KR20030078901A - 인자 ⅶ 폴리펩티드 및 인자 ⅷ 폴리펩티드의 조합 사용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 제제에 관련된다. 본 발명은 또한 약제학적 사용을 위한 약물의 제조에 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 사용하는 것은 물론이고 피험자에서 출혈 에피소드의 예방 또는 치료 방법에 관련된다.
Description
혈액 응고 인자 Ⅶ (FⅦ)은 혈장 응고 인자이다. 활성화 인자 Ⅶ (FⅦa)는, 혈관 벽 손상의 결과로서 노출되는, 조직 인자 (TF)와 복합체를 형성함으로써 정상 지혈 과정을 시작하는데, 이는 그 다음으로 인자 Ⅷ 및 Ⅹ을 그들의 활성화 형태인 인자 Ⅷa 및 Ⅹa (FⅧa 및 FⅩa)로 활성화 시킨다. 인자 Ⅹa는 조직 인자-생산 세포에서 제한된 양의 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환한다. 트롬빈은 혈소판을 활성화하고 인자 Ⅴ 및 Ⅶ을 인자 Ⅴa 및 Ⅶa로 활성화시키는데, 나아간 과정에서 두 보조인자는 완전한 트롬빈 버스트를 일으킨다. 이 과정은 인자 Ⅷa에 의한 (인자 Ⅷa와의 복합으로) 인자 Ⅹa의 발생을 포함하고 활성화된 혈소판의 표면에서 일어난다. 트롬빈은 최종적으로 피브리노겐을 피브린으로 전환하여 피브린 응혈의 형성을 일으킨다.
인자 Ⅶ은 단일-사슬 효소원으로서 주로 혈장에 존재하는데, 이는 FⅩa에 의해 두개의 사슬로 절단되어, 활성화 형태인 FⅦa가 된다. 재조합 활성화 인자 Ⅶa (rFⅦa)는 프로-지혈제로서 개발되었다. rFⅦa의 투여는 항체 형성으로 인해 응고 인자 제품으로 치료될 수 없는 혈우병 환자에서의 출혈에 신속하고 높은 효과의 프로-지혈 반응을 제공한다. 또한 인자 Ⅶ이 결핍된 출혈 환자 또는 정상적인 응고 시스템을 갖되 과다 출혈을 경험한 환자는 FⅦa로 성공적으로 치료될 수 있다. 이들 연구에서, rFⅦa의 어떠한 이롭지 못한 부작용 (특히 혈전 색전증의 발생)은 나타나지 않았다.
혈액 응고 인자 Ⅷ(인자 Ⅷ)은 혈액에서 순환하는 글리코단백질이다 (MW 330,000). 이것은 간 및 내피에 의해 분비되고 von Willebrand 인자와의 복합체로서 이것이 순환하는 혈장 내로 분비된다. 인자 Ⅷ은, 그것이 인자 Ⅸa, 칼슘 및 인지질의 존재하에서 인자 Ⅹ를 인자 Ⅹa로 전환하는 것을 가속화하는 혈액 응고에서 보조인자로서 기능한다. 단일 폴리펩티드 사슬로서 합성되더라도, 이 인자는 1차적으로 2-사슬 분자로서 혈장에서 순환한다. FⅧ을 활성 보조인자로 활성화시키는데에는 트롬빈 또는 몇몇 다른 프로테아제에 의한 추가적인 단백질분해가 필요하다. 혈류 내에서 인자 Ⅷ의 존재 또는 활성화에서의 감소는 A형 혈우병을 일으킨다. 인자 Ⅷ 활성의 감소 수준은 질병의 심각성에 정비례한다. A형 혈우병의 현재 치료법은 혈장-유래 또는 재조합 인자 Ⅷ에 의한 손실 단백질의 교체 (소위 FⅧ 치환 또는 교체 치료 또는 요법)로 구성된다.
응고 인자 결핍 (예를 들어, FⅧ 결핍)은 상이한 타입의 유전자 결손을 반영한다. 결손 또는 프레임 시프트와 같이 유전적 손상이 심하면, mRNA가 생산되지 않으며 (중증) 결핍이 일어난다. 예를 들어, 중대한 곳에 위치하지 않은 부위 특이적 돌연변이로부터의 덜 심한 유전적 손상은 감소된 생물학적 활성을 갖는 단백질의 분비를 일으킨다. 유전 패턴은 열성이고 X-연쇄인데, 이는 하나의 X-염색체를 갖는 남성만이 영향 받는다는 것을 의미한다. 응고 결손의 심각성은 약하거나 심각할 수 있다. 심각성은 혈장에서 정상적으로 작용하는 인자 Ⅷ의 농도에 의존한다. 교체 요법의 목표는 지혈을 회복할 수 있는 수준으로 환자의 응혈 인자 활성의 수준 (이하 "인자 수준")을 상승시켜서 치유가 실질적으로 완료될 때까지 유지하는 것이다. 효과적인 치료의 시작이 지연되면, 상처 치유가 감손되어 보통 때보다 더 많은 치료가 필요할 것이다. 치료의 양은 지혈에 필요한 응고 인자의 혈장 농도, 혈액에서의 회복 및 수혈된 물질의 반감기에 의존한다.
인자 Ⅷ의 수준은 또한 유전자 결손에 대하여 이형접합성인 몇몇 피험자 (예를 들어, 질병의 보인자인 여성)에서 더 많거나 또는 덜 감소될 수 있다. 이러한 피험자는 경미하게-영향받는 혈우병 환자에 비하여 증가된 출혈 경향을 가질 수 있고 그에 따라 치료될 수 있다.
인자 Ⅷ 교체 요법을 받은 (A형 혈우병을 갖는) 몇몇 환자는 투여된 인자 Ⅷ에 대항하는 항체를 발생시킨다. 그러나, 정상적인 인자 Ⅷ 수준을 가지고 태어난 (선천적인 인자 Ⅷ-결핍을 갖지 않는) 사람도 후에 미지의 이유로 인하여 인자 Ⅷ에 대항하는 자가-항체를 발생시킬 수 있다 (후천성 A형 혈우병). 두 경우 모두에서 항체는 낮거나, 중간이거나 또는 높은 적정농도로 존재할 수 있다. 낮거나 또는 중간의 저해제-적정농도를 갖는 환자의 경우에서, 이들은 인자 Ⅷ로 치료될 수 있다.
혈우병은 모든 정도의 심각성에서 발생한다. 인자 Ⅷ이 검출되지 않거나 또는 1% 미만으로 있는 환자는 보통 심각하게 영향을 받으며 최소의 외상 및 때때로는 외관상으로 자발적인 근육 및 관절 내 출혈이 일어난다. 적은 양의 인자 Ⅷ은 상당한 보호를 제공하여 정상 수준 인자 Ⅷ의 1-5%를 갖는 환자가 일반적으로 단지 외상후의 출혈 및 근육 및 관절로의 덜 심한 출혈 등이 일어나며, 흔히 중간 정도로 영향받는다고 한다. 5% 이상의 정상 인자 Ⅷ을 갖는 환자는 일반적으로 유의한 외상 또는 수술 후에만 출혈이 일어나며 경미하게 영향받는다고 한다. 이 분류가 개별적인 경우에서 항상 유효한 것이 아니라는 점을 이해해야 한다. 심지어 5% 이상의 인자 Ⅷ을 갖는 다른 환자들이 최초에 외상성 출혈관절증에 의해 손상된 "표적 관절" 내로 반복적으로 출혈될 수 있는 반면 매우 낮은 인자 Ⅷ 수준을 갖는 몇몇 환자는 거의 출혈하지 않는다. 그러나, 일반화될 때, 출혈 증상은 더 높은 인자 수준으로 덜 명백하기 때문에 비정상적인 출혈은 보통 정상 수준의 35-40%를 상회하는 인자 Ⅷ 수준에서는 발생하지 않는다. B형 혈우병에서 인자 수준과 증상사이의 일반적인 상호관계는 아래에 나타난다.
인자 Ⅷ 수준에 관련된 혈우병의 심각성
| 심각성 | 인자 수준 (정상 수준의 %) | 표출 타입 |
| 중증 | 0-1 | 외관상으로 자발적인 출혈. 심각한 출혈 |
| 중간 | 1-5 | 출혈이 거의 없음. 출혈관절증이 주된 외상 |
| 경미 | 5-30 | 후-외상, 후-수술, 후-치과 적출 출혈. 에피소드가 거의 없음. |
B형 혈우병의 현재 치료는 혈장-유래 도는 재조합 인자 Ⅷ에 의한 손실된 단백질의 교체로 구성된다. 인자 Ⅷ 제품은 요구가 있는 즉시 급성 출혈을 치료하기 위하여 I.V. 주입 (또는 주사)로서 이용된다. 출혈 타입은 다음과 같이 분류된다.
1. 출혈관절증 (관절 출혈)
2. 생명 및 사지 위협 출혈 (복막뒤 출혈, CNS 출혈, 인두뒤 출혈, 구획 증후군을 갖는 근육 출혈 및 대규모의 GI 출혈)
3. 수술 (정형외과적 수술, 긴급을 요하지 않는 절차, 응급 수술)에 관한 출혈 예방
치유가 완료될 때까지 인자 Ⅷ 수준이 정상 수준의 30-40% 이상으로 유지되면 정상적인 지혈이 보통 유지된다는 것이 경험으로써 나타난다. 그러나 다른 고려할 사항 또한 중요하다. 비정상적인 수술 후의 출혈관절증, 기침 또는 걷기와 같은 영향받는 부분의 움직임은 출혈을 촉진할 수 있다. 물리요법 또는 조작은 오히려 높은 수준을 필요로 할 수 있지만 반면에 경미한 손상의 고정이 상대적으로 낮은 인자 수준을 갖는 출혈의 통제를 허용할 수 있다. 다양한 상황을 위한 대략적인 표적 수준은 아래에 나타난다.
표준 출혈관절증의 치료 (카테고리 1):
통상적인 목적은 인자 Ⅷ의 초기 혈장 농도를 정상 수준의 적어도 30-40%로 한 후 2 내지 3 일동안 혈장 농도를 정상 수준의 적어도 10-20%로 유지하는 것이다.
생명 및 사지 위협 출혈의 치료 (카테고리 2):
통상적인 목적은 인자 Ⅷ의 초기 혈장 농도를 정상 수준의 적어도 50%로 한 후 1주일동안 혈장 농도를 정상 수준의 적어도 20%로 유지하는 것이다.
수술에 관련된 출혈 예방 (카테고리 3):
통상적인 목적은 수술일에 인자 Ⅷ의 초기 혈장 농도를 적어도 60-100%로 한 후 2일 부터 7일까지 혈장 농도를 적어도 30-40%로 하고 계속해서 1 내지 2 주일동안 혈장 농도를 적어도 10-20%로 유지하는 것이다.
치료를 위한 상기 지침 후, 다음은 출혈의 타입에 관하여 인자 Ⅷ 주사 횟수로 지칭할 수 있다.
혈장에서 10-12 시간의 평균 반감기를 갖는 인자 Ⅷ로, 다음의 출혈 에피소드당 평균 주사 횟수가 임상적 실행에 통상적으로 사용된다.
출혈관절증 (관절 출혈): 가내 치료, 경 출혈관절증: 1-3 주사; 병원 치료, 심한 출혈관절증: 6-14 주사.
생명 및 사지 위협 출혈: 10-20 주사.
수술에 관한 출혈 예방: 30-40 주사.
혈우병의 임상적 치료에서 FⅦa는 FⅧ 또는 FⅧ에 대한 저해제를 갖는 (교체 요법을 방해하는) 환자에서 출혈을 정지시키는데에 현재 사용된다. 그러나, 임상의는 통상적으로 저해제가 없는 (FⅧ 또는 FⅨ가 각각 사용될 수 있는) 혈우병을 위한 제 1 선의 치료로서 FⅦa를 사용하지 않는데, 이는 인자 Ⅷ에 비하여 짧은 (10-12 시간에 비하여 2.5시간) 인자 Ⅶa의 반감기가 지혈 능력의 어떤 수준을 유지하기 위하여 더욱 빈번한 인자 Ⅶa 주사를 필요로 하기 때문이다.
유럽 특허 No. 225.160 (Novo Nordisk)은 FⅦa의 조성물 및 응혈 인자 결손 또는 응혈 인자 저해제에 의해 야기되지 않은 출혈 이상의 치료 방법에 관련된다.
유럽 특허 No. 82.182 (Baxter Travenol Lab.)는 혈액 응고 인자의 결핍을 상쇄하는데에 사용되는 인자 Ⅶa의 조성물 또는 피험자에서 혈액 응고 인자에 대한 저해제의 효과에 관련된다.
Lusher et al., Haemophilia, 1998,4, pp. 790-798은 A형 및 B형 혈우병을 갖는 사람에서 관절, 근육 및 점막 출혈의 치료에 재조합 인자 Ⅶa의 투여에 관련된다.
Kjalke et al, Thrombosis and Haemostasis, 1999 (Suppl), 095 1은 별도의 외인성 FⅦa의 투여 및 A형 또는 B형 혈우병을 모방하는 모델 시스템에서 활성화된 혈소판 표면상에서 트롬빈의 형성 효과에 관련된다.
미국 특허 No. 5,891,843 (Immuno)은 FEIB-활성을 갖는 2차 성분, 예를 들어 활성화된 프로트롬빈 복합체 또는 FEIBA 제제와 조합된 FⅦa의 조성물에 관련된다.
오늘날, 혈우병의 치료에 사용되는 다수의 인자 Ⅷ 제품은 재조합으로 제조된 인자 Ⅷ을 함유한다. 그러나, 제품은 또한 인간 또는 돼지 혈장으로부터 분리될 수도 있다. 이들 정제된 제품은 종종 더 적은 양의 다른 응고 인자 또는 혈장유래의 다른 성분을 함유한다. 통상적으로, 이러한 추가적인 혈장 성분은 (바이러스 감염 또는 다른 오염의 위험으로 인해) 바람직하지 않고, 재조합 단백질 (예를 들어, 인자 Ⅶa)을 가진 이러한 제품의 일부 교체는 조성물 및 치료의 개선 및 환자에게 이익이 되는 것으로 생각될 것이다.
오늘날, 출혈 에피소드를 경험하는 감소된 수준의 인자 Ⅷ을 갖는 피험자 (예를 들어, A형 혈우병 환자)은 일반적으로 출혈이 멈추기 전에 몇몇 주사, 또는 주입으로 치료된다. 더욱이, 상당한 수의 주사는 출혈을 야기하는 손상이 완전히 치유될 때까지 지혈을 유지하는데에 필요하다.
과량의 출혈이 있는 외상 환자는 일반적으로 정맥 주사용 액, 콜로이드 주입 제품, 알부민, 적혈구 농축물 등과 같은, 대량 주입 부피의 액체로 치료된다. 대량의 수혈을 필요로 하는 광범위한 출혈은 손상된 폐 및 신장 기능을 포함하는 다수의 기관 부전의 발생을 일으킬 수 있다.
더 신속한 출혈의 저지는 이러한 피험자에서 중요한 이익이 될 것이다. 따라서 출혈을 멈추고 지혈을 유지하는데 필요한 주사 횟수가 감소하고 그리고 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는 응고 단백질 사용량이 감소할 것이다.
출혈 에피소드가 응고 인자 Ⅷ의 감소된 수준으로 인한 피험자를 포함하는, 출혈 에피소드를 경험하는 피험자의 개선된 치료가 여전히 업계에 필요하다. 응고를 향상시키고, 안정한 지혈 플러그를 향상시키거나 보장하고, 치료된 피험자에 대한 편의를 향상시키고, 또는 피험자에서, 특히 손상된 트롬빈 생성을 갖는 피험자에서 완전한 또는 충분한 지혈을 성취하는, 개선되고, 신뢰성있고 널리 적용가능한방법에 대한 필요성이 업계에 남아있다. 또한 완전한 또는 충분한 지혈에 필요한 FⅦa의 양 또는 FⅧ의 양을 낮추는 방법이 필요하다. 완전한 또는 충분한 지혈을 성취하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 총 양을 줄이는 방법 및 출혈을 저지하는 시간을 줄이는 방법 또한 필요하다.
발명의 개요
본 발명의 한 목적은, 출혈 에피소드 및 응고 이상의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 출혈 에피소드의 치료 및 예방 또는 응고제 전구체로서 효과적으로 사용될 수 있는 조성물을 단일 투약량 형태로 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 조성물, 치료 방법 또는 동반 상승 효과를 나타내는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 나아간 목적은 조성물, 치료 방법 또는, 응고 시스템의 높은 수준의 전신적 활성화와 같은, 실질적인 부작용을 나타내지 않는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 명세서를 읽은 후 분명해질 것이다.
첫번째 양태에서 본 발명은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관련된다.
두번째 양태에서 본 발명은 a) 제 1 단위 투약량 형태에 있는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체; b) 제2 단위 투약량 형태에 있는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체; 및 c) 상기 제 1 및 제 2 투약량 형태를 수용하기 위한 용기를 포함하는 출혈 에피소드에 대한 치료를 포함한 분할키트에 관련된다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 출혈 에피소드를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제를 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합한 사용에 관련된다.
또다른 양태에서 본 발명은 응혈 시간을 줄이기 위한 약물의 제조에 있어서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제를 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합한 사용에 관련된다.
또다른 양태에서 본 발명은 응혈 용해 시간을 연장하기 위한 약물의 제조에 있어서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제를 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합한 사용에 관련된다.
또다른 양태에서 본 발명은 응혈 강도를 증가시키기 위한 약물의 제조에 있어서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제를 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합한 사용에 관련된다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 출혈 에피소드를 치료하기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 치료하는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 응혈 시간을 줄이기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응혈 시간을 줄이는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 지혈을 향상시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 지혈을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수를 줄이기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여량을 줄이기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 응혈 용해 시간을 연장하기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응혈 용해 시간을 연장하는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 응혈 강도를 증가시키기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하는데, 제 1 및 제 2 양은 함께 응혈 강도를 증가시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 피험자에서 피브린 응혈 형성을 향상시키기 위한 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하는데, 제 1 및 제 2 양은 함께 피브린 응혈 형성을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서 본 발명은 a) 한 단위의 투약량 형태로 있는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제의 유효량 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체; 및 b) 상기 한 단위의 투약량형태를 수용하기 위한 용기를 포함하는 출혈 에피소드에 대한 치료를 포함한 분할키트에 관련된다.
본 발명의 일련의 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅴ 폴리펩티드이다. 본 발명의 일련의 구체예에서 상기 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ 아미노산 서열 변체이다. 한 구체예에서 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 활성과 천연 인간 인자 Ⅶa (야생형 FⅦa)의 활성 간의 비율은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 "시험관내 가수분해 검정법"으로 검사하면 적어도 약 1.25이다.
본 발명의 일련의 구체예에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅴ 폴리펩티드이다. 한 구체예에서 인자 Ⅶ은 인간의 인자 Ⅶ이다. 한 구체예에서 인자 Ⅶ은 소, 돼지, 개, 말, 쥐 또는 연어의 인자 Ⅶ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인자 Ⅶ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 혈장-유래 인자 Ⅶ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 혈장-유래 인간 인자 Ⅶ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶ이다. 본 발명의 일련의 구체예에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 그것의 활성화 형태로 존재한다. 본 발명의 한 구체예에서 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶa이다.
일련의 구체예에서 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드이다. 한 구체예에서 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ 아미노산 서열 변체이다. 한 구체예에서 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 활성 대 천연 인간 인자 Ⅷ (야생형 FⅧ)의 활성 간의 비율은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 "크로몬 검정"으로 시험했을 때 적어도 약 1.25이다. 한 구체예에서 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ 폴리펩티드이다. 한 구체예에서 인자 Ⅷ은 인간 인자 Ⅷ이다. 한 구체예에서 인자 Ⅷ은 소, 돼지, 개, 말, 쥐 또는 연어의 인자 Ⅷ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 재조합 인자 Ⅷ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 혈장-유래 인자 Ⅷ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 혈장-유래 인간 인자 Ⅷ이다. 또다른 구체예에서 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅷ이다. 본 발명의 일련의 구체예에서 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 그것의 활성화 형태로 존재한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ의 단편이다. 한 구체예에서, 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 잡종 돼지/인간 인자 Ⅷ 폴리펩티드이다.
한 구체예에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ:인자 Ⅷ이 약 100:1 내지 약 1:100인 질량 비율로 존재한다.
한 구체예에서, 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 야생형 인자 Ⅶ에 비하여 치환, 결손 또는 삽입된 20개 이하의 아미노산을 갖는 아미노산 서열 변체 (즉, 미국 특허 No. 4,784,950에 개시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드)이다. 또다른 구체예에서, 야생형 인자 Ⅶ에 비하여, 인자 Ⅶa 변체는 치환, 결손 또는 삽입된 15개 이하의 아미노산을 갖고; 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 변체는 치환, 결손 또는 삽입된 10개 이하의 아미노산을 갖고; 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 변체는 치환, 결손 또는 삽입된 8개 이하의 아미노산을 갖고; 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 변체는 치환, 결손 또는 삽입된 6개 이하의 아미노산을 갖고; 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 변체는 치환, 결손 또는 삽입된 5개 이하의 아미노산을 갖고; 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 변체는 치환, 결손 또는 삽입된 3개 이하의 아미노산을 갖는다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 변체는 L305V-FⅦa, L305V/M306D/D309S-FⅦa, L305I-FⅦa, L305T-FⅦa, F374P-FⅦa, V158T/M298Q-FⅦa, V158D/E296V/M298Q-FⅦa, K337A-FⅦa, M298Q-FⅦa, V158D/M298Q-FⅦa, L305V/K337A-FⅦa, V158D/E296V/M298Q/L305V-FⅦa, V158D/E296V/M298Q/K337A-FⅦa, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FⅦa, K157A-FⅦ, E296V-FⅦ, E296V/M298Q-FⅦ, V158D/E296V-FⅦ, V158D/M298K-FⅦ, 및 S336G-FⅦ의 목록으로부터 선택된다.
나아간 양태에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 천연 인간 응고 인자 Ⅶa에 비하여 증가된 조직 인자-독립 활성을 갖는다. 또다른 양태에서, 증가된 활성은 기질 특이성에서의 변화를 동반하지 않는다. 본 발명의 또다른 양태에서, 조직인자에 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 결합이 손상되어서는 안되며 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 조직 인자에 결합될 때 적어도 야생형 인자 Ⅶa의 활성을 가져야 한다.
한 바람직한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶa 및 재조합 인간 인자 Ⅷ이다.
한 구체예에서, 응혈 시간은 포유동물 혈액에서 감소된다. 또다른 구체예에서, 지혈은 포유동물 혈액에서 향상된다. 또다른 구체예에서, 응혈 용해 시간은 포유동물 혈액에서 연장된다. 또다른 구체예에서, 응혈 강도는 포유동물 혈액에서 증가된다. 또다른 구체예에서, 피브린 응혈 형성은 포유동물 혈액에서 향상된다. 한 구체예에서, 포유동물 혈액은 인간 혈액이다. 또다른 구체예에서, 포유동물 혈액은 정상적인 혈액이고; 또다른 구체예에서, 포유동물 혈액은 정상 수준의 응고 인자 단백질을 갖는 혈액이고; 또다른 구체예에서, 포유동물 혈액은 정상 수준의 인자 Ⅷ을 갖는 혈액이고; 또다른 구체예에서, 혈액은 정상 인간 혈액이고; 한 구체예에서, 혈액은 손상된 트롬빈 생성을 갖는 피험자 유래의 혈액이다. 한 구체예에서, 혈액은 하나 이상의 응고 인자의 결핍을 갖는 피험자 유래의 혈액이고; 또다른 구체예에서, 혈액은 하나 이상의 응고 인자에 대항하는 저해제를 갖는 피험자 유래의 혈액이다. 한 구체예에서, 혈액은 더 낮은 농도의 피브리노겐을 갖는 피험자 유래이다. 한 구체예에서, 혈액은 인자 Ⅷ-결핍 인간 혈액이다.
본 발명의 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 사용된 독점적인 지혈제이다. 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 사용된 독점적인 활성 지혈제이다. 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 사용된 독점적인 응고 인자이다. 본 발명의 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 사용된 독점적인 활성제이다.여기에서 사용될 때 "독점적인" 작용제 또는 인자는, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드가 취합되어, 가능한 한 약제학적 조성물 또는 키트에 포함되는 유일한 지혈제, 활성 지혈제, 또는 응고 인자이거나, 또는 특정 출혈 에피소드의 코스에서와 같은, 가능한 한 특정 치료의 코스에서 환자에게 투여되는 유일한 지혈제, 활성 지혈제, 또는 응고인자인 상황을 지칭한다. 이들 상황은 가능한 한 다른 지혈제 및 응고 인자가 하나 이상의 응고 파라미터에 유의하게 영향을 미치는 충분한 양 또는 활성으로 존재하지 않는 상황을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
또다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여용으로 조제된다. 한 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 단일 투약량 형태가 두 응고 인자 모두를 함유하는 단일 투약량 형태로 존재한다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 제 1 단위 투약량으로서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 제 2 단위 투약량으로서 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 함유하고, 상기 제 1 및 제 2 투약량 형태를 함유하기 위한 용기를 포함하는 분할키트의 형태로 존재한다. 한 구체예에서, 조성물 또는 키트는 가능한 한 조성물 또는 개별적 구성요소 각각의 투여를 위한 사용법을 더욱 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 단일-투약량 형태로 투여된다. 본 발명의 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련폴리펩티드는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제를 포함하는 제 1 단위 투약량 형태 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 포함하는 제 2 단위 투약량 형태로 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 동시에 투여된다. 또다른 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 순서대로 투여된다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 15분 이하, 바람직하게는 10분, 더욱 바람직하게는 5분, 더욱 바람직하게는 2분의 시간 간격으로 투여된다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 2시간까지, 바람직하게는 1시간부터 2시간까지, 더욱 바람직하게는 1시간까지, 더욱 바람직하게는 30분부터 1시간까지, 더욱 바람직하게는 30분까지, 더욱 바람직하게는 15분부터 30분까지의 시간 간격으로 투여된다.
한 구체예에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 유효량은 약 0.05 mg/일부터 약 500 mg/일 (70-kg 피험자)까지의 양이다. 한 구체예에서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 유효량은 약 0.01 mg/일부터 약 500 mg/일 (70-kg 피험자)까지이다.
한 구체예에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ:인자 Ⅷ의 질량비가 약 100:1 내지 약 1:100으로 존재한다.
본 발명의 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 단일-투약량 형태로 존재하며 본질적으로 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 안정제, 세정제, 중성염, 산화방지제, 보존제, 및 단백질 분해효소 저해제의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 구성요소로 구성된다.
나아간 구체예에서, 피험자는 인간이고; 또다른 구체예에서, 피험자는 손상된 트롬빈 생성을 가지고; 한 구체예에서, 피험자는 피브리노겐의 감소된 혈장 농도를 가지고 (예를 들어, 다중-수혈 피험자); 한 구체예에서, 피험자는 인자 Ⅷ의 감소된 혈장 농도를 갖는다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 가내 치료를 위한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ-반응성 증후군에 걸린 피험자에서 출혈의 치료를 위한 약물의 제제에 있어서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제의 사용에 관련된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 감소된 인자 Ⅷ 수준을 갖는 피험자에서 출혈의 치료를 위한 약물의 제제에 있어서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제의 사용에 관련된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 피험자가 유일한 응고 단백질로서 인자 Ⅷ로 치료될 때에 비하여 지혈을 향상시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 지혈을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ의 감소된 수준을 갖는 피험자에서 피험자가 유일한 응고 단백질로서 인자 Ⅷ로 치료될 때에 비하여 지혈을 향상시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 지혈을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 피험자에서 트롬빈의 형성을 향상시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 트롬빈의 형성을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 피험자가 유일한 응고 단백질로서 인자 Ⅷ로 치료될 때에 비하여 트롬빈의 형성을 향상시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 트롬빈의 형성을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ의 감소된 수준을 갖는 피험자에서 피험자가 유일한 응고 단백질로서 인자 Ⅷ로 치료될 때에 비하여 트롬빈의 형성을 향상시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 트롬빈의 형성을 향상시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 지혈을 성취하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수를, 인자 Ⅷ이 유일한 응고 인자 단백질로서 피험자에 투여될 때 필요한 투여 횟수에 비하여 감소시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응고 인자 단백질의 투여 횟수를 감소시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ의 감소된 수준을 갖는 피험자에서 지혈을 성취하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수를, 인자 Ⅷ이 유일한 응고 인자 단백질로서 피험자에 투여될 때 필요한 투여 횟수에 비하여 감소시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응고 인자 단백질의 투여 횟수를 감소시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 지혈을 성취하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여 양을, 인자 Ⅷ이 유일한 응고 인자 단백질로서 피험자에 투여될 때 필요한 투여 횟수에 비하여 감소시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응고 인자 단백질의 투여 양을 감소시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ의 감소된 수준을 갖는 피험자에서 지혈을 성취하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여 양을, 인자 Ⅷ이 유일한 응고 인자 단백질로서 피험자에 투여될 때 필요한 투여 횟수에 비하여 감소시키는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응고 인자 단백질의 투여 양을 감소시키는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 출혈을 치료하는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 치료하는데에 유효하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인자 Ⅷ의 감소된 수준을 갖는 피험자에서 출혈을 치료하는 방법에 관련되는데, 방법은 그것을 필요로 하는 피험자에게 제 1 양의인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 치료하는데에 유효하다.
한 구체예에서, 피험자는 인자 Ⅷ의 감소된 수준을 갖는다. 한 구체예에서 피험자는 인자 Ⅷ-반응성 증후군에 걸린다. 한 구체예에서 인자 Ⅷ 반응성 증후군은 B형 혈우병이다.
한 구체예에서 감소된 인자 Ⅷ 수준은 정상 수준의 90% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서 인자 Ⅷ 수준은 80% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서는 50% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서는 40% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서는 30% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서는 20% 또는 그 미만이고, 또 다른 구체예에서는 10% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서는 5% 또는 그 미만이고, 또다른 구체예에서는 2% 또는 그 미만이다. 용어는 적당하다면 호환되게 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 인자 Ⅷ 수준은 정상 수준의 30 % 미만이다.
한 구체예에서, 인자 Ⅶ은 인간 재조합 인자 Ⅶa (rFⅦa)이다. 또다른 구체예에서, rFⅦa는 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark)이다.
한 구체예에서, 인자 Ⅷ은 인간 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ)이다. 또다른 구체예에서, 인자 Ⅷ 제품은 ReFacto (AHP/Genetics Institute), Alphanate (Alpha), Bioclate (Aventis), Monoclate-P (Aventis), Helixate (Aventis), Recombinate (Baxter), Hemofil M (Baxter), Kogenate (Bayer), Nordiate (HemaSure), FACTEUR Ⅷ-LFB (Laboratoire Francais du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB)),Hyate:C (Speywood), 및 Kogenate SF (Bayer)이다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주입용으로 조제된다. 한 구체예에서, 조성물은 피브린용해 시스템의 저해제를 더욱 포함하는데, 이는 아프로티닌, ε-아미노카프로산 또는 트라넥삼산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관련된다. 본 발명은 또한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 포함하는 출혈 에피소드의 치료를 위한 키트 일부에 관련된다. 본 발명은 또한 약의 제제를 위한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제의 사용에 관련된다. 더욱이, 본 발명은 출혈의 치료, 응혈 시간의 감소, 지혈의 향상, 지혈을 성취하는데에 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수의 감소, 응혈 용해 시간의 연장, 응혈 강도의 증가, 및 피브린 응혈 형성의 향상을 위한 방법에 관련된다.
도 1은 FⅧ-결핍 혈장에서 FⅧ의 존재 여부에 따른 rFⅦa의 응혈 단축 효과를 나타낸다.
도 2는 정상 인간 혈장에서 FⅧ의 존재 여부에 따른 rFⅦa의 응혈 단축 효과를 나타낸다.
수술 또는 두드러진 외상과 연관된 과량의 출혈이 일어나 수혈을 필요로 하는 피험자는 출혈을 경험하지 않은 피험자보다 더 많은 문제점을 발생시킨다. 그러나, 중간 출혈이 인간 혈액 또는 혈액 제제 (혈소판, 백혈구, 응고 결손의 치료를 위한 혈장-유래 농축물 등)의 투여를 필요로 한다면 이것은 인간 바이러스 (예를 들어, 간염, HIV, 파르보바이러스, 또는 다른 미지의 바이러스)는 물론이고 비-바이러스성 병원체를 옮길 위험과 연관되기 때문에 이 또한 문제점을 일으킬 수 있다. 대량의 수혈을 필요로 하는 대규모의 출혈은 손상된 폐 및 신장 기능을 포함하는 다수의 기관 부전의 발생을 일으킬 수 있다. 일단 피험자에서 이러한 심각한 문제점이 발생하면 다수의 사이토카인 및 염증 반응을 포함하는 사건의 카스케이드는 어떤 치료가 극단적으로 어렵고 불행하게도 때때로는 성공하지 못하도록 만들기시작한다. 그러므로, 수술은 물론이고 주요 조직 손상의 치료에서 주된 목표는 출혈을 회피하거나 또는 최소화하는 것이다. 이러한 원치않는 출혈을 회피하거나 또는 최소화하기 위하여 피브린용해 효소에 의해 손쉽게 용해되지 않는 안정하고 견고한 지혈 플러그의 형성을 보장하는 것이 중요하다. 더욱이, 이러한 플러그 또는 응혈의 신속 및 효과적인 형성을 보장하는 것이 중요하다.
저혈소판증 (혈소판의 수 또는 활성 감소)에 걸린 피험자는 또한 손상된 트롬빈 생성은 물론이고 피브린 플러그의 결함있는 안정화를 가지므로 조숙하게 용해되는 경향이 있는 지혈 플러그를 야기한다. 더욱이, 두드러진 외상 또는 기관 손상을 입어, 그 결과로서 빈번한 수혈을 받은 피험자는, 때때로 감소된 혈소판 수는 물론이고 감소된 수준의 피브리노겐, 인자 Ⅷ, 및 다른 응고 단백질을 갖는다. 이들 피험자는 손상된 (또는 감소된) 트롬빈 생성을 경험한다.
그러므로 이들 피험자는 결함이 있거나, 또는 덜 효과적인 지혈을 가지며 이는 단백질분해 효소에 의해 쉽고 조숙하게 용해되는 피브린 플러그의 형성을 일으키는데, 이러한 효소는 게다가 대규모 외상 및 기관 손상에 의해 특성결정되는 상황에서 광범위하게 방출된다.
주된 혈액 손실을 경험한 환자는 임상적으로 불안정하게 된다. 이러한 환자는 심방 세동을 경험할 위험이 있는데, 이것은 치명적인 심장 활동의 정지; 손상된 신장 기능; 또는 폐에서의 체액 분출 (소위 "호흡쇼크 폐" 또는 ARDS)을 일으킬 수 있다.
조직에서의 출혈은 또한 혈종의 형성을 일으킬 수 있다. (특히 뇌간 및 척수에서의) 혈종의 크기는 신경학상 기능의 손실의 정도, 재활의 어려움, 및/또는 신경학적 기능의 영구 손상 후 재활의 심각성 및 정도에 밀접하게 상호연관된다. 혈종의 가장 심한 결과는 혈종이 환자의 죽음까지도 일으킬 수 있는 대뇌에 위치할 때 나타난다. 소위 구획 증후군은 사지 내로 심한 내출혈에 의해 야기되는 임상 상태이다. 팔 및 다리에서 근육 및 뼈는 근막이라 불리우는 대체로 비탄력성인 콜라겐 막에 의해 외부로 싸여있다. 근막에 의해 싸인 공간에서의 출혈은 그 구획에서의 압력을 증가시키고 이후로 신경, 혈관 및 조직을 압박하여, 즉시 치료되지 않을 경우 광범위한 조직 괴사를 야기할 수 있다. 괴사 조직이 형성되면, 치유되는 동안 광범위하게 결합 조직 내로 형질전환될 수 있는데, 이는 원래의 근육 조직에 비하여 수축된다. 이러한 수축은 환자가 교정 수술의 필요를 다시 유발하는 침범된 관절의 손상된 운동성을 경험하기 쉽도록 만든다. 중증 혈종은 더욱이 양성 종양에 비유될 수 있는 위낭의 형성을 일으키는데, 이러한 낭종은 종양과 마찬가지로 침범된 근육 또는 골 조직을 침식한다. 다시말해, 수술로 이러한 위낭을 제거할 필요가 있다.
더욱이 혈종의 형성은 피험자에서 감염의 빈도를 증가시킨다. 예를 들어 적혈구와 같은 혈액 제제의 주입도 그러하다. 적혈구의 주입은 피험자에서 항체의 형성 위험을 유발한다. 혈액형 항원에 대한 항체가 형성되면 피험자의 수혈은 적합한 타입의 혈액을 찾기가 점차 힘들어질 것이기 때문에 어렵다.
따라서, 출혈의 치료에 있어서 주된 목표는 최소의 시간에 지혈을 획득함으로써, 최소한의 혈액 손실을 유지하는 것이다.
따라서 본 발명은 출혈의 치료가 필요한 피험자에서 출혈 에피소드의 치료를 위한 유익한 조성물, 사용 및 치료 방법을 제공한다. 조성물, 사용 및 방법은 지혈되기 전 더 적은 혈액 손실, 수술 도중 필요한 더 적은 혈액, 지혈될 때까지 허용되는 수준으로 유지되는 혈압, 혈압의 더 신속한 안정화, 치료된 환자에 있어서 더 짧은 회복 기간, 감소된 혈종의 형성 또는 더 작은 혈종의 형성 (뇌에서의 혈종 포함), 더 적은 위낭의 형성, 더 적은 근 구축의 형성, 더 신속한 출혈의 저지, 출혈을 정지시키고 지혈을 유지하는데 필요한 주사 횟수에서의 감소, 출혈을 저지하고 지혈을 유지하기 위한 응고 단백질 사용량에서의 감소와 같은 유익한 효과에 연관될 수 있다.
인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 (예를 들어, 인자 Ⅶa)의 제제의 투여는 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅷ 중 하나를 단독으로 투여했을 때의 응혈 시간에 비하여 단축된 응혈 시간을 제공한다.
인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 (예를 들어, 인자 Ⅶa)의 제제의 투여는 또한 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅷ 중 하나를 단독으로 투여했을 때의 단백질 사용량에 비하여 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데 있어서 감소된 응고 인자의 총 사용량을 제공한다.
인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 (예를 들어, 인자 Ⅶa)의 제제의 투여는 또한 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅷ 중 하나를 단독으로 투여했을 때의 상황에 비하여 출혈 저지를 획득하는데있어서 감소된 시간 및 지혈을 유지하는데 있어서 감소된 주사 횟수를 제공한다. 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 (예를 들어, 인자 Ⅶa)의 제제의 투여는 또한 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅷ 중 하나를 단독으로 투여했을 때의 상황에 비하여 완전한 지혈을 보장하는데 있어서 감소된 주사 횟수를 제공할 것이다.
B형 혈우병에 걸린 환자에서 본 발명은 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제의 동시 또는 순차적인 투약의 유익한 효과를 제공한다. 응고 인자 Ⅷ 치환 및 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 모두는 이들 환자 집단에서 출혈의 저지를 유도하지만, 상이한 생화학적 작용 기작을 갖는다. 동시 투약은 지혈 효과를 증가시킨다.
본 발명은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 단일 조성물의 형태일 수도 있고 또는 다-구성요소 키트 (분할키트)의 형태일 수도 있다. 본 발명에 따른 조성물은 인간과 같은 영장류를 포함하는 포유동물에서 치료적 및 예방적 응고제 전구체로서 유용하다. 본 발명은 인간을 포함하는 피험자에서 출혈 에피소드의 치료 (치료 또는 예방 포함) 방법을 더욱 제공한다.
본 명세서에서 제 1 또는 제 2 또는 제 3 등의 단위 투약량이 언급되면, 이것은 바람직한 투여 순서를 가리키는 것이 아니라, 단지 편의상의 목적으로 그러한 것이다.
인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제의 조합은 짧은 응혈 시간 및 빠른 지혈 플러그의 형성을 보장하는 유익한 제제이다. 본 발명자들은 인자 Ⅶa 및 인자 Ⅷ의 조합이 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅷ을 단독으로 사용할 때보다 더 효과적으로 정상 인간 혈장의 응혈 시간을 단축할 수 있다는 것을 나타낼 것이다. 따라서, 응혈 시간의 단축에 의해 피험자에서 더 효과적인 출혈의 치료가 획득될 수 있다. 더욱이, 환자는 더 낮은 인자 Ⅶ 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 총량으로 치료될 수 있다.
인자 Ⅶ 폴리펩티드 :
본 발명의 실행에 있어서, 출혈의 예방 또는 치료에 유효한 어떤 인자 Ⅶ 폴리펩티드도 사용될 수 있다. 이것은 혈액 또는 혈장으로부터 유래되거나, 또는 재조합 수단에 의해 생산된 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명은 예를 들어 미국 특허 No. 4,784,950에 개시된 아미노산 서열을 갖는 것과 같은, 인자 Ⅶ 폴리펩티드 (야생형 인간 인자 Ⅶ)를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는, 예를 들어 미국 특허 No. 4,784,950에 개시된 것 (야생형 인자 Ⅶ)과 같이, 인간 인자 Ⅶa이다. 일련의 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅶa의 특정 생물학적 활성의 적어도 약 10%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 70%를 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. 일련의 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅶa의 특정 생물학적 활성의 적어도 약 90%, 바람직하게는 적어도 약 100%, 바람직하게는 적어도 약 120%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 140%, 및 가장바람직하게는 적어도 약 160를 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. 일련의 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 미국 특허 No. 4,784,950에 개시된 것과 같은 야생형 인자 Ⅶ의 서열과 적어도 약 70%, 바람직하게는 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 95%의 동일성을 나타내는 폴리펩티드를 포함한다.
여기에서 사용될 때, "인자 Ⅶ 폴리펩티드"는 인자 Ⅶ은 물론이고 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "인자 Ⅶ"은 (미국 특허 No. 4,784,950에 개시된) 야생형 인간 인자 Ⅶ의 아미노산 서열 1-406을 갖는 폴리펩티드는 물론이고, 소, 돼지, 개, 쥐, 및 연어의 인자 Ⅶ과 같이, 다른 종으로부터 유래된 야생형 인자 Ⅶ을 포함하도록 의도되지만 이에 제한되지 않는데, 상기 인자 Ⅶ는 혈액 또는 혈장으로부터 유래되거나 또는 재조합 수단에 의해 생산된 다. 이것은 한 개체로부터 다른 것으로 발생하고 존재할 수 있는 인자 Ⅶ의 자연 대립유전자 변체를 더욱 포함한다. 또한, 글리코실화 또는 다른 후-번역 변형의 정도 및 위치는 선택된 숙주 세포 및 숙주 세포 환경의 특성에 의존하여 변화할 수 있다. 용어 "인자 Ⅶ"은 또한 절단되지 않은 형태 (효소원)로 있는 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 물론이고, 각각의 생물활성 형태를 산출하도록 단백질분해로 프로세싱된 것들을 포함하도록 의도되는데, 이는 인자 Ⅶa로 나타낼 수 있다. 전형적으로, 인자 Ⅶ는 잔기 152와 153 사이에서 절단되어 인자 Ⅶa를 산출한다.
"인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드"는 인간 인자 Ⅶ에 관련하여 화학적으로 변형되고/또는 인간 인자 Ⅶ에 관련하여 하나 이상의 아미노산 서열 변경을 함유하고(즉, 인자 Ⅶ 변체)/또는 인간 인자 Ⅶ에 관련하여 일부절단된 아미노산 서열을 함유하는(즉, 인자 Ⅶ 단편) 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 포함하도록 의도되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅶ에 관련하여, 안정성, 인지질 결합력, 변경된 특이적 활성 등을 포함하는, 상이한 성질을 나타낼 수 있다. 용어 "인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드"는 절단되지 않은 형태 (효소원)로 있는 폴리펩티드는 물론이고, 그들 각각의 생물활성 형태를 산출하도록 단백질분해로 프로세싱된 것들을 포함하도록 의도되는데, 이는 "인자 Ⅶa-관련 폴리펩티드" 또는 "활성화 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드"로 나타낼 수 있다.
여기에서 사용될 때, "인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드"는 야생형 인간 인자 Ⅶ에 관련하여 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 나타내는 폴리펩티드는 물론이고, 인자 Ⅶa 생물학적 활성이 야생형 인간 인자 Ⅶa의 활성에 관련하여 실질적으로 변형되거나 또는 감소된 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 폴리펩티드는 화학적으로 변형된 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶa 및 폴리펩티드의 생물활성을 변형하거나 또는 방해하는 특정 아미노산 서열 변경이 도입된 인자 Ⅶ 변체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약간 변형된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 더욱 포함되는데, 예를 들어, N-말단 아미노산 결손 또는 첨가를 포함하는 변형된 N-말단을 갖는 폴리펩티드, 및/또는 인간 인자 Ⅶa에 관련하여 화학적으로 변형된 폴리펩티드를 포함한다.
야생형 인자 Ⅶ과 실질적으로 동일하거나 또는 이보다 더 나은 생물활성을 나타내든지, 또는 대신에, 야생형 인자 Ⅶ에 관련하여 실질적으로 변형되거나 감소된 생물활성을 나타내는, 인자 Ⅶ의 변체를 포함하는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결손, 또는 치환에 의해 야생형 인자 Ⅶ의 서열과 상이한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
변체를 포함하는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는, 상기 설명된 것과 같이 응혈 검정, 단백질분해 검정, 또는 TF 결합 검정 중 하나 이상으로 시험할 때, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 110%, 적어도 약 120%, 또는 적어도 약 130%의, 동일한 세포 타입에서 생산된 야생형 인자 Ⅶa의 특정 활성을 나타내는 것을 포함한다.
야생형 인자 Ⅶa에 관련하여 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 갖는, 변체를 포함하는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는, 상기 설명된 것과 같이 응혈 검정, 단백질분해 검정, 또는 TF 결합 검정 중 하나 이상으로 시험할 때, 적어도 약 25%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 100%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 110%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 120%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 130%의, 동일한 세포 타입에서 생산된 야생형 인자 Ⅶa의 특정 활성을 나타내는 것을 포함한다.
야생형 인자 Ⅶa에 관련하여 실질적으로 감소된 생물학적 활성을 갖는, 변체를 포함하는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는, 상기 설명된 것과 같이 응혈 검정, 단백질분해 검정, 또는 TF 결합 검정 중 하나 이상으로 시험할 때, 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만 및 가장 바람직하게는 약 1% 미만의, 동일한 세포 타입에서 생산된 야생형 인자 Ⅶa의 특정 활성을 나타내는 것이다. 야생형 인자 Ⅶ에 관련하여 실질적으로 변형된 생물학적 활성을 갖는 인자 Ⅶ 변체는 TF 독립 인자 X 단백질분해 활성을 나타내는 인자 Ⅶ 변체 및 TF에 결합하되 인자 Ⅹ을 절단하지 않는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
몇몇 구체예에서 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드, 특히 변체인데, 여기에서 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 활성과 천연 인간 인자 Ⅶa (야생형 FⅦa)의 활성 간의 비율은 "시험관내 가수분해 검정법"으로 시험할 때 적어도 약 1.25이고 (아래 "검정" 참조); 다른 구체예에서, 비율은 적어도 약 2.0이고; 나아간 구체예에서, 비율은 적어도 약 4.0이다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드, 특히 변체인데, 여기에서 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 활성과 천연 인간 인자 Ⅶa (야생형 FⅦa)의 활성 간의 비율은 "시험관내 가수분해 검정법"으로 시험할 때 적어도 약 1.25이고 (아래 "검정" 참조); 다른 구체예에서, 비율은 적어도 약 2.0이고; 나아간 구체예에서, 비율은 적어도 약 4.0이고; 나아간 구체예에서 비율은 적어도 약 8.0이다.
몇몇 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 미국 특허 No. 4,784,950에 개시된 것과 같이 인간 인자 Ⅶ (야생형 인자 Ⅶ)이다. 몇몇 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅶa이다. 일련의 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 적어도 약 10%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 70%의, 인간 인자 Ⅶa의 특정 생물학적 활성을 나타내는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드이다. 몇몇 구체예에서, 인자 Ⅴ 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결손, 또는 치환에 의해 야생형 인자 Ⅶ의 서열과는 상이한 아미노산 서열을 갖는다.
실질적으로 야생형 인자 Ⅴ와 동일하거나 또는 이보다 개선된 생물학적 활성을 갖는 인자 Ⅶ 변체의 제한되지 않는 예는 S52A-FⅦ, S60A-FⅦ (Iino et al., Arch. Biochem. Biophys. 352: 182-192,1998); L305V-FⅦ, L305V/M306D/D309S-FⅦ, L3051-FⅦ, L305T-FⅦ, F374P-FⅦ, V158T/M298Q-FⅦ, V158D/E296V/M298Q-FⅦ, K337A-FⅦ, M298Q-FⅦ, V158D/M298Q-FⅦ, L305V/K337A-FⅦ, V158D/E296V/M298Q/ L305V-FⅦ, V158D/E296V/M298Q/K337A-FⅦ, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FⅦ, K157A-FⅦ, E296V-FⅦ, E296V/M298Q-FⅦ, V158D/E296V-FⅦ, V158D/M298K-FⅦ, 및 S336G-FⅦ; 미국 특허 No. 5,580,560에 개시된 것과 같이 증가된 단백질분해 안정성을 나타내는 FⅦa 변체; 잔기 290과 291 사이 또는 잔기 315와 316 사이에서 단백질분해로 절단된 인자 Ⅶa (Mollerup et al., Biotechnol. Bioeng. 48: 501-505, 1995); 및 인자 Ⅶa의 산화형태 (Kornfelt et al., Arch. Biochem. Biophys. 363: 43-54, 1999)를 포함한다. 야생형 인자 Ⅶ에 관련하여 실질적으로 감소되거나 변형된 생물학적 활성을 갖는 인자 Ⅶ 변체의 제한되지 않는 예는 R152E-FⅦa (Wildgoose et al., Biochem 29: 3413-3420,1990), S344A-FⅦa (Kazama et al., J. Biol. Chem. 270: 66-72,1995), FFR-FⅦa (Holst et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 15: 515-520, 1998), 및 Gla 도메인이 없는 인자 Ⅶa (Nicolaisen et al., FEBS Letts. 317: 245-249,1993)를 포함한다. 화학적으로 변형된 인자 Ⅶ 폴리펩티드 및 서열 변체의 제한되지 않는 예는, 예를 들어 미국 특허 No. 5,997,864에 개시된다.
혈액 응고에서 인자 Ⅶa의 생물학적 활성은 (i) 조직 인자 (TF)에 결합하고 (ii) 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅹ의 단백질분해성 절단을 촉매작용하여 활성화된 인자 Ⅷ 또는 Ⅹ (각각, 인자 Ⅷa 또는 Xa)을 생산하는 그것의 능력으로부터 유래한다.
본 발명의 목적에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 생물학적 활성 ("인자 Ⅶ 생물학적 활성")은, 예를 들어 미국 특허 No. 5,997,864에 개시된 것과 같이, 인자 Ⅶ-결핍 혈장 및 트롬보플라스틴을 이용하여 혈액 응고를 촉진하는 제제의 능력을 측정함으로써 정량할 수 있다. 이 검정에서, 생물학적 활성은 대조 샘플에 관련하여 응혈 시간에서의 감소로서 표현되고 1 유닛/ml 인자 Ⅶ 활성을 함유한 울혈된 인간 혈청 표준과 비교함으로써 "인자 Ⅶ 유닛"으로 전환된다. 대안으로, 인자 Ⅶa 생물학적 활성은,
(i) 지질막에 포매된 TF 및 인자 Ⅹ을 포함하는 시스템에서 활성화 인자 Ⅹ (인자 Ⅹa)을 생산하는 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅶa-관련 폴리펩티드의 능력을 측정하는 방법 (Persson et al., J. Biol. Chem. 272: 19919-19924,1997);
(ii) 수성 시스템에서 인자 Ⅹ 가수분해를 측정하는 방법 ("시험관내 단백질분해 검정법", 아래 참조);
(iii) 표면 플라스몬 공명에 기재된 기구를 이용하여 TF로의 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅶa-관련 폴리펩티드의 물리적 결합을 측정하는 방법 (Persson, FEBS Letts. 413: 359-363,1997);
(iv) 인자 Ⅶa 및/또는 인자 Ⅶa-관련 폴리펩티드에 의한 합성 기질의 가수분해를 측정하는 방법 ("시험관내 가수분해 검정법", 아래 참조) ; 및
(v) TF-독립성 시험관내 시스템에서 트롬빈의 생성을 측정하는 방법에 의해 정량될 수 있다.
용어 "인자 Ⅶ 생물학적 활성" 또는 "인자 Ⅶ 활성"은 트롬빈을 생성하는 능력을 포함하도록 의도되고; 용어는 또한 조직 인자 없이 활성화 혈소판의 표면 상에서 트롬빈을 생성하는 능력을 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 인자 Ⅶa 제제는 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark)이지만 이에 제한되지 않는다.
인자 Ⅷ 폴리펩티드:
본 발명은 예를 들어, Toole et al.; Nature 1984; 312: 342-347에 개시된 아미노산 서열을 갖는 것과 같은, 인자 Ⅷ 폴리펩티드 (야생형 인간 인자 Ⅷ)를 포함한다.
본 발명의 실행에서, 출혈을 예방하거나 치료하는데에 효과적인 어떠한 인자 Ⅷ 폴리펩티드도 사용될 수 있다. 이것은 혈액 또는 혈장으로부터 유래되거나, 또는 재조합 수단에 의해 생산된 인자 Ⅷ 폴리펩티드를 포함한다.
여기에서 사용될 때, "인자 Ⅷ 폴리펩티드"는 인자 Ⅷ은 물론이고, 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "인자 Ⅷ"는 Toole et al.; Nature 1984 (상기 참조)에 개시된 것과 같은 아미노산 서열 (야생형 인간 인자 Ⅷ)을 갖는 폴리펩티드는 물론이고, 소, 돼지, 개, 쥐, 및 연어의 인자 Ⅷ과 같이, 다른 종으로부터 유래된 야생형 인자 Ⅷ을 포함하도록 의도된다. 이것은 한 개체로부터 다른 것으로 발생하여 존재할 수 있는 인자 Ⅷ의 자연적 대립유전자 변체를 더욱 포함한다. 또한, 글리코실화 또는 다른 후-번역 변형의 정도 및 위치는 선택된 숙주 세포 및 숙주 세포 환경의 성질에 의존하여 변화할 수 있다. 용어 "인자 Ⅷ"은 또한 절단되지 않은 형태 (효소원)로 있는 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 물론이고, 그들 각각의 생물활성 형태를 산출하도록 단백질분해로 프로세싱된 것을 포함하도록 의도되는데, 이는 인자 Ⅷa로 나타낼 수 있다.
"인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드"는 인간 인자 Ⅷ에 관련하여 화학적으로 변형되고/또는 인간 Ⅷ에 관련하여 하나 이상의 아미노산 변경을 함유하고(즉, 인자 Ⅷ 변체)/또는 인간 인자 Ⅷ에 관련하여 일부절단된 아미노산 서열을 함유하는(즉, 인자 Ⅷ 단편) 인자 Ⅷ 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅷ에 관련하여, 안정성, 인지질 결합, 변경된 특정 활성 등을 포함하는 상이한 성질을 나타낼 수 있다. 용어 "인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드"는 절단되지 않은 형태 (효소원)로 있는 이러한 폴리펩티드는 물론이고, 그들 각각의 생물활성 형태를 산출하도록 단백질분해로 프로세싱된 것을 포함하도록 의도되는데, 이것은 "인자 Ⅷa-관련 폴리펩티드" 또는 "활성화 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드"로 나타낼 수 있다.
여기에서 사용될 때, "인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드"는 야생형 인간 인자 Ⅷ에 관련하여 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 나타내는 폴리펩티드는 물론이고, 인자 Ⅷ의 생물학적 활성이 야생형 인간 인자 Ⅷ의 활성에 관련하여 실질적으로 변형되거나 감소된 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 폴리펩티드는 화학적으로 변형된 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷa 및 폴리펩티드의 생물활성을 변형시키거나 방해하는 특정 아미노산 서열 변경이 도입된 인자 Ⅷ 변체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약간 변형된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 더욱 포함되는데, 예를 들어, N-말단 아미노산 결손 또는 첨가를 포함하는 변형된 N-말단을 갖는 폴리펩티드, 및/또는 인간 인자 Ⅷ에 관련하여 화학적으로 변형된 폴리펩티드를 포함한다.
야생형 인자 Ⅷ과 실질적으로 동일하거나 또는 이보다 더 나은 생물활성을 나타내든지, 또는 대신에, 야생형 인자 Ⅷ에 관련하여 실질적으로 변형되거나 감소된 생물활성을 나타내는, 인자 Ⅷ의 변체를 포함하는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결손, 또는 치환에 의해 야생형 인자 Ⅷ의 서열과 상이한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
변체를 포함하는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는, 본 명세서에서 설명된 것과 같이 인자 Ⅷ 활성 검정에서 시험될 때, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 110%, 적어도 약 120%, 및 적어도 약 130%의, 동일한 세포 타입에서 생산되는 야생형 인자 Ⅷ의 특정 활성을 나타내는 것을 포함한다.
야생형 인자 Ⅷ에 관련하여 실질적으로 동일하거나 개선된 생물활성을 갖는, 변체를 포함하는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는, 설명된 것과 같은 하나 이상의 특정인자 Ⅷ 활성 검정으로 시험될 때, 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 100%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 110%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 120%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 130%의, 동일한 세포 타입에서 생산되는 야생형 인간 인자 Ⅷ의 특정 생물학적 활성을 나타내는 것을 포함한다. 본 발명의 목적으로, 인자 Ⅷ 생물학적 활성은 본 명세서 후반 ("검정 부분")에서 설명되는 것과 같이 정량될 수 있다.
야생형 인자 Ⅷ에 관련하여 실질적으로 감소된 생물학적 활성을 갖는, 변체를 포함하는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는, 상기 설명된 것과 같은 하나 이상의 특정 인자 Ⅷ 활성 검정으로 시험될 때, 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만 및 가장 바람직하게는 약 1% 미만의, 동일한 세포 타입에서 생산되는 야생형 인자 Ⅷ의 특정 활성을 나타내는 것이다.
인자 Ⅷ 폴리펩티드의 제한되지 않는 예는 Fulcher et al.; Proc. Acad. Nat. Sci. USA 1982; 79:1648-1652, 및 Rotblat et al.; Biochemistry 1985; 24:4294-4300 등에서 설명된 것과 같은 혈장-유래 인간 인자 Ⅷ, 및 Fass et al.; Blood 1982; 59: 594-600 및 Knutson et al.; Blood 1982; 59: 615-624 등에서 설명된 것과 같은 혈장-유래 돼지 인자 Ⅷ을 포함한다.
몇몇 구체예에서 인자 Ⅷ은, 상기 인자 Ⅷ 폴리펩티드의 활성과 천연 인간 인자 Ⅷ (야생형 인자 Ⅷ)의 활성 간의 비율이 "발색 검정" (아래 참조)으로 시험될 때 적어도 약 1.25인 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드이고; 다른 구체예에서, 비율은 적어도 약 2.0이고; 나아간 구체예에서, 비율은 적어도 약 4.0이다.
인자 Ⅷ 서열 변체의 제한되지 않는 예는, 예를 들어, Lollar et al.; Blood 2000; 95(2): 564-568 (잡종 돼지/인간 FⅧ 폴리펩티드) 및 Lollar et al.; Blood 2001; 97(1): 169-174에서 설명된다.
시중구입 가능한 FⅧ 제제 (소위 교환 제제)는 정상적인 울혈된 혈장 또는 유전적으로 엔지니어링된 포유동물 세포주로부터 유래된다. 교환 제제는 종종 최종 순도에 따라 분류되는데, 이것이 특정 활성으로서 정의된다 (단백질의 mg 당 응고 인자 활성의 국제 단위, IU/mg). 중간 제제는 피브리노겐, 피브로넥틴 및 다른 비-응고 단백질과 같은 외래 혈장 단백질을 또한 함유하기 때문에 상대적으로 낮은 특정 활성 ( < 50 IU/mg)을 갖는다. 고순도 ( > 50 IU/mg) 및 초고순도 ( > 3000 IU/mg)는 안정제로서 첨가된 알부민 외에는 다른 혈장 단백질이 거의 없거나 실질적으로 전혀 함유하지 않는다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 시중구입 가능한 인자 Ⅷ 제제 (농축물 및 제제)의 제한되지 않는 예는, AHP/Genetics Institute사의 ReFacto (B-도메인 결손 rFⅧ), Alpha사의 Alphanate (FⅧ), Aventis사의 Bioclate (rFⅧ), Aventis사의 Monoclate-P (인자 Ⅷ:C), Aventis사의 Helixate (rFⅧ), Baxter사의 Hemofil M (FⅧ), Bayer사의 Kogenate (rFⅧ), HemaSure사의 Nordiate (FⅧ), Laboratoire Francais du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB)사의 FACTEUR Ⅷ-LFB (인간 혈장-기재 FⅧ), Speywood사의 Hyate:C (돼지 FⅧ), 및 Bayer사의 Kogenate SF (자당 조제된 rFⅧ)이지만 이에 제한되지 않는다.
고 및 초고 활성 제제의 제한되지 않는 예는 Alphanate (Alpha) (저활성);ReFacto (AHP/Genetics Institute), Kogenate SF (Bayer), Kogenate (Bayer), Helixate (Aventis), Recombinate (Baxter), Monoclate-P (Aventis), Homofil M (Baxter) (모두 초고활성)이다.
정의:
본문에서 아미노산의 3-문자 또는 1-문자 표시는 표 1에서 가리키는 것과 같이 그들의 전통적인 의미에서 사용되었다. 명백하게 지적되지 않으면, 여기에서 언급된 아미노산은 L-아미노산이다. 예를 들어 K337에 있는 첫번째 문자는 야생형 인자 Ⅶ의 지적된 위치에 자연적으로 존재하는 아미노산을 나타내고, 예를 들어, K337A-FⅦa는 지적된 위치에 자연적으로 존재하는 1-문자 코드 K가 1-문자 코드 A로 표시되는 아미노산에 의해 교체된 FⅦ-변체를 나타낸다는 것이 이해될 것이다.
| 아미노산 | 3-문자 코드 | 1-문자 코드 |
| 글리신 Gly G프롤린 Pro P알라닌 Ala A발린 Val V류신 Leu L이소류신 Ile I메티오닌 Met M시스테인 Cys C페닐알라닌 Phe F티로신 Tyr Y트립토판 Trp W히스티딘 His H리신 Lys K아르기닌 Arg R글루타민 Gln Q아스파라긴 Asn N글루탐산 Glu E아스파르트산 Asp D |
용어 "인자 Ⅶ", "인자 Ⅶ" 또는 "FⅦ"은 호환적으로 사용될 수 있다. 용어 "인자 Ⅶa", "인자 Ⅶa" 또는 "FⅦa"는 호환적으로 사용될 수 있다. 용어 "인자 Ⅷ" 또는 "인자 Ⅷ" 또는 "FⅧ"은 호환적으로 사용될 수 있다.
본문에서, "손상된 트롬빈 생성을 갖는 피험자"은 활성화된 혈소판 표면 상에서 완전한 트롬빈 파열을 생성할 수 없는 피험자를 의미하며 응고 인자, 혈소판 및 피브리노겐의 정상적인 양 및 기능을 포함하는, 완전하게 작용하는 정상 지혈 시스템을 갖는 피험자에서의 트롬빈-생성보다 더 적은 트롬빈의 생성을 갖는 피험자를 포함하고, 인자 Ⅷ이 없는 피험자; 감소된 수의 혈소판을 갖거나 또는 결함있는 작용의 혈소판을 갖는 피험자 (예를 들어, 혈소판 감소증 또는 혈소판 무력증, 글란쯔만 병 또는 과도한 출혈이 있는 피험자); 감소된 수준의 프로트롬빈, FⅩ 또는 FⅦ을 갖는 피험자; (예를 들어, 외상 또는 광범위한 수술의 결과로서 생긴 과도한 출혈로 인한) 몇몇 감소된 수준의 응고 인자를 갖는 피험자; 및 감소된 혈장 피브리노겐 농도를 갖는 피험자 (예를 들어, 다중수혈된 피험자)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "지혈 시스템의 향상"은 트롬빈을 생성하는 능력의 향상을 의미한다. 용어 "향상된 지혈"은, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 함유한 시험 샘플에 대하여 측정된 트롬빈 생성이, 동일한 트롬빈 생성 검정에서 시험된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 각각을 함유한 대조 샘플의 개별적인 트롬빈 생성에 관련하여 늘어난 상황을 포함하도록 의도된다. 트롬빈 생성은본 명세서의 트롬빈 생성 검정에 설명된 것과 같이 검정될 수 있다 ("검정 부분" 참조).
응혈 용해 시간, 응혈 강도, 피브린 응혈 형성, 및 응혈 시간은 환자의 지혈 시스템 상태를 검정하는데에 이용된 임상적 파라미터이다. 적당한 간격으로 환자로부터 혈액 샘플을 채취하고 예를 들어, Meh et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis 2001 ; 12: 627-637; Vig et al., Hematology, Vol. 6 (3) pp. 205-213 (2001); Vig et al., Blood coagulation & fibrinolysis, Vol. 12 (7) pp. 555-561 (2001) Oct; Glidden et al., Clinical and applied thrombosis/ hemostasis, Vol. 6 (4) pp. 226-233 (2000) Oct; McKenzie et al., Cardiology, Vol. 92 (4) pp. 240-247 (1999) Apr; 또는 Davis et al., Journal of the American Society of Nephrology, Vol. 6 (4) pp. 1250-1255 (1995)에서 설명된 것과 같은 혈전탄성분석법 (thromboelastography)에 의해 하나 이상의 파라미터가 검정된다.
용어 "연장된 응혈 용해 시간"은, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 함유한 시험 샘플에 대하여 측정된 응혈 용해 시간이, 동일한 응혈 용해 검정으로 시험될 때, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 각각 함유한 대조 샘플의 개별적인 응혈 용해 시간에 관련하여 연장된 상황을 포함하도록 의도된다. 응혈 용해 시간은 상기 설명된 것과 같이 검정될 수 있다.
용어 "증가된 응혈 강도"는, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 함유한 시험 샘플에 대하여 측정된 기계적 강도 등의 측정된 응혈 강도가, 동일한 응혈 용해 검정으로 시험될 때, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 각각 함유한 대조 샘플의 개별적인 응혈 용해 시간에 관련하여 증가된 상황을 포함하도록 의도된다. 응혈 강도는 예를 들어 Carr et al, 1991. (Carr ME, Zekert SL. Measurement of platelet-mediated force development during plasma clot formation. AM J MED SCI 1991; 302: 13-8)에서 설명된 것과 같이, 또는 혈전탄성분석법에 의하여 상기 설명된 것과 같이 검정될 수 있다.
용어 "향상된 피브린 응혈 형성"은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 함유한 시험 샘플에 대하여 측정된 피브린 응혈 형성의 속도 또는 정도가, 동일한 응혈 검정으로 시험될 때, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 각각 함유한 대조 샘플의 피브린 응혈 형성의 개별적인 속도 또는 정도에 관련하여 증가된 상황을 포함하도록 의도된다. 피브린 응혈 형성은 상기 설명된 것과 같이 검정될 수 있다.
용어 "감소된 응혈 시간"은, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 제제를 함유한 시험 샘플에 대하여 측정된 응혈 형성 시간 (응혈 시간)이, 동일한 응혈 검정으로 시험될 때, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 각각 함유한 대조 샘플의 개별적인 응혈 시간에 관련하여 증가된 상황을 포함하도록 의도된다. 응혈 시간은 표준 PT og aPTT 검정에 의해 검정될 수 있는데, 이는 당업자에게 공지된다.
여기에서 사용될 때, 용어 "출혈 이상"은 출혈 에피소드에서 나타나는, 선천적, 후천적 또는 유발성인, 어떠한 세포성 또는 분자적 기원의 결함을 반영한다. 출혈 이상의 예는 응혈 인자 결핍 (예를 들어, 응고 인자 Ⅷ, Ⅸ, XⅠ 또는 Ⅶ의 결핍), 응혈 인자 저해제, 결함있는 혈소판 기능 (예를 들어, 글란쯔만 혈소판 무력증 및 베르나드-소울리어 증후군), 저혈소판증, von Willebrand 병, 및 응고 단백질의 희석, 증가된 섬유소분해 및 (예를 들어, 수술 또는 외상을 경험한 적이 있는 다중 수혈된 환자에서의) 출혈 및/또는 수혈로 인한 감소된 혈소판 수에 의해 야기되는 응고병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
출혈은 순환계의 어떤 구성요소로부터 혈액의 분출을 지칭한다. 용어 "출혈 에피소드"는 수술, 외상, 또는 다른 형태의 조직 손상과 관련된 바람직하지 못한, 제어되지 않는 그리고 종종 과도한 출혈뿐만 아니라, 출혈 이상을 갖는 피험자에서의 바람직하지 못한 출혈을 포함하는 것을 의미한다. 출혈 에피소드는 근본적으로는 정상적인 응고 시스템을 갖되 (일시적인) 응고병증을 경험한 피험자에서는 물론이고, 선천적 또는 후천적 응고 또는 출혈 이상을 갖는 피험자에서 발생할 수 있다. 결함있는 혈소판 기능을 갖는 피험자에서는, 출혈이 혈우병에 의해 야기되는 출혈과 연관되는데 이는 지혈 시스템이, 혈우병에서와 같이, 비정상의 본질적인 응혈 "화합물" (예를 들어, 혈소판 또는 von Willebrand 인자 단백질)을 갖거나 이 화합물이 없기 때문이다. 예를 들어, 수술 또는 광대한 외상과 연관된 광범위한조직 손상을 경험한 피험자에서, 정상적인 지혈 기작은 즉각적인 지혈의 요청에 의해 압도될 수 있고 원래는 (외상 전 또는 수술 전) 정상적인 지혈 기작이었음에도 불구하고 과량의 출혈이 발생할 수 있다. 종종 다중 수혈된, 이러한 피험자는 출혈 및/또는 수혈 (즉, 응고 단백질의 희석, 증가된 섬유소분해 및 출혈 및/또는 수혈로 인해 감소된 혈소판의 수)의 결과로서 (일시적인) 응고병증을 발생시킬 수 있다. 출혈은 또한 뇌, 내이 영역 및 안구와 같은 기관에서 발생할 수 있는데; 이들은 외과적 지혈에 대한 제한적인 가능성이 있으므로 만족스러운 지혈을 성취하는데에 문제가 있다. 이와 유사한 문제점은 다양한 기관 (간, 폐, 종양 조직, 위장관)으로부터의 생검 표본을 채취하는 과정에서는 물론이고 복강경 수술 및 근치 치골뒤 전립선절개술에서 일어날 수 있다. 출혈이 확산되는 경우 (예를 들어, 출혈성 위염 및 과다 자궁 출혈)인 이들 모든 상황에서 외과적 기술 (봉합, 결찰, 등)로 지혈하기가 어려운 것이 통상적이다. 출혈은 또한 주어진 치료에 의해 결함있는 지혈이 유도된 피험자에서 항응고 요법 중 발생할 수 있는데; 이들 출혈은 종종 격렬하고 과도하다. 항응고 요법은 종종 혈전색전증을 예방하기 위해 주어진다. 이러한 요법은 헤파린, 다른 형태의 프로테오글리칸, 와파린 또는 다른 형태의 비타민 K-길항제는 물론이고 아스피린 및 다른 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, GP Ⅱb/Ⅲa 활성의 항체 또는 다른 저해제)를 포함할 수 있다. 출혈 에피소드는 또한 격렬한 출혈관절증 (관절 출혈), 만성 혈우병성 관절병증, 혈종 (예를 들어, 근육, 복막뒤, 설하 및 인두뒤), 다른 조직에서의 출혈, 혈뇨 (신장관으로부터의 출혈), 뇌출혈, 수술 (예를 들어, 간절제술), 치아 적출, 및 위장관 출혈 (예를 들어, UGI출혈)을 갖는 환자에서 수술 또는 외상과 연관된 통제불능성 및 과량의 출혈을 포함하는 것을 의미하지만 이에 제한되지 않는다. 출혈 에피소드는 인자 Ⅷ에 대항하는 저해제; A형 혈우병; 저해제를 갖는 A형 혈우병; B형 혈우병; 인자 Ⅶ의 결핍; 인자 XI의 결핍; 저혈소판증; von Willebrand 인자의 결핍 (von Willebrand 병); 심한 조직 손상; 심한 외상; 수술; 복강경 수술; 출혈성 위염; 생검표본 채취; 항응고제 요법; 상부 위장 출혈 (UGI); 또는 줄기 세포 이식에 연관될 수 있다. 출혈 에피소드는 과다 자궁 출혈일 수도 있고; 기계적 지혈에 대한 제한된 가능성을 갖는 기관에서 발생할 수도 있고; 뇌에서 발생할 수도 있고; 내이 영역에서 발생할 수도 있고; 또는 안구에서 발생할 수도 있다. 용어 "출혈 에피소드" 및 "출혈"은, 적절한 위치에서, 호환적으로 사용될 수 있다.
본문에서, 용어 "치료"는 예를 들어, 수술에서의 예상되는 출혈의 예방, 및 출혈을 저해하거나 최소화하는 목적으로, 예를 들어, 외상에서와 같은 이미 발생한 출혈의 조절 모두를 포함하는 것을 의미한다.
상기-언급된 "예상되는 출혈"은 특정한 조직 또는 기관에서 발생할 것으로 예상되는 출혈이 될 수 있고, 또는 특기하지 않은 출혈이 될 수도 있다. 따라서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 예방 접종은 용어 "치료"에 포함된다.
여기에서 사용될 때, 용어 "피험자"은 어떤 동물, 특히 인간과 같은 포유동물을 의미하도록 의도되고, 적절한 위치에서 용어 "환자"와 호환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 것과 같이 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 동시에 또는 순서대로 투여될 수 있다. 인자는 단일-투약 형태가 두 응고 인자 모두를 함유한 단일-투약 형태로 공급되거나, 또는 제 1 단위 투약으로서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 투약 형태로서 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 포함한 분할키트의 형태로 공급될 수 있다. 제 2 단위 투약 형태는 고-, 중- 또는 저-활성 인자 Ⅷ 생성물의 형태일 수 있다. 고-활성 생성물이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 재조합 고-활성 생성물이다. 본 명세서 전반에서 제 1 또는 제 2 또는 제 3 등의 단위 용량을 언급하는데 있어서, 이는 투여의 바람직한 순서를 가리키는 것이 아니고, 단지 편의상 그런 것이다.
인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 "동시" 투약은, 단일-투약 형태로 있는 응고 인자 단백질의 투여, 또는 제 1 응고 인자 단백질의 투여 후 15분 이하, 바람직하게는 10분, 더욱 바람직하게는 5분, 더욱 바람직하게는 2분 이하의 시간 간격으로 제 2 응고 인자 단백질을 투여하는 것을 의미한다. 둘 중 어떤 인자가 먼저 투여될 수 있다.
"순차적인" 투약은 제 1 응고 인자 단백질을 투여한 후 2 시간 이내, 바람직하게는 1 내지 2 시간, 더욱 바람직하게는 1시간 이내, 더욱 바람직하게는 30분 내지 1시간, 더욱 바람직하게는 30분 이내, 더욱 바람직하게는 15 내지 30분의 시간 간격으로 제 2 응고 인자 단백질을 투여하는 것을 의미한다. 두 단위 투약 형태, 또는 응고 인자 단백질 중 어떤 것이 먼저 투여될 수 있다. 바람직하게, 두 제제모두는 동일한 정맥내 접근을 통해 주입된다.
"인자 Ⅷ의 수준" 또는 "인자 Ⅷ 수준"은 건강한 피험자에서의 수준에 비교된, 환자의 응고 인자 Ⅷ 활성 수준을 의미한다. 수준은 정상 수준의 백분율로서 나타낸다. 이 용어는 적절한 위치에서 호환적으로 사용될 수 있다.
"인자 Ⅷ의 감소된 수준" 또는 "감소된 인자 Ⅷ 수준"은 응고 인자 Ⅷ 결핍증 또는 응고 인자 Ⅷ의 저해제를 갖지 않는 피험자의 집단에서 평균 인자 Ⅷ 수준에 비하여 혈류 중 감소된 인자 Ⅷ의 존재 또는 활성을 의미한다. 인간 혈장으로부터 그것의 순수분리물에 기초하여, 정상 성인에서 인자 Ⅷ의 농도는 혈장 1 ml당 약 100 내지 200 ng (평균치)인데, 이것은 약 0.1μM에 상응하며 0.60 - 1.60 U/ml과 등가이다.
정상적인 건강한 개체에서, 인자 Ⅷ 활성 및 항원 수준은 정상의 울혈된 혈장의 60 내지 160% 사이에서 변화한다. 임상적으로, 순환하는 인자 Ⅷ의 수준은 응고제 또는 면역 검정에 의해 측정될 수 있다. 인자 Ⅷ 응고제 전구체 활성은 인자 Ⅷ-결핍 혈장의 응고 시간을 교정하는 환자의 혈장의 능력에 의해 결정된다 (예를 들어, APTT 검정, 아래 참조 ; 본 명세서의 "검정 부분" 또한 참조).
인자 Ⅷ의 한 단위는 정상 (울혈된) 인간 혈장의 1 밀리리터 중 존재하는 인자 Ⅷ의 양으로서 정의되었다 (100%의 인자 Ⅷ 수준에 상응함).
인자 Ⅶ의 한 단위는 정상 (울혈된) 혈장의 1 ml 중 존재하는 인자 Ⅶ의 양으로서 정의되고, 약 0.5 ㎍ 단백질에 상응한다. 활성화 후의 50 단위는 약 1 ㎍ 단백질에 상응한다.
"결핍증"은 정상적인 건강한 개체에 비하여 감소된, 혈장 중 인자 Ⅷ의 존재 또는 활성을 의미한다. 이 용어는, 적절한 위치에서, "감소된 인자 Ⅷ 수준"과 호환적으로 사용될 수 있다.
"APTT" 또는 "aPTT"는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간을 의미한다 (예를 들어, Proctor RR, Rapaport SI : The partial thromboplastin time with kaolin ; a simple screening test for first-stage plasma clotting factor deficiencies. Am J Clin Pathol 36: 212,1961에서 설명됨).
"인자 Ⅷ-반응성 증후군"은 필요에 의해 피험자에 투여된 외인성 인자 Ⅷ이 증후군에 의해 야기된, 예상되거나 존재하는 어떤 증상, 상태 또는 질병을 예방, 치료 또는 완화할 수 있는 증후군을 의미한다. 인자 Ⅷ의 감소된 수준에 의해 야기되는 증후군 (예를 들어, A형 혈우병과 같은 혈액 이상), 또는 인자 Ⅷ에 대한 저해제에 의해 야기되는 증후군이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
"인자 Ⅶ-반응성 증후군"은 필요에 의해 피험자에 투여된 인자 Ⅶ, 바람직하게는 인자 Ⅶa가 증후군에 의해 야기되는, 예상되거나 존재하는 증후군, 상태 또는 질병을 예방, 치료 또는 완화할 수 있는 증후군을 의미한다. 응고 인자 Ⅷ, Ⅸ, ⅩⅠ 또는 Ⅶ의 감소된 수준, 응혈 인자 저해제, 결함있는 혈소판 기능 (이 경우, 글란쯔만 혈소판무력증 및 베르나드-소울리어 증후군)에 의해 야기되는 증후군 , 저혈소판증, von Willebrand 병, 및 응고 단백질의 희석, 증가된 섬유소분해 및 (예를 들어, 수술 또는 외상을 경험한 적이 있는 다중 수혈된 환자에서의) 출혈 및/또는 수혈로 인한 감소된 혈소판 수에 의해 야기되는 응고병증이 포함되지만 이에제한되지 않는다.
"반감기"는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 혈장 농도가 특정 수치로부터 그 수치의 반으로 감소하는데 필요한 시간을 지칭한다.
"1차 지혈"은 FXa 및 TF:인자 Ⅶa에 의한 트롬빈의 초기 생성 후, 혈소판의 활성화 및 활성화되어 부착된 혈소판의 초기 느슨한 플러그의 형성을 의미하는데, 이 플러그는 피브린에 의해 그리고, 최종적으로 교차연결된 피브린에 의해 아직 안정화되지 않았다. 지혈 과정의 두번째 단계 (유지된 지혈) 도중 형성된 피브린에 의해 안정화되지 않는다면, 플러그는 섬유소분해 시스템에 의해 손쉽게 용해된다.
"2차 지혈" 또는 "유지된 지혈"은 2차적이고, 완전하고, 주된, 활성화된 혈소판의 표면에서 일어나 인자 Ⅷa 및 인자 Ⅷa에 의해 촉매작용되는 트롬빈의 파열 또는 생성, 이후의 피브린 형성 및 초기 혈소판 플러그의 안정화를 의미한다. 피브린에 의한 플러그의 안정화는 완전한 지혈을 일으킨다.
"완전한 지혈"은 손상 부위에서 출혈을 효과적으로 정지시키고 섬유소분해 시스템에 의해 손쉽게 용해되지 않는 안정하고 굳은 피브린 응혈 또는 플러그의 형성을 의미한다. 본문에서, 용어 지혈은 상기 설명된 것과 같이 완전한 지혈을 나타내는데에 사용될 것이다.
여기에서 사용될 때, 응고 인자 (예를 들어, 인자 Ⅷ)의 "제제"는 인자 Ⅷ이우세한 인자인 것이다. 한 구체예에서, 응고 인자는 전체 단백질 양의 20% (w/w) 이상, 더욱 바람직하게는 30%, 더욱 바람직하게는 40%, 더욱 바람직하게는 50%, 더욱 바람직하게는 60%, 더욱 바람직하게는 70%, 더욱 바람직하게는 80%, 더욱 바람직하게는 90%, 더욱 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 98%, 더욱 바람직하게는 99%의 양으로 제제에 존재한다.
바람직한 구체예에서, 응고 인자는 전체 응고 인자 단백질 양의 50% (w/w) 이상, 더욱 바람직하게는 80%, 더욱 바람직하게는 90%, 더욱 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 98%, 더욱 바람직하게는 99%의 양으로 존재한다.
이러한 제제에 있는 단백질의 총 양은 예를 들어, 흡광도의 측정과 같은, 일반적으로 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 인자 Ⅷ 응고 단백질의 양은 표준 Elisa 면역 검정과 같은 일반적으로 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 이러한 검정은 인자 Ⅷ 단백질-함유 제제의 용액을 Elisa 플레이트 상에 고정된 항-FⅧ 항체와 접촉시킨 후, 고정된 항체-인자 Ⅷ 복합체를 마커를 가진 2차 항-FⅧ 항체에 접촉시킴으로써 수행되며, 세번째 단계에서 그 양을 측정한다. 각 응고 인자의 양은 적절한 항체를 이용한 유사한 방법으로 측정될 수 있다. 제제에 존재하는 응고 인자 단백질의 총 양은 개별적인 응고 인자 단백질의 양을 첨가함으로써 측정된다. 한 구체예에서, 제제는 분리된 응고 인자를 포함한다. 또다른 구체예에서, 제제는 응고 인자 Ⅱ 및 응고 인자 Ⅱa가 없다.
여기에서 사용될 때, 용어 "분리된"은 응고 인자를 합성한 세포로부터 또는 본래 응고 인자가 있는 매개물 (예를 들어, 혈장 또는 혈액)로부터 분리된 응고 인자 (예를 들어, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드)를 지칭한다. 원래의 세포로부터 폴리펩티드를 분리하는 것은 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 성취될 수 있는데, 이 방법은 부착 세포 배양물로부터 원하는 생성물을 함유한 세포 배양물의 제거; 비-부착 세포의 제거를 위한 원심분리 또는 여과; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본래 폴리펩티드가 있는 매개물로부터 폴리펩티드를 분리하는 것은 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 성취될 수 있는데, 이 방법은 (예를 들어, 항-인자 Ⅶ 또는 항-인자 Ⅷ 항체 컬럼 상에서의) 친화도 크로마토그래피; 소수성 상호작용 크로마토그래피; 이온-교환 크로마토그래피; 크기 배제 크로마토그래피; 전기영동법 (예를 들어, 예비 등전 초점화 (IEF)), 용해도 차 (예를 들어, 황산 암모늄 침전) 또는 추출 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약어 :
TF 조직 인자
FⅦ 단일-사슬인, 비활성화 형태의 인자 Ⅶ
FⅦa 활성화 형태의 인자 Ⅶ
rFⅦa 활성화 형태의 재조합 인자 Ⅶ
인자 Ⅷ 효소원인, 비활성화 형태의 인자 Ⅷ
인자 Ⅷa 활성화 형태의 인자 Ⅷ
r인자 Ⅷ 재조합 인자 Ⅷ
r인자 Ⅷa 재조합 인자 Ⅷa
화합물의 제제:
본 발명의 사용에 적당한 인간의 정제된 인자 Ⅶa는, 예를 들어 Hagen et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:2412-2416,1986, 또는 유럽 특허 No.200.421 (ZymoGenetics, Inc.)에 설명된 것과 같은 DNA 재조합 기술에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
인자 Ⅶ은 또한 Broze and Majerus,J. Biol. Chem. 255(4): 1242-1247, 1980 및 Hedner and Kisiel,J. Clin. lnvest. 71:1836-1841, 1983에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법은 다른 혈액 응고 인자를 검출가능한 양으로 갖지 않은 인자 Ⅶ을 산출한다. 훨씬 더 정제된 인자 Ⅶ 제제는 최종 정제 단계로서 추가적인 겔 여과를 포함시킴으로써 얻을 수 있다. 그 다음 인자 Ⅶ은 공지된 수단, 예를 들어, 인자 ⅩⅡa, Ⅸ 또는 Ⅹa와 같은 몇몇 상이한 혈장 단백질에 의해 활성화된 인자 Ⅶa로 전환된다. 대안으로, Bjoern 등 (Research Disclosure,269September 1986, pp. 564-565)에 의해 설명된 것과 같이, 인자 Ⅶ은 이것을 Mono Q® (Pharmacia fine Chemicals) 등과 같은 이온-교환 크로마토그래피로 통과시킴으로써 활성화될 수 있다.
인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 야생형 인자 Ⅶ의 변형 또는 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 야생형 인자 Ⅶ에 비하여 변경된 아미노산 서열을 갖는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는, 아미노산 코돈을 변경함으로써 야생형 인자 Ⅶ를 암호화하는 핵산 서열을 변형하거나 예를 들어, 부위 특이적 돌연변이유발과 같은 공지된 수단에 의해 천연 인자 Ⅶ를 암호화하는 핵산에서 몇몇 아미노산 코돈을 제거함으로써 생산될 수 있다.
치환은 인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅷ-분자의 기능에 중요한 영역 외부에서 생성되어 여전히 활성인 폴리펩티드를 귀결할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 활성에 본질적이므로, 치환되지 않는 것이 바람직한 아미노산 잔기는, 부위-특이적 돌연변이유발 또는 알라닌-스캔 돌연변이유발 (Cunningham and Wells, 1989,Science244: 1081-1085 참조)과 같은, 업계에 공지된 방법에 따라 확인될 수 있다. 후자의 기술에서, 돌연변이는 분자에서 양성 전하로 대전된 모든 분자에 도입되고, 결과 돌연변이체 분자를 각각의 활성을 교차연결하는 응고제에 대하여 시험하고 분자의 활성에 중요한 아미노산 잔기를 확인한다. 기질-효소 상호작용의 부위는, 핵 자기 공명 분석, 결정학 또는 광친화도 표지화 (예를 들어, de Vos et al., 1992,Science255: 306-312; Smith et al., 1992,Journal of Molecular Biology224 : 899-904; Wlodaver et al., 1992,FEBS Letters309: 59-64 참조)와 같은, 3차원 구조의 분석에 의해 또한 측정될 수 있다.
핵산 서열 내로 돌연변이를 도입하여 하나의 뉴클레오티드를 또다른 뉴클레오티드로 교환하는 것은 업계에 공지된 어떤 방법을 이용한 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 성취될 수 있다. 관심있는 삽입 서열 및 원하는 돌연변이를 함유한 두 개의 합성 프라이머를 갖는 초코일, 이중 가닥 DNA 벡터가 특히 유용하다. 벡터의 반대 가닥에 각각 상보적인 올리고뉴클레오티드 프라이머는, Pfu DNA 폴리머라제에 의한 온도 주기 시험 도중에 신장된다. 프라이머의 통합 상에서, 엇갈린 닉 (nick)을 함유한 돌연변이된 플라스미드가 생성된다. 온도 주기 시험 후, 생성물은DpnI으로 처리하는데, 이는 메틸화 및 반메틸화 DNA에 특이적이어서 부계 DNA 주형을 효소절단하고 돌연변이-함유 합성 DNA를 선별한다. 변체를 생성, 확인 및분리하기 위한 업계에 공지된 다른 방법은, 예를 들어 유전자 서플링 또는 파지 디스플레이 기술과 같은 것에 또한 이용될 수 있다.
원래의 세포로부터 폴리펩티드를 분리하는 것은 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 성취될 수 있는데, 이 방법은 부착 세포 배양물로부터 원하는 생성물을 함유한 세포 배양물의 제거; 비-부착 세포의 제거를 위한 원심분리 또는 여과; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
임의적으로, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 더욱 정제될 수 있다. 정제는 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 성취될 수 있는데, 이 방법은 (예를 들어, 항-인자 Ⅶ 항체 컬럼 상에서의) 친화도 크로마토그래피 (예를 들어, Wakabayashi et al., J. Biol. Chem. 261: 11097,1986; 및 Thim et al., Biochem. 27: 7785,1988 참조); 소수성 상호작용 크로마토그래피; 이온-교환 크로마토그래피; 크기 배제 크로마토그래피; 전기영동법 (예를 들어, 예비 등전 초점화 (IEF)), 용해도 차 (예를 들어, 황산 암모늄 침전) 또는 추출 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, New York, 1982; 및 Protein Purification, J. C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989를 참조한다. 정제 후, 제제는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만 및 가장 바람직하게는 약 1% 미만의, 숙주 세포로부터 유래된 비-인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 질량을 함유하는 것이 바람직하다.
인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는, 인자 XⅡa 또는 예를 들어 인자 Ⅸa, 칼리크레인, 인자 Xa, 및 트롬빈과 같이 트립신-유사 특이성을 갖는 다른 프로테아제를 이용하여, 단백질분해 절단에 의해 활성화될 수 있다. 예를 들어, Osterud et al., Biochem. 11: 2853 (1972); Thomas, 미국 특허 No. 4,456,591; 및 Hedner et al., J. Clin. Invest. 71: 1836 (1983)을 참조한다. 대안으로, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 이것을 Mono Q® (Pharmacia fine Chemicals) 등과 같은 이온-교환 크로마토그래피로 통과시킴으로써 활성화될 수 있다. 결과적 활성화 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 그 다음에 아래 설명된 것과 같이 조제되고 투여된다.
본 발명 내에서의 사용을 위한 인자 Ⅷ은, 예를 들어 Fulcher et al.; Proc. Acad. Nat. Sci. USA 1982; 79: 1648-1652, 및 Rotblat et al.; Biochemistry 1985; 24:4294-4300에 개시된 것과 같은 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 그러나, 질병 전파의 위험을 수반하는 혈액- 또는 조직-유래 제제의 사용을 회피하기 위하여 재조합 인자 Ⅷ을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 사용에 적합한 인간의 정제된 인자 Ⅷ은, 예를 들어 미국 특허 No. 4,757,006 및 4,965,199에 설명된 것과 같은 DNA 재조합 기술에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 야생형 인자 Ⅷ의 변형 또는 재조합 기술에 의해 생산될 수 있다. 야생형 인자 Ⅷ에 비하여 변경된 아미노산 서열을 갖는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 아미노산 코돈을 변경시키거나 아니면 상기 더욱 상술된 부위-특이적 돌연변이유발과 같은 공지된 수단에 의해 자연적 인자 Ⅷ을 암호화하는 핵산에 있는 몇몇의 아미노산 코돈을 제거함으로써 야생형 인자 Ⅷ을 암호화하는 핵산 서열을 변경하여 생산할 수 있다. 원래의 세포로부터 폴리펩티드를 분리하는것은 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 성취될 수 있는데, 이 방법은 부착 세포 배양물로부터 원하는 생성물을 함유한 세포 배양물의 제거; 비-부착 세포의 제거를 위한 원심분리 또는 여과; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
임의적으로, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 더욱 정제될 수 있다. 정제는 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 성취될 수 있는데, 이 방법은 예를 들어, 항-인자 Ⅶ 또는 항-인자 Ⅷ 항체 컬럼 상에서의 친화도 크로마토그래피; 소수성 상호작용 크로마토그래피; 이온-교환 크로마토그래피; 크기 배제 크로마토그래피; 전기영동법 (예를 들어, 예비 등전 초점화 (IEF)), 용해도 차 (예를 들어, 황산 암모늄 침전) 또는 추출 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 정제 후, 제제는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만 및 가장 바람직하게는 약 1% 미만의, 숙주 세포로부터 유래된 비-인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 질량을 함유하는 것이 바람직하다. 결과적인 활성화된 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 그 다음에 하기 설명된 것과 같이 조제되고 투여될 수 있다.
당업자에게 명백해지는 것과 같이, 면역 반응을 유도하는 위험을 줄이기 위하여 피험자와 공통 유전자인 인자 Ⅷ 폴리펩티드 및 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 사용하는 것이 바람직하다. 비-인간 인자 Ⅷ의 제제 및 특성결정은, 예를 들어, Fass et al.; blood 1982; 59: 594-600에 의해 개시되었다. 본 발명은 또한 수의학적 방법 내에서 이러한 인자 Ⅷ 폴리펩티드 및 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 사용을 포함한다.
약제학적 조성물 및 사용법
본 발명의 제제는 예를 들어, 출혈 이상과 같은, 어떤 인자 Ⅷ 반응성 증후군을 치료하는데에 사용될 수 있는데, 이는 응고 인자 결핍증에 의해 야기되는 것 (예를 들어, A형 혈우병), 또는(저 또는 중간 적정농도의) 인자 Ⅷ에 대한 저해제에 의한 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제제는 예를 들어, 출혈 이상과 같은, 어떤 인자 Ⅶ 반응성 증후군을 치료하는데에 사용될 수 있는데, 이는 응고 인자 Ⅷ, Ⅸ, ⅩⅠ 또는 Ⅶ의 감소된 수준, 응혈 인자 저해제, 결함있는 혈소판 기능 (이 경우, 글란쯔만 혈소판무력증 및 베르나드-소울리어 증후군)에 의해 야기되는 증후군, 저혈소판증, von Willebrand 병, 및 응고 단백질의 희석, 증가된 섬유소분해 및 (예를 들어, 수술 또는 외상을 경험한 적이 있는 다중 수혈된 환자에서의) 출혈 및/또는 수혈로 인한 감소된 혈소판 수에 의해 야기되는 응고병증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 포함하는 약제학적 조성물은 예방 및/또는 치료를 위하여 비경구 투여에 1차적으로 의도된다. 바람직하게, 약제학적 조성물은 비경구적, 즉 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여되는데; 정맥내 투여가 가장 바람직하다. 이들은 또한 연속적 또는 박동성 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 조제물은, 약제학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체 또는 희석제와 조합된, 바람직하게는 이에 용해된 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 제제, 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 제제, 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 제제와 조합된 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 제제를 포함한다.물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글리신 등과 같은, 다양한 수성 담체가 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한, 예를 들어, 손상 부위로의 송달 또는 표적화를 위한 겔 형태 또는 리포솜 제제와 같은 비-수성 담채를 이용하여 조제될 수 있다. 리포솜 제제는 일반적으로, 예를 들어, 미국 특허 Nos. 4,837,028, 4,501,728, 및 4,975,282에 설명된다. 조성물은 전통적인, 주지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 결과적 수용액은 사용을 위해 포장되거나 또는 무균 조건 항에서 여과되어 동결건조될 수 있는데, 동결건조된 제제는 투여에 앞서 멸균 수용액과 조합된다.
조성물은 pH 조절제 및 완충제 및/또는 탄력성 조절제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 약제학적으로 허용되는 보조 기질 또는 보조제를 함유할 수 있는데, 이는 예를 들어, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등을 포함한다.
조제물은 하나 이상의 희석제, 유화제, 보존제, 완충제, 부형제 등을 더욱 포함할 수 있고, 액체, 분말, 에멀젼, 제어 방출 등과 같은 형태로 제공될 수 있다. 당업자는 적절한 방식, 및Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990에 개시된 것과 같은 허용되는 관례에 따라 본 발명의 조성물을 조제할 수 있다. 따라서, 정맥내 주입을 위한 전형적인 약제학적 조성물은 250 ml의 멸균 Ringer 용액 및 10 mg의 제제를 함유하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 제제를 함유한 조성물은 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료의 적용에서, 조성물은 상기 설명된 것과 같은 질병에 이미 걸려있는 피험자에, 질병의 임상적 징후 및 그것의 합병증을 치유, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이것을 성취하기에 알맞은 양은 "치료적 유효량"으로서 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질병 또는 손상의 심각성은 물론이고 피험자의 체중 및 일반적인 상태에 의존할 것이다. 적절한 투약량을 결정하는 것은, 가치있는 메트릭스의 구성 및 메트릭스에서 상이한 지점의 시험에 의해, 평이한 실험을 이용하여 성취될 수 있다.
예를 들어, 국소 적용과 같은, 본 발명의 제제의 국부 송달은, 분무, 관류, 이중 풍선 카테터, 부목, 혈관 이식편 또는 부목 내로의 통합, 풍선 카테터를 코팅하는데에 사용되는 히드로겔, 또는 그 밖의 잘 확립된 방법에 의해 수행될 수 있다. 어떤 사건에서, 약제학적 조성물은 상태를 효과적으로 치료하기에 충분한 제제의 양을 제공한다.
이들 조제물에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드, 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드와 조합된 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 농도는 질량으로 약 0.5% 미만, 보통 또는 적어도 약 1%부터 15 또는 20%만큼 광범위하게 다양할 수 있고 선택된 특정 투여 방식에 따라, 액체 부피, 점성 등에 의해 1차적으로 선택될 것이다. 주사 또느 ㄴ주입, 특히 주사에 의한 투여가 바람직하다. 따라서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는, 하나의 투약 형태에 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 모두를 함유한 용해된 동결건조 분말 또는 액체 조제물, 또는 하나의 투약 형태에 인자Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드를 함유한 용해된 동결건조 분말 또는 액체 조제물 및 또다른 투약 형태에 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드를 함유한 용해된 동결건조 분말 또는 액체 조제물과 같은, 정맥내 주입에 적당한 형태로 제제될 수 있다.
인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 양 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 양은 출혈 에피소드의 치료를 위한 집합적인 유효량을 함께 포함한다는 것이 이해된다.
본 발명의 물질은 생명을 위협하거나 또는 잠재적으로 생명을 위협하는 상황인 심각한 병 또는 손상 상태에 일반적으로 사용될 수 있다는 것을 명심해야 한다. 이러한 경우, 인간에서 외래 기질의 최소화 및 인자 Ⅶa 및 인자 Ⅷ 면역원성의 일반적인 부족의 견지에서, 이들 조성물의 실질적인 과량을 투여하는 것이 가능하며 의사가 바람직하다고 느낄 수 있다.
예방적 적용에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 함유한 조성물은 피험자 스스로의 응고 능력을 향상시키도록 질병 상태 또는 손상에 걸리거나 또는 그렇지 않으면 이러한 위험에 있는 피험자에게 투여될 수 있다. 이러한 양은 "예방적 유효량"인 것으로 정의된다. 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 양 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 양은 출혈 에피소드의 치료를 위한 집합적인 유효량을 함께 포함한다는 것이 이해된다.
조성물의 단일 또는 다중 투여는 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다. 조성물은 1일 또는 1주일당 1회 이상으로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물의 유효량은 출혈 에피소드에 대항하여 임상적으로 유의한 효과를 제공하는 양이다. 이러한 양은 부분적으로 피험자의 치료될 특정 상태, 연령, 체중, 및 일반적인 건강, 및 당업자에게 분명한 다른 인자에 의존할 것이다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 예상되는 출혈 전 또는 출혈의 시작에서 단일 용량으로 투여된다. 그러나 이는 주어진 용량 및 피험자의 상태에 의존하여, 2-4-6-12 시간의 간격으로 반복적으로(다중 용량으로) 주어질 수 있다.
신중한 중재에 관련된 치료에 있어서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 전형적으로 중재를 수행하기 전 24 시간 이내에 투여될 것이고, 7일 또는 그 후로 더 투여될 것이다. 응고제로서의 투여는 여기에서 설명된 것과 같이 다양한 경로에 의한 것일 수 있다.
조성물은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 제제 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 제제 모두를 포함한 단일 제제의 형태 (단일-투약 형태)일 수 있다. 조성물은 또한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 제제를 포함한 제 1 단위 투약량 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 제제를 포함한 제 2 단위 투약량으로 구성된 분할키트의 형태일 수 있다. 이 경우에서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는, 바람직하게는 약 15분 이내에, 예를 들어, 10분 이내에, 또는 바람직하게는 5분 이내에, 또는 더욱 바람직하게는 2분 이내에 연달아 투여되어야 한다. 두 단위 투약량 중 어떤 것이 먼저 투여될 수 있다.
키트는 적어도 두 개의 분리된 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 분할 병 또는 분할 호일 다발과 같은, 분리된 조성물을 함유하기 위한 용기 수단을 포함한다. 전형적으로 키트는 분리된 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 특히 분리된 성분이 상이한 투약 형태로 투여되는 것이 바람직할 때, 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 의사가 조합의 개별적인 성분의 적정을 원할 때 특히 유리하다.
본 발명에 따라 투여되는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 양 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 양은 약 1: 100 내지 약 100: 1 (w/w)의 비율로 변화할 수 있다. 따라서 인자 Ⅶ 대 인자 Ⅷ의 비율은, 예를 들어, 약 1 : 100, 또는 1 : 90, 또는 1 : 80, 또는 1 : 70 또는 1 : 60, 또는 1 : 50, 또는 1 : 40, 또는 1 : 30, 또는 1 : 20, 또는 1 : 10, 또는 1 : 5, 또는 1 : 2, 또는 1: 1, 또는 2: 1, 또는 5: 1, 또는 10: 1, 또는 20: 1, 또는 30.1, 또는 40: 1, 또는 50: 1, 또는 60: 1, 또는 70: 1, 또는 80: 1, 또는 90: 1, 또는 100: 1; 또는 약 1: 90 내지 약 1: 1, 또는 약 1: 80 내지 약 1: 2, 또는 약 1: 70 내지 약 1: 5, 또는 약 1: 60 내지 약 1: 10, 또는 약 1: 50 내지 약 1: 25, 또는 약 1: 40 내지 약 1: 30, 또는 약 90: 1 내지 약 1: 1, 또는 약 80: 1 내지 약 2: 1, 또는 약 70: 1 내지 약 5: 1, 또는 약 60: 1 내지 약 10: 1, 또는 약 50: 1 내지 약 25: 1, 또는 약 40: 1 내지 약 30: 1일 수 있다.
인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 용량 범위는 약 0.05 mg 내지 약 500 mg/일의 야생형 인자 Ⅶ에 상응하여, 예를 들어, 1 mg 내지 약 200 mg/일이거나 또는 70-kg의 피험자를 위한 로딩 및 유지 용량으로서 약 5 mg 내지 약 175 mg/일인데, 이는 피험자의 체중, 상태 및 상태의 심각성에 의존한다.
인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 용량 범위는 약 0.05 mg 내지 약 500 mg/일의 야생형 인자 Ⅶ에 상응하여, 예를 들어, 1 mg 내지 약 200 mg/일이거나 또는 70-kg의 피험자를 위한 로딩 및 유지 용량으로서 약 1 mg 내지 약 175 mg/일인데, 이는 피험자의 체중, 상태 및 상태의 심각성에 의존한다.
감소된 수준의 인자 Ⅷ로 피험자를 치료하는데 있어서, 하기 용량이 바람직하다. 혈장 활성 수준에 대한 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 투약량을 정상 인자 Ⅷ 활성의 10%까지로 할 때:
바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 15-300 ㎍/kg 체중이고,
더욱 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 30-250 ㎍/kg 체중이고,
가장 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 60-180 ㎍/kg 체중이다.
혈장 활성 수준에 대한 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 투약량을 정상 인자 Ⅷ 활성의 30%까지로 할 때:
바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 15-300 ㎍/kg 체중이고,
더욱 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 30-250 ㎍/kg체중이고,
가장 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 60-180 ㎍/kg 체중이다.
혈장 활성 수준에 대한 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 투약량을 정상 인자 Ⅷ 활성의 50%까지로 할 때:
바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 15-300 ㎍/kg 체중이고,
더욱 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 30-250 ㎍/kg 체중이고,
가장 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 60-180 ㎍/kg 체중이다.
혈장 활성 수준에 대한 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 투약량을 정상 인자 Ⅷ 활성의 80%까지로 할 때:
바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 5-300 ㎍/kg 체중이고,
더욱 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 10-180 ㎍/kg 체중이고,
더욱 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 30-120 ㎍/kg 체중이고,
가장 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 60-120 ㎍/kg체중이다.
혈장 활성 수준에 대한 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 투약량을 정상 인자 Ⅷ 활성의 100%까지로 할 때:
바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 5-300 ㎍/kg 체중이고,
더욱 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 10-180 ㎍/kg 체중이고,
가장 바람직한 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 수준 : 60-120 ㎍/kg 체중이다.
투약량은 체중 1kg 당 1 단위의 FⅧ을 교체하는 것이 혈장 활성을 대략 1 ml당 0.02 U (2%) 상승시킨다고 가정함으로써 계산될 수 있다. 환자의 인자 Ⅷ 수준은 적당한 간격에서 혈액 샘플을 채취하여 인자 Ⅷ 활성에 대하여 분석함으로써 모니터링한다 (상기 설명 참조).
검정:
인자 Ⅶa 활성에 대한 시험 :
인자 Ⅶa 활성에 대하여 시험하고 이로써 적당한 인자 Ⅶa 변체를 선택하기 위한 적합한 검정은 단순한 예비 시험관내 시험으로서 수행될 수 있다.
시험관내 가수분해 검정
천연 (야생형) 인자 Ⅶa 및 인자 Ⅶa 변체 (둘 모두 이하 "인자 Ⅶa"로 지칭)는 특정 활성에 대해 검정될 수 있다. 이들은 또한 그들의 특정 활성을 직접비교하기 위하여 동시에 검정될 수 있다. 검정은 마이크로티터 플레이트 (MaxiSorp, Nunc, Denmark)에서 수행된다. 0.1 M NaCl, 5 mM CaCl2및 1 mg/ml 소혈청 알부민을 함유한 50 mM Hepes, pH 7.4 중 인자 Ⅶa (최종 농도 100 nM)에 발색 기질 D-Ile-Pro-Arg-p-니트로아닐리드 (S-2288, Chromogenix, Sweden)를 최종 농도 1 mM로 첨가한다. 405 nm에서의 흡광도는 SpectraMax™ 340 플레이트 판독기 (Molecular Devices, USA)에서 연속적으로 측정한다. 20분 인큐베이션 동안에 발생된 흡광도는 효소를 함유하지 않은 블랭크 웰에서의 흡광도를 감산한 후, 변체 및 야생형 인자 Ⅶa의 활성 간의 비율을 계산하는데에 사용된다:
변체 = (A405 nm인자 Ⅶa 변체)/ (A405 nm인자 Ⅶa 야생형).
여기에 기초하여, 천연 인자 Ⅶa와 유사하거나 또는 이보다 더 높은 활성을 갖는 인자 Ⅶa 변체 (예를 들어, 변체의 활성과 천연 인자 Ⅶ (야생형 FⅦ) 간의 비율이 대충 1.0을 상회하는 변체)를 확인할 수 있다.
인자 Ⅶa 또는 인자 Ⅶa 변체의 활성은 또한 인자 Ⅹ과 같은 생리학적 기질을 100-1000 nM의 농도에서 적절하게 사용하여 측정될 수 있는데, 여기에서 생성된 인자 Ⅹa는 적합한 발색 기질 (예를 들어, S-2765)의 첨가 후 측정된다. 게다가, 활성 검정은 생리학적 온도에서 실행될 수 있다.
시험관내 단백질분해 검정
천연 (야생형) 인자 Ⅶa 및 인자 Ⅶa 변체 (둘 모두 이하 "인자 Ⅶa"로 지칭)는 그들의 특정 활성을 직접 비교하기 위해 동시에 검정된다. 검정은 마이크로티터 플레이트 (MaxiSorp, Nunc, Denmark)에서 수행된다. 0.1 M NaCl, 5 mM CaCl2및 1 mg/ml 소혈청 알부민을 함유한 100 μL 50 mM Hepes, pH 7.4 중 인자 Ⅶa (10 nM) 및 인자 Ⅹ (0.8 μM)을 15분 동안 인큐베이션한다. 그 다음 0.1 M NaCl, 20 mM EDTA 및 1 mg/ml 소혈청 알부민을 함유한 50 μL 50 mM Hepes, pH 7.4를 첨가하여 인자 Ⅹ 절단을 중지한다. 생성된 인자 Ⅹa의 양은 발색 기질 Z-D-Arg-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 (S-2765, Chromogenix, Sweden)를, 최종 농도 0.5 mM로 첨가하여 측정한다. 405 nm에서의 흡광도는 SpectraMax™ 340 플레이트 판독기 (Molecular Devices, USA)에서 연속적으로 측정한다. 10분 동안 발생된 흡광도는, FⅦa를 함유하지 않은 블랭크 웰에서이 흡광도를 감산한 후, 변체 및 야생형 인자 Ⅶa의 단백질분해 활성 간의 비율을 계산하는데에 이용된다 :
비율 = (A405 nm 인자 Ⅶa 변체)/ (A405 nm 인자 Ⅶa 야생형).
여기에 기초하여, 천연 인자 Ⅶa와 유사하거나 또는 더 높은 활성을 갖는 인자 Ⅶa 변체 (예를 들어, 변체의 활성과 천연 인자 Ⅶ (야생형 FⅦ) 간의 비율이 대충 1.0을 상회하는 변체)를 확인할 수 있다.
트롬빈 생성 검정:
트롬빈을 생성하는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 (예를 들어, 변체) 또는 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 (예를 들어, 변체)의 능력은 (참고문헌으로서 여기 포함된 Monroe et al. (1997) Brit. J. Haematol. 99, 542-547의 p. 543에 설명된 것과 같이) 생리학적 농도로 존재하는 모든 관련 응고 인자 및저해제 및 활성화된 혈소판을 포함하는 검정에서 측정될 수 있다.
인자 Ⅷ 활성에 대한 시험 :
인자 Ⅷ 활성에 대한 시험에 적합한 검정, 및 그럼으로써 본 발명에서의 사용에 적합한 인자 Ⅷ 변체를 선택하기 위한 수단을 제공하는 것은, 예를 들어, Kirkwood TBL, Rizza CR, Snape TJ, Rhymes IL, Austen DEG. Identification of sources of interlaboratory variation in factor Ⅷ assay. B J Haematol 1981; 37: 559-68; 또는 Kessels et al., British Journal of Haematology, Vol. 76 (Suppl.1) pp. 16(1990)에서 설명된 것과 같이 단순 시험관내 시험으로서 수행될 수 있다. 인자 Ⅷ 활성은 또한 생성된 FXa의 아미드분해 활성에 기초된 2-단계 발색 검정에 의해 측정될 수 있다 (Wagenwoord et al., 1989, Haemostasis, 19(4): 196-204)( "발색 검정" ).
인자 Ⅷ의 생물학적 활성은 또한 예를 들어, Nilsson et al., 1959. (Nilsson IM, Blombaeck M, Thilen A, von Francken I., Carriers of haemophilia A-A laboratory study, Acta Med Scan 1959; 165: 357)에서 설명된 것과 같이, 인자 Ⅷ-결핍 혈장의 응고 시간을 교정하는 제제의 능력을 측정함으로써 정량할 수 있다. 이 검정에서, 생물학적 활성은 단위/ml 혈장으로서 표현된다 (1 단위는 정상 울혈된 혈장에 존재하는 FⅧ의 양에 상응한다).
발명의 양태:
한 양태에서, 본 발명은 FⅦ 폴리펩티드 및 FⅧ 폴리펩티드를 유일한 활성 응고 인자로서 포함하는 약제학적 조성물에 관련된다. 한 구체예에서, FⅦ 폴리펩티드는 인간 FⅦa이다. 한 구체예에서, FⅧ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅧ이다. 한 구체예에서, FⅦ 폴리펩티드 및 FⅧ 폴리펩티드가 혼합된다. 한 구체예에서, FⅦ 폴리펩티드 및 FⅧ 폴리펩티드는 분리된 용기에 있다. 한 구체예에서, 조성물은 가정 치료용이다.
또다른 양태에서, 본 발명은,
a) 제 1 단위 투약량 형태에서 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및, 선택적으로는 약제학적으로 허용되는 담체;
b) 제 2 단위 투약량 형태에서 FⅧ 폴리펩티드의 유효량 및, 선택적으로는 약제학적으로 허용되는 담체; 및
c) 상기 제 1 및 제 2 투약량 형태를 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는, 출혈 에피소드의 치료용 키트에 관련된다. 한 구체예에서, FⅦ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅦa이다. 한 구체예에서, FⅧ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅧ이다. 한 구체예에서, 키트는 가정 치료용이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 FⅧ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 출혈의 치료를 위한 약물을 제제하는데에 FⅦ 폴리펩티드 및 FⅧ 폴리펩티드의 사용에 관련된다. 또다른 양태에서, 본 발명은 감소된 FⅧ 수준을 갖는 피험자에서 출혈의 치료를 위한 약물을 제제하는데에 FⅦ 폴리펩티드 및 FⅧ 폴리펩티드의 사용에 관련된다. 한 구체예에서, 약물은 A형 혈우병 환자에서 출혈의 치료를 위한 것이다. 한 구체예에서, 약물은 FⅦ 폴리펩티드 및 FⅧ 폴리펩티드의 혼합물을 포함한다. 한 구체예에서, 약물은 FⅦ 폴리펩티드를 포함하는 제 1 투약량 형태 및 FⅧ 폴리펩티드를 포함하는 제 2 투약량 형태의 형태로 제제된다. 한 구체예에서, FⅦ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅦa. 한 구체예에서, FⅧ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅧ이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유일한 응고 단백질로서 FⅧ로 피험자가 치료된 경우에 비하여 FⅧ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 지혈을 향상시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유일한 응고 단백질로서 FⅧ로 피험자가 치료된 경우에 비하여 감소된 FⅧ 수준을 갖는 피험자에서 지혈을 향상시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유일한 응고 단백질로서 FⅧ로 피험자가 치료된 경우에 비하여 FⅧ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 트롬빈의 형성을 향상시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유일한 응고 단백질로서 FⅧ로 피험자가 치료된 경우에 비하여 감소된 FⅧ 수준을 갖는 피험자에서 트롬빈의 형성을 향상시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 FⅧ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 지혈을성취하기 위하여, 유일한 응고 인자 단백질로서 FⅧ이 피험자에 투여될 때 필요한 투여 횟수에 비해 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수를 감소시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 감소된 FⅧ 수준을 갖는 피험자에서 지혈을 성취하기 위하여, 유일한 응고 인자 단백질로서 FⅧ이 피험자에 투여될 때 필요한 투여 횟수에 비해 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수를 감소시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 FⅧ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 지혈을 성취하기 위하여, 유일한 응고 인자 단백질로서 FⅧ이 피험자에 투여될 때 필요한 투여량에 비해 필요한 응고 인자 단백질의 투여량을 감소시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 감소된 FⅧ 수준을 갖는 피험자에서 지혈을 성취하기 위하여, 유일한 응고 인자 단백질로서 FⅧ이 피험자에 투여될 때 필요한 투여량에 비해 필요한 응고 인자 단백질의 투여량을 감소시키는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 FⅧ 반응성 증후군에 걸린 피험자에서 출혈을치료하는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 감소된 FⅧ 수준을 갖는 피험자에서 출혈을 치료하는 방법에 관련되는데, 이 방법은 FⅦ 폴리펩티드의 유효량 및 FⅧ 폴리펩티드의 유효량을, 그것을 필요로 하는 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
방법의 한 구체예에서, FⅦ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅦa이다. 한 구체예에서, FⅧ 폴리펩티드는 인간 재조합 FⅧ이다. 한 구체예에서, 피험자는 A형 혈우병에 걸린 피험자이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명되지만, 이것은 보호의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 앞선 설명 및 하기 실시예에 개시된 특징들은, 개별적으로도 그리고 그것의 어떤 조합으로도, 그것의 다양한 형태에서 본 발명을 실현하기 위한 재료가 될 수 있다.
실시예 1 : 두개골내 출혈이 있는 혈우병 환자의 생체내 치료
두개골내 출혈이 있는 비-저해제 B형 혈우병 환자를 시중구입 가능한 FⅧ 제제로 치료할 때 지혈을 성취하기 위해서는 일반적으로 FⅧ의 10회 내지 20회 주사 또는 주입이 필요할 것이다. FⅧ 주입은 정상 수준의 적어도 80%인 초기의 FⅧ 혈장 농도를 성취한 다음 1주일 동안 50%의 혈장 농도를 유지하도록 의도될 것이다.
이러한 환자는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 동시에 투여되는 FⅧ 제제, 또는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 예를 들어 5 분의 시간 간격 내에 투여되는 FⅧ 제제로 치료된다. 두 제제는 모두 동일한 정맥내 접근 방법을 통해 주사된다. 환자는 출혈 저지의 획득에서 감소된 시간 및 지혈의 유지에서 감소된 주사 횟수를 경험한다. 이 섭생법은 출혈 저지 및 지혈에 사용되는 응고 인자 단백질의 총량을 감소시킨다.
실시예 2 : 구획 증후군 출혈을 갖는 혈우병 환자의 생체내 치료
환자는 외부의 외상으로 인한 우측 상부 사지의 구획 증후군 출혈이 있는 비-저해제 A형 혈우병 환자이다. 이러한 환자를 시중 구입가능한 FⅧ 제제로 치료할 때 일반적으로 지혈을 성취하기 위해서는 때때로 응급 수술과 더불어, 20 내지 40 회의 FⅧ 주사 또는 주입이 필요할 것이다. FⅧ 주입은 정상 수준의 적어도 80% 내지 100%인 초기의 FⅧ 혈장 농도를 성취한 다음 1 내지 2주일 동안 50%의 혈장 농도를 유지하도록 의도될 것이다.
이러한 환자는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 동시에 투여되는 FⅧ 제제, 또는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 예를 들어 5 분의 시간 간격 내에 투여되는 FⅧ 제제로 치료된다. 두 제제는 모두 동일한 정맥내 접근 방법을 통해 주사된다. 환자는 출혈 저지의 획득에서 감소된 시간 및 지혈의 유지에서 감소된 주사 횟수를 경험한다. 이 섭생법은 출혈 저지 및 지혈에 사용되는 응고 인자 단백질의 총량을 감소시킨다.
수술 직전에, FⅧ와 조합된 FⅧa의 반복된 투약이 적절할 수 있다.
실시예 3 : 상부 위장 출혈이 있는 혈우병 환자의 생체내 치료
환자는 NSAID (비 스테로이드성 항 염증 약) 사용에 버금가는 위장 출혈을 앓고 있는 비-저해제 A형 혈우병 환자이다. 이러한 환자를 시중 구입가능한 FⅧ 제제로 치료할 때 일반적으로 지혈을 성취하기 위해서는 때때로 응급 위경검사법과 더불어, 20 내지 40 회의 FⅧ 주사 또는 주입이 필요할 것이다.
FⅧ 주입은 정상 수준의 적어도 80% 내지 100%인 초기의 FⅧ 혈장 농도를 성취한 다음 5 내지 10일 동안 50%의 혈장 농도를 유지하도록 의도될 것이다.
이러한 환자는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 동시에 투여되는 FⅧ 제제, 또는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 예를 들어 5 분의 시간 간격 내에 투여되는 FⅧ 제제로 치료된다. 두 제제는 모두 동일한 정맥내 접근 방법을 통해 주사된다. 환자는 출혈 저지의 획득에서 감소된 시간 및 지혈의 유지에서 감소된 주사 횟수를 경험한다. 이 섭생법은 출혈 저지 및 지혈에 사용되는 응고 인자 단백질의 총량을 감소시킨다.
위경검사법 직전에, FⅧ와 조합된 FⅧa의 반복된 투약이 적절할 수 있다.
실시예 4 : 확산 출혈이 있는, 다중수혈된 외상 환자의 생체내 치료
환자는 외부의 외상으로 인한 확산 출혈을 앓고 있다. 이 확산 출혈 상태에 앞서 환자는 다량의 i.v. 주사액, 콜로이드 주입 제제, 알부민 및 적혈구 농축물로 치료하였다. 이 다중수혈된 임상 상태는 적은 혈소판 수 및 적은 피브리노겐 및 FⅧ 농도로 특성결정할 수 있다.
치료는 혈소판, 신선한 냉동 혈장 및 FⅧ로의 수혈을 포함할 것이다. FⅧ 주입은 적어도 정상 수준의 80%를 성취하도록 의도되며 확산 출혈 상태가 해결될 때까지 계속될 것이다.
이러한 환자는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 동시에 투여되는 FⅧ 제제, 또는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 예를 들어 5 분의 시간 간격 내에 투여되는 FⅧ 제제로 치료된다. 두 제제는 모두 동일한 정맥내 접근 방법을 통해 주사된다. 환자는 다수의 출혈 부위로부터 출혈 저지를 획득하는데에 감소된 시간 및 지혈의 유지에서 감소된 주사 횟수를 경험한다. 이 섭생법은 출혈 저지 및 지혈에 사용되는 응고 인자 단백질의 총량을 감소시키고 생존률을 향상시킨다.
수술 또는 침입성 방법 직전에, FⅧ와 조합된 FⅧa의 반복된 투약이 적절할 수 있다.
실시예 5 : 비-저해제 A형 혈우병 환자의 응고 상태 검정
환자는 출혈(예를 들어, 두개내 출혈)이 있는 비-저해제 A형 혈우병 환자이다.
이러한 환자를 시중 구입가능한 FⅧ 제제로 치료할 때 일반적으로 지혈을 성취하기 위해서는 10 내지 20 회의 FⅧ 주사 또는 주입이 필요할 것이다. FⅧ 주입은 정상 수준의 적어도 80%인 초기의 FⅧ 혈장 농도를 성취한 다음 1주일 동안 50%의 혈장 농도를 유지하도록 의도될 것이다.
이러한 환자는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 동시에 투여되는 FⅧ 제제, 또는 체중 1 kg 당 90-180 ㎍ 용량의 NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) 및 예를 들어 5 분의 시간 간격 내에 투여되는 FⅧ 제제로 치료된다. 두 제제는 모두 동일한 정맥내 접근 방법을 통해 주사된다. 두 응고 단백질 중 후자의 것을 투여한 10분 후, 혈액 샘플을 채취하고 전혈 응고 분석은 혈전탄성분석 방법을 이용하여 수행되는데 이는 표준화된 검정으로, 응고 상태에 있어서 임상적으로 적절하다 (예를 들어, Meh et al., BLOOD COAGULATION & FIBRINOLYSIS 2001; 12: 627-637 참조). 이러한 검정으로부터 향상된 피브린 응혈 형성을 판독하는 표준 파라미터를 이용하여, 증가된 응혈 강도 및 연장된 응고 용해 시간을 측정한다. 순차적인 혈액 샘플에서의 이러한 측정은 인자 Ⅶ 및 인자 Ⅷ 제제의 주사 후 시간의 기능으로서 이러한 파라미터의 변화를 예증한다.
실시예 6 : 인자 Ⅶa 및 인자 Ⅷ의 조합으로 응혈 시간의 단축
방법:
응혈 검정: 정제된 인간 인자 Ⅷ (FⅧ)의 다양한 농도의 존재 여부에 따른, 재조합 인간 응고 인자 Ⅶa (rFⅦa)의 특정 응혈 활성은, 종래에 설명된 것과 같이 1-단계 검정으로 측정하였다 (Persson et al., J Biol Chem 276: 29195-9, 2001). 간략하게 말해서, 50 mM Pipes, 100 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 % BSA, pH 7.2 중 rFⅦa (0.2-3 pg/ml, Novo Nordisk 원액)의 분주 (55 ㎕)를, 50 mM CaCl2및 포스파티딜콜린/포스파티딜세린 비히클을 함유한 동부피의 완충제와 혼합하고 (총 인지질 농도 100 uM ; 80% 포스파티딜콜린/20% 포스파티딜세린), 다양한 농도의 FⅧ (혈장 농도의 10, 50, 및 80 %, Haematologic Technologies)를 첨가한 55 ㎕ FⅧ-결핍 혈장 (Helena Labs Helena Labs #5793)을 첨가하여 응혈을 시작하였다. 표준 APTT 프로그램을 이용한 ACL 300 Research 응혈검사기 (Instrumentation Laboratory, Milan, Italy)에서 400초동안 응혈이 일어났다.
결과 :
응혈 검정: rFⅦa 및 FⅧ을, 개별적으로 그리고 조합으로 FⅧ-결핍 혈장에 첨가하였고 응혈 시간을 측정하였다. rFⅦa/FⅧ의 첨가에 앞서, 두 혈장 모두의 응혈 시간은 500 초의 모니터링 시간보다 길었다. FⅧ-결핍 및 정상 인간 혈장에서 FⅧ의 존재 여부에 따른 rFⅦa의 응혈 단축 효과는 도 1 및 2에 각각 나타난다.
결론 :
이들 결과는 rFⅦa 및 FⅧ의 조합이 단백질을 개별적으로 첨가했을 때 나타나는 것 이상으로 FⅧ-결핍 혈장의 응고 시간을 단축할 수 있다는 것을 예증한다.
Claims (62)
- 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제, 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ 아미노산 서열 변체인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 활성 대 천연 인간 인자 Ⅶa (야생형 FⅦa)의 활성의 비율은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 "시험관내 가수분해 검정법"으로 시험할 때 적어도 약 1.25인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ은 인간 인자 Ⅶ인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶ인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 그것의 활성화된 형태로 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶa인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ 아미노산 서열 변체인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 활성 대천연 인간 인자 Ⅷ (야생형 FⅧ)의 활성의 비율은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 "발색 검정"으로 시험할 때 적어도 약 1.25인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ는 인간 인자 Ⅷ인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅷ인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 약 100:1 내지 약 1:100인 인자 Ⅶ:인자 Ⅷ의 질량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- a) 제 1 단위 투약 형태에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체;b) 제 2 단위 투약 형태에서 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체; 및c) 상기 제 1 및 제 2 투약 형태를 담기 위한 용기 수단을 포함하는, 출혈 에피소드에 대한 치료제를 포함하는 부품으로 된 키트.
- 제 17 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 18 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ 아미노산 서열 변체인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 활성 대 천연 인간 인자 Ⅶa (야생형 FⅦa)의 활성의 비율은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 "시험관내 가수분해 검정법"으로 시험할 때 적어도 약 1.25인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 17 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 21 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅶ인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 22 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶ인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드는 그것의 활성화된 형태로 있는 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 24 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅶa인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 26 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ 아미노산 서열 변체인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 활성 대천연 인간 인자 Ⅷ (야생형 FⅧ)의 활성의 비율은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 "발색 검정"으로 시험할 때 적어도 약 1.25인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅷ 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 29 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ는 인간 인자 Ⅷ인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 30 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 폴리펩티드는 재조합 인간 인자 Ⅷ인 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 17 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 약 100:1 내지 약 1:100인 인자 Ⅶ:인자 Ⅷ의 질량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 피험자에서 출혈 에피소드를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 사용.
- 피험자에서 출혈 에피소드를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 사용.
- 응혈 시간을 감소시키기 위한 약물의 제조에 있어서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 사용.
- 응혈 시간을 감소시키기 위한 약물의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 사용.
- 응혈 용해 시간을 연장하기 위한 약물의 제조에 있어서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 사용.
- 응혈 용해 시간을 연장하기 위한 약물의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 사용.
- 응혈 강도를 증가시키기 위한 약물의 제조에 있어서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제의 사용.
- 응혈 강도를 증가시키기 위한 약물의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 사용.
- 피브린 응혈 형성을 향상시키기 위한 약물의 제조에 있어서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제와 조합된, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드제제의 사용.
- 피브린 응혈 형성을 향상시키기 위한 약물의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 사용.
- 제 33 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 인자 Ⅷ 반응성 증후군에 걸린 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는, 치료에 앞서, 감소된 인자 Ⅷ 수준을 갖는 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 피험자는 A형 혈우병에 걸린 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 단일-투약 형태로 있는 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제를 포함하는 제 1 투약 형태 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 포함하는 제 2 투약 형태의 형태로 제제되는 것을 특징으로하는 사용.
- 피험자에서 출혈 에피소드를 치료하기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 치료하는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 응혈 시간을 감소시키기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응혈 시간을 감소시키는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 지혈을 향상시키기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 지혈을 향상시키는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데 필요한 응고 인자 단백질의 투여 횟수를 줄이기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데 필요한 응고 인자 단백질의 투여량을 줄이기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 출혈을 저지하고 지혈을 유지하는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 응혈 용해 시간을 연장하기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응혈 용해 시간을 연장하는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 응혈 강도를 증가시키기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 응혈 강도를 증가시키는데에 유효한 것을 특징으로 하는방법.
- 피험자에서 피브린 응혈 형성을 향상시키기 위한 방법으로서, 제 1 양의 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제 및 제 2 양의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 양은 함께 피브린 응혈 형성을 향상시키는데에 유효한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 인자 Ⅷ 반응성 증후군을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는, 치료에 앞서, 감소된 인자 Ⅷ 수준을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 피험자는 A형 혈우병을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 단일-투약 형태로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드는 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드 제제를 포함하는 제 1 투약 형태 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드 제제를 포함하는 제 2 투약 형태의 형태로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 60 항에 있어서, 제 1 투약 형태 및 제 2 투약 형태는 15분 이하의 시간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- d) 1-단위 투약 형태에서 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ-관련 폴리펩티드의 유효량 및 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅷ-관련 폴리펩티드의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체; 및e) 상기 1-단위 투약 형태를 담기 위한 용기 수단을 포함하는, 출혈 에피소드에 대한 치료제를 포함하는 키트.
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| RU2347574C2 (ru) * | 2004-05-27 | 2009-02-27 | Эвиджен, Инк. | Способы лечения коагулопатий с использованием сульфатированных полисахаридов |
| RU2006144397A (ru) * | 2004-06-21 | 2008-07-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг (Ch) | ПРИМЕНЕНИЕ ФАКТОРА VIIa ИЛИ ЭКВИВАЛЕНТОВ ФАКТОРА VIIa ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАЗВИТИЯ КРОВОИЗЛИЯНИЯ И/ИЛИ ОТЕКА, ОБРАЗОВАННОГО В РЕЗУЛЬТАТЕ ВНУТРИМОЗГОВОГО КРОВОИЗЛИЯНИЯ |
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| WO2008009634A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Novo Nordisk Health Care Ag | Factor viia analogues with increased activity for treating thrombocytopenia |
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| CN101918025A (zh) | 2008-01-18 | 2010-12-15 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 因子Ⅶa或因子Ⅶa等同物用于防止或减弱选择的脑内出血患者亚群在脑内出血(ICH)后出血增多和/或水肿形成的用途 |
| TWI465247B (zh) | 2008-04-11 | 2014-12-21 | Catalyst Biosciences Inc | 經修飾的因子ｖｉｉ多肽和其用途 |
| EP2393828B1 (en) | 2009-02-03 | 2016-10-12 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
| CA2770609A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Csl Behring Gmbh | Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
| WO2011028229A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
| EP4382170A2 (en) * | 2009-12-06 | 2024-06-12 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor viii-fc chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof |
| JP2013517782A (ja) * | 2010-01-28 | 2013-05-20 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 因子ｖｉｉ融合ポリペプチド |
| AU2011313505B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-09-17 | Medimmune Limited | Factor II and fibrinogen for treatment of haemostatic disorders |
| AU2011316575B2 (en) * | 2010-10-12 | 2015-10-29 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating hemophilia B |
| RS63870B1 (sr) | 2012-02-15 | 2023-01-31 | Bioverativ Therapeutics Inc | Sastavi faktora viii i postupci za pravljenje i upotrebu istih |
| HUE043537T2 (hu) | 2012-02-15 | 2019-08-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Rekombináns VIII faktor fehérjék |
| US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
| GB201420139D0 (en) | 2014-11-12 | 2014-12-24 | Ucl Business Plc | Factor IX gene therapy |
| EP3331608A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-01 | Bioverativ Therapeutics Inc. | FUSION XI FUSION PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
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| US20210355231A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-11-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment and prevention of hemophilic arthropathy with an antibody against endothelial cell protein c receptor (epcr) |
| CN114728044A (zh) * | 2019-08-15 | 2022-07-08 | 介控生化科技公司 | 用于皮下施用和按需求治疗的经修饰的因子vii多肽 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2550011C2 (de) * | 1975-11-07 | 1982-11-25 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines antihämophilen Mittels |
| DE2759053A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-12 | Uhlin | Verfahren zum herstellen von genprodukten von plasmid-dns |
| WO1981002105A1 (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-06 | Baxter Travenol Lab | Therapeutic compositions & methods for manufacture and use |
| US4381119A (en) * | 1980-12-17 | 1983-04-26 | Burroughs Corporation | Multipart continuous form |
| US4501731A (en) * | 1983-06-27 | 1985-02-26 | Tishkoff Garson H | Treatment of disparate bleeding disorders with factor X zymogen |
| DK525384D0 (da) * | 1984-11-05 | 1984-11-05 | Nordisk Insulinlab | Praeparat paa basis af faktor viii til behandling af haemofili a inhibitorpatienter samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadan praeparat |
| US5451521A (en) * | 1986-05-29 | 1995-09-19 | Genetics Institute, Inc. | Procoagulant proteins |
| DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
| US7015194B2 (en) * | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| ATE300953T1 (de) * | 2000-05-10 | 2005-08-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Verwendung von faktor vii-a und faktor xiii enthaltenden pharmazeutischen verbindungen |
| US6825323B2 (en) * | 2001-01-10 | 2004-11-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen and methods of using same |
| US20030203845A1 (en) * | 2001-02-05 | 2003-10-30 | Knudsen Jens Bjerre | Combined use of factor VII polypeptides and factor IX polypeptides |
| US20030119741A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-06-26 | Rasmus Rojkjaer | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and aprotinin polypeptides |
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| JP2005526004A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 第ｖｉｉ因子ポリペプチドおよびトラネキサム酸を含む薬学的組成物 |
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