KR20040045027A - 생물학적 성분의 전달 시스템 - Google Patents

생물학적 성분의 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20040045027A
KR20040045027A KR10-2004-7004649A KR20047004649A KR20040045027A KR 20040045027 A KR20040045027 A KR 20040045027A KR 20047004649 A KR20047004649 A KR 20047004649A KR 20040045027 A KR20040045027 A KR 20040045027A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delivery system
group
gum
cellulose
sodium
Prior art date
Application number
KR10-2004-7004649A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100979877B1 (ko
Inventor
타냐 보렉
캐더린 페데리씨
마이클피. 하이트
크리스토퍼 런던
스테판제이. 터너
Original Assignee
뉴트라슈틱스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴트라슈틱스 인코포레이티드 filed Critical 뉴트라슈틱스 인코포레이티드
Publication of KR20040045027A publication Critical patent/KR20040045027A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100979877B1 publication Critical patent/KR100979877B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

방출 제어 전달시스템 조성물 그리고 생물학적 성분의 구강 내 투여 방법이 개시된다. 바람직하게는, 박테리아가 전달된다, 그리고 보다 바람직하게는 박테리아는 사실상 균활성제이다.

Description

생물학적 성분의 전달 시스템{DELIVERY SYSTEM FOR BIOLOGICAL COMPONENT}
물질이 인간의 위장(GI)관을 통과하는 동안, 이들은 중성 pH의 입으로 부터, 산성 조건의 위, 5.0-7.5 pH 범위의 장관에 이르는 광범위한 pH 값에 노출된다. 대부분의 생물학적 활성 성분이 고도로 pH에 민감하므로, 이러한 pH의 변화는 생물학적 성분의 안정성 그리고 그들의 생체 내에서의 작용 능력에 현저한 효과를 야기할 수 있다. 예를 들면, 산성 환경에서 많은 단백질이 변성된다. ; 일단 변성되면, 그들의 생물학적 활성도는, 만일 잔존한다면, 비-변성된 상태와는 현저히 다르다. 생물학적 성분 (BC)이 작용하기 위해서는 pH 동요에의 최소한의 노출로 위장관에서 생존해야 한다. 더욱이, BC는 또한 효소 분해에 민감하다. 예를 들면, 인슐린의 구강 내 투여에 있어서의 한 장벽은 그것이 효소 분해에 민감하다는 것이다.
방출 제어 시스템이 없이 생물학적 성분을 구강 내로 투여하는 것은 생물학적 제제가 위의 낮은 pH 그리고 효소가 풍부한 환경을 우회하는 것을 허용하지 않으므로 잠재적으로 BC의 생존력을 감소하게 되는 현저한 단점을 갖는다. 장용성 코팅 메커니즘을 적용하여 위의 환경에서 생존하도록 하는 장치의 경우 단점은 두 배가 될 것이다. 첫째, 제형의 코팅 공정 또는 이것의 함량은 BC의 생존력을 현저히 낮추는 결과를 초래할 것이다. 둘째, 단지 위를 우회하는 것의 실패로 위를 탈출하는 즉시 폭발적으로 생물제제가 전달된다. 이 비-특이성 전달은 BC의 생체이용률은 종종 위치 의존적이기 때문에 생물학적 성분의 특정한 전달 필요의 관점에서 비효과적이며, 원시적이다.
생물학적 성분은 생물제제 자체의 변형 또는 요구되는 생리학적 창 내에서의 생물제제의 방출 제어을 통하여 목적을 달성한다. 그러한 위치-특이성을 나타내는 생물학적 성분의 하나는 락트산 박테리아,Lactobacillus Acidophilus(균활성제)이다.L. Acidophilus는Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei subsp. Rhamnosus, Lactobacillus casei subsp. Casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus brevis, Lactobacillus reuteri, Lactococcus lactis subsp. Lactis, Enterococcus faecium, Lactobacillusplantarum, Streptococcus thermophilus, Bifidobacteria infantis, Bifidobacteria Bifidum, Bifidobacteria longum, Saccharomyces boulardii,그리고 다양한 변형된 토양 미생물을 포함하는 다른 균활성제의 한 예시이다.
각각의L. Acidophilus의 균주는 다른L. Acidophilus균주에 대하여 장관의 다른 위치에, 바람직하게는 약간 기부 또는 말단부의 구역 내에 부착될 것이다. 이들 선호되는 부착 구역은 직접적으로 또는 유전학적 또는 proteomic 생물제제를 함유하는 다른 벡터를 위한 담체로서 genomic 또는 proteomic 요법을 위한 전달시스템으로써 적용되는 박테리아에 따라 중요하다.
유익한 미생물, 예를 들면, 그러나 이하에 제한되지 않는, 락트산 박테리아 그리고 효모와 같은 위장의 세균총(flora)은 대사 그리고 면역 반응의 필수적 요소이다. 유익한 미생물의 보충은 항생물질 치료에 의한 세균총의 손실을 보충하는 유용한 메커니즘이며, 유익한 세균총의 자연적 발생을 증진시키고, 장독성 병원균의 경쟁적 억제 또는 방지를 촉진하며, 그리고 섭취된 물질의 대사를 변경하는 균활성제는 유익한 미생물의 한 예시이다.
방출 제어가 적용된 고체 구강 내 제형은 제약학적 화합물의 투여에 유익한 것으로 점차 입증되고 있다. 이것은 안전성 그리고 소비자의 요구에 부응하며, 부작용을 최소화 하고 새로운 치료적 장점을 제공한다. 방출 제어 고체 구강 내 제형을 위한 4개의 일반화된 근거는 확산, 저장소, 기공-형성 왁스, 또는 코팅된-비드 시스템이다. 높은 개발비용, 생체이용률 문제, 그리고 BC 투약량의 안정성으로 인하여 몇몇만이 BC에 적용되고 있다. 과거에는, 장용성 코팅 기술 그리고 방출을 지연시키는 다른 메커니즘은 위 이후의 폭발적인 전달의 특성에 제한되어 있었다.
방출 제어 전달시스템은 중합체성 매트릭스 시스템, 왁스 매트릭스 시스템, 다중-입자 시스템, 그리고 이들의 조합을 포함하는 많은 형태를 취할 수 있다. 가장 보편적으로 사용되는 전달시스템은 광범위하게 확산, 저장소, 기공-형성 왁스, 또는 코팅된-비드 시스템으로 분류될 수 있다. 확산 장치는 중합체내에 분산된 약물로 구성되며, 이것은 전체의 물리적 정제로부터 확산된다. 저장소 장치는 일반적으로 반-투과성 장벽으로 구성되며, 이것은 정제 내의 핵심 위치로부터 활성 물질의 방출과 관련된다. 코팅된-비드 시스템은 캡슐 형태에 포장된 활성성분의 입자들을 장용성 또는 pH-감수성 코팅하는 것을 사용한다. 기공-형성 왁스 시스템은 활성 성분을 왁스 기제에 편입하고 활성 성분의 방출을 제어하기 위하여 확산속도에 의존한다.
정제화 된, 기공-형성 왁스 매트릭스, BC 그리고 수용성 중합체가 파라핀 또는 구아 검과 같은 왁스 또는 왁스-유사 화합물 내로 도입된다. 그리고 나서 수용성 환경에 배치하여 수용성 중합체가 왁스로부터 용해되어 결과적으로 기공이 형성되도록 한다. 위장액과의 접촉으로, 이 기공은 BC의 확산-조절 방출을 촉진한다. BC의 방출속도는 비-선형 침식에 의존한다.
코팅된-비드 시스템은 정제 그리고 캡슐 형태 모두에 사용될 수 있는 몇몇 전달시스템 중의 하나이다. BC는 비드 내에 원심형-압출 또는 non-pareils의 코팅과 같은 이용 가능한 다양한 공정을 사용하여 둘러싸인다. 코팅된-BC는 그 후 또다시 장용성 코팅되거나 또는 지속적 방출 제형을 위한 다른 방출 속도를 갖는 코팅된-비드의 혼합물에 적용된다. BC는 추가적인 제어를 제공하기 위하여 코팅 전에 중합체와 과립화되거나 또는 혼합된다. 이 코팅된-비드 자체는 또한 혼성 확산 또는 왁스-기초 시스템을 발생하기 위하여 중합체와 결합될 수 있다. 코팅된-비드 시스템은 제조가 복잡하며, 다수의 부형제, 용매의 사용 그리고 긴 제조시간을 필요로 한다. 그러한 용매 그리고 그러한 용매를 필요로 하는 제조 공정의 사용은 BC를 적대적인 환경적 조건에 노출시킬 수 있으며 BC의 생존력의 감소를 초래할 수 있다. 이것은 특히 동결 건조된 BC의 경우에 문제가 되며, 수분에의 노출은 현저한 생존력의 감소를 야기할 것이다.
저장소 시스템의 일예로서 push-pull 삼투압 펌프가 있다. 이들 삼투압적으로 제어된 전달시스템은 정제 내로 수용액이 흡수되면서 BC가 밀어지는 레이저-구멍을 갖는 반-투과성 막과 이중-층 정제를 특징으로 한다. 시장에는 수많은 삼투성 전달시스템이 있으며 이들은 유사한 물리적 법칙을 통해 작용한다. : 이들 삼투성 시스템은 배우 반복적이며, 선형의 방출을 생성한다. 이 시스템의 제조는 명확히 비-전통적이며, 특별한 장치와 추가적 가공단계를 필요로 한다. 설계의 내재적인 복잡성은 어떠한 삼투성 막의 스케일-업과 개발에 대한 대응되는 복잡성을 추가한다.
확산 정제 시스템은 BC 방출의 제어를 위하여 소수성 중합체에 의존한다. 중합체 시스템은 전통적인 하이드로겔 시스템과 변형된 중합체 시스템으로 세분될 수 있다. 전통적인 하이드로겔 시스템은 생물활성제가 방출되도록 하는 겔-유사 상의 형성을 위한 물의 침투에 의존한다. 이들 시스템은 종종 BC를 폴리에틸렌 옥사이드 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스과 같은 단일 중합체에 편입한다. 변형된 중합체 시스템의 경우, 다른 물리적 성질을 갖는 폴리머들이 - 소수성의 것(예, HPMC)그리고 팽창 특성이 pH-의존적인 것(예, 펙틴)과 같은- BC와 조합된다.
이들 중합체가 용해 매질과 결합하는 경우, 전이 상(transition phase) 또는 계면의 전선이 발전되며, 겔 주변에 의하여 둘러싸인 점진적으로 분리되는 반-고체 핵을 형성하고 이것은 매트릭스가 수화됨에 따라 BC가 점진적으로 방출되도록 한다. 제형의 위장관을 통한 pH가 증가하는 구역을 통하는 이동은 나아가 매트릭스의 팽창 그리고 침식을 허용하며, BC의 완전한 방출 그리고 제형의 완전한 용해를 완결시킨다.
선행 기술의 제형은 장기적인 기간 동안 또는 목표하는 GI 관의 개별구역에 유익한 미생물을 전달하지 못한다. 선행 기술의 제형은 위의 우회를 달성하기 위하여 코팅공정을 필요로 한다. 더욱이, 선행 기술의 제형은 pH 제어를 위한 메커니즘의 제공에 실패하여, 그러므로 GI pH의 다양성에 인하여 pH 민감한 균주가 생존하기 어렵게 한다. 더욱이, 선행 기술의 제형은 효소성 분해로부터 BC를 분리하는 메커니즘이 부족하다. 선행 기술의 제형은 이용 가능한 물의 수분 격리를 통하여 제형 자체의 안정성을 증가시키기 위한 메커니즘이 부족하다. 식이성 섬유를 담체로서 사용하는 선행 기술의 제형은 효과적인 구강 내 제형 제조를 위하여 너무 큰 용량을 필요로 한다. 과거의 이들 그리고 다른 제한점 그리고 문제들이 본원 발명에 의하여 해결되었다.
관련 출원 참조
본 출원은 2001년 9월 26일에 출원되어 계속 중인 미국의 가출원 제60/325,937 호 "생물학적 성분의 전달 시스템"과 관련되며, 이는 여기에서 참조문헌으로 편입된다.
본원 발명은 생물학적 성분의 방출 제어(controlled release) 고체 제형에 관련된다. 또한, 본 발명은 연장된 시간 테두리동안 유익한 미생물을 전달하는 방법에 관련된다.
도 1은 일체식 구조 정제로부터 생존 가능한 유익한 미생물의 소장으로의 방출 제어에 대한 친수성제의 효과를 도시한다.
도 2는 일체식 구조 정제로부터 생존 가능한 유익한 미생물의 소장으로의 방출 제어에 대한 전해질의 첨가의 효과를 도시한다.
도 3은 일체식 구조 정제로부터 생존 가능한 유익한 미생물의 소장으로의 방출 제어에 대한 pH- 그리고 효소-민감성 작용제 첨가의 효과를 도시한다.
도 4는 일체식 구조 정제로부터 생존 가능한 유익한 미생물의 소장으로의 방출 제어에 대한 pH- 그리고 효소-민감성 작용제 첨가의 효과를 도시한다.
도 5는 일체식 구조 정제로부터 생존 가능한 유익한 미생물의 소장으로의 방출 제어에 대한 전해질 그리고 pH- 그리고 효소-민감성 작용제의 효과를 도시한다.
도 6은 일체식 구조 정제로부터 장기적인 기간 동안의 생존 가능한 유익한 미생물의 방출 제어를 위한 능력을 도시한다.
도 7은 일체식 구조 정제로부터 8시간의 장기적인 기간 동안의 유익한 미생물의 방출 제어를 도시한다.
도 8은 일체식 구조 정제로부터 12시간의 지속적인 기간 동안 장관 하부에 특이성인 유익한 미생물의 방출 제어를 도시한다.
도 9는 캡슐로부터 소장으로의 생존 가능한 유익한 미생물의 방출 제어에 대한 친수성 매트릭스의 효과를 도시한다.
도 10은 본원 발명의 정제의 크기와 형태의 변화 그리고 기하학적확장성(geometric scalability)을 위한 능력 그리고 일체식 구조 정제로부터 소장으로 생존 가능한 유익한 미생물의 방출 제어에 대한 그러한 영향의 효과를 도시한다.
도 11은 부형제를 정제화 전에 건조하는 것 그리고 일체식 구조 정제로부터 소장으로의 생존 가능한 유익한 미생물의 방출 제어에 대한 그러한 변화의 효과를 도시한다.
도 12 는 캡슐로부터 소장으로의 생존 가능한 유익한 미생물의 방출 제어에 대한 다른 점도의 친수성 중합체를 사용하는 친수성 매트릭스의 효과를 도시한다.
도 13은 제형의 안정성에 대한 생리학적으로 수용 가능한 전해성 물질의 효과를 도시한다.
요약
본원 발명은 생물학적 성분의 구강 내 투여를 위한 방출 제어 전달시스템을 제공한다. 더욱이, 유익한 미생물이 전달된다. ; 사실상 박테리아인 균활성제.
제어된 전달 시스템의 일 실시예는 하나 또는 그 이상의 친수성 중합체, 다당류, 갈락토만난 검, 수지, 폴리에틸렌 유도체 또는 가수분해된 단백질의 단독으로 또는 조합의 부형제로부터 형성된 변형된 매트릭스 또는 하이드로겔을 포함한다. 여기에 생물학적 성분, 한 측면으로는 유익한 미생물, 그리고 다른 측면으로는 동결 건조된 박테리아 그리고 그들의 관련된 동결 건조된 담체 단백질이 배치된다. 선택적으로, 이 전달시스템은 pH-특이성 또는 효소-특이성 작용제와 동결 건조된 성분의 방출을 약하게 하는 목적을 위한 친수성제의 동일 그룹으로부터의 하나 또는 그 이상의 추가 방출 조절 부형제, 그리고 선택적으로, pH 제어 또는 이용 가능한 물-격리의 목적을 위하여 포함되는 하나 또는 그이상의 생리학적으로 수용 가능한 전해성 물질을 포함한다.
다른 실시예에서, 이 제어된 전달시스템은 하나 또는 그 이상의 불활성 불용성 왁스, 중합체 및/또는 충전제의 단독 또는 조합으로 구성되는 왁스 매트릭스를 포함한다. 여기에, 기공-형성 부형제 그리고 유익한 미생물, 한 측면에서 동결 건조 된 형태 그리고 그들의 관련된 동결 건조된 담체 단백질이 배치된다.
또 다른 실시예에서 제어된 전달시스템은 다중 입자화 시스템을 포함한다. 여기서 다수의 과립, 코팅된 비드 또는 코팅된 non-pareils는 단순 또는 변형된 중합체 매트릭스의 제형 내에 또는 유익한 미생물, 한 측면으로는 동결 건조된 형태 그리고 그들의 관련된 동결 건조된 담체 단백질의 방출 제어의 목적을 위하여 분포된다.
다른 실시예에서, 장기적인 방출 제형의 제조를 위한 공정은 방출 제어 목적을 위하여 유익한 미생물을 하나 또는 그 이상의 중합체, 검, 수지, 폴리에틸렌 유도체, 또는 가수분해된 단백질과 혼합하는 것들 포함하는 프레-혼합물로부터 정제 또는 캡슐과 같은 것을 형성한다. ; 제형 내에서 pH 조절의 목적을 위한 생리학적으로 수용 가능한 전해성 물질의 선택적 첨가 ; 그리고 제형 자체의 안정성을 증가시키는 목적을 위한 이용 가능한 물-격리하는 전해성 종의 선택적 포함.
정제 또는 캡슐과 같은 장기적인 방출 제형을 제조하는 방법의 다른 일 실시예는, 유익한 미생물을 하나 또는 그 이상의 제어 부형제, 충전제, 건조제, 그리고 유동인자의 프레-혼합물과 혼합하는 것을 포함한다. 이것은 제형 내의 어떠한 이용 가능한 물과 유익한 미생물 그리고 친수성제의 불필요한 상호작용을 막는 목적을 위하여 존재하는 이용할 수 있는 물을 감소시키기 위하여 기계적으로, 화학적으로, 또는 다른 방법으로 건조된다.
이 시스템은 일반적으로 소수성제, 전해질, 그리고 생물학적 성분 (BC)을 포함하며, 그리고 선택적으로 충전제, 방출 조절제, 건조제, 그리고 유동인자를 포함한다.
일 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 친수성 또는 소수성제 그리고 BC를 포함한다.
다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 친수성제, 전해제, 그리고 BC를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 친수성제, 방출 조절제, 그리고 BC를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 소수성제, 방출-조절제, 그리고 BC를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 친수성제, 방출-조절제, 그리고 BC를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 친수성제, 전해제, 그리고 BC를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 소수성제, 방출-조절제, 전해제 그리고 BC를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 개시되는 전달시스템은 친수성제, 방출-조절제, 전해제 그리고 BC를 포함한다.
유익한 미생물을 위한 방출 제어 제형은 현재의 기술에 대하여 많은 장점을 가진다. 균활성제 박테리아와 같은 유익한 미생물의 목표가 설정된 전달은 대상 균주 또는 치료적 목적에 특이성이 있는 최적의 부착 구역 내에 균활성 미생물의 분산을 허용한다. 장점 중 하나는 생물학적 성분을 위한 위(胃)의 우회를 달성하는 것이다. 개시된 시스템의 다른 장점은 유익한 미생물을 둘러싸는 투여 제형 내의 일정한 pH를 유지하는 것이다. 이것은 동결 건조된 조성물의 재구성을 위하여 최적의 미세환경을 허용하여 GI관으로 방출되는 동결 건조된 성분의 생존력을 최대화 한다. 개시된 시스템의 다른 장점은 사용가능한 물-격리 전해성 종의 포함으로, 최적의 미세 환경이 저장되는 동안 유지되어 투약제형 자체의 안정성을 증가시킨다. 개시된 시스템의 또 다른 장점은 이것이 건조된 혼합물 그리고 직접 압착 단계를요구한다는 것이다. 이 시스템은 제조의 위치로 쉽게 운반될 수 있으며 제조를 위하여 오직 전통적인 정제화 또는 캡슐화 장비에 의존한다. 이 시스템은 비교적 제형에 사용되는 생물학적 성분에 대하여 독립적이므로, 유전적으로 변형된 박테리아 또는 다른 유익한 미생물의 목표된 전달이 또한 가능하다.
본원 시스템의 장점의 하나는 제형으로부터 주변 환경으로의 박테리아의 방출이 제어된다는 것이다. 본원 시스템의 다른 장점은 제형 자체 내의 일정한 pH를 생리학적으로 수용 가능한 전해성 물질의 사용을 통하여 유지한다는 것이다.
또한 본원 시스템의 다른 장점은 중합체 풀림(disentanglement)를 통하여 제형의 수화 속도를 제어함으로써 수용성 매질로의 제형 내의 박테리아의 노출이 제어되는 것이다.
본원 시스템의 또 다른 장점은 성분의 생존력과 제형의 안정성이 사용가능한 물-격리 전해성 종의 포함을 통하여 증가된다는 것이다.
개시된 시스템의 또 다른 장점은 이것의 제조적 특성에 있다. : 건조-혼합물 그리고 직접 압착 형태의 정제 제조 그리고 건조-혼합물 그리고 직접 충전 형태의 캡슐 제조. 가장 유익한 것은 생물학적 성분의 생체 내에서의 생존력을 감소시킬 수 있는 수분을 도입하는(코팅이나 과립과 등의) 어느 공정도 존재하지 않는다는 것이다.
본 발명은 다음의 실시예의 상세한 설명에 의하여 자세히 설명될 것이다. 이하의 기재는 설명적, 예시적인 것이며 첨부된 청구범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
주변 환경으로의 생물학적 성분의 방출을 위한 전달 시스템이 개신된다. 방출 제어 전달시스템은 다른 것 들 중에서 위치 특이성 전달, 장기적인 방출, 지속적인 방출, 지연된 방출, 반복 장용, 연장된 방출, 두 가지 양식의 방출, 파동성(pulsitile) 방출, 변형된 전달, pH 민감한 전달, 및/또는 목표 특이성 전달이 가능한 시스템들을 포함한다. 생물학적 성분은 다음에 제한되지 않으나, 균활성 박테리아와 같은 유익한 미생물을 포함한다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 웨이퍼(wafer), 또는 봉지(sachet), 그리고 다음에 제한되지 않으나 정제 또는 캡슐과 같은 구강내로 투여되는 제형의 형태를 취할 수 있다.
여기서 사용되는 전달수단, 예를 들면 균질하게 분포되는 매트릭스는 친수성제 및/또는 소수성제로 제조된다. 친수성제는 팽창, 점도 증가, 젤 강도 증진제를 포함한다. 소수성제는 왁스 그리고 다른 에틸셀룰로오스 또는 카나우바 왁스와 같은 불활성 물질을 포함한다. 특히, 친수성제는 다음에 제한되지 않으나 다음의 하나 이상의 그룹으로부터 선택된다. : a) 옥수수, 쌀, 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분; b) 펙틴, 아가, 덱스트란, 카라지난, 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 알긴산 또는 소듐 알지네이트로 구성된 그룹에서 선택된 친수성 검, 다당류 또는 갈락토만난; c) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체 ; d) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석 e) 알루미늄 하이드록사이드; f) 젤라틴 또는 카제인으로 구성된 그룹에서 선택된 단백질; 그리고 g) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체. 한 측면에서, 친수성 중합체는 미정질 셀룰로오스 (MCC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPMC)와 같은 셀룰로오스 유도체의 그룹으로 부터, 또는 구아 검 또는 말토덱스트린과 같은 다당류 그리고 검으로 부터 선택된다.
여기서 선택적으로 사용되는 바와 같이, 이 시스템은 GI관 내에서 pH-특이성팽창 특성 또는 위치-특이성 효소 분해에 의하여 BC의 방출 프로필을 우회 또는 변형하는 것을 보조하기 위하여 첨가되는 작용제를 포함할 수 있다. 이들 작용제는 하나 이상의 알지네이트, 젤라틴 또는 콜라겐과 같은 다당류, 구아 검, 잔탄 검, 펙틴, 이종 단백질 혼합물, 그리고 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이 다당류는 특히 펙틴 및/또는 알지네이트 염일 수 있다. 갈락토만난 검은 특히 구아 검, 잔탄 검 및/또는 로큐스트 빈(locust bean) 검일 수 있다. 폴리에틸렌 유도체는 특히 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO) 및/또는 폴리에틸렌글리콜 (PEG)일 수 있다. 가수분해된 단백질은 특히 젤라틴 및/또는 콜라겐일 수 있다.
여기서 사용되는 바와 같이, BC는 세균, DNA, RNA, 단백질, 변형된 토양 미생물 (락트산 박테리아와 경쟁하는 미생물) 박테리아, 그리고 생물약제와 같은 작용제를 포함한다. 생물학적 성분은 생존 가능한 또는 비-생존 가능한 것일 수 있다. BC는 유익한 미생물 (또는 균활성제)일 수 있다; 그리고 다른 측면에서, 유익한 미생물은 천연의 박테리아이다. "균활성제" 라는 용어는 숙주 내에서 살 수 있는 그리고 숙주의 건강 그리고 안녕에 긍정적으로 공헌하는 섭취된 미생물을 지칭한다.
여기서 사용되는 바와 같이, 전해질은 특히 하나 이상의 소듐, 포타슘, 또는 칼슘염일 수 있다. 생리학적으로 수용 가능한 전해질을 포함함으로써, 완충된 환경은 박테리아의 생존력을 위한 최적 pH 조건하에서 재구성과 방출이 일어나도록 한다. 전해질 그리고 친수성제 사이의 상호작용은 BC의 pH-독립적 방출을 허용할 뿐 아니라, 또한 제형의 내부 pH를 일정하게 유지하도록 허용한다. 이 일정한 내부 pH는 생체 내에서의 생물학적 성분의 안정성에 현저히 공헌한다.
선택적으로, 생리학적으로 수용 가능한 염이 1.0:0.1 내지의 1.0:25 박테리아 FDP의 염에 대한 비율로 동결 건조하는 동안 박테리아의 동결 건조된 생성물 (FDP)에 도입될 수 있다. 이 시스템은 제형 자체 내의 일정한 pH의 유지를 확보하며 동결-건조공정 동안 세포의 분해를 방지하기 위하여 동결 보호제(cryoprotectant)로서 작용한다.
여기서 사용되는 바와 같이, 이 시스템은 선택적으로 건조제를 포함한다. 이 건조제에는 다음에 제한되지 않으나, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 콜로이달 실리카 디옥사이드, 이들의 그리고 조합을 포함한다. 분해 작용제는 다음에 제한되지 않으나, Blanver Farmoquimica LTDA로부터 SolutabTM으로 시판되는 크로스카멜로스(croscarmellose) 소듐 그리고 BASF로부터 Kollidon CLTM으로 시판되는 크로스프로비돈(crosprovidone) (불용성 폴리비닐피롤리돈)을 포함한다.
여기서 사용되는 바와 같이, 이 시스템은 선택적으로 유동 및 튜빙제를 포함한다. 이 유동제는 다음에 제한되지 않으나, 마그네슘 스테아레이트 그리고 스테아르산을 포함한다.
첫 번째 실시예에서, 이 전달시스템은 팽창하는 친수성제 그리고 BC를 포함한다. 이것은 고체 매트릭스 제형 내의 다양한 성분의 균질한 분포에 기초한다. 이 시스템 중합체 풀림 그리고 매트릭스 침식을 통하여 제형의 수화속도를 제어함으로써 수용성 매질로의 제형 내의 BC의 제어된 노출을 허용한다. 선택적으로, 이 시스템은 또한 생리학적으로 수용 가능한 전해질, 검 또는 다당류와 같은 방출 조절 부형제, 건조제, 그리고 유동 또는 튜빙제를 단독으로 또는 이들의 조합을 포함한다. 전해질은 제형의 안정성 그리고 그것의 함량의 생존력을 증가시키기 위하여 이용 가능한 물-격리를 위한 메커니즘을 제공할 수 있다. 건조제는 또한 유사한 목적을 위하여 이용 가능한 물의 격리를 위하여 사용될 수 있다. 검 그리고 다당류와 같은 방출 조절 부형제는 pH-특이성 팽창 또는 위치-특이성 효소성 분해를 통하여 위치-특이성 방출을 유도하기 위하여 사용될 수 있다. 유동 또는 튜빙제는 제조능을 개선하기 위하여 사용될 수 있다. 이것은 또한 분말 유동, 정제화, 그리고 캡슐화로부터 발생되는 열 그리고 압착에 의하여 제조되는 동안 생존력이 손실되는 것을 감소시키는 결과를 초래한다.
일 실시예에서, BC는 균활성제 프레-혼합물일 수 있으며, 이것은 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 다음에 제한되지 않으나, 단당류 또는 말토덱스트린과 같은 다당류, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 팽창가능한 중합체, 미정질 셀룰로오스 또는 디-칼슘 포스페이트와 같은 불활성 충전제, 또는 카나우바 왁스와 같은 다른 불활성 물질을 포함한다. 담체가 포함되는 측면에서, 담체는 BC의 방출 제어을 보조하는 작용을 하여 제형의 제조능을 돕거나 또는 제형의 안정성을 증가시킬 수 있다.
이 전달시스템은 쉽게 제조 가능한 고체 제형일 수 있다. 한 측면에서, 이 제형은 일체식 구조 정제 또는 캡슐의 형태이다. 정제 또는 캡슐의 경우 특히 구강내, 항문 내, 그리고 질 내로 투여될 수 있다. 한 측면에서, 이 제형은 직접-압축 가능한 건조 혼합물로부터 형성된 일체식 구조 정제이다. 이것은 BC를 어떠한 생물학적 성분의 손상을 야기하는 온도에 노출시키는 장용성 코팅, 과립화, 또는 분사 건조와 같은 공정을 요구하지 않는다. 그러나 만일 그러한 코팅 또는 과립화 공정이 생물학적 성분을 손상시키지 않는 방식으로 수행되며, 매트릭스의 수화상태에 불리한 영향을 주지 않는다면, 그들을 따를 수 있다.
생물제제의 주변 환경으로의 방출은 속도-제어된 수화 그리고 그 후의 친수성제의 팽창을 통하여 달성될 수 있다. 생물제제의 방출은 침식속도 그리고 팽창된 친수성 기질의 중합체 풀림에 의하여 결정된다. 특정한 동력학 이론을 적용하지 않더라도, 친수성 매질의 팽창은 점성 젤화된 친수성제의 복수의 층에 의하여 지연된다. ; 이들 젤-상태는 친수성제와 위장관액의 침투의 상호작용으로부터 초래된다.
기초적으로 침식에 의존하는 반면, 친수성 기질 내의 점진적 수화 그리고 젤화 반응은 고도로 반복 가능한, 설계 가능한 방출 패턴을 허용한다. 이 시스템의 설계 가능성은 거의 모든 생리학적 관련 방출 패턴이 달성되도록 허용한다. 비록 각각의 모델은 각 제형에 특이성을 가지는 특정 성분을 대표하지만, 친수성 기실의 팽창, 침식 그리고 BC 방출의 확보의 수학적 처리가 결정될 수 있다. 이것은 과도한 실험의 필요 없이 수행될 수 있다. 특성 생리학적 구역에서의 BC의 방출 및 시스템의 분해를 허용하는, 각 BC의 물리적 성질에 그리고 요구되는 방출 프로필에 특이성이 있는 제형은 이론적 그리고 실험적 수단 모두를 통하여 달성될 수 있다. GI 관의 주어진 구역에서의 성분의 방출은, 방출이 요구되는 생리학적 구역까지 외부 환경으로부터 격리되는 생물학적 활성성분을 함유하는 친수성 매질을 천천히 수화함으로써 달성할 수 있으며, 이것은 위의 우회를 달성하기 위하여 사용될 수 있다. 요구되는 방출 프로필을 확보하기 위하여 적절한 성분의 비율로 이루어진 시스템을 설계하기 위하여 두 구역 그리고 방출의 기간을 고려는 제형에 필수적이다.
친수성 기질 내의 BC의 균질한 분포는 pH의 연동 그리고 외부 환경에 존재하는 효소성 분해로부터의 보호를 제공한다. 동결 건조된 미생물이 전달되는 경우, 이러한 외부 환경으로 부터의 분리는 전통적인 즉각 방출 제형에 비하여 현저하게 장기간 동안 박테리아가 동결 건조된 상태로 유지되도록 한다.
다른 실시예에서, 생리학적으로 수용 가능한 전해질이 이 전달 시스템에 포함된다. 이 전해질은 외부 pH에 상관없이 내부 제형 pH를 유지한다. 이 내부 pH는 인간에서의 소비를 위하여 생리학 적으로 수용 가능한 그리고 개별적인 BC에 생리학적으로 적합한 전해질의 선택을 통하여 조정될 수 있다. 동결 건조된 유익한 미생물이 전달되는 경우, 이 내부 pH는 동결 건조된 미생물의 재구성을 위하여 최적의 환경을 조성한다. 이런 환경은 재구성 동안의 생존력을 증가시키며, 또한, 동결 건조된 미생물이 위장관 pH의 연동에 노출되는 것을 제한하여 미생물이 환경으로 방출되기 전 그리고 기질이 수화되는 동안에 미생물의 생존력을 증가시킨다.
생리학적으로-수용 가능한 전해질의 첨가는 또한 이용 가능한 물-격리를 보조하기 위하여 적용된다. 동결 건조된 유익한 미생물을 전달하는 경우, 이것은 특히 위장 환경에서의 방출 전에 의도되지 않은, 조급한 재구성을 초래할 수 있는 - 요소 제어 부형제, 유동인자 그리고 건조제 내에 존재하는 이용 가능한 물과 같은- 어떠한 이용 가능한 물과의 상호작용으로써 유용하다. 동결 건조된 상태로 부터의 조급한 재구성은 미생물이 이용 가능한 에너지원을 대사하기 시작하도록 유도한다. ; 전달시스템의 성분은 매우 제한된 에너지원을 공급하며 그리고 이들 국소적 이용 가능한 에너지원이 고갈되면, 미생물은 죽는다. 이 조급하게 소생된 미생물의 대사 부산물 또한 남아있는 비-소생된 미생물의 생존력에 부정적 영향을 갖는다. 제형 전체에 균질한 방식으로 배치되는 경우, 주변의 전달 시스템의 다른 성분보다 높은 친수성도를 갖는 전해성 물질은 바람직하게는 수화되어 동결 건조된 작용제의 재 수화를 방지 또는 감소한다. 전해질을 포함하지 않는 시스템의 일예는 방출 메커니즘으로서 침식에 의존하는 시스템이거나, 또는 제형 내의 일정한 pH의 유지가 불필요한 것이다. ; 동결 건조된 유익한 미생물 그리고 친수성제는 방출 제어 제형 캡슐을 제조하기 위하여 전해질을 요구하지 않는다. 전해질을 필요로 하지 않는 다른 예는 비-생존 가능한 유익한 미생물 (비-생존 가능한 박테리아 생물자원과 같은)의 방출 제어가 제형의 일차적 작용으로 생각되어지는 것이다.
이 전달 시스템의 다른 실시예에서, pH 또는 효소 민감성을 나타내는 친수성 중합체 또는 검과 같은, 방출 조절 부형제의 첨가는 매트릭스의 침식 속도 또는 팽창의 개시와 같은 매트릭스의 팽창 또는 침식 특성을 변경하기 위하여 적용된다. 이들 방출 조절 부형제는 친수성제와 함께 생물학적 성분의 방출의 제어에 작용한다. 이들 부형제는 위 그리고 유문을 통하여 제형이 이동할 것으로 예측되는 시간 또는 위의 pH에의 노출 동안 매트릭스의 팽창을 감소시킴으로써 위 환경에의 노출량을 감소시키기 위하여 적용된다. 이들 방출 조절 부형제는 위장관의 편재된 구역에서 나타나는 그들의 생체 내에서 분해 특성을 위하여 선택될 수 있다. 이 방출 조절제는 단독으로 사용되는 경우 친수성제로서 작용할 수 있다. 한 예로서, 특히 펙틴은 주로 대장의 효소가 풍부하고 보다 높은 pH에서 분해되므로 이것은 만일 대부분 보다 하부의 장관에 전달이 요구되는 경우 단독으로 친수성제로서 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 젤라틴은 주로 소장에서 분해된다. 제약학적 제어 방출 제형과 관련하여, 생체 이용률이 화합물의 타입에 대하여 특이성인 흡수의 생리학적 위치와 관련하여 주어진 시간 틀 내의 약물 방출 용량에 의하여 결정되므로, 중합체 붕괴 위치는 특히 중요하다. 생물학적 성분의 전달은 흡수 그리고 흡착을 위하여 주어진 편재된 위치라는 본질적으로 유사한 목적을 갖는다. 유익한 미생물을 전달하는 경우, 팽창 특성이 pH 비 의존적인 방출 조절 부형제의, 특히 바람직하게는 pH 1.0-1.5이상의 환경에서 팽창하는 화합물, 포함은 낮은 pH에 노출되는 경우 생존력의 손실의 여지가 있는 락트산 박테리아의 전달을 위하여 유용하다. 이 낮은-pH 환경은 팽창을 저해하고, 그러므로 유익한 미생물 방출 그리고 제형 내로의 산-침투를 지연시킨다. 침식이 효소-의존성인 방출 조절 부형제, 특히 바람직하게는 하부 장관 효소의 존재 하에서 분해되는 화합물의 포함은 효소의 위치에 대하여 부착 위치가 말단부인 락트산 박테리아의 전달에 유용하다.
이 전달시스템의 다른 실시예에서, 이 시스템은 기공-형성 왁스 매트릭스이다. 이것은 하나 또는 그 이상의 불활성 불용성 왁스, 중합체 또는 충전제로 구성되며, 여기에 기공 형성 부형제 그리고 활성 동결 건조된 박테리아 그리고 그들의 관련된 동결 건조된 담체 단백질이 배치된다. 친수성제는 기공 형성 왁스 기질을제조하기 위하여 소수성제와 함께 포함될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 이 시스템은 과립의 복수의 다중-입자, 코팅된 비드를 포함할 수 있다. 또는 코팅된 non-pareils가 동결 건조된 활성 성분의 방출 제어 목적을 위하여 활성 중합체 매트릭스 또는 즉각 방출 매트릭스 내의 제형에 분포된다.
일 실시예에서, 개시된 제형은 프레-혼합물로부터 형성된다. 일체식 구조 정제의 경우, 프레-혼합물은 당업자에게 공지된 건조-혼합기술을 사용하여 혼합되며, 제형은 직접 압착 공정으로 생성된다. 건조-혼합기술을 사용하여 형성된 프레-혼합물의 사용은, 과립화, 원심형-압출성형, 또는 수분 또는 용매에 생물학적 성분을 노출시키는 그리고 생물학적 성분의 생존력을 잠재적으로 낮추는 다른 공정으로 부터의 혼합물의 사용에 대한 현저한 발전이다. 정제의 경우, 직접-압착 기술 또는 캡슐의 경우, 고속 캡슐화만을 사용하여 일체식 구조 제형을 형성 할 있는 프레-혼합물의 사용은 다-단계 압착, 다중 기하학적-변경 성분 또는 생물학적 성분을 용매, 고강도 압착, 과도한 열 또는 과도한 물리적 스트레스와 같은 해로운 환경적 조건에 노출시키는 코팅을 요구하는 제조 공정에 대하여 현저하게 발전된 것이다. 동결 건조된 유익한 미생물을 전달하는 경우, 미생물의 조급한 재구성의 방지는 미생물의 생체 내 생존력을 유지하기 위하여 중요하다.
개시된 제형은 프레-혼합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 동결 건조된 생물학적 성분, 예를 들면 동결 건조된 유익한 미생물은, 하나 또는 그 이상의 제어 부형제, 충전제, 건조제, 그리고 유동인자의 프레-혼합물과 혼합되며, 프레-혼합물은 유익한 미생물 그리고 친수성제와 제형내의 이용가능한 물과의 바람직하지 않은 상호작용을 방지하는 목적을 위하여 존재하는 이용 가능한 물을 건조시키기 위하여 기계적으로, 화학적으로, 또는 다른 방법으로 건조된다. 제형 내의 이용 가능한 물의 최소화는 동결 건조된 미생물의 미-성숙 또는 의도하지 않은 재구성을 막기 위한 것이다. 비-동결 건조된 성분이 건조되고 그 후 동결 건조된 성분과 혼합된 프레-혼합물의 사용은, 방출 제어 제형의 형성에는 필요하지 않은 반면, 생체 내에서 방출 전에 미-성숙 재구성을 유도하는 충분한 이용 가능한 물을 함유하는 비-건조된 부형제의 사용, 또는 동결 건조된 성분을 과도한 열에 노출시키고 그리고 그들의 생체 내에서 생존력을 계속 감소시킬 수 있는 동결 건조된 그리고 비-동결 건조된 성분 모두를 함유하는 프레-혼합물을 건조하는 것에 대하여 현저하게 개선된 것이다.
다른 주의가 없다면, 다음의 모든 실시예는 표준 건조 혼합물 그리고 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 적절한 윤활제와 직접적으로 압착되어 도어 제조된다.
첫 번째 실시예에서, 박테리아 동결 건조 (동결-건조된) 분말 프레-혼합물 (FDP)을 HPMC, MCC, 또는 PEO와 같은 적합한 친수성제와, 약 1.0 : 0.1 내지 to 1 : 25의 FDP 에 대한 친수성제의 비율로 조합된 제형이 개시된다.
두 번째 실시예에서, 박테리아 FDP, 친수성제, NaHCO3, Na2C03, 또는 CaC03와 같은 생리학적으로 수용 가능한 전해질을 약 1.0 : 0.1: 0.1 내지 1 : 25 : 25의FDP 대 친수성제 대 전해질의 비율로 포함하는 제형이 개시된다.
세 번째 실시예에서는, 박테리아 FDP, 친수성제, 그리고 펙틴, 소듐 알지네이트 알긴산과 같은 친수성 다당류의 형태의 방출 조절제 또는 잔탄 검, 구아 검, 로큐스트 빈 검, 또는 트라가칸트 검과 같은 검을 약 1.0 : 0.1 : 0.1 내지 1: 25 : 25의 FDP 대 친수성제 대 다당류 또는 검의 비율로 포함하는 제형이 개시된다.
네 번째 실시예에서, 박테리아 FDP, 친수성제, 친수성 다당류 또는 검 형태의 방출 조절제, 그리고 생리학 적으로 수용 가능한 염을 1.0 : 0.1 : 0.1 : 0.1 내지 1 : 25 : 25 : 25의 FDP대 친수성제 대 다당류 또는 검 대 전해질의 비율로 포함하는 제형이 개시된다.
다섯 번째 실시예에서, 박테리아 FDP, 친수성제, 친수성 다당류 또는 검 형태의 방출 조절제, 그리고 생리학적으로 수용 가능한 염, 그리고 불활성 충전제를 1.0 : 0.1 : 0.1 : 0.1 : 0.1 내지 1 : 25 : 25 : 25 : 25의 FDP대 친수성제 대 다당류 또는 검 대 전해질 대 불활성 충전제의 비율로 포함하는 제형이 개시된다.
여섯 번째 실시예에서는, 동결 건조된 락트산 박테리아 프레-혼합물을 카나우바 왁스와 같은 적절한 소수성제와 약 1.0: 0.1 내지 1 : 25의 FDP 대 소수성제의 비율로 조합한 제형이 개시된다.
일곱 번째 실시예에서는, 박테리아 FDP, 소수성제, 그리고 NaHCO3, Na2C03, 또는 CaC03와 같은 생리학적으로 수용 가능한 전해질을 약 1.0 : 0. 1: 0. 1 내지 1 : 25 : 25의 FDP 대 소수성제 대 전해질의 비율로 포함하는 제형이 개시된다.
여덟째 실시예에서는, 박테리아 FDP, 소수성제, NaHCO3, Na2C03, 또는 CaC03과 같은 생리학적으로 수용 가능한 전해질, 그리고 펙틴, 소듐 알지네이트 알긴산과 같은 친수성 다당류 또는 잔탄 검, 구아 검, 로큐스트 빈 검 또는 트라가칸트 검고 같은 검 형태의 방출 조절제를 약 1.0 : 0.1 : 0.1 :0.1 내지 1 : 25 : 25 : 25의 FDP 대 소수성제 대 다당류 또는 검 대 전해질의 비율로 포함하는 제형이 개시된다.
제형들은 구강 내, 항문 내, 또는 질 내의 전달을 위한 일체식 구조 정제 또는 젤라틴 또는 식물성 캡슐일 있다.
방법
이하에서 설명되는 제형들은 다음의 방법에 따라 제조되었다. 이들 제형에서, 정제는 건조 혼합 그리고 Carver 유압 또는 로타리 정제 압축을 사용하는 직접 압착의 방법을 사용하여 제조되었다. 평가는 USP 타입 Ⅱ (패들) 용해 장치를 사용하여 수행되었다.
실시예 1-5, 9, 1 0, 그리고 12는 투약량을 1000 mL 0.1N HCl에 2 시간동안 50 RPM으로 노출시킴으로써 수행되었다. 이 투약량들은 그 후 분리되고 펩톤 완충 매질에 배치되고 그리고 위 처리 되었다(stomached), (정제 내에 존재하는 박테리아를 열거할 목적으로 제형은 분쇄되고 완충 매질로 균질화 되었다.), 그 후 샘플을 용해 매질로부터 취하였다. 이 샘플은 생존 가능한 군체 형성 단위(colony forming units :CFU)를 식별하기 위하여 MRS 그리고 RCM 배지에 배치하였다.
실시예 6은 투약량을 1000mL USP HCl에 2 시간동안 50 RPM으로 노출시킴으로써 수행되었다. 투약량은 제거되고 KH2PO4완충 용해 매질에 배치되었다. 그리고 용해 매질에서 일정 간격으로 샘플이 채취되었다. 이 샘플들은 그 후 생존 가능한 군체 형성 단위(colony forming units :CFU)를 식별하기 위하여 MRS 그리고 RCM 배지에 배치하였다.
실시예 7 그리고 8은 투약량을 1000 mL USP HCI (실시예 7) 또는 0.1N HCI (실시예 8)에 2시간동안 50 RPM으로 노출시킴에 의하여 수행되었다. 제형들은 분리되고 KH2PO4(실시예 7) 또는 펩톤 (실시예 8) 완충 매질에 배치되었으며 그리고 그 후 용해 매질에서 일정 간격으로 샘플이 채취되었다. 이 샘플들은 그 후 여과되고 4',6-디아미도-2-페닐인돌과 작용되고, UV-광 하에 열거되었다.
실시예 11은 유동 베드 건조기(fluid bed drier)에서 탈수된 부형제로부터 제조된 정제를 사용하여 수행되었다. 여기서 락트산 박테리아 프레-혼합물 그리고 유동인자가 혼합되고, 정제화 되었다. 이 제형은 그 후 1000 mL O.1N HCl에 2시간동안 50 RPM으로 노출되었다. 이 투약량은 분리되고 펩톤 완충 매질에 배치된 다음 위 처리 되었다(stomached). 그 후 용해 매질에서 샘플을 채취하였다. 이 샘플은 그 후 생존 가능한 군체 형성 단위(colony forming units :CFU)를 식별하기 위하여 MRS 그리고 RCM 배지에 배치하였다.
실시예 13은 포일 봉지(sachets)에 포장된 투약량을 사용하여 대기 환경 조건 (25 도C, 60% 상대습도)에서 4 개월 동안 노출시키고 그 후 테스트 함으로써 수행되었다. 이 샘플은 펩톤 완충 용액으로 분리되고, 위 처리 되고(stomached), 생존 가능한 군체 형성 단위(colony forming units :CFU)를 식별하기 위하여 MRS 그리고 RCM 배지에 배치하였다.
실시예 1
친수성제와 생물학적 성분(BC)을 함유하는 대략 382 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 1에 도시된 바와 같이 제조하고, A1은 대조군으로 하였다. 본 실시예에서, 유익한 미생물은 동결 건조된 분말과 전분의 락트산(lactic acid) 박테리아 프레-혼합물(pre-blend)이고, 사용된 친수성제는 미정질 셀룰로오스(MCC), 말토덱스트린, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)이다. 친수성제의 첨가는 이런 제형으로부터 BC의 방출을 지연시킨다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 결과는 친수성제와 동결 건조된 BC로 구성되는 매트릭스의 사용을 통하여 제공되는 방출 제어(controlled relaese) 수준을 반영한다. 이런 방출 제어는 위(胃) 매질에 노출된 이후에 전달되는 생존가능 락트산 박테리아 콜로니 형성 단위(CFU)에서 대조 수준보다 훨씬 높은 수준을 통하여 확인된다. 팽창이 덜한 친수성제, 예를 들면 MCC와 말토덱스트린의 사용은 충분하지만 좀더 낮은 수준의 조절과 연관한다. 우수한 수준의 조절은 폴리에틸렌 옥사이드와 HPMC 매트릭스에서 달성된다. 따라서 친수성제는 충분한 매트릭스 점도가 달성되는 한, 특정 유형의 친수성제에 국한되지 않는다.
제형(㎎) A1(CTRL) A2 A3 A4 A5
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150 150 150 150
HPMC 0 0 0 200 0
PEO 0 0 0 0 200
MCC 0 200 0 0 0
말토덱스트린 0 0 200 0 0
스테아르산 16 16 16 16 16
실리카 16 16 16 16 16
전체 중량 182 382 382 382 382
실시예 2
친수성제, 전해제, 생물학적 성분을 함유하는 대략 382 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 2에 도시된 바와 같이 제조하고, B1은 대조군으로 하였다. 상기 제형에서 HPMC는 친수성제로, NaHCO3, Na2CO3또는 NaH2PO4는 전해제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 생물학적 성분(BC)으로 사용된다. NaHCO3, Na2CO3또는 NaH2PO4의 첨가는 제형내에 pH를 확립한다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
본 실시예는 도 2에 도시된 바와 같이, 제형의 내부 pH가 전해질의 존재에 의해 변화되고, 생존가능 CFU의 전달 함량에 영향을 준다는 것을 입증한다. 특정 내부 pH의 이와 같은 확립은 특정한 재구성되는 동결 건조된 유기체에 대한 서로 다른 수준의 생존력과 연관한다. 특히, Na2CO3을 함유하는 B2 제형은 생존가능 락트산 박테리아의 재구성을 조력하는 내부 pH를 제공한다.
제형(㎎) B1(CTRL) B2 B3 B4
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150 150 150
HPMC 0 100 100 100
MaHCO3 0 100 0 0
Na2CO3 0 0 0 0
NaH2PO4 0 0 0 100
스테아르산 16 16 16 16
실리카 16 16 16 16
전체 중량 182 382 382 382
실시예 3
친수성제, 방출-조절 부형제, BC를 함유하는 대략 382 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 3에 도시된 바와 같이 제조하고, C1은 대조군으로 하였다. 상기 제형에서 HPMC는 친수성제로, 펙틴 또는 젤라틴은 방출-조절 부형제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 생물학적 성분(BC)으로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
본 실시예에서는 도 3에 도시된 바와 같이, 방출-조절 부형제가 친수성 팽창가능 매트릭스에 첨가되는 경우에 가능한 증가된 조절 수준을 보여준다. 펙틴 또는 젤라틴의 존재는 pH-의존한 분해의 정도 및 BC 방출을 지연시키는 매트릭스 점도의 전반적인 증가와 연관한다. 이는 위(胃) pH에 노출된 이후에 전달되는 생존가능 CFU의 증가로 반영된다.
제형(㎎) C1(CTRL) C2 C3
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150 150
HPMC 0 100 100
펙틴 0 100 0
젤라틴 0 0 100
스테아르산 16 16 16
실리카 16 16 16
전체 중량 182 382 382
실시예 4
친수성제와 BC를 함유하는 대략 382 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 4에 도시된 바와 같이 제조하고, C1은 대조군으로 하였다. 상기 제형에서 펙틴은 친수성제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 생물학적 성분(BC)으로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
본 실시예는 도 4에 도시된 바와 같이,pH-의존하고 효소-의존하는 분해를 보이는 친수성제를 사용하는 경우에 가능한 조절 수준을 보여준다. 또한, 본 실시예에서는 친수성제로서 방출-조절제의 용도를 보여준다. 펙틴의 존재는 BC 방출을 지연시키는 매트릭스 점도의 전반적인 증가와 연관한다. 이는 위(胃) pH에 노출된 이후에 전달되는 생존가능 CFU의 증가로 반영된다.
제형(㎎) C1(CTRL) C4
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150
펙틴 0 200
스테아르산 16 16
실리카 16 16
전체 중량 182 382
실시예 5
친수성제, 방출-조절 부형제, 전해제, BC를 함유하는 대략 482 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 5에 도시된 바와 같이 제조하고, D1은 대조군으로 하였다. 상기 제형에서 구아 검은 친수성제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, NaHCO3은 전해제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 생물학적 성분(BC)으로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
본 실시예에서는 도 5에 도시된 바와 같이, 친수성 팽창가능 매트릭스에서 나트륨 염 및 폴리사카라이드와 함께 친수성제로서 갈락토만난 검의 실용을 보여준다. 갈락토만난 검의 존재는 BC 방출을 지연시키는 매트릭스 점도의 전반적인 증가와 연관하고, NaHCO3의 존재는 락트산 박테리아의 재구성에 유리한 내부 pH 변화와 연관한다. 이는 위(胃) pH에 노출된 이후에 전달되는 생존가능 락트산 CFU의 증가로 반영된다.
제형(㎎) D1(CTRL) D2
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150
구아(guar) 0 100
NaHCO3 0 100
펙틴 0 100
스테아르산 16 16
실리카 16 16
전체 중량 182 482
실시예 6
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 443 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 6에 도시된 바와 같이 제조하였다. 상기 제형에서 HPMC는 친수성제로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, MCC는 충전제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 불활성 충전제의 첨가는 증가된 분말 유동성과 연관하는데, 이는 제조 과정에 도움이 된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
도 6에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 결과는 연장된 기간 동안 생존가능 BC의 방출 제어 능력을 입증한다. 이에 더하여, 친수성 매트릭스의 방출 제어는 위(胃) 매질에 대한 노출 기간에 상관없이 유사하게 진행되는 것으로 밝혀졌다; E1과 E2는 각각, 1시간 노출 또는 2시간 노출에 기초하여 방출에서 차이를 보이는 동일한 제형이다.
제형(㎎) E1 E2
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150
HPMC 50 50
NaHCO3 50 50
MCC 200 200
펙틴 50 50
스테아르산 16 16
실리카 16 16
심황(tumeric) 2 2
전체 중량 182 443
실시예 7
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 443 ㎎의일체식 구조 정제는 표 6에 도시된 바와 같이 제조하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 결과는 연장된 기간, 예를 들면 0에서 8 시간까지 박테리아의 방출 제어 능력을 입증한다. 이런 방출 속도는 0에서 대략 8 시간까지 선형이다.
실시예 8
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 532 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 8에 도시된 바와 같이 제조하였다. 상기 제형에서 HPMC 또는 PEO는 친수성제로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, MCC는 충전제로, 동결 건조된 분말과 전분의 비피도박테리아(bifidobacteria) 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다. 심황은 착색제로 포함된다.
도 8에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 결과는 연장된 기간 동안 BC의 방출 제어 능력을 입증한다. 이에 더하여, 친수성 매트릭스의 방출 제어는 8시간이후에 박테리아의 전달에 유리한 프로필로 진행되는 것으로 밝혀졌다. 이런 실시예는 박테리아를 하부 장관 너머로 전달하는데 효과적이다.
제형(㎎) F1 F2
비피도박테리아 프레-혼합물 150 150
HPMC 150 0
PEO 0 150
펙틴 100 100
NaHCO3 100 100
스테아르산 16 16
실리카 16 16
전체 중량 532 532
실시예 9
2가지 친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, BC를 함유하는 대략 665 ㎎의 2조각 캡슐은 표 9에 도시된 바와 같이 제조하고, G1은 대조군으로 하였다. 상기 캡슐에서 HPMC와 구아는 친수성제로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
본 실시예는 도 9에 도시된 바와 같이, 친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제의 조합이 캡슐로부터 B의 방출을 조절할 수 있다는 것을 입증한다. 제형 융통성, 예를 들면 정제 또는 캡슐용 제형은 제조 과정동안 실질적인 융통성을 제공한다.
제형(㎎) G1(CTRL) G2
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150
펙틴 0 73
HPMC 0 110
NaHCO3 0 110
구아 0 200
스테아르산 10 10
실리카 10 10
전체 중량 170 665
실시예 10
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 684 ㎎과 342 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 10에 도시된 바와 같이 제조하였다. 상기 정제에서 HPMC는 친수성 중합체로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, MCC는 충전제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다.
본 실시예는 도 10에 도시된 바와 같이, 친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제의 조합이 매트릭스로부터 BC의 방출을 조절하면서 기하학적 확장성(geometric scalability), 정제 형태와 크기, 부피 변화를 가능하게 한다는 것을 입증한다. 이런 융통성은 제조 과정동안 정제 형태와 크기를 변화시키는 경우에 상이한 제형 부피가 요구될 때 특히 유용하다.
제형(㎎) H1 H2
락트산 박테리아 프레-혼합물 75 150
HPMC 50 100
펙틴 50 100
NaHCO3 50 100
MCC 100 200
스테아르산 8 16
실리카 8 16
심황 1 2
전체 중량 342 684
실시예 11
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 668 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 11에 도시된 바와 같이 제조하였다. 상기 정제에서 HPMC는 친수성 중합체로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, MCC는 충전제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 박테리아 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다. 심황은 착색제로 포함된다.
본 실시예에서는 도 11에 도시된 바와 같이, 정제화(tableting)이전의 프레-혼합물(12) vs. 건조되지 않은 프레-혼합물(11)의 동일한 부형제 제형을 건조시킨다. 건조의 유익한 효과는 건조된 프레-혼합물에 존재하는 생존가능 락트산 박테리아 CFU의 증가로 확인된다.
제형(㎎) I1 I2
락트산 박테리아 프레-혼합물 150 150
HPMC 100 100
펙틴 100 100
NaHCO3 100 100
MCC 200 200
스테아르산 8 8
실리카 8 8
심황 2 2
전체 중량 668 668
실시예 12
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 532 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 12에 도시된 바와 같이 제조하였다. 상기 정제에서 4000mPa 또는 15000 mPa 점도의 HPMC는 친수성제로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, MCC는 충전제로, 동결 건조된 분말과 전분의 비피도박테리아 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다. 심황은 착색제로 포함된다.
도 12에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 결과는 서로 다른 점도의 친수성제를 사용함으로써 생존가능 BC의 차별적 방출 제어 능력을 입증한다.
제형(㎎) J1 J2
비피도 박테리아 프레-혼합물 75 75
HPMC, 4000 mPa 50 0
HPMC, 15000 mPa 0 50
펙틴 50 50
NaHCO3 50 50
MCC 100 100
스테아르산 8 8
실리카 8 8
심황 1 1
전체 중량 342 342
실시예 13
친수성제, 전해제, 방출-조절 부형제, 충전제, BC를 함유하는 대략 343 ㎎의 일체식 구조 정제는 표 13에 도시된 바와 같이 제조하였다. 상기 정제에서 HPMC는 친수성제로, NaHCO3은 전해제로, 펙틴은 방출-조절 부형제로, MCC는 충전제로, 동결 건조된 분말과 전분의 락트산 프레-혼합물은 BC로 사용된다. 스테아르산은 유동인자로 포함되고, 실리카는 유동인자와 건조제로 사용된다. 심황은 착색제로 포함된다.
도 13에 도시된 바와 같이, 본 실시예의 결과는 실온 환경(25℃, 60% 상대 습도)에서 보관되는 경우에 시간의 경과에 따른 증가된 안정화 능력을 입증하며, 이는 생존가능 락트산 박테리아 CFU의 상대적으로 일정한 함량에 의해 증거된다.
제형(㎎) K1
락트산 박테리아 프레-혼합물 75
HPMC 50
펙틴 50
NaHCO3 50
MCC 100
스테아르산 8
실리카 8
심황 2
전체 중량 343
앞서 밝힌 내용은 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하지 않는다.

Claims (74)

  1. 다음을 포함하는 생물학적 성분의 전달시스템:
    전달수단; 그리고
    생물제제를 포함하는 전달되는 성분.
  2. 제 1항에 있어서, 전달수단은 친수성제이며, 친수성제는 팽창가능한 중합체, 다당류, 폴리펩티드, 수지, 그리고 검으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  3. 제 1항에 있어서, 전달수단은 친수성제이며, 이 친수성제는 다음으로 구성된 그룹의 하나 이상에서 선택되는 전달 시스템:
    a) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분;
    b) 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 또는 갈락토만난 검으로 구성된 그룹에서 선택된 검;
    c) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체 ;
    d) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류 ;
    e) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체 ;
    f) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석;
    g) 알루미늄 하이드록사이드;
    h) 젤라틴, 콜라겐, 카제인 또는 이종 단백질 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 폴리펩티드; 그리고
    i) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체.
  4. 제 1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 전달시스템은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  5. 제 1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 전달시스템은 캡슐인 전달 시스템.
  6. 제 1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 전달시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  7. 제 1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 생물제제는 적어도 박테리아인 전달 시스템.
  8. 제 1항에 있어서, 전달수단은 소수성제이며, 이 소수성제는 왁스 또는 다른 불활성 물질로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  9. 제 1항에 있어서, 전달수단은 소수성제이며, 이 소수성제는 a) 비즈 왁스 그리고 카나우바 왁스로 구성된 그룹에서 선택된 왁스로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  10. 제 1항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 전달수단은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  11. 제 1항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 전달 시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  12. 제 1항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 성분은 적어도 박테리아를 포함하는 전달 시스템.
  13. 다음을 포함하는 생물학적 성분의 전달 시스템:
    전달수단;
    방출-조절제; 그리고
    생물제제를 포함하는 전달되는 성분, 여기서 전달수단은 친수성제.
  14. 제 13항에 있어서, 친수성제는 팽창가능한 중합체, 다당류, 폴리펩티드, 수지, 그리고 검으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  15. 제 13항에 있어서, 친수성제는 다음으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
    a) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분;
    b) 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 또는 갈락토만난 검으로 구성된 그룹에서 선택된 검;
    c) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체 ;
    d) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류 ;
    e) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체 ;
    f) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석;
    g) 알루미늄 하이드록사이드;
    h) 젤라틴, 콜라겐, 카제인 또는 이종 단백질 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 폴리펩티드; 그리고
    i) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체.
  16. 제 13항에 있어서, 방출-조절제는 다음으로부터 선택된 전달 시스템.
    a) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체;
    b) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류;
    c) 젤라틴, 콜라겐, 카제인 또는 이종 단백질 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 폴리펩티드;
    d) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체; 그리고
    e) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분;
    f) 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 또는 갈락토만난 검으로 구성된 그룹에서 선택된 검;
    g) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체;
    h) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석;
    i) 알루미늄 하이드록사이드; 그리고
    j) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체.
  17. 제 13항에 있어서, 전달수단은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  18. 제 13항에 있어서, 전달시스템은 캡슐인 전달 시스템.
  19. 제 13항에 있어서, 전달시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  20. 제 13항에 있어서, 생물제제는 적어도 박테리아인 전달 시스템.
  21. 다음을 포함하는 생물학적 성분의 전달 시스템:
    전달수단;
    방출-조절제; 그리고
    생물제제가 포함되는 전달되는 성분, 여기서 전달수단은 소수성제.
  22. 제 21항에 있어서, 소수성제는 왁스 또는 다른 불활성 물질인 전달 시스템.
  23. 제 21항에 있어서, 소수성제는 왁스이며, 이 왁스는 비즈 왁스 그리고 카나우바 왁스로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  24. 제 21항에 있어서, 방출-조절제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 하나 이상이 선택된 기공-형성 부형제인 전달 시스템. :
    a) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류;
    b) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체;
    c) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체
    d) 소듐, 칼슘, 포타슘, 또는 마그네슘 염으로 구성된 그룹에서 선택된 염;
    e) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체; 그리고
    f) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분.
  25. 제 21항에 있어서, 전달수단은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  26. 제 21항에 있어서, 전달시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  27. 제 21항에 있어서, 생물제제는 적어도 박테리아를 포함하는 전달 시스템.
  28. 다음을 포함하는 생물학적 성분의 전달 시스템:
    전달 수단은 친수성제인 전달수단;
    전해제; 그리고
    생물제제가 포함되는 전달되는 성분,
  29. 제 28항에 있어서, 친수성제는 팽창가능한 중합체, 다당류, 폴리펩티드, 수지, 그리고 검으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  30. 제 28항에 있어서, 친수성제는 다음으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템. :
    a) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분. ;
    b) 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 또는 갈락토만난 검으로 구성된 그룹에서 선택된 검;
    c) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체;
    d) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류;
    e) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체;
    f) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석;
    g) 알루미늄 하이드록사이드;
    h) 젤라틴, 콜라겐, 카제인 또는 이종 단백질 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 폴리펩티드; 그리고
    i) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체.
  31. 제 28항에 있어서, 전해제는 다음의 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템 :
    a) 소듐, 칼슘, 포타슘 또는 마그네슘 염에서 선택된 염;
    b) 아미노산; 그리고
    c) 이온성 화합물.
  32. 제 28항에 있어서, 전달수단은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  33. 제 28항에 있어서, 전달수단은 캡슐인 전달 시스템.
  34. 제 28항에 있어서, 전달시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  35. 제 28항에 있어서, 생물제제는 적어도 박테리아를 포함하는 전달 시스템.
  36. 제 28항에 있어서, 전해제는 제형 내 pH를 유도할 수 있으며 동결 건조된 박테리아의 재구성에 생리학적으로 수용 가능한 전달 시스템.
  37. 다음을 포함하는 생물학적 성분의 전달 시스템:
    전달 수단이 소수성제인 전달수단;
    전해제;
    방출 조절제, 그리고
    전달되는 성분에는 생물제제가 포함되는 전달되는 성분.
  38. 제 37항에 있어서, 소수성제는 왁스 또는 다른 불활성 물질인 전달 시스템.
  39. 제 37항에 있어서, 소수성제는 왁스이며, 이 왁스는 비즈 왁스, 파라핀, 그리고 카나우바 왁스로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  40. 제 37항에 있어서, 방출-조절제는 다음으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 기공-형성 부형제인 전달 시스템
    a) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류;
    b) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체;
    c) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체
    d) 소듐, 칼슘, 포타슘, 또는 마그네슘 염으로 구성된 그룹에서 선택된 염;
    e) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체; 그리고
    f) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분.
  41. 제 37항에 있어서, 전해제는 다음으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템. :
    a) 소듐, 칼슘, 포타슘, 또는 마그네슘 염을 함유하는 구성된 그룹에서 선택된 염;
    b) 아미노산; 그리고
    c) 이온성 화합물.
  42. 제 37항에 있어서, 전달수단은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  43. 제 37항에 있어서, 전달시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  44. 제 37항에 있어서, 생물제제는 적어도 박테리아를 포함하는 전달 시스템.
  45. 제 37항에 있어서, 전해제는 제형 내 pH를 유도할 수 있으며 동결 건조된 박테리아의 재구성에 생리학적으로 수용 가능한 전달 시스템.
  46. 다음을 포함하는 전달시스템 :
    친수성제;
    전해제;
    방출-조절제; 그리고
    활성부분에는 생물학적 성분이 포함되는 활성 부분.
  47. 제 46항에 있어서, 친수성제는 팽창가능한 중합체, 다당류, 폴리펩티드, 수지, 그리고 검으로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템.
  48. 제 46항에 있어서, 친수성제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 하나 이상이 선택된 전달 시스템.:
    a) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분. ;
    b) 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 또는 갈락토만난 검으로 구성된 그룹에서 선택된 검;
    c) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체;
    d) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류;
    e) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체;
    f) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석;
    g) 알루미늄 하이드록사이드;
    h) 젤라틴, 콜라겐, 카제인 또는 이종 단백질 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 폴리펩티드; 그리고
    i) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체.
  49. 제 46항에 있어서, 방출-조절제는 다음으로부터 선택되는 전달 시스템.:
    a) 알긴산, 소듐 알지네이트, 아가, 덱스트란 그리고 카라지난으로부터 선택된 조류 유도체;
    b) 펙틴 그리고 말토덱스트린을 함유하는 그룹에서 선택된 다당류;
    c) 젤라틴, 콜라겐, 카제인 또는 이종 단백질 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 폴리펩티드;
    d) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체; 그리고
    e) 쌀, 옥수수 또는 감자 전분으로 구성된 그룹에서 선택된 전분;
    f) 트라가칸트 검, 로큐스트 빔 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 가티 검, 또는 갈락토만난 검으로 구성된 그룹에서 선택된 검;
    g) 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 미정질 셀룰로오스 로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스 유도체;
    h) 실리카, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 소듐 실리케이트 또는 장석;
    i) 알루미늄 하이드록사이드; 그리고
    j) 아크릴레이트, 카복시폴리메틸렌, 폴리알켄 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 중합체.
  50. 제 46항에 있어서, 전해제는 다음의 그룹에서 하나 이상이 선택된 전달 시스템 :
    a) 소듐, 칼슘, 포타슘 또는 마그네슘 염에서 선택된 염;
    b) 아미노산; 그리고
    c) 이온성 화합물.
  51. 제 46항에 있어서, 전달수단은 일체식 구조 정제인 전달 시스템.
  52. 제 46항에 있어서, 전달수단은 캡슐인 전달 시스템.
  53. 제 46항에 있어서, 전달시스템은 구강 내 전달시스템인 전달 시스템.
  54. 제 46항에 있어서, 생물제제는 박테리아인 전달 시스템.
  55. 제 46항에 있어서, 전해제 제형 내 pH를 유도할 수 있으며 동결 건조된 박테리아의 재구성에 생리학적으로 수용 가능한 전달 시스템.
  56. 다음을 포함하는 위(胃)의 우회 전달시스템:
    총 중량으로 약 5% 내지 40 % 의 친수성제;
    총 중량으로 약 5% 내지 40 % 의 방출-조절제;
    총 중량으로 약 1 내지 40% 의 전해제; 그리고
    생물제제.
  57. 제 56항에 있어서, 친수성제는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체 그리고 갈락토만난 검인 위의 우회 전달시스템.
  58. 제 56항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 위의 우회 전달시스템.
  59. 제 56항에 있어서, 방출-조절제는 다당류 그리고 폴리펩티드로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 위의 우회 전달시스템.
  60. 제 59항에 있어서, 다당류는 펙틴인 위의 우회 전달시스템.
  61. 제 56항에 있어서, 전해제는 소듐 카보네이트, 소듐 바이오카보네이트, 소듐 포스페이트, 그리고 칼슘 카보네이트로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 위의 우회 전달시스템.
  62. 제 56항에 있어서, 생물제제는 균활성제인 위의 우회 전달시스템.
  63. 제 62항에 있어서, 균활성제는 박테리아인 위의 우회 전달시스템.
  64. 혼합물은 다음을 포함하는 분말의 프레-제형 혼합물:
    총 중량으로 약 5% 내지 40 % 의 친수성제 ;
    총 중량으로 약 5% 내지 40 % 의 방출 조절제;
    총 중량으로 약 1 내지 40% 의 전해제;
    그리고 생물학적 성분.
  65. 제 64항에 있어서, 프레-제형 혼합물은 약물 전달시스템으로 형성될 수 있는 프레-제형 혼합물.
  66. 제 65항에 있어서, 약물 전달시스템은 일체식 구조로 직접 압축된 정제인 프레-제형 혼합물.
  67. 제 64항에 있어서, 친수성제는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체 그리고 갈락토만난 검인 프레-제형 혼합물.
  68. 제 67항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 프레-제형 혼합물.
  69. 제 64항에 있어서, 방출-조절제는 다당류 그리고 폴리펩티드로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 프레-제형 혼합물.
  70. 제 69항에 있어서, 다당류는 펙틴인 프레-제형 혼합물.
  71. 제 64항에 있어서, 전해제는 소듐 카보네이트, 소듐 바이오카보네이트, 소듐 포스페이트, 그리고 칼슘 카보네이트로 구성된 그룹에서 하나 이상이 선택된 프레-제형 혼합물.
  72. 제 64항에 있어서, 생물제제는 균활성제인 프레-제형 혼합물.
  73. 제 72항에 있어서, 균활성제는 박테리아인 프레-제형 혼합물.
  74. 다음을 포함하는 장기적인 방출 투약량의 제조방법:
    방출 조절제, 전해질, 그리고 친수성제로 구성된 그룹의 하나 이상을 건조하는 단계;
    탈수된 물질을 생물제제에 첨가함으로써 투약량의 이용 가능한 물 함량을 감소가 생성되는 단계.
KR1020047004649A 2001-09-28 2002-09-30 생물학적 성분의 전달 시스템 KR100979877B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32593701P 2001-09-28 2001-09-28
US60/325,937 2001-09-28
PCT/US2002/031309 WO2003026687A1 (en) 2001-09-28 2002-09-30 Delivery system for biological component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040045027A true KR20040045027A (ko) 2004-05-31
KR100979877B1 KR100979877B1 (ko) 2010-09-02

Family

ID=23270074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047004649A KR100979877B1 (ko) 2001-09-28 2002-09-30 생물학적 성분의 전달 시스템

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8007777B2 (ko)
EP (1) EP1429802B1 (ko)
JP (1) JP5041651B2 (ko)
KR (1) KR100979877B1 (ko)
CN (1) CN100478026C (ko)
AU (1) AU2002330187B2 (ko)
CA (2) CA2461708C (ko)
DK (1) DK1429802T3 (ko)
ES (1) ES2398910T3 (ko)
HK (1) HK1066969A1 (ko)
PT (1) PT1429802E (ko)
RU (1) RU2313355C2 (ko)
WO (1) WO2003026687A1 (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070098784A1 (en) * 2001-09-28 2007-05-03 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
ITMI20022344A1 (it) * 2002-11-05 2004-05-06 Biofarm Srl Prodotto in pellicola a rapida dissoluzione in acqua, per il trattamento del latte con batteri e/o enzimi.
AU2004275438B2 (en) * 2003-10-01 2008-05-29 Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation Probiotic storage and delivery
US8871266B2 (en) 2003-10-01 2014-10-28 Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation Probiotic storage and delivery
WO2005060937A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Chr. Hansen A/S Compressed tablets comprising viable probiotic microorganisms
GB0330009D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Ferrosan As Probiotic tablet formulations
EP1720579A1 (de) * 2004-02-17 2006-11-15 Wheli Inter AG Galaktomannane und/oder glucomannane zur erhöhung von wirkstoff-bioverfügbarkeit
CN1938006B (zh) * 2004-03-31 2010-11-10 Bpsi控股公司 用于口服摄取基质的肠溶包衣
MX2007012755A (es) * 2005-04-15 2008-01-14 Univ North Carolina State Metodos y composiciones para modular la adhesion y tolerancia al estres en bacterias.
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
KR101470483B1 (ko) * 2006-03-24 2014-12-08 코와 가부시키가이샤 구강내 신속 붕괴성 정제
KR100899869B1 (ko) * 2006-06-26 2009-05-29 정용현 분말 김치의 제조방법 및 이에 의해 생성되는 김치 조성물
ITMI20062286A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Anidral Srl Una composizione per la somministrazione di principi biologicamente attivi in ambito ginecologico e rettale nonche' i suoi usi
ITMI20070452A1 (it) * 2007-03-07 2008-09-08 Anidral Srl Compressa comprendente microrganismi ed una combinazione di eccipienti e relativo procedimento di produzione
US8035401B2 (en) 2007-04-18 2011-10-11 Cypress Semiconductor Corporation Self-calibrating driver for charging a capacitive load to a desired voltage
US9720805B1 (en) 2007-04-25 2017-08-01 Cypress Semiconductor Corporation System and method for controlling a target device
TW200904340A (en) 2007-05-11 2009-02-01 Mannatech Inc Processing of natural polysaccharides by selected non-pathogenic microorganisms and methods of making and using the same
US9186640B2 (en) * 2007-08-28 2015-11-17 Pepsico, Inc. Delivery and controlled release of encapsulated lipophilic nutrients
US20100272859A1 (en) * 2007-08-28 2010-10-28 Pepsico, Inc. Delivery and controlled release of encapsulated water-insoluble flavorants
US20100055180A1 (en) * 2007-10-10 2010-03-04 Mallinckrodt Baker, Inc. Directly Compressible Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof
MX339320B (es) * 2007-10-10 2016-05-20 Avantor Performance Mat Inc Excipiente basado en celulosa microcristalina granular con alta funcionalidad y directamente comprimible, procedimiento de elaboracion y uso del mismo.
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
EP2163239A1 (de) * 2008-05-27 2010-03-17 Qiagen GmbH Produkte, die Biopartikel enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung
MX2011001428A (es) * 2008-08-04 2011-03-29 Dsm Ip Assets Bv Produccion de perlas microencapsuladas que comprenden compuestos probioticos.
JP2012500643A (ja) * 2008-08-28 2012-01-12 セーホーエル．ハンセン アクティーゼルスカブ 細菌組成物
FR2938405B1 (fr) * 2008-11-20 2011-04-22 Florane Complement alimentaire et procede de distribution d'un tel complement
EP2403482B1 (en) 2009-03-04 2017-12-27 Emplicure AB Abuse resistant formulation
ES2673196T3 (es) 2009-05-08 2018-06-20 Emplicure Ab Composición para la administración sostenida de fármacos que comprende aglutinante geopolimérico
US20110123677A1 (en) * 2009-11-25 2011-05-26 Pepsico, Inc. High acid beverage products and methods to extend probiotic stability
NO2613784T3 (ko) 2010-09-07 2018-05-12
JP2013537221A (ja) * 2010-09-17 2013-09-30 ラヴリー・プロフェッショナル・ユニヴァーシティ 改良された経口標的化薬物送達システム
EP2627770B1 (en) 2010-10-15 2017-06-28 Cornell University Compositions and methods for treating endocrine, gastrointestinal or autoimmune disorders
US9667240B2 (en) 2011-12-02 2017-05-30 Cypress Semiconductor Corporation Systems and methods for starting up analog circuits
ITMI20131578A1 (it) * 2013-09-25 2015-03-26 Giellepi S P A Sostanza e formulazione per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali
US10624934B2 (en) 2014-03-06 2020-04-21 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Prebiotic formulations
EP3113630B1 (en) 2014-03-06 2019-12-11 The Research Institute at Nationwide Children's Hospital Probiotic formulations and methods for use
FR3018193B1 (fr) * 2014-03-10 2017-09-08 Probionov Comprime vaginal muco-adhesif a liberation prolongee
US20170028183A1 (en) * 2014-04-08 2017-02-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ingestible capsule
SG11201610250WA (en) * 2014-07-01 2017-01-27 Probi Usa Inc Bi-layer dual release probiotic tablets
WO2016109853A2 (en) 2015-01-02 2016-07-07 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions
TWI788111B (zh) * 2015-01-02 2022-12-21 美商梅拉洛伊卡公司 多元補充品組成物
TWI829098B (zh) * 2015-01-02 2024-01-11 美商梅拉洛伊卡公司 細菌組成物
JP7283216B2 (ja) * 2018-05-17 2023-05-30 大正製薬株式会社 経口組成物
AU2019289515A1 (en) 2018-06-18 2021-01-28 Probi Ab Probiotic compositions and uses thereof
AU2018428571A1 (en) 2018-06-18 2021-01-28 Probi Ab Lactobacillus plantarum compositions and uses thereof
JP7499704B2 (ja) 2019-01-30 2024-06-14 三菱商事ライフサイエンス株式会社 保存安定性と、耐胃液分解安定性を付与したプロバイオティクス組成物
GB201905386D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Probi Ab Probiotic compositions and uses thereof
GB201908154D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Probi Ab Lactobacillus compositions and uses thereof
GB201908706D0 (en) 2019-06-18 2019-07-31 Probi Ab Lactobacillus compositions and uses thereof
US11737987B2 (en) 2019-12-17 2023-08-29 9286-3620 Quebec Inc. Oral delivery systems based on in situ forming protein/polysaccharide coacervates
JP6944036B1 (ja) * 2020-11-05 2021-10-06 株式会社ファンケル ハードカプセル製剤

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072528A (en) * 1957-07-13 1963-01-08 Med Fabrik Chemisch Pharmazeut Ingestible dry microorganism preparations
US4264573A (en) * 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4542020A (en) * 1984-08-17 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Long-lasting adhesive antifungal suppositories
DE3681348D1 (de) * 1985-06-11 1991-10-17 Teijin Ltd Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung.
US4755180A (en) * 1986-06-16 1988-07-05 Alza Corporation Dosage form comprising solubility regulating member
US4806368A (en) * 1987-09-16 1989-02-21 Reddy Malireddy S Shelf life and subsequent growth of lactobacillus acidophilus, propionibacterium shermanii and leuconostoc citrovorum in dietary fiber based supplement preparation
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5194172A (en) * 1990-09-13 1993-03-16 The Procter & Gamble Company Aerated and freezer bar soap compositions containing sucrose as a mildness aid and a processing aid
ZA927277B (en) * 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
US5288507A (en) * 1992-07-29 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Ibuprofen antacid combinations
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US6241983B1 (en) * 1994-10-28 2001-06-05 Metagenics, Inc. Bacteria-and fiber-containing composition for human gastrointestinal health
US5531681A (en) * 1995-01-13 1996-07-02 Abbott Laboratories Apparatus for altering composition of nutritional product during enteral tube feeding
US5830884A (en) * 1995-01-18 1998-11-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pharmaceutical products containing thermally-inhibited starches
JP2859216B2 (ja) 1995-08-10 1999-02-17 日清製粉株式会社 耐酸性に優れた腸内有用細菌含有顆粒の製造方法
US6274171B1 (en) * 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP0813866A3 (en) * 1996-06-17 1999-01-20 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for joint diseases
US5830503A (en) 1996-06-21 1998-11-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Enteric coated diltiazem once-a-day formulation
WO1998042289A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dual-zoned absorbent webs
IL123984A (en) * 1997-04-22 2004-09-27 Akzo Nobel Nv Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable
MY129120A (en) * 1997-08-19 2007-03-30 Global Palm Products Sdn Bhd Process for the production of monoglyceride based on the glycerolysis of methyl ester
KR100387245B1 (ko) * 1997-10-17 2003-08-19 일양약품주식회사 유산균의안정화를위한미세장용성코팅과립
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US7201923B1 (en) * 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
SE9801287D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Incorporation of active substances in carrier matrixes
KR20000011247A (ko) * 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
US7498310B1 (en) * 1998-08-13 2009-03-03 Beiersdorf Ag Cosmetic or dermatological preparations comprising oligopeptides for lightening the skin of age marks and/or for preventing tanning of the skin, in particular tanning of the skin caused by UV radiation
EP1137423B1 (en) * 1998-12-11 2005-03-09 Urex Biotech, Inc. Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection
EP1072258A1 (de) * 1999-07-28 2001-01-31 Greither, Peter Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US6375994B1 (en) * 1999-08-20 2002-04-23 Sun Ten Laboratories, Inc. Preparation of fiber, L-glutamine and a soy derivative for the purpose of enhancement of isoflavone bioavailability
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
WO2003024427A1 (en) * 1999-12-20 2003-03-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Tableted oral extended release dosage form
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6458384B2 (en) * 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
NL1018100C2 (nl) 2001-05-18 2002-11-19 Stork Titan Bv Inrichtingen voor het bereiden van stroombaar beslag en doseereenheid.
WO2003004009A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
US7122370B2 (en) * 2003-01-14 2006-10-17 Randolph Stanley Porubcan Formulations to increase in vivo survival of probiotic bacteria and extend their shelf-life

Also Published As

Publication number Publication date
CA2778208C (en) 2015-11-10
US20050152966A1 (en) 2005-07-14
EP1429802A1 (en) 2004-06-23
ES2398910T3 (es) 2013-03-22
CA2461708C (en) 2012-08-07
JP2005528324A (ja) 2005-09-22
AU2002330187B2 (en) 2008-01-03
WO2003026687A1 (en) 2003-04-03
RU2313355C2 (ru) 2007-12-27
EP1429802B1 (en) 2012-11-07
CA2778208A1 (en) 2003-04-03
HK1066969A1 (en) 2005-03-18
DK1429802T3 (da) 2013-02-18
CA2461708A1 (en) 2003-04-03
JP5041651B2 (ja) 2012-10-03
RU2004110617A (ru) 2005-03-10
EP1429802A4 (en) 2007-11-07
KR100979877B1 (ko) 2010-09-02
CN100478026C (zh) 2009-04-15
US8007777B2 (en) 2011-08-30
CN1596124A (zh) 2005-03-16
US20030096002A1 (en) 2003-05-22
PT1429802E (pt) 2013-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100979877B1 (ko) 생물학적 성분의 전달 시스템
US8540980B2 (en) Delivery system for biological component
AU2002330187A1 (en) Delivery system for biological component
US20150050245A1 (en) Methods and delivery system for beneficial additive and subtractive biological agents to promote balanced mammalian gastrointestinal flora
CA2951739C (en) Bi-layer dual release probiotic tablets
AU2016204815B2 (en) Bacterial compositions
US20050266069A1 (en) Stable probiotic microsphere compositions and their methods of preparation
JP5588078B2 (ja) 大腸送達カプセル及びその製造方法
Prakash et al. Toward a new generation of therapeutics: artificial cell targeted delivery of live cells for therapy
CN1622816A (zh) 增强肾功能的组合物及方法
JP2859216B2 (ja) 耐酸性に優れた腸内有用細菌含有顆粒の製造方法
JP5496432B1 (ja) 大腸送達カプセル及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130812

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140807

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150807

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160811

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170710

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180731

Year of fee payment: 9