MXPA03003070A - Derivados de pirazol para tratamiento de enfermedades virales. - Google Patents

Derivados de pirazol para tratamiento de enfermedades virales.

Info

Publication number
MXPA03003070A
MXPA03003070A MXPA03003070A MXPA03003070A MXPA03003070A MX PA03003070 A MXPA03003070 A MX PA03003070A MX PA03003070 A MXPA03003070 A MX PA03003070A MX PA03003070 A MXPA03003070 A MX PA03003070A MX PA03003070 A MXPA03003070 A MX PA03003070A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
substituted
methyl
substituents
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA03003070A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian William Dymock
Original Assignee
F Hoffmannla Roche Ag
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmannla Roche Ag, Hoffmann La Roche filed Critical F Hoffmannla Roche Ag
Publication of MXPA03003070A publication Critical patent/MXPA03003070A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos y conocidos derivados de pirazol, un proceso para su elaboración, a composiciones farmacéuticas y el uso de tales compuestos en medicina. En particular, los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana que esta implicada en la replicación viral. Por consiguiente los compuestos de esta invención se pueden usar favorablemente como agentes terapéuticos para los procesos mediados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Específicamente, la invención describe el uso de compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamien

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VIRALES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos y conocidos derivados de pirazol, un proceso para su elaboración, las composiciones farmacéuticas y el uso de tales compuestos en medicina, especialmente en el tratamiento de enfermedades virales. En particular, los compuestos son inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana que está implicada en replicación viral. Por consiguiente los compuestos de esta invención se pueden usar f vorablemente como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado final de la infección de distintos retrovirus, virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) o tipo 2 (VIH-2) . Se han identificado varios puntos críticos en el ciclo de vida del virus como posibles objetivos para intervenciones terapéuticas. La inhibición de uno de estos, la transcripción del ARN viral a ADN viral (transcriptasa inversa, TR) , ha proporcionado diversas terapias actuales usadas en el tratamiento del SIDA. La inhibición de la transcriptasa inversa proporciona la primera forma de tratamiento para la infección de VIH con 3'- REF:145844 azido-3 ' -desoxitimidina (AZT) . Desde entonces han aparecido diversos inhibidores, generalmente formando dos clases: análogos de nucleósidos y no nucleósidos. Como ejemplo del último se han encontrado que ciertas benzoxacinonas, por ejemplo efavirenz son útiles en la inhibición de la TR del VIH. No obstante, el desarrollo de diversos tipos de resistencia viral a los inhibidores de TR actuales es un problema constante. Por lo tanto, el desarrollo de compuestos eficaces contra las resistencias es un logro importante . Los derivados de pirazol se han descrito en la literatura con diferentes usos (por ejemplo agroquímica o tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés) . El documento EP 0 627 423 describe derivados de pirazol y su uso como bactericidas en agrohorticultura . El documento US 6,005,109 describe derivados de pirazol y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés. Los no derivados de pirazol ya se han descrito en la literatura para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos pirazol que son potentes inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana, que está implicada en la replicación viral, y que por consiguiente muestra un potencial para ser eficaz como fármaco antiviral. La presente invención describe el uso de compuestos de fórmula 1 en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido de C1-12, cicloalquilo de C3-8/ acilo, alquilsulfonilo Ci-4/ fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido ; es arilo o fenilo opcionalmente sustituido; RJ es alquilo de C1-12 o alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 ; A indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci- -alquilamino) , CH2- (aril-Ci-4-alcoxi ) , CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi), alquilo de Ci-< con arilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido; o A indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de C1-4 o A indica un grupo de fórmula CH(V)Z, en donde V representa OH o F, y en donde Z representa arilo o heterociclilo ; o A indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; X representa ? u 0; Para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamiento. El término alquilo" tal como se usa aqui denota un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo incluyendo sus diferentes isómeros. Preferiblemente el término * alquilo" denota un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de l a 7 o de l a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente el término * alquilo" denota un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes apropiados para la cadena alquilo se pueden seleccionar de uno o más arilo, heterociclilo, alcoxi, hidroxi o halógeno. Los términos "arilo", ^heterociclilo" , 'alcoxi" y "halógeno" se definen más adelante. Los sustituyentes preferidos para la cadena alquilo son sustituyentes 1-5 seleccionados de flúor, cloro y bromo, más preferiblemente sustituyentes flúor 1-5 y más preferiblemente sustituyentes flúor 1-3. En caso de más de un sustituyente unido al grupo alquilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Arilo (definido posteriormente) como sustituyente para el grupo alquilo también puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi C1-.1, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Más preferiblemente, el arilo está sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Heterociclilo (definido posteriormente) como sustituyente para el grupo alquilo también puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 (cuando sea químicamente posible) sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Más preferiblemente, el heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Alquilo en R1 es preferiblemente un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7, I a 6 ó l a 4 átomos de carbono tal como se define anteriormente. Los sustituyentes adecuados para el grupo alquilo se seleccionan de arilo, heterociclilo o halógeno. Los sustituyentes preferidos para la cadena alquilo son sustituyentes 1-5 seleccionados de flúor, cloro y bromo, más preferiblemente sustituyentes flúor 1-5 y más preferiblemente sustituyentes flúor 1-3. Más preferiblemente el alquilo en R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo incluyendo sus diferentes isómeros, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoro-etilo . Más preferiblemente alquilo en R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo. Alquilo en R3 es preferiblemente un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada no sustituido que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo incluyendo sus isómeros diferentes. Más preferiblemente alquilo en R"3 es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada no sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término " cicloalquilo" tal como se usa aqui denota un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituida que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, que se puede fusionar a un carbociclo o heterociclo monociclico, biciclico o triciclico aromático, parcialmente insaturado o saturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo a fenilo . Sustituyentes adecuados para cicloalquilo se puede seleccionar de uno o más de aquellos nombrados para alquilo. Cicloalquilo en R1 es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente un grupo cicloalquilo no sustituido que contiene de 3 a 6 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Más preferiblemente cicloalquilo en R" es ciclopentilo o ciclohexilo . El término w alcoxi" tal como se usa aqui denota un grupo alquil-oxi de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 7 átomos de carbono en donde la porción 'alquilo" es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos para grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi , n-butiloxi, 1-sec-butiloxi, iso-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi incluyendo sus diferentes isómeros. Sustituyentes adecuados para el grupo alcoxi se seleccionan de arilo, hidroxi, halógeno o amino . El término * alcoxialquilo" tal como se usa aqui denota un grupo alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define anteriormente que está unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente 1-2 átomos de carbono) tal como se define anteriormente. Ejemplos son metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butíloxibutilo, terc-butiloxibutilo incluyendo sus diferentes isómeros. El grupo alcoxialquilo preferido en la invención es alcoxi-Ci-2~alquilo-Ci-2 ¦ Alcoxialquilo en R3 es preferiblemente metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo o etoxietilo. El término acilo" tal como se usa aqui denota un grupo de fórmula C(=0)H, C(=0) alquilo o C (=0) fenilo en donde alquilo es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos acilo más preferidos son C(=0)H, C (=0) alquilo o C(=0) fenilo en donde alquilo es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada no sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Acilo en R1 es independientemente entre sí preferiblemente metilcarbonilo (acetilo), etilcarbonilo (propionilo) , propilcarbonilo, butilcarbonilo o fenilcarbonilo (benzoilo) . El término * alquilsulfonilo" tal como se usa aquí denota un grupo de fórmula S (=0) 2 (alquilo) en donde alquilo es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada no sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo más preferidos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, 1-sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo o terc-butilsulfonilo. Alquilsulfonilo en R1 es preferiblemente metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, 1-sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo o terc-butilsulfonilo. El término w arilo" tal como se usa aquí denota naftilo y fenilo opcionalmente sustituidos, ambos unidos opcionalmente mediante benceno a un carbociclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o triciclico aromático, parcialmente insaturado o saturado opcionalmente sustituido por ejemplo a ciclohexilo o ciclopentilo . Sustituyentes adecuados para arilo se pueden seleccionar de 1, 2, 3, 4 ó 5, preferiblemente 1, 2 ó 3 radicales de aquellos nombrados para alquilo, preferiblemente seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, S-Ci_4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci_< . Los sustituyentes para arilo también se pueden seleccionar de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo.
En el caso de que más de un sustituyente esté unido al grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre si. Arilo en R1 es preferiblemente fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 1-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo o 3~fluoro-fenilo . Más preferiblemente arilo en R1 es fenilo. Arilo en R¿ es preferiblemente fenilo o naftilo. Fenilo opcionalmente sustituido en R2 puede ser fenilo sustituido con sustituyentes 1-5, pref riblemente 1, 2 ó 3 radicales de aquellos seleccionados alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro. Los sustituyentes para fenilo en R: también pueden ser seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Ejemplos para el fenilo opcionalmente sustituido son fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 2 , -dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3, 6-dimetilfenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxi fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3, 6-dimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2 , 4-dihidroxifenilo , 2 , 5-dihidroxifenilo, 2, 6-dihidroxifenilo, 3, -dihidroxifenilo, 3,5- dihidroxi fenilo, 3, 6-di idroxifenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2 , 3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 2 , 6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2 , 3 , -tri fluorofenilo, 3, 4, 5-trifluorofenilo, 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2 , -diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2 , 3 , 4-triclorofenilo, 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2, 3, , 5, 6-pentaclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo , 2, 3-dibromofenilo, 2 , 4-dibromofenilo, 2 , 5-dibromofenilo, 2, 6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3, 5-dibromofenilo, 3, 6-dibromofenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2 , 3-dicianofenilo, 2 , -dicianofenilo, 2 , 5-dicianofenilo, 2, 6-dicianof nilo, 3,4-dicianofenilo, 3, 5-dicianofenilo, 3, 6-dicianofenilo, 2-nitro-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-nitro-fenilo, 2 , 3-dinitrofenilo, 2 , 4-dinitrofenilo, 2, 5-dinitrofenilo, 2, 6-dinitrofenilo, 3,4-dinitrofenilo, 3, 5-dinitrofenilo, 3, 6-dinitrofenilo, 1-cloro-2-metoxi-fenilo, l-cloro-3-metoxi-fenilo, l-cloro-4-metoxi-fenilo, 1-cloro 5-metoxi-fenilo, 2-cloro-l-metoxi-f nilo, 2-cloro-3-metoxi-fenilo, 2-cloro-4-metoxi-fenilo, 2-cloro-5-metoxi-fenilo, 3-cloro-l-metoxi-fenilo, 3-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-5-metoxi-fenilo . Los ejemplos más preferidos para fenilo opcionalmente sustituido son fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi- fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2 , -diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2, 3, -triclorofenilo, 3, 4, 5-triclorofenilo o 2, 3, 4, 5, 6-pentaclorofenilo . Los ejemplos más preferidos para fenilo opcionalmente sustituido son fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-cloro-fenilo o 3 , 5-diclorofenilo . El término * fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" tal como se usa aquí denota un grupo de fórmula S (=0) ( fenilo ) en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5, preferiblemente 1, 2 ó 3 radicales de aquellos seleccionados de alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Ejemplos para fenilo opcionalmente sustituido son tal como se han mencionado anteriormente, preferiblemente fenilsulfonilo . El término * alquilo de C1.-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo)" tal como se usa aquí denota un alquilo de Ci-4 tal como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo arilo (preferiblemente un grupo fenilo) o con un grupo arilo sustituido (preferiblemente un grupo fenilo sustituido) que está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5, preferiblemente 1, 2 ó 3 radicales de aquellos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-í-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de C1-4. Los sustituyentes del arilo sustituido (preferiblemente fenilo) se pueden seleccionar de alquilo de Ci-4/ alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo y ciano, o los sustituyentes se pueden seleccionar opcionalmente de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo. En el caso de que más de un sustituyente esté unido al grupo arilo (preferiblemente grupo fenilo) , esos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre si. Los sustituyentes preferidos para arilo sustituido (preferiblemente fenilo) se seleccionan de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo o los sustituyentes se seleccionan de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, metil-amino y di-metil-amino. En esta invención 'alquilo de Ci_4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido" es el preferido. Ejemplos son fenilmetilo (bencilo) , feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, tolilmetilo, toliletilo, tolilpropilo, tolilbutilo, 2, 3-dimetilfenilmetilo, 2 , 4-dimetilfenilmetilo, 2, 5-dimetilfenilmetilo, 2, 6-dimetilfenilmetilo, 3, 4-dimetilfenilmetilo, 3, 5-dimetilfenilmetilo, 3, 6-dimetilfenilm.etilo, metoxifenilmetilo, metoxifeniletilo, metoxifenilpropilo, metoxifenilbutilo, dimetoxifenilmetilo, dimetoxifeniletilo, dimetoxifenilpropilo, dimetoxifenilbutilo, 2-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifeniletilo, 4-hidroxifenilmetilo, 2, 3-dihidroxifenilmetilo, 2, 4-dihidroxifenilmetilo, 2, 6-dihidroxifenilmetilo, 3, -dihidroxifenilmetílO, 3,5-dihidroxifenilmetilo, 3, 6-dihidroxifenilmetilo, 2-hidroxifeniletilo, 3-hidroxifeniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 2-hidroxifenilpropilo, 3-hidroxifenilpropilo, 4-hidroxifenilpropilo, 2-hidroxifenilbutilo, 3-hidroxifenilbutilo, 4-hidroxifenilbutilo, 2-fluorofenilraetilo, 3-fluorofenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 2, 3-difluorofenilmetilo, 2,4-difluorofenilmetilo, 2, 5-difluorofenilmetilo, 2, 6-difluorofenilmetilo, 3, 4-difluorofenilmetilo, 3, 5-difluorofenilmetilo, 3,6-difluorofeni etilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 4-fluorofeniletilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2, 3-diclorofenilmetilo, 2, 4-diclorof nilmetilo, 2,5-diclorofenilmetilo, 2, 6-diclorofenilmetilo, 3, -diclorofenilmetilo, 3.5-diclorofenilmetilo, 3, 6-diclorofenilmetilo, 2-clorofeniletilo, 3-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-bromofenilmetilo, 3-bromofenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, 2, 3-dibromofenilmetilo, 2,4-dtbromofenilmetilo, 2, 5-dibromofenilmetilo, 2, 6-dibromofenilmetilo, 3, 4-dibromofenilmetilo, 3, 5-dibromofenilmetilo, 3, 6-dibromofenilmetilo, 2-bromofeniletilo, 3-bromofeniletilo, 4-bromofeniletilo, 2-cianofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, 2,3-dicianofenilmetilo, 2, 4-dicianofenilmetilo, 2, 5-dicianofenilmetilo, 2, 6-dicianofenilmetilo, 3, 4-dicianofenilmetilo, 3, 5-dicianofenilmetilo, 3.6-dicianofenilmetilo, 2-dimetilaminofenilmetilo, 3-ddjtietilaminofenilmetilo, 4-d±metilaminofenilm.etilo, 2,3-di-di-metilaminofenilmetilo, 2, 4-di-dimetilaminofenilmetilo, 2,5-di-dimetilaminofenilmetilo, 2, 6-di-dimetilaminofenilmetilo, 3,4-di-dimetilaminofenilmetilo, 3, 5-di-dimetilaminofenilmetilo o 3 , 6-di-dimetilaminof enilmetilo . Alquilo de Ci-< sustituido con fenilo opcionalmente sustituido para R1 es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente fenilmetilo (bencilo) . Alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido para el sustituyente A son tal como se han definido anteriormente, preferiblemente fenilmetilo (bencilo), 4-metilfenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo, 4-nitrofenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, feniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-nitrofeniletilo, 4-fluorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-bromofeniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, 2-cianofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-c i ano fenilmetilo, 2, 3-dicianof enilmetilo, 2, -dicianofenilmetilo, 2,5-dicianofenilmetilo, 2, 6-dicianofenilmetilo, 3, -dicianof enilmetilo, 3, 5-dicianofenilmetilo, 3, 6-dicianofenilmetilo, 2-dimetilaminofenilmetilo, 3-dimetilaminofenilmetilo, 4-dimetilaminofenilmetilo, 2, 3-di-dimetilaminofenilmetilo, 2,4-di-dimetilaminofenilmetilo, 2, 5-di-dimetilaminofenilmetilo, 2,6-di-dimetilaminofenilmetilo, 3, -di-dimetilaminofenilmetilo, 3,5-di-dimetilaminofenilmetilo o 3 , 6-di-dimetilaminof enilmetilo . Los ejemplos más preferidos son fenilmetilo (bencilo) , feniletilo, 2-cianofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, 2-dimetilaminof enilmetilo, 3-dimetilaminofenilmetilo o 4-di etilaminof enilmetilo . Arilo en CH(OH)-arilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente naftilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para arilo se pueden seleccionar de 1/ 2, 3, 4 ó 5 de alquilo de Ci-,, alcoxi de Ci-,, hidroxi, flúor, cloro o bromo, preferiblemente 1, 2 ó 3 radicales de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. El arilo preferido en CH(OH)-arilo para el sustituyente A es fenilo. Arilo en CH(F) -arilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente fenilo, naftilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para arilo se pueden seleccionar de 1, 2, 3, 4 6 5 de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo, preferiblemente 1, 2 ó 3 radicales de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. El arilo preferido en CH (OH) -arilo para el sustituyente A es fenilo. Arilo en CH=CH-arilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente fenilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El grupo etenodiilo (-CH=CH-) puede tener la configuración (E) o (Z) . Ambas formas isoméricas de estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención. La configuración preferida del grupo etenodiilo en esta invención es la configuración (E) . Los sustituyentes adecuados para arilo se pueden seleccionar de 1, 2, 3, 4 ó 5 de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_ 4, hidroxi, flúor, cloro o bromo, preferiblemente 1, 2 ó 3 residuos de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro c bromo. El arilo preferido en CH=CH-arilo para el sustituyente A es fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxi fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo . El arilo más preferido en CH=CH-arilo para el sustituyente A es fenilo. El término *arilalcoxi" tal como se usa aquí denota un arilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente que está unido a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define ante iormente. Los ejemplos preferidos son enil-metil-oxi (fenilmetoxi o benciloxi), 4-metilfenilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi , 4-fluorofenilmetoxi o 4-clorofenilmetoxi . El ejemplo más preferido es fenil-metil-oxi . El término * arilalquilamino" tal como se usa aquí denota un grupo de fórmula N (R) -Ci-4-alquil-arilo en donde un arilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente está unido al grupo alquilo que contiene de 1 a 4 carbonos, que está unido al grupo amino . El grupo amino está también sustituido con R, en donde R es un hidrógeno o un radical hidrocarburo no sustituido de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo es fenil-metil-amino (metil ) (bencilaminometilo) . El término 11 heterociclilo" tal como se usa aquí denota un heterociclo bicíclico o monocíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. También se incluyen dentro de la presente invención compuestos heterociclilo con un grupo oxo (=0) . Ejemplos de heterociclos adecuados son furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 1-tiofenilo, 2-tiofenilo, 2-piridinilo (2-piridilo) , 3-piridinilo ( 3-piridilo) , 4-piridinilo (4-piridilo) , 1H-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ona, 3H-pirimidin-4-ona, piridazina ( 1 , 2-diazina) , pirimidina ( 1 , 3-diazina) , pirazina ( 1, -diazina) , oxazol o isoxazol (iso-oxazol ) . Los sustituyentes adecuados para heterociclilo se pueden seleccionar de 1, 2, 3 ó 4 (donde sea químicamente posible), más preferiblemente 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci_4. Los sustituyentes para heterociclo sustituido también se pueden seleccionar de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo, o los sustituyentes se pueden seleccionar opcionalmente de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4/ hidroxi, flúor, cloro y bromo. En el caso de que más de un sustituyente esté unido al grupo heterociclilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Para todos los ejemplos citados para 'heterociclilo" estos sustituyentes pueden estar en cualquier posición química posible. Por ejemplo metilpiridilo indica que el sustituyente metilo puede estar unido en la posición 3, 4, 5 ó 6 de 2-piridilo o en la posición 2, 4, 5 ó 6 de 3-piridilo o en la posición 2, 3, 5 ó 6 de 4-piridilo. El término 'alquilo de Ci-, sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido" tal como se usa aquí para el sustituyente A denota un alquilo de Ci_4 tal como se define anteriormente que esta sustituido con un grupo heterociclilo o con un grupo heterociclilo sustituido que está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 (donde sea químicamente posible) , más preferiblemente 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 de aquellos sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-<¡, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci_4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1- . Los sustituyentes para heterociclo sustituido también se pueden seleccionar de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo. En la invención se prefiere alquilo de Ci, de Ci-z y de C3-4 sustituido con heterociclo opcionalmente sustituido. Ejemplos son furilmetilo, furiletilo, furilpropilo, furilbutilo, metilfuriletilo, metoxifurilmetilo, metilfurilmetilo, dimetilfurilmetilo, etilfurilmetilo, metoxifurilmetilo, metoxifuriletilo, dimetoxi furilmetilo , hidroxifurilmetilo, hidroxifuriletilo, dihidroxifurilmetilo, fluorofurilmetilo, difluorofurilmetilo, clorofurilmetilo, clorofuriletilo, diclorofurilmetilo, diclorofurilitietilo, bromofurilmetilo, dibromo furilme ti lo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, pirrolilpropilo, pirrolilbutilo, metilpirrolilmetilo, metilpirroliletilo, dimetilpirrolilmetilo, etilpirroliliaetilo, metoxipirrolilmetilo, metoxipirroliletilo, diinetoxipirrolilirietilo, hidroxipirrolilmetilo, hidroxipirroliletilo, dihidroxipirrolilmetilo, fluoropirrolilmetilo, dif luoropirrolilmetilo, cloropirrolilmetilo, cloropirroliletilo, dicloropirrolilmetilo, dicloropirrolilmetilo, bromopirrolilmetilo, dibromopirrolirmetilo, tiofenilmetilo (2-tiof enilmetilo, 3-tiof enilmetilo) , tiof eniletilo, tiof enilpropilo, tiof enilbutilo, metiltiof enilmetilo, metiltiof eniletilo, dimetiltiofenilmetilo, etiltiofenilmetilo, metoxitiofenilmetilo, me toxi tiof eniletilo, dimetoxitiofenilmetilo, hidroxitiofenil etilo, hidroxitiofeniletilo, dihidroxitiof enilmetilo, fluorotiof enilmetilo, difluorotiof enilmetilo, clorotiofenilmetilo, clorotiofeniletilo, diclorotiof enilmetilo, diclorotiofenilitietilo, bromotiofenilmetilo, dibromotiof enilmetilo, piridinilmetilo (2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo) , piridiniletilo, piridinilpropilo, piridinilbutilo, 3-metil-2-piridini etilo, 4-metil-2-piridinilmetilo, 5-metil- 2piridinilmetilo, 6-me ti 1-2 -piridinilmetilo, 2 -me til- 3-piridinilmetilo, 4-metil-3-piridinilmetilo, 5-metil-3-piridinilmetilo, 6-metil- 3-piridinilmetilo, 2-metil-4-pi idinilmetilo, 3-metil-4-piridinilmetilo, 5-metil-4-piridinilmetilo, i 6-metil- -piridinilmetilo, 3-metoxi-2-piridinilmetilo, 4 -me toxi- 2 -piridinilmetilo, 5-metoxi-2-piridinilmetilo , 6-metoxi-¦2--piridinilmetilo, 2-metoxi--3-piridinilmetilo , 4-metoxi-¦3--piridinilmetilo, 5-metoxi--3-piridinilmetilo, 6-metoxi-¦3--piridinilmetilo, 2-metoxi--4-piridinilmetilo, 3-metoxi-¦4--piridinilmetilo, 5-metoxi--4-piridinilmetilo, 6-metoxi-¦4--piridinilmetilo, 3- fluoro--2-piridin lmetilo , 4-fluoro-¦2--piridinilmetilo, 5-fluoro--2-piridinilmetilo, 6-fluoro-¦2--piridinilmetilo, 2-fluoro--3-piridinilmetilo, 4-fluoro-¦3--piridinilmetilo, 5-fluoro-¦3-piridinilmetilo, 6-fluoro-¦3--piridinilmetilo, 2-fluoro-¦4-piridinilmetilo, 3-fluoro-¦4--piridinilmetilo, 5-fluoro-¦4-piridinilmetilo, 6-fluoro' -4 -piridinilmetilo, 3-cloro-¦2-pi idinilmetilo, 4-cloro- 2--piridinilmetilo, 5-cloro-¦2-piridinilmetilo, 6-cloro- 2 --piridinilmetilo, 2-cloro-¦3-piridinilmetilo, 4-cloro- 3--piridinilmetilo, 5-cloro-¦3-piridinilmetilo, 6-cloro-¦3--piridinilmetilo, 2-cloro-¦4-piridinilmetilo, 3-cloro- 4--piridinilmetilo, 5-cloro-¦4-piridinilmetilo, 6-cloro- 4--piridinilmetilo, 3-bromo- 2-piridinilmetilo, 4-bromo-2--piridinilmetilo, 5-bromo-¦2-piridinilmetilo, 6-bromo-2--piridinilmetilo, 2-b omo-3-piridinilmetilo, 4-bromo-3--piridinilmetilo, 5-bromo- 3-pi idinilmetilo, 6-bromo-3--piridinilmetilo, 2-bromo- 4-pi idinilmetilo , 3-bromo-4--piridinilmetilo, 5-bromo- 4-piridinilmetilo, 6-bromo-4--piridinilmetilo, 3-ciano-2-piridinilmetilo, 4-ciano-2--piridinilmetilo, 5-ciano-2-piridinilmetilo, 6-ciano-2--piridinilmetilo, 2-ciano-3- piridinilmetilo, 4-ciano-3-piridinilmetilo, 5-ciano-3-piridinilmetilo, 6-ciano-3-piridinilmetilo, 2-ciano-4-piridinilmetilo, 3-ciano-4-piridinilmetilo , 5-ciano-4-piridinilmetilo, 6-ciano-4-piridinilmetilo, 3- (metiltio) -2-piridinilmetilo, 4- (metiltio) -2~piridinilmetilo, 5- (metiltio) -2-piridinilmetilo, 6- (metiltio) -2-piridinilmetilo, 2- (metiltio) -3-piridinilmetilo, 4- (metiltio) -3-piridinilmetilo, 5- (metiltio) -3-piridinilmetilo, 6- (metiltio) -3-piridinilmetilo, 2- (metiltio) -4-piridinilmetilo, 3- (metiltio ) -4-piridinilmetilo, 5- (metiltio) -4-piridinilmetilo, 6- (metiltio ) -4-piridinilmetilo, 2-cloro-3-me til- 4 -piridinilmetilo, 2-cloro-5-met i 1-4 -piridinilmetilo, 2-cloro-6-met i 1-4 -piridinilmetilo, 3-cloro-5-metil-4-piridinilmetilo, 3-cloro-6-metil-4-piridinilmetilo, 5-cloro-6-metil-4-piridinilmetilo, metilpiridiniietiio, dimetilpiridinilmetilo, etilpiridinilmetilo, metoxipiridinilmetilo, metoxipiridiniletilo, dimetoxipiridinilmetilo, hidroxipiridinilmetilo, hidroxipiridiniletilo, dihidroxipiridinilmetilo, fluoropiridiniliaetilo, dif luoropiridinilmetilo, cloropiridinilmetilo, cloropiridiniletilo, dicloropiridinilmetilo, bromorpiridinilitietilo, dibromopiridinilinetilo, indolilmetilo, indoliletilo, indolilpropilo, indolilbutilo, metilindolilmetilo, metilindoliletilo, di etilindolilitietilo, etilindolilmetilo, metoxi indolilmetilo, metoxiindoliletilo, dimetoxiindolilietilo, hidroxiindolilmetilo, hidroxiindoliletilo, dihidroxiindolilmetilo, fluoroindolilmetilo, difluoroindolilmetilo, cloroindolilmetilo, cloroindoliletilo, dicloroindolilmetilo, dicloroindolilmetilo, bromoindolilmetilo, dibromoindolilirietilo, 2-bromo-pirimidin-4-ilo, 5-bromo-pirinddin-4-ilo, 6-bromo-pirimidin-4-ilo, oxazolilmetilo, 3-metil-oxazolilmetilo, 4-metil-oxazolilmetilo, 5-metil-oxazolilmetilo, 3 , 5-dimetil-oxazolilmetilo, 3, -dimetil-oxazolilmetilo, 4, 5-dimetil-oxazolilmetilo, oxazolilmetilo o isoxazolilmetilo. Ejemplos preferidos son furilmetilo, furiletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, 4-piridinilmetilo (2-piridini metilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo) , 4-piridiniletilo, indolibmetilo, indoliletilo, 2-bromo-pirimidin-4-ilo, 5-bromo-pirirnidin-4-ilo, 6-bromo-piriiriidin-4-ilo, tiofenilmetilo (2-tiofeni metilo, 3-tiofenilmetilo) , tiofeniletilo, 6-bromo-piriiaidin-4-ilo, oxazolilmetilo/ 3-metil-oxazolilmetilo, 4-metil-oxazolilmetilo, 5-metil-oxazolilmetilo, 3, 5-dimetil-oxazolilmetilo, 3, -dimetil-oxazolilmetilo, 4 , 5-dimetil-oxazolilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, 3-metoxi-4-piridinilmetilo, 2-fluoro-4-piridinilmetilo, 2-cloro-4-piridinilmetilo, 3-cloro-4-piridinilmetilo , 5-bromo-3-piridinilmetilo, 3-ciano-2-piridinilmetilo, 2- (metiltio ) -3-piridinilmetilo, 3-cloro-5-metil-4-piridinilmetilo, y los ejemplos más preferidos son 4-piridinilmetilo y 4-piridiniletilo . La fórmula ¾CH2-U-heterociclilo" tal como se usa aquí para el sustituyente A denota un grupo heterociclilo tal como se define aqui, el' cual está unido al grupo ¾U" que representa O, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de C1-4. La fracción heterociclilo-U" está unida al grupo metilo. El grupo heterociclilo mencionado anteriormente está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4, preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1-2 seleccionados de alquilo de Ci-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-^ . Los ejemplos preferidos para la fracción "heterociclilo-U" son 4-piridil-oxi, 3-piridil-oxi, 2-piridil-oxi, 2-nitro-3-piridil-oxi, 2-amino-3-piridil--oxi, 4-metil-3-piridil-oxi, 5-cloro-3-piridil-oxi, 2-amino-6-metil-l, 3-pirimidin-4il-oxi, 4-piridil-mercapto, 3-piridil-mercapto, 2-piridil-mercapto, 4-piridil-amino, 3-piridil-amino o 2-piridil-amino. Heterociclilo en CH (OK) -heterociclilo para el sustituyente A es tai como se ha definido anteriormente, preferiblemente furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para heterociclilo se pueden seleccionar de 1, 2, 3 ó 4 (donde sea químicamente posible) de alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, hidroxi, flúor, cloro o bromo, preferiblemente 1 ó 2 de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. El heterociclilo preferido en CH (OH) -heterociclilo para el sustituyente A son 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo. Heterociclilo en CH (F) -heterociclilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para heterociclilo se pueden seleccionar de 1, 2, 3 ó 4 (donde sea químicamente posible) de alquilo de Ci- alcoxi de C]-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo, preferiblemente 1 ó 2 de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. Los heterociclilos preferidos en CH (OH) -heterociclilo para el sustituyente A es 4-piridinilo. Heterociclilo en CH=CH-heterociclilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente piridinilo o un grupo piridinilo opcionalmente sustituido. El grupo etenodiilo (-CH=CH-) puede tener la configuración (E) o (Z) . Ambas formas isoméricas de estos compuestos entran dentro del alcance de la presente invención. La configuración preferida del grupo etenodiilo en esta invención es la configuración (E) . Los sustituyentes adecuados para heterociclilo se pueden seleccionar de 1 , 2, 3 6 4 (donde sea químicamente posible) de alquilo de Ci-,f alcoxi de Ci_4/ hidroxi, flúor, cloro o bromo, preferiblemente 1 ó 2 de metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo. El heterociclilo preferido en CH=CH-heterociclilo para el sustituyente A es piridinilo, 4-metilpiridinilo, 4-metoxipiridinilo, 4-fluoropiridinilo o 4-cloropiridinilo . El heterociclilo más preferido en CH=CH-heterociclilo para el sustituyente A es piridinilo.
El término "heterociclilalcoxi" tal como se usa aquí denota un arilo o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente que está unido a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define anteriormente. Los ejemplos preferidos son 4-piridil-metil-oxi ( -piridilmetoxi ) , 3-piridil-metí1-oxi (3-piridilmetoxi ) , 2-piridil-metil-oxi ( 2-piridilmetoxi ) . El término halógeno abarca flúor, cloro, bromo e yodo. El halógeno más preferido es flúor, cloro o bromo y el halógeno más preferido es flúor o cloro. En esta invención el término *X" representa S o O, preferiblemente S. Cualquier grupo funcional (es decir, reactivo) presente en un lado de la cadena se puede proteger, con un grupo protector siendo un grupo conocido de por si, por ejemplo, tal como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. Ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Per ejemplo, un grupo amino se puede proteger con terc-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z) . Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más de un átomo de carbono asimétrico y puede por lo tanto presentarse como racémico y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas de diastereómeros y diastereómeros individuales. Por lo tanto cuando un compuesto de la invención contiene un doble enlace olefinico, este puede tener la configuración (E) o (Z) . También, cada centro quiral puede tener la configuración R o S. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula I que son ácidos pueden formar sales aceptables farmacéuticamente con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico y hidróxido potásico; hidróxidos de metales alcalino-térreos, por ejemplo hidróxido cálcico, hidróxido bárico e hidróxido magnésico, y similares; con bases orgánicas por ejemplo N-etil piperidina, dibencilamina, y similares. Aquellos compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos halo-hidricos tales como ácido clorhídrico y ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mélico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosul fónico y ácido p- t o luensul fóni co , y similares. La formación y aislamiento de tales sales se puede realizar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Una modalidad preferida de la invención es el uso de compuestos de fórmula I en donde R es alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-e, acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, en donde alquilo de C1-12 puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de flúor, cloro y bromo, y en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo y ciano; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci_4, alcoxi de C-.. , hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; RJ es alquilo de C1-12 o alcoxi de Ci-4-alquilo de C1 - ; A indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci_,j-alquilamino) , CH2- (aril-Ci-4-alcoxi ) , CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi) , alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de d-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-C-.-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-i; o A indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci_4, y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de Ci-4 , flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR', en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-4; o A indica un grupo de fórmula CH(V)Z, en donde V representa OH o F, y en donde Z representa arilo o heterociclilo; o A significa un grupo de fórmula CH=CH , en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo; X representa S u O; Para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamiento. Otras modalidades preferidas de la invención son el uso de compuestos de fórmula I en donde R1 es alquilo de i-\2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-e, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo, en donde alquilo de C1-12 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-5, preferiblemente en donde R1 es alquilo de Ci-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-0 arilo, heterociclilo o alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo, en donde alquilo de C1-7 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, más preferiblemente en donde R1 es alquilo de C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-.fi, fenilo, piridilo o bencilo, en donde alquilo de C1-7 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, ' más preferiblemente en donde R3 es alquilo de C1-7; R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci_4; alcoxi de Ci-í, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro, preferiblemente en donde R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de Ci-4l alcoxi de Ci-4, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro, más preferiblemente en donde R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de C1.Zl flúor, cloro y ciano, más preferiblemente en donde R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de cloro y ciano; R"3 es alquilo de C1-12 o alcoxi de Ci-4-alquilo de preferiblemente en donde RJ es alquilo de Ci-i o alcoxi de de C1-2, más preferiblemente en donde RJ es alquilo de C1-1 o alcoxi de Ci-2-alquilo de C1-2, más preferiblemente en donde R3 es alquilo de C1-7; A significa un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci-4-alcoxi ) , CH2— (heterocicli1 —C1-4—a1coxi ) , alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, En donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-4 alcoxi de Ci- hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4; o A significa un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de C1-4, y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR', en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4 o A significa un grupo de fórmula CH (V) heterociclilo, en donde V representa OH o F; o A significa un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo, preferiblemente en donde A significa un grupo seleccionado de CH2-(fenil-Ci-2-alcoxi) , CH2- (piridil-Ci-2-alcoxi ) , alquilo de Ci_2 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci -4 , alcoxi de C_- - t , hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S -Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-4 ; o A significa un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-i , y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de alquilo de CI_Í, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR', en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci-4 ; o A significa un grupo de fórmula CH ( F) heterociclilo, más preferiblemente en donde A significa un grupo seleccionado de CH2- ( fenil-Ci_2 -alcoxi) , CH2- (piridil-Ci-2-alcoxi) , alquilo de Ci-2 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-2, alcoxi de C1-2, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-2-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci_z; o A significa un grupo de fórmula CH(F)Z, en donde Z representa heterociclilo, más preferiblemente en donde A significa un grupo seleccionado de CH2- ( fenil-Ci-2-alcoxi), CH2- (piridil-Ci-2-alcoxi ) , alquilo de Ci_2 sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-2-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-2; X representa S u 0; Para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamiento Otras modalidades preferidas de la invención son el uso de compuestos de fórmula I en donde R1 es alquilo de C1- 4 , preferiblemente en donde R1 es etilo o iso-propilo ; R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes cloro 1-3, preferiblemente en donde R'° es 3, 5-diclorofenilo; R3 es alquilo de Ci-4, preferiblemente en donde R3 es metilo; A significa un grupo alquilo de Ci_2 sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2 y cloro, preferiblemente en donde A significa un grupo alquilo de C1-2 sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2 y cloro; X representa S o O. La modalidad más preferida de la invención es el uso de los compuestos de fórmula I en donde X representa S. También parte de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula I R es alquilo de Ci-:2, cicloalquilo de C3_e, acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo o alquilo de C1- sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci-,?, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; R2 es arilo o fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; R3 es alquilo de C-¡-.? o alcoxi de Ci-4-alquilo de C1.4 ; A significa un grupo seleccionado de CH2- ( aril-Ci-4-alquilamino) , CH2- (aril-Ci-4-alcoxi ) , alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; o A significa un grupo de fórmula CH(OH)Z, en donde Z representa arilo o heterociclilo; o A significa un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; X representa S u 0; Para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamiento. Las modalidades preferidas para el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamiento se muestran en la tabla 1 (ver a continuación) : Tabla 1 4-Bencil-S- ( , 5 -diclorofeniltio) -l-etil-3- (metoximetil ) -lH-pirazol 4-Bencil-5- ( 3 , 5 -dicloro- fenilt io) -3- metoxime il- 1-metil -lH-pirazol 5- (3 , 5 - Diclorofeniltio) -3 -metil -alfa (RS) -fenil - lK-pirazol - -metanol 1, 4-Dibencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-Tnetil- lH-pirazol -Bencil-5- (3 , 5 -dic loro- feniltio) - 1 -isopropil- c 3-metil-lH-pirazol 4-Bencil-5- (3 , S- diclorof enil io) -l-etil-3- . metil- IH- irazol ¦ 4-Bencil-l-sec-butil-5- (3 , 5 -diclorofenil io) -3- metil-lH-pirazol 4 - [5 - (3 , 5 -Diclorofen l tao) - 3 -tnetil - 1 - f enil -4 - [ (4-pir dil) raecil] -lH-pirazol 5- (3, 5 -Diclorofeniltio) -l-etil-3-met.il -4- (2- feniletil) -lH-pirazol 0 4- [5- (3 , 5 -Diclorofenil io) -l-etil-3-metil- [ (4- piridil) metil] -lH-pirazol 4 -Benciloximetil-5- (3 , 5-dicloro-fenilsulfañil) - 1 - isopropil -3-metil- lH-pirazol 2- [5- (3 , 5-Dimetil-fenilsulf ñil) - 1 - isopropi 1 -3 - me il -lH- í azol-i- ilme il ] -piridina 2- [5- (3-Cloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3- metil-lK-pirazol-4-ilmstil] -piridina 2- [5- (3 , 5 -Dicloro-fenilsulfañil ) -1- isopropil - 3 - metil -??-pirazol -4- ilmetoxi] -piridina 3 -Cloro- 5- (5- (3 , -dicloro-fenilsulfañil) -1- isopropil - 3-metil-lH-pirazol-4- lme oxi] - piridina 1- [5 - (3 , 5-Dicloro-fen lsulfañil) -1- isopropil -3 - metil - lH-pirazol -4- ilmetil] - lH-pi idin-2 -ona 3- [5- ( , 5-Dicloro-fenilsulfañil) -l-etil-3- O mer.il - 1H -pirazol -4 - i Imetil] -piridina : . 3- [5- (3 , 5 -Dicloro- fenilaulf il ) - 1- isopropil -3 - metil-iH-pirazol -4- ilmetil] -3H-pirimidin- -ona 4- [5- (3, 5 -Dicloro- fenilsulfa il ) - 1 - isopropi 1 - 3 - metil- 1H- irazol -4- il etoximetil] -piridina 3- (4-Bencil-5-metil-2-fen l-2H-pirazol-3- ilsulfanil) -benzonitrilo 3- [5- (3 , 5 -Dicloro- fenilsulfanil ) -l-isopropil-3 - met l -lH-pirazol -4 - ilmetil] -piridina 5 - (3 , 5-Dicloro-fen lsulfanil) -l-isopropil-3 - metil-lH-pirazol-4 - il] -piridin-2-il-metanol [5- (3 , 5 -Dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3- metil- lE-pirazol -4 - il ] -piridin- - il -metanol 4 - [5 - (3 , 5 -Dicloro-fenilsulfan l ) - l-isopropil-3 - metil- 1H-pirazol -4-ilmet l] -p ridina 15 4- [5- (3 , 5 -Dicloro- fenilsulfanil) -l-iaopropil-3- metil-lH-pirazol-4-ilmetilsulfanil] -piridina 4-Bencil-5- (3 , 5 - dicloro- fenilsulfanil ) -3 -metil - 1- (2,2, 2-trifluoro-etil) -lH-pirazol 4- { [5- (3 , 5-Dicloro-fenilsulfanil) -1- sopropil- ¦4 3 -metil -lH-pirazol -4- il] - fluoro-metil } -piridina 5- [5- (3 , 5-Dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3- metil -lH-pirazol-4 - ilmetoxi] -2 -met l -piridina 3-Cloro-4- [5- (3, 5 -dicloro- fenilsulf añil ) -l- e il-3 -metil -IH-pirazol -4 -ilmetil] -piridina 3-Cloro-4- [5- (3 , 5-dicloro-fenilsulfañil) -I- isopropil-3-metil-lH-pirazol-4 - ilmetil] - piridina 4 - [5- (3 , 5 -Dicloro- fenilsulfañil ) -l-etil-3- metil -lH-pirazol-4-ilmetoxi] - 6 -me til -pirimidin- 2 - i lamina 3 -Bromo- 5- [5- ( , 5 -dicloro- fenilsulfañil) -1- >?' etil-3 -metil - 1H- irazol - -ilmetil] -piridina [5- ( , 5-Dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil- lH-pi azol -4 - ilmetil] -piridin- 3- il -amina 4- [5- (3, 5-Dicloro-fenilsulf il) -l-isopropil-3- metil- 1H- ira ol - -ilme il] -benzonitrilo 2-Clorc-4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfañil) -1- ¿>S" isopro il -3 -metil -IH-pirazol -4 -ilmetil] - piridina 2-Cloro-4- [5- (3, 5 -dicloro- fenilsulfanil) -1- isopropi 1 - 3 -metil - lH-pirazol- - lmetil] - 6 - metil -piridina Q 2- [5- (3, 5-Dicloro-fenilsulfanil) - 1 -isopropil- - metil -IH-pirazol -4 -ilmetil] -pirazina 4- [5- (3-Cloro-5-metoxi-fenilsulf ñil) -1- isopropil - 3 -metil-lH-pirazol -4 - ilmetil] - 2 - metoxi-piridina 3 - [ [5- (3 , 5-Diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH- pirazol-4- il] metil] -2- (metiltio) iridina o" 4- [5- (3-Bromo-íenilsulfanil) -1-isopropil -3 - metil - lH-pirazol -4 -ilmet l] -3-cloro-piridina 3 -Cloro-4- (1—isopropil—3—metil-5-m- tolilsulfañil -1H-pi azol -4- ilmetil ) - iridina 3-Cloro-4- [5- (3 , 5-dimetil-fenilsulf ñil) -l- isopropil-3-metil-lH-pirazol - -ilmetil] - piridina 4- [5- { 3 -Bromo-fenilsulfañil ) -l-isopropil-3- metil- lH-pirazol - -ilmetil] - 3- fluoro-piridina 3—Fluoro—4 - ( 1— sopropil—3—me il - 5 -m- ?? '? tolilsulfar.il - lH-pirazol- - ilmetil ) -piridina 4- [5- (3, 5-Dimetil-fenilsulfañil) -l-isopropil-3- metil-lH-pirazol -4 - ilmetil] -3-fluoro-piridina ¦5 - (3, 5-Dicloro-fenilsulfa il) -1-isopropil- 3- metil- - ofen-3 - ilmetil - 1H-p razol {3 - [5- (3, 5-Dicloro—fenilsulfañil) - 1 - isopropil - 3-metil -lH-pirazol- -ilmetil] -fenil } -dimetil- amina 4- [5- (3, 5-Dicloro-fenilsulfañil ) - 1 - isopropil -3 - metil-lH-pirazol-4- lmetil] -3 , 5 -dimetil - isoxazol 6- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfa il) - 1 -isopropil -3 - metil-lH-pirazol - -ilmetil] -piridin-2- carbonitrilo También parte de la presente invención son nuevos derivados de pirazol, un proceso para su elaboración, composiciones farmacéuticas y el uso de tales compuestos en medicina. En particular, los compuestos son inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana que está implicado en la replicación viral. Los nuevos compuestos de esta invención son compuestos de fórmula I-A en donde R1 es un alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_B, acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo o alquilo de Ci -4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; en donde alquilo de C i _ i 2 puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de flúor, cloro y bromo, y en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci- alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo y ciano; R¿' es fenilo opcionalmente sustituido; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci _4 , alcoxi de C:-4 , hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; R3 es alquilo de C 1- 12 o alcoxi de C^-alquilo de C1-4 ; A' indica un grupo seleccionado de CH2- ( aril-Ci-4-alquilamino) , CH2 - (aril- Ci_4-alcoxi ) , CH2 - (heterociclil-Ci-4-alcoxi), alquilo de Ci_4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-¡¡, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S- Ci-4-alquilo y NRR ' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci _4 ; o A' indica un grupo de fórmula CH -U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-4; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de C flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-^; o A' indica un grupo de fórmula CH(0H)arilo, o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci- alcoxi de Ci-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo; X representa ? u 0; éteres o ésteres hidrolizables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los términos usados para los sustituyentes de los nuevos derivados de pirazol son tal como se han definido anteriormente . Otras modalidades de la invención son nuevos compuestos de fórmula I-A en donde R1 es alquilo de Ci_i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-8, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo, en donde alquilo de C1-12 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-5, preferiblemente donde R1 es un alquilo de C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-8 arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; en donde alquilo de C1-1 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, más preferiblemente donde R1 es un alquilo de C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de Cj_e, fenilo, piridilo o bencilo, en donde alquilo de Ci-i puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, más preferiblemente donde R1 es un alquilo de Ci-7; R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-n, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; preferiblemente donde R¿r es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de C:_0, alcoxi de -_-i, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; más preferiblemente donde R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de C1-2, flúor, cloro y ciano; más preferiblemente donde RJ' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de cloro y ciano; R3 es alquilo de C-_-\2 o alcoxi de Ci-4-alquilo de preferiblemente donde R3 es alquilo de C1-7 o alcoxi de Ci-i-alquilo de Ci^z; preferiblemente donde RJ es alquilo de Ci_7 o alcoxi de C1-2- alquilo de Cl-2 preferiblemente donde R3 es alquilo de Ci-7; A' indica un grupo seleccionado de CH2-(fenil-Ci_4-alcoxi ) , CH2- (piridil-Ci_,i-alcoxi ) , alquilo de Ci-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de alcoxi de hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci_4; o A' indica un grupo de fórmula CH2~U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-4; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de Ci-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de A' indica un grupo de fórmula CH(0H)arilo, o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde w representa arilo opcionalmente sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci_4, alcoxi de C-,-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo; preferiblemente donde A' indica un grupo seleccionado de CH2-fenil-Ci-p-alcoxi ) , CH2- (piridil-Ci-z-alcoxi ) , metilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR', en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4; o A' indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo , en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Cj- ; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de alquilo de Ci-i, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de más preferiblemente donde A' indica un grupo seleccionado de CH2- ( fenil-Ci-2-alcoxi), CH2- (piridil-Ci-2-alcoxi ) , metilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o 4-piridilo opcionalmente sustituido; En donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-2, alcoxi de Ci_2, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-2-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci-2; más pref riblemente en donde A' indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci-2-alcoxi), CH2- (heterociclil-Ci-2-alcoxi ) , metilo sustituido con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde 4-piridilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C i -2 > alcoxi de Z±--z, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S- Ci-2-alquilo y NRR ' , en donde R y R ' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1 -2 ; X representa S u 0; éteres o esteres hidrolizables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad preferida de la invención son nuevos compuestos de fórmula I-A en donde R1 es un alquilo de C1 - 4 ; R2 ' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes cloro 1-3; R ' es alquilo de C1-4; A' indica un grupo metilo sustituido con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci_2 y cloro; X representa S u 0; éteres o ésteres hidrolizables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad preferida de la invención son nuevos compuestos de fórmula I-A en donde R~ es alquilo de Ci-12 , cicloalquilo de Cs-a / acilo, alquilsulfonilo de . r fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo o alquilo de Ci -< sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-.4, alcoxi de CI-Í, hidroxi, flúor, cloro o bromo; Rz' es fenilo opcionalmente sustituido; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci-, , alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo; R3 es alquilo de C1-12 o alcoxi de Ci_4-alquilo de C1-4 ; A' indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci_4-alquilamino) , CH- ( aril-C^-alcoxi ) , alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_ , hidroxi, flúor, cloro o bromo; o A' indica un grupo de fórmula CH(OH)Z en donde Z' representa arilo; o Af indica un grupo de fórmula CH=CH , en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterocicliio opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterocicliio puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci_4/ alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo; X representa S u 0; éteres o ásteres hidrolizables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad preferida de la invención son nuevos compuestos de fórmula I-A en donde A' indica un grupo seleccionado de CH2- ( aril-Ci_4-alquilamino) , CH2- (aril-Ci-,¡-alcoxi ) , CH2- (heterociclil-Ci_4-alcoxi), alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido, en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C - , alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro o bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4; o A' indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-4; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR', en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de A' indica un grupo de fórmula CH (OH) arilo; o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci^, alcoxi de C:-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; X representa S u Cráteres o ésteres idrolizables de los mismos, y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad especialmente preferida es los nuevos compuestos de fórmula I-A en donde X representa S . Las modalidades más preferidas de la invención son nuevos compuestos de fórmula I-A listados en la tabla 1 (ver anteriormente) : Los derivados de pirazol proporcionados en la presente invención son útiles en el tratamiento terapéutico de un ser humano o animal, específicamente los compuestos son inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana. Por consiguiente, los presentes derivados de pirazol son sustancias activas terapéuticamente en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y se pueden usar como medicamentos pare el tratamiento de tales enfermedades.
Estos se pueden usar como medicamentos, especialmente para tratar enfermedades virales, enfermedades o condiciones inmunes, enfermedades bacterianas, enfermedades de parásitos, enfermedades inflamatorias, enfermedades vasculares hiperprolif erativas, tumores y cáncer. En particular, los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos son útiles como agentes quimioterapéuticos , inhibidores de la replicación viral y moduladores del sistema inmune, y se pueden usar para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otras enfermedades virales tales como infecciones retrovirales (tanto solos o en combinación con otros agentes antivirales tales como interferón o derivados del mismo, tales como conjugados con polietilenglicol ) . Éstos se pueden usar solos, o en combinación con otros agentes terapéuticos activos, por ejemplo, un inmunosupresor, un agente quimioterapéutico, un agente ant i-viral, antibiótico, un agente anti-parasitico, un agente ant i- inflamatorio, un agente anti-fúngico y/ o un agente de hiperproliferación anti-vascular . Los compuestos, siempre que se preparen mediante los procesos de la presente invención, también son objeto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar tal como se muestra en los siguientes esquemas de reacción. Las reacciones se pueden llevar a cabo mediante un método convencional conocido por los expertos en la técnica. Los compuestos de inicio requeridos para la elaboración de compuestos de fórmula I están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. En la presente solicitud * comprende" significa ^incluir" y '"que comprende" significa que incluye". Esquema de reacción 1: en donde R1, R2, R'1 y X son tal como se han definido para los compuestos de fórmula I y R5 es arilo o heterociclilo. En el esquema de reacción 1, la primer etapa (paso) de reacción se lleva a cabo en que los derivados 5-hídroxi pirazol de fórmula II (disponible comercialmente o sintetizado mediante un método convencional conocido por el experto en la técnica como se describe en por ejemplo el documento WO 9842678 o J. DeRuiter y colaboradores, J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 149) reaccionan con R5C0C1 (disponible comercialmente o sintetizado mediante métodos conocidos en los libros de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), ^Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanísms, and Structure", 4a edición. John Wiley & Sons) en donde R3 es tal como se ha definido anteriormente en un solvente apropiado para obtener un derivado 5-hidroxi pirazol oxo 4 sustituido de fórmula III. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones conocidas de reacciones de acilación por ejemplo en un solvente inerte, tales como éteres por ejemplo tetrahidrofurano anhidro, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano, preferiblemente dioxano, o una mezcla de los solventes mencionados, a una temperatura de reacción a partir de temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción en presencia de un catalizador tal como Ca(OH)2, 2C03, A1C13, BF3, FeCl3, SnCl4 o ZnCl2, preferiblemente Ca(OH)z- En la segunda etapa (paso) de reacción, la posición 5-hidroxi de los compuestos de fórmula III se clora mediante un agente clorante tal como (C0C1)2/ HC1, PC15/ PC13, SOCI2 o POCI3 para obtener derivados de 5-cloro-pirazol de fórmula IV. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de POCI3 a una temperatura de reacción entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 180°C. Opcionalmente, la reacción se puede realizar en un solvente orgánico tal como hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano) , hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decalina, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o mezclas de los solventes mencionados. En la tercer etapa de reacción, el compuesto de fórmula IV reacciona con R2SH o con R¿OH (ambos agentes están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con métodos conocidos en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons) en donde R2 es tal como se define para compuestos de fórmula I para obtener derivados de pirazol de fórmula V. La reacción se realiza en un solvente apropiado en presencia de una base tal como n-BuLi, hidruro sódico, trialquilamina tal como trimeti lamina o trietilamina, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato magnésico, carbonato cálcico, preferiblemente carbonato potásico. La reacción se realiza convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura de reacción de 0°C a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 180°C. Los solventes apropiados para la reacción son THF o solventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilacetamida o N, N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente DMF. En la cuarta etapa de reacción, el grupo oxo del compuesto de fórmula V se reduce para obtener el correspondiente compuesto hidroxi de fórmula la. La reacción se lleva a cabo convenientemente con una base tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o preferiblemente borohidruro sódico en un solvente orgánico por ejemplo solventes alcohólicos tal como metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol , preferiblemente metanol o éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éster dietllico, éter dibutilico, dioxano o diglima) a una temperatura de reacción desde 0°C hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 80°C. La reacción de reducción se realiza tal como se describe en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992) , 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , 4a ed. John Wiley & Sons. En la quinta etapa de la reacción, el grupo metil hidroxi del compuesto de fórmula la se reduce además al correspondiente grupo metileno para obtener el compuesto de fórmula Ib. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de trialquilsilano tal como trimetilsilano, trietilsilano o tripropilsilano, preferiblemente trietilsilano disuelto en ácidos minerales tales como ácido trifluoroacético (TFA) o en ácidos de Lewis tales como SnCl¿ (descritos en D. L. Comins y colaboradores, Tet. Lett., 1986, 27, 1869) a una temperatura de reacción desde 0°C a 80°C, preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 50°C. La reacción de reducción también se puede realizar en presencia de Nal, (CH3)3SiCl y HBr o tal como se describe en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Cuando el grupo hidroxi se convierte en un grupo saliente tal como un mesilato o sulfonato, preferiblemente un mesilato, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de Zn y ácido acético (descritos en J. E. Lynch y colaboradores, J. Org. Chem., 1997, 62, 9223-9228). Opcionalmente el derivado oxo del compuesto de fórmula V se reduce directamente al correspondiente compuesto metileno de fórmula Ib. Tales métodos para la reducción directa son por ejemplo la reducción de Cl emmens en , la reducción de Wolf f-Kishner, hi dr o genó 1 i s i s de tioacetales o reducción usando trialquilsilano tal como trimetilsilano, t r i e t i 1 s i 1 ano o t r ip opi 1 s i 1 ano , p eferiblemente triet ilsilano disuelto en ácidos minerales tales como ácido t r i f luo r o acé t i co (TFA) . En la sexta etapa de reacción, los grupos metil hidroxi del compuesto de fórmula la se convierten en los correspondientes grupos fluorometileno para obtener el compuesto de fórmula Iz. La reacción se lleva a cabo mediante tratamiento del compuesto de fórmula la con un agente fluorante apropiado tal como un trifluoruro de di a lqu i 1 amino su fur o (R7) ?NSF3 de fórmula XIV, en donde R7 puede ser alquilo de Ci- (por ejemplo etilo) o (R7)2N puede ser un grupo amino cíclico (por ejemplo morfolina) . El agente fluorante está disponible comercialmente (por ejemplo trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) o se puede sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. La reacción de fluoración se puede realizar tal como se describe en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992) , "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , o ed. John Wiley & Sons .
En donde R1, R R3 U y X son como se definen para los compuestos de fórmula I, R5, R6 y R8 son arilo o heterociclilo En el esquema de reacción 2, la primer etapa de reacción se realiza en que los derivados 5-hidroxi pirazol de fórmula II (disponible comercialmente o sintetizado mediante un método convencional conocido por el experto en la materia tal como se describe en por ejemplo el documento WO 9842678 o J. DeRuiter y colaboradores, J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 149) se convierten en 4-carbaldehido 5-cloro pirazol derivados de la fórmula VI . La reacción que incluye un intercambio hidroxi/cloro en la posición 5 y la introducción de un grupo C(=0)H en la posición 4 del pirazol se realiza convenientemente con formamida disustituida tal como N,N-dimetilformamida, N, N-metilfeni1 formamida o N,N-difenilformamida en presencia de P0C13 de acuerdo con la reacción de Vilsmeier. La reacción se realiza bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 150°C. Opcionalmente, la reacción se puede realizar en un solvente orgánico inerte tal como éteres (por ejemplo tetra idrofurano, éter dietilico, éter dibutilico o dioxano) , solventes apróticos polares tal como dimetilsulfóxido (DMSO) o dimetilacetamida N, hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano) , hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decalina, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los solventes mencionados. La reacción de cloración también se puede realizar de acuerdo con el método descrito para el esquema de reacción 1 (etapa 2) con un agente clorante tal como (C0C1)2, HC1, PC15, PC13 o S0C12. La introducción del grupo C(=0)H (reacción de formilación) al derivado pirazol también se puede realizar de acuerdo a los métodos conocidos en los libros de texto sobre química orgánica (J. March (1992), *Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , 4a ed. John Wiley & Sons) . Tales métodos son por ejemplo la reacción de Friedel-Crafts, reacción de Vilsmeier-Haack, reacción de Gattermann, reacción de Gattermann-Koch, reacción de Hoeben-Hoesch o reacción de Reimer-Tiemann . En la segunda etapa de reacción, el compuesto de fórmula VI reacciona con RZSH o con R'"OH (ambos agentes están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos de los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons) en donde R2 es tal como se define para compuestos de fórmula I para obtener el derivado pirazol de fórmula VII. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con el método descrito para el esquema de reacción 1 (etapa 3) .
En la tercer etapa de la reacción/ la función aldehido del compuesto de fórmula VII reacciona via una reacción de Wittig-Horner con dialquil fosfonato de fórmula (EtO)2P(=0) (CH2)nR6 en donde n es un número 1, 2 ó 3 para un compuesto olefinico de fórmula Ic. La reacción se lleva a cabo de una manera similar al método descrito en la literatura, por ejemplo en presencia de una base fuerte tal como n-BuLi o preferiblemente hidruro sódico en un solvente orgánico por ejemplo éteres anhidros tales como éter dietílico, éter dibutilico, dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura de reacción de 0°C a 80°C, preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 50°C. Opcionalmente, los compuestos olefinicos de fórmula Ic pueden obtenerse mediante otras reacciones de acoplamiento por ejemplo la reacción de Wittig. En la cuarta etapa de reacción, el grupo olefinico del compuesto de fórmula Ic se hidrogena al correspondiente compuesto de fórmula Id. La reacción se lleva a cabo de modo similar a los métodos descritos en la literatura, por ejemplo bajo hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación en un solvente apropiado a una temperatura de reacción de 0°C a 80°C, preferiblemente a una temperatura de reacción de entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 50°C.
La presión de hidrógeno puede estar entre aproximadamente 0 atmósferas y aproximadamente 100 atmósferas, preferiblemente entre aproximadamente 0 atmósferas y aproximadamente 50 atmósferas y más preferiblemente entre aproximadamente 0 atmósferas y aproximadamente 20 atmósferas. El catalizador de hidrogenación usado para esta reacción puede ser uno de los catalizadores comúnmente conocido tales como metales nobles (por ejemplo Pt, Pd o Rh) en materiales de soporte tales como carbón activo o A1203, o generalmente tal como se describe en los libros de texto sobre quimica orgánica por ejemplo J. March (1992), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", a ed. John Wiley & Sons). Los catalizadores de hidrogenación preferidos son Pd en carbón activo o Raney-Nickel . Los solventes apropiados para la reacción de hidrogenación son solventes orgánicos tales como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol ) , éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietilico, éter dibutílico o dioxano) , cetonas (por ejemplo acetona, butanona o ciclohexanona) , solventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido (DM50) o dimetilacetamida N, ésteres (por ejemplo acetato de etilo) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano) , hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decalina, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los solventes mencionados.
Los solventes preferidos son ésteres, el solvente más preferido es acetato de etilo. En la quinta etapa de reacción, el pirazol de fórmula VII se deriva con un reactivo de Grignard R¾gHal de fórmula XV, en donde R5 es arilo o heterociclilo tal como se define para los compuestos de fórmula I y Hal representa cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo con los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4 a ed. John Wiley and Sons) para obtener el correspondiente derivado hidroxi-metil-pirazol sustituido de fórmula la. La reacción de derivación se realiza convenientemente en un solvente inerte por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano, diglima o una mezcla de los solventes mencionados, preferiblemente tetrahidrofurano a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C, más preferiblemente a temperatura ambiente. En general, la reacción de derivación también se puede llevar a cabo tal como se describe en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons. En lugar de un reactivo de Grignard RMgHal de fórmula XV se puede usar también igual de bien el correspondiente reactivo de litio de fórmula LiR5. En la sexta etapa de reacción, la reacción de reducción se lleva a cabo tal como se describe en el esquema de reacción 1 (etapa 5) o también se puede realizar en presencia de P2I4 tal como se describe en el documento EP 0627423. Para la sintesis de compuestos de fórmula I en donde R1, R¿ , R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 y A es CH2- o CH2- (heterociclil-Ci-4alcoxi) , compuestos de fórmula VII se convierten via una reacción de reducción y subsiguiente eteri ficación en los compuestos correspondientes de fórmula I en donde R1, R2, R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 y A es CH2- (aril-Ci_4-alcoxi) o CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi ) . Ambas reacciones se conocen en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms , and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons) . Por ejemplo los compuestos de fórmula VII son primero reducidos con un agente reductor apropiado (por ejemplo NaBH en un solvente alcohólico tal como metanol) al correspondiente derivado alcohol y después se hace reaccionar con un aril-Ci-4-alquil-haluro o heterociclilo-Ci-4-alquil-haluro bajo condiciones básicas (por ejemplo NaH en un solvente polar aprótico tal como DMF) a los correspondientes compuestos de fórmula I en donde R1, R2, R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 y A es CH2- ( aril-Ci-4-alcoxi ) o CH2- La reacción anterior está descrita en más detalle en las etapas 7-9. En la séptima etapa de la reacción, el aldehido de fórmula VII se reduce en presencia de un agente reductor para obtener el correspondiente derivado hidroxi-metilo de fórmula XVI . Los agentes reductores usados convenientemente para la reacción son preferiblemente borohidruro sódico u otros agentes reductores tal como borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidrógeno sobre un catalizador o agentes reductores conocidos en la técnica se aplican de acuerdo con métodos conocidos descritos en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), ""Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" , 4a ed. John Wiley and Sons. La reacción de reducción se realiza convenientemente en un solvente orgánico por ejemplo solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol , preferiblemente metanol o etanol o éteres tal como tetrahidrofurano, éter dietilico, éter dibutilico, dioxano o diglima, preferiblemente tetrahidrofurano o una mezcla de los solventes mencionados tales como metanol y tetrahidrofurano o etanol y tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción de reducción también se puede realizar tal como se describe en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992) , "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons. En la octava etapa de reacción, la función hidroxi-metilo de un compuesto de fórmula XVI se convierte en el correspondiente derivado bromo-metilo de fórmula XVII de acuerdo con procedimientos estándar de acuerdo con métodos conocidos de libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons. Un método posible para la preparación de un derivado de bromuro de fórmula XVII es usando tetrabromometano en presencia de trifenilfosfina en diclorometano, a temperatura am iente . En la novena etapa de reacción, el bromuro de fórmula XVII reacciona con arilmetanol o un compuesto heterociclil-metanol HOCH2R8 de fórmula XVIII para obtener el correspondiente derivado de pirazol de fórmula Iy. La reacción se realiza convenientemente de acuerdo con los métodos conocidos de los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4* ed. John Wiley & Sons. La reacción se realiza por ejemplo en presencia de una base tal como hidruro sódico, hidruro de litio, carbonato potásico o trietilamina en un solvente orgánico apropiado tal como tetrahidrofurano (THF) o solventes polares apróticos como dimetilsulfóxido (DMSO) , N, N-dimetilacetamida o N,N~diinetilformair_ida (EMF) , preferiblemente EMF o THF, a una temperatura de reacción entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente. En la décima etapa de reacción, el bromuro, el derivado de hidroxi-metil pirazol BrCH2R8 de fórmula XVI se convierte directamente en el correspondiente derivado de pirazol de fórmula Iy. La reacción se realiza de acuerdo a procedimientos estándar de acuerdo con métodos conocidos de los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons. Un método posible para la preparación del derivado de pirazol de fórmula Iy es la reacción del derivado de hidroxi-metil pirazol de fórmula XVI con un arilmetilbromuro o un compuesto heterociclil-metilbromuro de fórmula XIX en presencia de una base. La reacción se puede realizar preferiblemente en un solvente orgánico tal como solventes apróticos polares como N, N-dimetilacetamida o N, -dimetilformamida (DMF) , diclorometano o tetrahidrofurano usando una base tal como hidruro sódico, hidruro de litio, hidruro de potasio, carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico o aminas orgánicas tales como trietilamina, morfolina o un N-alquil morfolina tal como N-metilmorfolina a una temperatura de reacción entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente. En la onceava etapa de reacción, el derivado hidroximetil pirazol de fórmula XVI se convierte via la reacción de Mitsunobu en los correspondientes compuestos de fórmula Ix. La reacción es conocida por el experto en la técnica (D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, 28, 127; O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) . La reacción se lleva a cabo en presencia de trialquil- o triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, y un reactivo de fórmula RC (O) N=NC (O) R [R= alcoxi o dialquilamino] , tal como azodicarboxilato de dietilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano (THF) o solventes polares apróticos como N,N-dimetilacetamida o N, N-dimetilformamida (EMF) , preferiblemente EMF o THF, a una temperatura de reacción entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60 °C, preferiblemente a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula Ix, en donde U es S se sintetizan partiendo del intermediario bromometilo XVII, usando una reacción de alquilación con un mercapto heterociclo (tio heterociclo de fórmula Het-SH) . Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos estándar de acuerdo con los métodos conocidos en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico tal como un solvente polar aprótico como N, N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida ( DMF ) , diclorometano o tetrahidrofurano usando una base tal como hidruro sódico, hidruro de litio, hidruro potásico, carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico o aminas orgánicas tal como trietilamina, morfolina o una N-alquil morfolina tal como N-metilmorfolina a una temperatura de reacción entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente. En la doceava etapa de reacción, el compuesto de fórmula VII se convierte vía una reacción de aminación reductora en los correspondientes compuestos de fórmula Iw en donde R1, R2 , R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 y R9 es C¾- (aril-Ci-4-alquilamino) . La reacción de aminación reductora es conocida en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons). Por ejemplo el compuesto de fórmula VI I reacciona con un derivado de aril amina para dar el correspondiente derivado de imina y la siguiente reacción de reducción con por ejemplo NaBH(OAc)3 para dar el compuesto de la fórmula Iw en donde R1, R2, R3 y X son tal como se han definido en la reivindicación 1 y R9 es C¾- (aril-Ci-4-alquilamino) . Opcionalmente, la amina secundaria se puede alquilar con un haluro de Ci_4-alquilo para dar los correspondientes compuestos Ci-4-alquilados de fórmula Iw. La reacción de alquilación se conoce en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992) , '/Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons. Esquema de Reacción 3: V la Ib en donde R1, R2, R3 y X son tal como se definen para los compuestos de fórmula I y R5 es arilo o heterociclilo . En el esquema de reacción 3, la primer etapa de reacción se realiza en que p-CH30 (C6H4 ) CH2NHNH2«2HC1 (preparación ver ejemplo 3) reacciona con compuestos de fórmula VIII para obtener derivados de pirazol de fórmula IX. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base por ejemplo carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato magnésico, carbonato cálcico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido magnésico, hidróxido cálcico, N(CH3)3, N(C2HEl) 3, N(n-C3H-,)3, N(i-C3H7)3, preferiblemente una trialquilamina, en un solvente apropiado tal como hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano ) o hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decalina, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) , preferiblemente tolueno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, prefe iblemente a una temperatura de reacción entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 150°C. En la segunda etapa de reacción, el compuesto de fórmula IX reacciona con R5C0C1 (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo a métodos conocidos en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" , 4a ed. John Wiley & Sons) en donde R5 es tal como se han definido antes en un solvente apropiado para obtener un derivado oxo pirazol 4-sustituido de fórmula X. La reacción se realizó bajo las mismas condiciones descritas para el esquema de reacción 1 (etapa 1) . En la tercer etapa de reacción la posición 5-hidroxi de compuestos de fórmula X se clora con un agente clorante tal como (COCl)2, HC1, PC15, PC13, SOCl2 o POCl3 para obtener derivados 5-cloro-pirazol de fórmula XI. Convenientemente la reacción se puede llevar a cabo con P0C13 a una temperatura de reacción entre aproximadamente 0°C y aproximadamente temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 5°C y aproximadamente 100°C. La reacción se puede realizar bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón y en un solvente orgánico tal como por ejemplo éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietilico, éter dibutilico o dioxano) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano) , hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decalina, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los solventes mencionados. En la cuarta etapa de reacción, el compuesto de fórmula XI reacciona con R2SH o con R^OH (ambos agentes están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992) , 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons) en donde R¿ es tal como se define para los compuestos de fórmula I para obtener el derivado pirazol de fórmula XII. La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base tal como n-BuLi, hidruro sódico, trialquilamina tal como trimetilamina o trietilamina, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato magnésico, carbonato cálcico, preferiblemente carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base tal como hidruro sódico, trialquilamina tal como trimetilamina o trietilamina, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato magnésico, carbonato cálcico, preferiblemente carbonato potásico. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura de reacción de 0°C a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y aproximadamente 180°C. Los solventes apropiados para la reacción son THF o solventes polares apróticos tales como dimetilsulfóxido (EMSO) , dimetilacetamida o N,N-diinetílformairáda (EMF) , preferiblemente EMF. En la quinta etapa de reacción, el compuesto de fórmula XII reacciona con ácido trifluoroacético para eliminar el grupo 4-metoxi-bencilo del derivado pirazol y para proporcionar el compuesto pirazol desprotegido de 0 fórmula XIII. La reacción también se puede realizar en ácidos minerales tales como HCl en un solvente apropiado tal como dioxano, éter etílico acetato o metanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre 40°c y aproximadamente 50°C. La reacción se puede realizar también opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón en un solvente orgánico tal como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol) , éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), cetonas (por ejemplo acetona, butanona o ciclohexanona) , ésteres (por ejemplo acetato de etilo), hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano) , hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decalína, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o mezclas de los solventes mencionados anteriormente. En la sexta etapa de reacción, el compuesto de fórmula XIII reacciona con un agente alquilante de fórmula R1L en donde L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, para obtener derivados de pirazol N-sustituidos de fórmula V. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente apropiado bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón en 8 presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro de litio, preferiblemente hidruro sódico. La temperatura de reacción es preferiblemente desde 0°C a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre 10°C y aproximadamente 150°C. Los solventes apropiados para la reacción son solventes apróticos polares secos tales como THF, dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilacetamida o N, N-dimetilformamida (DMF) , preferiblemente DMF. En la séptima etapa de reacción, el grupo oxo del compuesto de fórmula V se reduce para obtener el correspondiente compuesto hidroxi de fórmula la. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones descritas para el esquema de reacción 1 (etapa 4). En la octava etapa de reacción el grupo metil hidroxi de un compuesto de fórmula la se reduce además al correspondiente grupo metileno para obtener el compuesto de fórmula Ib. La reacción se realiza bajo las mismas condiciones descritas para el esquema de reacción 1 (etapa 5) . La síntesis de compuestos de fórmula I en donde R1 es acilo, C;.4-alquilsulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, R2, R3 y X son tal como se han definido para los compuestos de fórmula I y R5 es arilo o heterociclilo se realiza preferiblemente en aquellos compuestos de fórmula XIII que son acilados o sulfonilados para dar los correspondientes compuestos de fórmula I en donde R es acilo, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido. La reacción de acilación o sulfonilación es conocida en los libros de texto sobre química orgánica por ejemplo de J. March (1992), 'Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a ed. John Wiley & Sons) . Las etapas de reacción adicionales se realizan de acuerdo con la reacción tal como se describe en el esquema de reacción 3. Tal como se menciona anteriormente, los compuestos de fórmula I y los ésteres hidrolizables o éteres del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana tanto in vitro como in vivo, y se puede usar en el control o prevención de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La actividad de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se puede demostrar con los siguientes métodos de ensayo. Método de Ensayo: Ensayo de la transcriptasa inversa VIH-1: Determinación de CIsj del inhibidor El ensayo de la transcriptasa inversa (TR) VIH-1 se realizó en placas de 96 pocilios Millipore filtermat NOB50 usando enzima recombinante purificada y un cebador-molde oligo (dT) ie/poli (rA) en un volumen total de 50 µ? . Los constituyentes del ensayo fueron Tris 50 mM/HCl, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 6 mM, dTTP 5 µ? , [ 3H] dTTP 0.1 µ??, poli(rA) 5 g/ml pre hibridado con oligo (dT)16 2.5 µg/p?l y un intervalo de concentraciones de inhibidor en una concentración final de DMSO 10%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de transcriptasa inversa VIH-1 5 n y tras incubación a 37°C durante 30 min., la reacción se paró por adición de 50 µ? enfriada con hielo TCA 20% y se dejó precipitar a 4°C durante 30 min. Los precipitados se recolectaron aplicando vacio a la placa y se lavó secuencialmente con 2 x 200 µ? de TCA 10% y 2 x 200 µ? de etanol 70%. Finalmente las placas se secaron y se midió la radioactividad en un Wallac Microbeta 1450 tras la adición de 15 µ? de liquido de centelleo por pocilio. Las CI50 se calcularon representando el % de inhibición versus el logio de las concentraciones de inhibidor. Método de ensayo antiviral: La actividad antiviral anti-VIH se evaluó usando una adaptación del método de Pauwels y colaboradores {Pauwels y colaboradores, 1988, J Virol Methods 20:309-321}. El método se basa en la capacidad de los compuestos para proteger células linfoblastoides T infectados con VIH (células MT4) de la muerte celular mediada por la infección. El punto final del ensayo se calculó como la concentración del compuesto a la que la viabilidad celular del cultivo se conserva en un 50% ( Concentración inhibidora 50%' , CI50) · La viabilidad celular de un cultivo se determinó mediante la obtención de bromuro de 3- [ , 5-dimetiltiazol-2-il ] -2 , 5-dif eniltetrazolio soluble de color amarillo (MTT) y su reducción a una sal formazan insoluble de color púrpura. Tras la solubilización se emplearon métodos espectrof otométricos para medir la cantidad de producto formazan. Las células MT4 se prepararon en un crecimiento en fase logarítmica y se usó un total de 2 x 106 células infectadas con la cadena HXB2 de VIH en una multiplicidad de 0.0001 unidades infecciosas de virus por célula en un volumen total de entre 200-500 microlitros . Las células se incubaron con virus durante 1 hora a 37°C tras la eliminación del virus . Las células entonces se lavaron en una solución amortiguadora de fosfato 0.01 M pH 7,2 antes de ser resuspendidas en un medio de cultivo para incubación en un cultivo con diluciones seriadas del compuesto a ensayar. El medio de cultivo usado fue RFMI 1640 sin rojo de fenol, complementado con penicilina, estreptomicina, L-glutamina y suero de ternera fetal 10% (GM10) . Los compuestos del ensayo se prepararon como soluciones 2 mM en dimetil sulfóxido (DMSO) . Se prepararon 4 réplicas, diluciones 2 veces en serie en GM10 y se pusieron cantidades de 50 microlitros en placas de 96 pocilios en una concentración nanomolar final de 625-1.22. Entonces se añadió a cada pocilio 50 microlitros de G 10 y 3.5x10* células infectadas. También se prepararon los cultivos control que no contenían células (blanco) , células sin infectar (viabilidad del 100%; 4 réplicas) y células infectadas sin compuesto (muerte de células mediada por virus total; 4 réplicas). Los cultivos entonces se incubaron a 37 °C en una atmósfera húmeda de C02 5% en aire durante 5 días. Una solución en fresco de MTT 5 mg/ml se preparó en una solución amortiguadora 0.01 M, pH 7.2 y se añadieron 20 microlitros a cada cultivo. Los cultivos además fueron incubados como antes durante 2 horas. Entonces se mezclaron pipeteando arriba y abajo 170 microlitros de Tritón X- 110 en isopropanol acidificado (Tritón X-100 10% v/v en una mezcla 1 :250 de HC1 concentrado en isopropanol) . Cuando el depósito de formazan fue totalmente solubilizado mediante agitación adicional, la absorbancia (DO) de los cultivos se midió a una longitud de onda de 540 ni y 690 nm (las lecturas a 690 nm se usaron como blancos para los artefactos entre las paredes) . El porcentaje de protección de cada cultivo tratado se calculó a partir de la ecuación: (DO cultivos tratados con fármaco) (DO cultivos control del virus sin tratar) % Protección = x ioo% (DO cultivos no in fectad o s ) (DO cultivos control dc virus sin tratar) La CI50 se puede obtener a partir de las representaciones gráficas del porcentaje de protección versus el logio de la concentración de fármaco.
En ambos ensayos, el intervalo de actividad de los compuestos de fórmula I desde una CI50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10,000 nM o 0.5 a aproximadamente 5,000 nM, teniendo los compuestos preferidos un intervalo de actividad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 750 nM, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 300 nM, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 50 nM.
Los derivados de pirazol proporcionados por la presente invención son útiles en el tratamiento terapéutico de un ser humano o animal, estos son especialmente útiles como inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana, Por consiguiente, los presentes derivados de pirazol son sustancias activas terapéuticas en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de tales enfermedades . Estos se pueden usar como medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades virales, enfermedades o alteraciones del sistema inmune, enfermedades bacterianas, enfermedades de parásitos, enfermedades inflamatorias, enfermedades vasculares hiperproliferativas, tumores y cáncer.
En particular, los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que contienen el mismo son útiles como agentes quimioterapéuticos , inhibidores de la replicación viral y son moduladores del sistema inmune, y se pueden usar para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) otras enfermedades virales tales como infecciones retrovirales (tanto solo o en combinación con otros agentes antivirales tales como interferón o derivados del mismo, tales como conjugados con polietilenglicol) . Se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, un inmunosupresor , un agente quimioterapéutico, un agente antiviral, un antibiótico, un agente antiparasitario, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico y/o un agente anti-hiperproliferación vascula . Los productos de acuerdo con la invención se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones f rmacéuticas que contienen estos o sus sales en una mezcla con un material portador inorgánico u orgánico farmacéutico que sea apropiado para la administración enteral o parenteral, tales como por ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina, etc. Las preparaciones farmacéuticas se pueden presentar en forma sólida por ejemplo como comprimidos grageas, supositorios, cápsulas o en forma liquida por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Estos se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes o humectantes, sales para variar la presión osmótica, anestésicos o amortiguadores. Los compuestos de fórmula I y sus sales entran preferiblemente en consideración para la administración oral y para este propósito fueron por consiguiente formulados. La cantidad de compuesto de fórmula I requerida para el tratamiento de enfermedades virales, especialmente enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras enfermedades virales dependen del número de factores incluyendo la gravedad de la enfermedad y la identidad, sexo y peso del receptor y estará finalmente fijada por el médico asistente. En general, no obstante, una dosis efectiva apropiada está en el intervalo de 0.1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia, preferiblemente en el intervalo de 0.5 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia y más preferiblemente en el intervalo de 1.0 a 30 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia. Una dosis óptima es de aproximadamente 5 a 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia. La dosis deseada se presenta preferiblemente en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas en intervalos apropiados durante el día. Preferiblemente uno, dos, tres, cuatro o cinco sub-dosis y más preferiblemente una, dos o tres sub-dosis. Estas sub-dosis se pueden administrar en formas de dosis individuales, por ejemplo que contengan de 1 a 1,500 mg, preferiblemente de 100 a 1,400 mg, más preferiblemente de 400 a 1,000 mg de ingrediente activo por forma de dosis individual. La dosis de los compuestos de fórmula general I y sales compatibles farmacéuticamente de los mismos con bases puede variar dentro de amplios límites y cada caso individual será, por supuesto, ajustado a los requerimientos individuales del paciente y del patógeno a controlar. Tal como se mencionó antes, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula general I o una sal f rmacéuticamente compatible del mismo son del mismo modo objeto de la presente invención, además también un proceso para la producción de tales medicamentos, que se caracteriza por tener uno o más compuestos de fórmula general I o sales compatibles farmacéuticamente de los mismos y, si se desea, una o más sustancias activas terapéuticamente en una forma de administración galénica. Es preferible administrar el compuesto de fórmula I como una formulación farmacéutica. La formulación de la presente invención comprende al menos un ingrediente activo de fórmula I junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos. Las formulaciones para administración oral pueden ser cápsulas, sellos o comprimidos que cada uno contiene una cantidad predeterminada de ingrediente (s) activo (s) se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Así como el ingrediente (s) activo (s) la formulación oral puede contener un aglutinante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo glicolato de almidón sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada) o un agente dispersante. Las formulaciones para uso oral también pueden incluir agentes amortiguadores o neutralizadores de la acidez estomacal. En los siguientes ejemplos las abreviaciones usadas tienen el siguiente significado: EM espectroscopia de masas ES electropul eri zado IE impacto electrónico RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsul fóxido ta temperatura ambiente mm minuto ( s ) h hora ( s ) Todas las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) . El espectro de RMN descrito se registró en un espectrómetro Bruker DRX 400 MHz con el equipo de temperatura de sonda a 300 K. El Espectro de masa indicado por ?(?+; El)", se registró bajo condiciones de impacto electrónico (El), en un THERMOQUEST MAT95 S con una fuente de temperatura a 200°C. Otro Espectro de masa se registró en condiciones de espectro de ionización de electropulverizado (ESI), en una de las siguientes máquinas: a) THERMOQUEST SSQ 7000 [Solventes TFA 0.085% en acetonitrilo/agua 90%; velocidad de flujo 100 microlitros/minuto; capilaridad 250°C; voltaje de rociado 5 V; cámara de gas 80 psi], o b) sistema CL-EM (cromatografía liquida acoplada a Espectro de masa) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY o MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [Solventes TFA 0.1% en agua o TFA 0.085% en acetonitrilo/agua 90% o TFA 0.085% en acetonitrilo] . Los compuestos, siempre que se preparen mediante los procesos de la presente invención también son objeto de la presente invención Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención: Ejemplo 1 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol Una solución que contiene 80 mg de [5- (3, 5-diclorof niltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ] -fenil-metanol y 64 µ? de trietilsilano en 2 mi de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con 10 mi de una solución saturada de hidrógeno carbonato sódico y se extrajo dos veces con 10 mi de diclorometano . Los extractos combinados se secaron en sulfato magnésico, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/esencia de petróleo 40-60°C (1:10) durante la elusión para dar 60 mg de 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol en forma de una goma incolora. Espectro de masa (El) m/z 424 [M]\ 1H-RMN (DMSO-d6) 2.26 (s, 3H) , 3.88 (s, 2H) , 6.77 (d, 2H) , 7.13 (m, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.32 (t, 1H) , 7.35-7.48 (m, 5H) . El material de partida [5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol se preparó tal como sigue: (A) Una solución que contiene 2.0 g de 4-benzoil-3-metil-l-fenil-2-pirazolin-5-ona (disponible comercialmente por ejemplo Aldrich 15, 660-4) en 4 mi de oxicloruro fosfórico se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 30 min . La mezcla se puso en 40 mi de una solución saturada de hidrógeno carbonato sódico y se extrajo tres veces con 30 mi de diclorómetaño . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron para dar 2.0 g de (5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -fenil-metanona en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. (B) Una solución que contiene 2.0 g de (5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ) -fenil-metanona, 2.0 g de 3,5-diclorotiofenol y 1.7 g de carbonato potásico en 50 mi de N, -dimetilformamida se agitó a 60°C durante 19 horas. La mezcla se dividió entre 100 mi de agua y 100 mi de diclorometano . La capa orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando metanol/diclorometano durante la elusión para dar 2.2 g de [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfañil) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ]- feni 1 -me t anona en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masa (ES) m/z 439 [M+H]+, 480 [M+ H+ CH3CN] + . (C) Una solución de 100 mg de [5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ] -fenil-metanona y 23 mg de borohidruro sódico en 5 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con 4 mi de agua y se extrajo cuatro veces con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron en sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/esencia de petróleo 40-60°C durante la elusión para dar 84 mg de [5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol en forma de una goma incolora. Espectro de masa (El) m/z 440 [M]+. Ejemplos 2-11 Los compuestos mostrados en la tabla 2 se prepararon de un modo análogo al descrito en el ejemplo 1: Tabla 2 Ej Estructura Nombre MS (ES) (M+H) * 2 [5- (3, 5-Diclorofenil408 (M* ; El) 0 tio) - - (metoximetil) -1- metil-lH-pirazol-4-il] - fenil-metanol 3 5- (3, 5-Diclorofeniltio) - 440 (M*; El) 3-metil-l-fenil-lK- pirazol - -il] -fenil- metanol 4 [5- (3 , 5-Diclorofenil422 {M* ; El) 0 tio) -l-etil-3- (metoxi- raetil) -lH-pirazol-4-il] - fenil -metanol 4-bencil-5- (3,5- 406 (M+;EI) diclorofeniltio ) -l-etil-3- (metoximetilo) -lH-pirazol 4-bencil-5- (3,5- 322 (M+;EI) diclorofeniltio ) -3- metoximetilo-l-metil-lH-pirazol [5- (3, 5-diclorofeniltio) - 455 3-metil-lH-pirazol-4-il] - fenil-metanol 1, 4-dibencil-5- (3, 5- 439 diclorofeniltio ) -3-metil- lH-pirazol 4- [5- (3, 5-diclorofeniltio) -3- 426 metil-l-fenil-4- [ (4- * piridil ) metil ] -lH-pirazol 4-bencil-5- (3, 5- 376 (M+;EI) diclorofeniltio ) -l-etil-3- metil-lH-pirazol H3C 4- [5- (3,5- 377 (M+;EI) diclorofeniltio) -l-etil-3- metil- [ ( 4-piridil ) metil ] - lH-pirazol Ejemplo 12 5- (3, 5-dicloro eniltio ) -3-metil-4- (2-feniletil) -1-fenil-lH-pirazol Una suspensión que contiene 95 mg de 5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-4-estiril-lH-pirazol y 75 mg de paladio 10% en carbón activo en 10 mi de acetato de etilo se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 40 horas. La suspensión se filtró en Celite® y el filtrado se evaporó para dar 89 mg de 5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-4- (2-feniletil) -1-fenil-lH-pirazol en forma de una goma incolora. Espectro de masa (El) m/ z 438 [M] \ 1H-RMN (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H) , 2.68 (t, 2H) , 2.77 (t, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 7.16 (t, 1H) , 7.24 (t, 2H) , 7.33-7.48 (m, 6H) . El material de partida 5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-4-estiril-lH-pirazol se preparó tal como sigue: (A) Una solución que contiene 1.0 g de 5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ol (disponible comercialmente por ejemplo Aldrich M7, 080-0) y 2.1 mi de oxicloruro fosfórico en 10 mi de N, N-dimetilformamida anhidro se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 4 horas. La mezcla se vertió en 70 mi de hidrógeno carbonato sódico saturado y se extrajo tres veces con 60 mi de diclorometano . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/metanol durante la elusión para dar 177 mg de 5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehido en forma de agujas de color amarillo. (B) Una solución que contiene 175 mg de 5^cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído, 142 mg de 3,5-diclorotiofenol y 132 mg de carbonato potásico en 5 mi de N, N-dimetilformamida anhidro se agitó bajo nitrógeno a 60°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de agua y se extrajo tres veces con 8 mi de diclorometano . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice usando diclorometano para la elución para dar 164 mg de 5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masa (El) m/ z 362 [M] + . (C) Una solución que contiene 164 mg de 5- (3, 5-dicloro- fenilsulf ñil ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehido, 103 mg de bencil fosfonato de dietilo y 27 mg S de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 5 mi de tetrahidrofurano anhidro se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/esencia de petróleo 40-60°C (1:10) para la elusión para dar 162 mg de 5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-4-estiril-lH-pirazol en forma de un sólido de color amarillo pálido. Espectro de masa (El) m/z 436 [M]+. Ejemplos 13-17 Los compuestos mostrados en la tabla 3 se prepararon de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 12: Tabla 3 13 5- (3-Clorofeniltio) -3- 371 metoximetil-l-metil-4- es iril- lH-pirazol 14 (E) -5- {3, 5-Diclorofenil467 0 tio) -3- (metoximetil ) -l- '"' ó fenil-4-es iril-iH- pirazol 15 5- (3 , 5-Diclorof niltio) - 436 (M\-EI) 3-metil-l-fenil-4- eatiril -lK-pirazol 16 5- (3, 5-Diclorof eniltio) - 469 3- (metoximetil) -1-fenil- 4- (2-feniletil) -1H- pirazol :7 5- ( 3 , 5-Diclorofeniltio) - 390 (M\-EI) l-etil-3-metil-4- (2- ¦s- feniletil) -IH-pirazol Ejemplo 18 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol Una solución que contiene 30 mg de [5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-í1 ] -fenil-metanol en 1 mi de ácido trifluoroacético se trató con 14 µ? de tríetilsilano . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y después el residuo se dividió entre éter dietilico/ hidrógeno carbonato sódico saturado y se extrajo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera después se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando éter dietílico/hexano (1:7) durante la elución para dar 15 mg como Una goma incolora. Espectro de masa (ES) m/z 391 [M+H]+. TH-RMN (DMSO-de) 1.27 (d, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 4.67 (m, 1H), 6.82 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.09 (t, 1H) , 7.17 (t, 2H) , 7.38 (t, 1H) . El material de partida [5- (3, 5-diclorofenil ) -1-propil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol se preparó como sigue : (A) Una solución que contiene 7.9 mi de hidracina hidrato en 80 mi de etanol se trató con 3.7 mi de 4-toxibencilcloruro y se calentó a 90°C durante 2.0 horas. El solvente se redujo por evaporación bajo presión reducida y entonces el residuo resultante se disolvió en 30 mi de etanol. La solución se acidificó con 30 mi de HC1 5N a 0°C y se separó un precipitado de color blanco. El sólido blanco se filtró y secó para dar 2.75 g de dihidrocloruro de (4-metoxibencil ) hidracina ( PMBNHNH2e2HCl ) , que se usó sin purificación adicional. (B) Una solución que contiene 2.75 g de dihidrocloruro de ( 4-metoxibencil ) hidracina en 50 mi de tolueno se trató con 1.7 mi de trietilamina a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 min. La mezcla se trató con 1.32 mi de acetoacetato de metilo y se calentó a 100°C durante 15 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida y después el residuo se dividió entre diclorometano/ácido citrico al 10% y se extrajo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, entonces se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando metanol/diclorometano (1:49) durante la elución para dar 23 g de 2- ( -metoxibencil ) -5-metil-2H-pirazol-3-ol en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masa (ES) m/z 219 [M+H]+. (C) Una solución que contiene 1.0 g de 2-(4-metoxibencil ) -5-metil-2H-pirazol-3-ol en 30 mi de dioxano se trató con 679 mg de hidróxido cálcico y 800 µ? de cloruro de benzoilo, entonces se calentó a 110°C durante 2 horas. A la mezcla se le añadió 20 gotas de agua y la mezcla se calentó durante 2 horas adicionales. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano/ácido cítrico al 10%. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, entonces se secaron con sulfato magnésico anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un aceite de color amarillo. El aceite se purificó un par de veces por cromatografía instantánea en gel de sílice, inicialmente usando metanol/diclorometano (1:49) para dar un sólido de color rojo, después acetato de etilo/hexano (1:1 a 2:1) para las elusiones para dar 400 mg de [ 5-hidroxi-l- ( -metoxibencil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona en forma de una goma de color amarillo. Espectro de masa (ES) m/z 323 [M+H]+. (D) Una solución que contiene 400 mg de [5-hidroxi-1- ( 4-metoxibencil ) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona en 5 mi de oxicloruro fosfórico se calentó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en hidrógeno carbonato sódico saturado en hielo y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter dietí lico/hexano (1:3) para la elusión para dar 170 mg de [5-cloro-l- (4-metoxibencil ) -3-metil-lH-pirazol-4-il ] -fenil-metanona en forma de una goma de color amarillo. Espectro de masa (ES) m/z 341 [ +H]\ (E) Una solución que contiene 170 mg de [5-cloro-l- ( 4-metoxibencil ) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona en 10 mi de N, N-dimetílformamida se trató con 83 mg de carbonato potásico y 107 mg de 3 , 5-diclorotiofenol . La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se trató con 83 mg adicionales de carbonato potásico y 107 mg de 3,5-diclorotiofenol . La mezcla entonces se calentó a 50°C durante 64 horas. La mezcla se calentó con 83 mg adicionales de carbonato potásico y 107 mg de 3 , 5-diclorotiofenol . La mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano/agua, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter dietí lico/éter de petróleo (1:4 a 1:3) para dar 140 mg de [ 5- (3 , 5-diclorofeniltio ) -1- ( 4-metoxibencil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona como un aceite incoloro. Espectro de masa (ES) m/z 483 [M+H]". (F) 140 mg de [ 5- ( 3, 5-diclorofeniltio) -1- ( 4-metoxibencil ) -3-metíl-lH-pirazol-4-il ] -fenil-metanona se trató con 4 mi de ácido trifluoroacético , La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano/hidrógeno carbonato sódico saturado, se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y evaporó para dar 75 mg de [5-(3,5-clorofeniltio) -3-metil-lH-pirazol-4-il ] -fenil-metanona en forma de un sólido de color amarillo que se uso sin purificación adicional. Espectro de masa (ES) m/z 363 [M+H]+. (G) Una solución que contiene 75 mg de [5-(3,5-diclorofeniltio) -3-metil-lH-pirazol-4-il ] -fenil-metanona en 2 mi de N, M-dimetilformamida seca (DMF) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se trató con 12 mg de hidruro sódico. La mezcla se agitó durante 2 min. A la mezcla se adicionó 25 µ? de 2-yodopropano . La mezcla se agitó entonces durante 20 min. A la mezcla se añadió 2 mi de agua y entonces la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron con sulfato magnésico anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por crom tografía instantánea en gel de sílice usando éter dietílico/hexano (1:7) para la elusión para dar 32 mg de [5-(3, 5-diclorofeniltio) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona en forma de un aceite incoloro. Espectro de masa (ES) m/z 405 [M+H]+. (H) Una solución que contiene 32 mg de [5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona en 2 mi de metanol se trató con 6 mg de borohidruro sódico a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla se añadió 2 mi de agua y entonces se extrajo con éter dietilico tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato magnésico anhidro, se filtraron y evaporaron para dar 30 mg de [ 5- ( 3 , 5 -di c 1 oro f eni 11 io ) - 1 -isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol en forma de un sólido de color blanco que se usó sin necesidad de purificación. Espectro de masa (ES) m/ z 407 [M+H] + . Ejemplo 19-22 Los compuestos mostrados en la tabla 4 se preparan de modo análogo al descrito en el ejemplo 18: Tabla 4 G '. Estructura Nombre MS (ES) (M+H) * 19 4-Bencil-l-sec-bu il - 5- 405 ( 3 , ? -diclorofenil io) - 3 - metil-lH-pirazol Ej emp1o 23 4-bencil-l-etil-5- ( -metoxi enoxi ) -3-metil-lH-pirazol Una solución que contiene 54 mg de [l-etil-5- ( - metoxifenoxi ) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol y 28 µ? de trietilsilano en 2 mi de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se concentró y se añadió hidrógeno carbonato sódico saturado (6 mi) . La mezcla se extrajo tres veces con 8 mi de diclorometano . El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) (1:4) para elusión y dar 33 mg de 4-bencil-l-etil-5- (4-metoxifenoxi) -3- metil-lH-pirazol en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masa (ES) m/z 323 [M+H]\ 364 [M+H+CH3CN] +, XH RMN (DMSO-d6) 1.19 (t, 3H) , 2.00 (s, 3H), 3.46 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.80 (q, 2H), 6.82-6.89 (m, 4H) , 7.01 (d, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 7.20 (t, 2H) . El material de inicio [ l-etil-5- ( 4-metoxif enoxi ) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol se preparó tal como sigue : (A) Una suspensión de 3.9 g de oxalato de hidracina de etilo y 3.6 mi de trietilamina en 80 mi de tolueno se agitó temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 2.8 mi de acetoacetato de etilo y la mezcla se sometió a azeótropo durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol (97:3) para la elución y dar 3.1 g de 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ol en forma de un sólido de color naranja. (B) Una suspensión de 1.4 g de 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ol, 1.6 g de hidróxido de calcio y 1.3 mi de cloruro de ben2oilo en 70 mi de 1,4-dioxano se agitó a 110°C durante 3.5 horas. Se añadió 1 mi de agua y la mezcla se agitó a 1100 C durante 2 horas. Se añadió 25 mi de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se extrajo tres veces con 60 mi de acetato de etilo. El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para dar 3.1 g de ( l-etil-5-hidroxi-3-metil-lH-pirazol-4-il ) -f enil-metanona en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin necesidad de purificación. Espectro de masa (ES) m/z 231 [M+H]+, 272 [M+H+CH3CN] + . (C) Una solución de 2.6 g de ( l-etil-5-hidroxi-3-metil-lH-pirazol-4-il) -f enil-metanona en 4 mi de oxicloruro fosfórico se agitó a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se puso en 300 mi de hidrógeno carbonato sódico y se extrajo tres veces con 70 mi de diclorometano . El combinado de extractos se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de silice usando acetato de etilo/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) (1:4) para la elusión y dar 1.74 g de (5-cloro-l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -f enil-metanona en forma de liquido de color amarillo pálido. Espectro de masa (ES) m/z 249 [M+H]T, 290 [M+H+CH3CN] \ (D) Una mezcla de 129 mg de ( 5-cloro-l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il ) -f enil-metanona, 141 mg de 4-metoxifenol y 33 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 3 mi de N, N-dimetilf ormamida anhidro se agitó bajo nitrógeno a 110 °C durante 5 horas . Se añadió agua (8 mi) y la mezcla se extrajo tres veces con 10 mi de diclorometano. El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) (1:3) para la elusión y dar 100 mg de [l-etil-5- (4-metoxif noxi) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-l metanona en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masa (ES) m/z 337 [M]+, 378 [M+H+CH3CN] + . (E) Una solución de 77 mg de [l-etil-5- (4-metoxifenoxi) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanona y 119 mg de borohidruro sódico en 5 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió 20 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con 15 mi de éter dietilico. El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para dar 54 mg de [l-etil-5- (4-metoxifenoxi) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol en forma de una goma incolora que se usó sin necesidad de purificación. Espectro de masa (ES) m/z 339 [?+? , 380 [M+H+CH3CN] + . Ejemplo 24 4-benciloximetil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH- pirazol Una solución que contiene 115 mg de [5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il] -metanol, 54 mg de bromuro de bencilo y 38 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 3 mi de N, N-dimetilformamida anhidro se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo tres veces con 8 mi de diclorometano . El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó un par de veces por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) (1:4) entonces diclorometano para elusión y dar 35 mg de 4-benciloximetil-5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-??-pirazol en forma de una goma incolora. Espectro de masa (ES) m/z 455 [M+H]\ 496 [M+H+CH3CN] + . XH RMN (DMSO-d6) 2.36 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.49 (s, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 7.24-7.47 (m, 11H) . El material de inicio [5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ] -metanol se preparo tal como sigue: Una mezcla de 1.35 g de 5- ( 3 , 5-diclorof niltio ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxaldehido y 0.84 g de borohidruro de sodio en 10 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo cuatro veces con 15 mi de éter dietilico. El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para dar 670 mg de [5 - (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -3-metil-l-fenil-lH-pi a z o 1 - 4 - i 1 ] me t ano 1 en forma de una pasta gris que se usó sin necesidad de purificación. Espectro de masa (ES) m/z 365 [M+ H]+, 406 [M+ H+CH3CN ] + . Ejemplo 25 2- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-ilmetoxi] -piridina A una solución de 75 mg de [ 5- ( 3 , 5-diclorofenil ) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -metanol en 8 mi de tetrahidrofurano se añadió 24 mg de 3-hidroxipiridina, 71 mg de trifenilfosf ina y 43 µ? de di e t i 1 a z odi c arbo i 1 at o . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió adi ci onalment e 24 mg de 3-hidroxipi r idina / 71 mg de trifenilfosfina y 43 µ? de dietilazodicarboxilato y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre di c 1 o rorne t a no y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mi de di c lo orne t ano . El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó dos veces por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter di e t í 1 i co / hexano (1:2 entonces 2:1) para la elución y dar 100 mg de 2 - [ 5- ( 3 , 5-dicloro-femlsulfañil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi] -piridina en forma de una goma amarilla. Especto de masa (ES) m/z 408 [M+H]+. El material de inicio [ 5- ( 3 , 5-diclorofenil ) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -metanol se preparó tal como sigue: (A) Una mezcla de 1.27 g de 5-hidroxi-l-isopropil-3-metil-lH-pirazol, 3.4 mi de oxicloruro fosfórico y 5.2 mi de dimetilformamida se calentaron a 100°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se dividió entre 20 mi de una solución saturada de bicarbonato sódico y 20 mi de diclorometano . La fase acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de diclorometano. El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico/ se filtró y se evaporó. El residuo de color amarillo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/éter dietílico (1:5 entonces 1:4) para la elución y dar 213 mg de (5-cloro-l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-carbaldehído en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masa (ES) m/z 228 [M+H+MeCN]+. (B) A una solución de 213 mg de (5-cloro-l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ) -carbaldehído en 3 mi de N, -dimetilformamida se añadió 245 mg de 3 , 5-diclorotiofenol y 190 mg de carbonato potásico. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas y se añadió 125 mg de 3,5-diclorotiofenol y 95 mg de carbonato potásico. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora adicional y se enfrió a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre 20 mi de diclorometano y 20 mi de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mi de diclorometano y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter dietí lico/hexano (1:7 entonces 1:5) para la elusión y dar 317 mg de [5- (3, 5-diclorofenil) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -carbaldehido en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masa (ES) m/z 329 [M+H] +. (C) A una solución de 1.07 g de [5- (3, 5-diclorofenil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -carbaldehido en 30 mi de metanol a temperatura ambiente se añadió 740 mg de borohidruro sódico en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se trató con 5 mi de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mi de acetato de etilo y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar [ 5- ( 3 , 5 -di cloro f eni 1 ) -1 - i s oprop i 1 - 3 -me t i 1 - 1 H-p i r a zo 1 - 4 - i 1 ] -me t ano 1 en forma de un aceite incoloro. Espectro de masa (ES) m/z 331 [M+H ] + . Ejemplo 26 1- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfañil ) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-ilmetil ] -lH-piridin-2-ona A una solución de 119 mg de [5- (3, 5-diclorofenil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -metanol en 5 mi de di c 1 oróme t no se añadió 43 mg de 2 -hid oxip i r i dina , 113 µ? de t r ibu t i 1 fo s f ina y 78 mg de TMAD . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas luego el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter dietílico/petróleo (1:5 hasta 3:1) para la elución y dar 317 mg de 1- [5- ( 3, 5-dicloro-fenilsulfañil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetíl] -lH-piridin-2-ona en forma de una goma incolora. Espectro de masa (ES) m/z 329 [M+H]+. Ejemplo 27 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfa il) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-ilnietoximetil ] -pi idina A una solución de 100 mg de [5- (3, 5-diclorofenil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -metanol en 3 mi de N, N-dimet i 1 formamida se añadió 24 mg de hidruro sódico (60% de dispersión en aceite) . La mezcla se agitó durante 5 minutos luego se añadió 96 mg de bromhidrato de -bromóme t i lpi r i dina . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se trató con 5 mi de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mi de di c 1 o rorne t ano y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite de color rojo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2 luego 1:1) para elusión y dar 62 mg de 4 - [ 5- ( 3 , 5 - dicloro -fenilsulfanil)-l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi metíl] -piridina en forma de una goma incolora. Espectro de masa (ES) m/z 422 [M+H]+, 463 [M+H+MeCN]+.
Ej em 1o 28 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-il] -hidroxi-metil ] -piridina 593 mg de bromhidrato de -broraop i r i dina se trató con 15 mi de hidrógeno carbonato sódico acuoso al 5% y se extrajo tres veces con 20 mi de éter dietilico y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite incoloro que se disolvió en 3 mi de tetrahidrofurano . A esta solución, bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió 1.52 mi de una solución 3.0 M de cloruro de isopropil magnesio en éter dietilico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas luego se añadió una solución de 1.0 g de [5- (3, 5-diclorofenil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -carbaldehido en 10 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche luego se añadió 20 mi de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mi de di c lorome t ano y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar el aceite de color amarillo que se purificó por cromatog afía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2 luego 2:1) para la elusión y dar 835 mg de 4-[ [5-(3,5-dicloro-fenilsulfanil ) -1-isopropi 1 -3-metil-lH-pirazol-4- i 1 ] - h i drox i -me t i 1 ] - i r i dina en forma de una goma incolora. Espectro de masa (ES) m/z 408 [M+ H]+, 449 [M+H+MeCN] + . Ejemplo 29 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-ilmetil ] -piridina . Una solución de 466 mg de tetrayoduro fosfórico en 15 mi de benceno se calentó a 80°C durante 15 minutos. A esta solución se añadió gota a gota una solución de 400 mg de 4 - [ [ 5 - ( 3 , 5 - di c 1 o r o- fen i 1 s u 1 f ani 1 ) - 1 -isopropil-3-meti 1 -lH-pirazol-4-il ] -hidroxi-metil ] - iridina en 10 mi de benceno. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora entonces se dejó atemperar a temperatura ambiente. Luego se añadió 8 mi de una solución acuosa al 10% de bisulfito sódico y la mezcla bifásica se agitó durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo tres veces con 30 mi de acetato de etilo y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtro y se evaporó para dar el residuo de color amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1 luego 2:1) para la elusión y dar 238 mg de 4 - [ 5- (3, 5-dicloro-fenilsulf añil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masa (ES) m/z 392 [M+H]+, 433 [M+H+MeCN] + .
Ejemplo 30 4- [ [5- (3, 5-dicloro- enilsulf nil) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-il ] -fluoro-metil ] -piridina A una solución a -78°C de 200 mg de 4- [[5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -hidroxi-metil ] -piridina en 5 mi de diclorometano se añadió 68 ?1 de dietilamino-sulfur-trifluoruro . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C luego se enfrió rápidamente con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mi de diclorometano y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar una goma de color azul que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter dietílico/hexano (1:2 luego 1:1) para la elusión y dar 118 mg de 4- [[ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenilsulfanil) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -fluoro-metil ] -piridina en forma de un aceite incoloro. Espectro de masa (ES) m/ z 410 [M+H]+, 451 [M+H+MeCN]+. Ejemplo 31 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH- pirazol-4-ilmetil ] -3-fluoro-piridina Una solución de 278 mg de tetrayoduro fosfórico en 10 mi de tolueno se calentó a 80°C durante 20 minutos. A esta solución se añadió gota a gota una solución de 259 mg de 4 [ [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -hiclroxi-metil ] -piridina en 5 mi de benceno. La mezcla se calentó a 80°C durante 20 minutos luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se añadió 10 mi de una solución acuosa al 10% de bisulfito sódico y la mezcla bifásica se agitó durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 mi de acetato de etilo y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter dietí lico/hexano (1:1 luego 2:1) para la elución y dar 35 mg de 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulf ñil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil] -3-fluoro-piridina en forma de un sólido de color amarillo pálido. Espectro de masa (ES) m/z 410 [M+H]+, 451 [M+H+MeCN]+. El material de inicio 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfañil) -l-isopropil-3-hidroximetil-lH-pirazol-4-ilmetil] -3-fluoro-piridina se preparó tal como sigue: A una solución a -78°C de 65 µ? de 3-fluoropiridina en 2.5 mi de tetrahidrofurano anhidro se añadió 381 Gl de una solución 2 diisopropilamida de litio en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno . La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora luego se trató gota a gota con una solución de 250 mg de [ 5- ( 3, 5-diclorofenil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -carbaldehido en 2 mi de tetrahidro furano anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos luego se dejó atemperar a temperatura ambiente cuando esté se enfrió rápidamente con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 mi de éter dietílico y el combinado de extractos se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar el aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1: 3 después 1:1) para la elusión y dar 259 mg de 4- [5- (3, 5-dicloro-f enilsul f añil ) -l-isopropil-3-hidroxi metil-lH-pirazol-4-ilmetil] -3-f luoro piridina en forma de un aceite incoloro. Espectro de masa (ES) m/ z 426 [M+H]+, 467 [M+H+MeCN] +. E j emp lo 32 [5- (3, 5-dicloro-f enilsulf añil ) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4- ilmetil] -piridin-3-il-amina Una mezcla de 227 mg de 4-bromoetil-5- (3, 5-dicloro-f enilsulf añil ) -l-etil-3-metil-lH-pirazol, 62 mg de 3-aminopiridina y 36 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 3 mi de N , - dime t i 1 f o rmamida anhidro se agitó bajo nitrógeno a 110°C durante 15 minutos. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo tres veces con 8 mi de diclorometano . El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol para la elución y dar 17 mg de [5- ( 3, 5-dicloro-f enilsulf añil) -l-etil-3-metil-lH- pirazol-4-ilmetil ] -piridin-3-il-amina en forma de una goma de color marrón. XH RMN (DMSO-d6) 1.19 (t, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 4.05-4.11 (m, 4H) , 6.03 (t, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.04 (d, 2H) , 7.44 (t, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.94 (d, 1H) . El material de inicio 4-bromoetil-5- ( 3 , 5-dicloro-f eni 1 sul f ani 1 ) - 1-eti 1 -3 -me t il -??-pir azol se preparó tal como sigue: (A) Una suspensión de 23 g de oxalato de etil hidracina y 22 mi de trieti lamina en 500 mi de tolueno se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 17 mi de acetoacetato de metilo y la mezcla se sometió a azeótropo durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol (97:3) para la elusión y dar 19 g de 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ol en forma de un sólido de color naranj . (B) A 28.7 mi de N, N-dimetilf ormamída anhidro a 0°C se añadió lentamente 80.7 mi de oxicloruro fosfórico y 15.6 g de 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ol . La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 1 hora, se puso en 700 mi de agua a 0°C, luego se extrajo seis veces con 350 mi de éter dietílico. El combinado de extractos se secó con sulfato magnésico, se filtró y se evaporo para dar 9.3 g de 5 - c 1 o r o -l-etil-3-metil- lH-pirazol-4-carbaldehído en forma de líguido de color naranja que se usó sin necesidad de purificación. (C) Una mezcla de 9.2 g de 5-cloro-l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carbaldehido, 14.3 g de 3 , 5-diclorotiofenol y 11.8 g de carbonato potásico en 40 mi de N, N-dimetilformamida anhidro se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 18 horas. Se añadió agua (200 mi) y la mezcla se extrajo tres veces con 100 mi de diclorometano . El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) para elución y dar 12.2 g de 5- ( 3, 5-dicloro-fenilsulfañil ) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-carbaldehido en forma de un sólido de color naranja. Espectro de masa (ES) m/z 356 [ +CH3CN+H] + . (D) Una mezcla de 1.1 g de 5- ( 3 , 5-dicloro-fenilsul fañil ) -1-etíl-3-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído y 0.53 g de borohidruro sódico en 25 mi de metanol anhidro se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua (25 mi) y la mezcla se extrajo tres veces con 20 mi de éter dietilico. El combinado de extractos se secó en sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) (1:3) para elusión y dar 902 mg de [5-(3,5-dicíoro-fenilsulfañil) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -metanol en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masa (ES) m/z 317 [M+H]+. (E) Una mezcla de 460 mg de [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenilsulfañil ) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -metanol, 481 mg de tetrabromuro de carbono y 380 mg de trifenilfosfina en 20 mi de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (punto de fusión 40-60°C) (1:4) para elusión y dar 392 mg de 4-bromoetil-5- ( 3, 5-dicloro-fenilsulfañil ) -l-etil-3-metil-lH-pirazol en forma de un aceite de color amarillo pálido. Espectro de masa (ES) m/z 317 [M-Br+H20]+. Los compuestos mostrados en la Tabla 5 se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente: Tabla 5 Ej Estructura Nombre MS (ES) (M+H) * 2- [4-Bencil-5- (3,5- 427 dicloro-fenilsulf añil) - 3- metil -pirazol - piridina 4-Bencil-3-metil-5- (3- 336 Ovo nitro-f enoxi) -1-fenil- lH-pirazol 3- (4-Bencil-5~metil-2- 366 fenil-2H-pirazol-3 - iloxi) -benzonitrilo 2- [5- (3 , 5-Dicloro- 393 fenilsulfanil) -1- isopropil-3 -metil-lH- pirazol -4-ilmetil] - piridina 4 -Benciloximetil-5- (3,5- 422 dicloro-fenilsulfanil) - 1- isopropil -3 -metil -1H - pirazol 2- [5- ( , 5-Dimetíl- 352 fenilsulfanil ) -1- isopropil -3 -me til - 1H- pirazol-4-ilmetil] - piridina 2- [5- (3-Cloro- 359 fenilsulf nil ) -1- isopropil - 3 -me il - 1H- pirazol - -ilmetil] - piridina 25 2- [5- (3 , 5-Dicloro- 409 fenilsulfanil) -1- isopropil - 3 -metil- 1H- pirazol - 4 - ilmetoxi] - piridina 3-Cloro-5- [5- (3 , 5- 443 dicloro- fenilsulfanil > - ! l-isopropil-3-metil-lH- pirazol -4 - ilmetoxi] - piridina 1- [5- (3 , 5-Dicloro- 409 1 i fenilsulfanil ) -1- i isopropil-3 -metil-lH- 1 pirazol-4-ilmetil] -1H- piridin-2 -ona 3- [5- (3, 5-Dicloro- 379 fenilsulfanil } -l-etil-3- metil - lH-pirazol -4 - ilmetil] -piridina Ex. Estructura Nombre EM ES (M+H) ÷ 3- [5- (3 , 5-Dicloro- 379 fenilsulfañil) -1- isopropil-3 -metil-lH- pirazol-4 -ilmetil] -3H- piriu.idin-4 -ona 27 4- [5- ¡3 , 5-Dicloro- 423 fenilsulfañil ) -1- isopropil-3-me il- 1K- pirazol -4 - ilmetoximetil] -piridina 3- (4-Bencil-5-metíl-2- 382 fenil-2H-pirazol-3- ilsulfanil) -benzonitriio 3- [5- (3, 5-Dicloro- 393 fenilsulfañil) -1- isopropil - 3 -me il - 1H- pirazol-4-ilmetil] - piridina Ex. Estructura Nombre EM ES (M+H) * [5- (3 , 5-DiCloro- fenilaulfanil ) -1- isopropil -3 -tnetil - 1H- pirazol-4-il] -piridin-4- il -metano1 25 4- [5- (3 , 5-Dicloro- 392 fenilaulfañil ) -1- isopropil - 3 -met il - 1H- pirazol -4 - ilme il] - piridina 4- [5- (3 , 5-Dicloro- fenilsulf anil ) -1- 9 isopropil -3-me il-lH- pirazol -4 - ilmetilsulf anil] - piridina 4-Bencil-5- (3, 5-di cloro - fenilsulfanil ) -3-metil- 1- (2 , 2 , 2-trifluoro- etil ) - lH-pirazol 30 4- { [5- (3 , 5-Dicloro- 410 jfenilsulfanil) -l- isopropil -3 -metil - 1H- pirazol-4-il] -fluoro- metil } -piridina j 5- [S- (3 , 5-Dicloro- fenilsulfanil ) -l-etil-3- metil - lH-pirazol-4- * ilmecoxi] -2-metil- piridina 5 -Bromo-4- [5- (3,5- dicloro-fenilsulfa il ) - 1- isopropil -3 -metil - 1H- pirazol-4-ilmetil] - pirímidina 3- [5- (3 , 5—Dicloro— P" fenilsulf nil) -l-etil-3- me il -lK-pi azol-4- ilmetoxi] -2-nitro- piridina 4- [5- Í3 , 5-Dicloro- 411 fenilsulfanil) -l-etil-3- metil - lH-pirazol -4 - ilmetilsulfanil ] - piridina 4- [5- (3 , 5-Dicloro- 395 fenilsulfanil ) -l-etil-3- met il -lH-pirazol -4 - ilmetoxi] -piridins 4- [5- (3 , 5-Dicloro- 394 2 piridina 3-Cloro-4- [5- <3 , 5- 427 dicloro-feniisulfanil ) - 1 - i sopropi1 - 3 -met i 1 - 1H- 5 pirazol -4- ilmetil] - piridina 4- [5- (3 , 5 —Dicloro— 425 fenilsulfanil) -1 —etil — 3 —metil—lH-pirazol-4 - ilmetoxi] -6-metil- 10 pirimidin- 2 - ilamina 3-Bromo-5- [5- (3,5- 458 dicloro-feniisulf nil) - l-et l-3-metil-lH- pirazol- - lmetil] - piridina 15 32 [5- (3, 5-Dicloro- 334 feniisul anil } -l-etil-3- metil - lH-pirazol-4- ilmetil] -piridin-3-ii - amina 4- [5- (3 , 5-Dicloro- 417 20 feniisulfanil ) -1- isopr pil- 3-metil- 1H- pirazol -4 - ilmetil] - benzonitrilo 2-Cloro-4- [5- (3, 5- 427 25 dicloro-feniisulfanil ) - 3-Cloro-4- (1 — 373 isopropil —3 —metil-5-m- tolilsulfanil-lH- 1 "¦=-< pirazol- -ilmetil ) - piridina i 3-Cloro-4- [5- (3,5- 3B7 dimetil-fenilsulfanil) - 1- isopropil - 3 -met l - 1H- pirazol- -ilmetil] - piridina 4- [5- (3-Bromo- 421 fenilaulfanil) -1- ísopropil -3 -me il -1H- pirazol-4-ilmetil] -3- fluoro-piridina 3 —Fluoro —4- (1 — 356 isopropil —3 —metil-5-m- tolilsulfanil-lH- pirazol -4 -ilmet l ) - piridina 4- [5- (3 , 5—Dimetil — 370 fenilsulfan.il) -1- ísopropil-3-metil-lH- pirazol-4-ilmetil] -3- fluoro- piridina 1 i 5- (3 , 5-Dicloro- 398 fenilsulfanil ) -1- 13 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refie e.

Claims (26)

RE IVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. El uso de compuestos de fórmula 1 caracterizados porque R1 es alquilo opcionalmente sustituido de Ci-12, cicloalquilo de C3-B, acilo, alquilsul fonilo Ci-it fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo o alquilo de Ci_4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; R2 es arilo o fenilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de Ci-i: o alcoxi de Ci-4-alquilo de A indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci_4-alquilamino) , CH2- ) , CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi), alquilo de Ci con arilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido; o A indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa O, ? o NR' ' , donde R' ' es hidrógeno o alquilo de Ci-4; o A indica un grupo de fórmula CH(V)Z, en donde V representa OH o F, y en donde Z representa arilo o heterociclilo; o A indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; X representa S u 0; para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o para la preparación de un medicamento para tal tratamiento.
2. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-B, acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, en donde alquilo de C1-12 puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de flúor, cloro y bromo, y en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-,, hidroxi, flúor, cloro, bromo y ciano; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C]-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; R3 es alquilo de C1.12 o alcoxi de C:-¡-alquilo de A indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci-4-alquilamino) , CH2- (aril-Ci-4-alcoxi) , CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi), alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4 o A indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de C1-4, y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci_4 o A indica un grupo de fórmula CH(V)Z, en donde V representa OH o F, y en donde Z representa arilo o heterociclilo ; o A significa un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4 , alcoxi de Cu , hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo; X representa S u 0;
3. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la rei indicación 1 6 2, en donde R1 es alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-e, arilo, heterociclilo o alquilo de C1- 4 sustituido con fenilo, en donde alquilo de CJ-L? puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-5, R¿ es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci - i , alcoxi de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro, R3 es alquilo de C1-12 o alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, A significa un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci_4-alcoxi), C¾- (heterociclíl- Ci_.;-alcoxi ) , alquilo de C1 - 4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido/ en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de C:-4; o A significa un grupo de fórmula CHj-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de C1 y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de Ci_4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C.1-4; o A significa un grupo de fórmula CH (V) heterociclilo, en donde V representa OH o F; o A significa un grupo de fórmula CH=CHW, en donde representa arilo opcionalmente sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo, X representa S u 0.
4. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es alquilo de C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-Q, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo, en donde alquilo de C1-7 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de
Ci-4, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro, RJ es alquilo de C1-7 o alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci_2, A significa un grupo seleccionado de C¾-(fenil- C:-2-alcoxi ) , C¾- (piridil-Ci-2-alcoxi) , alquilo de C1-2 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de C1-4; o A significa un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa O, S o NR" , en donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-4, y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de alquilo de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci_4; o A significa un grupo de fórmula CH (F) heterociclilo, X representa S u O; 5. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es alquilo de Ci_? opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6 fenilo, piridilo o bencilo, en donde alquilo de Ci-i puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, R^ es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de C1-2, flúor, cloro y ciano; RJ es alquilo de Ci_? o alcoxi de Ci-2-alquilo de Ci-2; A significa un grupo seleccionado de C¾- ( fenil-Ci-2-alcoxi), CH:- (piridil-Ci-2-alcoxi ) , alquilo de C1-2 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-Z/ alcoxi de Ci-2, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci_2~alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-2 o A significa un grupo de fórmula CH(F)Z, en donde Z representa heterociclilo, X representa S u O;
6. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es alquilo de Ci_7; R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de cloro y ciano; R3 es alquilo de C1--/ ; A significa un grupo seleccionado de CH:-(fenil-Ci-2-alcoxi ) , CHZ- (piridil-Ci-2-alcoxi ) , alquilo de Ci-2 sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-2-alquilo y NRR' , en donde R y R son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci_2; o x representa S u 0;
7. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es alquilo de Ci-4, R2 es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes cloro 1-3, R3 es alquilo de Ci_4, A significa un grupo alquilo de C1-2 sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2 y cloro, X representa S u O.
8. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde es etilo o iso-propilo; R¿ es 3, 5-diclorofenilo; R3 es metilo; A significa un grupo alquilo de Ci_2 sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-z y cloro, X representa S.
9. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X representa S.
10. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 5- ( 3-clorofeniltio ) -3-metoximetil-l-metil-4-estiril-lH-pirazol , (E)-5-(3,5-diclorofeniltio)-3- (metoximetil) -1-fenil-4-estiril-lH-pirazol, 5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-4-estiril-IH-pirazol , 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol , 5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-4- ( 2-feniletil ) -1-fenil-lH-pirazol, 5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3- (metoximetil) -l-fenil-4-(2- feniletil ) -lH-pirazol, [5- (3, 5-diclorofeniltio) -3- (metoximetil) -1-metil-lH-pirazol-4-il] -fenil-metanol , [5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ] fenil-metanol , [5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-etil-3- (metoximetil) -1H-pirazol-4-il ] -fenil-metanol, 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-etil-3- (metoximetil ) -lH-pirazol, 4-bencil-5- (3, 5-dicloro-feniltio ) -3-metoximetil-l-metil-lH-pirazol, 5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-al f (RS) -fenil-lH-pirazol-4-metanol, 1, 4-dibencil-5- ( 3 , 5-diclorofeniltio ) -3-metil-lH-pirazol , 4-bencil-5- (3, 5-dicloro-feniltio ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol, 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-etil-3-metil-lH-pirazol , 4-bencil-l-sec-butil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-lH-pirazol, 4- [5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l-fenil-4- [ (4-piridil ) metil ] -lH-pirazol, 5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-etil-3-metil-4- (2-feniletil) -lH-pirazol, 4- [5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-etil-3-metil- [ (4-piridil ) metil ] -lH-pirazol, 4-bencil-l-etil-5- ( -metoxifenoxi ) -3-metil-lH-pirazol , 4-bencil-l-ciclopentil-5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-met il-lH-pirazol , 4-bencil-l-ciclohexil-5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-lH-pirazol, 4-bencil-5- (3, 5-diclorofeniltio) -l-isobutil-3-metil-lH-pirazol, 4-benciloximetil-5- (3, 5-diclorofeniltio ) -3-metil-l fenil-lH-pirazol , 2- [4-bencil-5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -3-metil-pirazol-l-il]-piridina, 4-bencil-3-metil-5- ( 3-nitro-fenoxi ) -1-fenil-lH-pirazol, 3- (4-bencil-5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-iloxi) benzonitrilo, 2- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina, 4-benciloximetil-5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol, 2- [5- (3, 5-dimetil-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina, 2- [5- ( 3-cloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina, 2- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulf nil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi ] -piridina, 3-cloro-5- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi] -piridina, 1- [5- (3, 5-dicloro-fenilsul fanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -lH-pi idin-2-ona, 3- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-etil-3-metil-lH pirazol-4-ilmetil] -piridina, 3- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -3H-pirimidin-4-ona, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxirnetil ] -piridina, 3- (4-bencil-5-metil-2-fenil-2H-pi azol-3-ilsulfanil) -benzonitrilo, 3- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmet.il ] -piridina, [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il ] -piridin-2-il-metanol , [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pi azol-4-il ] -pi idin-4-il-metanol , 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetilsulfanil ] -piridina, 4-bencil-5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -3-metil-l- (2,2, 2-trifluoro-etil) -lH-pirazol, 4- { [5- (3, 5-dicloro- enilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il] -fluoro-metil } -piridina, 5- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-pi idina, 5-bromo-4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4- [metil] -pirimidina, 3- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH pirazol-4-ilmetoxi ] -2-nitro-piridina, 4- [5-(3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH pirazol-4-ilmetilsulfanil ] -piridina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi ] -piridina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -pirimidina, 3- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH pirazol-4-ilrnetoxi ] -piridin-2-ilamina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetoxi ] -piridina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulf nil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmet.il] -3-fluoro-piridina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -3-fluoro-pi idina, 3-cloro-4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil] -piridina, 3-cloro-4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulf nil) -l-etil-3-metil-lH-pi azol-4-ilmetoxi ] - 6-metil-pirimidin-2-ilamina, 3-bromo-5- [5- (3, 5-dicloro- feni lsul fanil ) -l-etil-3-metil-lH pirazol-4-ilmetil] -piridina, [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridin-3-il -amina, 4- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenilsulfanil) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil] -benzonitrilo, 2-cloro-4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -1-isopropil-3-inetil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -piridina, 2-cloro-4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -1-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -6-metil-piridina, 2- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil] -pirazina, 4- [5- ( 3-cloro-5-metoxi-fenilsulfanil) - -isopropil 3-met il-lH-pirazol-4-ilmetil ] -2 -metoxi-piridina, 3- [ [5- (3, 5-diclorofeniltio) -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4il]metil]-2- (metiltio) piridina, 4- [5- ( 3-bromo-fenilsulf nil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-? lmetil ] -3-cloro-piridina, 3-cloro- 4- ( l-isopropil-3-metil-5-m-tolilsulfanil-lH-pirazol-4-ilmetil) -piridina, 3-cloro- - [5- (3, 5-dimetil-fenilsul fanil ) -1-isopropil-3-metil- lH-pirazol-4-i lmetil ] -piridina, 4- [5- ( 3-bromo-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil- ??-pirazol- 4-i lmetil ] -3- flúoro-piridina, 3- fluoro-4- ( 1-isopropil- 3-met il-5-m-tolilsulf nil pirazol-4-ilmetil ) -piridina, 4- [5- (3, 5-dimetil-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil] -3-fluoro-piridina, 5- (3, 5-dicloro-fenilsulfañil ) -l-isopropil-3-metil-4-tiofen-3-ilmetil-lH-pirazol, { 3- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmetil ] -fenil } -dimetil-amina, 4- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) -l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilmet.il] -3, 5-dimetil-isoxazol, o 6- [5- (3, 5-dicloro-fenilsulfanil ) - l-isopropil-3-metil- ??-pirazo 1-4- ilmetil ] -piridin-2-carbonitrilo .
11. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de Ci-12, cicloalquilo de C3.8, acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsul fonilo opcionalmente sustituido, arilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C 4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; R2 es arilo o fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; R3 es alquilo de Ci_i2 o alcoxi de Ci-j-alquilo de C1-4 ; A significa un grupo seleccionado de CH2- ( aril-Ci-4- alquilamino ) , CH2- ( aril-Ci-4-alcoxi ) , alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido, en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-4/ alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro y bromo; o A significa un grupo de fórmula CH(OH)Z, en donde Z representa arilo o heterociclilo; o A significa un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de i-/¡, hidroxi, flúor, cloro y bromo; X representa S u 0.
12. Compuestos de fórmula I-A caracterizados porque R1 es un alquilo de Ci-u opcionalmente sustituido, cicloalquilo de Cj-e, acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo o alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo; en donde alquilo de C1-12 puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de flúor, cloro y bromo, y en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo y ciano; R2' es fenilo opcionalmente sustituido; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; R3 es alquilo de C1-12 o alcoxi de Ci-4-alquilo de A' indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci-4-alqui lamino ) , CH2- (aril-Ci-4-alcoxi) , CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi), alquilo de C1-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci_ -alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4; o A indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-4; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de Ci_4/ flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-4; o A' indica un grupo de fórmula CH(0H)arilo, o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1- alcoxi de C1-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo ; X representa S u 0; éteres o ésteres hidrolizables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R1 es alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-8, arilo, heterociclilo o alquilo de C-, _4 sustituido con fenilo, en donde alquilo de C1-12 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-5, R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de Ci_4, alcoxi de CI-Í, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; R3 es alquilo de Ci-iz o alcoxi de Ci-4-alquilo de A' indica un grupo seleccionado de CH2-(fenil-Ci- -alcoxi) , CH.9- (piridil-Ci-4-alcoxi) , alquilo de Ci-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-.4 hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-^-alquilo y NRRr , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de Ci-,; o A' indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de C1-1; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de Ci-4, flúor, cloro, bromo, ciario, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci-4; o A' indica un grupo de fórmula CH(OH)arilo, o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido, sustituido con sustituyentes 1-5 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo ; X representa S u 0.
14. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizados porque R1 es alquilo de C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_B, arilo, heterociclilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; en donde alquilo de Ci-7 puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano y nitro; R3 es alquilo de C1-7 o alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-2; A' indica un grupo seleccionado de CH2-fenil-Ci-2-alcoxi ) , CH2- (piridil-Ci-2-alcoxi ) , metilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-.i, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci-4 o A' indica un grupo de fórmula CH2-U-heterociclilo, en donde U representa 0, ? o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci-,; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de alquilo de Ci_4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de Ci_4; X representa S u 0;
15. Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizados porque R1 es un alquilo de Ci-i opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-B, fenilo, piridilo o bencilo, en donde alquilo de Cj-i puede estar sustituido con sustituyentes flúor 1-3, R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de alquilo de Ci-2, flúor, cloro y ciano; R3 es alquilo de C1-7 o alcoxi de Ci_z-alquilo de A' indica un grupo seleccionado de C¾- ( fenil-Ci-2-alcoxi), CH2- (piridil-Ci_2-alcoxi) , metilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o 4-piridilo opcionalmente sustituido ; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2, alcoxi de Ci hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-2-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-2 X representa S u O;
16. Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizados porque R1" es un alquilo de Ci-7; R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de cloro y ciano; R3 es alquilo de C1-7; A' indica un grupo seleccionado de C¾- (aril-Ci-2~ alcoxi), CH2- (heterociclil-Ci-2-alcoxi ) , metilo sustituido con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde 4-piridilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci-2, alcoxi de i-2f hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciano, S-Ci-2-alquilo y NRR' , en donde R y Rr son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de ??-2 X representa S u O;
17. Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizados porque R1 es un alquilo de C1-4 R2' es fenilo sustituido, sustituido con sustituyentes cloro 1-3; R3 es alquilo de Ci_4 A' indica un grupo metilo sustituido con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-2 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1-2 y cloro; X representa S u O.
18. Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque A' indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci-4-alquilamino) , CH2- ( aril-Ci-.-,-alcoxi ) , CH2- (heterociclil-Ci-4-alcoxi) , alquilo de Ci_4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido, en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci - 4 , alcoxi de Ci _4 , hidroxi, flúor, cloro o bromo, ciano, S-Ci-4-alquilo y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4; o A' indica un grupo de fórmula CH:?-U-heterociclilo, en donde U representa 0, S o NR" , donde R" es hidrógeno o alquilo de Ci_4 ; y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de alquilo de C1-4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro y NRR' , en donde R y R' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo de C1-4; o A' indica un grupo de fórmula CH (OH) arilo ; o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de Ci -4 , alcoxi de C1-4, hidroxi, ciano, flúor, cloro y bromo; X representa S u 0; éteres o esteres hidroli zables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Compuestos de fórmula I-A caracterizados porque R1 es alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3-8/ acilo, alquilsulfonilo de C1-4, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilo o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, hidroxi, flúor, cloro o bromo; R2' es fenilo opcionalmente sustituido; en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-,, hidroxi, flúor, cloro o bromo; R3 es alquilo de C:-i2 o alcoxi de Ci-4-alquilo de A' indica un grupo seleccionado de CH2- (aril-Ci-4-alquilamino) , CH2- ( ) , alquilo de Ci-4 sustituido con arilo opcionalmente sustituido o con 4-piridilo opcionalmente sustituido; en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o 4-piridilo está sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de i-if alcoxi de Ci-,, hidroxi, flúor, cloro o bromo; o A' indica un grupo de fórmula CH(OH)Z' en donde Z' representa arilo; o A' indica un grupo de fórmula CH=CHW, en donde W representa arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y en donde arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 o heterociclilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-4 y los sustituyentes se seleccionan de alquilo de C1- , alcoxi de Ci_4, hidroxi, flúor, cloro o bromo; X representa S u 0; éteres o ésteres hidrolizables de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, caracterizados porque X representa S .
21. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque son éteres o ésteres hidrolizables de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, caracterizado porque es para usarse como medicamento.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, caracterizado porque su uso es en el tratamiento de una enfermedad mediada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
24. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, el cual es para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y, si de desea, un portador farmacéuticamente inerte.
26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
MXPA03003070A 2000-10-10 2001-10-04 Derivados de pirazol para tratamiento de enfermedades virales. MXPA03003070A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0024795.7A GB0024795D0 (en) 2000-10-10 2000-10-10 Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
PCT/EP2001/011474 WO2002030907A1 (en) 2000-10-10 2001-10-04 Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03003070A true MXPA03003070A (es) 2003-07-14

Family

ID=9900999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03003070A MXPA03003070A (es) 2000-10-10 2001-10-04 Derivados de pirazol para tratamiento de enfermedades virales.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6699887B2 (es)
EP (1) EP1326843A1 (es)
JP (1) JP4015548B2 (es)
KR (1) KR100534158B1 (es)
CN (2) CN1680333A (es)
AR (1) AR030858A1 (es)
AU (2) AU2002221651B2 (es)
BR (1) BR0114483A (es)
CA (1) CA2423515A1 (es)
CZ (1) CZ20031297A3 (es)
EC (1) ECSP034547A (es)
GB (1) GB0024795D0 (es)
GT (1) GT200100201A (es)
HK (1) HK1061021A1 (es)
HR (1) HRP20030251A2 (es)
HU (1) HUP0302722A2 (es)
IL (1) IL154875A0 (es)
MA (1) MA26951A1 (es)
MX (1) MXPA03003070A (es)
NO (1) NO20031615L (es)
NZ (1) NZ524740A (es)
PA (1) PA8530301A1 (es)
PE (1) PE20020750A1 (es)
PL (1) PL362918A1 (es)
RU (1) RU2270832C2 (es)
UY (1) UY26956A1 (es)
WO (1) WO2002030907A1 (es)
YU (1) YU27203A (es)
ZA (1) ZA200302519B (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1598067B1 (en) * 2000-09-29 2009-05-06 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage for the treatment of malaria
GB0113524D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
JP2006504803A (ja) * 2002-09-26 2006-02-09 ファイザー・インク ピラゾール誘導体
US7230025B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
BR0314759A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN100469769C (zh) 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7932250B2 (en) * 2004-07-01 2011-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Thienopyrazole derivative having PDE7 inhibitory activity
US20070005049A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Comben Richard H Apparatus and Method of Treating Urinary Incontinence by Heating Urethra
AU2007270814B2 (en) * 2006-07-05 2011-07-14 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as cytochrome P450 inhibitors
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
GB0713479D0 (en) * 2007-07-11 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
KR101610607B1 (ko) 2007-12-21 2016-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
GB0823000D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isothiazole and pyrazole derivatives with plant growth regulating properties
WO2010098344A1 (ja) 2009-02-25 2010-09-02 第一三共株式会社 三環性ピラゾロピリミジン誘導体
FR2951549B1 (fr) 2009-10-15 2013-08-23 Olivier Schussler Procede d'obtention de bioprotheses medicales implantables
CA2809388A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of a free tricyclic pyrazolopyrimidine derivative
EP2810945A1 (en) 2010-08-23 2014-12-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Dihydrochloride salt of a tricyclic pyrazolopyrimidine derivative
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
CN111918865B (zh) 2018-03-30 2023-10-27 住友化学株式会社 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除组合物
WO2020081856A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Inhibitors of hiv-1 nef for the treatment of hiv disease
FR3121927B1 (fr) 2021-04-19 2023-03-31 Eiffage Genie Civil Terrassement Procédé d’inertage des boues d’excavation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015060A1 (en) 1992-01-22 1993-08-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted pyrazole derivative and agrohorticultural bactericide
US6005109A (en) 1997-10-30 1999-12-21 Pflizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
WO2006027423A1 (fr) * 2004-08-09 2006-03-16 Simag Developpement Dispositif de saisie comportant un capteur optique suivi d’un moyen de filtrage

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002030907A1 (en) 2002-04-18
CN1191239C (zh) 2005-03-02
ZA200302519B (en) 2004-06-30
IL154875A0 (en) 2003-10-31
YU27203A (sh) 2006-05-25
GT200100201A (es) 2002-05-23
HK1061021A1 (en) 2004-09-03
JP2004511469A (ja) 2004-04-15
HUP0302722A2 (hu) 2003-12-29
EP1326843A1 (en) 2003-07-16
US20030018197A1 (en) 2003-01-23
RU2003112610A (ru) 2005-02-20
NZ524740A (en) 2005-09-30
NO20031615D0 (no) 2003-04-09
PE20020750A1 (es) 2002-08-21
GB0024795D0 (en) 2000-11-22
PA8530301A1 (es) 2002-07-30
UY26956A1 (es) 2002-04-26
BR0114483A (pt) 2003-07-01
CA2423515A1 (en) 2002-04-18
PL362918A1 (en) 2004-11-02
CN1469865A (zh) 2004-01-21
HRP20030251A2 (en) 2005-02-28
MA26951A1 (fr) 2004-12-20
KR20030046492A (ko) 2003-06-12
AU2165102A (en) 2002-04-22
KR100534158B1 (ko) 2005-12-06
US20040192752A1 (en) 2004-09-30
AR030858A1 (es) 2003-09-03
NO20031615L (no) 2003-05-23
CZ20031297A3 (cs) 2004-01-14
US7183296B2 (en) 2007-02-27
US6699887B2 (en) 2004-03-02
AU2002221651B2 (en) 2006-10-19
CN1680333A (zh) 2005-10-12
RU2270832C2 (ru) 2006-02-27
ECSP034547A (es) 2003-05-26
JP4015548B2 (ja) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA03003070A (es) Derivados de pirazol para tratamiento de enfermedades virales.
JP7337883B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
AU2002221651A1 (en) Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
CN110156770B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
AU755498B2 (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP6081582B2 (ja) Ｗｎｔシグナリング阻害剤、組成物およびその用途としての化合物
AU2008242720A1 (en) Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
AU2011272800A1 (en) sGC stimulators
JP2016517895A (ja) 嚢胞性線維症を処置するための新規化合物およびこれらの医薬組成物
WO2008076779A2 (en) 2-(piperidin-4-yl0xy)pyrimidin-4-amine derivatives as deoxycytidine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2019515932A (ja) チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
TW202313588A (zh) 檢測點激酶１（ｃｈｋ１）抑制劑及其用途
CZ364698A3 (cs) 2,4-diaminopyrimidinové deriváty
AU2004237412B2 (en) Pyridinyl acetonitriles
BG62401B1 (bg) Пиридилтиосъединения, метод за тяхното получаване иприложението им за борба с бактерии от рода helicobacter
KR20230043885A (ko) 트리시클릭 헤테로사이클
RU2142459C1 (ru) Тиопиридины для борьбы с бактериями helicobakter
RU2154062C2 (ru) Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства.
WO2023230477A1 (en) Pyridine checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors and uses thereof
JP2023134657A (ja) 新規抗腫瘍剤
JP2017095498A (ja) Ｗｎｔシグナリング阻害剤、組成物およびその用途としての化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration