KR20030046492A - 바이러스성 질환의 치료를 위한 피라졸 유도체 - Google Patents

바이러스성 질환의 치료를 위한 피라졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 및 공지의 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 이 화합물의 의약으로서 용도에 관한 것이다. 특히 화학식 I의 화합물은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 진행 과정에서 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한, 또는 이러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 개시한다.

Description

바이러스성 질환의 치료를 위한 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES}
후천성 면역결핍증(AIDS)이란 질환은 독특한 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 또는 2형(HIV-2)에 의한 감염의 최종 결과이다. 바이러스의 생활 주기에서 몇몇 임계점이 치료학적 중재를 위한 가능한 표적으로서 확인되었다. 이들 중 하나, 즉 바이러스 RNA의 바이러스 DNA로의 전사(역전사 효소, RT)의 억제는 AIDS를 치료하는데 사용되는 현재의 수많은 치료법을 제공하였다. 역전사 효소의 억제는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)으로 HIV 감염을 치료하는 최초의 형태를 제공하였다. 그 이후로, 몇몇 억제제가 개발되어 두 가지 부류, 즉 뉴클레오시드 유사체 및 비-뉴클레오시드로 광범위하게 분류된다. 후자의 예로서 특정한 벤즈옥사지논, 예를 들어 에파비렌즈(efavirenz)가 HIV RT의 억제에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 현재의 RT 억제제에 내성을 갖는 바이러스 균주의 발생은 계속되는 문제이다. 따라서, 내성 균주에 대해 효과적인 화합물의 개발이 중요한 목표이다.
피라졸 유도체는 문헌에 다른 용도(예컨대, 농화학 또는 스트레스 관련 질환의 치료)로 기술되어 있다.
유럽 특허 공개 제 627 423 호에는 피라졸 유도체 및 이의 원예용 살균제로서의 용도가 기재되어 있다.
미국 특허 제 6,005,109 호에는 피라졸 유도체 및 이의 스트레스 관련 질환의 치료에서의 용도가 기재되어 있다.
아직까지 문헌에는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 피라졸 유도체가 개시된 바 없다.
본 발명은 신규 및 공지의 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물, 및 의약으로서, 특히 바이러스성 질환 치료에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 상기 화합물은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 역전사 효소의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 강력한 억제제이고, 따라서 항바이러스성 약제로서 효능있는 잠재성을 갖는 피라졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료, 또는그러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 개시한다:
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고;
R2는 아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
A는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하거나; 또는
A는 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
A는 일반식 CH(V)Z(이 때, V는 OH 또는 F를 나타내고, Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
A는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하고;
X는 S 또는 O를 나타낸다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 다양한 이성질체와 같은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "알킬"은 1 내지 7, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 가장 바람직하게는, 용어 "알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다.
알킬 쇄에 적합한 치환기는 아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기에서 선택될 수 있다. 용어 "아릴", "헤테로사이클릴", "알콕시" 및 "할로겐"은 하기에 정의된다. 알킬 쇄에 대한 치환기는 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1 내지 5개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 불소 치환기, 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 치환기이다.
하나보다 많은 치환기가 알킬기에 결합하는 경우 이들 치환기는 서로 같거나다를 수 있다.
또한, 알킬기에 대한 치환기로서 아릴(하기에 정의됨)은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 아릴은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또한, 알킬기에 대한 치환기로서 헤테로사이클릴(하기에 정의됨)은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우)의 치환기로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
R1에서 알킬은 바람직하게는 앞에서 정의된 바와 같이 1 내지 7개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. 알킬 쇄에 적합한 치환기는 아릴, 헤테로사이클릴 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기에서 선택된다. 알킬 쇄에 대한 치환기는 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1 내지 5개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 불소 치환기, 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 치환기이다. R1에서 더욱 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 이들의 다양한 이성질체, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. R1에서 가장 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다.
R3에서 알킬은 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이고, 가장 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 이들의 다양한 이성질체이다. R3에서 더욱 바람직한 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타내고, 이들은 또한 임의로 치환된 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 단환식(monocyclic), 이환식(bicyclic) 또는 삼환식(tricyclic) 헤테로사이클 또는 카보사이클, 예컨대 페닐에 축합될 수 있다.
사이클로알킬에 대한 적합한 치환기는 알킬에 대하여 기술된 것들의 하나 이상에서 선택될 수 있다.
R1에서 사이클로알킬은 앞에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 사이클로알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R1의 사이클로알킬은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시기를 나타내며, 이 때 "알킬" 부분은 앞에서 정의된 바와 같다. 알콕시기에 대한 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 1-s-부틸옥시, 이소-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 이들의 다양한 이성질체가 있다.
알콕시기에 대한 적합한 치환기는 아릴, 하이드록시, 할로겐 및 아미노에서 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 앞에서 정의된 바의 1 내지 4개의 탄소 원자(바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자)를 포함하는 알킬기에 결합된 앞에서 정의된 바의 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기를 나타낸다. 그 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, t-부틸옥시부틸 및 이들의 다양한 이성질체가 있다. 본 발명에서 바람직한 알콕시알킬기는 C1-2-알콕시-C1-2-알킬이다.
바람직하게는, R3에서 알콕시알킬은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 또는 에톡시에틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 일반식 C(=O)H, C(=O)알킬 또는 C(=O)페닐의 기를 나타내며, 이 때 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. 가장 바람직한 아실기는 C(=O)H, C(=O)알킬 또는 C(=O)페닐이고, 이 때 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다.
R1에서 아실은 서로 독립적으로 바라람직하게는 메틸카보닐(아세틸), 에틸카보닐(프로피오닐), 프로필카보닐, 부틸카보닐 또는 페닐카보닐(벤조일)이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 일반식 S(=O)2(알킬)를 나타내며, 이 때 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다. 더욱 바람직한 알킬설포닐기는 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소-프로필설포닐, n-부틸설포닐, 1-s-부틸설포닐, 이소-부틸설포닐 또는 t-부틸설포닐이다.
바람직하게는, R1에서 알킬설포닐은 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소-프로필설포닐, n-부틸설포닐, 1-s-부틸설포닐, 이소-부틸설포닐 또는 t-부틸설포닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 나타내며, 이들 둘은 임의로 치환된 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로사이클 또는 카보사이클, 예컨대 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸에 임의로 벤즈-축합된다.
아릴에 대한 적합한 치환기는 알킬에 대하여 기술된 치환기들에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 잔기에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된다. 또한 아릴에 대한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택될 수 있다.
하나보다 많은 치환기가 아릴기에 결합되는 경우, 이들 치환기는 서로 같거나 다를 수 있다.
바람직하게는, R1에서 아릴은 페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 1-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐 또는 3-플루오로-페닐이다. 가장 바람직하게는, R1에서 아릴은 페닐이다.
바람직하게는, R2에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
R2에서 임의로 치환된 페닐은 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로에서 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 페닐일 수 있다. 또한, R2에서 페닐에 대한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택될 수 있다. 임의로 치환된 페닐의 예로는 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,6-디메톡시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2,6-디하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 3,6-디하이드록시페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,6-디브로모페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 2,3-디시아노페닐, 2,4-디시아노페닐, 2,5-디시아노페닐, 2,6-디시아노페닐, 3,4-디시아노페닐, 3,5-디시아노페닐, 3,6-디시아노페닐, 2-니트로-페닐, 3-니트로-페닐, 4-니트로-페닐, 2,3-디니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,5-디니트로페닐, 2,6-디니트로페닐, 3,4-디니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 3,6-디니트로페닐, 1-클로로-2-메톡시-페닐, 1-클로로-3-메톡시-페닐, 1-클로로-4-메톡시-페닐, 1-클로로-5-메톡시-페닐, 2-클로로-1-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-클로로-1-메톡시-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐 및 3-클로로-5-메톡시-페닐이 있다. 더욱 바람직한 임의로 치환된 페닐의 예로는 페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐 및 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐이 있다. 가장 바람직한 임의로 치환된 페닐의 예로는 페닐, 4-메톡시-페닐, 3-클로로-페닐 및 3,5-디클로로페닐이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 페닐설포닐"은 일반식 S(=O)2(페닐)을 나타내며, 이 때 페닐은 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환된다. 임의로 치환된 페닐의 예는 전술한 바와 같고, 바람직하게는 페닐설포닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐)로 치환된 C1-4-알킬"은 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환된, 또는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시,하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 치환된 아릴기(바람직하게는 치환된 페닐기)로 치환된 앞에서 정의된 바의 C1-4-알킬을 나타낸다. 또한, 치환된 아릴(바람직하게는 페닐)에 대한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군에서 선택될 수 있거나, 또는 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 임의로 선택될 수 있다. 하나보다 많은 치환기가 아릴기(바람직하게는 페닐기)에 결합되는 경우, 이들 치환기는 서로 같거나 다를 수 있다. 치환된 아릴(바람직하게는 페닐)에 대한 바람직한 치환기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택되거나, 또는 치환기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 아미노, 메틸-아미노 및 디메틸-아미노에서 선택된다. 본 발명에서는 "임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-2-알킬"이 바람직하다. 그 예로는 페닐메틸(벤질), 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 톨릴메틸, 톨릴에틸, 톨릴프로필, 톨릴부틸, 2,3-디메틸페닐메틸, 2,4-디메틸페닐메틸, 2,5-디메틸페닐메틸, 2,6-디메틸페닐메틸, 3,4-디메틸페닐메틸, 3,5-디메틸페닐메틸, 3,6-디메틸페닐메틸, 메톡시페닐메틸, 메톡시페닐에틸, 메톡시페닐프로필, 메톡시페닐부틸, 디메톡시페닐메틸, 디메톡시페닐에틸, 디메톡시페닐프로필, 디메톡시페닐부틸, 2-하이드록시페닐메틸, 3-하이드록시페닐메틸, 4-하이드록시페닐메틸, 2,3-디하이드록시페닐메틸, 2,4-디하이드록시페닐메틸, 2,5-디하이드록시페닐메틸, 2,6-디하이드록시페닐메틸, 3,4-디하이드록시페닐메틸, 3,5-디하이드록시페닐메틸, 3,6-디하이드록시페닐메틸, 2-하이드록시페닐에틸, 3-하이드록시페닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 2-하이드록시페닐프로필, 3-하이드록시페닐프로필, 4-하이드록시페닐프로필, 2-하이드록시페닐부틸, 3-하이드록시페닐부틸, 4-하이드록시페닐부틸, 2-플루오로페닐메틸, 3-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메틸, 3,5-디플루오로페닐메틸, 3,6-디플루오로페닐메틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 2-클로로페닐메틸, 3-클로로페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 2,3-디클로로페닐메틸, 2,4-디클로로페닐메틸, 2,5-디클로로페닐메틸, 2,6-디클로로페닐메틸, 3,4-디클로로페닐메틸, 3,5-디클로로페닐메틸, 3,6-디클로로페닐메틸, 2-클로로페닐에틸, 3-클로로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 2-브로모페닐메틸, 3-브로모페닐메틸, 4-브로모페닐메틸, 2,3-디브로모페닐메틸, 2,4-디브로모페닐메틸, 2,5-디브로모페닐메틸, 2,6-디브로모페닐메틸, 3,4-디브로모페닐메틸, 3,5-디브로모페닐메틸, 3,6-디브로모페닐메틸, 2-브로모페닐에틸, 3-브로모페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 2-시아노페닐메틸, 3-시아노페닐메틸, 4-시아노페닐메틸, 2,3-디시아노페닐메틸, 2,4-디시아노페닐메틸, 2,5-디시아노페닐메틸, 2,6-디시아노페닐메틸, 3,4-디시아노페닐메틸, 3,5-디시아노페닐메틸, 3,6-디시아노페닐메틸, 2-디메틸아미노페닐메틸, 3-디메틸아미노페닐메틸 4-디메틸아미노페닐메틸, 2,3-디-디메틸아미노페닐메틸, 2,4-디-디메틸아미노페닐메틸, 3,5-디-디메틸아미노페닐메틸, 2,6-디-디메틸아미노페닐메틸, 3,4-디-디메틸아미노페닐메틸, 3,5-디-디메틸아미노페닐메틸 및 3,6-디-디메틸아미노페닐메틸이 있다.
R1에 대한 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐메틸(벤질)이다.
치환기 A에 대한 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐메틸(벤질), 4-메틸페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-브로모페닐메틸, 페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-니트로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 2-시아노페닐메틸, 3-시아노페닐메틸, 4-시아노페닐메틸, 2,3-디시아노페닐메틸, 2,4-디시아노페닐메틸, 2,5-디시아노페닐메틸, 2,6-디시아노페닐메틸, 3,4-디시아노페닐메틸, 3,5-디시아노페닐메틸, 3,6-디시아노페닐메틸, 2-디메틸아미노페닐메틸, 3-디메틸아미노페닐메틸, 4-디메틸아미노페닐메틸, 2,3-디-디메틸아미노페닐메틸, 2,4-디-디메틸아미노페닐메틸, 2,5-디-디메틸아미노페닐메틸, 2,6-디-디메틸아미노페닐메틸, 3,4-디-디메틸아미노페닐메틸, 3,5-디-디메틸아미노페닐메틸 또는 3,6-디-디메틸아미노페닐메틸이다. 더욱 바람직한 예로는 페닐메틸(벤질), 페닐에틸, 2-시아노페닐메틸, 3-시아노페닐메틸, 4-시아노페닐메틸, 2-디메틸아미노페닐메틸, 3-디메틸아미노페닐메틸 및 4-디메틸아미노페닐메틸이 있다.
치환기 A에 대한 CH(OH)-아릴에서 아릴은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 임의로 치환된 페닐기이다. 아릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기에서 선택될 수 있다. 치환기 A에 대한 CH(OH)-아릴에서 바람직한 아릴은 페닐이다.
치환기 A에 대한 CH(F)-아릴에서 아릴은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 임의로 치환된 페닐기이다. 아릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기에서 선택될 수 있다. 치환기 A에 대한 CH(F)-아릴에서 바람직한 아릴은 페닐이다.
치환기 A에 대한 CH=CH-아릴에서 아릴은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐기이다. 에텐디일기(-CH=CH-)는 (E) 또는 (Z) 배치를 가질 수 있다. 이 화합물의 두 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 에텐디일기의 바람직한 배치는 (E) 배치이다. 아릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기에서 선택될 수 있다. 치환기 A에 대한CH=CH-아릴에서 바람직한 아릴은 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐이다. 치환기 A에 대한 CH=CH-아릴에서 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알콕시"는 앞에서 정의된 바의 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기에 결합된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴기를 나타낸다. 바람직한 예로는 페닐-메틸-옥시(페닐메톡시 또는 벤질옥시), 4-메틸페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시 및 4-클로로페닐메톡시가 있다. 가장 바람직한 예는 페닐-메틸-옥시이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬아미노"는 일반식 N(R)-C1-4-알킬-아릴의 기를 나타내며, 이 때, 앞에서 정의된 바의 아릴 또는 임의로 치환된 아릴이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기에 결합되고, 이 알킬은 아미노기에 결합된다. 또한, 아미노기는 R(이 때, R은 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기이다)로 치환된다. 그 예로는 페닐-메틸-아미노(메틸)(벤질아미노메틸)이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 방향족 또는 비방향족 단환식 또는 이환식 헤테로사이클을 나타낸다. 또한, 옥소기(=O)를 갖는 헤테로사이클릴 화합물도 본 발명에 포함된다. 적합한 헤테로사이클의 예로는 푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 1-티오페닐, 2-티오페닐, 2-피리디닐(2-피리딜), 3-피리디닐(3-피리딜),4-피리디닐(4-피리딜), 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-온, 3H-피리미딘-4-온, 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진), 피라진(1,4-디아진), 옥사졸 및 이속사졸(이소-옥사졸)이 있다.
헤테로사이클릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우), 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에서 선택될 수 있다. 또한, 치환된 헤테로사이클릴에 대한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬에서 선택되거나, 또는 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 임의로 선택될 수 있다. 헤테로사이클릴기에 하나보다 많은 치환기기 결합되는 경우, 이들 치환기는 서로 같거나 다를 수 있다. "헤테로사이클릴"에 대하여 인용된 모든 예에 대하여, 치환기는 화학적으로 가능한 임의의 위치일 수 있다. 예컨대, 메틸피리딜은 메틸 치환기가 2-피리딜의 3, 4, 5 또는 6위치에, 또는 3-피리딜의 2, 4, 5 또는 6위치에, 또는 4-피리딜의 2, 3, 5 또는 6위치에 결합될 수 있음을 의미한다.
치환기 A에 대하여 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬"은 헤테로사이클릴기로, 또는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우), 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 치환된 헤테로사이클릴기로 치환된 앞에서 정의된 바의 C1-4-알킬을 나타낸다. 또한, 치환된 헤테로사이클릴에 대한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택될 수 있다. 본 발명에서는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1, C1-2- 및 C3-4-알킬이 바람직하다. 그 예로는 푸릴메틸, 푸릴에틸, 푸릴프로필, 푸릴부틸, 메틸푸릴메틸, 메틸푸릴에틸, 디메틸푸릴메틸, 에틸푸릴메틸, 메톡시푸릴메틸, 메톡시푸릴에틸, 디메톡시푸릴메틸, 하이드록시푸릴메틸, 하이드록시푸릴에틸, 디하이드록시푸릴메틸, 플루오로푸릴메틸, 디플루오로푸릴메틸, 클로로 푸릴메틸, 클로로푸릴에틸, 디클로로푸릴메틸, 디클로로푸릴메틸, 브로모푸릴메틸, 디브로모푸릴메틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 피롤릴프로필, 피롤릴부틸, 메틸피롤릴메틸, 메틸피롤릴에틸, 디메틸피롤릴메틸, 에틸피롤릴메틸, 메톡시피롤릴메틸, 메톡시피롤릴에틸, 디메톡시피롤릴메틸, 하이드록시피롤릴메틸, 하이드록시피롤릴에틸, 디하이드록시피롤릴메틸, 플루오로피롤릴메틸, 디플루오로피롤릴메틸, 클로로피롤릴메틸, 클로로피롤릴에틸, 디클로로피롤릴메틸, 디클로로피롤릴메틸, 브로모피롤릴메틸, 디브로모피롤릴메틸, 티오페닐메틸 (2-티오페닐메틸, 3-티오페닐메틸), 티오페닐에틸, 티오페닐프로필, 티오페닐부틸, 메틸티오페닐메틸, 메틸티오페닐에틸, 디메틸티오페닐메틸, 에틸티오페닐메틸, 메톡시티오페닐메틸, 메톡시티오페닐에틸, 디메톡시티오페닐메틸, 하이드록시티오페닐메틸, 하이드록시티오페닐에틸, 디하이드록시티오페닐메틸, 플루오로티오페닐메틸, 디플루오로티오페닐메틸, 클로로티오페닐메틸, 클로로티오페닐에틸, 디클로로티오페닐메틸, 디클로로티오페닐메틸, 브로모티오페닐메틸, 디브로모티오페닐메틸, 피리디닐메틸 (2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸), 피리디닐에틸, 피리디닐프로필, 피리디닐부틸, 3-메틸-2-피리디닐메틸, 4-메틸-2-피리디닐메틸, 5-메틸-2-피리디닐메틸, 6-메틸-2-피리디닐메틸, 2-메틸-3-피리디닐메틸, 4-메틸-3-피리디닐메틸, 5-메틸-3-피리디닐메틸, 6-메틸-3-피리디닐메틸, 24 메틸-4-피리디닐메틸, 3-메틸-4-피리디닐메틸, 5-메틸-4-피리디닐메틸, 6-메틸-4-피리디닐메틸, 3-메톡시-2-피리디닐메틸, 4-메톡시-2-피리디닐메틸, 5-메톡시-2-피리디닐메틸, 6-메톡시-2-피리디닐메틸, 2-메톡시-3-피리디닐메틸, 4-메톡시-3-피리디닐메틸, 5-메톡시-3-피리디닐메틸, 6-메톡시-3-피리디닐메틸, 2-메톡시-4-피리디닐메틸, 3-메톡시-4-피리디닐메틸, 5-메톡시-4-피리디닐메틸, 6-메톡시-4-피리디닐메틸, 3-플루오로-2-피리디닐메틸, 4-플루오로-2-피리디닐메틸, 5-플루오로-2-피리디닐메틸, 6-플루오로-2-피리디닐메틸, 2-플루오로-3-피리디닐메틸, 4-플루오로-3-피리디닐메틸, 5-플루오로-3-피리디닐메틸, 6-플루오로-3-피리디닐메틸, 2-플루오로-4-피리디닐메틸, 3-플루오로-4-피리디닐메틸, 5-플루오로-4-피리디닐메틸, 6-플루오로-4-피리디닐메틸, 3-클로로-2-피리디닐메틸, 4-클로로-2-피리디닐메틸, 5-클로로-2-피리디닐메틸, 6-클로로-2-피리디닐메틸, 2-클로로-3-피리디닐메틸, 4-클로로-3-피리디닐메틸, 5-클로로-3-피리디닐메틸, 6-클로로-3-피리디닐메틸, 2-클로로-4-피리디닐메틸, 3-클로로-4-피리디닐메틸, 5-클로로-4-피리디닐메틸, 6-클로로-4-피리디닐메틸,3-브로모-2-피리디닐메틸, 4-브로모-2-피리디닐메틸, 5-브로모-2-피리디닐메틸, 6-브로모-2-피리디닐메틸, 2-브로모-3-피리디닐메틸, 4-브로모-3-피리디닐메틸, 5-브로모-3-피리디닐메틸, 6-브로모-3-피리디닐메틸, 2-브로모-4-피리디닐메틸, 3-브로모-4-피리디닐메틸, 5-브로모-4-피리디닐메틸, 6-브로모-4-피리디닐메틸, 3-시아노-2-피리디닐메틸, 4-시아노-2-피리디닐메틸, 5-시아노-2-피리디닐메틸, 6-시아노-2-피리디닐메틸, 2-시아노-3-피리디닐메틸, 4-시아노-3-피리디닐메틸, 5-시아노-3-피리디닐메틸, 6-시아노-3-피리디닐메틸, 2-시아노-4-피리디닐메틸, 3-시아노-4-피리디닐메틸, 5-시아노-4-피리디닐메틸, 6-시아노-4-피리디닐메틸, 3-(메틸티오)-2-피리디닐메틸, 4-(메틸티오)-2-피리디닐메틸, 5-(메틸티오)-2-피리디닐메틸, 6-(메틸티오)-2-피리디닐메틸, 2-(메틸티오)-3-피리디닐메틸, 4-(메틸티오)-3-피리디닐메틸, 5-(메틸티오)-3-피리디닐메틸, 6-(메틸티오)-3-피리디닐메틸, 2-(메틸티오)-4-피리디닐메틸, 3-(메틸티오)-4-피리디닐메틸, 5-(메틸티오)-4-피리디닐메틸, 6-(메틸티오)-4-피리디닐메틸, 2-클로로-3-메틸-4-피리디닐메틸, 2-클로로-5-메틸-4-피리디닐메틸, 2-클로로-6-메틸-4-피리디닐메틸, 3-클로로-5-메틸-4-피리디닐메틸, 3-클로로-6-메틸-4-피리디닐메틸, 5-클로로-6-메틸-4-피리디닐메틸, 메틸피리디닐에틸, 디메틸피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 메톡시피리디닐메틸, 메톡시피리디닐에틸, 디메톡시피리디닐메틸, 하이드록시피리디닐메틸, 하이드록시피리디닐에틸, 디하이드록시피리디닐메틸, 플루오로피리디닐메틸, 디플루오로피리디닐메틸, 클로로피리디닐메틸, 클로로피리디닐에틸, 디클로로피리디닐메틸, 디클로로피리디닐메틸, 브로모피리디닐메틸, 디브로모피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 인돌릴에틸, 인돌릴프로필, 인돌릴부틸, 메틸인돌릴메틸, 메틸인돌릴에틸, 디메틸인돌릴메틸, 에틸인돌릴메틸, 메톡시인돌릴메틸, 메톡시인돌릴에틸, 디메톡시인돌릴메틸, 하이드록시인돌릴메틸, 하이드록시인돌릴에틸, 디하이드록시인돌릴메틸, 플루오로인돌릴메틸, 디플루오로인돌릴메틸, 클로로인돌릴메틸, 클로로인돌릴에틸, 디클로로인돌릴메틸, 디클로로인돌릴메틸, 브로모인돌릴메틸, 디브로모인돌릴메틸, 2-브로모-피리미딘-4-일, 5-브로모-피리미딘-4-일, 6-브로모-피리미딘-4-일, 옥사졸릴메틸, 3-메틸-옥사졸릴메틸, 4-메틸-옥사졸릴메틸, 5-메틸-옥사졸릴메틸, 3,5-디메틸-옥사졸릴메틸, 3,4-디메틸-옥사졸릴메틸, 4,5-디메틸-옥사졸릴메틸, 옥사졸릴메틸 및 이속사졸릴메틸이 있다. 바람직한 예로는 푸릴메틸, 푸릴에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 4-피리디닐메틸 (2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸), 4-피리디닐에틸, 인돌릴메틸, 인돌릴에틸, 2-브로모-피리미딘-4-일, 5-브로모-피리미딘-4-일, 6-브로모-피리미딘-4-일, 티오페닐메틸(2-티오페닐메틸, 3-티오페닐메틸), 티오페닐에틸, 6-브로모-피리미딘-4-일, 옥사졸릴메틸, 3-메틸-옥사졸릴메틸, 4-메틸-옥사졸릴메틸, 5-메틸-옥사졸릴메틸, 3,5-디메틸-옥사졸릴메틸, 3,4-디메틸-옥사졸릴메틸, 4,5-디메틸-옥사졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 3-메톡시-4-피리디닐메틸, 2-플루오로-4-피리디닐메틸, 2-클로로-4-피리디닐메틸, 3-클로로-4-피리디닐메틸, 5-브로모-3-피리디닐메틸, 3-시아노-2-피리디닐메틸, 2-(메틸티오)-3-피리디닐메틸 및 3-클로로-5-메틸-4-피리디닐메틸이 있고, 가장 바람직한 예로는 4-피리디닐메틸 및 4-피리디닐에틸이 있다.
치환기 A에 대하여 본원에서 사용되는 일반식 "CH2-U-헤테로사이클릴"은 O, S 또는 NR"(이 때, R"는 수소 또는 C1-4-알킬이다)를 나타내는 기 "U"에 연결된 앞에서 정의된 바의 헤테로사이클릴기를 나타낸다. "헤테로사이클릴-U"-잔기는 메틸기에 연결된다. 전술한 헤테로사이클릴기는 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. "헤테로사이클릴-U"-잔기의 바람직한 예로는 4-피리딜-옥시, 3-피리딜-옥시, 2-피리딜-옥시, 2-니트로-3-피리딜-옥시, 2-아미노-3-피리딜-옥시, 4-메틸-3-피리딜-옥시, 5-클로로-3-피리딜-옥시, 2-아미노-6-메틸-1,3-피리미딘-4-일-옥시, 4-피리딜-머캅토, 3-피리딜-머캅토, 2-피리딜-머캅토, 4-피리딜-아미노, 3-피리딜-아미노 및 2-피리딜-아미노가 있다.
치환기 A에 대한 CH(OH)-헤테로사이클릴에서 헤테로사이클릴은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이거나, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이다. 헤테로사이클릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우)의 치환기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기에서 선택될 수 있다. 치환기 A에 대한CH(OH)-헤테로사이클릴에서 바람직한 헤테로사이클릴은 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이다.
치환기 A에 대한 CH(F)-헤테로사이클릴에서 헤테로사이클릴은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이다. 헤테로사이클릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우)의 치환기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기에서 선택될 수 있다. 치환기 A에 대한 CH(OH)-헤테로사이클릴에서 바람직한 헤테로사이클릴은 4-피리디닐이다.
치환기 A에 대한 CH=CH-헤테로사이클릴에서 헤테로사이클릴은 앞에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리디닐기이다. 에텐디일기(-CH=CH-)는 (E) 또는 (Z) 배치를 가질 수 있다. 이 화합물의 두 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 에텐디일기의 바람직한 배치는 (E) 배치이다. 헤테로사이클릴에 대한 적합한 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개(화학적으로 가능한 경우)의 치환기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1 또는 2개의 기에서 선택될 수 있다. 치환기 A에 대한 CH=CH-헤테로사이클릴에서 바람직한 헤테로사이클릴은 피리디닐, 4-메틸피리디닐, 4-메톡시피리디닐, 4-플루오로피리디닐 또는 4-클로로피리디닐이다. 치환기 A에 대한 CH=CH-헤테로사이클릴에서 가장 바람직한 헤테로사이클릴은 피리디닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알콕시"는 전술한 바의 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기에 결합된 전술한 바의 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴기를 나타낸다. 바람직한 예로는 4-피리딜-메틸-옥시(4-피리딜메톡시), 3-피리딜-메틸-옥시(3-피리딜메톡시) 및 2-피리딜-메틸-옥시(2-피리딜메톡시)가 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 더욱 바람직한 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고, 가장 바람직한 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본 발명에서 용어 "X"는 S 또는 O, 바람직하게는 S를 나타낸다.
측쇄에 존재하는 임의의 작용기(즉, 반응성기)는 보호될 수 있으며, 이 보호기는 그 자체가 널리 공지인 것으로, 예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1991]에 기술된 것들이다. 예컨대, 아미노기는 t-부톡시카보닐(BOC) 또는 벤질옥시카보닐(Z)로 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 라세미화합물, 라세미화합물의 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 올레핀성 이중 결합을 포함할 경우, 이는 (E) 또는 (Z) 배치를 가질 수 있다. 또한, 각각의 키랄 중심은 R 또는 S 배치일 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
산성인 화학식 I의 화합물은 수산화 알칼리 금속, 예컨대 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨, 수산화 알칼리토 금속, 예컨대 수산화 칼슘, 수산화 바륨 및 수산화 마그케슘 등과 같은 염기; 및 유기 염기, 예컨대 N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 무기산, 예컨대 염산 및 브롬화수소산과 같은 활로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 형성 및 단리는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료, 또는 그러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 임의로 치환된 페닐이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
A는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A는 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A는 일반식 CH(V)Z(이 때, V는 OH 또는 F를 나타내고, Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
A는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
X는 S 또는 O를 나타낸다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료, 또는 그러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한,
R1이 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 1 내지 5개의 불소 치환기로 치환될 수 있고, 바람직하게는
R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고, 더욱 바람직하게는
R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 벤질이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고, 가장 바람직하게는
R1이 C1-7-알킬이고;
R2가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 기로 치환된 페닐이고, 바람직하게는
R2가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는
R2가 C1-2-알킬, 불소, 염소 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는
R2가 염소 및 시아노에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고, 바람직하게는
R3이 C1-7-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-2-알킬이고, 더욱 바람직하게는
R3이 C1-7-알킬 또는 C1-2-알콕시-C1-2-알킬이고, 가장 바람직하게는
R3이 C1-7-알킬이고;
A가 CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A가 일반식 CH(V)헤테로사이클릴(이 때, V는 OH 또는 F를 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
A가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다)의 기를 의미하고, 바람직하게는,
A가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A가 일반식 CH(F)헤테로사이클릴의 기를 의미하고, 더욱 바람직하게는
A가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A가 일반식 CH(F)Z(이 때, Z는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하고, 가장 바람직하게는
A가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은
R1이 C1-4-알킬이고, 바람직하게는
R1이 에틸 또는 이소-프로필이고;
R2가 1 내지 3개의 염소 치환기로 치환된 페닐이고, 바람직하게는
R2가 3,5-디클로페닐이고;
R3이 C1-4-알킬이고, 바람직하게는
R3이 메틸이고;
A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-2-알킬 및 염소에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 바람직하게는
A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-2-알킬 및 염소에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 X가 S를 나타내는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 한 부분은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료, 또는 그러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
A는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A는 일반식 CH(OH)Z(이 때, Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
A는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를의미하고;
X는 S 또는 O를 나타낸다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료, 또는 그러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 위한 더욱 바람직한 실시태양의 화합물을 하기 표 1a 내지 1j에 나타낸다:
또한, 본 발명의 한 부분은 신규한 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 의약에서의 이 화합물의 용도이다. 특히, 이 화합물은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제이다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2'는 임의로 치환된 페닐이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
A'는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A'는 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A'는 일반식 CH(OH)아릴의 기를 의미하거나; 또는
A'는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
X는 S 또는 O를 나타낸다.
신규한 피라졸 유도체의 치환기에 대하여 사용된 용어는 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시태양은
R1이 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 1 내지 5개의 불소 치환기로 치환될 수 있고, 바람직하게는
R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고, 더욱 바람직하게는
R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 벤질이고, 이때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고, 가장 바람직하게는
R1이 C1-7-알킬이고;
R2'가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 기로 치환된 페닐이고, 바람직하게는
R2'가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는
R2'가 C1-2-알킬, 불소, 염소 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는
R2'가 염소 및 시아노에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고, 바람직하게는
R3이 C1-7-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-2-알킬이고, 더욱 바람직하게는
R3이 C1-7-알킬 또는 C1-2-알콕시-C1-2-알킬이고, 가장 바람직하게는
R3이 C1-7-알킬이고;
A'가 CH2-(페닐-C1-4-알콕시), CH2-(피리딜-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A'가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A'가 일반식 CH(OH)아릴의 기를 의미하거나; 또는
A'가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임으로 치환된 아릴을 나타낸다)의 기를 의미하고, 바람직하게는
A'가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A'가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는
A'가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되고, 가장 바람직하게는
A'가 CH2-(아릴-C1-2-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 4-피리딜은C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 신규한 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 실시태양은
R1이 C1-4-알킬이고;
R2'가 1 내지 3개의 염소 치환기로 치환된 페닐이고;
R3이 C1-4-알킬이고;
A'가 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸기이고, 이 때 4-피리딜은 C1-2-알킬 및 염소에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 신규한 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양은
R1이 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2'가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 기로 치환될 수 있는 임으로 치환된 페닐이고;
R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
A'가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
A'가 일반식 CH(OH)Z'(이 때, Z'는 아릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
A'가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 신규한 화합물, 이의 가수분해될 수 있는에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은
A'가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
A'가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A'가 일반식 CH(OH)아릴의 기를 의미하거나; 또는
A'가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 신규한 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 X가 S를 나타내는 화학식 I-A의 신규한 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 상기 표 1에 나타낸 화학식 I-A의 신규한 화합물이다.
본 발명에 의해 제공되는 피라졸 유도체는 인간 또는 동물의 치료적 처치에 유용하며, 특히 이 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 피라졸 유도체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료에서 치료학적으로 활성 물질이며 이러한 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제로서, 특히 바이러스성 질환, 면역 매개 증상 또는 질환, 세균성 질환, 기생충성 질환, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 및 암의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 화학요법제, 바이러스 복제의 억제제 및 면역 체계의 조절제로서 유용하며, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개된 질환 및 기타 바이러스성 질환, 예컨대 레트로바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다(단독으로, 또는 다른 항바이러스제, 예컨대 인터페론 또는 이의 유도체와와 공동으로, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과의 콘쥬게이트로서).
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료학적으로 활성인 물질, 예컨대 면역억제제, 화학요법제, 항바이러스제, 항생제, 항기생충약, 항염증제, 항균제 및/또는 혈관 과증식 억제제와 공동으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 이 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 출발 화합물은 시판되거나, 또는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본원에서 "포함하다"는 "포함하다, 구성된다"를 의미하고, "포함하는"은 "포함하는, 구성되는"을 의미한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R5는 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
반응식 1에서, 제 1 반응 단계는 화학식 II의 5-하이드록시 피라졸 유도체(시판되거나, 또는, 예컨대 국제 특허 공개 제 WO 9842678 호 또는 드뤼터(J. DeRuiter) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 149]에 기술된 바와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 통상의 방식으로 합성됨)를 R5COCl(이 때, R5는 앞에서 정의된 바와 같다)(시판되거나, 또는 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 합성됨)과 적절한 용매중에서 반응시켜 화학식 III의 4-치환된 옥소 5-하이드록시 피라졸 유도체를 수득함으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 아실화 반응에 공지된 조건하에서, 예컨대 Ca(OH)2, K2CO3, AlC13, BF3, FeCl3, SnCl4또는 ZnCl2, 바람직하게는 Ca(OH)2같은 촉매의 존재하에서 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 무수 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 바람직하게는 디옥산, 또는 이들 용매의 혼합물에서 편리하게 수행될 수 있다.
반응의 제 2 단계에서는 화학식 III의 화합물의 5-하이드록시 위치를 (COCI)2, HCl, PCl5, PCl3, SOCl2또는 POCl3같은 염소화제로 염소화시켜 화학식 IV의 5-클로로-피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서 편리하게 수행된다. 바람직하게는, 이 반응은 약 50 내지 약 180℃의 온도에서 POCl3의 존재하에 수행된다. 선택적으로, 이 반응은 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄), 탄화수소(예: 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌) 또는 이들 용매의 혼합물 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다.
반응의 제 3 단계에서는 화학식 IV의 화합물을 R2SH 또는 R2OH(이 때, R2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다)(이들 두 시약은 시판되거나, 또는 유기화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 합성됨)와 반응시켜 화학식 V의 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 n-BuLi, 수소화 나트륨, 트리알킬아민, 예컨대 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 바람직하게는 탄산 칼륨 같은 염기의 존재하에 적절한 용매에서 수행된다. 이 반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 10 내지 약 180℃의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서 편리하게 수행된다. 이 반응에 적절한 용매는 THF, 또는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 바람직하게는 DMF 같은 극성 비양성자성 용매이다.
반응의 제 4 단계에서는 화학식 V의 화합물의 옥소기를 환원시켜 상응하는 화학식 Ia의 하이드록시 화합물을 수득한다. 이 반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 5 내지 약 80℃의 반응 온도에서 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 사이클로헥산올, 바람직하게는 메탄올 같은 알코올 용매, 또는 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산 또는 디글라임)에서 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride), 수소화붕소 리튬, 또는 바람직하게는 수소화붕소 나트륨 같은 염기와 함께 편리하게 수행된다. 이 환원 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 기술된 바와 같이 수행된다.
반응의 제 5 단계에서는 화학식 Ia의 화합물의 메틸 하이드록시기를 상응하는 메틸렌기로 더 환원시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 이 반응은 0 내지 80℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 트리플루오로아세트산(TFA) 같은 무기산에, 또는 SnCl4(코민스(D. L. Comins) 등의 문헌[Tet. Lett., 1986, 27, 1869] 참조) 같은 루이스산에 용해시킨 트리메틸실란, 트리에틸실란 또는 트리프로필실란, 바람직하게는 트리에틸실란 같은 트리알킬실란의 존재하에 편리하게 수행된다.
또한, 이 환원 반응은 NaI, (CH3)3SiCl 및 HBr의 존재하에, 또는 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 하이드록시기가 메실레이트 또는 설포네이트, 바람직하게는 메실레이트로 전환되는 경우, 이 반응은 Zn 및 아세트산(린치(J. E. Lynch) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1997, 62, 9223-9228] 참조)의 존재하에 수행될 수 있다.
선택적으로, 화학식 V의 화합물의 옥소 유도체는 상응하는 화학식 Ib의 메틸렌 화합물로 직접 환원된다. 이러한 직접 환원의 방법으로는, 예컨대 클레멘센(Clemmensen) 환원, 울프-키시너(Wolff-Kishner) 환원, 티오아세탈의 수소첨가분해, 또는 트리플루오로아세트산(TFA) 같은 무기산에 용해된 트리메틸실란, 트리에틸실란 또는 트리프로필실란, 바람직하게는 트리에틸실란을 이용한 환원이 있다.
반응의 제 6 단계에서는 화학식 Ia의 화합물의 메틸 하이드록시기를 상응하는 플루오로메틸렌기로 전환시켜 화학식 Iz의 화합물을 수득한다. 이 반응은 화학식 Ia의 화합물을 화학식 XIV의 디알킬아미노 설퍼 트리플루오라이드 (R7)2NSF3(이 때, R7은 C1-4-알킬(예: 에틸)이거나, 또는 (R7)2N이 환식 아미노기(예: 모르폴린)를 형성할 수 있다) 같은 적합한 불소화제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이 불소화제는 시판(예: 디에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드(다스트(DAST)))되거나, 또는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 이 불소화 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, U 및 X는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R5, R6및 R8은 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노)이다.
반응식 2에서 제 1 반응 단계는 화학식 II의 5-하이드록시 피라졸 유도체(시판되거나, 또는 예컨대 국제 특허 공개 제 WO 9842678 호 또는 드뤼터 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 149]에 기술된 바와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 통상의 방식으로 합성됨)를 화학식 VI의 4-카브알데하이드 5-클로로 피라졸 유도체로 전환시킴으로써 수행된다. 피라졸의 5-위치에서 하이드록시/염소 교환 및 4-위치에서 C(=O)H 기의 도입을 포함하는 이 반응은 빌스마이어(Vilsmeier) 반응에 따라 POCl3의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-메틸페닐포름아미드 또는 N,N-디페닐포름아미드 같은 이치환된 포름아미드와 편리하게 수행된다. 이 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 50 내지 약 150℃의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서 수행된다. 선택적으로, 이 반응은 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 디옥산), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸아세트아미드 N 같은 극성 비양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄), 탄화 수소(예: 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌), 또는 이들 용매의 혼합물 같은 불활성 유기 용매에서 수행될 수 있다. 또한, 염소화 반응은 (COCI)2,HCl, PCl5, PCl3또는 SOCl2같은 염소화제를 이용하여 반응식 1(단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다. 피라졸 유도체에 C(=O)H 기의 도입(포르밀화 반응)은 유기화학 교재(문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons] 참조)에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 그러한 방법으로는, 예컨대 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응, 빌스마이어-하크(Vilsmeier-Haack) 반응, 개터만(Gattermann) 반응, 개터만-코흐(Gattermann-Koch) 반응, 훼벤-훼쉬(Hoeben-Hoesch) 반응 또는 라이머-티만(Reimer-Tiemann) 반응이 있다.
반응의 제 2 단계에서는 화학식 VI의 화합물을 R2SH 또는 R2OH(이 때, R2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다)(이들 두 시약은 시판되거나, 또는 유기화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다)와 반응시켜 화학식 VII의 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 반응식 1(단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행된다.
반응의 제 3 단계에서 화학식 VII의 화합물의 알데하이드 작용기를 일반식 (EtO)2P(=O)(CH2)nR6(이 때, n은 1, 2 또는 3의 수이다)의 디알킬 포스포네이트와 비티히-호르너(Wittig-Horner) 반응을 통해 반응시켜 화학식 Ic의 올레핀성 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 문헌에 기술된 방법과 유사하게, 예컨대 0 내지 80℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서 n-BuLi 같은 강한 염기 또는, 바람직하게는 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란 같은 무수 에테르중의 수소화 나트륨의 존재하에 수행된다. 선택적으로, 화학식 Ic의 올레핀성 화합물은 다른 결합 반응, 예컨대 비티히 반응을 통해 수득될 수 있다.
반응의 제 4 단계에서는 화학식 Ic의 올레핀계성화합물을 상응하는 화학식 Id의 화합물로 수소화시킨다. 이 반응은 문헌에 기술된 방법과 유사하게, 예컨대 0 내지 80℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 5 내지 약 50℃의 반응 온도에서 적합한 용매중의 수소화 촉매의 존재하에 수소하에서 수행된다. 수소 압력은 약 0 내지 약 100atm, 바람직하게는 약 0 내지 약 50atm, 가장 바람직하게는 약 0 내지 20atm이다. 이 반응에 사용되는 수소화 촉매는 활성화 탄소 또는 Al2O3같은 지지체상의 귀금속(예: Pt, Pd 또는 Rh) 같은, 또는 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 일반적으로 기술된 바와 같은 통상적으로 공지된 촉매중의 하나일 수 있다. 바람직한 수소화 촉매는 활성화 탄소상의 Pd 또는 라니-니켈(Raney-Nickel)이다. 수소화 반응에 적합한 용매는 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 사이클로헥산올), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 부탄온 또는 사이클로헥사논), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸아세트아미드 N 같은 극성 비양성자성 용매, 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄), 탄화수소(예: 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌), 또는 이들 용매의 혼합물 같은 유기 용매이다. 바람직한 용매는 에스테르, 가장 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
반응의 제 5 단계에서는 화학식 VII의 피라졸을 화학식 XV의 그리냐르(Grignard) 시약 R5MgHal(이 때, R5는 화식식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소이다)(시판되거나, 또는 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ed. John Wiley and Sons]에 따라서 합성됨)로 유도체화시켜 상응하는 화학식 Ia의 치환된 하이드록시-메틸-피라졸 유도체를 수득한다. 이 유도체화 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 반응 온도에서, 더욱 바람직하게는 실온에서 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 디글라임 같은 에테르, 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 테트라하이드로푸란에서 편리하게 수행된다. 또한, 일반적으로 유도체화 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley &Sons]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 화학식 XV의 그리냐르 시약 R5MgHal 대신에 상응하는 일반식 LiR5의 리튬 시약이 또한 사용될 수 있다.
반응의 제 6 단계에서 환원 반응은 반응식 1(단계 5)에서 기술된 바와 같이 수행되거나, 또는 유럽 특허 공개 제 627423 호에 기술된 바와 같이 P2I4의 존재하에 수행될 수 있다.
R1, R2, R3및 X가 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같고, A가 CH2-(아릴-C1-4-알콕시) 또는 CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시)인 화학식 I의 화합물의 합성의 경우에는 화학식 VII의 화합물을 환원 및 후속의 에테르화 반응을 통해 R1, R2, R3및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, A가 CH2-(아릴-C1-4-알콕시) 또는 CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시)인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 이 두 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지되어 있다. 예컨대, 화학식 VII의 화합물을 먼저 적절한 환원제(예: 메탄올 같은 알코올 용매중의 NaBH4)로 환원시켜 상응하는 알코올 유도체를 생성하고, 이차로 염기성 조건(d: DMF 같은 극성 비양성자성 용매중의 NaH)하에서 아릴-C1-4-알킬-할라이드 또는 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-할라이드와 반응시켜 R1, R2, R3및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, A가 CH2-(아릴-C1-4-알콕시) 또는 CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
이 반응은 제 7 내지 9 단계에 더 상세히 기술된다.
반응의 제 7 단계에서는 화학식 VII의 알데하이드를 환원제의 존재하에 환원시켜서 화학식 XVI의 상응하는 하이드록시-메틸 유도체를 수득한다. 이 반응에 편리하게 사용되는 환원제는 바람직하게는 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 리튬, 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨, 촉매상의 수소 같은 다른 환원제, 또는 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ed. John Wiley and Sons]에 기술된 공지의 방법에 따라 적용되는 당해 기술분야에 공지된 환원제이다. 이 환원 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 사이클로헥산올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올 용매, 또는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산 또는 디글라임, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 같은 에테르, 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란 또는 에탄올과 테트라하이드로푸란 같은 이들 용매의 혼합물 같은 유기 용매에서 편리하게 수행된다. 이 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온에서 수행된다. 또한, 이 환원 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응의 제 8 단계에서는 화학식 XVI의 하이드록시-메틸 작용기를 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 표준 방법에 따라 상응하는 화학식 XVII의 브로모-메틸 유도체로 전환시킨다. 화학식 XVII의 브롬화물 유도체의 제조를 위한 가능한 방법은 실온에서 디클로로메탄중의 트리페닐포스핀의 존재하에 테트라브로모메탄을 이용하는 방법이다.
반응의 제 9 단계에서는 화학식 XVII의 브롬화물을 화학식 XVIII의 아릴메탄올 또는 헤테로사이클릴-메탄올 화합물 HOCH2R8과 반응시켜 상응하는 화학식 Iy의 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ed. John Wiley and Sons]에 공지된 방법에 따라 편리하게 수행된다. 이 반응은, 예컨대 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온에서 테트라하이드로푸란(THF), 또는 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 THF 같은 적절한 유기 용매중의 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에 수행된다.
반응의 제 10 단계에서는 화학식 XVI의 브롬화물, 하이드록시-메틸 피라졸유도체 BrCH2R8을 상응하는 화학식 Iy의 피라졸 유도체로 직접 전환시킨다. 이 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 표준 방식으로 수행된다. 화학식 Iy의 피라졸 유도체의 제조를 위한 가능한 방법으로는 염기의 존재하에 화학식 XVI의 하이드록시-메틸 피라졸 유도체의 화학식 XIX의 아릴메틸브로마이드 또는 헤테로사이클릴-메틸브로마이드 화합물과의 반응이 있다. 바람직하게는, 이 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온에서 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 같은 극성 비양성자성 용매, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 같은 유기 용매중에서 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수소화 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린 또는 N-알킬 모르폴린, 예컨대 N-메틸 모르폴린 같은 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
반응의 제 11 단계에서는 화학식 XVI의 하이드록시-메틸 피라졸 유도체를 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 상응하는 화학식 Ix의 화합물로 전환시킨다. 이 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지이다(휴즈(D. L. Hughes)의 문헌[Organic Preparations and Procedures International, 1996, 28, 127] 및 미츠노부(O. Mitsunobu)의 문헌[Synthesis 1981, 1] 참조). 이 반응은 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 일반식 RC(O)N=NC(O)R(이 때, R은 알콕시 또는 디알킬아미노이다)의 시약, 예컨대 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 수행된다. 이 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온에서 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 또는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 THF 같은 적절한 유기 용매에서 수행된다.
U가 S인 화학식 Ix의 화합물은 화학식 XVII의 브로모메틸 중간체로 출발하여, 머캅토 헤테로사이클(일반식 Het-SH의 티오 헤테로사이클)과의 알킬화 반응을 이용하여 합성된다. 이 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 표준 방법으로 수행된다. 바람직하게는, 이 반응은 약 -10 내지 약 60℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온에서 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 같은 극성 비양성자성 용매, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 같은 유기 용매중에서 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수소화 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린 또는 N-알킬 모르폴린, 예컨대 N-메틸모르폴린 같은 염기를 이용하여 수행된다.
반응의 제 12 단계에서는 화학식 VII의 화합물을 환원성 아미노화 반응을 통해 R1, R2, R3및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노)인 상응하는 화학식 Iw의 화합물로 전환시킨다. 이 환원성 아미노화 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced OrganicChemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지되어 있다. 예컨대, 화학식 VII의 화합물을 아릴 아민 유도체와 반응시켜 상응하는 이민 유도체를 생성하고, 이어서, 예컨대 NaBH(OAc)3과 환원 반응시켜 R1, R2, R3및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노)인 상응하는 화학식 Iw의 화합물을 수득한다. 선택적으로, 2급 아민을 C1-4-알킬 할라이드와 알킬화시켜 상응하는 화학식 Iw의 C1-4-알킬화된 화합물을 수득할 수 있다. 이 알킬화 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지되어 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R5는 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
반응식 3에서 제 1 반응 단계에서는 p-CH3O(C6H4)CH2NHNH2ㆍ2HCl (제조에 관해서는 실시예 3 참조)을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄) 또는 탄화수소(예: 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌), 바람직하게는 톨루엔 같은 적절한 용매중에서 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, N(CH3)3, N(C2H5)3, N(n-C3H7)3, N(i-C3H7)3, 바람직하게는 트리알킬아민의 존재하에서 편리하게 수행된다. 이 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 50 내지 약 150℃의 반응 온도에서 수행된다.
반응의 제 2 단계에서는 화학식 IX의 화합물을 R5COCl(이 때, R5는 앞에서 정의된 바와 같다)(시판되거나, 또는 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 합성됨)과 적절한 용매중에서 반응시켜 화학식 X의 4-치환된 옥소 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 반응식 1(단계 1)에서 기술된 동일한 조건하에서 수행된다.
반응의 제 3 단계에서는 화학식 X의 화합물의 5-하이드록시 위치를 (COCI)2, HCl, PCl5, PCl3, SOCl2또는 POCl3같은 염소화제로 염소화시켜 화학식 XI의 5-클로로-피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃에서 POCl3와 편리하게 수행될 수 있다. 선택적으로, 이 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서, 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄), 탄화수소(예: 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌) 또는 이들 용매의 혼합물 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다.
반응의 제 4 단계에서는 화학식 XI의 화합물을 R2SH 또는 R2OH(이 때, R2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다)(이들 두 시약은 시판되거나, 또는 유기화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지된 방법에 따라 합성됨)와 반응시켜 화학식 XII의 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 n-BuLi, 수소화 나트륨, 트리알킬아민, 예컨대 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 바람직하게는 탄산 칼륨 같은 염기의 존재하에 적절한 용매에서 수행된다. 이 반응은 수소화 나트륨, 트리알킬아민, 예컨대 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 바람직하게는 탄산 칼륨 같은 염기의 존재하에 적절한 용매에서 수행된다. 이 반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 약 180℃의 반응 온도에서 편리하게 수행된다. 이 반응에 적절한 용매는 THF, 또는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 바람직하게는 DMF 같은 극성 비양성자성 용매이다.
반응의 제 5 단계에서는 화학식 XII의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 피라졸 유도체의 4-메톡시-벤질기를 제거하여 화학식 XIII의 보호되지 않은 피라졸 화합물을 생성한다. 또한, 이 반응은 디옥산, 에테르 에틸 아세테이트 또는 메탄올 같은 적합한 용매중에서 HCl 같은 무기산에서 수행될 수 있다. 이 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 반응 온도에서, 바람직하게는 약 40 내지 약 150℃의 반응 온도에서 편리하게 수행된다. 선택적으로, 이 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서, 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 사이클로헥산올), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 부탄온 또는 사이클로헥산온), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄), 탄화수소(예: 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 데칼린, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 또는 p-자일렌), 또는 이들 용매의 혼합물 같은 유기 용매중에서 수행될 수 있다.
반응의 제 6 단계에서는 화학식 XIII의 화합물을 일반식 R1L(이 때, L은 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트 또는 토실레이트 같은 보호기이다)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 V의 N-치환된 피라졸 유도체를 수득한다. 이 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 같은 불활성 분위기하에서 적절한 용매중에서 수소화 나트륨 또는 수소화 리튬, 바람직하게는 수소화 나트륨 같은 염기의 존재하에 편리하게 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 10 내지 약 150℃이다. 이 반응에 적합한 용매는 THF, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 바람직하게는 DMF 같은 무수 극성 비양성자성 용매이다.
반응의 제 7 단계에서는 화학식 V의 옥소기를 환원시켜 상응하는 화학식 Ia의 하이드록시 화합물을 수득한다. 이 반응은 반응식 1(단계 4)에 대하여 기술된 동일한 조건하에서 수행된다.
제 8 단계에서는 화학식 Ia의 화합물의 메틸 하이드록시기를 상응하는 메틸렌기로 더 환원시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 이 반응은 반응식 1(단계 5)에 대하여 기술된 동일 조건하에서 수행된다.
R1이 아실, C1-4-알킬설포닐 또는 임의로 치환된 페닐설포닐이고, R2, R3및 X가 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고, R5가 아릴 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물의 합성은 바람직하게는 화학식 XIII의 화합물을 R1이 아실, C1-4-알킬설포닐 또는 임의로 치환된 페닐설포닐인 상응하는 화학식 I의 화합물로 아실화 또는 설포닐화시킴으로써 수행된다. 이 아실화 또는 설포닐화 반응은 유기 화학에 관한 교재, 예컨대 문헌[J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ed. John Wiley & Sons]에 공지되어 있다. 추가의 반응 단계는 반응식 3에서 기술된 바와 같은 반응에 따라 수행된다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 시험관내 및 생체내 모두에서 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 강력한 억제제이고, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 억제 또는 예방에 사용될 수 있다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료에 대한 화학식 I의 화합물의 활성은 하기 분석법으로 입증될 수 있다.
분석법: HIV-1 역전사 효소(RT) 분석: 억제제 IC 50 측정
96-웰(well) 밀리포머 필터매트(Millipore filtermat) NOB50 평판에서 총 부피 50㎕의 정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16주형-프라이머를 이용하여 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 이 분석 구성성분은 50mM Tris/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.1μCi[3H] dTTP, 2.5㎍/㎖ 올리고(dT)16에 예비 서냉복원시킨(pre annealed) 5㎍/㎖ 폴리(rA), 및 최종 농도 10% DMSO중의 일련의 억제제 농축물이었다. 5nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하고 37℃에서 30분 동안 배양후 빙냉 20% TCA 50㎕를 첨가하여 반응을 정지시킨 후 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 평판에 진공을 적용하여 침전물을 수집하고 10% TCA 2x200㎕ 및 70% 에탄올 2x200㎕로 순차적으로 세척하였다. 최종적으로 평판을 건조시키고 각 웰당 섬광 유체 15㎕를 첨가한 후 월랙 마이크로베타(Wallac Microbeta) 1450에서 방사능을 계수하였다. log10억제제 농도 대 억제율(%)을 도표화하여 IC50을 계산하였다.
항바이러스 분석 방법
포웰스(Pauwels) 등의 방법(문헌[Pauwels et al., 1988, J. Virol. Methods 20:309-321] 참조)을 변형시켜 항-HIV 항바이러스 활성을 평가하였다. 이 방법은 HIV-감염된 T 림프아구 세포(MT4 세포)를 감염에 의해 매개된 세포-사망으로부터보호하는 화합물의 활성에 기초한다. 이 평가의 종점은 배양물의 세포 생활력이 50%로 보존된 화합물의 농도('50% 억제 농도', IC50)로서 산정하였다. 배양물의 세포 생활력은 가용성의 황색 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 섭취(uptake) 및 이의 자주색 불용성 포르마잔 염으로의 환원으로 측정하였다. 가용화후 분광광도측정법을 이용하여 포르마잔 생성물의 양을 측정하였다.
MT4 세포를 대수증식기 성장단계로 준비하고 총 2x106개의 세포를 총부피 200 내지 500㎕로 다수의 세포당 0.0001 감염 단위로 HIV의 HXB2-균주로 감염시켰다. 세포를 바이러스와 함께 37℃에서 1시간 동안 배양한 후, 바이러스를 제거하였다. 이어서, 세포를 pH 7.2의 0.01M 인산염 완충 생리식염수로 세척하고, 시험 화합물을 계열희석한 배양용 배지에 재현탁시켰다. 사용된 배양 배지는 페놀 레드가 없고, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10% 소태아 혈청(GM10)을 보충한 RPMI 1640이었다.
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)중의 2mM 용액으로 제조하였다. 이어서, 4배수의 GM10중의 2배 계열희석물을 제조하고 50㎕의 양을 최종 농도 625 내지 1.22nM로 96-웰 평판에 놓았다. 이어서, GM10 50㎕ 및 3.5x104개의 감염 세포를 각 웰에 첨가하였다. 또한 세포를 포함하지 않는 대조 배양물(blank), 감염되지 않은 세포를 포함하는 대조 배양물(100% 생활력; 4배수) 및 화합물을 포함하지 않고 감염된 세포를 포함하는 대조 배양물(총 바이러스-매개 세포 사망; 4배수)을 제조하였다. 이어서, 배양물을 5일 동안 37℃에서 공기중 5% CO2의 가습 분위기에서 배양하였다.
5㎎/㎖ MTT의 신선한 용액을 pH7.2의 0.01M 인산염 완충 생리식염수중에서 제조하고 각 배양물에 20㎕씩 첨가하였다. 배양물을 2시간 동안 상기와 같이 추가로 배양하였다. 이어서, 이를 피펫으로 산성화된 이소프로판올중의 트리톤(Triton) X-100(진한 염산 대 이소프로판올 1:250 혼합물중의 10%v/v 트리톤 X-100) 170㎕와 혼합하였다. 추가의 혼합에 의해 포르마잔 침전물이 완전히 가용화되었을 때 배양물의 흡광도(OD)를 540nm 및 690nm 파장에서 측정하였다(690nm 기록값을 웰 사이의 인공물(artefact)에 대한 바탕값(blank)으로서 사용하였다). 각 처리된 배양물에 대한 보호 백분율을 하기 수학식 1로 계산하였다:
log10약물 농도 대 보호 백분율을 그래프로 도포화하여 IC50을 구할 수 있었다.
두 분석법 모두에서, 화학식 I의 화합물은 IC50으로 약 0.5 내지 약 10000nM 또는 0.5 내지 약 5000nM, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 750nM, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 300nM, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 50nM의 활성 범위를 가졌다.이 분석 결과를 하기 표에 나타냈다:
본 발명에 의해 제공되는 피라졸 유도체는 인간 또는 동물의 치료적 처치에 유용하며, 특히 이 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 피라졸 유도체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료에서 치료학적으로 활성 물질이며 이러한 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제로서, 특히 바이러스성 질환, 면역 매개 증상 또는 질환, 세균성 질환, 기생충성 질환, 염증성 질환, 과증식성 혈관 질환, 종양 및 암의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 화학요법제, 바이러스 복제의 억제제 및 면역 체계의 조절제로서 유용하며, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개된 질환 및 기타 바이러스성 질환, 예컨대 레트로바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다(단독으로, 또는 다른 항바이러스제, 예컨대 인터페론 또는 이의 유도체와 공동으로, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과의 콘쥬게이트로서).
본 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료학적으로 활성인 물질, 예컨대 면역억제제, 화학요법제, 항바이러스제, 항생제, 항기생충약, 항염증제, 항균제 및/또는혈관 과증식 억제제와 공동으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은, 예컨대 비장내(parenteral) 투여 또는 장내(enteral) 투여에 적합한 약학적, 유기 또는 무기 담체, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등과 혼합하여 이 생성물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이 약학 제제는 정제, 당의정, 좌제, 캡슐제 같은 고형 형태로, 또는 용액제, 현탁제 또는 유화제 같은 액상 형태로 존재할 수 있다. 이들은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절을 위한 염, 마취제 또는 완충제 같은 보조제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 경구 투여를 고려할 수 있으며 따라서 이를 위해 제형화될 수 있다.
바이러스성 질환, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환 또는 다른 바이러스성 질환의 치료에 요구되는 화학식 I의 화합물의 양은 질환의 심각도 및 투여받는 자의 특성, 성 및 체중을 포함하는 다수의 요인에 의존하며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따른다. 그러나, 일반적으로 적합한 유효 투여량은 일일 투여받는 자의 체중 1kg당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 일일 투여받는 자의 체중 1kg당 0.5 내지 50mg, 가장 바람직하게는 일일 투여받는 자의 체중 1kg당 1.0 내지 30mg의 범위이다. 최적의 투여량은 일일 체중 1kg당 약 5 내지 25mg이다. 바람직하게는, 목적하는 투여량을 하루동안에 적당한 간격으로 투여하여 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 횟수의 분할 투여량으로, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5회의 분할 투여량으로, 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3회의 분할 투여량으로 제공한다. 이러한 분할 투여량을 단위 투여 형태당, 예컨대 활성 성분 1 내지 1500mg, 바람직하게는 100 내지 1400mg, 가장 바람직하게는 400 내지 1000mg을 포함하는 단위 투여 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염기와의 약학적으로 상용성의 염의 투여량은 넓은 범위내에서 변화될 수 있으며, 물론 개개의 경우에 개개인의 요구 및 제어되는 병원체에 적합하게 맞춰질 것이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 상용성인 염을 포함하는 약제, 및, 또한 화학식 I의 화합물의 하나 이상 또는 이의 약학적으로 상용성인 염, 및 필요시 하나 이상의 치료학적으로 유익한 물질을 제제 투여 형태로 제조함을 특징으로 하는, 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물을 약학적 제제의 형태로서 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 배합물은 적어도 하나의 화학식 I의 활성 성분, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 및, 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다. 경구 투여용 제제는 각각 예정된 양의 활성 성분을 포함하고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있는 캡슐, 캐세이(cachet)제 또는 정제일 수 있다. 경구 배합물은 활성 성분과 함께, 결합제(예컨대, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예컨대, 소디움 전분 글리콜레이트, 교차결합된 포비돈, 교차결합된 소디움 카복시메틸 셀룰로스) 또는 분산제를 포함할 수 있다. 또한, 경구용 제제는 위의 산도를 중화시키는 완충제를포함할 수 있다.
실시예에서 사용된 약어는 하기의 의미를 갖는다:
MS: 질량 분광법
ES: 전기 분무
EI: 전자 충격
NMR: 핵자기공명 분광법
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
rt: 실온
min: 분
h: 시
모든 온도는 섭씨로 주어진다.
기술된 NMR 스펙트럼은 300K로 설정된 프로브 온도를 갖는 브루커(Bruker) DRX 400MHz 분광광도계에서 기록되었다.
"(M+; EI)"로 표시된 질량 스펙트럼은 기준(source) 온도 200℃의 써모퀘스트(THERMOQUEST) MAT95 S상에서 전자 충격(EI) 조건하에서 기록되었다. 다른 질량 스펙트럼은 하기 기기중 하나에서 전기분무 이온화 스펙트럼(ESI) 조건하에서 기록되었다:
a) 써모퀘스트 SSQ 7000[용매 90% 아세토니트릴/물중의 0.085% TFA; 유속 100㎕/분; 모세관 250℃; 분무 전압 5KV; 외장(sheath) 기체 80psi], 또는
b) LC-MS 시스템(질량 스펙트럼에 연결된 액체 크로마토그라피) 써모퀘스트 TSQ 7000 전기분무기 또는 마이크로매스 플랫폼(MICROMASS PLATFORM) 전기분무기[용매 물중의 0.1% TFA, 90% 아세토니트릴/물중의 0.085% TFA, 또는 아세토니트릴중의 0.085% TFA].
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸
트리플루오로아세트산 2㎖중에 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올 80mg 및 트리에틸실란 64㎕를 포함하는 용액을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 포화 탄산 수소 나트륨 용액 10㎖로 희석하고 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 40 내지 60℃에서 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 알코올(petroleum spirit)(1:10)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검(gum)으로서 4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸 60mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(El) m/z 424 [M]+.1H NMR (DMSO-d6) 2.26 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.20(m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.35-7.48 (m, 5H).
출발 물질 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올은 하기와 같이 제조되었다:
(A) 옥시염화 인 4㎖중에 4-벤조일-3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(시판됨. 예컨대, 알드리치(Aldrich) 15,660-4) 2.0g을 포함하는 용액을 질소하에서 100℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 용액 40㎖에 붓고 디클로로메탄 30㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일로서 (5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-페닐-메탄온 2.0g을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
(B) N,N-디메틸포름아미드 50㎖중에 (5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-페닐-메탄온 2.0g, 3,5-디클로로티오페놀 2.0g 및 탄산 칼륨 1.7g을 포함하는 용액을 60℃에서 19시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 100㎖ 및 디클로로메탄 100㎖ 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 메탄올/디클로로메탄을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일로서 [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 2.2g을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 439 [M+H]+, 480 [M+H+CH3CN]+.
(C) 메탄올 5㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 100mg 및 수소화붕소 나트륨 23mg의 용액을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 4㎖로 희석시키고 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 40 내지 60℃의 에틸 아세테이트/석유 알코올을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검으로서 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올 84mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(EI) m/z 440 [M]+.
실시예 2 내지 11
하기 표 2a 및 2b에 나타낸 화합물을 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 12
5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-4-(2-페닐에틸)-1-페닐-1H-피라졸
에틸 아세테이트 10㎖중에 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-4-스티릴-1H-피라졸 95mg 및 활성화 탄소상 10% 팔라듐 75mg을 포함하는 현탁액을 수소하에서 실온에서 40시간동안 교반하였다. 이 현탁액을 셀라이트(Celite: 등록상표)로 여과하고 여액을 증발시켜 무색 검으로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-4-(2-페닐에틸)-1-페닐-1H-피라졸 89mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(EI) m/z438[M]+.1H NMR (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.33-7.48 (m, 6H).
출발 물질 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-4-스티릴-1H-피라졸은 하기와 같이 제조되었다:
(A) 무수 N,N-디메틸포름아미드 10㎖중에 5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-올(시판됨. 예컨대 알드리치 M7,080-0) 1.0g 및 옥시염화 인 2.1㎖를 포함하는 용액을 질소하에서 100℃에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 70㎖에 붓고, 디클로로메탄 60㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올을 이용한 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 황색 침상체로서 5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드 177mg을 수득하였다.
(B) 무수 N,N-디메틸포름아미드 5㎖중에 5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드 175mg, 3,5-디클로로티오페놀 142mg 및 탄산 칼륨 132mg을 포함하는 용액을 질소하에서 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 10㎖로 희석하고 디클로로메탄 8㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드 164mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(EI) m/z 362 [M]+.
(C) 무수 테트라하이드로푸란 5㎖중에 5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드 164mg, 디에틸 벤질포스포네이트 103mg 및 수소화 나트륨(광유중 60%) 27mg을 포함하는 용액을 질소하에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 용출액으로서 40 내지 60℃의 에틸 아세테이트/석유 알코올(1:10)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 미황색 고체로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-4-스티릴-1H-피라졸 162mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(EI) m/z 436 [M]+.
실시예 13 내지 17
하기 표 3의 화합물을 실시예 12와 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 18
4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸
트리플루오로아세트산 1㎖중에 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올 30mg을 포함하는 용액을 트리에틸실란 14㎕로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 잔사를 디에틸 에테르/포화 탄산 수소 나트륨 사이에 분배하고 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:7)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검으로서 15mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 391 [M+H]+.1H NMR (DMSO-d6) 1.27(d, 6H), 2.20(s, 3H), 3.79(s, 2H), 4.67(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.38(t, 1H).
출발 물질 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올을 하기와 같이 제조하였다:
(A) 에탄올 80㎖중에 하이드라진 수화물 7.9㎖를 포함하는 용액을 4-메톡시벤질클로라이드 3.7㎖로 처리하고 90℃에 2.0시간동안 가열하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 생성된 잔사를 에탄올 30㎖에 용해시켰다. 이 용액을 0℃에서 5N HCl 30㎖로 산성화시켜 흰색 침전물을 분리하였다. 이 흰색 고체를 여과하고 건조시켜 (4-메톡시벤질)하이드라진 이염산염(PMBNHNH2ㆍ2HCl) 2.75g을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
(B) 톨루엔 50㎖중에 (4-메톡시벤질)하이드라진 이염산염 2.75g을 포함하는 용액을 실온에서 트리에틸아민 1.7㎖로 처리한 후, 5분동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 메틸 아세토아세테이트 1.32㎖로 처리하고 100℃에서 15분동안 가열하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄/10% 시트르산 사이에 분배하고 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 용출액으로서 메탄올/디클로로메탄(1:49)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 흰색 고체로서 2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-올 2.3g을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 219 [M+H]+.
(C) 디옥산 30㎖중에 2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-올 1.0g을 포함하는 용액을 수산화 칼슘 679mg 및 벤조일 클로라이드 800㎕로 처리한 후, 110℃에서 2시간동안 가열하였다. 이 혼합물에 물 20방울을 첨가하고 이 혼합물을 추가로 2시간동안 가열하였다. 용매를 감압증발시키고 잔사를 디클로로메탄/10% 시트르산 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 먼저 메탄올/디클로로메탄(1:49)을 이용하여 적색 고체를 수득하고, 이어 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:1 내지 2:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 검으로서 [5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 400mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 323 [M+H]+.
(D) 옥시염화 인 5㎖중에 [5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 400mg을 포함하는 용액을 40℃에서 30분동안 가열하였다. 이 혼합물을 빙냉 포화 탄산 수소 나트륨에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:3)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 검으로서 [5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 170mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 341[M+H]+.
(E) N,N-디메틸포름아미드 10㎖중에 [5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온메탄온 170mg을 포함하는 용액을 탄산 칼륨 83mg 및 3,5-디클로로티오페놀 107mg으로 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 탄산 칼륨 83mg 및 3,5-디클로로티오페놀 107mg으로 추가로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 50℃에서 64시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 탄산 칼륨 83mg 및 3,5-디클로로티오페놀 107mg으로 추가로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 디클로로메탄/물 사이에 분배하고 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르/석유 에테르(1:4 내지 1:3)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일로서 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 140mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 483[M+H]+.
(F) [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 140mg을 트리플루오로아세트산 4㎖로 처리하였다. 이어서, 이 용액을 2시간동안 환류가열하였다. 용매를 감압증발시켰다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄/포화 탄산 수소 나트륨 사이에 분배하고 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 황색 고체로서 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 75mg을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 363[M+H]+.
(G) 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 2㎖중에 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 75mg을 포함하는 용액을 질소하에서 실온에서 수소화 나트륨 12mg으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 2분동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-요오도프로판 25㎕를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20분동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 2㎖를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:7)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일로서 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 32mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 405[M+H]+.
(H) 메탄올 2㎖중에 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 32mg을 포함하는 용액을 질소하에서 실온에서 수소화붕소 나트륨 6mg으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 물 2㎖를 첨가한 후 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 흰색 고체로서 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올 30mg을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 407[M+H]+.
실시예 19 내지 22
하기 표 4에 나타낸 화합물을 실시예 18과 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 23
4-벤질-1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸
트리플루오로아세트산 2㎖중에 [1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올 54mg 및 트리에틸실란 28㎕를 포함하는 용액을 실오에서 22시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 포화 탄산 수소 나트륨(6㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 8㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(bp 40 내지 60℃)(1:4)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일로서 4-벤질-1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸 33mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 323 [M+H]+, 364 [M+H+CH3CN]+.1H NMR (DMSO-d6) 1.19 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 6.82-6.89 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.20 (t, 2H).
출발 물질 [1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올은 하기와 같이 제조되었다:
(A) 톨루엔 80㎖중의 에틸 하이드라진 옥살레이트 3.9g 및 트리에틸아민 3.6㎖의 현탁액을 실온에서 15분동안 교반하였다. 메틸 아세토아세테이트 2.8㎖를 첨가하고 혼합물을 15시간동안 공비하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 고체로서 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-올 3.1g을 수득하였다.
(B) 1,4-디옥산 70㎖중의 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-올 1.4g, 수산화 칼슘 1.6g 및 벤조일 클로라이드 1.3㎖의 현탁액을 110℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 물 1㎖를 첨가하고 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반하였다. 2N 염산 25㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 에틸 아세테이트 60㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일로서 (1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐-메탄온 3.1g을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 231 [M+H]+, 272 [M+H+CH3CN]+.
(C) 옥시염화 인 4㎖중의 (1-에틸-5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐-메탄온 2.6g의 용액을 80℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 300㎖에 붓고 디클로로메탄 70㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점: 40 내지 60℃)(1:4)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 미황색 액체로서 (5-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐-메탄온 1.74g을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 249 [M+H]+, 290 [M+H+CH3CN]+.
(D) 무수 N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 (5-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐-메탄온 129mg, 4-메톡시페놀 141mg및 수소화 나트륨(광유중 60%) 33mg의 혼합물을 질소하에서 110℃에서 5시간동안 교반하였다. 물(8㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 디클로로메탄 10㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점: 40 내지 60℃)(1:3)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일로서 [1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 100mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 337 [M]+, 378 [M+H+CH3CN]+.
(E) 메탄올 5㎖중의 [1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄온 77mg 및 수소화붕소 나트륨 119mg의 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 물 20㎖를 첨가하고 이 혼합물을 디에틸 에테르 15㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 무색 검으로서 [1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올 54mg을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 339 [M+H]+, 380 [M+H+CH3CN]+.
실시예 24
4-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸
무수 N,N-디메틸포름아미드 3㎖중에 [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-메탄올 115mg, 벤질 브로마이드 54mg 및 수소화 나트륨(광유중60%) 38mg을 포함하는 용액을 질소하에서 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 디클로로메탄 8㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점: 40 내지 60℃)(1:4), 이어서 디클로로메탄을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검으로서 4-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸 35mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 455 [M+H]+, 496 [M+H+CH3CN]+.1H NMR (DMSO-d6) 2.36 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.24-7.47 (m, 11H).
출발 물질 [5-3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-메탄올을 하기와 같이 제조하였다:
메탄올 10㎖중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스알데하이드 1.35g 및 수소화붕소 나트륨 0.84g의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 디에틸 에테르 15㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 회색 페이스트로서 [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올 670mg을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 365 [M+H]+, 406 [M+H+CH3CN]+.
실시예 25
2-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘
테트라하이드로푸란 8㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올 75mg의 용액에 3-하이드록시피리딘 24mg, 트리페닐포스핀 71mg 및 디에틸아조디카복실레이트 43㎕를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 추가로 3-하이드록시피리딘 24mg, 트리페닐포스핀 71mg 및 디에틸아조디카복실레이트 43㎕를 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 10㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:2, 이어서 2:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 검으로서 2-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘 100mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 408 [M+H]+.
출발 물질 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올은 하기와 같이 제조되었다:
(A) 5-하이드록시-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸 1.27g, 옥시염화 인 3.4㎖ 및 디메틸포름아미드 5.2㎖의 혼합물을 질소하에서 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산 나트륨 용액 20㎖와 디클로로메탄 20㎖ 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 20㎖로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 황색 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:5, 이어서 1:4)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 흰색 고체로서 (5-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-카브알데하이드 213mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 228 [M+H+MeCN]+.
(B) N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 (5-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-카브알데하이드 213mg의 용액에 3,5-디클로로티오페놀 245mg 및 탄산 칼륨 190mg을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열한 후, 3,5-디클로로티오페놀 125mg 및 탄산 칼륨 95mg을 추가로 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 추가로 1시간동안 가열한 후, 실온으로 하룻밤 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 20㎖와 물 20㎖ 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고 합한 추출액을 염수로 세척하고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:7, 이어서 1:5)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 흰색 고체로서 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-카브알데하이드 317mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 329 [M+H]+.
(C) 메탄올 30㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-카브알데하이드 1.07g의 용액에 실온에서 수소화붕소 나트륨 740mg을 분할첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후, 물 5㎖로 반응을 중지시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 10㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 증발시켜 무색 오일로서 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 331 [M+H]+.
실시예 26
1-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피리딘-2-온
디클로로메탄 5㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올 119mg의 용액에 2-하이드록시피리딘 43mg, 트리부틸포스핀 113㎕ 및 TMAD 78mg을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/가솔린(petrol)(1:5에서 3:1로)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검으로서 1-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피리딘-2-온 317mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 329 [M+H]+.
실시예 27
4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시메틸]-피리딘
N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올 100mg의 용액에 수소화 나트륨(오일중 60% 분산액) 24mg을첨가하였다. 이 혼합물을 5분동안 교반한 후, 4-브로모메틸피리딘ㆍ브롬화수소산 염 96mg을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 물 5㎖로 반응을 중지시켰다. 수성상을 디클로로메탄 10㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2, 이어서 1:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검으로서 4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시메틸]-피리딘 62mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 422 [M+H]+, 463 [M+H+MeCN]+.
실시예 28
4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-하이드록시-메틸]-피리딘
4-브로모피리딘ㆍ브롬화수소산 염 593mg을 5% 수성 탄산 수소 나트륨 15㎖로 처리하고 디에틸 에테르 20㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 테트라하이드로푸란 3㎖에 용해시켰다. 이 용액에 질소하에서 실온에서 디에틸 에테르중의 이소프로필 염화 마그네슘의 3M 용액 1.52㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-카브알데하이드 1.0g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물 20㎖를 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 10㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2, 이어서 2:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 검으로서 4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-하이드록시-메틸]-피리딘 835mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 408 [M+H]+, 449 [M+H+MeCN]+.
실시예 29
4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘
벤젠 15㎖중의 사요오드화 인 466mg의 용액을 80℃에서 15분동안 가열하였다. 이 용액에 벤젠 10㎖중의 4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-하이드록시-메틸]-피리딘 400mg의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 10% 중아황산 나트륨 수용액 8㎖를 첨가하고 이상(biphasic) 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 30㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 이어서 2:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 흰색 고체로서 4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘 238mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 392 [M+H]+, 433 [M+H+MeCN]+.
실시예 30
4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-플루오로-메틸]-피리딘
디클로로메탄 5㎖중의 4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-하이드록시-메틸]-피리딘 200mg의 -78℃ 용액에 디에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 68㎕를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 반응을 중지시켰다. 수성상을 디클로로메탄 10㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 청색 검을 수득하고, 이를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:2, 이어서 1:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일로서 4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-플루오로-메틸]-피리딘 118mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 410 [M+H]+, 451 [M+H+MeCN]+.
실시예 31
4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘
톨루엔 10㎖중의 사요오드화 인 278mg의 용액을 80℃에서 20분동안 가열하였다. 이 용액에 벤젠 5㎖중의 4-[[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-하이드록시-메틸]-피리딘 259mg의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 20분동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서,10% 중아황산 나트륨 수용액 10㎖를 첨가하고 이 이상 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 20㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 용출액으로서 디에틸 에테르/헥산(1:1, 이어서 2:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 미황색 고체로서 4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘 35mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 410 [M+H]+, 451 [M+H+MeCN]+.
출발 물질 4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-하이드록시메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘은 하기와 같이 제조되었다:
무수 테트라하이드로푸란 2.5㎖중의 3-플루오로피리딘 65㎕의 -78℃ 용액에 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠중의 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 381㎕를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란 2㎖중의 [5-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-카브알데하이드 250mg의 용액을 적가하여 처리하였다. 이 반응 혼합물을 30분동안 교반한 후, 실온으로 승온시키고 물로 반응을 중지시켰다. 수성상을 디에틸 에테르 20㎖로 3회 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:3, 이어서 1:1)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일로서 4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-하이드록시메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘 259mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 426 [M+H]+, 467 [M+H+MeCN]+.
실시예 32
[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘-3-일-아민
무수 N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 4-브로모에틸-5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸 227mg, 3-아미노피리딘 62mg 및 수소화 나트륨(광유중 60%) 36mg의 혼합물을 질소하에서 110℃에서 15분동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 8㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 갈색 검으로서 [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘-3-일-아민 17mg을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) 1.19 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.05-4.11 (m, 4H), 6.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
출발 물질 4-브로모에틸-5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸은 하기와 같이 제조되었다:
(A) 톨루엔 500㎖중의 에틸 하이드라진 옥살레이트 23g 및 트리에틸아민 22㎖의 현탁액을 실온에서 15분동안 교반하였다. 메틸 아세토아세테이트 17㎖를 첨가하고 이 혼합물을 1.5시간동안 공비시켰다. 이 혼합물을 증발시키고 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 고체로서 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-올 19g을 수득하였다.
(B) 무수 N,N-디메틸포름아미드 28.7㎖에 0℃에서 옥시염화 인 80.7㎖를 서서히 첨가한 후, 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-올 15.6g을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에서 80℃에서 1시간동안 교반하고, 0℃의 물 700㎖에 부은 후, 디에틸 에테르 350㎖로 6회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 오렌지색 액체로서 5-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 9.3g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
(C) 무수 N,N-디메틸포름아미드 40㎖중의 5-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 9.2g, 3,5-디클로로티오페놀 14.3g 및 탄산 칼륨 11.8g의 혼합물을 질소하에서 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 물(200㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄/석유 에테르(비점: 40 내지 60℃)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 고체로서 5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 12.2g을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 356 [M+CH3CN+H]+.
(D) 무수 메탄올 25㎖중의 5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 1.1g 및 수소화붕소 나트륨 0.53g의 혼합물을 질소하에서 실온에서 15분동안 교반하였다. 물(25㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 디에틸 에테르 20㎖로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점: 40 내지 60℃)(1:3)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일로서 [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올 902mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 317 [M+H]+.
(E) 디클로로메탄 20㎖중의 [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-메탄올 460mg, 사브롬화 탄소 481mg 및 트리페닐포스핀 380mg의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점: 40 내지 60℃)(1:4)를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그라피로 정제하여 미황색 오일로서 4-브로모에틸-5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸 392mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) m/z 317 [M-Br+H2O]+.
하기 표 5a 및 5h의 화합물들은 전술한 바와 유사한 방법으로 제조되었다:

Claims (27)

  1. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료, 또는 그러한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하거나; 또는
    A는 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
    A는 일반식 CH(V)Z(이 때, V는 OH 또는 F를 나타내고, Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
    A는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하고;
    X는 S 또는 O를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A가 일반식 CH(V)Z(이 때, V는 OH 또는 F를 나타내고, Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
    A가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 1 내지 5개의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    R2가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A가 CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A가 일반식 CH(V)헤테로사이클릴(이 때, V는 OH 또는 F를 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
    A가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다)의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    R2가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-7-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-2-알킬이고;
    A가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A가 일반식 CH(F)헤테로사이클릴의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 벤질이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    R2가 C1-2-알킬, 불소, 염소 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-7-알킬 또는 C1-2-알콕시-C1-2-알킬이고;
    A가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A가 일반식 CH(F)Z(이 때, Z는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-7-알킬이고;
    R2가 염소 및 시아노에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-7-알킬이고;
    A가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-4-알킬이고;
    R2가 1 내지 3개의 염소 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-4-알킬이고;
    A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-2-알킬 및 염소에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 에틸 또는 이소-프로필이고;
    R2가 3,5-디클로페닐이고;
    R3이 메틸이고;
    A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-2-알킬기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-2-알킬 및 염소에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X가 S를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 제 1 항에 있어서,
    5-(3-클로로페닐티오)-3-메톡시메틸-1-메틸-4-스티릴-1H-피라졸,
    (E)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(메톡시메틸)-1-페닐-4-스티릴-1H-피라졸,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-4-스티릴-1H-피라졸,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-4-(2-페닐에틸)-1-페닐-1H-피라졸,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(메톡시메틸)-1-페닐-4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸,
    [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올,
    [5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올,
    [5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-페닐-메탄올,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로-페닐티오)-3-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-알파(RS)-페닐-1H-피라졸-4-메탄올,
    1,4-디벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로-페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질-1-s-부틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1H-피라졸,
    4-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-4-(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-3-메틸-4-(2-페닐에틸)-1H-피라졸,
    4-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-3-메틸-(4-피리딜)메틸]-1H-피라졸,
    4-벤질-1-에틸-5-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질-1-사이클로펜틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질-1-사이클로헥실-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소부틸-3-메틸-1H-피라졸,
    4-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸,
    2-[4-벤질-5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-3-메틸-피라졸-1-일]-피리딘,
    4-벤질-3-메틸-5-(3-니트로-페녹시)-1-페닐-1H-피라졸,
    3-(4-벤질-5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일옥시)-벤조니트릴,
    2-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    4-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸,
    2-[5-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    2-[5-(3-클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    2-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘,
    3-클로로-5-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘,
    1-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-피리딘-2-온,
    3-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    3-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3H-피리미딘-4-온,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시메틸]-피리딘,
    3-(4-벤질-5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일설파닐)-벤조니트릴,
    3-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일-메탄올,
    [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘-4-일-메탄올,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸설파닐]-피리딘,
    4-벤질-5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸,
    4-{[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-플루오로-메틸}-피리딘,
    5-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-2-메틸-피리딘,
    5-브로모-4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-3-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리미딘,
    3-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-2-니트로-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸설파닐]-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리미딘,
    3-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘-2-일아민,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘,
    3-클로로-4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    3-클로로-4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메톡시]-6-메틸-피리미딘-2-일아민,
    3-브로모-5-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘-3-일-아민,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-벤조니트릴,
    2-클로로-4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    2-클로로-4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-6-메틸-피리딘,
    2-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피라진,
    4-[5-(3-클로로-5-메톡시-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메톡시-피리딘,
    3-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메틸]-2-(메틸티오)피리딘,
    4-[5-(3-브로모-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-클로로-피리딘,
    3-클로로-4-(1-이소프로필-3-메틸-5-m-톨릴설파닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘,
    3-클로로-4-[5-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘,
    4-[5-(3-브로모-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘,
    3-플루오로-4-(1-이소프로필-3-메틸-5-m-톨릴설파닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘,
    4-[5-(3,5-디메틸-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-플루오로-피리딘,
    5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-4-티오펜-3-일메틸-1H-피라졸,
    {3-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-디메틸-아민,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3,5-디메틸-이속사졸, 및
    6-[5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-피리딘-2-카보니트릴로 구성된 군에서 선택된 화합물인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 및 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2가 아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A가 일반식 CH(OH)Z(이 때, Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
    A가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 하기 화학식 I-A의 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-A
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2'는 임의로 치환된 페닐이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A'는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A'는 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A'는 일반식 CH(OH)아릴의 기를 의미하거나; 또는
    A'는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
    X는 S 또는 O를 나타낸다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-12-알킬은 1 내지 5개의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    R2'가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A'가 CH2-(페닐-C1-4-알콕시), CH2-(피리딜-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A'가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A'가 일반식 CH(OH)아릴의 기를 의미하거나; 또는
    A'가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다)의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    R2'가 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-7-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-2-알킬이고;
    A'가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A'가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 벤질이고, 이 때 C1-7-알킬은 1 내지 3개의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    R2'가 C1-2-알킬, 불소, 염소 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-7-알킬 또는 C1-2-알콕시-C1-2-알킬이고;
    A'가 CH2-(페닐-C1-2-알콕시), CH2-(피리딜-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 페닐로 또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 페닐은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택되고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-7-알킬이고;
    R2'가 염소 및 시아노에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-7-알킬이고;
    A'가 CH2-(아릴-C1-2-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-2-알콕시), 및 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 4-피리딜은 C1-2-알킬, C1-2-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-2-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-4-알킬이고;
    R2'가 1 내지 3개의 염소 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3이 C1-4-알킬이고;
    A'가 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 메틸기이고, 이 때 4-피리딜은 C1-2-알킬 및 염소에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물.
  18. 제 12 항에 있어서,
    A'가 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), CH2-(헤테로사이클릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, S-C1-4-알킬 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
    A'가 일반식 CH2-U-헤테로사이클릴(이 때, U는 O, S 또는 NR"(이 때, R"은 수소 또는 C1-4-알킬이다)을 나타낸다)의 기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴은 C1-4-알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 및 NRR'(이 때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    A'가 일반식 CH(OH)아릴의 기를 의미하거나; 또는
    A'가 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 시아노, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
    X가 S 또는 O를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 하기 화학식 I-A의 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-A
    상기 식에서,
    R1은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아실, C1-4-알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐설포닐, 아릴, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1-4-알킬이고, 이 때 페닐은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2'는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R3은 C1-12-알킬 또는 C1-4-알콕시-C1-4-알킬이고;
    A'는 CH2-(아릴-C1-4-알킬아미노), CH2-(아릴-C1-4-알콕시), 및 임의로 치환된 아릴로또는 임의로 치환된 4-피리딜로 치환된 C1-4-알킬로 구성된 군에서 선택된 기를 의미하고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 4-피리딜은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    A'는 일반식 CH(OH)Z'(이 때, Z'는 아릴을 나타낸다)의 기를 의미하거나; 또는
    A'는 일반식 CH=CHW(이 때, W는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 이 때 아릴은 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 이들 치환기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 의미하고;
    X는 S 또는 O를 나타낸다.
  20. 제 12 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S를 나타내는, 화학식 I-A의 화합물.
  21. 제 10 항에 정의된 화합물, 이의 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 에테르, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 12 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제 12 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 12 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 약학적 유효량의 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및, 필요시, 약학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  27. 본원에 기술된 바의 발명.
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