍ피복재로, 펀칭에 의해 다수의 구멍을 형성한 티타늄 등의 금속제의 펀칭(망목형) 플레이트나, 소성한 바이오세라믹의 치밀체나 다공체로 이루어진 천공한 평판 또는 요철판 등이 사용되고있다. 그러나, 금속제의 펀칭 플레이트는 물리적인 생체 친화성이 결여되어, 보충 부분에 이물로서 영구하게 잔존하기 때문에, 장기의 매립 중에 부식이나 금속 이온의 용출 등에 의해 주위의 조직으로의 위해성을 발현할 우려가 있어, 언제까지 경과하더라도 결손 부분을 골조직에 의해 완전 대체할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 소성 바이오세라믹의 다공체는 단단하지만 깨지기 쉽고, 사용 중에 충격을 받아 파괴될 우려가 있고, 또한, 골결손 개소의 입체 형상에 맞추어서 수술 중에 후성형할 수 없다는 문제점이 있다. 본 발명의 보철ㆍ충전ㆍ피복재 등으로 사용되는 임플란트 재료는 주로 이러한 문제의 해결을 목적으로 한다.
또한, 종래의 인공 연골, 예를 들면, 임상적으로 시용되고 있는 전 대체형의 자립성 인공 추간판은 생체 불활성의 폴리에틸렌 또는 생체 적합성이 있는 고무로 이루어진 코어의 양측(상하)에, 티타늄 또는 코발트-크롬제의 2장의 금속의 엔드플레이트가 중첩된, 소위 샌드위치 구조의 인공 추간판이고, 코어 부분은 2장의 폴리에틸렌의 겹침 상태로 생체 추간판과 비슷한 움직임을 하고, 고무의 경우에는 이의 탄성에 의해, 이것이 모방된다. 또한, 추체 사이에 삽입하는 경우 탈전을 방지하여, 자립성의 효과를 갖게 하기 위해서, 금속판의 표면에 몇 개의 각(뿔)을 돌출시키고, 이것이 추체의 오목면에 꽂히도록 하여 고정하는 구조로 하고 있다. 그렇지만, 당해 인공 추간판은 생체의 그것과는 이질적인 재료의 샌드위치 구조이기 때문에, 움직임을 반복하는 동안에 이의 경계면에서 마모가 생겨, 그 움직임도 생체 추간판과 동일할 수 없고, 또한, 금속판으로부터 돌출한 각은 상하의 추체를 아프게 하는 동시에 장기의 사용하에 추체내에 서서히 침하, 침입하여 더욱 장해를 가져오는 등 큰 결점이 있고, 상하의 추체와 직접 결합하여 자립, 고정할 수는 없다. 본 발명의 인공 연골용 임플란트 재료는 주로 이러한 문제의 해결을 도모한 것으로, 엔드플레이트 또는 추체와의 사이에 본 발명의 다공체를 개재시킴으로써, 당해 인공 추간판과의 물리적 틈을 매립하여 밀착시키는 동시에, 골 전도성에 의해 추체와의 직접 결합시키는 것 또한 목적으로 한다.
본 발명은 생체내 활성 및 생체내 분해 흡수성을 갖는 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료, 이의 제조방법 및 이의 복합 다공체와 다른 생체 재료로 이루어진 임플란트 재료에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 하나의 양태를 도시한 투시도이다.
도 2a, 도 2b, 도 2c는 동일한 양태의 임플란트 재료의 하나의 사용예의 설명도이다.
도 3은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 투시도이다.
도 4는 동일한 양태의 임플란트 재료의 모체의 투시도이다.
도 5는 동일한 양태의 임플란트 재료의 종단면도이다.
도 6는 동일한 양태의 임플란트 재료의 하나의 사용예의 설명도이다.
도 7은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 투시도이다.
도 8은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 투시도이다.
도 9는 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 투시도이다.
도 10은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 투시도이다.
도 11은 동일한 양태의 임플란트 재료의 단면도이다.
도 12는 동일한 양태의 임플란트 재료의 하나의 사용예의 설명도이다.
도 13은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 단면도이다.
도 14는 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 단면도이다.
도 15는 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 단면도이다.
도 16은 본 발명에 따르는 임플란트 재료의 또 다른 양태를 도시한 투시도이다.
도 17은 동일한 양태의 임플란트 재료의 단면도이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
하기에 본 발명의 임플란트 재료와 제조방법의 바람직한 양태에 관해서 상세히 기술한다.
본 발명의 가장 기본적인 임플란트 재료는 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출되어 있는 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 것으로, 그 바람직한 양태에 있어서는 생체내 분해 흡수성 중합체로, 이미 실용되어 안전성이 확인되어 있으며, 분해가 비교적 빠르고, 다공체가 되더라도 깨지지 않는 중합체가 선택 사용된다. 즉, 비결정질 또는결정질과 비결정질이 혼재된 전흡수성 폴리-D, L-락트산, L-락트산과 D,L-락트산의 블럭 공중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락트산과 p-디옥사논의 공중합체, 락트산과 에틸렌 글리콜의 공중합체, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 또는, 이들의 혼합물 등의 생체내 분해 흡수성 중합체가 사용된다. 점도 평균 분자량은, 본 발명의 제조방법에 있어서 부직포형 섬유 집합체의 형성 용이성과 생체내에서의 다공체의 분해ㆍ흡수 기간을 고려하여, 5만 내지 100만인 것이 바람직하다.
특히, 단량체 비율에 기인하여 비결정성을 나타내는 폴리-D, L-락트산, L-락트산과 D,L-락트산의 블럭 공중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락트산과 p-디옥사논의 공중합체 등의 생체내 분해 전흡수성 중합체는 본 발명의 제조방법에 따라서 부직포형 섬유 집합체를 형성할 때, 및, 이것을 가열하에 가압 성형한 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매로 처리할 때의 용매 특성으로 인하여 적합하고, 이들의 중합체를 사용하면, 다량의 바이오세라믹 분말 입자를 포함하고 있어도 깨지지 않고, 해면골과 같은 압축 강도를 갖고, 세라믹 단체의 다공체와는 달리 비교적 저온(약 70℃)에서 열변형시킬 수 있고, 생체내에서 신속하게 가수분해하여 6 내지 12개월 동안 전흡수되는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료를 수득할 수 있다. 이러한 특성을 갖는 임플란트 재료는 생체골의 결손부에 충전하는 재료로서 상당히 바람직한 것이며, 복합체이기 때문에, 세라믹만의 재료와는 달리, 수지 성분에 의한 점탄성을 남기고 있어, 세라믹 처럼 접촉하는 것만으로 깨지고 결손되는 일이 없고, 수술 중에 열 변형시켜 결손부에 합치하도록 금형을 갖출 수 있는 열가소성 중합체 특유의 이점도 남기고 있다.
생체내 분해 흡수성 중합체의 분자량은 가수분해하여 전흡수되기까지 시간이나 섬유화의 가부에 영향을 미치기 때문에, 상기 기술한 바와 같이 5만 내지 100만의 점도 평균 분자량을 갖는 중합체가 사용된다. 5만보다 작은 점도 평균 분자량을 갖는 중합체는 올리고머 내지 단량체 단위의 저분자까지 가수분해되는 시간은 짧아도, 예사성(曳絲性)이 부족하기 때문에, 본 발명의 제조방법에 따라서 스프레이 등의 수단으로 섬유화하면서 섬유 집합체를 형성하는 것이 어렵다. 또한, 100만보다 큰 점도 평균 분자량을 갖는 중합체는 완전 가수 분해할 때까지 장기간이 요구되기 때문에, 생체 골조직과의 조기 대체를 목적으로 하는 경우에는 복합 다공체의 중합체로서 부적합하다. 중합체에 따라서 다르지만, 그 바람직한 점도 평균 분자량은 약 10만 내지 30만이고, 이러한 범위의 분자량을 갖는 생체내 분해 흡수성 중합체를 사용하면, 섬유 집합체의 형성이 용이하고, 또한, 적절한 가수 분해 완료 시간을 갖는 복합 다공체의 임플란트 재료를 수득할 수 있다.
또한, 이러한 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료에서는 다공체에 분산시키는 바이오세라믹 분말 입자로, 생체 활성이 있고, 양호한 골 전도능(때로는 골유도능을 나타낸다)과 양호한 생체 친화성을 갖는 것이 사용된다. 그와 같은 바이오세라믹 분말 입자로는, 예를 들면, 표면 생체 활성인 소성, 가소성 하이드록시아파타이트, 아파타이트 월래스터나이트(apatite wollastonite) 글라스 세라믹, 생체 활성 또한 생체내 전흡수성 미하소, 미소성 하이드록시아파타이트, 이인산칼슘, 삼인산칼슘, 사인산칼슘, 팔인산칼슘, 방해석, 세라바이탈(ceravital), 디옵사이드(diopside) 및 천연 산호 등의 분말 입자가 있다. 또한, 이들의 분말입자의 표면에 알칼리성의 무기 화합물이나 염기성의 유기물 등을 부착시킨 것도 사용 가능하다. 자기의 골조직에 의해 전대체되어 조직 재생이 행해지는 것은 이상적이라는 이유로, 이 중에서도, 생체 내에서 전흡수되어 골조직과 완전하게 대체되는 생체내 전흡수성 바이오세라믹 분말 입자가 바람직하고, 특히 미하소 또는 미소성 하이드록시아파타이트, 삼인산칼슘 및 팔인산칼슘은, 활성이 크고, 골 전도능에 뛰어나며, 뛰어난 생체 친화성으로 인하여 위해성이 낮고, 단기간에서 생체에 흡수되기 때문에 최적이다.
상기 바이오세라믹 분말 입자는 평균 입자 직경(1차 입자의 평균 입자 직경)이 0.2 내지 1O㎛인 것이 바람직하고, 이보다 큰 입자 직경의 바이오세라믹 분말 입자를 사용하면, 본 발명의 제조방법에 있어서 당해 분말 입자를 혼합한 혼합액을 분무하여 섬유화할 때 섬유가 짧게 절단되어, 섬유 집합체를 형성하는 것이 곤란해지고, 가령 섬유 집합체를 형성할 수 있었다고 해도, 섬유가 고화할 때까지 바이오세라믹 분말 입자가 다소 침강하여 불균일하게 분산될 우려가 있다. 20 내지 30㎛를 넘는 크기인 것은 이것이 전흡수성이라도 완전 흡수에 장시간을 요하고, 그 동안의 조직 반응이 때로는 발현하기 때문에 바람직하지 못하다.
바이오세라믹 분말 입자의 더욱 바람직한 입자 직경은 0.2 내지 5㎛이고, 이러한 바이오세라믹 분말 입자를 사용하면, 본 발명의 제조방법에 있어서 고농도로 당해 분말 입자를 혼합한 혼합액을 섬유 직경이 1 내지 3㎛ 가 되도록 가늘게 섬유화하여 섬유 집합체를 형성하는 경우라도, 섬유가 절단되기 어렵고, 본 발명 처럼 고농도일 때는 당해 분말 입자가 섬유로부터 노출된 상태에서 섬유에 포함되게 되고, 섬유 집합체를 휘발성 용매로 침지 처리한 후에, 당해 분말 입자의 표면이나 연속 기공의 내면으로부터 노출된 복합 다공체가 된다.
바이오세라믹 분말 입자의 함유율은 재생의공학에 있어서의 인공 지지대가나 DDS를 위한 캐리어 또는 본필러, 이형상 해면골(동종 이식골편)의 대체물 등의 의료용을 목적으로 하는 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 경우, 60 내지 90중량%로 하는 것이 바이오세라믹 분말 입자의 생체 활성 효과로부터 하면 바람직하다. 본 발명의 제조방법과 같이 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 섬유의 집합체를 형성하고, 이것을 가열하에 가압 성형한 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시켜 복합 다공체를 수득하는 경우에는 섬유화가 가능한 범위에서 다량의 바이오세라믹 분말 입자를 함유시킬 수 있기 때문에, 상기 기술한 바와 같이 바이오세라믹 분말 입자의 함유율을 60 내지 90중량%(평균 입자 직경 3㎛에서 비중이 2.7인 분말 입자를 사용하였을 때의 용적%는 약 41 내지 81%의 고비율에 상당한다)로 높일 수 있다. 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 90중량%를 넘으면, 섬유화할 때 짧게 끊어져 만족된 섬유가 되지 않기 때문에 섬유 집합체의 형성이 곤란해지고, 한편, 60중량%를 하회하면, 바이오세라믹 분말 입자가 부족하여, 표면에 노출되는 일이 적기 때문에, 임플란트 재료를 생체에 매립한 초기에서부터 바이오세라믹 분말 입자에 유래하는 생체 활성이 발현되기 어렵다.
이와 같이 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 60 내지 90중량%의 높은 함유율로 균일하게 분산시킬 수 있는 복합 다공체는 종래에 예가 없고, 본 발명의 기본적인 임플란트 재료의 하나이다.
바이오세라믹 분말 입자의 바람직한 용적%는 50 내지 85용적%이다. 이러한 용적%는 복합 다공체 내의 중합체의 기공율을 0%로 하였을 때의 중합체의 용적에 대한 바이오세라믹 분말 입자의 용적의 백분률이고, 함유되어 있는 바이오세라믹 분말 입자의 중량이 같아도, 바이오세라믹 분말 입자의 비중이나 평균 입자 직경에 따라서 용적%는 변화하는 것이다. 따라서, 바이오세라믹 분말 입자의 비중이나 평균 입자 직경을 고려하여, 50 내지 85용적%가 되도록 함유시키는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 용적%는 50 내지 80용적%이다.
하이드록시아파타이트 등의 세라믹을 소결하여 수득되는 다공성 세라믹은 단단하지만 깨지기 때문에, 얇은 것은 외력에 의해 쉽게 균열되거나 결손되기도 하므로, 임플란트로서는 만족스럽지 못하다. 이에 대하여, 바이오세라믹 분말 입자를 특히 비결정성인 생체내 분해 흡수성 중합체에 함유시킨 복합 다공체는 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 60 내지 90중량%로 높은 경우라도, 그 중합체의 결합 효과에 의해, 가소성을 보유한 깨지지 않는 해면골과 같은 압축 강도, 구체적으로는 1MPa 내지 5MPa 정도의 압축 강도를 갖기 때문에, 언급한 바와 같이 해면골의 대체물 그 밖의 의료 용도에 적합하게 사용된다. 또한, 압축 강도는 오토 그래프 AGS-2000D[제조원: (주)시마즈세이사쿠쇼]를 사용하여, JIS K 7181의 시험 방법(단, 샘플의 크기를 10 ×10 ×15mm로, 압축 스피드를 5mm/min으로 일정하게 하였다)에 의거하여 측정한 값이다.
이러한 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료는 기공율(전기공율)이 50% 이상이고, 기술적으로는 약 90%까지 가능하지만, 복합 다공체의 물리적강도와 골아세포의 침입 및 안정화의 쌍방을 감안하면, 약 60 내지 80%가 좋고, 또한, 복합 다공체의 중심부까지 골아세포의 침입의 효율을 생각하면, 연속 기공이 기공 전체의 50 내지 90%, 그 중에서도 70 내지 90%를 차지하는 것이 바람직하다.
이러한 유기-무기 복합 다공체의 연속 기공은 그 직경이 약 100 내지 400㎛로 이루어져 있다. 포러스세라믹의 직경과 골아세포의 침입 및 안정화의 연구는 이미 몇 번이나 행해지고, 그 결과로 보면 300 내지 400㎛의 직경이 가장 석회화에 효과적이고, 그것보다 멀어짐에 따라서 효과가 엷어지는 것을 알 수 있다. 이 때문에, 당해 복합 다공체의 직경은 상기 기술한 바와 같이 약 100 내지 400㎛로 이루어지고 있지만, 50 내지 500㎛ 범위의 직경인 것을 포함하여, 분포 중심이 200 내지 400㎛라도 바람직하다.
덧붙여서, 연속 기공의 기공 직경이 400㎛보다 크고, 기공율(전기공율)이 90%보다 높은 경우에는 복합 다공체의 강도가 저하되기 때문에 생체 내 매립 중에 파괴될 우려가 크다. 한편, 직경이 100㎛보다 작고, 기공율이 50%보다 낮은 경우에는 복합 다공체의 강도는 향상되지만, 골아세포의 침입이 곤란하고, 가수분해하여 완전 흡수되기까지 시간이 길어진다. 그러나, 이러한 직경이 작은 저기공율의 복합 다공체는 DDS의 캐리어로서 중합체의 분해와 병행하는 비교적 긴 시간의 서방성(徐放性)을 유지하는 것을 요망하는 재료로서는 경우에 따라서 이용할 수 있다. 연속 기공의 보다 바람직한 직경은 150 내지 350㎛이고, 보다 바람직한 기공율(전기공율)은 70 내지 80%이다. 또한, 연속 기공의 기공 직경이나, 기공 전체에 차지하는 연속 기공의 비율은 본 발명의 제조방법에 있어서 섬유 집합체를 가압 성형시켜 섬유 집합 성형체로 할 때의 압축율의 조절이나, 섬유 집합 성형체를 이의 형상을 유지하여 휘발성 용매에 침지할 때의 형상 유지를 위한 외압의 조절에 의해 조절할 수 있다.
이상과 같은 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료는 예를 들면 생체골의 결손 부위에 매립되어 사용되지만, 그 때, 생체내 분해 흡수성 중합체의 열가소성을 이용하여 임플란트 재료를 70℃ 정도로 가열하여 결손부분의 형상에 합치하도록 변형시킴으로써, 결손부분에 틈없이 매립할 수 있기 때문에, 매립 작업을 간단하고도 정확하게 할 수 있다. 또한, 생체내 분해 흡수성 중합체가 갖는 인성(靭性)과 세라믹 분말 입자의 단단함 때문에, 수술 중에 메스로 임의의 형상으로 금형이 붕괴되지 않도록 절단하여 사용할 수도 있다.
이러한 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료를 상기 기술한 바와 같이 생체골의 결손 부위에 매립하면, 체액이 복합 다공체의 표면에서 연속 기공내를 통하여 복합 다공체의 내부에 빠르게 침투하기 때문에, 복합 다공체의 표면과 연속 기공의 내부의 쌍방으로부터 생체내 분해 흡수성 중합체의 가수분해가 거의 동시에 진행하고, 다공체 전체에 걸쳐 균일하게 분해가 진행된다. 또한, 복합 다공체의 표면에 노출되는 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해, 복합 다공체의 표층부에 골조직이 신속하게 전도 형성되어 골의 소기둥으로 되어 성장하고, 단기간 중에 복합 다공체가 생체골의 결손 부위와 결합하는 동시에, 기공 내부 표면에 노출되는 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해, 골조직이 복합 다공체의 내부에도 침입하여 골아세포가 전도되어 성장하기 때문에, 주위골과 직접 결합한다. 이러한 현상은 생체내 분해 흡수성 중합체의 분해의 진행에 동반하여 현저해지고, 서서히 주위골과 대체된다. 또한, 최종적으로는 중합체가 완전히 분해 흡수되고, 또한, 전흡수성 바이오세라믹 분말 입자도 완전히 흡수되어, 성장한 골조직에 의해 완전히 대체되고, 골결손부의 재생이 완료된다.
이러한 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 생체내에서의 습윤 특성은 다량 함유되어 표면에 노출되어 있는 바이오세라믹 분말 입자의 습윤 특성에 의해, 생체내 분해 흡수성 중합체만의 다공체보다 현저하게 향상되고 있지만, 복합 다공체에 코로나 방전, 플라스마 처리, 과산화수소 처리 등의 산화 처리를 실시하면, 중합체의 습윤 특성도 개선되어, 증식해야 할 골아세포의 침입, 성장이 보다 효과적으로 이루어지게 된다.
또한, 각종 골 형성 인자, 성장 인자, 약제 등을 복합 다공체의 기공내에 미리 충전하거나, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 미리 용해하여 보유시켜 두면, 복합 다공체가 분해 흡수되는 속도에 적합하게, 이들이 서서히 방출되기 때문에, 골의 재생이나 병의 치유를 촉진시키거나 효과적으로 할 수 있다. 주된 골 형성 인자로서는 BMP, 주된 성장인자로서는, IL-1, TNF-α, TNF-β, IFN-γ 등의 모노카인이나 인포카인 또는, 콜로니 자극 인자, 또는, TGF-α, TGF-β, IGF-1, PDGF, FGF 등의 소위 성장 분화 인자가 있다. 또한, 약제로서는, 골의 성장에 관련되는 약품(비타민 D, 프로스타글란딘류, 또는 항(제)암제 등), 항균제 등을 임의로 선택할 수 있다.
다음에, 본 발명의 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 제조방법에 관해서 구체적으로 기술한다.
본 발명의 제조방법은 우선, 휘발성 용매에 상기 기술한 생체내 분해 흡수성 중합체를 용해시키는 동시에, 상기 기술한 바이오세라믹 분말 입자를 균일하게 분산시켜 혼합액을 제조한다. 휘발성 용매로서는 상온보다 약간 높은 온도에서 휘산되기 쉬운 저비점의 디클로로메탄, 디클로로에탄, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매를 사용할 수 있다. 또한, 이들의 용매에, 이들의 용매보다 비점이 높은 비용매, 예를 들면, 비점이 60 내지 110℃ 범위에 있는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 3급-펜탄올 등의 알콜의 어느 하나 단독 또는 2종 이상을 혼합한 휘발성의 혼합 용매도 사용할 수 있다.
이어서, 상기 혼합액으로부터 부직포형 섬유 집합체를 만든다. 그 수단으로서는 용해 혼합액을 분무하여 섬유화하는 수단이 바람직하게 채용된다. 즉, 상기 용해 혼합액을 분무기에 충전하여, 질소 가스 등의 불활성인 고압 분사 가스로 분무기의 분사 구멍으로부터 혼합액을 피분사체에 분무하면, 휘발성 용매가 휘산화 되면서 섬유화되고, 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체의 섬유가 서로 얽혀 상호의 접점에서 용착하면서 집합 고화하여 퇴적하고, 임의형상의 두꺼운 두께의 부직포형 섬유 집합체가 형성된다. 이러한 섬유 집합체는 섬유간 틈의 형상은 세포형의 구멍과는 다르지만, 용착 고화된 섬유 상호간에서 수백㎛ 정도의 연속된 공간을 형성하고 있고, 바이오세라믹 분말 입자는 섬유에 포함(일부는 표면에 노출되어 있는 것도 있다)되어 섬유 집합체의 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있다.
이와 같이 60중량% 이상(때로는 50용적% 이상)의 다량의 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 수지를, 그것이 침전 분리되지 않고서, 균일하게 분산되어 있는 상태로 고화하여 고정되고, 게다가 내부에 연속된 공간을 기공으로서 포함하는 재료이도록 하기 위해서, 본 제조법과 같이 분무 방식에 의해 미세한 섬유를 형성하면서 용매를 증발시켜, 바이오세라믹 분말 입자가 분리되기 이전에 단시간내에 고화시키는 수단을 취하는 것은 상당히 이치에 맞은 것이며, 본 발명 제조법의 신규성도 여기에 존재한다.
의료 용도의 임플란트 재료로서 때로는 필요한 5 내지 50mm의 상당히 두꺼운 두께의 복합 다공체를 수득하기 위해서는 이러한 섬유 집합체를 분무에 의해 형성한 후, 용매가 휘산되어 건조하는 것을 기다려, 재차, 그 위에 분무하여 후육화하는 조작을 반복적으로 하여, 소정의 두께가 되도록 하는 것이 바람직하다.
상기 피분사체로서는 박리성이 양호한 폴리에틸렌 그 밖의 올레핀계 수지, 불소수지, 실리콘계 수지 등으로 이루어진 망체나 판체가 사용된다. 특히, 망체처럼 통풍이 자유로운 피분사체를 사용하면, 분무에 의해 혼합액이 섬유화되어 망체에 부딪힌 후, 휘발성 용매가 망목을 통하여 휘산되기 때문에, 망체측의 표면의 섬유가 융합하여 스킨층(수지만의 용착층)이 생기는 일이 없고, 그 후의 공정에서 행하는 용매의 침투 처리를 하기 쉬운 섬유집합체를 형성할 수 있는 이점이 있다. 망체로서는 50 내지 300 망목인 것이 바람직하고, 50 망목보다 큰 망목을 갖는 망체는 섬유가 망목을 통해서 뒷쪽까지 돌아들어가기 때문에, 형성된 섬유 집합체를 망체로부터 박리하는 것이 어려워지고, 300망목보다 작은 망목을 갖는 망체는 휘발성 용매가 원활하게 휘산되기 어렵기 때문에, 망체측의 섬유가 융합하여 스킨층이 형성되기 쉬워진다. 또한, 피분사체는 평탄한 망체나 판체에 제한되지 않고, 볼록 굴곡 및/또는 오목 굴곡한 입체적인 망체나 판체를 사용하는 것 또한 바람직하다. 이러한 입체적인 피분사체를 사용하면, 그 입체적인 형상대로 두꺼운 섬유 집합체를 형성할 수 있는 이점이 있다.
상기 기술한 바와 같이 혼합액을 분무하여 섬유화함으로써 형성되는 섬유 집합체는 섬유간 틈의 크기가 수백 ㎛로 크고, 섬유간 틈이 차지하는 비율(기공율)은 60 내지 90% 정도이다. 또한, 무기 분말 입자가 섬유에 포함되고, 침강하지 않고서, 섬유 집합체의 전체에 걸쳐 균일하게 분산하고 있다.
섬유 집합체의 섬유 길이는 3 내지 100mm 정도인 것이 바람직하고, 섬유직경은 0.5 내지 50㎛ 정도인 것이 바람직하다. 이러한 정도의 섬유 길이 및 섬유 직경을 갖는 섬유 집합체는 후공정인 용매의 침투처리에 의해 섬유가 용이하게 융합하여, 실질적으로 섬유가 소실된 복합 다공체가 되기는 것이 용이하다.
섬유 길이는 주로 생체내 분해 흡수성 중합체의 분자량, 혼합액의 중합체 농도, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이나 입자 직경 등에 의존하여, 분자량이 클수록, 중합체 농도가 높아질수록, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 적을수록, 바이오세라믹 분말 입자의 입자 직경이 작을수록, 섬유 길이가 길어지는 경향이 있다. 한편, 섬유 직경은 주로 혼합액의 중합체 농도, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율, 분무기의 분사 구멍의 크기 등에 의존하여, 중합체 농도가 높아질수록, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 많아질수록, 분사구멍이 커질수록, 섬유 직경은 굵어지는 경향이 있다. 또한, 섬유 직경은 분사가스의 압력에 의해도 변화한다. 따라서, 상기 섬유 길이 및 섬유 직경이 되도록, 중합체의 분자량, 중합체 농도, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율과 입자 직경, 분사구멍의 크기, 가스압 등을 제조하는 것이 필요하다.
계속해서, 상기 섬유 집합체를 가열하에 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합 성형체로 하는 공정으로 이행한다. 우선 섬유 집합체를 가열, 가압하에 고화시켜 연속 기공을 갖는 예비 성형물을 만들고, 또한, 이 때의 압력보다 높은 압력하에 예비 성형물을 가압 성형시켜, 연속기공율과 구멍의 크기가 조정된 강도가 있는 다공질 섬유 집합 성형체를 만든다. 또한, 가압 성형 시의 가열은 섬유 집합체가 약간 연화하는 정도이며, 가압의 정도는 최종적으로 수득되는 복합 다공체의 기공율이 50 내지 90%가 되도록 조절하고, 연속 기공의 기공 직경이 약 100 내지 400㎛가 되도록 조절하는 것이 바람직하다.
다음 공정으로 이행하여, 전공정에서 수득한 섬유 집합 성형체를 상기 휘발성 용매에 침지시켜 성형체 내부에 당해 용매를 충분하게 침투시킨다. 이 후, 용매를 제거한다. 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지할 때는 다수의 세공을 갖는 면을 가진 금형에 섬유 집합 성형체를 충전하여, 외측으로부터 섬유 집합 성형체에 적합한 압력을 가한 상태에서 형상을 유지시키면서 침지한다. 또는, 섬유 집합 성형체의 상면에 용매를 흘려 침투시키도록 하는 것 또한 바람직하다. 또한, 용매는 소정의 금형상을 유지하기 위해서 섬유 집합 성형체 내부의 용매를 진공 흡인하는 방법으로 급속하게 없애는 것이 바람직하다.
상기 기술한 바와 같이 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시켜 성형체 내부에 용매를 침투시키면, 섬유가 표면으로부터 용매에 녹아 수축하면서 섬유끼리가 융합하여 실질적으로 섬유가 소실되어 기포막을 형성한다. 또한, 틈이 100 내지 400㎛ 정도의 직경을 갖는 둥근 연속 기공을 남긴 상태에서 기포벽이 형성되고, 연속 기공체로 형태 변화한다. 또한, 섬유에 다량 포함되어 있는 바이오세라믹 분말 입자의 일부는 섬유의 융합, 성막에 의한 형태 변화에 따라, 침강하지 않고서 기공막내(기포벽내)에 포매(embedding)되는 동시에, 일부는 기공막으로부터 노출되어, 다공체 표면에도 당해 분말 입자가 용이하게 탈락하지 않을 정도로 충전하여 노출된다. 단, 조건에 따라서는 스킨층이 표면에 형성되어 바이오세라믹 분말 입자가 다공체 표면에 노출되지 않는 경우도 있지만, 그 때는 샌딩함으로써 스킨층을 제거하여 표층에 존재하는 무기 분말 입자를 노출시키는 처치를 실시하는 것 또한 바람직하다.
이렇게 하여, 연속 기공을 갖고, 다량의 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산하는 동시에, 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출된 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료가 수득된다. 이러한 복합 다공체는 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지할 때, 그 형상을 유지 하기 위한 외압을 조절함으로써, 연속 기공의 평균 직경을 골아세포의 침입과 안정화에 형편이 좋은 100 내지 400㎛ 정도로 조절할 수 있는 동시에, 기공율을 50 내지 90% 정도로 조절할 수 있다. 또한, 50 내지 60℃의 가열하에 섬유 집합 성형체의 휘발성 용매로 침지 처리하면, 섬유 집합 성형체를 단시간 방치하는 것만으로, 섬유끼리가 충분히 융합하여, 복합 다공체를 효율 좋게 수득할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는 섬유화가 가능한 범위에서 60 내지 90중량%(평균 입자 직경이 3㎛이고 비중이 2.7인 미소성 하이드록시아파타이트일 때 41 내지 81용적%에 상당)의 바이오세라믹 분말 입자를 복합 다공체내에 균일하게 함유시키는 것이 가능하고, 다량 함유시키더라도 바이오세라믹 분말 입자가 침강분리하기 이전에 용매가 증발하여 섬유가 용착되므로, 상기 기술한 용액침전법으로 수득되는 다공체보다 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산하고 있어 지금까지 수득되지 않는 높은 함유율의 복합 다공체를 최종적으로 수득할 수 있다. 단, 지나치게 함유율이 높으면, 결합제로서의 생체내 분해 흡수성 중합체의 양이 적어져, 복합 다공체는 물러져 형상을 유지하는 것이 곤란해지기 때문에 상한이 있다.
본 발명의 가장 기본적인 임플란트 재료는 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면에 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출되어 있는 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 것이다. 당해 다공체는 후술하는 바와 같이 기공율이 50 내지 90%로, 연속 기공이 기공 전체의 50 내지 90%를 차지하며, 연속 기공의 기공 직경은 10.0 내지 400㎛로, 골아세포가 침입하여 증식, 안정화되는 데 적합하다. 또한 바이오세라믹 분말 입자는 60 내지 90중량%로 다량 함유되고, 다공체의 두께는 1 내지 50mm로 크며, 3차원 입체 형상을 갖고 있다. 이러한 기본적인 임플란트 재료는 여러 가지 의료 용도, 예를 들면, 대체형의 골조직 재생용 인공 지지대, 보철, 피복재, 본필러, 해면골의 대체물, 골조직과 다른 인공 임플란트와의 사이의 개재물 및 약제의 캐리어 등으로 사용된다.
또한, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 60 내지 90중량%인 유기-무기 복합체로 이루어진 임플란트 재료 또한, 본 발명의 기본적인 임플란트 재료이고, 상기와 같은 여러 가지 의료 용도로 사용된다.
유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료는 본 발명의 제조방법, 즉, 휘발성 용매에 생체내 분해 흡수성 중합체를 용해시키고 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 분산시켜 제조한 혼합액으로부터 부직포형 섬유 집합 성형체를 형성시키고, 이를 가열하에 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합체를 형성시키며, 이어서 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시킨 후에 용매를 제거하여 제조할 수 있다.
한편, 유기-무기 복합 다공체를 응용한 본 발명의 임플란트 재료는 상기 유기-무기 복합 다공체와 다른 치밀질의 생체내 분해 흡수성 부재를 합체하여 이루어진 것이다. 이러한 임플란트 재료의 주된 것으로는 다음의 4종류가 있다.
제1 임플란트 재료는 생체내 분해 흡수성 부재가 핀이고, 당해 핀이 다공체를 관통하여 합체되어 있으며, 핀의 양쪽 말단부가 다공체로부터 돌출되어 있는, 골 고정용 임플란트 재료이다. 당해 임플란트 재료는 예를 들면 흉골 정중절개폐쇄의 수술 등에 있어서, 절개 폐쇄한 흉골을 고정하는 경우에 적합하게 사용된다.
제2 임플란트 재료는 생체내 분해 흡수성 부재가, 외부와 통하는 공동(空洞)을 갖고 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 모체로, 당해 모체의 공동에 상기 다공체가 충전되어 합체되어 있고,다공체가 모체로부터 부분적으로 노출되어 있는 임플란트 재료이다. 임플란트 재료는 전방 또는 후방 추체간 고정술 등에 있어서, 추체간 스페이서 등의 추체 고정재로서 적합하게 사용된다.
제3 임플란트 재료는 다른 생체내 분해 흡수성 부재가 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 표피층으로, 당해 표피층이 블럭 형상의 상기 다공체의 표면의 일부에 중첩되어 합체되어 있는 임플란트 재료이다. 당해 임플란트 재료는 블럭 형상의 다공체가 해면골의 역할을 하고, 표피층이 피질골의 역할을 하여, 동종 이식 골편이나 자기 이식 골편의 대체물 등의 전흡수 대체성의 인공골로서 적합하게 사용된다.
제4 임플란트 재료는 다른 생체내 분해 흡수성 부재가, 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 망형체이고, 당해 망형체의 망목에 상기 다공체가 충전되고 합체되어 있는 임플란트 재료이다. 당해 임플란트 재료는 골결손 부분이나 변형 부분의 보철, 피복, 지지 또는 충전재 등으로서 적합하게 사용된다.
또한, 상기 다공체를 응용한 본 발명의 또 하나의 임플란트 재료는 유기 섬유를 3축 이상의 다축 3차원 조직 또는 편조직 또는 이들의 복합 조직으로 한 조직 구조체로 이루어진 코어 재료의 적어도 한쪽 면에, 상기 다공체를 적층하여 합체시킨 인공 연골용 임플란트 재료이다. 당해 임플란트 재료는 상하의 추체와 직접 결합하여 자립, 고정되는 인공 추간판이나 반월판 등으로서 적합하게 사용된다.
다음에, 본 발명의 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 더욱 구체적인 실시예를 설명한다.
실시예 1
점도 평균 분자량이 20만인 폴리-D, L-락트산(PDLLA)(D-락트산과 L-락트산의 몰비 50/50)를 디클로로메탄에 용해시킨 중합체 용액(농도: PDLLA 4g/디클로로 메탄 100ml)과, 평균 입자 직경이 3㎛인 미소성의 하이드록시아파타이트 분말 입자(u-HA 분말 입자)를 에탄올에 혼화한 혼화액을 균일하게 동질화함으로써, u-HA분말 입자를 PDLLA 100중량부에 대하여 230중량부의 비율이 되도록 혼합한 혼합액을 제조하였다.
분무기로서 HP-E 에어브러시[제조원: 아네스트 이와타(주)]를 사용하여, 이것에 상기 현탁액을 충전하고, 압력이 1.6kg/cm2인 질소 가스에 의해, 약 120cm 떨어진 폴리에틸렌제의 망체(150 망목)에 분무하여, 섬유 집합체를 형성하고, 망체로부터 섬유 집합체를 박리하였다. 이의 섬유 집합체의 섬유 직경은 1.0㎛ 정도이고, 섬유길이는 10 내지 20mm 정도이고, 겉보기 비중은 0.2이었다.
섬유 집합체를 적당한 크기로 절단하여, 직경이 30mm이고, 깊이가 30mm인 원통 암형(雌型)으로 충전하여, 섬유 집합체의 겉보기 비중이 0.5가 되도록 수형(雄型)으로 압축함으로써, 직경이 30mm이고, 두께가 5mm인 원판형의 섬유 집합 성형체를 수득하였다.
이어서, 에탄올을 혼합한 디클로로 메탄로 이루어진 용매에 상기 섬유 집합 성형체를 침지시켜 당해 용매를 성형체 내부에 침투시켜, 60℃에서 10분 방치한 후, 성형체 내부의 용매를 진공흡인에 의해 제거하고, 직경이 30mm이고, 두께가 5mm이고, u-HA 분말 입자의 함유율이 70중량%인 유기-무기 복합 다공체를 수득하였다.
복합 다공체의 부분 절단면을 전자현미경으로 관찰한 바, 섬유가 융합하여 소실되고, 100 내지 400㎛ 정도의 큰 직경을 갖는 연속 기공이 형성되고, u-HA 분말 입자가 균일하게 분산되고, 기공 내부 표면과 다공체 표면에 u-HA 분말 입자의일부가 노출되어 있었다. 복합 다공체의 겉보기 비중은 0.5이고, 연속 기공의 기공 전체에 차지하는 비율(연속기공율)은 75%이고, 압축 강도는 1.1MPa였다.
실시예 2
실시예 1과 동일하게 하여, 직경이 30mm이고, 두께가 5mm인 원판형의 섬유 집합 성형체를 예비 성형물로서 만들고, 이것을 기어오븐 속에서 80℃로 가열한 후, 직경이 점차 감소하는 직경축소부를 구비한 챔버에 넣고, 하부의 직경이 10.6mm인 원통에 압입하였다. 이렇게 하여 가열하에 가압 성형된 원주 로드형의 섬유 집합 성형체의 압축 강도는 약 2.5MPa이었다.
이어서, 원주 로드형의 섬유 집합 성형체를, 주위에 구멍이 뚫린 동일 직경의 실린더에 충전하고, 그 상면과 하면으로부터 압력을 가하여 원주 로드형의 섬유 집합 성형체의 높이가 변하지 않을 정도로 압박하면서, 15중량%의 메탄올을 혼합한 디클로로메탄으로 이루어진 용매(60℃)에 10분간 침지시킨 후, 당해 용매를 제거하여 복합 다공체를 수득하였다.
복합 다공체의 부분절단면과 샌딩한 표면을 전자현미경 사진으로 관찰하면, 섬유가 소실된 다공질의 형태를 잡고, 직경은 150 내지 300㎛ 정도의 혼합구멍으로 이루어져 있고, u-HA 분말 입자는 다공체 표면이나 기공 내부 표면으로부터 노출되어 있었다. 복합 다공체의 겉보기 비중은 약 0.55이고, 연속기공율은 70%이고, 압축 강도는 약 3.5MPa로 상승하고 있었다. 당해 복합 다공체는 PDLLA의 점도 평균 분자량과, 차지하는 양의 비율, 평균 입자 직경이 3㎛인 u-HA 분말 입자의 생체 내에서의 생체내 분해 흡수 특성으로 인하여, 매립 부위나 사이즈에 의존하지만, 약 6개월 내지 12개월로 완전히 흡수한다고 생각된다.
실시예 3
점도 평균 분자량이 10만인 PDLLA(D-락트산과 L-락트산의 몰비 30/70)를 합성하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 평균 입자 직경이 3㎛ 정도인 β-삼인산칼슘 분말 입자(β-TCP 분말 입자)를 80중량% 균일하게 혼합하여 혼합액을 제조하였다. β-TCP 분말 입자는 생체 활성 또한 생체내 흡수성인 것이 확인되어 있고, 기구는 u-HA 분말 입자와는 다르지만, 생체내에서 HA 생성하는 골 전도성을 나타내는 것이 공지되어 있다.
이러한 혼합액을 사용하여, 실시예 2와 동일하게 분무법으로 제조한 섬유 집합체를 가열하에 압축성형하여 섬유 집합 성형체로 하고, 이것을 용매 침지 처리함으로써, 겉보기 비중이 약 0.6이고, 연속기공율이 75%이고, 압축 강도가 4.2MPa인 복합 다공체를 수득하였다. 복합 다공체의 β-TCP 분말 입자의 체적 비율은 약 65용량%이고, u-HA 분말 입자가 70중량%(약 55용량%)의 실시예 1, 2의 복합 다공체보다 상당히 β-TCP 분말 입자의 체적 비율이 크기 때문에, 다공체의 표면이나 기공 내부 표면으로 β-TCP 분말 입자가 노출됨으로써, 생체 활성이 현저하게 발현된다.
복합 다공체는 부직포형 섬유 집합체일 때의 섬유가 소실되어 벌크형의 셀 벽에 β-TCP 분말 입자가 매몰된 형태로 변화하고 있기 때문에, 생체내의 체액에 침지하고 있을 때도 붕괴되어 이의 분말 입자가 주위로 분산되는 것은 용이하게 발생하지 않고, 5 내지 8개월 정도로 양호한 생체 활성을 나타내면서 완전히 분해 흡수되는 것이 확인되었다. 따라서, 이러한 복합 다공체는 양호한 경조직(경골, 연골)용 인공 지지대가 된다.
실시예 4
D,L-락트산(D/L의 몰비; 1)과 글리콜산(GA)을, 이의 몰비가 8:2가 되도록 배합하여, 기존의 방법에 의해 점도 평균 분자량이 13만의 공중합체 P(DLLA-GA)를 합성하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로, 당해 중합체에 팔인산칼슘 분말 입자(OCP 분말 입자)를 60중량% 균일하게 혼합한 혼합액을 제조하여, 실시예 2와 동일하게 분무법으로 제조한 섬유 집합체를 가열하에 압축성형하여 섬유 집합 성형체로 하고, 이것을 용매 침지 처리함으로써, 최종적으로 겉보기 비중이 0.50인 복합 다공체를 수득하였다. 복합 다공체는 OCP 분말 입자의 활성도가 높고, 공중합체의 분해 흡수가 GA에 기인하여 빠르기 때문에, 양호한 골 전도(신생골로 변함)를 나타내면서, 3 내지 4개월 후에는 그 대부분이 흡수되어 골로 대체되어 있었다.
실시예 5
D,L-락티드와 파라-디옥사논(p-DOX)를 이의 몰비가 8:2가 되도록 배합하여, 기존 방법으로 공중합하여 점도 평균 분자량이 약 10만인 공중합체를 수득하였다. p-DOX의 중합체는 휘발성의 범용인 양용매는 발견되지 않지만, 상기 의 비율로서는 클로로포름, 디클로로메탄 등에 가용이 되기 때문에, 상기 기술한 실시예 1과 동일한 방법으로서 목적으로 하는 복합 다공체를 수득할 수 있었다. 또한, 상기 공중합체는 실시예 4의 D,L-락트산과 글리콜산과의 공중합체 P(DLLA-GA)보다는 가소성이 있는 고무 모양의 성형을 나타내기 때문에, 바이오세라믹 분말 입자의 입자 직경이 3㎛일 때 당해 분말 입자의 체적 비율이 70용량%(85중량%)로 높게 할 수 있기 때문에, 복합 다공체는 공중합체의 분해 생성물에 의한 생체 반응이 극력 회피되고, 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자의 활성도가 상당히 유효하게 발현된다. 특히, p-DOX의 특성으로부터, 친수성이 PDLLA보다 높기 때문에, 복합 다공체는 생체 외(체외 샬레)에서 세포를 증식시키기 위한 연골의 재생의 인공 지지대 등에 유효하다고 생각된다.
이상과 같이, 본 발명의 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료는 다량의 바이오세라믹 분말 입자를 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 균일한 분산상태로 포함하고, 내부에 형성된 직경이 큰 연속 기공을 통하여 체액 등이 신속하게 침입하고, 다공체 표면이나 연속 기공의 내면에 노출된 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 빠른 기간에 생체골과의 결합이나 생체 골조직을 재생할 수 있고, 의료용도에 필요한 실용 강도를 가지며, 본 발명의 제조방법에 의해 용이하고 또한 확실하게 제조할 수 있는 것이다. 따라서, 이러한 임플란트 재료는 상기 기술한 바와 같이, 생체 골조직 재건용 인공 지지대, 보철재, 본필러, 다른 임플란트와 생체 골조직 사이의 개재물, 해면골의 대체물, 약물 서방용 캐리어 등으로서 실용된다.
다음에, 도면을 참조하여, 상기 유기-무기 복합 다공체를 응용한 본 발명의임플란트 재료의 대표적인 양태에 관해서 상세하게 기술한다. 이러한 임플란트 재료는 상기 다공체와 다른 치밀질의 생체내 분해 흡수성 부재를 합체한 타입과, 상기 다공체와 생체내 비흡수성 부재를 합체한 타입으로 대별되고, 전자의 임플란트 재료의 주된 것으로서 도 1 내지 도 15에 도시되는 각종 양태를 들 수 있고, 또한, 후자의 임플란트 재료의 주된 것으로서 도 16, 도 17에 도시되는 양태를 각각 들 수 있다.
도 1에 도시된 임플란트 재료(10)는 골조발증(骨粗髮症)에 의해 골의 양이 감소하거나 또는 인공 지지대조직이 위축되어 골량(骨梁)이 성기고 가늘어진 부위의 골의 절개, 골절단, 또는 골절된 부위를 수술에 의해 폐쇄, 접합할 때 매립되는 생체내 활성 및 생체내 분해 흡수성의 골 고정용 임플란트 재료의 대표예이다, 정중절개폐쇄한 흉골 고정용 임플란트 재료이다.
임플란트 재료(10)는 유기-무기 복합 다공체(1)와 생체내 분해 흡수성 부재인 핀(2)을 구비한 것으로, 핀(2)이 다공체(1)를 관통하여, 핀의 양쪽 말단부가 당해 다공체(2)로부터 돌출되어 있다. 또한, 흉골중에 매립되었을 때 회전하지 않도록, 핀(2)이 각기둥형으로 형성되는 동시에, 다공체(1)가 직방체로 형성되어 있다. 또한, 핀(2)의 양 선단은 흉골의 골수(해면골)에 형성된 구멍으로 삽입이 용이해지도록 각뿔형으로 형성되어 있고, 핀(2)의 양단부의 표면에는 상기 구멍으로부터 핀(2)이 빠져나가는 것을 저지하는 단면이 톱날형인 요철(2a)이 형성되어 있다. 또한, 핀(2)을 원주형으로 형성하는 동시에, 다공체(1)를 원통형으로 형성하여도 좋고, 또한 핀의 양쪽 말단부의 요철(2a)을 생략하는 것 또한 바람직하다.
다공체(1)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체와 같은 것, 즉, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출된 것이다. 다공체(1)의 기공율, 연속기공의 직경, 연속 기공의 기공 전체에 차지하는 비율, 생체내 분해 흡수성 중합체, 바이오세라믹 분말 입자, 당해 분말 입자의 함유율 등은 상기 기술한 바와 같다.
다공체(1)는 상기 기술한 제조방법에 따라서, 부직포형 섬유 집합체를 가열하에 직방체 형상으로 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합 성형체로 하고, 이것을 휘발성 용매에 침지시켜 수득된 직방체 형상의 유기-무기 복합 다공체에, 핀(2)을 삽입하기 위한 각진 구멍[핀(2)보다 약간 작은 치수의 각진 구멍]을 천공함으로써 제조된다.
다공체(1)의 치수는 증상 예에 적합하게 선택하면 되고, 크기는 특별히 제한되지 않지만, 과대하지 않도록 주의를 요한다. 흉골 고정용 임플란트 재료의 경우 다공체(1)의 길이를 10 내지 15mm 정도, 폭을 6 내지 20mm 정도, 높이를 6 내지 15mm 정도로 설정하는 것이 바람직하다. 이러한 범위 내의 선정은 환자의 흉골의 구조에 의존하는 것은 물론이다. 다공체(1)의 각 치수가 상기 범위의 하한을 하회하면, 다공체(1)에 전도 형성되는 골조직이 적어진다. 또한, 다공체(1)의 바람직한 치수도, 매립하는 골에 따라서 변화하는 것은 물론이다.
다공체(1)에는 상기 기술한 골 형성 인자, 성장인자, 약제 등을 적정량 함유시킴으로써, 그 기능성을 늘릴 수 있다. 골 형성인자나 성장인자를 함유시키면, 다공체(1)의 내부에서 골 형성이 현저하게 촉진되고, 빠른 기간에 다공체(1)가 골조직과 대체되어, 절개 폐쇄한 쌍방의 반흉골이 직접 결합된다. 또한, 약제를 함침시키면, 약제가 쌍방의 반흉골에 직접 흡수되어 충분한 약효가 발휘된다. 또한, 다공체(1)의 표면에 상기 기술한 산화 처리를 실시하여 습윤 특성을 개선하여, 한층 더 효과적으로 골아세포를 침입하여, 성장시키는 것도 바람직하다.
한편, 상기 핀(2)은 안전성이 확인되어 있는 결정성의 폴리락트산이나 폴리글리콜산 등의 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 것으로, 특히, 점도 평균 분자량이 15만 이상, 바람직하게는 20만 내지 60만 정도의 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 고강도의 핀(2)이 적합하게 사용된다. 또한, 이들의 생체내 분해 흡수성 중합체에 상기 기술한 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 10 내지 60중량% 정도 혼합한 복합체로 이루어진 핀이나, 압축성형, 단조(鍛造) 성형, 연신 등의 방법으로 상기 중합체의 분자나 결정을 배향시켜 강도를 더욱 향상시킨 핀 등도 적합하게 사용된다. 특히, 단조성형에 의해 중합체 분자나 결정을 3차원으로 배향시킨 치밀질인 것은 바람직하게 채용된다.
흉골 고정용 임플란트 재료의 경우, 핀(2)의 길이는 20 내지 40mm 정도인 것이 바람직하고, 20mm 미만에서는 흉골 고정용 핀으로서 지나치게 짧고, 한편 40mm보다 길어지면 흉골의 골수(해면골)중에 수속되기 어려워지는 불리한 상황이 생긴다. 또한, 핀(2)의 폭은 2 내지 4mm 정도인 것이 바람직하고, 높이는 2 내지 3mm 정도인 것이 바람직하다. 핀(2)의 폭이 2mm보다 좁고 높이가 2mm보다 작은 경우에는 가늘어져 핀(2)이 꺾일 우려가 있고, 한편, 핀(2)의 폭이 4mm보다 넓고 높이가 3mm보다 큰 경우에는 다공체(1)와의 조합으로 흉골의 두께를 상회하기 때문에 불가능하다. 또한, 상기 핀의 치수는 어디까지나 흉골 고정용 임플란트 재료의 경우가 바람직한 치수이고, 매립하는 골에 따라서 핀의 바람직한 치수가 변화하는 것은 물론이다.
다음에, 도 2를 참조하여 상기의 흉골 고정용 임플란트 재료(10)의 사용예를 설명한다.
우선, 도 2a에 도시된 바와 같이, 정중절개한 좌우의 반흉골(B, B)에 2개의 스틸 와이어(3, 3)를 찌름 송곳을 사용하여 삽입하는 동시에, 결속 테이프(4)를 반흉골(B, B)에 늑간을 통과하여 감는다. 결속 테이프(4)는 도 2a에서는 1개만 감겨 있지만, 상하에 간격을 두고 다수(통상은 4개) 감도록 한다. 또한, 쌍방의 반흉골(B, B)이 불필요한 해면골을 코펠 등으로 긁어내고, 흉골 고정용 임플란트 재료(10)의 한쪽의 반을 삽입할 수 있는 다수의 구멍(5; 임플란트 재료(10)보다 약간 작은 치수의 구멍)을 형성한다.
이어서, 도 2b에 도시된 바와 같이, 한 쪽의 반흉골(B)의 각 구멍(5)에 임플란트 재료(10)의 한쪽의 반을 강하게 밀어넣어 빠지지 않도록 삽입한다. 또한, 도 2c에 도시된 바와 같이 스틸 와이어(3, 3)를 가까이 당겨, 각각의 임플란트 재료(10)의 반대측 반을 다른쪽의 반흉골(B)의 각 구멍(5)에 밀어넣으면서 쌍방의 반흉골(B, B)을 폐쇄하고, 와이어(3, 3)의 단부를 수회의 결절을 가하여 세게 결찰하는 동시에, 각 결속 테이프(4)를 수회의 결절을 가하여 세게 결찰한다. 또한,본 양태에서는 반흉골(B, B)을 고정하기 위해서 스틸 와이어(3) 및 결속 테이프(4)를 사용하고 있지만, 상기 폴리락트산과 같은 생체내 분해 흡수성 중합체 또는 중합체에 바이오세라믹 분말 입자를 함유시켜 성형한 밴드를 사용할 수도 있다.
상기 기술한 바와 같이 흉골 고정용 임플란트 재료(10)를 절개, 폐쇄된 흉골의 골수에 매립하면, 매립 초기에는 임플란트 재료(10)의 핀(1)이 「쐐기」로서 쌍방의 반흉골(B, B)의 골수(해면골)에 꽂혀, 쌍방의 반흉골(B, B)을 고정하여 보강 작용을 발휘하기 때문에, 쌍방의 반흉골의 고정 안정성이 향상된다. 또한, 임플란트 재료(10)의 다공체(1)의 표면에 노출되는 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 골조직이 다공체(1)의 표면에 전도 형성되고, 단기간중에 다공체(1)와 쌍방의 반흉골(B, B)의 골수가 결합하기 때문에, 이러한 결합에 의해도 쌍방의 반흉골(B, B)의 고정 안정성이나 강도가 향상된다.
임플란트 재료(10)는 골수중의 체액과의 접촉에 의해 핀(2)도 다공체(1)도 가수분해가 진행하지만, 다공체(1)는 연속 기공을 통하여 체액이 내부까지 침입하기 때문에 가수분해가 빠르고, 또한, 다공체(1)는 기공 내부 표면에 노출되는 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 골조직이 내부까지 전도 형성되어, 비교적 단기간 중에 골조직과 대체하여 소실된다. 특히, 다공체(1)에 상기 기술한 성장 인자가 함침되어 있는 경우에는 골조직의 성장이 빠르고, 단기간에서 골조직이 다공체(1)와 대체한다. 따라서, 폐쇄된 흉골(반흉골(B, B))은 다공체(1)와 대체한 골조직에 의해 직접 결합되기 때문에, 조발증의 흉골의 해면골이 극단적으로 공동화하여 다공질화하여 웨이퍼형으로 되어 물러져 있더라도, 형성된 신생골에 의해흉골의 고정이 안정화된다.
한편, 임플란트 재료(10)의 핀(2)은 체액과의 접촉에 의해 서서히 가수분해가 진행되고, 다공체(1)가 골조직과 대체될 쯤에는 가수분해가 상당히 진행하여 결국에는 미세편이 되고, 최종적으로는 전부가 체내에 흡수되어 소실한다. 그 경우, 핀(2)이 기술한 생체내 분해 흡수성 중합체와 바이오세라믹 분말 입자의 복합체로 이루어진 것이면, 핀(2)에도 골 전도성이 있기 때문에, 가수분해와 바이오세라믹 분말 입자에 의한 골아세포와 파골세포의 대체의 반복에 의해 골과 전도형성되고, 분해 세편의 빈식반응이 병행하여 핀(2)이 골조직으로 대체되고, 핀(2)이 꽂혀 있는 구멍이 최종적으로 신생골로 메워져 소실된다.
본 발명의 유기-무기 복합 다공체(1)와 핀(2)으로 이루어진 골 고정용 임플란트 재료(10)는 상기 기술한 바와 같이 흉골정중절개폐쇄의 수술에 있어서 절개 폐쇄된 흉골에 매립되어 사용될 뿐만 아니라, 골조발증에 의해 골의 양(量)이 감소하거나 또는 인공 지지대조직이 위축되어 골량(骨梁)이 성기고 가늘어진 부위의 골의 절개, 골절단, 또는 골절한 부위를 수술에 의해 폐쇄, 접합할 때도 매립되어 사용되고, 최종적으로 골조직으로 대체되어 골를 강고하게 접합 고정할 수 있는 것이다.
도 3에 도시된 임플란트 재료(11)는, 도 6에 도시된 바와 같이 추체간 스페이서 등의 추체 고정재로서 주로 경추(C3-C4)간 또는 요추(L4-L5) 사이에 삽입하여 사용되는 것이다. 임플란트 재료(11)는 유기-무기 복합 다공체(1)와, 외부로 통하는 공동(6a)을 구비한 생체내 분해 흡수성 부재인 모체(6)로 이루어진 것으로, 다공체(1)가 모체(6)의 공동(6a)에 충전되어 당해 공동(6a)의 입구(6b)로부터 부분적으로 노출되어 있으며, 또한, 모체(6)의 상하에도 다공체(1)가 판형으로 겹쳐 설치되어 있다. 모체(6)의 상하의 다공체(1)는 자가골의 대체로 사용되고, 후술하는 바와 같이, 모체(6)와 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)와의 틈을 없애 조기 결합(고정)을 가능하게 하기 위해서 설치되는 것이다. 또한, 모체(6)의 상하의 다공체(1)는 생략할 수도 있다.
임플란트 재료(11)의 모체(6)는 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 치밀질인 강도가 있는 모체이고, 도 4에 도시된 바와 같이, 직방체 형상으로 형성되어 있다. 모체(6)에는 외부와 통하는 세로방향의 두개의 관통구멍형의 공동(6a)과 가로방향의 2개의 관통구멍형의 공동(6a)이 서로 교차하도록 형성되어 있고, 이들의 공동(6a)의 입구(6b)가 모체(6)의 상하 좌우의 4면에 2개씩 개구되어 있다. 이들의 공동(6a)의 입구(6b)는 체액 등의 침입구가 되는 것이며, 공동(6a) 내에 충전된 다공체(1)가 각 입구(6b)로부터 부분적으로 노출되어 있다. 또한, 공동(6a)의 입구(6b)는 모체(6)의 전면이나 후면에도 형성할 수 있고, 그 경우에는 후면의 입구를 나사구멍형으로 형성하여 삽입 지그(jig)의 선단을 비틀어 넣을 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
임플란트 재료(11)는 경추(C3-C4)간 또는 요추(L4-L6)간으로의 삽입이 용이해지도록, 모체(6)의 전면(6c)의 4둘레가 모떼기되어 있다. 또한, 경추(C3- C4)간 또는 요추(L4-L5) 사이에 삽입한 후, 위치가 어긋나거나 빠져나가는 일이 없는 자립형(보조 고정재가 불필요)의 임플란트 재료(11)가 되도록, 모체(6)의 상하 양쪽 면(6d, 6e)에 수개(도면에서는 6개씩)의 고정용 돌기(6f)가 설치되고, 각 돌기(6f)의 선단부가 모체(6)의 상하 양쪽 면의 다공체(1)로부터 돌출되어 있다. 돌기(6f)는 도 4에 도시된 바와 같이, 모체(6)의 상하 양쪽 면에 오목 구멍(6g)을 형성하고, 모체(6)와 같은 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 선단이 원추형에 뾰족한 핀(6h(6f))을 오목 구멍(6g)에 꽂은 것이다. 또한, 핀(6h) 대신에, 선단이 뾰족한 돌출편 등을 꽂아도 좋고, 또한, 돌기(6f)를 모체(6)와 일체로 형성하는 것 또한 바람직하다.
도 5에 도시된 바와 같이, 모체(6)의 세로 방향의 두개의 공동(6a, 6a)간의 벽부(6i)에는 연결구멍(6j)이 형성되어 있고, 후술하는 바와 같이, 공동에 충전된 다공체(1, 1)에 전도 형성되어 누골조직이 연결 구멍(6j)를 통하여 연결할 수 있도록 되어 있다. 벽부(6i)는 모체(1)의 내압 강도를 높이는 역할을 하고 있다.
모체(6)의 크기는 전후 치수가 18 내지 30mm 정도, 상하의 높이 치수 및 좌우의 폭 치수가 6 내지 24mm 정도이고, 이들 범위에서 여러가지 사이즈를 갖춰 두면, 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)의 크기나 추간 치수에 적합한 것을 선택하여 삽입할 수 있다.
임플란트 재료(11)의 모체(6)는 세로방향 및 가로방향의 공동(6a)을 단면이 타원형인 관통구멍형으로 형성하고 있지만, 사각형, 원형, 타원형 등 여러가지 단면형상을 갖는 관통구멍형으로 형성하는 것 또한 바람직하다. 또한, 모체(6)의 내부 전체를 중공실형인 공동으로 하고, 당해 구멍의 입구를 모체(6)의 상하 좌우의 4면에 형성하여 구멍과 외부를 연결시키도록 하는 것 또한 바람직하다.
또한, 모체(6)의 가로방향으로 관통하는 공동(6a)은 생략할 수 있고, 세로방향으로 관통하는 공동(6a)이 있다면, 그 내부에 충전된 다공체(1)에 상하의 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)로부터 골조직이 전도 형성되어 유합, 고정된다. 또한, 모체(6)의 좌우의 2면의 입구(1b)도 생략 가능하다.
상기 모체(6)는 생체 활성인 바이오라믹스 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 것으로, 원료의 생체내 분해 흡수성 중합체로서는 상기 기술한 임플란트 재료(10)의 핀(2)과 동일한 중합체, 즉, 생체내에서의 안전성이 확인되어 있는 결정성의 폴리-L-락트산이나 폴리글리콜산 등이 바람직하게 사용되고, 특히, 점도 평균 분자량이 15만 이상, 바람직하게는 20만 내지 60만 정도의 폴리-L-락트산을 사용한 고강도의 모체(6)는 바람직하다. 이러한 모체(6)는 생체내 분해 흡수성 중합체를 사출 성형하거나, 또는, 생체내 분해 흡수성 중합체의 성형 블럭을 절삭 가공하는 등의 방법으로 제조되지만, 후자의 방법에 있어서 성형 블럭을 압축성형이나 단조성형 등의 수단으로 중합체 분자나 결정을 배향시킨 블럭과 이고, 이것을 절삭가공하여 수득되는 모체(6)는 치밀질로 중합체분자나 결정이 3차원으로 배향하여 강도가 한층 더 향상되기 때문에 상당히 바람직하다. 그 외, 성형 블럭으로서 연신 성형한 블럭도 적합하게 사용할 수 있고, 연신 방향(배향 방향)을 세로 방향이 되도록 절삭 가공하여 강도를 높이는 것도 바람직하다.
모체(6)에 함유시키는 바이오세라믹 분말 입자로서는 상기 기술한 생체 활성인 전흡수성 바이오세라믹 분말 입자를 모두 사용할 수 있고, 그 함유율은 상기 기술한 임플란트 재료(10)의 핀(2)과 마찬가지로, 10 내지 60중량%으로 하는 것이 바람직하다. 10중량% 미만에서는 바이오세라믹 분말 입자에 의한 골 전도형성이 불충분해지고, 60중량%를 넘으면 모체(6)가 취약화되는 불리한 상황이 생긴다.
한편, 모체(6)의 공동(6a)에 충전되는 다공체(1)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체와 동일한 것, 즉, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 생체내 분해 흡수성 다공체이고, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출된 것이다. 다공체(1)의 기공율, 연속 기공의 기공 직경, 연속 기공의 기공 전체에 차지하는 비율, 생체내 분해 흡수성 중합체, 바이오세라믹 분말 입자, 당해 분말 입자의 함유율 등은 상기 기술한 바와 같다.
또한, 모체(6)의 상하의 다공체(1)는 모체(6)의 돌기(6f)를 통과시키는 구멍이 형성되어 모체(6)의 상하 양쪽 면(6d, 6e)에 중첩되고, 열용착 등의 수단으로 고정된다. 모체(6)의 상하의 다공체(1)의 두께는 0.5 내지 3mm 정도인 것이 바람직하고, 0.5mm보다 얇은 경우에는 압축변형에 의해 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)의 표면의 요철을 흡수하기 어려워지기 때문에, 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)의 밀착성이 저하될 우려가 있고, 한편, 3mm보다 두꺼운 경우에는 분해 흡수 및 골조직과의 대체에 필요한 시간이 길어진다.
모체(6)의 공동(6a)에 충전되는 다공체(1)나, 모체(6)의 상하에 겹쳐 합체되는 다공체(1)에는 상기 기술한 골 형성인자, 성장인자, 약제 등을 적정량 함유시키는 것이 좋고, 또한, 다공체(1) 표면에 상기 기술한 산화 처리를 실시하여 습윤 특성을 개선하는 것 또한 바람직하다.
상기 임플란트 재료(11)는 삽입 지그를 사용하여 도 6에 도시된 바와 같이 경추(C3-C4)간 또는 요추(L4-L5)간에 좌우 한 쌍 삽입되고, 그것에 의해 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)의 간격이나 자세가 교정된다. 이와 같이 임플란트 재료(11)를 삽입하면, 모체(6)의 상하 양쪽 면의 다공체(1, 1)가 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)의 협압력(sandwiching pressure)에 의해 압축되어 틈 없이 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)에 밀착하는 동시에, 모체(6)의 상하 양쪽 면의 돌기(6f)가 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)의 해면골에 잠식되어, 임플란트 재료(11)의 위치가 어긋나거나 빠져 나가는 일이 없도록 고정되어, 모체(6)가 직방체 형상인 것과 함께 안정성 있게 설치된다.
이와 같이 경추(C3-C4)간 또는 요추(L4-L5)간에 임플란트 재료(11)를 삽입하여 설치하면, 충분한 강도를 갖고 생체의 피질골과 같은 역할을 하는 모체(6)는 체액과 접촉하여 표면으로부터 가수분해가 서서히 진행한다. 또한, 해면골과 동일한역할을 하는 다공체(1)는 그 노출 부분으로부터 연속 기공을 통하여 내부에 침투하는 체액에 의해 가수분해가 빠르게 진행하는 동시에, 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 골아세포가 다공체(1)의 내부로 침입하여 골조직이 전도 형성되기 때문에, 비교적 단기간중에 다공체(1)가 골조직과 대체한다. 따라서, 상하의 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)는 대체된 골조직에 의해 유합, 고정된다. 한편, 모체(6)는 초기보다, 그 압축강도가 종래의 카본제의 케이지와 마찬가지로 높고, 다공체(1)가 골대체된 후에도 강도 유지의 기능을 하고 임플란트 재료(11)가 완전히 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)와 유합되어 역학적으로 고정되는 데, 대단히 큰 역할을 하고, 그 후 수년(약 5년)이 지나서 완전히 골조직과의 대체를 끝낸다. 이 시점에서는 완전히 생체골에 의한 고체형의 유합이 획득되어 있다.
골조직의 전도 형성은 모체(6)의 상하 양쪽 면의 다공체(1)가 압축되어 틈없이 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)에 밀착하고 있는 것, 다공체(1)가 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체와 동일한 것이며, 골 전도능을 갖는 바이오세라믹 분말 입자를 60 내지 90중량% 포함하고, 기공율이 50 내지 90%로 연속 기공이 기공 전체의 50 내지 90%를 차지하고, 연속 기공의 기공 직경이 약 100 내지 약 400㎛이기 때문에, 골아세포가 침입하기 쉽기 때문에 확실하게 행해지고, 골조직이 모체(6)의 상하 양쪽 면의 다공체(1)의 표층부에 전도 형성된 초기의 단계에서, 임플란트 재료(11)가 상하의 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L5)와 직접 결합하여 고정된다.
상기 기술한 바와 같이, 임플란트 재료(11)는 모체(6)도 다공체(1)도 분해흡수되어 골조직과 대체하고, 이물로서 생체내에 남는 일이 없기 때문에, 종래부터 추체 고정재로 사용되고 있는 티타늄제 또는 카본제 케이지에 우려되었던 장기의 생체내에서의 존재에 의한 위해성이 발현될 우려나, 생체와의 역학적 특성의 불대체로부터 생기는 추체 내로의 침하의 문제를 일소할 수 있다. 또한, 다공체(1)가 생체골과 같은 조직학적인 작용을 하여, 골조직과 대체하기 때문에, 종래와 같이 케이지에 충전하기 위한 이식용 자가골로서 장골 등을 적출하는 것이 불필요해지고, 이식용 자가골의 획득량의 부족 문제나, 적출 후의 수술시 처리가 번거로운 문제도 일소할 수 있다.
임플란트 재료(11)는 모체(6)의 상하 양쪽 면(6d, 6e)이 수평면으로 되어 있지만, 상면(6d)을 전방 하향으로 경사지게 하고, 하면(6e)을 전방 상향으로 경사지게 하고, 끝이 오므라지는 금형의 모체(6)로 하여도 좋고, 이와 같이 하면 요추를 전만자세로 교정하기에 적합한 임플란트 재료가 된다.
또한, 모체(6)의 형상은 상기 직방체 형상에 제한되는 것은 아니며, 경추, 요추, 척추 그 밖의 사용 부위에 적합한 여러 가지 형상으로 할 수 있는 것이다. 도 7에 도시된 임플란트 재료(12)는 이처럼 모체의 형상을 변경한 것으로, 모체(6)가 내측에 공동(6a; 단면이 원형인 공동)을 갖는 원통체 형상으로 형성되어 있고, 그 양단면에는 큰 원형의 공동의 입구(6b)가 하나씩 배치되고, 외주면에는 작은 타원형의 공동의 입구(6b)가 지그재그형으로 배치되어 다수 형성되어 있다. 또한, 모체(6)의 공동(6a)에는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체(1)가 충전되고, 모체(6)의 양단면 및 외주면에 형성된 각 입구(6b)에서 다공체(1)의 일부가 노출되어 있다.
이러한 임플란트 재료(12)는 도시한 바와 같은 세로방향의 자세로 경추나 요추 등의 추체 사이에 삽입되고, 상기 기술한 임플란트 재료(11)와, 모체(6)나 다공체(1)가 최종적으로 골조직과 대체되어, 상하의 추체를 유합, 고정한다.
또한, 경우에 따라서는 임플란트 재료(12)의 외주면에 수나사를 형성하여, 가로로 향한 상하의 추체간에 비틀어 넣어 설치하도록 하는 것 또한 바람직하다.
도 8에 도시된 임플란트 재료(13)도 모체의 형상을 변경한 것으로, 모체(6)가 곡률이 작은 부분(6n)을 갖는 신장이 낮은 환체 형상으로 형성되어 있고, 그 내측의 공동(6a)에 상기 기술한 다공체(1)가 충전되고, 당해 구멍의 상하의 입구(6b)에서 다공체(1)의 상하 양쪽 면이 노출되어 있다. 환체 형상의 모체(6)의 외주면에는 공동의 입구가 형성되어 있지 않지만, 경우에 따라서는 공동의 입구를 다수 형성하는 것 또한 바람직하다. 또한, 환체 형상의 모체(6)의 상하 양쪽 면에, 상기 기술한 고정용 돌기를 형성하는 것 또한 바람직하다.
이러한 임플란트 재료(13)는 모체(6)의 곡률이 작은 부분(6n)을 후측으로 하여 경추나 요추 등의 추체 사이에 삽입되고, 상기 기술한 임플란트 재료(11, 12)와 마찬가지로 모체(6)나 다공체(1)가 최종적으로 골조직과 대체하여 상하의 추체를 유합, 고정한다.
상기 임플란트 재료(11, 12, 13)는 모두 추체 고정재로서 경추나 요추 등의 추체 사이에 삽입, 설치되는 것이지만, 모체(6)의 형상을 적절하게 변경하면 각 부의 골관절에 사용할 수 있다.
도 9에 도시된 임플란트 재료(14)는 동종이식골편이나 자기(가)이식골편의 대체물로서 골결손 개소에 매립되는 것으로, 블럭 형상의 유기-무기 복합 다공체(1)와 생체내 분해 흡수성 부재인 표피층(7)을 구비하고, 표피층(7)이 다공체(1)의 표면의 일부에 중첩되어 합체되어 있다.
블럭 형상의 다공체(1)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체와 같은 다공체, 즉, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 생체내 분해 흡수성 다공체이고, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출된 것이다. 다공체(1)는 상기 기술한 본 발명의 제조방법으로 제조되며, 이의 기공율, 연속 기공의 기공 직경, 연속 기공의 기공 전체에 차지하는 비율, 생체내 분해 흡수성 중합체, 바이오세라믹 분말 입자, 당해 분말 입자의 함유율 등은 상기 기술한 바와 같다.
다공체(1)는 해면골의 역할을 하는 것이며, 그 형상은 블럭형이면 특별히 제한되지 않고, 보충해야 할 골결손 개소에 따라서 여러가지의 형상으로 제조된다. 다공체(1)에는 상기 기술한 골 형성인자, 성장인자, 약제 등을 적량 함유시켜도 좋고, 또한, 다공체(1)의 표면이나 표피층(7)의 표면에 상기 기술한 산화 처리를 실시하여 습윤 특성을 개선하는 것 또한 바람직하다.
표피층(7)은 피질골의 역할을 하는 것이며, 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 치밀질인 강도가 있는 층이다. 임플란트 재료(14)에서는 표피층(7)을 블럭형 다공체(1)의 볼록 만곡한 측면에 겹쳐 일체로 설치하고 있지만, 다공체(1)의 다른 측면, 상면, 저면의 어느것인가에 겹쳐 설치하여도 좋고, 또한, 다공체(1)의 이면 내지 3면 이상으로 거듭 설치하는 것 또한 바람직하다. 결국, 표피층(7)은 블럭 형상의 다공체(1)의 표면의 일부에 거듭 설치하고 있는 것이 바람직하다.
표피층(7)의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 임플란트 재료(14)를 매설하는 골결손 개소를 고려하고 1.0 내지 5.0mm 범위에서 적절하게 설정하는 것이 바람직하다. 1.0mm보다 얇아지면 표피층(7)의 강도 부족을 초래할 우려가 있고, 5.0mm보다 두꺼워지면, 표피층(7)이 분해 흡수되어 골조직과 대체하는 데 장기간을 요한다는 불리한 상황이 생긴다.
표피층(7)은 블럭 형상의 다공체(1)보다 큰 강도가 요구되기 때문에, 원료의 생체내 분해 흡수성 중합체로서는 결정성의 폴리-L-락트산이나 폴리글리콜산 등이 바람직하게 사용되고, 특히, 점도 평균 분자량이 15만 이상, 바람직하게는 20만 내지 60만 정도의 폴리-L-락트산을 사용한 고강도의 표피층(7)이 적합하다.
표피층(7)에 함유시키는 바이오세라믹 분말 입자로서는 상기 기술한 다공체(1)에 함유시키는 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 모두 사용할 수 있고, 그 함유율은 10 내지 60중량% 범위로 하는 것이 바람직하다. 60중량%를 넘으면 표피층(7)이 취약화되고, 10중량%를 하회하면 바이오세라믹 분말 입자에 의한 골 전도 형성이 불충분해지는 불리한 상황이 생긴다.
표피층(7)은 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체를 사출성형하거나, 또는, 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성중합체의 성형 블럭을 절삭 가공하는 등의 방법으로 제조되지만, 후자 방법에 있어서 성형 블럭을 압축성형이나 단조성형 등의 수단으로 중합체 분자나 결정을 배향시킨 블럭으로 하고, 이것을 절삭가공하여 수득되는 표피층(7)은 치밀질로 중합체 분자나 결정이 3차원으로 배향하여 강도가 한층 더 향상되기 때문에 상당히 적합하다. 그 외, 연신 성형한 성형블럭을 절삭 가공하여 수득하는 표피층도 사용할 수 있다.
임플란트 재료(14)는 상기 방법으로 제조한 표피층(7)을 블럭 형상의 다공체(1)의 볼록 만곡한 1측면에 중첩시켜, 열용착 등의 수단에 의해 분리 불능으로 합체하여 수득되는 것이다. 표피층(7)과 다공체(1)를 일체화하는 수단은 열용착에 제한되는 것은 아니며, 다른 수단에 의해 일체화하는 것 또한 바람직하다.
상기 구성의 임플란트 재료(14)를, 동종이식골편이나 자기(가)이식골편의 대체물로서 골결손 개소에 매립하고, 골결손 개소의 해면골의 부분을 블럭 형상의 다공체(1)로 보충하는 동시에, 골결손 개소의 피질골의 부분을 표피층(7)으로 보충하면, 블럭 형상의 다공체(1)가 해면골의 역할을 하고, 강도가 큰 표피층(7)이 피질골이 역할을 하기 때문에, 마치 골결손 개소의 해면골의 부분이 해면골로 보충되어, 피질골의 부분이 피질골로 보충된다.
이와 같이 골결손 개소를 임플란트 재료(14)로 보충하면, 블럭 형상의 다공체(1)에는 체액이 연속 기공을 통하여 내부까지 침투하여, 가수분해가 빠르게 진행되는 동시에, 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 골아세포가 다공체(1)의 내부에 침입하여 골조직이 전도 형성된다. 이 때문에, 블럭 형상의 다공체(1)는비교적 단기간 내에 골조직과 대체된다. 한편, 표피층(7)은 블럭 형상의 다공체(1)보다 지연되어 표면으로부터 가수분해가 서서히 진행하여, 블럭 형상의 다공체(1)가 골조직과 어느 정도 대체되기까지 기간, 충분한 강도를 유지하고, 최종적으로는 골조직과 대체하여 소실한다. 임플란트 재료(14)는 상기 기술한 바와 같이 특이한 생체 반응이 없고, 비특이적으로 분해, 흡수, 배출되는 도중에서 주위의 생체골의 침입, 대체에 의해 자가골이 되어 수득하는 것이다. 즉, 블럭 형상의 다공체(1)도 표피층(7)도 분해 흡수되어 골조직으로 대체되고, 이물로서 생체내에 남는 일이 없기 때문에, 종래의 세라믹제의 임플란트 재료에 우려되었던 생체내에서의 장기 잔존에 의한 위해성이 발현될 우려를 해결할 수 있으므로, 대체된 자기의 골조직에 의해 골결손 개소를 수복, 재건할 수 있다.
또한, 임플란트 재료(14)는 다공체(1), 표피층(7) 및 생체내 분해 흡수성 중합체를 원료로 하는 것이므로, 사체골을 원료로 하는 종래의 동종이식골편과 같이 원료의 획득 부족의 걱정이 없고, 필요하고 또한 충분한 양의 임플란트 재료를 필요한 만큼 제한없이 양산하는 것이 가능하고, 성형이나 절삭가공 등에 따라서 소망하는 형상 및 크기의 것을 제조할 수 있다.
또한, 임플란트 재료(14)의 표피층(7)은 바이오세라믹 분말 입자를 포함하고 있지만, 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 것이기 때문에, 소성된 세라믹제의 임플란트 재료처럼 지나치게 단단해서 깨지기 쉬운 결점이 없고, 인성을 갖고 용이하게 균열되지 않고, 필요한 경우에는 가열 변형 가능하다. 또한, 블럭 형상의 다공체(1)도 바이오세라믹 분말 입자를 다량 포함하고 있지만, 생체내 분해 흡수성중합체를 원료로 하는 다공체이기 때문에, 기공율이 높더라도, 고배율의 다공질 세라믹처럼 잘 깨져서 매립 시에도 파편이 탈락하지 않고, 필요한 경우에는 가열 변형도 가능하다. 이와 같이, 본 발명의 임플란트 재료(14)는 깨지지 않고 충분한 실용 강도를 갖고, 가열변형도 가능하고 취급성이 뛰어난 것이다.
또한, 임플란트 재료(14)는 외과용 대체품으로서 다용도로 사용할 수 있고, 특히, 현재 갑자기 사용되었지만 몇 개의 문제가 명백해진 경추나 요추의 추체의 보철재나 스페이서로서 유효하다.
도 10 및 도 11에 도시된 임플란트 재료(15)는 두개골, 턱, 안면부 또는 흉부 등의 많은 인공 지지대부위의 결손이나 변형부분의 정복, 교정 또는 증대를 목적으로 하는 보철, 충전재 등으로 사용되는 임플란트 재료이고, 유기-무기 복합 다공체(1)와 생체내 분해 흡수성 부재인 망형체(8)를 구비하여, 망형체(8)의 망목(8a)에 다공체(1)가 충전되어 합체된 것이다.
임플란트 재료(15)의 망형체(8)는 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 치밀질인 강도가 있는 망형체이고, 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체의 시트 또는 플레이트에 방형의 망목(8a)을 천공하거나 절삭가공 등의 수단으로 형성함으로써 망형체로 한 것이다. 망목(8a)의 형상은 방형으로 제한되는 것은 아니며, 원형, 마름모형, 그 밖의 소망의 망목 형상으로 할 수 있다.
망목(8a)의 개구면적은 0.1 내지 1.0cm2정도인 것이 바람직하고, 망목(8a)가 망형체(8)에 차지하는 면적 비율은 10 내지 80% 정도인 것이 바람직하다. 또한, 망형체(8)의 두께는 0.3 내지 1.5mm 정도인 것이 바람직하고, 망형체(8)의 날실 상당 부분(8b) 및 씨실 상당 부분(8c)의 폭은 2 내지 10mm 정도인 것이 바람직하다. 망목(8a)의 면적비율이 10% 미만에서는 임플란트 재료(15)의 전체 강도는 크지만, 망목(8a)에 충전되는 가수분해가 빠른 다공체(1)의 충전량이 적어져, 가수분해가 느린 망형체(8)가 차지하는 비율이 커지기 때문에, 임플란트 재료(15)가 모두 분해 흡수되어 골조직과 대체되는 데 요하는 기간이 길어진다. 한편, 망목(8a)의 면적비율이 80%를 넘고, 망형체(8)의 두께가 0.3mm보다 얇아지고, 경사 상당 부분(8b) 및 씨실 상당 부분(8c)의 폭이 2mm보다 좁아지면, 망형체(8)의 강도가 상당히 저하하기 때문에, 강도가 큰 임플란트 재료(15)를 수득하는 것이 어려워진다.
굴곡 가공성이 좋은 망형체(8)를 수득하고자 하는 경우에는 재료가 되는 상기 시트 또는 플레이트로, 바이오세라믹 분말 입자를 함유한 생체내 분해 흡수성 중합체의 용융 성형체를 냉간(중합체의 유리 전이 온도로부터 용융 온도까지 온도 범위)에서 한번 단조시킨 후, 방향(기계방향 MD)을 바꿔 냉간에서 한번 더 단조시킨 것을 사용하여, 이것에 망목(8a)을 뚫거나 절삭 가공 등으로 망형체를 제조하는 것이 바람직하다. 이와 같이 방향을 바꿔 2회 단조시킨 생체내 분해 흡수성 중합체의 시트 또는 플레이트는 생체내 분해 흡수성 중합체의 분자쇄, 분자쇄집합의 도메인, 결정 등이 다축 배향하고 있거나, 또는, 다축 배향의 클러스터가 다수 집합한 구조로 되어 있기 때문에, 상온 영역(0 내지 50℃)으로 굴곡 변형시키면, 그 형상을 유지하여 체온 부근(30 내지 40℃)에서는 원래의 형상으로 되돌아가기 어렵고, 다수회 굴곡 변형시키더라도 백화나 절단이 생기기 어렵다. 따라서, 시트 또는 플레이트에 망목(8a)을 형성한 망형체(8)를 사용하여 제조되는 임플란트 재료(15)는 굴곡하여 가공성이 양호하기 때문에, 예를 들면 도 12에 도시된 바와 같이, 두개골(20)의 결손부분(21)의 곡면에 합치하도록 임플란트 재료(15)를 수술 중에 상온에서 굴곡하여 가공하여, 당해 결손부분(21)에 고정할 수 있다. 또한, 망형체(8)의 재료가 되는 시트 또는 플레이트로, 1축 또는 이축 연신한 것이나, 무연신인 것이나, 압축성형한 것을 사용하는 것 또한 바람직하다.
망형체(8)의 원료의 생체내 분해 흡수성 중합체로서는 생체내에서의 안전성이 확인되어 있는 결정성의 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D/L-락트산, 폴리글리콜산 등이 적합하다. 이들의 생체분해 흡수성 중합체는 망형체(8)의 강도나 가수분해속도 등을 고려하면, 점도 평균 분자량이 15만, 바람직하게는 20만 내지 60만인 중합체를 사용한다.
망형체(8)의 생체내 분해 흡수성 중합체에 함유시키는 바이오세라믹 분말 입자로서는 상기 기술한 다공체(1)에 함유시키는 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 모두 사용할 수 있고, 그 함유율은 10 내지 60중량% 범위로 하는 것이 바람직하다. 10중량% 미만에서는 바이오세라믹 분말 입자에 의한 골 전도형성이 불충분해지고, 60중량%를 넘으면, 망형체(8)가 취약화된다는 불리한 상황이 생긴다.
한편, 상기 망형체(8) 대신에, 예를 들면, 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체의 날실과 씨실(실로서는 둥근형상 외에 띠형체도 포함한다)를 그 교점으로 융해한 망형체 등을 사용하는 것 또한 바람직하다.
한편, 상기 망형체(8)의 각 망목(8a)에 충전되는 다공체(1)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체와 같은 것, 즉, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 생체내 분해 흡수성 다공체이고, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출된 것이다. 다공체(1)의 기공율, 연속 기공의 기공 직경, 연속 기공의 기공 전체에 차지하는 비율, 생체내 분해 흡수성 중합체, 바이오세라믹 분말 입자, 당해 분말 입자의 함유율 등은 상기 기술한 바와 같다.
다공체(1)에는 상기 기술한 골 형성인자, 성장인자, 약제 등을 적량 함유시켜도 좋고, 또한, 다공체(1)의 표면이나 망형체(8)의 표면에 상기 기술한 산화 처리를 실시하여 습윤 특성을 개선하는 것 또한 바람직하다.
상기 구성의 임플란트 재료(15)는 예를 들면 도 12에 도시된 바와 같이, 두개골(20)의 결손부분(21)을 덮도록 두개골(20)에 접촉이 깨져, 그 주변 가장자리가 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 나사(30)로 수개소 고정된다. 그 때, 바람직하게는 두개골(20)의 결손부분(21)의 곡면에 합치하도록, 임플란트 재료(15)가 굴곡되어 가공된다.
이와 같이 두개골(20)의 결손부분(21)을 임플란트 재료(15)로 피복하면, 망형체(8)는 체액과의 접촉에 의해 표면으로부터 가수분해가 서서히 진행하고, 다공체(1)는 연속 기공을 통하여 체액이 내부까지 침투하기 때문에 가수분해가 빠르게 진행한다. 또한, 다공체(1)에 포함되는 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 골아세포가 다공체(1)의 내부에 침입하여 골조직이 전도 형성되어, 다공체(1)가 비교적 단기간 중에 골조직으로 대체된다. 한편, 망형체(8)는 다공체(1)보다 지연되어 가수분해가 진행하여, 다공체(1)가 골조직과 어느 정도 대체되기까지 기간, 충분한 강도를 유지하여 두개골(20)의 결손부분(21)을 보호한다. 또한, 최종적으로는 망형체(8)도 골조직과 대체하여 소실한다.
임플란트 재료(15)는 상기 기술한 바와 같이 다공체(1)도 망형체(8)도 분해, 흡수되어 골조직으로 대체되어, 이물로서 생체내에 남는 일이 없기 때문에, 종래부터 골결손부의 보철재로 사용되어 있는 금속제의 펀칭 플레이트에 우려되었던 생체내에서의 장기 잔존에 의한 위해성의 발현의 위험을 해결할 수 있고, 대체된 골조직에 의해 두개골(20)의 결손부분(21)을 수복, 재건할 수 있다.
또한, 임플란트 재료(15)의 망형체(8)는 바이오세라믹 분말 입자를 포함하고 있지만, 생체내 분해 흡수성의 중합체로 이루어진 것이기 때문에, 소성된 치밀한 세라믹처럼 지나치게 단단해서 깨지기 쉬운 결점이 없고, 인성을 갖고 용이하게 깨어지는 일이 없으며, 상온에서의 가열 변형도 가능하다. 또한, 다공체(1)도 바이오세라믹 분말 입자를 다량 포함하지만, 생체내 분해 흡수성 중합체를 매트릭스로 하는 것이기 때문에, 기공율이 높더라도, 고배율의 다공질 세라믹처럼 잘 깨져서 충전중에도 파편이 탈락하는 일이 없고, 필요한 경우에는 가열 변형도 가능하다. 이와 같이, 임플란트 재료(15)는 깨지지 않고 충분한 실용 강도를 갖고, 가열 변형 등도 가능하고 취급성이 뛰어난 것이다.
임플란트 재료(15)는 강도가 있는 피질골의 역할을 하는 부분을 망형체로 하고, 해면골의 역할을 하는 다공체를 높은 기공율로 함으로써, 높은 면적 및 적은 재료의 생체골의 대체물로 이룰 수 있는 것이며, 망형체와 다공체의 조합이므로 재료의 총량이 상당히 소량으로 제한되어 있고, 분해 흡수과정에서 생체가 처리하는 양이 적은 생체 적합성이 뛰어난 임플란트 재료이다.
또한, 임플란트 재료(15)는 도 12에 도시된 사용예의 외에, 중안면의 함몰 골절의 보충이나, 골 종양 등의 병소(病巢)의 적출 후의 보충 등, 비교적 큰 골결손 부분의 수복, 재건에 사용되고, 또한, 골 연장을 위한 기재 등으로서도 사용된다.
상기 다공체(1)와 망형체(8)를 조합한 타입의 임플란트 재료(15)에서는 다공체(1)를 망형체(8)의 망목(8a)에 충전할 뿐만 아니라, 망형체(8)의 한쪽 면 또는 양쪽 면에도 다공체(1)를 층형에 설치한 구조로 하는 것도, 유력한 양태이다. 도 13, 도 14는 이와 같은 양태의 임플란트 재료(16, 17)를 도시한 것으로, 임플란트 재료(16)는 상기 임플란트 재료(15)의 한쪽 면에 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체(1)를 층 형상으로 설치한 것이고, 임플란트 재료(17)는 상기 임플란트 재료(15)의 양쪽 면에 상술한 유기-무기 복합 다공체(1)를 층 형상으로 설치한 것이다.
층형의 다공체(1)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체(1)와 동일한 것이며, 상술한 본 발명의 제조방법에 의해 층형(시트형)으로 제조된 것이다. 이러한 층형의 다공체(1)는 열용착 등의 수단에 의해 임플란트 재료(15)의 반면 또는 양쪽 면에 일체로 적층되어 있다. 이러한 층형의 다공체(1)의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 골결손 부분의 주위의 골과의 밀착성이나, 분해 흡수 및 골조직과의 대체에 요하는 기간등을 고려하면, 0.5 내지 3mm 정도의 두께로 설정하는 것이 바람직하다.
이러한 임플란트 재료(16, 17)는 비교적 단기간 중에 골조직이 한쪽 면 또는 양쪽 면에 거의 균등하게 형성되기 때문에, 골결손 부분의 표면적인 수복, 재건이 빠르게 행해진다. 또한, 층 형상으로 설치한 다공체(1)는 쿠션재로서의 책임을 하여 골결손 부분의 주위의 골에 밀착하여, 골아세포가 층형의 다공체(1) 내부로 용이하게 침입하기 때문에, 빠른 시기에 골조직이 다공체(1)의 표층부에 전도 형성되어, 임플란트 재료(16, 17)와 골결손 부분의 주위의 골과 직접 결합하여, 강고하게 고정된다.
또한, 상기 다공체(1)와 망형체(8)를 맞춘 타입의 임플란트 재료(15)에서는 망형체(8)를 오목 굴곡 또는 볼록 굴곡시켜 그 내측에도 다공체(1)를 충전한 구조로 하는 것도, 유력한 양태이다. 도 15는 그와 같은 양태의 임플란트 재료(18)를 나타낸 것이며, 임플란트 재료(18)는 상기 기술한 임플란트 재료(15)의 망형체(1)를 U자형으로 오목 굴곡하여, 망목에 충전된 다공체(1)와 동일한 다공체(1)를 망형체(8)의 내측, 즉 오목 굴곡 내부에도 충전하고 있다. 망형체(8)로서는 기계 방향을 바꿔 2회 단조시킨, 상기 기술한 굴곡 가공성이 좋은 생체내 분해 흡수성 중합체의 시트 또는 플레이트에 망목을 형성하여 제조한 망형체가, 기계적 강도가 높고 상온에서의 굴곡 가공이 가능하기 때문에, 특히 바람직하게 사용된다.
이러한 임플란트 재료(18)는 예를 들면 턱골 등의 결손 부분에 매립, 충전할 수 있는 크기로 제조되고, 도 12에 가상선으로 도시한 바와 같이 턱골의 결손부분의 수복, 재건에 사용된다. 그 외, 사고나 암에 의해 잃은 생체골의 보충, 재생을 목적으로, 두개골, 중안면, 윗턱이나 아랫턱 등의 턱안면의 결손 부분은 물론이며, 정형외과 분야인 다른 큰 골의 결손 부분의 수복, 재건에도 적합하게 사용된다.
또한, 상기의 임플란트 재료(18)는 망형체(8)를 U 자형으로 오목 굴곡하고 있지만, 재건해야 할 골결손 부분에 대응 합치한 형상으로 망형체(8)를 오목 굴곡 또는 볼록 굴곡하여, 그 내측에 다공체(1)를 충전하여 임플란트 재료(18)를 제조하면 좋고, 경우에 따라서는 임플란트 재료(18)의 외측에 다공체(1)를 더욱 층 형상으로 설치하는 것 또한 바람직하다. 또한, 망형체(8)를 겹쳐 중첩시키고, 겹쳐 포갠 망형체(8)의 사이에도 다공체(1)를 충전한 구조의 임플란트 재료로서도 좋고, 또한, 임플란트 재료(15)를 상하에 2장 겹치고 이의 사이에 층형의 다공체(1)를 끼운 샌드위치 구조의 임플란트 재료로 하는 것 또한 바람직하다.
도 16 및 도 17은 인공 연골용 임플란트 재료(19)를 도시하고 있다. 인공 연골용 임플란트 재료(19)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체(1)와, 생체내 비흡수성 부재인 코어 재료(9)와, 생체내 분해 흡수성 부재인 고정용 핀(22)을 구비한 것이며, 다공체(1)가 생체내 비흡수성의 코어 재료(9)의 상하 양쪽 면에 적층되어 합체되어 있고, 다공체(1)의 표면에서 고정용 핀(22)의 선단이 돌출되어 있다.
이러한 인공연골용 임플란트 재료(19)는 도 16에 도시된 바와 같은 직사각형과 반원형을 결합한 약 전방후원형(前方後圓形)의 평면형상을 갖는 블럭형으로 형성되어 있고, 인공 추간판으로서 적합하게 사용되는 것이다.
코어 재료(9)는 유기 섬유를 3차원 직조직 또는 편조직 또는 이들의 복합조직으로 한 조직 구조체로 이루어진 것으로, 추간판 등의 연골과 동일한 정도의 기계적 강도와 유연성을 갖고, 변형이 대단히 바이오미메틱(생체모방적)하다. 코어 재료(9)의 조직 구조체는 본 출원인이 이미 출원한 일본 특허출원 제(평)6-254515호에 기재된 조직 구조체와 같은 것이며, 그 기하학적 형상을 차원수로 나타내고, 섬유 배열 정도수를 축수로 나타내면, 3축 이상의 다축-3차원 조직으로 이루어진 구조체가 바람직하게 채용된다.
3축-3차원 조직은 세로, 가로, 수직인 3축 방향의 섬유를 입체적으로 조직한 것으로, 그 구조체의 대표적인 형상은 상기 코어 재료(9) 처럼 두께가 있는 벌크형(판형상 내지 블럭형)이지만, 원통형이나 하니콤형으로 할 수 있다. 이러한 3축-3차원 조직은 조직의 차이에 따라서, 직교조직, 비직교조직, 얽힘 조직, 원통조직 등으로 분류된다. 또한, 4축 이상의 다축-3차원 조직의 구조체는 4, 5, 6, 7, 9, 11축 등의 다축 방위를 배열함으로써, 구조체의 강도적인 등방성을 향상시킬 수 있는 것이다. 또한, 이들의 선택에 의해, 생체의 연골조직과 매우 유사한, 보다 바이오미메틱 코어 재료를 수득할 수 있다.
상기 조직구조체로 이루어진 코어 재료(9)의 내부기공율은 20 내지 90% 범위에 있는 것이 바람직하고, 20%를 하회하는 경우에는 코어 재료(9)가 치밀하게 되어 유연성이나 변형성이 손상되기 때문에, 인공 연골용 임플란트 재료의 코어 재료로서는 불만족한 것으로 되고, 또한 90%를 상회하는 경우에는 코어 재료(9)의 압축강도나 보형성이 저하되기 때문에, 역시 인공 연골용 임플란트 재료의 코어 재료로서 부적합하다.
코어 재료(9)를 구성하는 유기 섬유로서는 생체불활성인 합성 수지섬유, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 등의 섬유나, 유기의 심(芯)섬유를 상기 생체 불활성인 수지로 피복하여 생체 불활성으로 한 피복섬유 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 초고분자량 폴리에틸렌의 심섬유(꼰 실)을 직쇄형의 저밀도 폴리에틸렌의 피막으로 피복한 직경이 0.2 내지 0.5mm 정도인 피복섬유는 강도, 단단함, 탄력성, 직편의 용이함 등의 점에서 최적인 섬유이다. 또한, 이것과는 달리 생체 활성(예: 골 전도 또는 유도능을 갖는다)이 있는 섬유를 고를 수도 있다.
또한, 코어 재료(9)를 구성하는 조직구조체는 상기 일본 특호공개공보 제(평)6-254515호에 상세하게 기재되어 있기 때문에, 자세한 설명은 생략한다.
코어 재료(9)의 상하 양쪽 면에 적층되는 다공체(1)는 상기 기술한 유기-무기 복합 다공체와 같은 것, 즉, 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 생체내 분해 흡수성 다공체이고, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면과 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출된 것이다. 다공체(1)는 상기 기술한 본 발명의 제조방법으로 제조되어 있고, 그 기공율, 연속 기공의 기공 직경, 연속 기공의 기공 전체에 차지하는 비율, 생체내 분해 흡수성 중합체, 바이오세라믹 분말 입자, 당해 분말 입자의 함유율 등은 상기 기술한 바와 같다.
다공체(1)는 스페이서로서의 역할을 갖는 것이며, 다공체(1)가 코어 재료(9)의 양쪽 면에 적층되어 있으면, 임플란트 재료(16)를 경추나 요추 등의 추체간[참조: 도 6의 경추(C3-C4) 또는 요추(L4-L6)] 사이에 삽입하는 경우, 다공체(1)가 상하의 추체의 협압력에 의해 압축변형되어 틈 없이 추체와 밀착하여, 체액과의 접촉에 의한 다공체(1)의 가수분해에 따라, 골조직이 바이오세라믹 분말 입자의 골 전도능에 의해 다공체(1)의 내부까지 전도형성되고, 비교적 단기간중에 다공체(1)가 골조직으로 대체되어 추체와 코어 재료(9)가 직접 결합하게 된다. 이 때, 코어 재료(9)의 표면에 바이오세라믹 분말 입자를 내뿜어 생체 활성화시킨 표면층으로 해두면, 전도된 생체골이 활성화된 표면층에 결합하기 때문에, 추체와 코어 재료(9)와의 직접결합이 비교적 단기간에 행해지고, 강도도 유지된다. 또한, 골유도 인자를 다공체(1)에 함유시키면, 골유도가 발현되기 때문에 보다 효과적이다.
다공체(1)의 두께는 0.5 내지 3mm가 바람직하고, 0.5mm보다 얇은 경우에는 압축변형에 의해 추체의 표면의 요철을 흡수하기 어려워지기 때문에 추체와의 밀착성이 저하될 우려가 있고, 한편, 3mm보다 두꺼운 경우에는 분해 흡수 및 골조직과의 대체에 필요한 시간이 길어진다. 또한, 다공체(1)는 도 17에 도시된 바와 같이, 그 두께의 약 절반이 코어 재료(9)에 충전되도록 적층하여, 다공체(1)를 코어 재료(9)의 주변부로 둘러싸는 것이 바람직하고, 이 경우, 다공체(1)의 주변의 마모를 억제시킬 수 있다.
또한, 다공체(1)에는 상기 기술한 골 형성인자, 성장인자, 약제 등을 적정량 함유시켜도 좋고, 그 경우에는 다공체(1) 내부에서의 골 형성이 현저하게 촉진되어 코어 재료(9)와 추체의 직접 결합이 빠른 시기에 효과적으로 성립한다. 또한, 다공체(1)의 표면에 상기 기술한 산화 처리를 실시하여 습윤 특성을 개선하여, 증식해야할 골아세포의 침입, 성장을 효과적으로 하는 것 또한 바람직하다.
고정용 핀(22)은 상기 기술한 코어 재료(9)와 이의 양쪽 면의 다공체(1)를 관통하고, 이의 양선단이 다공체(1)로부터 돌출되어 있다. 이러한 고정용 핀(22)이 있으면, 임플란트 재료(19)를 상하의 추체 사이에 삽입하는 경우, 상하의 추체의 협압력에 의해, 다공체(1)로부터 돌출하는 고정용 핀(22)의 선단이 추체의 접촉면에 잠식되기 때문에, 임플란트 재료(19)가 추체간에 고정되어 위치 어긋남이 생기는 일이 없어진다.
고정용 핀(22)의 개수는 2개 이상인 것이 바람직하고, 가장 바람직한 개수는 나타낸 바와 같이 3개이고, 그 경우에는 3점 지지에 의해 안정성 있게 상하의 추체간에 장착할 수 있는 이점이 있다. 고정용 핀(22)의 양선단은 원추형상 등이 뾰족한 형상으로 형성되는 것이 바람직하고, 또한, 핀(22)의 직경은 강도를 확보하기 위해서 1 내지 3mm가 바람직하다. 또한, 고정용 핀(22)의 양 선단의 돌출 치수는 0.3 내지 2mm가 바람직하다.
추체간에 임플란트 재료(19)를 삽입한 당초, 고정용 핀(22)에는 상하의 추체로부터 큰 협압력이 작용하기 때문에, 강도가 큰 고정용 핀이 필요하다. 따라서, 고정용 핀(22)은 점도 평균 분자량이 15만 이상, 바람직하게는 20만 내지 60만 정도의 결정성의 폴리락트산이나 폴리글리콜산 등의 생체내 분해 흡수성 중합체를 사용하여 제조하는 것이 바람직하고, 또한, 이들의 중합체에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 혼합한 것을 사용하는 것도 바람직하다. 또한, 필요한 경우, 압축성형, 단조성형, 연신 등의 방법에 의해, 중합체 분자를 배향시켜 강도를 향상시키는 것 또한 바람직하다.
상기 구성의 인공연골용 임플란트 재료(19)를, 인공 추간판으로서 상하의 추체간에 장착하면, 기술한 바와 같이, 다공체(1)의 표면에서 돌출하는 고정용 핀(22)의 양선단이 추체의 접촉면에 잠식되어 가기 때문에, 임플란트 재료(19)가 추체간에 고정되어 위치 어긋남이 없어진다. 따라서, 보조고정구 등을 사용하여 생체 재료를 고정하는 것이 불필요해지기 때문에, 수술을 용이하게 할 수 있다. 또한, 이와 같이 임플란트 재료(19)를 추체간에 장착하면, 코어 재료(9) 표면의 다공체(1)가 상하의 추체의 협압력에 의해 압축되어 틈없이 추체와 밀착하고, 다공체(1)의 분해 흡수가 진행함에 따라서 골조직이 다공체(1)의 내부까지 전도형성되어, 비교적 단기간 중에 다공체(1)가 골조직으로 대체되어, 추체와 코어 재료(9)와가 직접 결합한다. 그러나, 코어 재료(9)는 생체불활성인 합성 수지섬유이므로, 그 내부까지 골조직이 전도형성되는 일은 없고, 유연성을 유지하고 있다. 코어 재료(9)는 기술한 바와 같이 유기 섬유를 3축 이상의 다축-3차원직 조직 또는 편조직 또는 이들의 복합조직으로 한 조직구조체로 이루어진 것으로, 추간판 등의 연골과 같은 정도의 기계적 강도와 유연성을 갖고, 변형이 비교적 용이하기 때문에, 추간판과 거의 같은 거동을 잡아 추간판이 책임을 다할 수 있다. 또한, 고정용 핀(22)도 비교적 단기간중에 분해되어 생체에 흡수되기 때문에 남는 것은 없다.
상기 기술한 바와 같이, 인공연골용 임플란트 재료(19)는 코어 재료(9)가 바이오미메틱으로 그 거동이 연골조직과 매우 유사한 데다가, 추체 등의 골종판과의직접의 결합능과 초기 자립성을 구비시킨 것이고, 고정용 핀(22)의 선단이 골조직에 꽂혀, 자체가 가로 어긋남ㆍ탈전하는 것을 방지하여, 다공체(1)가 골조직과 직접 결합하여 조직학적으로 일체화되는 것이다. 따라서, 인공연골용 임플란트 재료(19)는 기술한 종래의 샌드위치 구조의 자립형 인공 추간판이 갖는 결점을 모두 해소할 수 있다.
또한, 상기 인공연골용 임플란트 재료(19)에서는 코어 재료(9)의 양쪽 면에 다공체(1)를 적층하여 고정용 핀(22)의 양선단을 다공체(1)로부터 돌출시키고 있지만, 코어 재료(9)의 한쪽 면에 다공체(1)를 적층하여 고정용 핀(22)의 한쪽의 선단을 돌출시키는 구성으로 하는 것 또한 바람직하다. 이러한 구성의 인공연골용 임플란트 재료는 그 한쪽 면을 고정용 핀(22)에 의해 한편의 추체에 고정할 수 있기 때문에, 고정 강도는 떨어지지만, 임플란트 재료(19)의 위치 어긋남을 방지할 수 있다. 또한, 다공체(1)의 두께를 전방로부터 후원부에 근접함에 따라서 서서히 증대시켜도 좋고, 이 경우, 상하의 추체간의 공간부분이 앞측에서 약간 좁고 뒤측에서 약간 넓게 되어 있기 때문에 당해 공간부분에 딱 피트시켜 장착할 수 있는 임플란트 재료가 된다. 또한 경우에 따라서는 관통하는 고정핀(22) 대신에, 짧은 고정용 핀을 코어 재료(9)의 표층부에 매립하고, 그 핀 선단을 다공체(1)로부터 돌출시키도록 하는 것 또한 바람직하다.
이상, 인공 추간판용 임플란트 재료(19)에 관해서 설명하였지만, 그 형상을 적절하게 변경하면, 인공 추간판 이외의 반월판이나 각종 관절연골용 임플란트 재료가 되는 것은 물론이다.
본 발명을 상세하게 또 특정한 실시양태를 참조하여 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고서 여러가지 변경이나 수정을 가할 수 있는 것은 당업자에 있어서 분명하다.
본 출원은 2001년 11월 27일에 출원된 일본특허출원(특원 제2001-360766호), 2001년 12월 03일에 출원된 일본특허출원(특원 제2001-368558호), 2002년 2월20일에 출원된 일본특허출원(특원 제2002-043137호), 2002년 8월 23일에 출원된 일본특허출원(특원 제2002-242800호), 2002년 9월 30일에 출원된 일본특허출원(특원 제2002-285933호) 및 2002년 9월 30일에 출원된 일본특허출원(특원 제2002-285934호)에 근거하는 것이며, 이들 출원의 내용을 본원에 참조로서 넣는다.
본 발명의 임플란트 재료는 생체 골조직 재건용 인공 지지대, 보철재, 본필러, 다른 임플란트와 생체 골조직 사이의 개재물, 해면골의 대체물, 약물서방용 캐리어 등으로서 실용된다. 또한, 본 발명의 임플란트 재료는 다른 생체내 분해 흡수성 부재 및/또는 생체내 비흡수성 부재와 합체하여, 각종 골 고정용재, 추체 고정재, 각종 생체골간 스페이서, 골결손 개소 보충재, 보철재 또는 충전재, 인공연골재 등으로 사용된다.

Claims (28)

  1. 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면에 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출되어 있는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료.
  2. 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 60 내지 90중량%인, 유기-무기 복합체로 이루어진 임플란트 재료.
  3. 휘발성 용매에 생체내 분해 흡수성 중합체를 용해시키고 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 분산시켜 제조한 혼합액으로부터 부직포형 섬유 집합체를 형성시키고, 이를 가열하에 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합 성형체가 되도록 하고, 이어서 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시킨 후에 용매를 제거하여 수득한, 생체 활성인 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료.
  4. 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면에 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출되어 있는 유기-무기 복합 다공체 및 다른 생체내 분해 흡수성 부재가 합체되어 이루어진 임플란트 재료.
  5. 제4항에 있어서, 다른 생체내 분해 흡수성 부재가 핀이고, 당해 핀이 다공체를 관통하여 합체되어 있고, 핀의 양쪽 말단부가 다공체로부터 돌출되어 있으며 골 고정용인 임플란트 재료.
  6. 제4항에 있어서, 다른 생체내 분해 흡수성 부재가, 외부와 통하는 공동을 갖고 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 모체로, 당해 모체의 공동에 다공체가 충전되어 합체되어 있고, 다공체가 모체로부터 부분적으로 노출되어 있는 임플란트 재료.
  7. 제6항에 있어서, 모체의 상부와 하부에도 다공체가 판형으로 중첩되어 합체되어 있는 임플란트 재료.
  8. 제6항에 있어서, 모체가, 상하 좌우의 4면에 공동(空洞)의 입구를 갖는 직방체 형상, 내측에 공동을 갖는 환체 형상, 내측에 공동을 갖고 외주면에 공동의 입구를 다수 설치한 원통체 형상 중의 어느 하나의 형상으로 형성되어 있는 임플란트 재료.
  9. 제4항에 있어서, 다른 생체내 분해 흡수성 부재가, 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 표피층이고, 당해 표피층이 블럭 형상인 다공체의 표면의 일부에 중첩되어 합체되어 있는 임플란트 재료.
  10. 제4항에 있어서, 다른 생체내 분해 흡수성 부재가, 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체로 이루어진 망형체이고, 다공체가 망형체의 망목에 충전되어 합체되어 있는 임플란트 재료.
  11. 제10항에 있어서, 다공체가 망형체의 한쪽 면 또는 양쪽 면에도 층 형상으로 중첩되어 합체되어 있는 임플란트 재료.
  12. 제10항에 있어서, 망형체가 오목 굴곡 또는 볼록 굴곡되어 있고, 다공체가 망형체의 내측에도 충전되어 합체되어 있는 임플란트 재료.
  13. 제10항에 있어서, 망형체가, 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 포함하는 생체내 분해 흡수성 중합체의 시트 또는 플레이트에 망목을 형성시켜 제조된 것으로, 당해 시트 또는 플레이트가, 생체내 분해 흡수성 중합체의 유리 전이 온도 내지 용융 온도 범위에서 단조(鍛造)시킨 후, 방향을 바꿔 해당 온도 범위에서 단조시켜 제조한 것인 임플란트 재료.
  14. 생체내 분해 흡수성 중합체 중에 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자가 균일하게 분산되어 있는 생체 활성인 생체내 분해 흡수성 다공체로, 연속 기공을 갖고, 기공 내부 표면 또는 기공 내부 표면과 다공체 표면에 바이오세라믹 분말 입자의 일부가 노출되어 있는 유기-무기 복합 다공체를, 유기 섬유를 3축 이상의 다축 3차원 직조직 또는 편조직 또는 이들의 복합조직으로 한 조직 구조체로 이루어진 코어 재료의 적어도 한쪽 면에 적층하여 합체시켜 이루어진, 인공 연골용 임플란트 재료.
  15. 제14항에 있어서, 코어 재료의 유기 섬유가, 초고분자량 폴리에틸렌의 심(芯)섬유를 저밀도 폴리에틸렌의 피막으로 피복시킨 섬유인 임플란트 재료.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체의 기공율이 50 내지 90%이고, 연속 기공이 기공 전체의 50 내지 90%인 임플란트 재료.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체의 연속 기공의 기공 직경이 약 100 내지 400㎛인 임플란트 재료.
  18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체의 생체내 분해 흡수성중합체가, 전흡수성 폴리-D, L-락트산, L-락트산과 D,L-락트산의 블럭 공중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락트산과 p-디옥사논의 공중합체 및 락트산과 에틸렌 글리콜의 블럭 공중합체 중의 어느 하나인 중합체인 임플란트 재료.
  19. 제1항 또는 제3항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체의 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 60 내지 90중량%인 임플란트 재료.
  20. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체의 바이오세라믹 분말 입자의 함유율이 50 내지 85용적%인 임플란트 재료.
  21. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체에 포함되어 있는 바이오세라믹 분말 입자의 평균 입자 직경이 0.2 내지 10㎛인 임플란트 재료.
  22. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체에 포함되어 있는 바이오세라믹 분말 입자가, 전흡수성 미하소 또는 미소성 하이드록시아파타이트, 이인산칼슘, 삼인산칼슘, 사인산칼슘, 팔인산칼슘, 방해석, 세라바이탈(ceravital), 디옵사이드(diopside) 및 천연 산호 중의 어느 하나인 분말 입자인 임플란트 재료.
  23. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체의 압축강도가 1 내지 5MPa인 임플란트 재료.
  24. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체에 코로나 방전, 플라스마 처리 등의 산화 처리가 실시되어 있는 임플란트 재료.
  25. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공체가, 두께가 1 내지 50mm인 3차원 입체 형상을 갖는 임플란트 재료.
  26. 휘발성 용매에 생체내 분해 흡수성 중합체를 용해시키고 생체 활성 바이오세라믹 분말 입자를 분산시켜 제조한 혼합액으로부터 부직포형 섬유 집합체를 형성시키는 단계, 이를 가열하에 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합 성형체를 형성시키는 단계 및 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시킨 후에 용매를 제거하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 섬유 집합체를 가열하에 가압 성형시켜 다공질 섬유 집합 성형체를 형성시키는 단계에서, 섬유 집합체를 가열, 가압하에 고화시켜 연속 기공을 갖는 예비 성형물을 제조한 다음, 예비 성형물 제조시의 압력보다 높은 압력하에 예비 성형물을 가압 성형함을 특징으로 하는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 제조방법.
  28. 제26항에 있어서, 섬유 집합 성형체를 휘발성 용매에 침지시키는 단계에서, 다수의 세공을 갖는 소정의 금형에 섬유 집합 성형체를 충전시켜 형상을 유지시키면서 침지시킴을 특징으로 하는, 유기-무기 복합 다공체로 이루어진 임플란트 재료의 제조방법.
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