JP6944036B1 - ハードカプセル製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、酸性環境下で不安定である有用物質を、腸まで調達させる研究が種々行われ、さまざまな提案がなされている。
また、特許文献2には、耐酸性の低い原薬成分と、ヒドロキシプロピルセルロース及び炭酸カルシウムとがハードカプセルに充填されたことを特徴とする、原薬成分の耐酸性を向上させたハードカプセル製剤が開示されている。
特許文献3には、ビフィズス菌を含む粉末組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとジェランガムを原材料とするハードカプセルに充填されたカプセル製剤であって、ハードカプセルの水分値が3〜4質量%に調整されたカプセル製剤が開示されている。
[1]
(A)有用物質と、(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び(C)炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする、ハードカプセル製剤であって、前記粉末組成物に対して、前記(B)成分の含有量が0.5〜10質量%であることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
[2]
前記粉末組成物に(D)酸性で凝固する乳蛋白質を含有することを特徴とする、[1]に記載のハードカプセル製剤。
[3]
前記(D)酸性で凝固する乳蛋白質は、乳蛋白分解物であることを特徴とする、[2]に記載のハードカプセル製剤。
[4]
前記有用物質がビフィズス菌又は乳酸菌であることを特徴とする、[1]〜[3]に記載のハードカプセル製剤。
[5]
前記粉末組成物に対して、前記(C)成分の含有量が2.0〜30質量%であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれか一項に記載のハードカプセル製剤。
[6]
(A)酸性環境下で不安定な有用物質、(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び(C)炭酸カルシウムを含有することを特徴とする、粉末組成物。
本発明のハードカプセル製剤は、(A)有用物質と、(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、「HPMC」ともいう。)及び(C)炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする。また、本発明のハードカプセル製剤の一実施態様としては、粉末組成物に、(D)酸性で凝固する乳蛋白質を含有することが好ましい。
(A)有用物質
本発明における有用物質とは、限定的ではないが例えば、医薬品、医薬部外品、獣医科製品、美容食品、健康食品、サプリメント等の有用成分が挙げられる。本発明のハードカプセル製剤は、有用物質と胃液との接触を抑制することができることから、酸性環境下で不安定な有用物質に対して特に優れた効果を発揮することができる。
HPMCとは、メチルセルロースにヒドロキシプロピル基を導入したセルロースエーテルである。HPMCは、水又は胃液などの低pHの液体に接触するとゲル化する作用がある。これにより、粉末組成物の表面にゲル化したHPMCの層が形成され、粉末組成物中の有用物質と胃液などの低pHの液体との接触を抑制することができる。
炭酸カルシウムは、胃内において胃液中の遊離の塩酸を中和、もしくは緩衝する作用を有し、HPMCにより形成された粉末組成物の塊の内部のpHを上昇させることができる。また、炭酸カルシウムは、粉末組成物の塊の内部に浸透した胃液と反応して炭酸ガスを生じるため、粉末組成物の塊に浮力を付与することができる。これにより、粉末組成物の塊が胃液の液面を浮遊するため、胃液との混合が抑制され、本願発明の効果を一層発揮することができる。
粉末組成物には、酸性で凝固する乳蛋白質(以下、「乳蛋白質」という。)を含有することが好ましい。乳蛋白質を含有することにより、粉末組成物の表面に形成されたHPMCの層の崩壊を制御することができる。具体的には、乳蛋白質は酸性の溶液ではHPMCの層を維持しつつ、中性の溶液ではHPMCの層の崩壊を促進するという作用効果を有するものである。よって、乳蛋白質を添加することにより、HPMCにより形成された粉末組成物の塊を、胃では崩壊させずに、腸で崩壊させることができる。
また、乳蛋白質は、中性で崩壊することが好ましい。本明細書において、「中性で崩壊する」とは、常温(25℃)の純水100mLに、乳蛋白質0.5gを投入して撹拌すると、凝集物が認められずに分散するものである。
乳蛋白質としては、例えば、カゼイン、ホエイプロテイン等が挙げられる。また、酸性で凝固し中性で崩壊する乳蛋白分解物としては、例えば、森永乳業社製のGFR−Powder(N)等を特に好ましい例として挙げることができる。
本発明のハードカプセルの粉末組成物は、(A)成分〜(D)成分の他、硬化油脂、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、光沢剤、甘味料、香料、着色料、保存料などを含有することができる。
流動化剤としては、例えば、微粒二酸化ケイ素などが挙げられる。
本発明の粉末組成物は、胃液などの低pHの液体や水に接触すると、粉末組成物の表面でHPMCがゲル化し、内部の有用物質の放出を制御したり、低pHの液体から有用物質を保護したりするものである。よって、粉末組成物は、所定量がまとまった状態で低pHの液体や水に接触すればよく、散剤、顆粒、細粒等の剤形でもよい。
所定量の粉末組成物をまとまった状態で低pHの液体や水に接触させるという観点から、ハードカプセルに充填したハードカプセル製剤が好ましい。
なお、本発明に用いるハードカプセルは、耐酸性を有するハードカプセルを使用することもできる。耐酸性を有するハードカプセルとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとジェランガムを含有するハードカプセルである。
<試験サンプル調製方法>
表1〜表3に示す原材料のうち、ステアリン酸カルシウム以外の原料を量り取り、V型混合器(筒井理化学器械社製:ミクロ型透視式混合器)で10分間混合した後、ステアリン酸カルシウムを加え、5分間混合し、カプセル充填用の粉末組成物を得た。次いで、カプセル充填機(Fetoninternational社製:CAPSULEFILLER&LOADER)を使用し、1カプセル当り300mgの粉末組成物を充填し試験サンプル(実施例1〜9及び比較例1〜7)を調製した。
<(A)有用物質>
・ビフィズス菌末(1)(森永乳業社製:高濃度ビフィズス菌末BB536−EX)生菌末(BB536株培養物)
・ビフィズス菌末(2)(森永乳業社製:森永ビフィズス菌末B−3−EX)生菌末(B−3株培養物)
・N−アセチルグルコサミン(焼津水産化学工業社製:マリンスウィート(R)YSK)
・ブラックジンジャーエキス(丸善製薬社製:ブラックジンジャー抽出物)
<賦形剤>
・(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学工業社製:メトローズNE−4000)
・ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製:セルニーH微粉)
・(C)炭酸カルシウム(キューピー社製:カルホープ)
・(D)乳蛋白分解物(森永乳業社製:GFR−Powdr(N))
・菜種硬化油脂(川研ファインケミカル社製:ラブリワックス−102H)
・結晶セルロース(旭化成社製:セオラスFD−301)
<流動化剤>
・微粒二酸化ケイ素(富士シリシア化学社製:サイロページ760)
<滑沢剤>
・ステアリン酸カルシウム(堺化学工業社製:食品添加物ステアリン酸カルシウム)
<ハードカプセル>
・非耐酸性ハードカプセル(CAPSUGEL社製:Vcaps)
崩壊試験機(富山産業社製:NT−40HS、補助盤不使用)を使用し、37℃の日本薬局方1液(pH1.2)及び精製水中においてハードカプセルを遊泳させ、崩壊するまでの時間を測定した。なお、「崩壊」とは、ハードカプセル製剤の内容物の粉末組成物の塊が崩壊することを意味する。「崩壊性」については、1液での崩壊性が180分以上のものは胃内においてもビフィズス菌の生存数が十分に担保できるものと考える。また、水での崩壊性が150分以内のものは腸内で内容物が容易に分散できるものと考える。
その際の表2に示されるカプセルの浮き沈みについては目視確認の結果である。
その後、1液での崩壊試験120分時点でカプセルを取り出し、表面を精製水ですすいだ後、生理食塩水に分散させた。生理食塩水を用いて任意の濃度に希釈させた後、TOSプロピオン酸寒天培地(ヤクルト薬品工業社製)へ混釈培養した。アネロパウチ・ケンキ(三菱ガス化学社製)を用いて嫌気状態にし、37℃、72時間の培養後にビフィズス菌のコロニー数をカウントした。
なお、崩壊試験で120分以内に崩壊するサンプルにおいては120分後の試験液を中和処理後、当試験液を生理食塩水で十分に希釈して測定に用いた。
また、HPMCに替えてHPCを用いた場合、そのどちらも含まない場合と比べて1液での崩壊時間が長くなり、耐酸性の向上が見られた(比較例2)。しかしながら、胃内での滞留時間を想定した場合、140分という崩壊時間は、機能成分の安定性を担保するには不十分であり、HPMCを含有した時の方がより一層耐酸性が向上し、その効果は顕著である事が示された。
また、HPMCの含有量が15質量%である場合、精製水中での崩壊性が低下した(比較例3)。
これらのハードカプセル製剤について、ビフィズス菌の生存数を確認したところ、実施例5〜9では、ビフィズス菌の生存数が高いことが認められた。
さらには、本発明のハードカプセル製剤及び粉末組成物は、酸性環境下で不安定な有用物質に耐酸性を付与することで、当該有用物質を胃では崩壊させずに腸まで到達させて腸内で作用させることができる。
本発明のハードカプセル製剤及び粉末組成物は、医薬品、医薬部外品、獣医科製品、食品、サプリメント等さまざまな分野において活用できるものである。
Claims (6)
- (A)有用物質と、(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び(C)炭酸カルシウムを含有する粉末組成物が、ハードカプセルに充填されたことを特徴とする、ハードカプセル製剤であって、前記粉末組成物に対して、前記(B)成分の含有量が0.5〜10質量%であることを特徴とする、ハードカプセル製剤。
- 前記粉末組成物に(D)酸性で凝固する乳蛋白質を含有することを特徴とする、請求項1に記載のハードカプセル製剤。
- 前記(D)酸性で凝固する乳蛋白質は、乳蛋白分解物であることを特徴とする、請求項2に記載のハードカプセル製剤。
- 前記有用物質がビフィズス菌又は乳酸菌であることを特徴とする、請求項1〜3に記載のハードカプセル製剤。
- 前記粉末組成物に対して、前記(C)成分の含有量が2.0〜30質量%であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のハードカプセル製剤。
- (A)酸性環境下で不安定な有用物質、(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び(C)炭酸カルシウムを含有することを特徴とする、粉末組成物。
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