JP2003521973A - 生体吸収性骨促進性固定プレート - Google Patents

生体吸収性骨促進性固定プレート

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ニーラネン，ヘンナ
トルマラ，ペルッティ
ケッロマキ，ミンナ
スティーブン カーロッツィ，ジェラルド
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ビオンクス インプランツ オサケユイチア
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般に、骨促進性被覆層をプレートの少なくとも１つの表面に有する生体親和性生体吸収性プレートを含む身体組織固定金属製品を包含する身体組織固定系、ならびにそれらの系および金属製品を使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は一般に、生体親和性、生体吸収性(再吸収性)、骨伝導性または骨誘導
性プレートを含む身体組織固定金属製品を包含する身体組織固定系、ならびにそ
れらの系および金属製品を使用する方法に関する。
【０００２】 発明の背景 骨折治癒(骨接合)を促進するための常套的な整形外科学的および外傷学的固定
系は、典型的には、チタンおよびステンレススチールといった生体親和性耐腐食
性金属で作られた金属製品、例えばプレート、ネジ、丸棒などを使用する。典型
的な金属プレートは、例えば、成書F.SequinおよびR.Texhammar, AO/ASIF Instr
umentation, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1981, p.21-22, 55-79,
107-108, 117-122に記載されている(その全内容は引用により本明細書の一部と
する)。このような系は一般にその意図する目的にとって有効であるが、これら
は幾つかの内在する欠点を持っている。例えば、周囲組織への金属の放出が報告
されている。例えば、L.-E.Moberg et al. Int.J.Oral.Maxillofac.Surg. 18(19
89) pp.311-314を参照されたい。報告されているその他の欠点には、応力遮蔽(
P.Paavolainen et al., Clin Orthop.Rel.Res. 136(1978)287-293を参照された
い)、および若年者での成長制限(K.Lin et al., Plast.Reconstr.Surg. 87(1991
)229-235を参照されたい)が包含される。乳児および幼い子供では、頭蓋骨成長
の結果、金属プレートとネジが頭骨の内部および下部に埋没し、それにより脳を
脅かすという危険がある。例えば、J.Fearon et al., Plast.Reconstr.Surg. 4(
1995)634-637を参照されたい。故に、少なくとも成長しつつある人間においては
、非機能性インプラントは結局は取り除くべきであるということが一般に推奨さ
れる。C.Lindqvist, Brit.J.Oral Maxillofac.Surg. 33(1995)p.69-70を参照さ
れたい。
【０００３】 特に顎顔面および頭部手術では、金属ミニプレートが評判よく使用されている
。例えば、W.Muhlbauer et al., Clin.Plast.Surg. 14(1987) 101-111；A.Sadov
e and B.Eppleg, Ann.Plast.Surg. 27(1991) 36-43；R.Suuronen, Biodegradabl
e Self-reinforced Polylactide Plates and Screws in the Fixation of Osteo
tomies in the Mandible, 博士論文、ヘルシンキ大学、ヘルシンキ、1992, p.16
およびその参照文献を参照されたい。ミニプレートとは、小さく薄い狭幅のプレ
ートであり、ネジ固定のための穴が空いている。これは典型的には骨折に対して
直角に位置させ、その骨折の両側の骨塊を相互に付着させる。ミニプレートの典
型的な外形は、例えば米国特許第5290281号の図6A-6Fに記載されている。
【０００４】 金属プレート(チタン、ステンレススチールおよびコバルトクロムモリブデン
プレート)の主たる利点は、これが強く強靱且つ延性であり、その結果、手術室
内の室温で、これを手または特殊な器具により、固定すべき骨の表面形態に対応
する形に変形させまたは成形することができるという点である。このようにして
、プレートは、それを適用する骨表面にぴったりと固定できる。
【０００５】 しかしながら、金属プレートの上記欠点に照らして、骨折の固定用に生体吸収
性プレートが開発された。縦長の六穴プレートが整形外科学的動物実験用に開発
された。Eitenmuller et al.(European Congress on Biomaterials, Abstracts,
Instituto Rizzoli, Bologna, 1986, p.94)を参照されたい。ところがこれらは
強度が不充分であるため、プレートの幾つかは骨折固定を含む動物実験の際に破
損した。
【０００６】 生体吸収性プレートの特別な利点は、欧州特許明細書EP0449867B1に記載のよ
うに、これが、外科処置の間に外科医の裁量でさらなる留め具のための開口部の
形成を可能にする手段を提供しつつ、外科用留め具(例えばネジ)を挿入する開口
部を提供できることである。
【０００７】 幾つかの生体吸収性プレートは、例えばEP0449867B1および米国特許第5569250
号に記載されたように、高められた温度 - それらのガラス転移温度(Tg)より上
- でのみ恒久的且つ安全に変形(屈曲)させることができる。Tgより下ではこのよ
うなプレートは脆く、変形時に容易に破損する。Tgより上の温度でのみ、このよ
うなプレートの分子構造は、破損の危険性なしに成形する(例えば屈曲させる)事
が十分可能な可動性を有する。
【０００８】 K.Bessho et al., J.Oral.Maxillofac.Surg. 55(1997)941-945は、口腔および
顎顔面手術における骨接合術のための生体吸収性ポリ-L-ラクチドミニプレート
とネジの系を記載している。この参照文献のプレートは、成形するためにはまず
、滅菌した熱塩溶液に浸漬することにより、または加熱空気の適用により、可塑
性となるまで加熱せねばならない。これらは係る加熱後に初めて骨表面に取り付
けることができる。
【０００９】 EP0449867B1は、骨折、骨切り術、関節固定術などの固定のためのプレートを
記載しており、このプレートは、少なくとも1個の固定器具、例えばネジ、丸棒
、クランプまたは対応器具で骨に固定することが意図されており、多層プレート
組み立て物を提供するため少なくとも2枚の本質上重なったプレートを含んでい
る。この多層プレート組み立て物の1枚1枚のプレートは弾性且つ可撓性であり、
その結果、当該多層プレート組み立て物の形態を変化させて、例えば手および／
または当該多層プレート組み立て物のための屈曲器具による外力をもって、手術
状態の骨表面の形を実質的に呈するようにさせるが、それにより、各々のプレー
トは、併存しているプレートの各表面に沿った差別的動きにより、他の個別プレ
ートに関して自身の位置をとる。
【００１０】 米国特許出願第09/036259号は、生体吸収性(生体再吸収性または生物分解性)
の、強く強靱で実質的炎症反応を引き起こさない自己強化性および／または配向
性骨接合プレートを記載している。このプレートは、器具が作られている材料の
ガラス転移温度(Tg)より低い温度(例えば室温)で変形でき、それでいて寸法が安
定しており、それにより成形が容易となっている。このような生体吸収性骨接合
プレートは、問題のない骨折治癒を促進するために骨表面に固定する場合、組織
条件において寸法もまた安定している。
【００１１】 しかしながら、上記の金属または生体吸収性プレートは骨促進性(骨伝導性ま
たは骨誘導性)でなく、それは、これらが新しい骨の形成を活発に促進する訳で
はないことを意味する。故に、骨伝導性および／または骨誘導性である生体吸収
性プレートに対する必要性が存在する。
【００１２】 骨伝導性または骨誘導性セラミック粒子または繊維(例えば生物活性ガラス、
燐酸カルシウムまたはヒドロキシアパタイトでできている)をポリマーマトリッ
クスに混合することにより、生体吸収性プレートに部分的骨伝導性または骨誘導
性を含ませることができる。このような材料は、例えば米国特許出願第09/03625
9号に記載されている。骨誘導性はまた、例えば骨形態形成蛋白または骨誘導性
脱鉱物質骨をポリマーマトリックスに混合することによって達成できる。
【００１３】 ところが上記の材料においては、骨促進性粒子および／または繊維の限定量の
み、典型的には40wt-%までがポリマーマトリックスと混合できるに過ぎないため
、プレート表面の一部分しか骨伝導性または骨誘導性とならない。セラミック材
料は典型的にはポリマーの2-3倍重いため、この事は、実際面では、上述の材料
内のセラミック粒子または繊維相は、最大でもプレート表面の約20%を被覆する
に過ぎないという事を意味する。 発明の要約 本発明において、生体吸収性ポリマーのまたは混成品のプレートの、骨伝導性
および／または骨誘導性は、プレートの少なくとも１つの表面を骨伝導性および
／または骨誘導性(即ち骨促進性)粒子または繊維または繊維織物で被覆すること
により、著しく改善する。
【００１４】 したがって本発明は、セラミックもしくは有機粒子または繊維または繊維織物
の骨促進性被覆(この被覆は新しい骨の形成を増強し、誘導し且つ改善する)を施
した少なくとも1つの表面を有する、生体吸収性材料およびインプラント、例え
ばプレートを記載するものである。本発明に係る骨接合プレートは、上面と底面
を持つ細長い区画を含み、その細長い区画は、隣接する骨にその後固定するため
、破断部位または骨切り部位と交差するよう成形されている。この骨接合プレー
トはさらに、その上面または底面または両面に、セラミックもしくは有機粒子ま
たは繊維または繊維織物で作られた骨促進性被覆を含んでいる。この骨接合プレ
ートはさらに、複数の外科的留め具をそこに貫通交差させるための、上面と底面
の間に配置した複数の留め具開口部を含むことができる。この骨接合プレートは
さらに、外科医の裁量で外科処置の最中にさらなる留め具開口部の形成を可能に
するため、細長い区画上に配置した領域を含むことができる。
【００１５】 本発明の１つの利点は、複数の隣接骨部分をしっかりと付着させ、さらに少な
くとも１つの骨伝導性および／または骨誘導性プレート表面に沿った新しい骨の
形成を改善するに充分な強度を持つ生体適合性インプラント、例えばプレートを
提供する点である。好ましくはこの生体適合性インプラントは、所望の期間、実
質的な炎症反応を生ずることなく生体吸収性である。
【００１６】 好ましい態様では、生体吸収性プレートは室温または高められた温度のいずれ
かで変形させることができ、それらの変形させた(成形した)形をインビボで実質
上保持し、その結果、例えば骨の断片を本質上所望位置に維持して骨折治癒およ
び／または新しい骨の形成を促進する。別の好ましい態様では、本発明に係るプ
レートは、扁平で、その強度特性を改善するような配向となっており(単軸また
は双軸のいずれか)、その結果、これらは強く、それでいて変形可能である。本
発明に係るこのような配向性骨接合プレートは、この骨接合プレートを、連続反
復により正確に所望の形状に形作るために、室温で繰り返し変形させそして元の
形状へと戻すことができる。
【００１７】 本発明はさらに、本発明に係る骨接合プレート内部に配置した留め具開口部に
挿入できる、生体吸収性固定器具または外科的留め具、例えば骨ネジを包含する
。このように本発明は、生体吸収性骨接合プレートおよび1またはそれ以上の生
体吸収性外科的留め具を包含する骨安定化器具を企図している。
【００１８】 本発明はさらに、シートを作り、所望によりこのシートを単軸または双軸配向
させ、このシートの少なくとも１つの表面を骨促進性被覆剤で被覆し、そしてこ
のシートから骨接合プレートを形成させる工程を包含する、生体適合性、生体吸
収性、骨促進性骨接合プレートの形成方法を提供する。
【００１９】 本発明はさらに、生体吸収性、生体適合性、骨促進性骨接合プレートを提供し
、この骨接合プレートを複数の隣接する骨部分上に位置させ、この骨接合プレー
トを隣接する骨部分に固定するための複数の外科的留め具を提供し、この複数の
外科的留め具を骨接合プレートを通るよう位置させ、そしてこの複数の外科的留
め具を隣接する骨部分の内部に固定する工程を包含する、複数の隣接する骨部分
を固定するための方法を目的とするものである。 好ましい態様の説明 本発明の原理を推し進め且つ理解する目的のため、ここに本発明の好ましい態
様への言及を行う。とは言え、これにより本発明の範囲の限定を意図する訳でな
いことは理解されたい。
【００２０】 図1に関して、本発明の好ましい態様に従う生体適合性生体吸収性骨接合プレ
ート1-9を示す。骨促進性骨接合プレート1-6は骨折10-13の上に配置して示し、
プレート7は頭蓋骨の穴(間隙)の上に配置して示し、そしてプレート8および9は
顔面再構成のための位置に配置して示す。プレート1-9のような本発明に係る生
体適合性、生体吸収性骨接合プレートは、以下に論ずるようにいかなる大きさま
たは形であってもよいことが理解できるであろう。さらに、生体適合性骨伝導性
および／または生体誘導性骨接合プレート1-9は、手術室の状態のような最初の
熱化学的状態において変形可能且つ強直であってよい。本明細書で使用する「熱
化学的状態」とは、米国特許第5569250号に従い、室温および手術室の雰囲気と
いったように、或る熱的および化学的環境それぞれへの暴露に起因する熱的およ
び化学的条件の組み合わせとして定義する。温度変化のみによって起こる熱化学
的状態の変化もあるが、本発明に係る(所望により単軸および／または双軸配向
した)生体適合性インプラントの熱化学的状態の変化は、温度変化のみに限定さ
れないと理解すべきである。好ましくは、本発明に係る生体適合性生体吸収性骨
促進性骨接合プレートは、室温と人間の体温の両方で比較的強直であり、所望に
よりこの生体適合性骨接合プレートが作られる材料のTgより低い温度(室温のよ
うに)で変形可能である。このような有利な事例では、プレートを屈曲させるた
めに本発明に係るプレートをTgより高い温度まで加熱する必要がない。
【００２１】 下に論ずる方法で生体吸収性材料から製造する骨促進性骨接合プレートは、最
初の数週間または数ヶ月後にもインビボでその強度の実質的割合を維持するが、
その場合、この強度が比較的高くなければならない。このような骨接合プレート
は部分的に結晶性の、または非結晶性(アモルファス)の材料でできていてよい。
好ましい態様において、本発明に係る骨接合プレートは、移植後1ないし数ヶ月
の間、複数の骨部分を安定化でき、にも拘わらず、生体吸収性ポリマー材料と被
覆材料の化学組成および／または分子量、インプラントの大きさおよび外形、ま
たは人間の体内のインプラントの位置といったような因子に応じて、移植の後1
年または数年後に完全に再吸収されるであろう。よって再吸収時間は速くまたは
遅くなるよう操作できる。遅い再吸収は、徐々に治癒する骨折、骨切り術または
骨の間隙もしくは穴の場合に有利であり、生体吸収性材料の比較的速い再吸収は
、望ましくない美容上の外観および小児患者の成長制限を低減する。
【００２２】 本発明に係る生体適合性、生体吸収性、骨促進性骨接合プレートは、下記に論
ずるように様々な大きさおよび／または形であってよく、異なる起源の生体再吸
収性材料でできていてもよいという事が理解できるであろう。
【００２３】 図2A-2Dおよび3A-3Cに関して、本発明に係る幾つかの骨促進性骨接合プレート
を記載する。図2Aは平らなプレート15の形のプレートを示す。この平らなプレー
ト15は、上面と底面(表示していない)を有する細長い区画16を含む。平らなプレ
ート15はさらに、実質上円筒形であって上面と底面の間に配置された複数の留め
具開口部19を含むことが示されている。留め具開口部19は、この平らなプレート
15を、平らなプレート15が適用される骨表面(表示していない)にしっかり留める
ための外科的留め具の通り抜けを可能にする。しかしながら留め具開口部19は、
外科医が平らなプレート15を骨に留めるため他の手段を用いる場合は存在する必
要がないという事が理解できるであろう。好ましくは、平らなプレート15は、こ
の底面により形成される面または輪郭が、平らなプレート15を適用する骨表面と
実質上同一平面であるよう、骨表面に適用する。
【００２４】 平らなプレート15はさらに、外科処置の最中に複数の異なる位置にさらなる留
め具開口部を形成できる、細長い区画16上に配置した領域を含む。典型的な態様
においては、これは、細長い区画16が留め具開口部19の間に配置され且つ留め具
開口部19に隣接しているプレート15の部分と実質上同じ幅を持つ中央部分16aを
含むようにすることにより、提供する。したがって、外科医は、中央部分16Aに
穴を空け、特定の適用に必要なさらなる留め具開口部を作ることができる。留め
具開口部とさらなる留め具開口部の配置は、治療される骨の状態、存在する骨折
の型などに応じて異なる態様を有し得るということは当然である。当分野で既知
のその他の型の留め具開口部とさらなる留め具開口部の組み合わせは例えばEP04
49867B1に示されている。
【００２５】 図3A-3Cによれば、本発明に係る骨接合プレートは、少なくともその底面18ま
たは上面17に骨促進性被覆を有する。図3Aによれば、骨促進性層(被覆)20はプレ
ート15の底面18にある。図3Bによれば、被覆21は上面17にあり、図3Cによれば、
被覆22は骨接合プレートの上面17と底面18の両方にある。プレートの側面および
／または末端表面が骨伝導性および／または骨誘導性被覆を有することも可能で
ある。
【００２６】 本発明の有利な態様によれば、平らなプレート15は、「扁平」構造を持ち、即
ち、これが適用される骨表面の上への突出が最小限となるよう、薄い。この点に
関して、「扁平」という語は、幅がプレート15の高さの約4ないし6倍である構造
を指すのに使用する。例えば、図2および3に示すように、プレート15は典型的に
は4-8mmの幅(「w」)、約10mmないし80mmの間の長さ(「ｌ」)、および約0.3mmな
いし2mmの高さ(「ｈ」)(厚さ)を持つ。平らなプレート15は好ましくは生体吸収
性であり、その結果この平らなプレート15は、所望の期間にわたり、当業者が既
知のプロセスによって体内に再吸収され得る。
【００２７】 本発明に係る骨接合プレートは、図3A-3Cに記載のように、当該プレートの少
なくとも１つの表面上にある骨促進性被覆により、骨折治癒および／または骨欠
損(例えば間隙または穴)への新しい骨の形成を改善および加速する能力を特徴と
する。模式的図4A-4Eから理解できるように、本発明に係る骨接合プレートを骨
間隙または骨折上に位置させる(固定する)と、この骨促進性被覆はこの間隙また
は骨折上への新しい骨の形成を強化および誘導する。図4Aによれば、骨24の間隙
23を、底面27に骨促進性被覆26を有する骨接合プレート25で覆う。図4Aの小さな
矢印で模式的に示すように、新しい骨の形成は、間隙23の縁28から間隙23内部へ
と進む。図4B-4Dで模式的に示すように、間隙23は新しい骨29によりだんだん満
たされていく。骨促進性層26は新しい骨29の形成を加速且つ改善し、その結果、
先行技術のプレートに比してより迅速且つ良好な治癒が獲得される。骨治癒の最
中および後には、プレート25とその被覆26は生体吸収により消失し、その結果、
図4Eによれば、最終的には治癒した骨24、29、24が残り、長期のインプラント関
連合併症の危険性はない。
【００２８】 本発明の一つの好ましい態様では、被覆26は、骨24とプレート25の間の領域(
被覆が典型的には0.1-1mmの厚さとなり得る)よりも間隙23の領域では、より厚い
(例えば3-10mmの厚さ)。このような場合、新しい骨は間隙23の厚い被覆中へ迅速
に成長し、これを速やか且つ効果的に新しい骨で満たす。
【００２９】 プレート25の上面にも(および所望によりプレート25の側面と末端も)被覆26が
含まれる場合、新しい骨はプレート25上にも迅速に成長してこれを新しい骨の中
に埋没させ、後に生体吸収して、新たな組織、例えば骨に取って代わられるであ
ろう。
【００３０】 本発明のさらに別の好ましい態様では、被覆された骨接合プレートは、プレー
ト材料のTgより高く加熱せずに変形させることができる。したがって外科処置の
最中に、これを適用する骨表面の輪郭と、容易に同じにすることができる。この
特徴は、脳顔面頭蓋骨格の顎顔面骨を包含する、高度な湾曲を持つ骨表面の外科
的修復において特に有用である。係る変形の間、この被覆したプレートは、最初
の熱化学的状態、即ち外科手術中の手術室の状態で、手または操作器具でプレー
トを操作することにより変形させる。よって、例えば米国特許第5569250号で必
要であるように、変形前に、例えば加熱器具を用いてプレートを高温に加熱する
必要がない。次いで、本発明に係る変形させたプレートを、第二の熱化学状態に
置き、そこで骨折を留めるために体内の骨に固定する。より好ましくは、この平
らな単軸および／または双軸配向骨接合プレートは、最初の熱化学状態である手
術室の状態で当該プレートを変形可能であり、延性であり、強靱であり、そして
寸法安定性とする方法によって作られるため、この被覆したプレートは、変形時
に手術室の条件下で再び元の外形に戻ることができる。このように、この能力は
当該被覆プレートを繰り返し変形させそして元の形状に戻すことを可能にし、そ
のようにして、外科処置中に外科医が被覆プレートを、その被覆プレートを適用
する骨表面の輪郭にできるだけ従わせようとする継続的試みを可能にするという
ことが理解できるであろう。この継続的変形は、米国特許第5569250号のものの
ような従来技術のプレートの屈曲に必要な加熱と冷却の転換なしに手術室内で簡
便且つ迅速に遂行できる。
【００３１】 本発明の或る態様の被覆プレートを貫通するさらなる留め具開口部の形成は、
被覆プレートを作製する材料に単に穴を空けることにより達成できる。このよう
な穴空けは当業者に周知の手段によって実施できる。外科的留め具、例えば生体
適合性生体再吸収性骨ネジは被覆プレートと同じポリマー材料で組み立てること
ができ、または別の生体吸収性材料で作製できる。
【００３２】 本発明の好ましい態様では、このプレートの被覆底面は、これを適用する骨表
面と実質上同一平面で接触している。プレートを正しい位置に留めるため、複数
の留め具(表示していない)を、この外科的留め具の頭部を被覆プレートの上面に
固定させ、プレートを貫通して配置できる。この配置が、被覆プレートとその下
の骨表面との間に安定した関係を産む。本発明のもう一つの有利な態様によれば
、留め具開口部19(図2および3を参照されたい)は、上面17で開口部末端から円錐
状に広がっており、その結果これは上面17でさら穴19aを形成する。
【００３３】 一定の幅wおよび1個または数個の留め具開口部を持つ単純なプレート(例えば
図2Aおよび2Bに見られるような)に加え、本発明に係る被覆生体吸収性プレート
は、2個の留め具開口部間の領域における当該プレートの幅が留め具開口部周辺
のプレート幅(またはさらなる留め具開口部の穴空けがなされる領域の幅)よりも
小さい設計を持つこともできる。図2C-2Dはこのようなプレートを例示している
。図2C-2Dに示されるプレートの特別な利点は、図2A-2Bのような一定幅を持つプ
レートに典型的な屈曲およびねじれ変形に加えて当該プレートの平面でも変形で
きる点である。
【００３４】 次に図5および6についてであるが、本発明に係る好ましい態様による、生体適
合性被覆骨接合プレート30が示されている。図5は、骨伝導性および／または骨
誘導性層(表示していない)で被覆した上面32と底面33を有する、細長い区画31を
含む骨接合プレート30の斜視図を示している。このプレート30を「扁平な」形状
とするため、平らで滑らかな形状の骨接合プレートが意図される。これは、細長
い区画31をできるだけ薄くして、当該プレートの厚さを不都合に増大させる隆起
のない、所望の結果を達成することにより達成する。好ましくは、骨接合プレー
ト30の幅はプレートの厚さのおよそ4ないし6倍である。骨接合プレート30の体積
と断面を最小化すると共に当該骨接合プレートの体内への完全な再吸収のために
望ましい再吸収時間を提供するためには、最小の厚みのプレートが望ましいとい
うことが確定した。骨接合プレートの体積をより広い表面積に拡大させることを
含むこの原則は、これらの器具の移植の外見的影響を低減する事、および、より
小さな断面積に起因する当該材料の再吸収のためのより好ましい時間を提供する
事、の両者において、改善された結果を提供する、という事もまた確定した。
【００３５】 本発明の有利な態様によれば、骨接合プレート30は、これを適用する骨表面の
輪郭に容易且つ効果的に従い得るよう、室温で外科処置の間に変形を受ける能力
をも特徴とする。この特徴は、前記のように頭骨の顎顔面骨を包含する、高度な
湾曲を有する骨表面の外科的修復において特に有用である。
【００３６】 骨接合プレート30はまた、上面32と底面33の間に配置した複数の留め具開口部
34を含む。前記のように、この留め具開口部34は、複数の外科的留め具がその中
を貫通することを可能にする。留め具開口部34にはさらに、それぞれさら穴35が
提供され、これが、好ましくは対応する形の外科的留め具の頭部部分を受け入れ
ることができる。このように、さら穴35は実質上半球形、実質上円錐断片形、ま
たは特定の需要に適合するその他任意の形状を志向させることができる。
【００３７】 図5および6はさらに、図5では骨接合プレートの表面上に位置させ、図6では完
全に挿入位に位置させた、骨ネジ36の形の外科的留め具を例示している。完全に
挿入した時、骨ネジ36の頭部37は大部分または実質上プレート30の上面32より下
方に入っており、それにより骨接合プレート30の扁平な外形を完全にしている。
骨ネジ36は骨接合プレート30と同じまたは異なる生体適合性および生体吸収性材
料でできていてよく、それにより完全に生体再吸収性の骨安定化器具を提供する
。
【００３８】 図5および6に例示するように、外科的留め具が生体再吸収性骨ネジ36の形で提
供される場合、骨ネジ36の頭部37は、ねじ回し39のような取り付け用具の先端を
押し込むことのできる留め具ソケット38を含む。骨ネジ36が留め具開口部34内部
に挿入されること、そしてその後下部の骨構造内部を貫いている間骨ネジ36が回
転することを保証するため、ねじ回し39を使用する。ソケット38の断面は、例え
ば三角形、四角形(図5のように)、六角形などとすることができる。ソケット38
とこれに対応するねじ回し39の先端は、互いに合致する任意の好適な形状に成形
できるという事が理解できるであろう。
【００３９】 図7Aから7Jまでに関して、本発明に係る平らな骨接合プレートの複数の形状を
示す。図7Aおよび7Bは、本発明の態様によるL-プレート39および40を示す。この
L-プレート39および40はさらに、細長い区画43および44で、この細長い区画の末
端部分付近と角の区域に配置した複数の留め具開口部41および42を含むことを示
している。好ましくは、L-プレート39は、約12mmの幅w、約20mmの長さ(l)、およ
び約0.5-1.0mmの厚さを持つ。
【００４０】 図7C-7Iは、T-プレート(7C)、Y-プレート(7D)、X-プレート(7Eおよび7F)、正
方形プレート(7G)、三角形プレート(7H)およびHプレート(7I)といったその他の
好ましいプレートの形状を示している。これらのプレートは全て、そのプレート
の大きさと用途の指示に応じて複数の留め具用穴を含むことができる。図7Jは、
複数の、留め具固定のためのより小さな穴46と、プレート45による組織治癒を促
進しプレート45の質量を減らすためのより大きな穴47を有するメッシュプレート
45を示す。図7A-7Jに開示した例は例示を意味するものであり、本発明により組
み立て得る様々な骨接合プレートの形を限定するものでないことは理解できるで
あろう。加えて、いずれの上記骨接合プレートも、外科処置の最中に、当該領域
を貫通するさらなる留め具開口部を形成できるような、細長い区画上に配置した
領域を含むよう組み立て得ることが理解できるであろう。
【００４１】 これらの骨接合プレートは、前に論じた任意の材料から組み立てることができ
、またはその他の適当な材料から組み立てることができるということがさらに理
解できるであろう。前記と同様、任意の上記骨接合プレートは生体吸収性(再吸
収性)材料で組み立てることが好ましい。やはり前記と同様、この生体吸収性材
料は、骨安定化器具中で生体吸収性外科的留め具、例えば骨ネジと組み合わせる
ことができる。本発明に係る骨接合プレートは、熱可塑性生体吸収性(再吸収性
または生物分解性)ポリマー、コポリマー、ポリマーアロイ、または混成品、例
えばポリ-α-ヒドロキシ酸およびその他の脂肪族生体吸収性ポリエステル、ポリ
無水物、ポリオルトエステル、polyorganophosphatzenes、チロシンポリマー、
例えばチロシンポリカーボネート、および、数多くの刊行物、例えばS.Vainionp
aa et al., Prog.Polym.Sci., 14(1989)679-716、FI特許第952884号、FI特許第9
55547号およびWO-90/04982、EP0449867B1、米国特許第5569250号、S.I.Ertel et
al., J.Biomed.Mater.Res., 29(1995)1337-1348および上記刊行物に記載の参照
刊行物に開示されているその他の生体吸収性ポリマーで製造できる。
【００４２】 本発明によるインプラントは、1種類のポリマーまたはポリマーアロイを用い
て生体吸収性ポリマーから製造できる。このインプラントはまた、生体吸収性ポ
リマーまたはポリマーアロイで製造した繊維、または生体吸収性または生物分解
性ガラス繊維、例えばβ-トリカルシウムホスファート繊維、生物活性ガラス繊
維またはCaM繊維を用いて当該材料を強化することにより、強化することができ
る。セラミック粉末もまた本発明に係るインプラントの添加剤(増量剤)として使
用できる。
【００４３】 本発明の好ましい態様では、このプレートはさらに、インプラントの強靱性を
改善し、そして／または加水分解障壁として働く表面層である、可撓性外層と、
より堅い内層またはインプラントのコアとを含む、層状部分を含むことができる
。このような態様を製造するために、このインプラントを、インプラントのコア
とは異なる化学的および機械的性質(例えば加水分解および強度保持)を有する外
層で被覆できる。このような例では、インプラントのコアより大きな加水分解耐
性を有する外層を使用して、このインプラントがその強度を維持し、且つ係る外
部被覆のない場合よりも(患者への挿入後に)ゆっくりと生物分解できるようにさ
せる。
【００４４】 本発明に係る骨接合プレートの骨促進性被覆は、骨成長促進セラミックまたは
有機材料で製造できる。最も重要な係るセラミック材料は、 - 粒子、繊維または繊維織物としての生物活性ガラス(例えば、L.L.Hench, J
.Bimed.Mater.Res., 41(1998)p.511-518およびD.L.Wheeler et al. J.Biomed.Ma
ter.Res., 41(1998)p.527-533、およびPTC/FI96/00001を参照されたい)、 - 例えばドイツ特許19609551.4またはWO97/45367に記載の、ゾル-ゲルより誘
導したシリカ繊維、および、 - 燐酸カルシウム、特にヒドロキシアパタイト(HA)(例えば米国特許第533877
2号およびL.L.Hench, J.Bimedical Materials Res. 41(1998)p.511-518を参照さ
れたい)、 である。
【００４５】 本発明に係るプレートへの被覆として使用するのに好適な、最も重要な有機骨
促進性材料は、セルロースを基礎とする、生体吸収性ポリマーを基礎とする、そ
してコラーゲンを基礎とする材料である。特にコラーゲンを基礎とする製品は外
科的業務において周知であり、粉末、短繊維混合物、不織布などのような異なる
製品として入手できる。コラーゲンを基礎とする材料の非限定的例は、例えばOs
teotech Inc.(Eatontown、ニュージャージー、米国)のGrafton(登録商標)脱鉱物
質骨マトリックス(DBM)である。
【００４６】 本発明の有利な態様によれば、セルロース、ポリマー、セラミックもしくはガ
ラスまたはコラーゲンを基礎とする本発明に係る被覆は、当該被覆の骨伝導性お
よび／または骨誘導性または骨形成効果を増強する生物活性分子を含む。
【００４７】 脱鉱物質骨は骨成長促進蛋白を包含するコラーゲンを基礎とする製品の例であ
り、骨誘導活性を示す(例えば、R.M.Wilkinsの”The First Combined Meeting,
European Associations of Tissue Banks(EATB) and Musculo Skeletal Transpl
antation(EAMST)”、1998年9月10-12日、Turku、フィンランド、プログラムおよ
び抄録、105頁を参照されたい)。
【００４８】 骨誘導性のコラーゲンを基礎とする製品のもう一つの例は、骨伝導性I型骨コ
ラーゲンを含むStryker BIOTECH(Natic、MA、米国)のNOVOS-材料であり、これは
骨形成蛋白-1(OP-1)の存在により増強される。別の例はOrquest(Mountain View
、CA、米国)のOSSIGEL-材料である。
【００４９】 その他の有機骨伝導性および／または骨誘導性材料は、例えばセルロース誘導
体を基礎とする、または、骨形態形成蛋白、成長因子もしくは骨促進性ペプチド
のような生物活性分子を包含する合成有機生体吸収性ポリマーを基礎とすること
ができる。
【００５０】 本発明に係る材料およびインプラントは、当該材料の加工性を促進するための
(例えば安定剤、抗酸化剤または可塑剤)、またはその性質を変化させるための(
例えば可塑剤またはセラミック粉末材料または生物学的に安定な繊維、例えば炭
素)、またはその処置を促進するための(例えば着色料)様々な添加物を含有させ
得るということは当然である。
【００５１】 本発明に係る１つの有利な態様によれば、本発明に係るインプラントの、被覆
および／またはポリマー性プレート材料は、その他幾つかの生物活性物質(群)、
例えば抗生物質、化学療法剤、創傷治癒を活性化する物質、成長因子(群)、骨形
態形成蛋白(群)、抗凝固薬(例えばヘパリン)等を含有する。このような生物活性
プレート材料は、その機械的効果に加え、組織の治癒および／または再生を促進
する生化学的、医学的およびその他の効果を有するため、臨床的使用において有
利である。
【００５２】 本発明に係る骨促進性プレートを作製する製造法は以下の通りである： まず、粉末、薄片、ペレットまたは顆粒などの形のポリマー原料(+所望による
添加物および／または増量剤および／または強化繊維)を、押し出し成形のよう
な連続プロセス、または射出成形もしくは圧縮成形のような非連続プロセスによ
って融解させる。融解した材料を鋳型中で、またはダイ押し出しの後に冷却して
、これがアモルファスまたは部分結晶のプレートまたはプレートの予備形成品、
例えば円筒形丸棒もしくは棒、四角形の断面を持つ平らな塊、またはシート原料
に固化するようにさせる。冷却は、射出成形および圧縮成形法では鋳型中で行う
ことができる。押し出し成形においては、予備形成品をダイ中で融解した材料か
ら生成し、この予備形成品を特別な冷却ベルト上に、または冷却溶液中に導いて
、固体の予備形成品を作製する。プレート予備形成品の被覆は、押し出し成形の
最中に、被覆剤粉末または繊維をその上に散布することにより、およびまたは被
覆材料を冷却しつつある予備形成品の表面に圧着させることにより、冷却しつつ
あるまたは冷却した予備形成品の表面に直接適用できる。
【００５３】 融解し成形した非被覆プレートおよび押し出し成形したプレート予備形成品は
、融解成形の後、当該プレートまたは予備形成品の少なくとも１つの表面を、骨
伝導性および／または骨誘導性層で被覆できる。被覆に先立ち、プレートおよび
予備形成品は、当該材料を、外科手術の室温条件で実質上強靱且つ実質上変形可
能である状態に変容させるために、単軸および／または双軸固体状態変形プロセ
スを用いて配向させそして自己強化することもできる。
【００５４】 セラミックまたは有機粒子粉末、短繊維、長繊維または繊維織物(「被覆剤」)
での骨接合プレート表面の被覆は、幾つかの異なる方法により達成できる。プレ
ート表面を被覆剤で被覆し、熱および圧力を施して当該粒子をプレート構造内部
に部分的に押し込み、そして／またはそれらをプレート構造上に接着させること
ができる。同じプロセスは短セラミックまたは有機繊維でも使用できる。さらに
、セラミックまたは有機繊維織物、例えば織布および不織布は、この繊維材料が
十分耐熱性であるならば、熱および圧力でプレート表面に固定させることができ
る。
【００５５】 本発明の有利な態様によれば、プラズマ吹き付けにより被覆を実施し、熱い飛
沫または固体粒子がプレート表面にぶつかりそこに付着するよう、微分散させた
セラミック融解飛沫をプレート表面に吹き付ける。さらに、スパッターのような
その他の物理的被覆法もまた適用できる。スパッターにおいては、高エネルギー
の放射をセラミック標的に当て、これが小粒子を放出するのでプレート表面に接
触するよう誘導し、付着させる。
【００５６】 コラーゲンを基礎とする、または合成生体吸収性ポリマーを基礎とする材料と
いったような、高い熱感受性を持つ有機被覆は、例えば低温接着法または溶媒処
理法により、本発明に係る骨接合プレートに適用できる。
【００５７】 被覆に先立ち、プレートの表面は、当該表面を溶解しそして／または膨潤させ
る適当な有機溶液を適用することにより、溶解しそして／または腐食させそして
／または柔らかくしそして／または粘着性とすることができる。この有機溶液は
、医薬品(群)、薬物(群)、成長因子などのような、組織の治癒および再生に有利
な効果を有し得る、分散させたそして／または溶解させた生物活性有機添加物を
含有することができる。その後、粉末、短繊維混合物、不織布、織ったまたは編
んだ織物などの形の有機被覆、例えば合成ポリマーまたはコラーゲンを基礎とす
る製品を、これが付着する粘着表面に押しつけることができる。次いで、溶解さ
せているおよび／または膨潤させている溶媒を、室温または僅かに昇温させた温
度または低温(室温より下)においてさえ、(所望により(高度)減圧下で)蒸発させ
ることができる。
【００５８】 プレート表面に生体吸収性ポリマーの適当な溶液を適用することも可能であり
、その溶液は接着剤として働く。接着溶液を適用した後、有機被覆を接着表面に
対して圧迫し、これが接着する。その後接着剤の溶液を、上記と同様に蒸発させ
ることができる。
【００５９】 溶液による接着の代わりに、有機被覆、例えば合成ポリマーを基礎とする、セ
ルロースを基礎とするもしくはコラーゲンを基礎とする層を骨接合プレート上に
結合させるため、低温融解接着を使用することも可能である。たとえ骨接合プレ
ートとして好適な多数の生体吸収性ポリマー材料が100℃をかなり超える温度で
しか粘着性とならないとしても、100℃よりずっと低い温度で融解または粘着性
となる、低温融解生体吸収性ポリマーおよびコポリマー、ポリマーアロイまたは
ポリマー + オリゴマー混合物または可塑化したポリマーまたは混合物がある。
このようなポリマーおよびコポリマーは、合成ポリマーを基礎とする、セルロー
スを基礎とする、またはコラーゲンを基礎とする層をプレート表面に結合させる
ための融解接着剤として使用できる。したがって、100℃よりずっと低い温度(例
えば40℃-50℃の間)で粘着性となるまたは融解する生体吸収性ポリマーまたはコ
ポリマーをプレート表面に適用し、この有機被覆を、これが固化する前に融解接
着ポリマー層に圧着する。もう一つの低温融解接着技術は、プレート、生体吸収
性融解粘着フィルムおよび有機被覆層を交互に重ね、これらの構成成分を、圧力
および注意深い加熱を適用することにより一諸に圧縮して、その結果、生体吸収
性融解粘着フィルムが粘着性となり、または融解して、プレート表面と有機被覆
層を接着させるようにするものである。
【００６０】 これらの技術は射出成形または圧縮成形または押し出し成形されたプレートで
、そして配向性のある、または自己強化された平らなプレート予備形成品(シー
ト原料)で実施できる。
【００６１】 固体状態での配向および自己強化は、生体吸収性材料およびインプラントの強
度、係数、延性および可塑性変形能を増大させる方法である。このような方法は
、例えば刊行物：P.Tormala, Clin.Mater. 10(1992)29-34、P.Tormala, et al.,
Proc.Instn Mech.Engrs. 212(1998)101-111に記載されている。加熱したダイに
よる延伸(ダイ延伸)は、生体吸収性ポリマービレットを配向させまたは自己強化
するための最も一般的方法である。
【００６２】 ビレットはまた、これを機械的にピストンでダイに押し込むことにより(ラム
押し出し成形)、またはこれを静水圧を用いてダイに押し込むことにより(静水押
し出し成形)、ダイに押し入れることができる(例えば、N.Inoue, Hydrostatic E
xtrusion, N.InoueおよびM.Nishihara(編), Elsevier Applied Science Publish
ers, Barbing, イングランド、1985, p.333-362を参照されたい)。さらに、平ら
なビレットを、相互に関連して滑り動き、そして同時に互いに接近する二枚の平
らなプレートの間で剪断することにより配向性を作り出し、このプレート材料に
配向および／または自己強化を作り出すことも可能である。さらに、互いの向き
に圧迫される平らなプレートの間で圧縮成形機中のビレットを変形させ、その結
果このビレットをプレート間で双軸的に変形させ、所望の最終的厚さを達成する
ことも可能である。変形はまた、ローラーの間で丸棒様またはプレート様予備形
成品を延ばすことによっても実施でき、それにより予備形成品は所望の厚さに平
板化され、同時に当該材料が双軸的に配向付けられる。これらの異なる変形法を
組み合わせ得るということは当然である。例えば、静水変形はダイ延伸と組み合
わせることができ、ロールかけは例えば異なる回転速度を持つ二対のローラーを
交互に使用することによって延伸と組み合わせることができる等である。
【００６３】 ビレットおよび／またはダイ圧縮プレートまたはロールは、電気的加熱または
適当な加熱媒体、例えば気体または加熱液を用いて所望の変形温度に加熱できる
。加熱はまた、マイクロ波を用いて、またはビレットの加熱を加速する超音波手
段によって実施できる。変形方法の如何に拘わらず、固体状態での変形の目的は
、当該材料を弱く脆い材料から強く延性のある材料へと変容させるような、当該
材料の配向である。
【００６４】 被覆工程の後、当該プレートおよび留め具開口部(群)およびさら穴(群)を機械
加工および圧断することにより、骨接合プレート、例えば図1-7の平らなプレー
トが形成できる。作り上げた後、本発明に係るプレートを、清浄な表面と美的外
観を持つよう仕上げることができる。これは、適当なトリミング器具、例えばナ
イフまたは切断用ブレードまたは研磨器具を用いてトリミングすることにより達
成し、または、さらなる圧断工程によっても達成できる。表面および／または側
面のでこぼこの除去ができたならば、この実質上完成した製品を、適当な洗浄剤
、例えばエチルアルコール-水混合物での洗浄に付す。洗浄を促進するため機械
的振動および超音波による振動を使用できる。この工程では、骨接合プレートの
外表面から、人間の手およびその他の表面との接触の可能性に起因する指紋、土
および油、ならびに表面にたまり得る不純物を取り除いてきれいにする。仕上げ
の最中に被覆の損傷を回避するため注意を払わねばならない。最後にプレートを
乾燥し、包装し、標準法を用いて滅菌する。
【００６５】 本発明に係る骨接合プレートを製造する上記の工程は、例えば品質管理目的の
さらなる工程を含むことができる。これらのさらなる工程は、目視もしくはその
他の型の検査、または諸工程の最中もしくは間における試験、ならびに化学的お
よび／または物理的試験および特性決定工程ならびにその他の品質管理試験を包
含する最終的検査を包含し得る。
【００６６】 複数の隣接骨部分を固定するための本発明方法をここに記載する。この方法の
第一工程は、滅菌した被覆生体適合性骨接合プレート、例えば図1-7に記載の骨
接合プレートを提供することを包含する。これは、このプレートの包装を開封し
、滅菌プレートを外科医に供給することにより達成する。次に、必要ならば固定
しようとする骨の表面形態に応じて外科医が、手または特別な操作機器により、
この骨接合プレートを(必要ならば、所望によりこれを成形前に加熱する)最初の
望ましい形状に成形(変形)する。次いで外科医は固定しようとする骨にこのプレ
ートを軽く押し当てることにより、成形したプレートを簡単に試験し、この最初
の所望形状が外科的要件を満たすに充分でない場合、骨接合プレートを第二の所
望形状に再成形することができる。
【００６７】 本発明方法はさらに、手術室の一定温度、または昇温下で、骨接合プレートを
連続的な所望形状に繰り返し再成形し、骨接合プレートの最終的な所望形状が達
成された時に骨接合プレートの再成形を終えるという能力を包含するということ
が理解できるであろう。
【００６８】 次にこの骨接合プレートを複数の隣接骨部分上に位置させる。有利な態様によ
れば、骨伝導性および／または骨誘導性被覆表面は、図4A-4Dに記載のように骨
表面に接して位置する。次に、骨接合プレートと、少なくとも１つの隣接骨部分
との固定関係を増強するため、複数の外科的留め具を提供する。次いで、複数の
外科的留め具を、骨接合プレート上にある複数の留め具開口部内に入れる。次い
でこの複数の外科的留め具を隣接骨部分に固定し、それにより生体適合性骨接合
プレートを各々の骨部分に取り付ける。
【００６９】 この方法はさらに、少なくとも１つの骨部分に隣接する位置に、骨接合プレー
トを貫通する少なくとも1個のさらなる留め具開口部を作り、各々のさらなる留
め具開口部内部にさらなる外科的留め具を入れ、各々のさらなる外科的留め具を
各々の骨部分に実質上固定し、それにより骨接合プレートの、各々の骨部分への
取り付けを増強する、さらなる工程を含むことができる。
【００７０】 上に大まかに述べた本発明の原理を、以下の具体的実施例に関連してここに記
載するが、これらは本発明の範囲を限定する意図はない。 実施例1 非被覆プレートの製造 約80mol-%のL-ラクチドおよび約20mol-%のグリコリドを含むコポリマー材料の
ペレットがPURAC biochem bv、Gorinchem、オランダ、により供給された。この
ペレットは、固有粘度約5.9dl/gおよび分子量Mv約336000を持つよう作られた。
固有粘度はクロロホルム100mlあたりポリマー100mgを用いて25℃で測定した。
【００７１】 ペレットは、一本スクリュー押し出し成形機(Axon BX-15、Axon Plastmaskine
r、スウェーデン)を用いて直径6.0mmの円筒形棒の形に押し出し成形し、室温ま
で冷却させた(20℃)。押し出し成形された棒は、約3.4dl/gの固有粘度と約15800
0の分子量Mvを持っていた。押し出し成形された棒の結晶性は約1.5%、ガラス転
移温度Tgは約53℃であった(示差熱量計Perkin-Elmer DSC-7で測定)。次に、結晶
性を誘導するため、押し出し成形された棒を減圧下(0.02mbar)110℃で16時間ア
ニールした。アニール後、この棒の固有粘度は不変であり(約3.4dl/g)結晶性は
約19%であった。アニールした棒を加熱した先細のダイ(T=90℃)によって延伸す
ることにより単軸配向させて直径3.0mmの配向した丸棒を作製した(延伸比=4)。
配向の後、この材料の結晶性は20%を超えた。
【００７２】 単軸配向性丸棒を平行なステンレススチール成形プレートの間で圧縮すること
により、双軸配向させた。厚さ1.2mmのスチール帯を丸棒の両側にある成形プレ
ートの間に位置させた(これらの帯が成形後のプレートの厚さを決定した)。丸棒
を低圧縮強さ(~0.1kN)の下に60℃で3分間予熱したが、このことにより当該材料
を弾性とさせている間の収縮が防止された。予熱後、圧縮成形プレートの温度を
10℃の増分(3分間で)で段階的に90℃まで上げ、その間に圧縮強さもまた10kNの
増分で30kNまで段階的に上昇させた。次にこの鋳型の壁にある冷却チャンネル中
に導いた冷却水で鋳型を急速に(2分間で)室温(20℃)まで冷却した。鋳型を開け
、プレート様双軸配向予備形成品を鋳型から取り外した。
【００７３】 次にこのような予備形成品を穴空けおよび研磨によってさらに加工し、図2Bに
示すプレートに類似の形状を持つプレートを作製した。作り上げたプレートの寸
法は1.2 x 5.5 x 40 mmであった。穴は直径1.5mmであり、互いに3mmの距離に位
置していた。次いでこのプレートを最小線量2.5MRad(25kGy)でガンマ線滅菌した
。ガンマ線照射後のプレートの固有粘度は約1.3dl/g、分子量Mvは約42000であっ
た。プレートの結晶性は20%以上であると測定された。曲げ強さ180MPaがこのプ
レートについて測定された。
【００７４】 このプレートを室温(20℃)でプレート面に対し10゜、90゜および145゜の角度
に曲げた時(図8A、BおよびCをそれぞれ参照されたい)、これらは延性の可塑性変
形を示し、応力が取り除かれた直後まで所望の屈曲角度を保持した。屈曲はこの
プレートの強度を変化させないことが示された。 実施例2 骨伝導性層による被覆のためのプレート(予備形成品)の製造 直径6.1±0.2mmの円筒形丸棒を、固有粘度5.5dl/gのP(L/DL)LA(70/30)(Boehri
nger Ingelheim、Ingelheim am Rhein、ドイツの登録商標Resomer(登録商標)LR7
08)から、1本スクリュー押し出し成形(実施例1と同じ押し出し機)により作製し
た。丸棒を周囲温度(20℃)まで冷却した。
【００７５】 押し出し成形した丸棒を、延伸比4でダイ延伸法により配向(および自己強化)
させた。延伸した丸棒の直径は3.0±0.1mmであった。使用した材料のための好適
な延伸温度は70-100℃の間であった。
【００７６】 約150mm長の、配向し自己強化させた丸棒を、2枚の平行な圧縮成形プレートの
間に取り付けた。丸棒は、軽度圧縮下に(<1kN)プレートの間で3分間60±5℃に予
熱した。予熱後、圧縮成形プレートの温度を90℃に上げた。同時に圧縮強さを30
kNに上げた。これにより生成したプレート(厚さ1.2mm)を、圧縮強さ30kNの下で2
分間温度30℃に冷却し、鋳型から取り外した。合計サイクル時間は8分間であっ
た。係るプレートを機械的に最終寸法1.2mm x 3mm x 40mmに仕上げた。 熱圧縮による被覆 プレート上に広げ、PTFEフィルムで被覆した金属プレート間で圧迫することに
よりプレート上に埋め込んだ生物活性ガラス13-93球(ガラス製造者Abmin Techno
logies Ltd.、Turku、フィンランドを用いて、配向させたプレートを被覆した。
生物活性ガラス13-93球は、炎吹き付け塗装法によって作製した。ガラスの組成
は、6wt-%Na2O、12wt-%K2O、5wt-%MgO、20wt-%CaO、4wt-%P2O5、53wt-%SiO2であ
った(Maria Brink、PhD論文、Abo Akademi University、フィンランド、1997)。
粒子径分布は125-250μmであった。
【００７７】 被覆は以下の方法で実施した： プレートとガラス球を<2MPaの圧力の下に60-65℃で約1分間予熱した。温度が6
0±5℃に達したらすぐに圧力を4-10MPaに上げた。プレートをこの圧力で1-2分間
維持し、その間に温度を70℃まで上げた(最高で80℃)。プレートを4-10MPaの圧
力の下で温度35℃まで冷却し、室内条件に開放した。合計サイクル時間は3-4分
間であった。
【００７８】 本発明の被覆プレートを幾らか0.13M、pH7.4、37℃の燐酸緩衝液中に入れ、プ
レートが分解する際の強度の経時的変化をインビトロで測定した。6週間後、プ
レートは当初の曲げ強さの70%以上を維持していることを示したが、約18週間の
時点では曲げ強さはほぼ0であった。 溶液エッチング法による被覆 配向させたプレート予備形成品の１つの側面を、Purasolv EL(Purac biochem
bv、Gorinchem、オランダ)を用いて室温で2ないし5分間エッチングした。生物活
性ガラス13-93球(上記と同じ型のガラス球)の単層をステンレススチールの単純
な鋳型の底に広げ、プレート予備形成品をこの球の上に敷いてエッチングされた
側がガラス球と接触するようにした。この鋳型を平らな蓋で閉鎖し、2MPaの弱い
加圧を5ないし10分間、室温(23℃)で適用した。合計サイクルは7-15分間であっ
た。被覆されたプレートは減圧下に12時間維持して溶媒を蒸発させた。熱圧縮と
溶液エッチング法はいずれも単層の生物活性ガラス球で1表面を被覆したプレー
トを生成した。 実施例3 生物活性ガラス13-93で被覆したP(L/DL)LAプレートの加水分解 図9は、熱圧縮法を用いて実施例2に従い製造した、ガラス被覆した自己強化P(
L/DL)LAプレートのSEM顕微鏡写真を示す。ガラス球のサイズ分布は125-250μmで
あった(図9を参照されたい)。
【００７９】 生物活性ガラス被覆プレート上へのヒドロキシアパタイト沈着による短期加水
分解挙動を、人工体液(SBF)(pH7.4±0.2)中、37±1℃で研究した。溶液体積に対
するガラス被覆表面の面積の比はおよそ0.01mm-1であり、試料体積に対する溶液
体積の比は20より大きかった。浸漬時間は6時間ないし7日間であった。浸漬後、
標本を超高純度の水およびエタノールですすぎ、25℃の減圧下で3日間乾燥し、
走査電子顕微鏡(SEM)によって調べた。試料はSEM検査のため金で被覆した(JEOL
T100、日本)。
【００８０】 露出したガラス球表面のため、加水分解緩衝液とガラスとの即時接触が達成さ
れた。これにより、加水分解緩衝液との接触確立後直ちに生物活性ガラス表面の
反応が開始した。短期インビトロ研究は、ヒドロキシアパタイト沈着が最初の72
時間以内に形成することを示した。図10は、3日間の加水分解後の、ガラス被覆
した自己強化P(L/DL)LAプレートのSEM顕微鏡写真を示している。図10Aではアパ
タイト層が観察できる。加えて、アパタイト沈着および均一なアパタイト層が、
ガラス球に隣接するポリマーマトリックス上に形成された(図10B)。Zaffazプロ
グラムを用いるEDAX(EDAX、Philips XL 30)により、沈着がアパタイト(HA)であ
ることが同定され、Ca/P比は1.67前後(HAの化学量論的値)であった。
【００８１】 プレート予備形成品を穴空けおよび研磨によってさらに加工し、図2Bに示すプ
レートに類似の形状を持つプレートを作製した。作り上げたプレートの寸法は1.
2 x 5.5 x 40 mmであった。穴は直径1.5mmであり、互いに3mmの距離に位置して
いた。次いでこのプレートを最小線量2.5MRad(25kGy)でガンマ線滅菌した。ガン
マ線照射後、曲げ強さ約120MPaがこのプレートについて測定された。
【００８２】 露出している生物活性ガラス球表面のため、本発明に係る複合材料は、ガラス
球を露出させるための機械的加工、例えば研磨または切削を要することなく速や
かにアパタイト沈着を示す。そのうえ、露出したガラス球表面を有するガラス球
被覆を用いることにより、例えば押し出し成型されたガラス含有P(L/DL)LA混成
品(ここではガラス球がポリマーの薄層の下にある)に比して、ポリマーマトリッ
クス表面上へのより迅速且つ均一なアパタイト層の形成を達成できる。このよう
な押し出し成形された、ガラスを含有する、先行技術による混成品の場合、ガラ
ス球でできた薄いポリマー層(薄皮)被覆が観察された。わずか7日の加水分解の
後、ガラス粒子が再吸収し始めていることが観察され、アパタイト層がこのガラ
ス表面に形成され、そしてわずか5週間後、このガラス球付近の隣接ポリマーマ
トリックスに若干のアパタイト沈着が観察された。
【００８３】 6週間の加水分解の後、本発明に係るプレートは最初の曲げ強さの70%以上を維
持しており、これらが骨折固定の目的にとって好適であることを示した。 実施例4 被覆プレートの屈曲 実施例2のプレートを室温(23℃)でプレート面に対し10゜、90゜および145℃の
角度に曲げた時(図8A、BおよびCをそれぞれ参照されたい)、これらは延性の可塑
性変形を示し、応力が取り除かれた直後まで所望の屈曲角度を保持した。屈曲は
このプレートの強度を変化させず、被覆は屈曲領域のみで剥離し、他のいずれの
箇所でも剥離しないことが示された。 実施例5 構成成分をラセミPLDLAで接着することによる、PLLAプレートおよびコラーゲン
膜からの骨伝導性生体吸収性プレートの製造 重量平均分子量(MW)233000Daを有する高度精製ポリマーであるポリ-L-乳酸(PL
LA)(Purac Biochem b.v.Gorinchem、オランダ)医薬等級を、Axon Bx15押し出し
成形機(スクリュー直径15mm、L/D24l)と平らなプレートダイを用いてプレート形
に押し出し成形した。押し出し成形機の温度はホッパーからダイまで210℃-250
℃であった。プレートの厚さは0.3mmであった。
【００８４】 市販のコラーゲン膜Lyodura(B.Braun Melsungen.AG、ドイツ、により製造)を
、PLLAプレートに接着させるべく選択した。この膜は不織構造と<1mmの厚さを持
っていた。
【００８５】 固有粘度1.5g/dlを持つ高度精製ポリマーであるラセミ体のポリ-L,D-乳酸(Boe
hringer Ingelheim、Ingelheim am Rhein、ドイツ)医薬等級を使用してプレート
とコラーゲン膜を接着した。PLDLAをアセトンに溶解した(1g/20ml)。完全に溶解
した混合物を作製するため、PLDLAとアセトンの混合物をマグネチックスターラ
ーにかけて蓋をして12時間放置した。
【００８６】 接着に際してこのPLLAプレートに、上記のPLDLA-アセトン溶液を薄く広げた(
塗った)。次にコラーゲン膜を、この乾いていない塗装したプレート上に静かに
積層した。アセトンを2時間蒸発させ、次いでこの被覆プレートをfume cupboard
内で塵よけカバーで覆った。次に、残留アセトンを除去するためこのプレートを
室温の真空乾燥機内に12時間保持した。製造された混成プレートは、片側には滑
らかなPLLA表面を、そして他方の側には多孔性繊維状コラーゲン表面を有してい
た。 本発明のその他の利点は、以下の明細書およびこれに続く図面を読む時、当業者
に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、小児科および頬顎異常矯正分野を包含する、多数の頭蓋顎顔面もしく
は下顎骨骨折または骨の欠損もしくは再構成の修復に関連して示した、本発明に
係る、複数の、生体吸収性、骨伝導性および／または骨誘導性骨接合プレートの
斜視図である。
【図２】 図2A-2Dは、本発明の幾つかの態様の教示に従う骨接合プレートの平面図であ
る。
【図３】 図3A-3Cは、本発明の好ましい態様の教示に従う図2Aの骨接合プレートの、a-a
線に沿った断面図である。
【図４】 図4A-4Dは、本発明に係る骨伝導性および／または骨誘導性プレートの下の骨
間隙の漸進的治癒を模式的に示している。図4Eによれば、骨治癒の後このプレー
トは吸収され、骨が残る。
【図５】 図5は、骨接合プレートの留め具開口部内に挿入するため相対的に上方の位置
に位置させた骨ネジと組み合わせた、骨伝導性および／または骨誘導性(所望に
より単軸および／または双軸配向した)骨接合プレートを示す斜視図である。
【図６】 図6は、骨接合プレートの留め具開口部内に配置した骨ネジを伴う、図5に示し
た骨接合プレートの、b平面に沿った断面図である。
【図７】 図7A-7Jは、本発明の教示に従う骨接合プレートの、その他の外形の平面図で
ある。
【図８】 図8A-8Cは、室温または高められた温度における本発明のプレートの屈曲を模
式的に示している。
【図９】 図9は、125-250μmのガラス粒子径分布を有する生物活性ガラス球で被覆した
、SR-P(L/DL)LAプレート予備形成品を示している(縮尺線=100μm)。
【図１０】 図10A-10Bは、被覆したプレートを人工体液(SBF)中に72時間浸漬した後の、ガ
ラス球表面(A)およびポリマー基質(B)の両者におけるアパタイト沈着(図中の矢
印を参照されたい)を示している(図中の縮尺線100μm)。
【図１１】 図11は、室温での屈曲変形後の、被覆したプレートのSEM顕微鏡写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケッロマキ，ミンナ フィンランド国，エフイーエン−33500 タンペレ，カスビタルハンカトゥ ８ (72)発明者 カーロッツィ，ジェラルド スティーブン アメリカ合衆国，ペンシルベニア 19380， ウエスト チェスター，ウエスト ウッド バンク ウェイ 1421 Ｆターム(参考） 4C060 LL14 LL15 MM24 4C081 AB03 BA12 CD122 DA01 DC04 EA06 4C097 AA01 BB01 CC03 DD05 EE19 SC01

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨促進性被覆で被覆された少なくとも１つの表面を含む、生
    体吸収性骨接合プレート。
  2. 【請求項２】 骨促進性被覆が生物活性ガラスで形成されている、請求項1
    に記載のプレート。
  3. 【請求項３】 骨促進性被覆がコラーゲンを基礎とする材料で形成されてい
    る、請求項1に記載のプレート。
  4. 【請求項４】 骨促進性被覆が脱鉱物質骨で形成されている、請求項1に記
    載のプレート。
  5. 【請求項５】 骨促進性被覆が生物活性添加物を含む、請求項1に記載のプ
    レート。
  6. 【請求項６】 プレートが、留め具を受け入れるための前もって作製された
    複数の開口部をさらに含む、請求項1に記載のプレート。
  7. 【請求項７】 プレートが室温で変形可能である、請求項1に記載のプレー
    ト。
  8. 【請求項８】 プレートが形成されている材料が、(1)生体吸収性ポリマー
    、コポリマーおよびポリマーアロイの群から選ばれる材料、および(2)生物活性
    ガラス粒子および繊維の群から選ばれる材料、の混合物を含む、請求項1に記載
    のプレート。
  9. 【請求項９】 室温で実質上変形可能である材料を含む骨促進性生体吸収性
    骨接合プレートを含む、複数の骨部分を安定化するための骨安定化器具であって
    、当該プレートが、これを貫通して配置された複数の留め具開口部を有し、当該
    プレートはさらに、骨促進性被覆で被覆された少なくとも１つの表面を含み、そ
    れにより当該プレートが前記の複数の骨部分を少なくとも4週間の間インビボで
    安定化できる、骨安定化器具。
  10. 【請求項１０】 プレートが形成されている材料が、(1)生体吸収性ポリマ
    ー、コポリマーおよびポリマーアロイの群から選ばれる材料、および(2)生物活
    性ガラス粒子および繊維の群から選ばれる材料、の混合物を含む、請求項9に記
    載の骨安定化器具。
  11. 【請求項１１】 プレートを前記の複数の骨部分に固定するための、複数の
    外科的留め具をさらに含む、請求項9に記載の骨安定化器具。
  12. 【請求項１２】 留め具開口部の少なくとも1個が、外科的留め具のうち1個
    を受け入れるための凹部を含む、請求項11に記載の骨安定化器具。
  13. 【請求項１３】 外科的留め具の少なくとも1個が、留め具開口部のうち1個
    の少なくとも一部を取り付けるための実質上円錐形の部分を含む、請求項12に記
    載の骨安定化器具。
  14. 【請求項１４】 生体吸収性骨接合プレートを使用して複数の骨部分を固定
    する方法であって、 生体吸収性骨接合プレート(このプレートは、骨促進性被覆で被覆された少な
    くとも１つの表面を含む)を提供し； この骨接合プレートを室温で変形させ； この骨接合プレートを複数の当該骨部分に固定し、その結果、骨促進性被覆が
    骨部分と接触するようにさせる、 工程を含む方法。
  15. 【請求項１５】 プレートを貫通する、留め具を受け入れるための少なくと
    も1個の開口部を作製するさらなる工程をさらに含む、請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 プレートを室温で複数回変形させる、請求項14に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 生体適合性骨接合プレートを変形させる工程が、 (a) 生体適合性骨接合プレートの形を室温の間に変化させ； (b) 所望のプレートの形状が得られるまで工程(a)を反復する、 工程を含む、請求項14に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 プレートがその3本の垂直軸の各々において変形可能であ
    る、請求項14に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 複数の骨部分を安定化するための骨安定化器具であって、
    この骨安定化器具が、以下の群：ポリラクチドおよびポリグリコリドホモ-およ
    びコポリマー、ポリオルトエステル、シュード-ポリアミノ酸、ならびにポリ無
    水物から選ばれる材料を含む再吸収性骨接合プレートを含み、ここでこのプレー
    トは当該プレートの少なくとも１つの表面に骨促進性被覆を有し、それにより当
    該プレートは、前記の複数の骨部分を少なくとも4週間インビボで安定化できる
    、前記骨安定化器具。
  20. 【請求項２０】 プレートの材料が配向している、請求項19に記載のプレー
    ト。
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