CZ20031297A3 - Pyrazolové deriváty pro léčbu virových onemocnění - Google Patents

Pyrazolové deriváty pro léčbu virových onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ20031297A3
CZ20031297A3 CZ20031297A CZ20031297A CZ20031297A3 CZ 20031297 A3 CZ20031297 A3 CZ 20031297A3 CZ 20031297 A CZ20031297 A CZ 20031297A CZ 20031297 A CZ20031297 A CZ 20031297A CZ 20031297 A3 CZ20031297 A3 CZ 20031297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
methyl
substituents
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20031297A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian William Dymock
Philip Stephen Jones
John Herbert Merrett
Martin John Parratt
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20031297A3 publication Critical patent/CZ20031297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových a známých pyrazolových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků a použití takových sloučenin v lékařství, zejména pro léčbu virových nemocí. Zejména sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory enzymu reverzní transkriptázy viru imunitní lidské nedostatečnosti, který se podílí na virové replikaci. Proto mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou používány pro léčbu chorob zprostředkovaných virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
Dosavadní stav techniky
Choroba AIDS (syndrom získané imunitní nedostatečnosti) je konečným výsledkem infekce určitými retroviry, virem lidské imunitní nedostatečnosti typu-1 (HIV-1) nebo typu-2 (HIV-2). Některé kritické body v cyklu života viru byly identifikovány jako možné cíle terapeutického působení. Inhibice jednoho z nich, transkripce virové RNA na virovou DNA (reverzní transkriptáza, RT), poskytla řadu současných terapií, používaných při léčbě AIDS. Inhibice reverzní transkriptázy poskytla první formu léčby infekce HIV s 3'-azido-3'-deoxythymidinem (AZT) . Od té doby bylo uvedeno do praxe několik inhibitorů, obecně tvořících dvě třídy: nukleosidové analogy a nenukleosidy. Pokud se týká nenukleosidů bylo zjištěno, že určité benzoxazinony, například efavirenz jsou užitečné při ínhibici HIV RT. Nicméně vývoj kmenů virů odolných proti běžným inhibitorům RT je stálý problém. Proto je vývoj sloučenin, které budou účinné vůči odolným kmenům důležitým cílem.
Pyrazolové deriváty jsou popsány v literatuře pro různé použití (například v agrochemii nebo při léčbě chorob souvisejících se stresem.
EP 0 627 423 popisuje pyrazolové deriváty a jejich použití jako zahradnických baktericidů.
US 6 005 109 popisuje pyrazolové deriváty a jejich použití při léčbě souvisejících se stresem.
Dosud nebyly popsány v literatuře pyrazinové deriváty pro léčbu vyvolanou virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí pyrazolových sloučenin, které jsou silnými inhibitory viru lidské nedostatečnosti, enzymu reverzní transkriptázy, která se podílí na replikaci viru a které se proto ukazují být účinnými protivirovými léčivy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje použití sloučenin obecného vzorce I
kde
R1 je případně substituovaný Ci_i2-alkyl, C3_8-cykloalkyl, acyl, Ci-4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem;
R2 je aryl nebo případně substituovaný fenyl;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2-(aryl-Ci_4-alkylamino) , CH2-(aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2-(heterocyklyl-Ci_4-alkoxy) , Ci_4• · · · · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným heterocyklem; nebo A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(V)Z, kde V znamená OH nebo F, a kde Z znamená aryl nebo heterocyklyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl;
X znamená S nebo 0;
pro léčbu nemocí zprostředkovaných virem imunitní lidské nedostatečnosti (HIV) nebo pro přípravu léčiva pro takovou léčbu.
Výraz „alkyl jak se zde používá znamená případně substituovaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, 1-sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, včetně jejich různých izomerů. Výhodně výraz „alkyl znamená případně substituovaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 7 nebo 1 až 6 atomů uhlíku.
Nejvýhodněji výraz „alkyl znamená případně substituovaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodné substituenty pro alkylový řetězec mohou být vybrány z jedné nebo více skupiny vybrané ze souboru, který zahrnuje aryl, heterocyklyl, alkoxy, hydroxy a halogen. Výraz „aryl, „heterocyklyl, „alkoxy a „halogen jsou definovány dále. Výhodné substituenty pro alkylový řetězec jsou 1 až 5 substituentů vybrané z fluoru, chloru a bromu, výhodněji 1 až 5 atomů fluoru, nejvýhodněji 1 až 3 atomy fluoru.
V případě,že je k alkylové skupině vázán více než jeden substituent, tyto substituenty mohou být navzájem shodné nebo různé.
Aryl (definovaný dále) jako substituent pro alkylovou skupinu může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z Ci-j-alkylu, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně je aryl substituován 1 až 3 substituenty vybranými z methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu.
Heterocyklyl (definovaný dále) jako substituent pro alkylovou skupinu může být také substituován 1, 2, 3 nebo 4 (kde to je chemicky možné) substituenty vybranými z Ci-4-alkylu, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu.
Výhodněji je heterocyklyl substituován 1 až 2 substituenty vybranými z methylu, ethylu, metoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu.
Alkyl v R1 je výhodně případně substituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7, až 6 nebo 1 až 4 atomy uhlíku, jak je definován shora.
Vhodné substituenty pro alkylovou skupinu jsou vybrány z arylu, heterocyklylu nebo halogenu. Výhodné substituenty pro alkylový řetězec jsou vybrány z 1 až 5 substituentů vybraných z atomů fluoru, chloru a bromu, výhodněji 1 až 5 atomů fluoru, nej výhodněji 1 až 3 atomů fluoru. Výhodněji alkyl v R1 je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, 1-sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, včetně jejich různých izomerů, trifluormethyl nebo 2,,2-trifluorethyl. Nejvýhodnější alkyl v R1 je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, 1-sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl.
Alkyl v R3 je výhodně uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně nesubstituovaný, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nejvýhodněji methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, 1-sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, včetně jejich různých izomerů. Výhodnější alkyl v R3 je nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „cykloalkyl jak se zde používá znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl, které také mohou být kondenzované k případně substituovanému nasycenému, částečně nenasycenému nebo aromatickému monocyklickému, bicyklickému nebo tricyklickému heterocyklu nebo karbocyklu, například k fenylu.
Vhodné substituenty pro cykloalkyl mohou být vybrány z jednoho nebo více substituentů uvedených pro alkyl.
Cykloalkyl v R1 má význam uvedený shora, výhodně je nesubstituovaná uhlovodíková skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výhodně je cykloalkyl v R1 cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Výraz „alkoxy jak se zde používá znamená případně substituovanou alkyloxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je definována shora. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propyloxy, izopropyloxy, n-butyloxy, 1-sek-butyloxy,
izobutyloxy, terc-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, včetně jejich různých izomerů.
Vhodné substituenty pro alkoxyskupinu jsou vybrány z arylu, hydroxy, atomu halogenu nebo aminoskupiny.
Výraz „alkyloxyalkyl jak se zde používá, znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jak je definována shora, která je vázaná k alkylové skupině obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně 1 až 2 atomy uhlíku), jak je definována shora. Jako příklady se uvádí methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, propyloxypropyl, methoxybutyl, ethoxybutyl, propyloxybutyl, butyloxybutyl, terc-butyloxybutyl, včetně jejich různých izomerů. Výhodná alkoxyalkylová skupina podle vynálezu je Ci_2-alkoxy-Ci_2-alkyl.
Alkoxyalkyl v R3 je výhodně methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl nebo ethoxyethyl.
Výraz „acyl jak se zde používá znamená skupinu vzorce C(=O)H, C(=O)alkyl nebo C(=0)fenyl, kde alkyl je případně substituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodnější acylové skupiny jsou C(=O)H, C(=0)alkyl nebo C(=0)fenyl, kde alkyl je případně substituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Acyl v R1 je nezávisle navzájem výhodně methylkarbonyl (acetyl), ethylkarbonyl (propionyl), propylkarbonyl, butylkarbonyl nebo fenylkarbonyl (benzoyl).
Výraz „alkylsulfonyl jak se zde používá, znamená skupinu S(=O)2alkyl, kde alkyl je případně substituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 • · ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · • · · · · · · · • · · · · · ··· η ..........
atomy uhlíku, výhodně nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnější alkylsulfonylové skupiny jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, izopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, 1-sek-butylsulfonyl, izobutylsulfonyl nebo terc-butylsulfonyl.
Alkylsulfonyl v R1 je výhodně methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, izopropylsulfonyl, 1-sekbutylsulfonyl, izobutylsulfonyl nebo terc-butylsulfonyl.
Výraz „aryl jak se zde používá je případně substituovaný fenyl a naftyl, oba jsou případně benzkondenzované k případně nasycenému, částečně nenasycenému nebo aromatickému monocyklickému, bicyklickému nebo tricyklickému heterocyklu nebo karbocyklu, například k cyklohexylu nebo k cyklopentylu.
Výhodně substituenty pro aryl mohou být vybrány z 1, 2, 3, 4 nebo 5, výhodně 1, 2 nebo 3 zbytků, které jsou uvedeny pro alkyl, výhodně jsou vybrány ze souboru, který obsahuje Ci_4alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, nitro, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R'jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl. Substituenty pro aryl mohou také být vybrány ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom.
V případě, že k arylové skupině je vázáno více než jeden substituent, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo navzájem odlišné.
Aryl v R1 je výhodně fenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 1-fluorfenyl, 2-fluorfenyl nebo 3-fluorfenyl.
Nejvýhodnější aryl v R1 je fenyl.
Aryl v R2 je výhodně fenyl nebo naftyl.
Případně substituovaný feny v R2 může být fenyl substituovaný 1 až 5 substituenty, výhodně 1, 2 nebo 3 zbytky vybranými ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro. Substituenty v R2 mohou také být vybrány ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro. Příklady pro případně substituovaný fenyl jsou fenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl,
2.5- dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3,5dimethylfenyl, 3, 6-dimethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl,
2.5- dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,
3.5- dimethoxyfenyl, 3,6-dimethoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2,3-dihydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 2,5-dihydroxyfenyl, 2,6-dihydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl, 3,6-dihydroxyfenyl, 2-fluorfenyl,
3- fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl,
3.5- difluorfenyl, 2,3,4-trifluorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl,
2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl,
4- chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl,
2.3.4- trichlorfenyl, 3,4,5-trichlorfenyl, 2,3,4,5,6-pentachlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2,3-dibromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 2,5-dibromfenyl, 2,6-dibromfenyl,
3.4- dibromfenyl, 3,5-dibromfenyl, 3,6-dibromfenyl, 2-kyanfenyl, 3-kyanfenyl, 4-kyanfenyl, 2,3-dikyanfenyl, 2,4-dikyanfenyl, 2,5-dikyanfenyl, 2,6-dikyanfenyl, 3,4-dikyanfenyl,
3.5- dikyanfenyl, 3,6-dikyanfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,3-dinitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 2,5-dinitrofenyl, 2,6-dinitrofenyl, 3,4-dinitrofenyl, 3,5-dinitrofenyl,
3.6- dinitrofenyl, l-chlor-2-methoxyfenyl, l-chlor-3-methoxy9
fenyl, l-chlor-4-methoxyfenyl, l-chlor-5-methoxyfenyl,
2- chlor-l-methoxyfenyl, 2-chlor-3-methoxyfenyl, 2-chlor-4-methoxyfenyl, 2-chlor-5-methoxyfenyl, 3-chlor-l-methoxyfenyl,
3- chlor-2-methoxyfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl, 3-chlor-5-methoxyfenyl. Výhodnější příklady pro případně substituovaný fenyl jsou fenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,β-dichlorfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,3,4-trichlorfenyl,
3,4,5-trichlorfenyl nebo 2,3,4,5,6-pentachlorfenyl.
Nejvýhodnější příklady pro případně substituovaný fenyl jsou fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-chlorfenyl nebo 3,5-dichlorfenyl.
Výraz „případně substituovaný fenylsulfonyl jak se zde používá, znamená skupinu vzorce S (=0) 2 (fenyl), kde fenyl je případně substituován 1 až 5 substituenty, výhodně 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom. Příklady pro případně substituovaný fenyl jsou uvedeny shora, výhodně je fenylsulfonyl.
Výraz „Ci-4-alkyl· substituovaný případně substituovaným arylem (výhodně fenylem) jak se zde používá, znamená Ci_4-alkyl jak je definován shora, který je substituován arylovou skupinou (výhodně fenylovou skupinou) nebo substituovanou arylovou skupinou (výhodně substituovanou fenylovou skupinou), která je substituována 1, 2, 3, 4 nebo 5, výhodně 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci_4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík nebo Ci-4-alkyl. Substituenty pro substituovaný aryl (výhodně fenyl) mohou být také vybrány ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano nebo mohou být vybrány ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom. V případě, že je k arylové skupině (výhodně fenylové skupině) vázáno více než jeden substituent, tyto substituenty mohou být identické nebo navzájem různé. Výhodné substituenty pro substituovaný aryl (výhodně fenyl) jsou vybrány ze souboru, který obsahuje methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom nebo substituenty mohou být vybrány ze souboru, který obsahuje methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, amino, methylamino a dimethylamino. Ve vynálezu je výhodný „Ci-2-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem. Příklady jsou fenylmethyl (benzyl), fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, tolylmethyl, tolylethyl, tolylpropyl, tolylbutyl, 2,3-dimethylfenylmethyl, 2,4-dimethylfenylmethyl, 2,5-dimethylfenylmethyl, 2,6-dimethylfenylmethyl, 3,4-dimethylfenylmethyl,
3.5- dimethylfenylmethyl, 3,6-dimethylfenylmethyl, methoxyfenylmethyl, methoxyfenylethyl, methoxyfenylpropyl, methoxyfenylbutyl, dimethoxyfenylmethyl, dimethoxyfenylethyl, dimethoxyf enylpropyl, dimethoxyfenylbutyl, 2-hydroxyfenylmethyl, 3-hydroxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 2,3-dihydroxyfenylmethyl, 2,4-dihydroxyfenylmethyl, 2,5-dihydroxyfenylmethyl, 2,6-dihydroxyfenylmethyl, 3,4-dihydroxyfenylmethyl,
3.5- dihydroxyfenylmethyl, 3,6-dihydroxyfenylmethyl, 2-hydroxyfenylethyl, 3-hydroxyfenylethyl, 4-hydroxyfenylethyl, 2-hydroxyf enylpropyl, 3-hydroxyfenylpropyl, 4-hydroxyfenylpropyl,
2-hydroxyfenylbutyl, 3-hydroxyfenylbutyl, 4-hydroxyfenylbutyl,
2-fluorfenylmethyl, 3-fluorfenylmethyl, 4-fluorfenylmethyl,
2,3-difluorfenylmethyl, 2,4-difluorfenylmethyl, 2,5-difluorfenylmethyl, 2,6-difluorfenylmethyl, 3,4-difluorfenylmethyl,
3.5- difluorfenylmethyl, 3,6-difluorfenylmethyl, 2-fluorfenylethyl, 3-fluorfenylethyl, 4-fluorfenylethyl, 2-chlorfenylmethyl, 3-chlorfenylmethyl, 4-chlorfenylmethyl, 2,3-dichlorfenylmethyl, 2,4-dichlorfenylmethyl, 2,5-dichlorfenylmethyl,
2.6- dichlorfenylmethyl, 3,4-dichlorfenylmethyl, 3,5-dichlorfenylmethyl, 3,6-dichlorfenylmethyl, 2-chlorfenylethyl,
3-chlorfenylethyl, 4-chlorfenylethyl, 2-bromfenylmethyl,
3- bromfenylmethyl, 4-bromfenylmethyl, 2,3-dibromfenylmethyl,
2.4- dibromfenylmethyl, 2,5-dibromfenylmethyl, 2,6-dibromfenylmethyl, 3,4-dibromfenylmethyl, 3,5-dibromfenylmethyl,
3.6- dibromfenylmethyl, 2-bromfenylethyl, 3-bromfenylethyl,
4- bromfenylethyl, 2-kyanfenylmethyl, 3-kyanfenylmethyl, 4-kyanfenylmethyl, 2,3-dikyanfenylmethyl, 2,4-dikyanfenylmethyl, 2,5-dikyanfenylmethyl, 2,6-dikyanfenylmethyl, 3,4-dikyanfenylmethyl, 3,5-dikyanfenylmethyl, 3,6-dikyanfenylmethyl, 2-dimethylaminofenylmethyl, 3-dimethylaminofenylmethyl 4-dimethylaminofenylmethyl, 2,3-di-dimethylaminofenylmethyl, 2,4di-dimethylaminofenylmethyl, 3,5-di-dimethylaminofenylmethyl,
2.6- di-dimethylaminofenylmethyl, 3,4-di-dimethylaminofenylmethyl, 3,5-di-dimethylaminofenylmethyl nebo 3, 6-di-dimethylaminofenylmethyl.
Ci-4-alkyl substituovaný s případně substituovaným fenylem pro R1 je jak je definováno shora, výhodně fenylmethyl (benzyl).
Ci-4-alkyl substituovaný s případně substituovaným fenylem pro substituent A je jak je definováno shora, výhodně fenylmethyl (benzyl), 4-methylfenylmethyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4-nitrofenylmethyl, 4-fluorfenylmethyl, 4-chlorfenylmethyl, 4-bromfenylmethyl, fenylethyl, 4-methylfenylethyl, 4-methoxyfenylethyl, 4-nitrofenylethyl, 4-fluorfenylethyl, 4-chlorfenylethyl·, 4-bromfenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, 2-kyanfenylmethyl, 3-kyanfenylmethyl, 4-kyanfenylmethyl, 2,3-dikyanfenylmethyl, 2,4-dikyanfenylmethyl, 2,5-dikyanfenylmethyl, 2,6-dikyanf enylmethyl, 3,4-dikyanfenylmethyl, 3, 5-dikyanfenylmethyl,
3.6- dikyanfenylmethyl, 2-dimethylaminofenylmethyl, 3-dimethylaminofenylmethyl, 4-dimethylaminofenylmethyl, 2,3-di-dimethylaminof enylmethyl, 2,4-di-dimethylaminofenylmethyl, 2,5-di-dimethylaminofenylmethyl, 2,β-di-dimethylaminofenylmethyl,
3.4- di-dimethylaminofenylmethyl, 3,5-di-dimethylaminofenyl·· ·· ·· • · · · · * · · · · • · · · · · • · · · ·
......
methyl nebo 3,6-di-dimethylaminofenylmethyl. Výhodnější příklady jsou fenylmethyl (benzyl), fenylethyl, 2-kyanfenylmethyl, 3-kyanfenylmethyl, 4-kyanfenylmethyl, 2-dimethylaminofenylmethyl, 3-dimethylaminofenylmethyl nebo 4-dimethylaminofenylmethyl.
Aryl ve skupině CH(OH)-aryl pro substituent A, jak je definován shora je výhodně fenyl, naftyl nebo případně substituovaná fenylová skupina. Vhodné substituenty pro aryl mohou být vybrány z 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituentů vybraných ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom, výhodně 1, 2 nebo 3 zbytků vybraných z methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně aryl ve skupině CH(OH)-aryl pro substituent A je fenyl.
Aryl ve skupině CH(F)-aryl pro substituent A, jak je definován shora je výhodně fenyl, naftyl nebo případně substituovaná fenylová skupina. Vhodné substituenty pro aryl mohou být vybrány z 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituentů vybraných ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom, výhodně 1, 2 nebo 3 zbytků vybraných z methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně aryl ve skupině CH(F)-aryl pro substituent A je fenyl.
Aryl ve skupině CH=CH-aryl pro substituent A je jak je definováno shora, výhodně fenyl nebo případně substituovaná fenylová skupina. Ethendiylová skupina (-CH=CH-) může mít (E) nebo (Z) konfiguraci. Obě izomerní formy těchto sloučenin spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Výhodná konfigurace ethendiylové skupiny v předkládaném vynálezu je (E) konfigurace. Vhodné substituenty pro aryl mohou být vybrány z 1, 2,
3, 4 nebo 5 substituentů vybraných ze souboru, který obsahuje Cx-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom, výhodně 1, 2 nebo 3 zbytků vybraných z methylu, ethylu, methoxy, ·« · · • · · • · · • · · • · · ·· ·· ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně je aryl ve skupině CH=CH-aryl pro substituent A fenyl, 4-methylfenyl,
4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl nebo 4-chlorfenyl. Nejvýhodnější aryl ve skupině CH=CH-aryl pro substituent A je fenyl.
Výraz „arylalkoxy jak se zde používá znamená arylovou nebo případně substituovanou arylovou skupinu jak je definována shora, která je vázána k alkoxyskupině, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jak je definována shora. Výhodné příklady jsou fenylmethyloxy (fenylmethoxy nebo benzyloxy), 4-methylfenylmethoxy, 4-methoxyfenylmethoxy, 4-fluorfenylmethoxy nebo
4-chlorfenylmethoxy. Nejvýhodnější příklad je fenylmethyloxy.
Výraz „arylakylamino jak se zde používá, znamená skupinu vzorce N(R)-Ci-4-alkylaryl, kde arylová případně substituovaná arylová skupina, jak je definována shora je vázána k alkylové skupině obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je vázána k aminoskupině. Aminoskupina je také substituována s R, kde R je vodík nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem je fenylmethylaminomethyl (benzylaminomethyl).
Výraz „heterocyklyl jak se zde používá znamená případně substituovaný aromatický nebo nearomatický monocyklický nebo bicyklický heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Do předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty heterocyklylové sloučeniny s oxo (=0) skupinou. Příklady vhodných heteroarylů jsou furyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 1-thiofenyl, 2-thiofenyl,
2-pyridinyl (2-pyridyl), 3-pyridinyl (3-pyridyl), 4-pyridinyl (4-pyridyl), lH-pyridin-2-on, lH-pyridin-4-on, 3H-pyrimidin-4on, pyridazin (1,2-diazin), pyrimidin (1,3-diazin), pyrazin (1,4-diazin), oxazol nebo izoxazole (izooxazol).
Vhodné substituenty pro heterocyklyl mohou být vybrány z 1, 2, nebo 4 (kde to je chemicky možné), výhodněji 1, 2 nebo 3 substituentů, nejvýhodněji 1 nebo 2 substituentů vybraných ze skupiny, která obsahuje Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci4-alkyl. Substituenty pro substituovaný heterocyklyl mohou být vybrány ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom nebo substituenty mohou být případně vybrány ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci_ 4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom. V případě, že k heterocyklylové skupině je vázán více než jeden substituent, tyto substituenty mohou být stejné nebo navzájem různé. Pro všechny citované příklady pro „heterocyklyl mohou být tyto substituenty v kterékoli možné poloze. Například methylpyridyl znamená, že methylový substituent může být vázán ve 3, 4, 5 nebo 6 poloze 2-pyridylu, nebo ve 2, 4, 5 nebo 6 poloze 3-pyridylu nebo ve 2, 3, 5 nebo 6 poloze 4-pyridylu.
Výraz „Ci-4-alkyl substituovaný případně substituovaný heterocyklylem jak se zde používá pro substituent A znamená Ci-4-alkyl jak je definovaný shora, který je substituovaný heterocyklylovou skupinou nebo substituovanou heterocyklylovou skupinou, která je substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty (kde to je chemicky možné), výhodně 1, 2 nebo 3 substituenty, nejvýhodněji 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano, S-Ci_4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle jiné skupiny než vodík nebo Ci-4-alkyl. Substituenty pro substituovaný heterocyklyl mohou také být vybrány ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom. V předkládaném vynálezu jsou výhodné Ci, Ci_2 a C3_4 alkyl, substituovaný s případně substituovaným heterocyklylem. Příklady jsou furylmethyl, furylethyl, furylpropyl, furylbutyl, methylfurylmethyl, methylfurylethyl, **· ···· dimethylfurylmethyl, ethylfurylmethyl, methoxyfurylmethyl, methoxyfurylethyl, dimethoxyfurylmethyl, hydroxyfurylmethyl, hydroxyfurylethyl, dihydroxyfurylmethyl, fluorfurylmethyl, difluorfurylmethyl, chlorfurylmethyl, chlorfurylethyl, dichlorfurylmethyl, bromfurylmethyl, dibromfurylmethyl, pyrrolylmethyl, pyrrolylethyl, pyrrolylpropyl, pyrrolylbutyl, methylpyrrolylmethyl, methylpyrrolylethyl, dimethylpyrrolylmethyl, ethylpyrrolylmethyl, methoxypyrrolylmethyl, methoxypyrrolylethyl, dimethoxypyrrolylmethyl, hydroxypyrrolylmethyl, hydroxypyrrolylethyl, dihydroxypyrrolylmethyl, fluorpyrrolylmethyl, difluorpyrrolylmethyl, chlorpyrrolylmethyl, chlorpyrrolylethyl, dichlorpyrrolylmethyl, dichlorpyrrolylmethyl, brompyrrolylmethyl, dibrompyrrolylmethyl, thiofenylmethyl (2-thiofenylmethyl, 3-thiofenylmethyl), thiofenylethyl, thiofenylpropyl, thiofenylbutyl, methylthiofenylmethyl, methylthiofenylethyl, dimethylthiofenylmethyl, ethylthiofenylmethyl, methoxythiofenylmethyl, methoxythiofenylethyl, dimethoxythiofenylmethyl, hydroxythiofenylmethyl, hydroxythiofenylethyl, dihydroxythiofenylmethyl, fluorthiofenylmethyl, difluorthiofenylmethyl, chlorthiofenylmethyl, chlorthiofenylethyl, dichlorthiofenylmethyl, dichlorthiofenylmethyl, bromthiofenylmethyl, dibromthiofenylmethyl, pyridinylmethyl (2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl), pyridinylethyl, pyridinylpropyl, pyridinylbutyl, 3-methyl-2pyridinylmethyl, 4-methyl-2-pyridinylmethyl, 5-methyl-2-pyridinylmethyl, 6-methyl-2-pyridinylmethyl, 2-methyl-3-pyridinylmethyl, 4-methyl-3-pyridinylmethyl, 5-methyl-3-pyridinylmethyl, 6-methyl-3-pyridinylmethyl, 2-methyl-4-pyridinylmethyl, 3-methyl-4-pyridinylmethyl, 5-methyl-4-pyridinylmethyl, 6-methyl-4-pyridinylmethyl, 3-methoxy-2-pyridinylmethyl, 4-methoxy-2-pyridinylmethyl, 5-methoxy-2-pyridinylmethyl, 6-methoxy-2-pyridinylmethyl, 2-methoxy-3-pyridinylmethyl, 4-methoxy-3-pyridinylmethyl, 5-methoxy-3-pyridinylmethyl, 6-methoxy-3-pyridinylmethyl, 2-methoxy-4-pyridinyl16 methyl, 3-methoxy-4-pyridinylmethyl, 5-methoxy-4-pyridinylmethyl, 6-methoxy-4-pyridinylmethyl, 3-fluor-2-pyridinylmethyl, 4-fluor-2-pyridinylmethyl, 5-fluor-2-pyridinylmethyl, 6-fluor-2-pyridinylmethyl, 2-fluor-3-pyridinylmethyl, 4-fluor3-pyridinylmethyl, 5-fluor-3-pyridinylmethyl, 6-fluor-3-pyridinylmethyl, 2-fluor-4-pyridinylmethyl, 3-fluor-4-pyridinylmethyl, 5-fluor-4-pyridinylmethyl, 6-fluor-4-pyridinylmethyl, 3-chlor-2-pyridinylmethyl, 4-chlor-2-pyridinylmethyl, 5-chlor2- pyridinylmethyl, 6-chlor-2-pyridinylmethyl, 2-chlor-3-pyridinylmethyl, 4-chlor-3-pyridinylmethyl, 5-chlor-3-pyridinylmethyl, 6-chlor-3-pyridinylmethyl, 2-chlor-4-pyridinylmethyl,
3- chlor-4-pyridinylmethyl, 5-chlor-4-pyridinylmethyl, 6-chlor4- pyridinylmethyl, 3-brom-2-pyridinylmethyl, 4-brom-2-pyridinylmethyl, 5-brom-2-pyridinylmethyl, 6-brom-2-pyridinylmethyl, 2-brom-3-pyridinylmethyl, 4-brom-3-pyridinylmethyl, 5-brom-3pyridinylmethyl, 6-brom-3-pyridinylmethyl, 2-brom-4-pyridinylmethyl, 3-brom-4-pyridinylmethyl, 5-brom-4-pyridinylmethyl, 6-brom-4-pyridinylmethyl, 3-kyan-2-pyridinylmethyl, 4-kyan-2pyridinylmethyl, 5-kyan-2-pyridinylmethyl, 6-kyan-2-pyridinylmethyl, 2-kyan-3-pyridinylmethyl, 4-kyan-3-pyridinylmethyl,
5- kyan-3-pyridinylmethyl, 6-kyan-3-pyridinylmethyl, 2-kyan-4pyridinylmethyl, 3-kyan-4-pyridinylmethyl, 5-kyan-4-pyridinylmethyl, 6-kyan-4-pyridinylmethyl, 3-(methylthio)-2-pyridinylmethyl, 4-(methylthio)-2-pyridinylmethyl, 5-(methylthio)-2-pyridinylmethyl, 6-(methylthio)-2-pyridinylmethyl, 2-(methylthio) -3-pyridinylmethyl, 4-(methylthio)-3-pyridinylmethyl,
5-(methylthio)-3-pyridinylmethyl, 6-(methylthio)-3-pyridinylmethyl, 2-(methylthio)-4-pyridinylmethyl, 3-(methylthio)-4-pyridinylmethyl, 5-(methylthio)-4-pyridinylmethyl, 6-(methylthio) -4-pyridinylmethyl, 2~chlor-3-methyl-4-pyridinylmethyl, 2-chlor-5-methyl-4-pyridinylmethyl, 2-chlor-6-methyl-4-pyridinylmethyl, 3-chlor-5-methyl-4-pyridinylmethyl, 3-chlor-6-methyl-4-pyridinylmethyl, 5-chlor-6-methyl-4-pyridinylmethyl, methylpyridinylethyl, dimethylpyridinylmethyl, ethylpyridinyl17 methyl, methoxypyridinylmethyl, methoxypyridinylethyl, dimethoxypyridinylmethyl, hydroxypyridinylmethyl, hydroxypyridinylethyl, dihydroxypyridinylmethyl, fluorpyridinylmethyl, difluorpyridinylmethyl, chloropyridinylmethyl, chlorpyridinylethyl, dichlorpyridinylmethyl, dichlorpyridinylmethyl·, brompyridinylmethyl, dibrompyridinylmethyl, indolylmethyl, indolylethyl, indolylpropyl, indolylbutyl, methylindolylmethyl, methylindolylethyl, dimethylindolylmethyl, ethylindolylmethyl, methoxyindolylmethyl, methoxyindolylethyl, dimethoxyindolylmethyl, hydroxyindolylmethyl, hydroxyindolylethyl, dihydroxyindolylmethyl, fluorindolylmethyl, difluorindolylmethyl, chlorindolylmethyl, chlorindolylethyl, dichlorindolylmethyl, dichlorindolylmethyl, bromindolylmethyl, dibromindolylmethyl, 2-brompyrimidin-4-yl, 5-brompyrimidin-4-yl, 6-brompyrimidin-4-yl, oxazolylmethyl, 3-methyloxazolylmethyl, 4-methyloxazolylmethyl, 5-methyloxazolylmethyl, 3,5-dimethyloxazolylmethyl, 3, 4-dimethyloxazolylmethyl, 4,5-dimethyloxazolylmethyl, oxazolylmethyl nebo izoxazolylmethyl. Výhodné příklady jsou furylmethyl, furylethyl, pyrrolylmethyl, pyrrolylethyl,
4- pyridinylmethyl (2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl) , 4-pyridinylethyl, indolylmethyl, indolylethyl, 2-brompyrimidin-4-yl, 5-brompyrimidin-4-yl, 6-brompyrimidin-4yl, thiofenylmethyl (2-thiofenylmethyl, 3-thiofenylmethyl), thiofenylethyl, 6-brompyrimidin-4-yl, oxazolylmethyl, 3-methyloxazolylmethyl, 4-methyloxazolylmethyl, 5-methyloxazolylmethyl, 3,5-dimethyloxazolylmethyl, 3,4-dimethyloxazolylmethyl, 4,5-dimethyloxazolylmethyl, oxazolylmethyl, izoxazolylmethyl, 3-methoxy-4-pyridinylmethyl, 2-fluor-4-pyridinylmethyl, 2-chlor-4-pyridinylmethyl, 3-chlor-4-pyridinylmethyl,
5- brom-3-pyridinylmethyl, 3-kyan-2-pyridinylmethyl, 2-(methylthio)-3-pyridinylmethyl, 3-chlor-5-methyl-4-pyridinylmethyl, a nejvýhodněji 4-pyridinylmethyl a 4-pyridinylethyl.
• · · 4
Vzorec „CH2-U-heterocyklyl jak se zde používá pro substituent A, znamená heterocyklylovou skupinu, jak je definována shora, která je vázána ke skupině „U, která představuje O, S nebo NR'', kde R'' představuje vodík nebo Ci_4-alkyl. Část „heterocyklyl-U je vázána k methylové skupině. Shora uvedená heterocyklylová skupina je případně substituována s 1 až 4, výhodně 1 až 3, výhodněji 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle jiné skupiny než vodík nebo Ci-4-alkyl. Výhodné příklady pro část „heterocyklyl-U jsou 4-pyridyloxy, 3-pyridyloxy, 2-pyridyloxy, 2-nitro-3-pyridyloxy, 2-amino-3-pyridyloxy, 4-methyl-3pyridyloxy, 5-chlor-3-pyridyloxy, 2-amino-6-methyl-l,3-pyrimidin-4yloxy, 4-pyridylmerkapto, 3-pyridylmerkapto, 2-pyridylmerkapto, 4-pyridylamino, 3-pyridylamino nebo 2-pyridylamino.
Heterocyklyl ve skupině CH(OH)-heterocyklyl pro substituent A je jak je definována shora, výhodně furyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl nebo 4-pyridinyl nebo případně substituovaná heterocyklylová skupina. Vhodné substituenty pro heterocyklyl mohou být vybrány z 1, 2, 3 nebo 4 (kde to je chemicky možné) substituentů vybraných ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom, výhodněji 1 nebo 2 substituentů vybraných z methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně je heterocyklyl ve skupině CH(OH)-heterocyklyl pro substituent A 2-pyridinyl, 3-pyridinyl nebo 4-pyridinyl .
Heterocyklyl ve skupině CH(F)-heterocyklyl pro substituent A je jak je definována shora, výhodně furyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl nebo 4-pyridinyl nebo případně substituovaná heterocyklylová skupina. Vhodné substituenty pro heterocyklyl mohou být vybrány z 1, 2, 3 nebo (kde to je chemicky možné) substituentů vybraných ze souboru, který obsahuje Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom, výhodněji 1 nebo 2 substituentů vybraných z methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně je heterocyklyl ve skupině CH(F)-heterocyklyl pro substituent A 4-pyridinyl.
Heterocyklyl ve skupině CH=CH-heterocyklyl pro substituent A je jak je definováno shora, výhodně pyridinyl nebo případně substituovaná pyridinylová skupina. Ethendiylová skupina (-CH=CH-) může mít (E) nebo (Z) konfiguraci. Obě izomerní formy těchto sloučenin spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Výhodná konfigurace ethendiylové skupiny v předkládaném vynálezu je (E) konfigurace. Vhodné substituenty pro aryl mohou být vybrány z 1, 2, 3 nebo 4 substituentů (kde to je chemicky možné) vybraných ze souboru, který obsahuje Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom, výhodně 1 nebo 2 skupin vybrané z methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, hydroxy, fluoru, chloru nebo bromu. Výhodně je heterocyklyl ve skupině CH=CH-aryl pro substituent A pyridinyl, 4-methylpyridinyl,
4-methoxypyridinyl, 4-fluorpyridinyl nebo 4-chlorpyridinyl.
Nejvýhodnější pyridinyl ve skupině CH=CH-heterocyklyl pro substituent A je pyridinyl.
Výraz „heterocyklylalkoxy jak se zde používá znamená arylovou nebo případně substituovanou heterocyklylovou skupinu jak je definována shora, která se váže k alkoxyskupině obsahující 1 až 4 atomy, jak je definována shora. Výhodné příklady jsou 4-pyridylmethyloxy (4-pyridylmethoxy), 3-pyridylmethyloxy (3-pyridylmethoxy), 2-pyridylmethyloxy (2-pyridylmethoxy).
Výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodněji výraz halogen znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, nejvýhodněji halogen znamená atom fluoru nebo chloru.
• · ·
Výraz „X v předkládaném vynálezu znamená S nebo O, výhodně S.
Kterákoli funkční skupina (tj. reaktivní skupina) přítomná v postranním řetězci může být chráněna chránící skupinou, která je jako taková známá, například jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2 vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wits, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. například aminoskupina může být chráněna terc-butoxykarbonylovou (BOC) skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou (Z).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou se tak vyskytovat jako racemáty a racemátové směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Dále, jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje olefinovou dvojnou vazbu, tato vazba může mít (E) nebo (Z) konfiguraci. Rovněž každé chirální centrum může mít R nebo S konfiguraci. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou kyselé povahy mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s bázemi, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý a hydroxid hořečnatý a podobně; s organickými bázemi, jako je N-ethylpiperidin, dibenzylamin a podobně. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou zásadité povahy mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými kyselinami, například s halogenvodíkovými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná a podobně a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová,kyselina mravenčí, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně. Tvorba a izolace takových solí se může provést technikami, které jsou známé ve stavu techniky.
Výhodným provedením podle vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I
R1 je případně substituovaný Ci-i2-alkyl, Cs-e-cykloalkyl, acyl, Ci_4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru, chloru a bromu a kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano a nitro;
R3 je Ci-i2-alkyl nebo Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2-(aryl-Ci-4-alkylamino) ,
CH2- (aryl-Ci_4-alkoxy) , CH2-(heterocyklyl-Ci_4-alkoxy) , Ci_ 4_alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří • · · ·
Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(V)Z, kde V znamená OH nebo F, a kde Z znamená aryl nebo heterocyklyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl, a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo 0;
pro léčbu nemocí zprostředkovaných HIV nebo pro přípravu léčiva pro takovou léčbu.
Dalším výhodným provedením podle vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 je případně substituovaný Ci-i2-alkyl, C3_8-cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru, výhodně, kde
R1 je případně substituovaný Ci_7-alkyl, C3-8_cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru, výhodněji, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3_6-cykloalkyl, fenyl, pyridyl nebo benzyl, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru, nejvýhodněji kde
R1 je Ci-7-alkyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro, výhodněji, kde
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro, výhodněji, kde
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, fluor, chlor a kyano, nejvýhodněji, kde
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří chlor a kyano;
R3 ja Ci-i2- alkyl nebo C1-4-alkoxy-Ci-4-alkyl, výhodně, kde
R3 j e Ci-7_alkyl nebo Ci_4-alkoxy-Ci_2-alkyl, výhodněj i
R3 je Ci-7-alkyl nebo Ci-2-alkoxy-Ci-2-alkyl, nejvýhodněji, kde R3 je Ci-7-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2~ (aryl-Ci_4-alkoxy) , CH2(heterocyklyl-Cx-4-alkoxy) , Ci-4-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(V)heterocykl, kde V znamená OH nebo F; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom, výhodně, kde
A znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-.2-alkoxy) , Ci_2-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR, kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(F)heterocykl, výhodněji, kde
A znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-2-alkoxy) , Ci-2-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, Ci-2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-2-alkyl a NRR', kde R a R'. jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_2-alkyl, nebo
A znamená skupinu vzorce CH(F)Z, kde Z znamená heterocykl, nejvýhodněji, kde
A znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-2-alkoxy) , Ci-2-alkyl substituovaný případně substituovaným heterocyklylem, kde heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, Ci_2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-2 _alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_2-alkyl;
X znamená 0 nebo S;
• · ···· ···· • · · ··· · · · · ·· ·· pro léčbu nemocí zprostředkovaných HIV nebo pro přípravu léčiva pro takovou léčbu.
Dalším výhodným provedením vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 je Ci-4-alkyl, výhodně, kde
R1 je ethyl nebo izopropyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 atomy chloru, výhodně, kde
R2 je 3,5-dichlorfenyl;
R3 je Ci-4-alkyl, výhodněji, kde R3 j e methyl ;
A znamená skupinu vybranou z Ci_2-alkylu substituovanou případně substituovaným heterocyklylem, kde heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_2-alkyl a chlor, výhodněji, kde
A znamená skupinu Ci_2-alkyl, substituovaný případně substituovaným heterocyklylem, kde heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl a chlor;
X znamená S nebo 0.
Výhodnějším provedením vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, kde
X představuje S.
Další částí předkládaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I « * * ·* ·· * *»# • · · · a · a · · · »♦ · 9 4 9 4 9 9 9 9 9 4t
R1 je Ci-12-alkyl, C3-8~cykloalkyl, acyl, Ci_4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R2 je aryl nebo případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) ,
CH2-(aryl-Ci-4-alkoxy) , Ci_4-alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(OH)Z, kde Z znamená aryl nebo heterocyklyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo 0;
• · ·’ ’* * 9 ··· , ••«9 ··«·«· « • 9 ···» < a >
• · «· · ♦ * 9 » 9 • · '» · 9 · 9 ♦ 9 « »*· Γ«9 K 99 99 »· pro léčbu nemocí zprostředkovaných HIV nebo pro přípravu léčiva pro takovou léčbu.
Výhodnější provedení pro použití sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí zprostředkovaných HIV nebo pro přípravu léčiva pro takovou léčbu jsou uvedena v tabulce 1 (viz dále):
Tabulka 1
STRUKTURA SYSTEMATICKÝ NÁZEV
O J-Vfí 5-(3-Chlorfenylthio)-3-methoxymethyl-l-methyl-4- styryl-lH-pyrazol
(E)-5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-(methoxymethyl)- 1-fenyl-4-styryl-lH-pyrazol
5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-4-sty- ryl-lH-pyrazol
O\ 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fe- nyl-lH-pyrazol
5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-4-(2-fenyl- ethyl)-1-fenyl-lH-pyrazol
Á- 5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-(methoxymethyl)-1-fe- nyl-4-(2-fenylethyl)-lH-pyrazol
[5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-(methoxymethyl)-1- methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol
[5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-1H- pyrazol-4-yl]fenylmethanol
• · · · · · · • · · · · · · · · · • ·· ··· · · ·· · · ·*
[5-(3,5-Dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-(methoxyme- thyl)-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-(me- thoxymethyl)-lH-pyrazol
4-Benzyl-5-(3, 5-dichlorfenylthio)-3-methoxy- methyl-1-methyl-lH-pyrazol
Λ 5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-alfa(RS)-feny 1-lH-pyr a zol- 4 -methanol
Λ 1,4-Dibenzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl- lH-pyrazol
% γ_/* ,·^Λ 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol
Ά 45 es 4-Benzyl-l-sek-butyl-5-(3, 5-dichlorfenylthio)-3- methyl-lH-pyrazol
4-[5-(3,5-Dichlorfenylthio) -3-methyl-l-fenyl-4- [(4-pyridyl)methyl]-lH-pyrazol
0 x-Ns <A*vu 1 N V 5-(3,5-Dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-methyl-4- (2- fenylethyl)-lH-pyrazol
1 r“* M v 4-[5-(3,5-Dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-methyl[(4- pyridyl)methyl]-IH-pyrazol
4-Benzyl-l-ethyl-5- (4-methoxyfenoxy) -3-methyl- IH-pyrazol
A- ó 4-Benzyl-l-cyklopentyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)- 3-methyl-lH-pyrazol
4-Benzyl-l-cyklohexyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)- 3-methyl-lH-pyrazol
Ϋ 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-izobutyl-3- methyl-lH-pyrazol
#Y—S /— αθ-ΑΧ 4-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-me- thyl-l-fenyl-lH-pyrazol
“i (X^ M· ” ά 2-[4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-3-me- thylpyrazol-l-yl]pyridin
p“ o5=\_ 0-¾¼ 4-Benzyl-3-methyl-5-(3-nitrofenoxy)-1-fenyl-lH- pyrazol
X\<O 3-(4-Benzyl-5-methyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-yl- oxy)benzonitril
NxJ α T 1 \ CH, : XX χΐ tyT^cH, 2-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl -lH-pyrazol-4 -methyljpyridin
X ° 1 k_CH> o^My Η,Ο^ΧΗ, 4-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)- l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol
• · · · · ··· ··· ··
ϊί^Ί 2-[5-(3,5-Dimethylfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-
Jř χχ /1 HjC^CH, methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
2-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-
oU HjC^CH, methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
9 Cl ? 2-[5-(3-Chlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin
ΛΒ3 ° s Jt H,C W,
»V V a ? 3-Chlor-5-[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-1-izópro- pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin
J. k JLJJL sL ;n o 5 ? HjC^CH,
Z) o^n'3 Γ *\ >ch= fl) O Alv a s 7 H^CH, 1—[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on
O 3-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-
c,\ \_,CH= ym? Cl j v lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
«A? í k,cH* AA/n-n a s 1 Η,ο-^ος 3-[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3H-pyrimidin-4-on
- ci 0 4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxymethyl]pyridin
J. k^CHJ M'
• · ·· ·· ····
3-(4-Benzyl-5-methyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-ylsul- fanyl)benzonitril
3-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
Λκ n HjC^CH, thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
JÁf H/AcH, thyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ylmethanol
[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
W1 KjC^CH, thyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-4-ylmethanol
N 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
οΑγ h3c^ch3 thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
φ a ? í/áf 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmethylsulfanyl]pyridin
o 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorefnylsulfanyl) -3-methyl-
a \ V cm? ° -p F 1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol
4- ([5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-
J&~ h3c^ch, raethyl-lH-pyrazol-4-yl]fluormethyl}pyridin
\ \ ZCH, A \'LsXn,n J V 5—[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethoxy]-2-methylpyridin
.N. í *) c, T B' A# Η,Ο *****CHj 5-Brom-4-[5- (3, 5-dichlorfenylsulfanyl) -1-izopro- pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyrimidin
p~ O»N* u ν^·Ν o-Q v 3—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethoxy]-2-nitropyridin
s-©1 v 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethylsulf anyljpyridin
α íO ° j H.C 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin
ú Ak 1 h=o^ch, 4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyrimidin
3-[5— (3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin-2-y lamin
v y^-O /—z 1 / 2<í\ 4 -[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-1-izopropyl-3-methyl- IH-pyrazol- 4 -ylmethoxyjpyridin
4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin
aw
V x-/”8 (VB is=sZ s N 4 H,C 4 —[53—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin
<-*N h-V α 4 H,C 3-Chlor-4-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -1-ethyl- 3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
A „w> H^CH, 3-Chlor-4-[5- (3, 5-dichlorf enylsulf anyl) -1-izopro- pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
u5 °\ ί^Ο,ΝΗ, CksAÍ a J V 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethoxy]-6-methylpyrimidin-2-yl- amin
(/'V8' 3-Brom-5-[5- (3,5-dichlorf enylsulf anyl) -l-ethyl-3-
®\ χΖζ^ rvM X! j h,c methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyljpyridin
= κ> , V 1 Αν H3C [5- (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl- ΙΗ-pyr a zol - 4-ylmethyljpyridin-3-yl amin
y 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
Acn thyi-lH-pyrazol-4-ylmethylJbenzoni trii
Λ V-/08· α Á η,ο^οη, 2-Chlor-4-[5- (3, 5-dichlorfenylsulfanyl) -1-izopro-
pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin
2-Chlor-4-[5- (3,5-dichlorf enylsulf anyl) -1-izopro-
pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]- 6-
Αν H,C^CH, methylpyridin
η 2—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
α / _. ČKsAÍ σ>=Ζ^5 HjC^CH, thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyrazin
Γ*Ν 4—[5— (3-Chlor-5-methoxyfenylsulfanyl) -1-izopro-
\fffj CH> H=c-o / V \ zCH’ pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-2-methoxy-
AV α X V^CH, pyridin
?H, _ Sv 3—[[5— (3, 5-Dichlorfenylthio) -3-methyl-l-fenyl-lH-
S'VS~CH= N-N σ pyrazol-4-yl]inethyl]-2- (methylthio) pyridin
sAy^ n-n «£-( CH, 4 —[5—(3-Bromfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-
lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-chlorpyridin
CK ; O X> sAy-CH, N-N H,C-( CH, 3-Chlor-4-(l-izopropyl-3-methyl-5-m-tolylsulfa-
nyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)pyridin
CK, Cl^^s ΊΤ Γ 3-Chlor-4-[5- (3, 5-dimethylfenylsulfanyl) -1-izo-
vAa s^Jy^cH, N-N v—( CH, propyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)pyridin
« · · · ·· ····
4-[5-(3-Bromfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-
syéy-cH, N-N H3C-( CH, ΙΗ-pyra zol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin
N-N h,c_( CH, 3-Fluor-4-(l-izopropyl-3-methyl-5-m-tolylsulfa- nyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)pyridin
N—“N -i 4-[5-(3, 5-Dimethylfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin
a O S N 5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-4-thiofen-3-ylmethyl-lH-pyrazol
{3—[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-
Syí^CH, N-N H.C-( 1 methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]fenyl} dimethylamin
Λ 4—[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3,5-dimethylizoxazol
6—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-me-
s-Py-cH, N-N H.C-( CH, thyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin-2-karbonitril
Částí předkládaného vynálezu jsou také nové pyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a použití takových sloučenin v lékařství.
Zejména, sloučeniny jsou inhibitory enzymu reverzní transkriptázy HIV, který se podílí na virové replikaci.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I-A,
kde
R1 je případně substituovaný Ci_12-alkyl, C3-8-cykloalkyl, acyl, Ci-4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru, chloru a bromu a kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 je Ci_12_alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2-(aryl-Ci_4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2- (heterocyklyl-Ci-4-alkoxy) , Ci_4alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_ 4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, « · · · ·· ···· kde U znamená O, S nebo NR, kde R' ' je vodík nebo
Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)aryl; nebo A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo 0;
jejich hydrolyzovatelné soli, estery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výrazy použité pro substituenty nových pyrazolových derivátů jsou uvedeny shora.
Dalším výhodným provedením vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I-A, kde
R1 je případně substituovaný Ci_i2-alkyl, C3_8-cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru, výhodně, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde Ci_7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru, výhodněji, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, pyridyl nebo benzyl, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru, nejvýhodněji kde
R1 je Ci-7-alkyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro, výhodně, kde
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro, výhodněji, kde
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, fluor, chlor a kyano, nejvýhodněji, kde
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří chlor a kyano;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkyl, výhodně, kde
R3 je Či-7-alkyl nebo Ci_4-alkoxy-Ci-2-alkyl, výhodněji, kde
R3 j e Ci-7-aikyl nebo Ci-2-alkoxy-Ci_2-alkyl, nejvýhodněji, kde
R3 je Ci-7-alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2-( f enyl-Ci-4-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci_4-alkoxy) , Ci_4-alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená O, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)aryl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom, výhodně, kde
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci_2-alkoxy) , methyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo 4-pridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_ 4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci_4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl, nebo výhodněji, kde
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-2-alkoxy) , methylu substituovaném případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Cx_ 2-alkyl, Cx_2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Cx-2-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Cx-2-alkyl, nejvýhodněji, kde
A' znamená skupinu vybranou z CH2-(aryl-Cx_2-alkoxy) , CH2(heterocyklyl-Ci-2-alkoxy), methylu substituovaném případně substituovaným 4-pyridylem, kde 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Cx_ 2-alkyl, Cx_2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Cx-2-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Cx_2-alkyl;
X znamená O nebo S;
jejich hydrolyzovatelné soli, estery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším výhodným provedením vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I-A, kde
R1 je Cx-^-alkyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 atomy chloru;
R3 je Ci_4-alkyl;
A' znamená methylovou skupinu, substituovanou s případně substituovaným 4-pyridylem, kde 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_ 2-alkyl a chlor;
X znamená S nebo O;
jejich hydrolyzovatelné soli, estery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další částí předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I-A, kde
R1 je Ci-12-alkyl, C3_8-cykloalkyl, acyl, Ci_4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R3 je C i-i2 — alkyl nebo Ci_4 —alkoxy—Ci~4 — alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) , Ci-4-alkylu substituovaném případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří C3_ 4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)Z', kde Z' znamená aryl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo 0;
jejich hydrolyzovatelné soli, estery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodným provedení vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I-A, kde
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci_4-alkoxy) , CH2- (heterocykyl-Ci_4-alkoxy) , Ci_4alkylu substituovaném případně substituovaným arylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_ 4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl; nebo • · · ·
A' znamená skupinu vzorce A' znamená skupinu vzorce kde W znamená přípac případně substituova kde aryl může být st nebo heterocyklyl mí substituenty a subst který tvoří Ci-4-alk^ fluor, chlor a brom; X znamená S nebo 0; jejich hydrolyzovatelné soli, přijatelné soli.
CH(OH)aryl; nebo CH=CHW, ně substituovaný aryl nebo ný heterocyklyl; a bstituován 1 až 5 substituenty že být substituován 1 až 4 ituenty jsou vybrány ze souboru, 1, Ci-4-alkoxy, hydroxy, kyano, a
estery a jejich farmaceuticky
Zvlášť výhodným provedením vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I-A, kde
X představuje S.
Výhodnějším provedením vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I-A, uvedené v tabulce 1 (viz shora):
Pyrazolové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při terapeutické léčbě lidského nebo zvířecího těla, zejména jsou sloučeniny inhibitory reverzní transkriptázy viru lidské imunitní nedostatečnosti. Proto jsou pyrazolové deriváty terapeuticky aktivní látky při léčbě chorob zprostředkovaných virem lidské nedostatečnosti imunity (HIV) a mohou být použity jako léčiva pro léčbu takových nemocí.
Tyto sloučeniny mohou být použity zejména pro léčení virových nemocí, s imunitou spojených stavů nebo nemocí, bakteriálních nemocí, parazitních nemocí, zánětlivých nemocí, hyperproliferačních vaskulárních nemocí, nádorů a rakoviny.
Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky které je obsahují užitečné jako chemoterapeutická činidla, inhibitory virové replikace a modulátory imunitního systému a mohou se použít pro léčbu nemocí zprostředkovaných HIV, ostatních virových nemocí, jako jsou retrovirové infekce (buď samotné nebo v kombinaci s jinými protivirovými činidly, jako je interferon nebo jeho deriváty, jako jsou konjugáty s polyethylenglykolem).
Mohou se použít samotné nebo v kombinaci s ostatními terapeuticky aktivními činidly, například imunosupresantem, chemoterapeutickým činidlem, antivirovým činidlem, antibiotikem, antiparazitickým činidlem, protizánětlivým činidlem, protifungálním činidlem a/nebo antivaskulárním hyperproliferačním činidlem.
Sloučeniny připravené postupy podle předkládaného vynálezu jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit jak je uvedeno v reakčních schématech. Reakce se mohou provést obvyklým způsobem, který je odborníkovi známý. Výchozí sloučeniny požadované pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle způsobů známých ve stavu techniky.
kde R1, R2, R3 a X mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a R5 je heterocyklyl.
V reakčním schématu 1 se první reakční krok provede tak, že 5-hydroxypyrazolové deriváty- obecného vzorce II (komerčně dostupné nebo se připraví způsobem, který je odborníkovi známý, například jak je popsáno ve WO 9842678 nebo jak popsal J.DeRuiter a kol., J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 149) se nechají reagovat s R5COC1 (komerčně dostupný nebo připravený podle metod známých v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons), kde R5 má význam definovaný shora, ve vhodném rozpouštědle, za získání 4-substituovaného oxo-5-hydroxypyrazolového derivátu obecného vzorce III. Reakce se obvykle provádí za podmínek známých z acylačních reakcí, například v inertním rozpouštědle, jako jsou estery, například bezvodý tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, dioxan, výhodně dioxan, nebo směsi uvedených rozpouštědel, při reakčni teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakčni směsi, v přítomnosti katalyzátoru, jak Ca(OH)2, K2CO3, AiCl3, BF3, FeCl3, SnCl4 nebo ZnCl2, výhodně Ca(OH)2.
Ve druhém stupni reakce se 5-hydroxy poloha sloučenin obecného vzorce III chloruje s chloračním činidlem, jako je (COC1)2, HC1, PC15, PC13, SOC12 nebo POC13, za získání 5-chlorpyrazolového derivátu obecného vzorce IV. Reakce se obvykle provádí pod inertní atmosférou, jako je atmosféra dusíku nebo argonu, při teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakčni směsi. Výhodně se reakce provádí v POC13, při teplotě mezi teplotou okolo 50 °C a teplotou okolo 80 °C. Případně se reakce může provést v organickém rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky (například dichlormethan nebo trichlormethan), uhlovodíky (například cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzen, toluen, o-xylen, m-xylen nebo p-xylen) nebo směsi shora uvedených rozpouštědel.
Ve třetím stupni reakce reaguje sloučenina obecného vzorce IV s R2SH nebo s R2OH (obě činidla jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit podle postupů známých v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons) , kde R2 má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání pyrazolového derivátu obecného vzorce V. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze, jako je n-BuLi, hydrid sodný, trialkylamin, jako je trimethylamin nebo triethylamin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, výhodně uhličitan draselný. Reakce se obvykle provádí v inertní atmosféře, jako je atmosféra dusíku nebo argonu, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě mezi okolo 10 °C a okolo 180 °C. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou THF nebo polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), výhodně DMF.
Ve čtvrtém stupni reakce se oxoskupina sloučeniny obecného vzorce V redukuje za získání odpovídající hydroxysloučeniny obecného vzorce Ia. Reakce se obvykle provede v přítomnosti báze, jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný nebo výhodně borohydrid sodný, v organickém rozpouštědle, jako jsou například alkoholická rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, oktanol nebo cyklohexanol, výhodně methanol nebo ethery (například tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, dioxan nebo diglym), při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, výhodně při reakční teplotě mezi okolo 5 °C a okolo 80 °C. Redukce se provede jak je popsáno v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons).
V pátém stupni reakce se methylhydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce Ia dále redukuje na odpovídající methylenovou skupinou za získání sloučeniny obecného vzorce Ib. Reakce se obvykle provede v přítomnosti trialkylsilanu, jako je trimethylsilan, triethylsilan nebo tripropylsilan, výhodně triethylsilan rozpuštěný v minerálních kyselinách, jako je kyselina trifluoroctová (TFA) nebo Lewisova kyselina, jako je SnCl4 (popsána v D. L. Comins a kol., Tet. Lett., 1986, 27, 1869) , při reakční teplotě od 0 °C do 80 °C, výhodně při reakční teplotě mezi okolo 5 °C a okolo 50 °C.
»9 ·· «9 *♦9
Redukční reakce se může provést v přítomnosti Nal, (CH3)3SiCl a HBR nebo jak je popsáno v učebnicích organické chemie (například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons). Jestliže se hydroxyskupina konvertuje na odštěpující se skupinu, jako je mesylát nebo sulfonát, výhodně mesylát, reakce se poté může provést v přítomnosti Zn a kyseliny octové (popsáno v J. E. Lynch a kol., J. Org.
Chem., 1997, 62, 9223-9228).
Oxoderivát sloučeniny obecného vzorce V se případně přímo redukuje na odpovídající methylenovou sloučeninu obecného vzorce Ib. Takové metody pro přímou redukci jsou například Clemensenova redukce, Wolff-Kishnerova redukce, hydrogenolýza thioacetalů nebo redukce za použití trialkylsilanu, jako je trimethylsilan, triethylsilan nebo tripropylsilan, výhodně triethylsilan rozpuštěný v minerálních kyselinách, jako je kyselina trifluoroctová (TFA).
V šestém stupni reakce se methylhydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce Ia konvertuje na odpovídající fluormethylenovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce Iz. Reakce se provede zpracováním sloučeniny obecného vzorce Ia s vhodným fluoračním činidlem, jako je dialkylaminosulfurtrifluorid (R7) 2NSF3 obecného vzorce XIV, kde R7 může být Ci-4-alkyl (například ethyl) nebo (R7)2N může být cyklická aminoskupina (například morfolin). Fluorační činidlo je komerčně dostupné (například diethylaminosulfurtrifluorid (DAST)) nebo se může připravit podle metod známých ve stavu techniky. Fluorační reakce se může provést jak je popsáno v učebnicích organické chemie (například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons).
• · • ··· «· ·· ι · · « ι ► ·· • · · « r · · · ·· ··
Reakční schéma 2:
R2—X
4-Λ.
kde R1, R2, R3, U a X jsou jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, R5, R6 a R8 jsou aryl nebo heteroaryl a R9 je. CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) .
• · ·· ·· · · · · • · ···· ···· ··· ··· ·· ·· «· ··
V reakčním schématu 2 se nejprve konvertují 5-hydroxypyrazolové deriváty obecného vzorce II (jsou komerčně dostupné nebo se syntetizují obvyklým způsobem, který je odborníkovi známý a který je popsán například ve WO 9842678 nebo J.
DeRuiter a kol., J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 149) na 4-karbaldehyd-5-chlorpyrazolové deriváty obecného vzorce VI. Reakce zahrnuje výměnu hydroxyskupiny za atom halogenu v 5-poloze a zavedení C(=O)H skupiny do 4-polohy pyrazolu se obvykle provede s disubstituovaným formamidem, jako je N,N-dimethylformamid, N,N-methylfenylformamid nebo N,N-difenylformamid v přítomnosti POC13 podle Vilsmeierovy reakce. Reakce se provede pod inertní atmosférou, jako je atmosféra dusíku nebo argonu, při teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě mezi okolo 50 °C a okolo 150 °C. Reakce se případně může provést v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether nebo dioxan), polární aprotická rozpoušětdla, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo dimethylacetamid, halogenované uhlovodíky (například dichlormethan nebo trichlormethan), uhlovodíky (například cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzen, toluen, o-xylen, m-xylen nebo p-xylen) nebo směsi shora uvedených rozpouštědel.
Chlorační reakce se může také provést podle metody popsané v reakčním schématu 1 (stupeň 2) s chloračním činidlem, jako jsou (COC1)2/ HC1, PCI5, PC13 nebo SOC12. Zavedení skupiny C(—O)H (formylační reakce) do pyrazolového derivátu se může provést podle metod známých z učebnic organické chemie (J.
March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley &
Sons). Takové metody jsou například Friedel-Craftsova reakce, Vilsmeier-Haackova reakce, Gattermannova reakce, GattermannKochova reakce, Hoeben-Hoeschova reakce nebo Reimer-Tiemannova reakce.
Ve druhém stupni reakce reaguje sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou R2SH nebo R2OH (obě činidla jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit podle postupů známých v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons), kde R2 má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání pyrazolového derivátu obecného vzorce VII. Reakce se provádí podle metod popsaných v reakčním schématu 1 (stupeň 3).
Ve třetím stupni reakce aldehydová funkční skupina sloučeniny obecného vzorce VII reaguje Wittig-Hornerovou reakcí s dialkylfosfonátem obecného vzorce (EtO)2P(=O)(CH2)nR6, kde n je celé číslo 1, 2 nebo 3 na olefinovou sloučeninu obecného vzorce Ic. Reakce se provede podobným způsobem jak je popsáno v literatuře, například v přítomnosti silné báze, jako je n-BuLi nebo výhodně hydrid sodný v organickém rozpouštědle, například bezvodých etherech, jako je diethylether, dibutylether, dioxan, výhodně bezvodý tetrahydrofuran, pod inertní atmosférou, jako je dusíková nebo argonová atmosféra, při reakční teplotě od 0 °C do 80 °C, výhodně při teplotě mezi okolo 5 °C a okolo 50 °C. Olefinová sloučenina obecného vzorce Ic se může získat kondenzačními reakcemi, například Wittigovou reakcí.
Ve čtvrtém stupni reakce se olefinová skupina sloučeniny obecného vzorce Ic hydrogeriuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Id. Reakce se provede podobnými metodami, jak jsou popsány v literatuře, například pod atmosférou vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do 80 °C, výhodně při reakční teplotě mezi okolo 5 °C a okolo 50 °C. Tlak vodíku může být mezi okolo 0 a 10,1 MPa, výhodně mezi okolo 0 a okolo 5,05 • · ···· ···· ··· · · · · · ·· ·· · ·
MPa, nej výhodněji mezi okolo 0 MPa a 2,02 MPa. Jako hydrogenační katalyzátor se může použít jeden z obecně známých katalyzátorů, jako jsou vzácné kovy (například Pt, Pd nebo Rh), na nosičovém materiálu, jako je aktivní uhlí nebo Al2O3 nebo jak je popsáno v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley &
Sons. Výhodné hydrogenační katalyzátory jsou Pd na aktivním uhlí nebo Raney-nikl. Vhodná rozpouštědla pro hydrogenační reakci jsou organická rozpouštědla, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, butanol, oktanol nebo cyklohexanol), ethery (například tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether nebo dioxan), ketony (například butanon nebo cykloehxanon), polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo dimathylacetamid N, estery (například ethylacetát), halogenované uhlovodíky (například dichlormethan nebo trichlormethan), uhlovodíky (například cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzen, toluen, o-xylen, m-xylen nebo p-xylen) nebo směsi uvedených rozpouštědel. Výhodnými rozpouštědly jsou estery, nejvýhodněji ethylacetát.
V pátém stupni reakce se pyrazol obecného vzorce VII derivatizuje s Grignardovým činidlem R^MgHal obecného vzorce XV, kde R5 je aryl nebo heteroaryl jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal představuje chlor, brom nebo jod, výhodně chlor (komerčně dostupné nebo připravené postupy uvedenými v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons), za získání odpovídajícího substituovaného hydroxymethylpyrazolového derivátu obecného vzorce Ia. Derivatizačni reakce se obvykle provede v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou například ethery, jako je tetrahydrofuran, diethyl54 • ·· · · · · · ·· ·· · · · · ether, dibutylether, dioxan, diglym nebo směs těchto rozpouštědel, výhodně tetrahydrofuran při reakční teplotě mezi okolo -10 °C a okolo 60 °C, výhodně při reakční teplotě mezi okolo 0 °C a okolo 40 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Obecně, derivatizační reakce se může provést jak je popsáno v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Místo Grignardova reakčního činidla R5MgHal obecného vzorce XV se může použít odpovídající lithné činidlo obecného vzorce LiR5.
V šestém stupni se provede redukce jak je popsáno v reakčním schématu 1 (stupeň 5) nebo se může provést v přítomnosti P2I4, jak je popsáno v EP 0627423.
Pro syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a X mají význam definovaný v nároku 1 a A je CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) nebo CH2- (heterocyklyl-Ci_4-alkoxy) se sloučeniny obecného vzorce VII konvertují redukcí a následnou etherifikační reakcí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a X jsou definovány v nároku 1 a A znamená skupinu CH2- (aryl-Ci_4alkoxy) nebo CH2-(heterocyklyl-Ci-4-alkoxy) . Obě reakce jsou známé z učebnic organické chemie (například z J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons). Například sloučeniny obecného vzorce VII se nejprve redukují s vhodným redukčním činidlem (například NaBH4 v v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol) na odpovídající alkoholový derivát a následně reagují s aryl-Ci-4 alkylhalogenidem nebo heterocyklylCi-4 alkylhalogenidem při bázických podmínkách (například NaH v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF) na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a X jsou definovány v nároku 1 a A je CH2~ (aryl-Ci-4-alkoxy) nebo CH2-(heterocyklyl-Ci_4-alkoxy) .
Shora uvedená reakce je popsána podrobněji ve stupních 7 až 9.
V sedmém stupni reakce se aldehyd obecného vzorce VII redukuje v přítomnosti redukčního činidla za získání odpovídajícího hydroxymethylového derivátu obecného vzorce XVI. Jako redukční činidla se obvykle výhodně použijí borohydrid sodný nebo další redukční činidla, jako jsou borohydrid lithný, triacetoxyborohydrid sodný, vodík na katalyzátoru nebo redukční činidla, která jsou známá v oboru aplikovaná podle známých metod a popsaná v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Redukční reakce se obvykle provede v organickém rozpouštědle, například v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, oktanol nebo cyklohexanol, výhodně methanol nebo ethanol nebo ethery, jako jsou tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, dioxan nebo diglym, výhodně tetrahydrofuran nebo směs uvedených rozpouštědel, jako je methanol a tetrahydrofuran nebo ethanol a tetrahydrofuran. Reakce se provede při reakční teplotě mezi okolo -10 °C a okolo 60 °C, výhodně při teplotě místnosti. Redukční reakce se může provést jak je popsáno v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons.
V osmém stupni reakce se hydroxymethylová funkční skupina sloučeniny obecného vzorce XVI konvertuje na odpovídající brommethylový derivát obecného vzorce XVII podle standardních postupů podle metod popsaných v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John
Wiley & Sons. Možná metoda pro přípravu bromidového derivátu obecného vzorce XVII je použití tetrabrommethanu v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu při teplotě místnosti.
V devátém stupni reakce se nechá reagovat bromid obecného vzorce XVII s arylmethanolovou nebo heterocyklylmethanolovou sloučeninou HOCH2R8 obecného vzorce XVIII za získání odpovídajícího pyrazolového derivátu obecného vzorce Iy.
Reakce se provede podle známých metod uvedených v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Reakce se například provede v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, hydrid lithný, uhličitan draselný nebo triethylamin ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo polární aprotická rozpouštědla, jako jsou dimethylsulfoxid (DMSO),
N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), výhodně DMF nebo THF, při reakční teplotě mezi okolo -10 °C a okolo 60 °C, výhodně při teplotě místnosti.
V desátém stupni .reakce se bromid, hydroxymethylpyrazolový derivát BrCH2R8 obecného vzorce XVI přímo převede na odpovídající pyrazolový derivát obecného vzorce Iy. Reakce se provede standardními postupy podle metod popsaných v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Možný způsob pro přípravu pyrazolového derivátu obecného vzorce Iy spočívá v reakci hydroxymethylpyrazolového derivátu obecného vzorce XVI s arylmethylbromidovou nebo heterocyklylmethylbromidovou sloučeninou obecného vzorce XIX v přítomnosti báze. Reakce se může výhodně provést v organickém rozpouštědle, jako jsou polární organická rozpouštědla jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), dichlormethan nebo tetrahydrofuran, za použití báze, například hydridu sodného, hydridu lithného, hydridu draselného, uhličitanu lithného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo organické aminy, jako jsou triethylamin, morfolin nebo N-alkylmorfolin, jako N-methylmorfolin, při reakčni teplotě mezi okolo -10 °C a okolo 60 °C, výhodně při teplotě místnosti.
V jedenáctém stupni reakce se hydroxymethylpyrazolový derivát obecného vzorce XVI převede Mitsunobuovou reakcí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ix. Reakce je odborníkovi známá (D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1986, 28, 127; O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1). Reakce se provede v přítomnosti trialkylnebo triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin a reakčního činidla obecného vzorce RC(O)N=NC(0)R [R = alkoxy nebo dialkylamino], jako je diethylazodikarboxylát. Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran (THF) nebo polární aprotická rozpouštědla, jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), výhodně DMF nebo THF, při reakčni teplotě mezi okolo -10 °C a okolo 60 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce Ix, kde U je S se připraví vycházeje z brommethylového meziproduktu obecného vzorce XVII, za použití alkylační reakce s merkaptoheterocyklem (thioheterocykl obecného vzorce Het-SH). Tato reakce se provede standardními postupy, popsanými v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Reakce se může výhodně provést v organickém rozpouštědle, jako jsou polární organická rozpouštědla jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), dichlormethan nebo tetrahydrofuran, za použití báze, například hydridu sodného, hydridu lithného, hydridu draselného, uhličitanu lithného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo organické aminy, jako jsou triethylamin, morfolin nebo N-alkylmorfolin, jako N-methylmorfolin, při reakční teplotě mezi okolo -10 °C a okolo 60 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Ve dvanáctém stupni reakce se sloučenina obecného vzorce VII konvertuje reduktivní aminační reakcí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Iw, kde R1, R2, R3 a X mají význam definovaný v nároku 1 a R9 je CH2- (aryl-Ci_4~alkylamino) . Reduktivní aminační reakce je známá z učebnic organické chemie, například z J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Například sloučenina obecného vzorce VII reaguje s arylaminovým derivátem na odpovídající iminový derivát a následnou redukční reakcí s například NaBH(OAc)3 se získají sloučeniny obecného vzorce Iw, kde R1, R2, R3 a X mají význam definovaný v nároku 1 a R9 je CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) . Sekundární amin se může případně alkylovat s Ci-4-alkylhalogenidem na odpovídající Ci-4-alkylované sloučeniny obecného vzorce Iw. Alkylační reakce je známá z učebnic organické chemie, například z J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons.
Reakční schéma 3:
V kde R1, R2, R3 a obecného vzorce
Ia Ib
X mají význam jak je definováno pro I a R5 je aryl nebo heterocyklyl.
sloučeniny
V reakčním schématu 3 se provede nejprve reakce pCH3O (C6H4) CH2NHNH2.2HC1 (přípravu viz v příkladu 3) se sloučeninami obecného vzorce VIII, za získání pyrazolových derivátů obecného vzorce IX. Reakce se obvykle provede v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu vápenatého, hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu hořečnatého, hydroxidu vápenatého, N(CH3)3, N(C2H5)3, N(n-C3H7)3, N(i-C3H7)3, výhodně trialkylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky (například dichlormethan nebo trichlormethan) nebo uhlovodíky (například cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzen, toluen, o-xylen, m-xylen nebo p-xylen), výhodně toluen. Reakce se provede při reakční teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, výhodně při reakční teplotě mezi okolo 50 °C a okolo 150 °C.
Ve druhém stupni reakce reaguje sloučenina obecného vzorce IX s R5COC1 (komerčně dostupný nebo se připraví podle metod známých z učebnic organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons), kde R5 má význam uvedený shora, ve vhodném rozpouštědle, za získání 4-substituovaného oxopyrazolového derivátu obecného vzorce X. Reakce se provede za stejných podmínek, jak je popsáno v reakčním schématu 1 (stupeň 1).
Ve třetím stupni reakce se 5-hydroxylová poloha sloučenin obecného vzorce X chloruje chloračním činidlem (COC1)2, HC1, PCI5, PCI3, SOC12 nebo POC13 za získání 5-chlorpyrazolových derivátů obecného vzorce XI. Tato reakce se může obvykle provést s POCI3 pře reakční teplotě mezi okolo 0 °c a teplotou varu reakční směsi, výhodně při teplotě mezi okolo 5 °C a okolo 100 °C. Reakce se případně provede pod inertní atmosférou, jako je atmosféra dusíku nebo argonu a v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether nebo dioxan), halogenované uhlovodíky (například dichlormethan nebo trichlormethan), uhlovodíky (například cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, toluen, o-xylen, m-xylen nebo p-xylen) nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Ve čtvrtém stupni reakce sloučenina obecného vzorce XI reaguje s R2SH nebo R2OH (obě činidla jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit podle postupů známých v učebnicích organické chemie, například v J. March (1992), „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons), kde R2 má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání pyrazolového derivátu obecného vzorc.e XII. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze, jako je n-BuLi, hydrid sodný, trialkylamin, jako je trimethylamin nebo triethylamin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, výhodně uhličitan draselný. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě mezi teplotou místnosti okolo 180 °C. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou THF nebo polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), výhodně DMF.
V pátém stupni reakce sloučenina obecného vzorce XII reaguje s kyselinou trifluoroctovou za odstranění 4-methoxybenzylové skupiny pyrazolového derivátu a získá se nechráněná pyrazolová sloučenina obecného vzorce XIII. Reakce se může provést v minerálních kyselinách, jako je HCl, ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, etherethylacetát nebo methanol. Reakce se obvykle provede při reakční teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě mezi 40 °C a okolo 150 °C. Reakce se případně provede pod inertní atmosférou, jako je atmosféra dusíku nebo argonu a v organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, butanol, oktanol nebo cyklohexanol), ethery (například tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether nebo dioxan), ketony (například aceton, butanon nebo cyklohexanon), estery (například ethylacetát), halogenované uhlovodíky (například dichlormethan nebo trichloremthan), uhlovodíky (například cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, toluen, o-xylen, m-xylen nebo p-xylen) nebo směsi uvedených rozpouštědel.
V šestém stupni reakce reaguje sloučenina obecného vzorce XIII s alkylačnim činidlem obecného vzorce lUL, kde 1 je odštěpující se skupina, jako je chlor, brom, jod, mesylát nebo tosylát, za získání N-substituovaného pyrazolového derivátu obecného vzorce V. Reakce se obvykle provede ve vhodném rozpouštědle pod inertní atmosférou, jako je atmosféra dusíku nebo argonu, v přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný, výhodně hydrid sodný. Reakční teplota je výhodně od 0 °C do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě mezi 10 °C a okolo 150 °C. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou suchá polární rozpouštědla, jako THF, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid (DMF), výhodně DMF.
V sedmém stupni reakce se oxoskupina sloučeniny obecného vzorce V redukuje za získání odpovídající hydroxysloučeniny obecného vzorce Ia. Reakce se provádí za stejných podmínek jak jsou popsány pro reakční schéma 1 (stupeň 4).
V osmém stupni se methylhydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce Ia dále redukuje na odpovídající methylenovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce Ib. Reakce se provádí za stejných podmínek jak je popsáno v reakčním schématu 1 (stupeň 5) .
Syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je acyl, Ci-4alkylsulfonyl nebo případně substituovaný fenylsulfonyl, R2, R3 a X jsou jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce I a R5 je aryl nebo heterocyklyl se výhodně provede tak, že sloučeniny obecného vzorce XIII se acylují nebo sulfonují na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je acyl, Ci_4alkylsulfonyl nebo případně substituovaný fenylsulfonyl. Acylační nebo sulfonační reakce jsou známé z učebnic organické chemie, například z J. March (1992), „Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, vyd. John Wiley & Sons. Další reakční stupně se provedou v souladu s reakcí, jak je popsáno ve schématu 3.
Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I a jejich hydrolyzovatelné estery nebo ethery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou inhibitory enzymu reverzní transkriptázy viru lidské imunitní nedostatečnosti , jak in vitro tak in vivo a mohou být použity k regulaci nebo prevenci nemocí zprostředkovaných virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
Aktivita sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí zprostředkovaných virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) může být demonstrována následujícími zkušebními metodami.
Zkušební metoda: Zkouška na reverzní transkriptázu HIV-1. Stanovení inhibice IC50
Zkouška HIV-1 RT se provede v 96-jamkových plotnách v přístroji Millipore filtermat NOB50 za použití čištěného rekombinantního enzymu a šablony póly (rA)/oligo (dT) χ6 v celkovém objemu 50 μΐ. Složky zkoušky tvoří 50 mM Tris/HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl2, 5 μΜ dTTP, 0,1 μθί [3H] dTTP, 5 μg/ml póly (rA) spojené s 2,5 μg/ml oligo (dT)X6 a různé koncentrace inhibitorů ve finální koncentraci v roztoku 10% DMSO. Reakce se iniciují přidáním 5 nM HIV-1 RT a po inkubaci při 37 °C po dobu 30 minut se reakce zastaví přidáním 50 μΐ ledem chlazené 20% TCA a nechá se srážet při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Sraženiny se seberou aplikací vakua do plotny a postupně se promyjí 2 x 200 ml 10% TCA a 2 x 200 ml 70% ethanolu. Nakonec se plotny suší a radioaktivita se měří ·« v přístroji Wallac Microbeta 1450 po přidání 15 μΐ scintilační tekutiny na jamku. Hodnoty IC50 se stanoví vynesením procent inhibice vůči logio koncentrací inhibitoru.
Antivirová zkušební metoda
Anti-HIV antivirová účinnost se zkoumá za použití metody kterou popsal Pauwels a kol. {Pauwels a kol., 1988, J Virol Methods 20: 309-321}. Metoda je založena na schopnosti sloučenin podle vynálezu chránit HlV-infikované T lymfoblastoidní buňky (buňky MT4) před smrtí buněk zprostředkovanou infekcí. Konečný bod zkoušky se stanoví jako koncentrace sloučeniny, při které byla životaschopnost buňky kultury zachována z 50 % (50% inhibiční koncentrace, IC50) - Životaschopnost kultury se stanoví absorpcí rozpustného žlutého 3-[4,5-dimethylthiazol-2yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) a jeho redukcí na nerozpustnou purpurovou formazanovou sůl. Po solubilizaci se použijí k měření množství formazanového produktu spektrofotometrické metody.
Buňky MT4 se připraví tak, aby byly v logaritmické fázi růstu a celkem 2 x 106 buněk se ifikovalo s HIV kmenem HXB2 při násobnosti 0,0001 infekčních jednotek viru na buňku v celkovém objemu mezi 200-500 mikrolitry. Buňky se inkubuji virem po dobu jedné hodiny při 37 °C a poté se odstraní vir. Buňky se poté promyjí s 0,01 M fosfátovým fyziologickým roztokem, pH 2 a následuje opětná suspenzace v kulturním médiu pro inkubaci v kultuře se sériovými zředěními testovaných sloučenin. Jako kulturní médium se použije RPMI 1640 bez fenolové červeně, doplněné penicilinem, streptomycinem, L-glutaminem a 10% zárodečným telecím sérem (GM10).
Testované sloučeniny se připraví jako 2 mM roztoky v dimethylsulfoxidu (DMSO). Čtyři opakování se připraví postupným ·· ·«.« · • A ·« Φ» • · * · A · * · A 9 t · » · · e ··« < ·*·»«···« « 4 · 9 4 9 9 9 4 9 9 *** ......* “ ·· dvojnásobným zředěním v GM10 a 50 mikrolitrů se umístí do 96jamkových ploten při finální nanomolární koncentraci v rozsahu 625-1,22. Poté se přidá do každé jamky 50 μΐ GM10 a 3,5 x 104 infikovaných buněk. Také se připraví kontrolní kultury neobsahující žádné buňky (slepý pokus), neinfikované buňky (100% životaschopnost; 4 opakování) a infikované buňky bez sloučeniny (úmrtí všech buněk způsobené virem; 4 opakování). Kultury se poté inkubují při 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5% CO2 po dobu 5 dnů.
Připraví se čerstvý roztok 5 mg/ml MTT v 0,01 M fosfátovém fyziologickém roztoku, pH 7,2 a do každé kultury se přidá 20 mikrolitrů. Kultury se dále inkubují jak je uvedeno shora po dobu 2 hodin. Poté se smísí se 170 mikrolitry Tritonu X-100 v okyseleném izopropanolu (10% objem/objem Triton X-100 ve směsi 1:250 koncentrované kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu) . Jakmile se formazanový povlak zcela rozpustí dalším mícháním, měří se absorbance (OD) kultur při vlnové délce 540 nM a 690 nm (vlnová délka 690 nm se použije jako slepý pokus pro uměle vzniklou nebo pozměněnou strukturu buněk mezi jamkami). Procenta ochrany pro každou ošetřenou kulturu se vypočtou podle následující rovnice:
% Ochrany = (OD léčiva-ošetřené kultury) - (OD neošetřené virové kontrolní kultury _ x 100 % (OD neinfikované kultury) - (OD neošetřené virové kontrolní kultury)
Hodnota IC5o se získá z grafických záznamů procentové ochrany vůči logio koncentrace léčiva.
Sloučeniny obecného vzorce I v obou zkouškách vykazovaly aktivitu IC50 při okolo 0,5 do okolo 10 000 nM nebo 0,5 do okolo 5000 nM, výhodné sloučeniny měly rozsah aktivity od okolo 0,5 do okolo 750 nM, výhodnější okolo 0,5 do 300 nM a nejvýhodnější okolo 0,5 do 50 nM.
Struktura RTIC50[nM] HIVIC50[nM]
Cl 2060 403
’Λ-Ά 3420 592
buf H,C 8040 453
Cl 1 CH C1 A H,C' CH, 270 24
«· «· · · • · · · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· · ·
α 105 36
α\ Cl J Η,Ο 84 9
h3c^ch, 1070 75
q c, ? X k /CH’ XX XÍ 349 100
nL·^ CH, 1 Ϊ k_ZCH3 AV 950 64
9 c. ? 1 L ch3 JL JL Λ -n ct ® i HjC^CH, 313 110
• · ·· ···· • · · ♦ ·
γ ci ? j. \.ch, ν' 650 203
q a ? Γ \_/CH’ JL JL X 'n Η,Ο^Χη, 112 3,6
N*^ 572 14,6
a Ht I \ zCH* XX Xí Η.,Ο'Ύη, 76 2,7
9 a ? JC < .CH, JL JL X 'n C,/X^S · N Η,οΎ 292 34,1
.N. o ci T Γ k_zCH> Xw H^C^CH, 456 13,5
9
cr Cl JÓ 0 l CHj L/í s X HjC' 'CHj 252 20
cr jÓ Ϊλ L/l N HjC^CH, 373 11.1
α Cl JÓ a ci \ CHj lM N HjC^CH, 177 51.7
ď Cl b ,Ν'Χ^-er Xz014’ 398 124
%
cr ó L CHj lxí N 176 11.9
fí V
ci‘ a b \zCH^ HjC^CHj 109 15
1Γ V01 8S0 28
a Cl / ru \ k_.CH, £M? HjC^CH,
n
ci' Cl / ru 1 k_.CH, £m? Η,Ο'ΧΗ, 270 13,9
Η V0' \ / CH,
H,C. °í CL·“3 £m> H,C^XH, 298 31,5
Br· x*
s-yK-cH, N-N H,C-ý CH, 5200
H,C cix^-ř-x CL· zCL· s-y^y-cH, N—N h3c--( CH, 1082 -
CH, Cl^^ J Ίτ b
h3c- 4Λ X s-^y-CH, 607
N-N H,C-^ CH,
Br- L·^ X
s-yk-CH, N-N H,C~^ CH, 463 19
N-N CHj 480 19
N—N 90 8,1 7
Pyrazolové deriváty poskytované předkládaným vynálezem jsou užitečné při terapeutické léčbě lidského nebo zvířecího těla, zejména jsou užitečné jako inhibitory enzymu reverzní transkriptázy viru lidské imunitní nedostatečnosti. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu aktivními látkami při léčbě chorob zprostředkovaných HIV a mohou se použít jako léčiva při léčbě takových nemocí.
Tyto sloučeniny se mohou použít jako léčiva, zejména jako léčiva virových nemocí, stavů nebo nemocí spojených s imunitou, bakteriálních nemocí, parazitických nemocí, zánětlivých nemocí, hyperproliferačních vaskulárních nemocí, nádorů a rakoviny.
Zejména jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceutické prostředky které je obsahují užitečné jako chemoterapeutická činidla, inhibitory virové replikace a modulátory imunitního systému a mohou se použít pro léčbu chorob zprostředkovaných HIV, ostatních virových nemocí, jako jsou retrovirové infekce (buď samotné nebo v kombinaci s jinými protivirovými činidly, jako je interferon nebo jeho deriváty, jako jsou konjugáty s polyethylenglykolem).
Mohou se použít samotné nebo v kombinaci s ostatními terapeuticky aktivními činidly, například imunosupresantem, chemoterapeutickým činidlem, antivirovým činidlem, antibiotikem, protiparazitickým činidlem, protizánětlivým činidlem, protifungálním činidlem a/nebo antivaskulárním hyperproliferačním činidlem.
Produkty podle vynálezu se mohou použít jako léčiva, například ve forma farmaceutických prostředků, které je obsahují nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým organickým nebo anorganickým nosičovým materiálem, který je vhodný pro parenterální nebo enterální podání, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, například tablety, dražé, čípky, kapsle nebo v kapalné formě, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat adjuvanty, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli výhodně přicházejí v úvahu pro orální podání a pro tyto účely jsou podle toho formulovány.
Množství sloučeniny obecného vzorce I požadované pro léčbu virových nemocí, zejména zprostředkovaných HIV nebo ostatních virových nemocí bude závislé na řadě faktorů, včetně vážnosti nemoci a identity, pohlaví a hmotnosti příjemce a bude definitivně stanoveno ošetřujícím lékařem. Obecně nicméně vhodná účinná dávka je v rozsahu 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce denně, výhodně v rozsahu 0,5 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně a nej výhodněji v rozsahu 1,0 až 30 mg tělesné hmotnosti denně. Optimální dávka je okolo 5 až 25 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně. Požadovaná dávka se výhodně dosáhne tak, že se podá jedna, • · · · · · ·· ·· ·· ·· dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech během dne, výhodněji se podá jedna, dvě tři, čtyři nebo pět dílčích dávek, nejvýhodněji se podají jedna, dvě nebo tři dílčí dávky. Tyto dílčí dávky se mohou podat v jednotkových dávkových formách, například obsahující 1 až 1500 mg, výhodně 100 až 1400 mg, nejvýhodněji 400 až 1000 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.
Dávka sloučenin obecného vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelných solí se bude lišit v širokých limitech a každý individuální případ bude stanoven na základě individuálních požadavků a vzhledem k regulovanému patogenu.
Jak je uvedeno shora, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jsou podobně předmětem předkládaného vynálezu a dále postup pro přípravu takových léčiv, který je charakterizován převedením jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí a, je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných látek do galenické formy podání.
Je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I jako farmaceutickou formulaci. Formulace podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jednu aktivní složku obecného vzorce I společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty a případně jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly. Formulace pro orální podání mohou být kapsle, prášky nebo tablety, přičemž každá formulace obsahuje předem stanovené množství aktivních složek se mohou připravit jakoukoli metodou známou v oboru farmacie. Vedle aktivních složek formulace pro orální podání mohou také obsahovat pojivo (například povidon, želatinu, hydroxypropylmethylcelulózu), mazadlo, inertní ředidlo, konzervační činidlo, dezitegrační činidlo (například sodný glykolát odvozený od škrobu, síťovaný povidon, síťovanou karboxymethylcelulózu sodnou) nebo dezintegrační činidlo. Formulace pro orální podání mohou také obsahovat pufrovací činidla k neutralizaci kyselosti v žaludku.
V následujících příkladech mají používané zkratky následující význam:
MS hmotnostní spektroskopie
ES elektronové rozprašování
El ionizace nárazem elektronu
NMR jaderná magnetická rezonanční spektroskopie
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid tm teplota místnosti min minuta(y) h hodina(y)
Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia (° C) .
Popsaná NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Briker DRX 400 MHz se zkušební sondou při 300K.
Hmotnostní spektra indikovaná „(M+; El) byla zaznamenána při podmínkách ionizace nárazem elektronu (El) na THERMOQUEST MAT95 S se zdrojem teploty 200 °C. Ostatní hmotnostní spektra byla zaznamenána při podmínkách ESI na následujících zařízeních:
a) THERMOQUEST SSQ 7000 [rozpouštědlo 0,085 % TFA v 90% směsi acetonitril/voda; průtoková rychlost 100 mikrolitrů/minutu; kapilára 250 °C; sprejové napětí 5 KV; plyn v pouzdru 0,5625 MPa], nebo
b) systém LC-MS (kapalinová chromatografie spojená s hmotnostním spektrem) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY nebo MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [rozpouštědlo 0,1% TFA ve vodě nebo 0,085% TFA ve směsi 90% acetonitril/voda nebo 0,085% TFA v acetonitrilu].
Sloučeniny připravené postupy podle předkládaného vynálezu jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-Benzyl-5-(3, 5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol
Roztok obsahující 80 mg [5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanolu a 64 μΐ triethylsilanu ve 2 ml kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs se koncentruje, zředí se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát s 10 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu a lakového benzinu při 40 °C až 60 °C (1:10) a eluováním se získá 60 mg 4-benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazolu jako bezbarvá guma. Hmotnostní spektrum (El) m/z 424 [M]+. ΧΗ NMR (DMSO-d6) 2,26 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,13 (m, 3H) , 7,20 (m, 2H), 7,32 (t, IH), 7,35-7,48 (m, 5H) .
Výchozí materiál, [5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]f enylmethanol se připraví následujícím způsobem:
(A) Roztok obsahující 2,0 g 4-benzoyl-3-methyl-l-fenyl-2pyrazolin-5-onu (komerčně dostupný například od Aldrich 15 660-4) ve 4 ml oxychloridu fosforečného se míchá pod dusíkem při teplotě 100 °C po dobu 30 minut. Směs se vlije do 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát s 30 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a po odpaření se získá 2,0 g (5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)fenylmethanonu jako žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění.
(B) Roztok obsahující 2,0 g (5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lHpyrazol-4-yl)fenylmethanonu a 1,7 g uhličitanu draselného v 50 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při 60 °C po dobu 19 hodin. Směs se rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml dichlormethanu. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol/dichlormethan jako elučního činidla a získá se 2,2 g [5-(3, 5-dichlorfenylsulfanyl)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu jako žlutý olej . Hmotnostní spektrum (ES) m/z 439 [M+H]', 4 80 [M+H+CH3CN]+.
(C) Roztok 100 mg [5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-3-methyll-f enyl-lH-pyrazol-4-yl]f enylmethanonu a 23 mg borohydridu sodného v 5 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Směs se zředí 4 ml vody a extrahuje se čtyřikrát s diethyletherem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/lakový benzin jako elučního činidla při 40 °C až 60 °C a získá se mg [5-(3, 5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4yl]fenylmethanolu jako bezbarvá guma. Hmotnostní spektrum (El) m/z [M]+.
Příklady 2 až 11
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 1:
Tabulka 2
Př. Struktura Název MS (ES) (M+H) +
2 ° A [5-(3,5-Dichlorfenylthio)- 3-(methoxymethyl)-1-me- thyl-lH-pyrazol-4-yl]f e- nylmethanol 408 (M+; El)
3 a. /=\ «θ-'Ο'εκ, [5-(3,5-Dichlorfenylthio)- 3-methyl-l-fenyl-lH- pyrazol-4-yl]fenylmethanol 440 (M+; El)
4 XT ►ser [5-(3, 5-Dichlorfenylthio)- l-ethyl-3-(methoxymethyl)- ΙΗ-pyr azol-4-yl]f enylmethanol 422 (M+; El)
5 i 'v/ 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio) -l-ethyl-3-(methoxymethyl) -lH-pyrazol 4 06 (M+; El)
6 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio) -3-methoxymethyl- 1 -methyl- lH-pyrazol 322 (M+; El)
7 Λ [5- (3,5-Dichlorfenylthio)- 3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]- fenylmethanol 455
• · ·· ·· ··«·
8 A t 1,4-Dibenzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio) -3-methyl- lH-pyrazol 439
9 CL 4-[5-(3,5-Dichlorfenyl- thio)-3-methyl-l-fenyl-4- [ (4-pyridyl)methyl]-lH-py- razol 426
10 i 4-Benzyl-5-(3,5-dichlor- fenylthio)-l-ethyl-3-me- thyl)-lH-pyrazol 37 6 (M+; El)
11 4 — [5—(3,5-Dichlorfenyl- thio)-l-ethyl-3-methyl- [ (4-pyridyl) methyl]-lH- pyrazol 377 (M+; El)
Příklad 12
5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-4-(2-fenylethyl)-1-fenyl-lH-pyrazol
Suspenze obsahující 95 mg 5-(3,5-dichlofenylthio)-3-methyl-l-fenyl-4-styryl-lH-pyrazolu a 75 mg 10% palladia na aktivovaném uhlí v 10 ml ethylacetátu se míchá pod vodíkem (0,101 MPa) při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Suspenze se filtruje přes Celit a filtrát se odpaří a získá se 89 mg 5(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-4-(2-fenylethyl)-1-fenyl-lHpyrazolu jako bezbarvá guma. Hmotnostní spektrum (El) m/z 438 [M]+. 1H NMR (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H) , 2,68 (t, 2H) , 2,77 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H) , 7,24 (t, 2H) , 7,337,48 (m, 6H).
Výchozí materiál 5-(3,5-dichlofenylthio)-3-methyl-l-fenyl-4-styryl-lH-pyrazol se připraví následujícím způsobem:
• · ···· · · · · ··· ··· · * ·· · · · · (A) Roztok obsahující 1,0 g 5-methyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-olu (komerčně dostupný např. od Aldrich M7,080-0) a 2,1 ml oxychloridu fosforečného v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se vlije do 70 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát s 60 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol jako elučního činidla a získá se 177 mg 3-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karbaldehydu jako žluté jehličky.
(B) Roztok obsahující 175 mg 5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lHpyrazol-4-karbaldehydu, 142 mg 3,5-dichlorthiofenolu a 132 mg uhličitanu draselného v 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se míchá pod dusíkem při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje se třikrát s 8 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla a získá se 164 mg 5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4karbaldehydu jako žlutý olej. Hmotnostní spektrum (El) m/z 362 [M]+.
(C) Roztok obsahující 164 mg 5-(3,5-dichlorfenylfenylsulfanyl)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karbaldehydu, 103 mg diethylbenzylfosfonátu a 27 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/lakový benzin (1:10) při 40 °C až 60 °C jako elučního činidla a získá se 162 mg 5-(3, 5-dichlofenyl80 thio)-3-methyl-l-fenyl-4-styryl-lH-pyrazolu jako žlutá pevná látka. Hmotnostní spektrum (El) m/z 436 [M]+.
Příklady 13 až 17
Sloučeniny uvedené v tabulce 3 se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 12:
Tabulka 3
Př. Struktura Název MS (ES) M+H)+
13 5-(3-Chlorfenylthio)-3- methoxymethyl-l-methyl- 4-styryl-lH-pyrazol 371
14 (E)-5-(3,5-Dichlorfenyl- thio)-3-(methoxymethyl)- 1-fenyl-4-styryl-lH-py- razol 467
15 5-(3,5-Dichlorfenyl- thio)-3-methyl-l-fenyl- 4-styryl-lH-pyrazol 436 (M+; El)
16 ό 5-(3,5-Dichlorfenyl- thio)-3-(methoxymethyl)- l-fenyl-4-(2-fenylethyl) -lH-pyrazol 469
17 H>C 5-(3,5-Dichlorfenylthio) -l-ethyl-3-methyl- 4-(2-fenylethyl)-lH-py- razol 390 (M+; El)
Příklad 18
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol
Roztok obsahující 30 mg [5-(3, 5-dichlorfenylthio)-1-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]f enylmethanolu v 1 ml kyseliny trifluoroctové se zpracuje 14 μΐ triethylsilanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a nasycený hydrogenuhličitan sodný a extrahuje se třikrát.
Spojené extrakty se promyjí solankou a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/hexan 1:7 jako elučního činidla a získá se 15 mg bezbarvé gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 391 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de) 1,27 (d, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 4,67 (m, 1H), 6,82 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 7,17 (t, 2H) , 7,38 (t, 1H)
Výchozí materiál, [5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol se připraví následujícím způsobem:
(A) Roztok obsahující 7,9 ml hydrazinhydrátu v 80 ml ethanolu se zpracuje s 3,7 ml 4-methoxybenzylchloridu a zahřívá se na 90 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se poté rozpustí v 30 ml ethanolu. Roztok se okyselí při teplotě 0 °C 30 ml 0,5N HC1 a bílá sraženina se oddělí. Bílá pevná látka se odfiltruje a po vysušení se získá 2,75 g dihydrochloridu (4-methoxybenzyl)hydrazinu (PMBNHNH2.2HC1) , který se použije bez dalšího čištění.
(B) Roztok obsahující 2,75 g dihydrochloridu (4-methoxybenzyl ) hydrazinu v 50 ml toluenu se zpracuje při teplotě místnosti s 1,7 ml triethylaminu a poté se míchá 5 minut. Směs se poté zpracuje s 1,32 ml methylacetoacetátu a zahřívá se na 100 °C po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi směs 10% dichlormethan/kyselina citrónová a třikrát se extrahuje. Spojené extrakty se promyjí solankou a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol/díchlormethan (1:49) jako elučního činidla a získá se 2,3 g 2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-olu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 219 [M+H]+.
(C) Roztok obsahující 1,0 g 2- (4-methoxybenzyl)-5-methyl2H-pyrazol-3-olu v 30 ml dioxanu se zpracuje s 679 mg hydroxidu draselného a 800 μΐ benzoylchloridu a poté se zahřívá při 110 °C po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá 20 kapek vody a směs se poté zahřívá další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 10% kyselinu citrónovou. Organická fáza se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a po odpaření se získá žlutý olej. Olej se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním z počátku za použití směsi methanol/dichlormethan (1:49) a získá se červená pevná látka a poté směsí ethylacetát/hexan (1:1 až 2:1) a získá se 500 mg [5-hydroxy-l(4-methoxybenzyl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu ve formě žluté gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 323 [M+H]+.
(D) Roztok obsahující 400 mg [5-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu v 5 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá na 40 °C po dobu 30 minut. Směs se vlije do ledového nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené extrakty se poté promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí • * «·«« ··«« ·« · « 9 « ·· ·« ·· »· mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/hexan (1:3). jako eluentu a získá se 170 mg [5-chlor-l-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu ve formě žluté gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 341 [M+H]+.
(E) Roztok obsahující 170 mg [5-chlor-l-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se zpracuje 83 mg uhličitanu draselného a 107 mg
3,5-dichlorthiofenolu. Směs se poté zahřívá na 100 0 po dobu 4 hodin. Směs se zpracuje dále 83 mg uhličitanu draselného a 107 mg 3,5-dichlorthiofenolu. Směs se zahřívá na 50 °C po dobu 64 hodin. Směs se zpracuje dále 83 mg uhličitanu draselného a 107 mg 3,5-dichlorthiofenolu. Směs se poté zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi směs dichlormethan/voda, promyje se solankou a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/petrolether (1:4 až 1:3) a získá se 140 mg [5-(3, 5-dichlorfenylthio)-1-(4-methoxybenzyl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu jako bebarvý olej. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 483 [M+H]+.
(F) 140 mg [5-(3,5-dichlorfenylthio)-1-(4-methoxybenzyl)3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu se zpracuje 4 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se rozdělí mezi směs dichlormetahn/nasycený hydrogenuhličitan sodný, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatý, filtruje se a po odpaření se získá 75 mg [5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]f enyl84 • 4 49 · * ···'«· »· · · 4 4 · 9 * · · • · · · · * » · ·
4 44 44 994 » · • 4 4 4 4 4 4 4 4
944 444 44 ·« 44 44 methanonu jako žlutá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 363 [M+H]+.
(G) Roztok obsahující 75 mg [5-(3, 5-dichlorfenylthio)-3methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu ve 2 ml suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) se zpracuje pod dusíkem 12 mg hydridu sodného. Směs se poté míchá 2 minuty. Ke směsi se přidá 25 μΐ
2-jodpropanu. Směs se poté míchá 20 minut. Ke směsi se přidají 2 ml vody a směs se extrahuje třikrát s ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/hexan jako eluentu a získá se 32 mg [5-(3, 5-dichlorfenylthio) -l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu ve formě bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (ES) m/z
05[M+H]+.
(H) Roztok 32 mg [5-(3, 5-dichlorfenylthio)-l-izopropyl-3methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu ve 2 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku s 6 mg borohydridu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke směsi se přidají 2 ml vody a poté následuje třikrát extrakce s diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a po odpaření se získá 30 mg [5-(3,5-dichlorfenylthio) -1 -izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanolu ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 407[M+H]+.
Příklady 19 až 22
Sloučeniny uvedené v tabulce 4 se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 18:
Tabulka 4
Př. Struktura Název MS (ES) (M+H) +
19 4 4-Benzyl-l-sek-butyl-5-(3, 5- dichlorfenylthio)-3-methyl-1H- pyrazol 405
20 ó 4-Benzyl-l-cyklopentyl-5-(3,5- dichlorfenylthio)-3-methyl-lH- pyrazol 417
21 ó 4-Benzyl-l-cyklohexyl-5-(3,5- dichlorfenylthio)-3-methyl-lH- pyrazol 431
22 Ý 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio) -l-izobutyl-3-methyl-lH- pyrazol 405
Příklad 23
4-Benzyl-l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol
Roztok obsahující 54 mg [l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanolu a 28 μΐ triethylsilanu ve 2 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Směs se koncentruje a přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný (6 ml). Směs se extrahuje třikrát 8 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) (1:4) jako elučniho činidla a získá se 33 mg 4-benzyl-l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)3-methyl-lH-pyrazolu ve formě žlutého oleje. Hmotnostní • · »0 spektrum m/z 323 [M+H]+ 364 [M+H+CH3CN]+. 2Η NMR (DMS0-d6) 1,19 (t, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 3,46 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,80 (q,
2H) , 6,82-6, 89 (m, 4H) , 7,01 (d, 2H) , 7,12 (t, IH) , 7,20 (t,
2H) .
Výchozí materiál, [l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyllH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol se připraví následovně:
(A) Suspenze 3,9 g oxalátu ethylhydrazinu a 3,6 ml triethylaminu v 80 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Přidá se 2,8 ml methylacetoacetátu a směs se azeotropuje 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (97:3) jako elučního činidla a získá se 3,1 g 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-olu ve formě oranžové pevné látky.
(B) Suspenze 1,4 g 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-olu, 1,6 g hydroxidu vápenatého a 1,3 ml benzoylchloridu v 70 ml 1,4dioxanu se míchá při teplotě 110 °C po dobu 3,5 hodiny. Přidá se 1 ml vody a směs se míchá při 110 °C po dobu 2 hodin. Přidá se 25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a poté se extrahuje třikrát s 60 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a po odpaření se získá 3,1 g (l-ethyl-5-hydroxy-3methyl-lH-pyrazol-4-yl)fenylmethanonu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 231 [M+M]+, 272 [M+H+CH3CN]+.
(C) Roztok 2,6 g (l-ethyl-5-hydroxy-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)fenylmethanonu ve 4 ml oxychloridu fosforečného se míchá při 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se vlije do 300 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 70 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi etyhlacetát/petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) (1:4) jako elučního činidla a získá se 1,74 g (5-chlor-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)fenylmethanonu ve formě světle žluté kapaliny. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 249 [M+H]+, 2 90 [M+H+CH3CN]+(D) Směs 129 mg (5-chlor-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4yl)fenylmethanonu, 141 mg 4-methoxyfenolu a 33 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) ve 3 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se míchá pod dusíkem při teplotě 110 °C po dobu 5 hodin. Přidá se voda (8 ml) a směs se extrahuje třikrát s 10 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) (1:3) jako elučního činidla a získá se 100 mg [l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu ve formě žlutého oleje. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 337 [M]+, 378 [M+H+CH3CN]+.
(E) Roztok 77 mg [l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanonu a 119 mg borohydridu sodného v 5 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Přidá se 20 ml vody a směs se extrahuje třikrát s 15 ml diethyletheru. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a po odpaření se získá 54 mg [l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanolu ve formě bezbarvé gumy, která se použije bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (ES) m/z 339 [M+H]+, 380 [M+H+CH3CN]+.
Příklad 24
4-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyllH-pyrazol
Roztok obsahující 115 mg [5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu, 54 mg benzylbromidu a 38 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) ve 3 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Přidá se voda (10 ml) a směs se extrahuje třikrát s 8 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí dvakrát mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) (1:4) a poté dichlormethanem jako elučních činidel a získá se 35 mg 4-benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3methyl-l-fenyl-lH-pyrazolu jako bezbarvá guma. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 455 [M+H]+, 4 96 [M+H+CH3CN]+. XH NMR (DMSO-ds) 2,36 (s, 3H) , 4,47 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,247,47 (m, 11H).
Výchozí materiál, [5-(3, 5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]methanol se připraví následovně:
Směs 1,35 g 5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lHpyrazol-4-karboxaldehydu a 0,84 g borohydridu sodného v 10 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se voda (10 ml) a směs se extrahuje čtyřikrát s 15 ml diethyletheru. Spojené extrakty se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a po odpaření se získá 670 mg [5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-3-methyl-l-f enyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu ve formě šedé pasty, která se použije bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 365 [M+H]+, 406 [M+H+CH3CN]+.
Příklad 25
2—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin
K roztoku 75 mg [5-(3,5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu v 8 ml tetrahydrofuranu se přidá 24 mg 3-hydroxypyridinu, 71 mg trifenylfosfinu a 43 μΐ diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti další 3 hodiny. Přidá se dalších 24 mg 3-hydroxypyridinu, 71 mg trifenylfosfinu a 43 μΐ diethylazodikarboxylátu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se extrahuje třikrát s 10 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí dvakrát mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/hexan (1:2 a poté 2:1) jako elučních činidel a získá se 100 mg 2-[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridinu ve formě žluté gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 408 [M+H]+.
Výchozí materiál [5-(3,5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanol se připraví následovně:
(A) Směs 1,27 g 5-hydroxyizopropyl-3-methyl-lH-pyrazolu, 3,4 ml oxychloridu fosforečného a 5,2 ml dimethylformamidu se zahřívá na 100 °C pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml dichlormethanu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s 20 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Žlutý zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/diethylether (1:5, poté 1:4) jako elučních činidel a získá se 213 mg (590
chlor-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)karbaldehydu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 228 [M+H+MeCN]+.
(Β) K roztoku 213 mg (5-chlor-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)karbaldehydu ve 3 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 245 mg 3, 5-dichlorthiofenolu a 190 mg uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá při 60 °C po dobu 2 hodin a poté se přidá dalších 125 mg 3,5-dichlorthiofenolu a 95 mg uhličitanu draselného. Směs se zahřívá při 60 °C další hodinu a poté se ochladí přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 20 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 10 ml dichlormethanu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá žlutý olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/hexan (1:7 a poté 1:5) jako elučních činidel a získá se 317 mg [5-(3,5-dichlorfenyl) -l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]karbaldehydu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 329 [M+H]+.
(C) K roztoku 1,07 g [5-(3,5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3methyl-lH-pyrazol-4-yl]karbaldehydu v 30 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá po částech 740 mg borohydridu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a poté se zalije 5 ml vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát s 10 ml ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá [5-(3,5-dichlorfenyl)-1-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanol ve formě bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 331 [M+H]+.
Příklad 26
l-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on
K roztoku 119 mg [5-(3, 5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu v 5 ml dichlormethanu se přidá 43 mg 2-hydroxypyridinu, 113 μΐ tributylfosfinu a 78 mg TMAD. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/benzin (1:5 až 3:1) jako elučních činidel a získá se 317 mg l-[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lHpyridin-2-onu ve formě bezbarvé gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 32 9 [M+H]+.
Příklad 27
4—[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxymethyl]pyridin
K roztoku 100 mg [5-(3, 5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu ve 3 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 24 mg hydridu sodného (60% disperze v oleji). Směs se míchá 5 minut a poté se přidá 96 mg 4-brommethylpyridin.bromovodík. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a poté se zalije 5 ml vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát s 10 ml dichlormethanu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se filtrují a po odpaření se získá červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát/hexan (1:2 a poté 1:1) jako elučních činidel a získá se 62 mg 4—[5—(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-1-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxymethyl]pyridin ve formě
bezbarvé gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 422 [M+H]+, 463 [M+H+MeCN]+.
Příklad 28
4-[[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]hydroxymethylpyridin.
593 mg hydrobromidu brompyridinu se zpracuje s 15 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát s 20 ml diethyletheru a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá bezbarvý olej, který se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá pod dusíkem a při teplotě místnosti1,52 ml 3,0M roztoku izopropylmagnesiumchloridu v diethyletheru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a poté se přidá roztok 1,0 g [5-(3,5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]karbaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a přidá se 20 ml vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát s 10 ml dichlormethanu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá žlutý olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:2, poté 2:1) jako elučních činidel a získá se 835 mg 4-[[5-(3, 5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]hydroxymethylpyridinu ve formě bezbarvé gumy. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 408 [M+H[M+H+MeCN]+.
Příklad 29
4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin.
Roztok 466 mg tetrajodidu fosforu v 15 ml benzenu se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 15 minut. K roztoku se přidá po kapkách roztok 400 mg 4—[[5— (3,5-dichlorfenylsulfanyl)-1izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]hydroxymethylpyridinu v 10 ml benzenu. Směs se zahřívá na 80 °C po dobu jedné hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Poté se přidá 8 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného a dvoufázová směs se míchá 1 hodinu. Vodná fáze se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá žlutý zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:1 a poté 2:1) jako elučních činidel a získá se 238 mg 4-[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridinu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 392 [M+H]+, 433 [M+H+MeCN]+.
Příklad 30
4—[[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]f luormethyljpyridin
K roztoku 200 mg 4-[[5- (3,5-dichlorf enylsulf anyl)-1-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]hydroxynmethyl]pyridinu v 5 ml dichlormethanu teploty -78 °C se přidá 68 μΐ diethylaminosulfurtrifluoridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se zalije vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná fáze se extrahuje třikrát s 10 ml dichlormethanu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá modrá guma, která se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dietyhlether/hexan (1:2 a poté 1:1) jako elučních činidel a získá se 118 mg 4-[[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]94 f luormethyl]pyridinu ve formě bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 410 [M+H+], 451 [M+H+MeCN]+.
Příklad 31
4-[[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-f luorpyridin
Roztok 278 mg tetrajodidu fosforu v 10 ml toluenu se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 20 minut. K tomuto roztoku se přidá po kapkách roztok 259 mg 4-[[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyl-ÍH-pyrazol-4-yl]hydroxymethylpyridinu v 5 ml benzenu. Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 20 minut a poté se ochladí na teplotu místnosti. Poté se přidá 10 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného a dvoufázová směs se míchá 1 hodinu. Vodná fáze se extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá žlutý zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:1 a poté 2:1) jako elučních činidel a získá se 35 mg 4-[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lHpyrazol-4-ylmethyl]-3-fluorpyridinu ve formě světle žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 410 [M+H]+, 451 [M+H+MeCN]+.
Výchozí materiál, 4-[5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin se připraví následovně.
K -78 °C roztoku 65 μΐ 3-fluorpyridinu v 2,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 381 μΐ 2M roztoku lithiumdiizopropylamidu ve směsi heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzen. Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá po kapkách
roztok 250 mg [5-(3,5-dichlorfenyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]karbaldehydru ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut a poté se zahřeje na teplotu místnosti, poté co byla zalita vodou. Vodná fáze se extrahuje třikrát 20 ml diethyletheru a spojené extrakty se promyjí solankou, suší se, filtrují a po odpaření se získá žlutý olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:3 a poté 1:1) jako elučních činidel a získá se 259 mg 4-[5-(3, 5-dichlorfenylsulfanyl)-1-izopropyl-3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridinu jako bezbarvý olej. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 426 [M+H]+, 467 [M+H+MeCN]+.
Příklad 32 [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin-3-ylamin
Směs 227 mg 4-bromethyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-1ethyl-3-methyl-lH-pyrazolu', 62 mg 3-aminopyridinu a 36 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) ve 3 ml bezvodého N,N-dimethylformmaidu se míchá pod dusíkem při teplotě 110 °C po dobu 15 minut. Přidá se 10 ml vody a směs se extrahuje třikrát s 8 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol jako elučního činidla a získá se 17 mg [5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin-3-ylaminu ve formě hnědé gumy. XH NMR (DMSO-de)
1, 19 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H), 4,01- -4,11 (m, 4H) , 6,03 (t, 1H) ,
6, 87 (d, 1H) , 6,99 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,72
(dd, 1H) , r 7, 94 (d, 1H) .
Výchozí materiál, 4-bromethyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol se připraví následovně:
(A) Suspenze 23 g oxalátu ethylhydrazinu a 22 ml triethylaminu v 500 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Přidá se 17 ml methylacetoacetátu a směs se azeotropuje 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (97:3) jako eluentu a získá se 19 g 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-olu ve formě oranžové pevné látky.
(Β) K 28,7 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C pomalu přidá 80,7 ml oxychloridu fosforečného a poté 15,6 g 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-olu. Směs se míchá po dusíkem při 80 °C po dobu 1 hodiny, vlije se při teplotě 0 °C do 700 ml vody a poté se extrahuje šestkrát 350 ml diethyletheru. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a po odpaření se získá 9,3 g 5-chlor-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbaldehydu jako oranžová kapalina, která se použije bez dalšího čištění.
(C) Směs 9,2 g 5-chlor-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbaldehydu, 14,3 g 3,5-dichlorthiofenolu a 11,8 g uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimethylformamidu se míchá pod dusíkem při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (200 ml) a směs se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/petrolether (teploty varu 40 až 60 °C) jako elučního činidla a získá se 12,2 g 5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbaldehydu ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 356 [M+CH3CN+H]+.
(D) Směs 1,1 g 5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbaldehydu a 0,53 g borohydridu sodného v 25 ml bezvodého methanolu se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti 15 minut. Přidá se voda (25 ml) a směs se extrahuje třikrát 20 ml diethyletheru. Spojené extrakty se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří, zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) (1:3) jako elučního činidla a získá se 902 mg [5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl )-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu ve formě žlutého oleje. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 317 [M+H]+.
(E) Směs 460 mg [5-(3, 5-dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanolu, 481 mg bromidu uhličitého a 380 mg trifenylfosfinu v 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (teploty varu 40 až 60 °C) (1:4) jako elučního činidla a získá se 392 mg 4-bromethyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl )-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazolu ve formě světle žlutého oleje. Hmotnostní spektrum (ES) m/z 317 [M-Br+H2O]+.
Sloučeniny uvedené v tabulce 5 se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném shora:
Tabulka 5
Př. Struktura Název MS ES (M+H)+
j ó 2-[4-Benzyl-5-(3,5-di- chlorfenylsulfanyl)-3-me- thylpyrazol-l-yl]pyridin 427
o” °eVv 4-Benzyl-3-methyl-5-(3-ni- trofenoxy)-1-fenyl-lH-py- razol 386
0-n-Ach, 3- (4-Benzyl-5-methyl-2-fe- nyl-2H-pyrazol-3-yloxy)- benzonitril 366
uV h/Ach, 2-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]pyridin 393
a ? j. cťi’!*A^s zSi'N 4-Benzyloxymethyl-5-(3,5- dichlorfenylsulfanyl)-1- izopopyl-3-methyl-lH-py- razol 422
vX 2—[5—(3, 5-Dimethylfenyl- sulfanyl)-l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-yl- methyl]pyridin 352
• · · ·
όΧ 2-[5-(3-Chlorfenylsulfa- nyl)-l-izopropyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl]- pyridin 359
25 9 Ο ι I k,“, Jl JL λ )n h,cSh, 2—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-yl- methoxyjpyridin 409
„Zya v ° I CH, JL JL Á )n HC^CH, 3-Chlor-5-[5-(3,5-dichlor- fenylsulfanyl)-1-izopro- pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4- ylmethoxyjpyridin 443
26 Z) T k_,=«. řll li* ci s ϊ l-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-yl- methyl]-lH-pyridin-2-on 409
Q O / JMJ A XÍ a'^'3 J H,C 3 —[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyljpyridin 379
X* f k^CH. £1aÍ AA/n ci s Ϊ 3-[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]-3H-pyrimidin-4-on 379
100
27 ΑΧ 4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-yl- methoxymethyljpyridin 423
3-(4-Benzyl-5-methyl-2-fe- nyl-2H-pyrazol-3-ylsulfa- nyl)benzonitril 382
3—[5—(3,5-Dichlorfenyl- sulfanyl)-l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyljpyridin 393
Z& a^^-s^N H.C^CH, [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylJ- pyridin-2-ylmethanol 409
Auď1 i ^C^Cb, 5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylJ- pyridin-4-ylmethanol
29 Ax V^CH, 4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazo1-4-ylmethyljpyridin 392
101
.9 α ? J. <_,<*> JI Jí x \ -----S N 4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-yl- methylsulf anyljpyridin
v CL“· CKÁ? 2^ ,p F 4-Benzyl-5-(3,5-dichlor- fenylsulfanyl)-3-methyl-l- (2,2,2-trifluorethyl)-1H- pyrazol
30 h,c^ch, 4 - {[5- (3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-yl]- fluormethyl[pyridin 410
„ rO a^5^5 J HjC 5-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thoxy]-2-methylpyridin
.N. í 1 i ΝΆ· a 1“ I k Λ/ΐ HjC^CHj 5-Brom-4-[5-(3,5-dichlor- fenylsulfanyl)-1-izopro- pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4- ylmethyl]pyrimidin
o~ o=N>N ' rv Λ C% jO α2^ j H,C 3-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thoxy]-2-nitropyridin
102
rO ct X CH, O-sAÍ Cl J H,C 4—[5—(3,5-Dichlorfenyl- sulfanyl)-l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thylsulf anyl]pyridin 411
rO o Cl J H,C 4—[5—(3,5-Dichlorfenyl- sulfanyl)-l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thoxyjpyridin 395
í *] Λκ HjC^CHj 4-[5-(3, 5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]pyrimidin 394
• 3 cr^ S 3-[5-(3, 5-Dichlorfenyl- sulfanyl)-l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thoxy]pyridin-2-ylamin 410
9 A,V XX 4-[5-(3, 5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-yline- thoxyjpyridin 409
31 :</& xX 4-[5-(3, 5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]-3-f luorpyridin 411
103
ΙΓ^ Λ-V α J 4-[5-(3,5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3- fluorpyridin 397
/**Ν α > K.C 3-Chlor-4-[5-(3,5-dichlor- fenylsulfanyl)-l-ethyl-3- methyl-lH-pyrazol-4- ylmethyl]pyridin 413
,<λ I \ .°¾ χχ Μ CT^^S Ν HjC^CH, 3-Chlor-4-[5-(3,5-dichlor- fenylsulfanyl)-1-izopro- pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4- ylmethyl]pyridin 427
Α ο*-ν j7 LKÁ? σ' j 4-[5-(3,5-Dichlorfenyl- sulfanyl)-l-ethyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylmetho- xy]-6-methylpyrimidin-2- ylamin 425
(/V8' a l m XXX « J H,C 3-Brom-5-[5- (3,5-dichlor- fenylsulfanyl)-l-ethyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]pyridin 458
32 : Í-O ΧχΧί a J H.C [5-(3, 5-Dichlorfenylsul- fanyl)-1-ethyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl]- pyridin-3-ylamin 394
104 • v φ « φ φ · · · « + ·····»«· φ • · · φ · φ · · φ « • ΦΦ · φ φ »· ΦΦ ΦΦ ΦΦ
α | 1 k άη N 4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]benzonitril 417
-*N θ-° Cl Γ ru 2-Chlor-4-[5-(3, 5-dichlor- 427
fenylsulfanyl)-1-izopro-
Αν α X η,ο^-οη, pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4- ylmethyl]pyridin
Β ÝCI 2-Chlor-4-[5-(3, 5-dichlor-
°L fenylsulfanyl)-1-izopro- 441
fXxl X ΐΧ'ω, pyl-3-methyl-lH-pyrazol-4- ylmethyl]-6-methyl-pyridin
2—[5—(3, 5-Dichlorfenylsul-
O ci [ fanyl)-l-izopropyl-3-me- 394
Av thyl-lH-pyrazol-4-ylme-
α X thyljpyrazin
4—[5—(3-Chlor-5-methoxy-
,—N fenylsulfanyl)-1-izo- 419
K’C'l \_zCH5 AV a A HgC CHa propyl-3-methyl-lH-pyra- zol-4-ylmethyl]-2-methoxy- pyridin
p 3 —[[5— (3, 5-Dichlorfenyl-
“xyx/) thio)-3-methyl-l-fenyl-lH- 473
s'T#-cH> pyrazol-4-yl]methyl]-2- (me-
α thylthio)pyridin
105
N-N v-( CH, 4—[5—(3-Bromfenylsulfa- nyl) -l-izopropyi-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3- chlorpyridin 437
-Q Xř s-yy-CH, N-N H,C-( CH, 3-Chlor-4-(l-izoproply-3- methyl-5-m-tolylsulfanyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl)- pyridin 373
,0»» C1\^> h,c-\J^ S^f^-Oí, N— N H,C-( CH, 3-Chlor-4-[5- (3,5-dime- thylfenylsulfanyl)-1-izo- propyl-3-methyl-lH-pyra- zol-4-ylmethyl]pyridin 387
N-N H,C-( CH, 4-[5-(3-Bromfenylsulfa- nyl)-l-izopropyl-3-methyl- lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3- fluorpyridin 421
ν·ρ po SY^y-cH, H,C-{ CH, 3-Fluor-4-(l-izopropyl-3- methyl-5-m-tolylsulfanyl- lH-pyrazol-4- ylmethyl)pyridin 356
N”fJ X 4—[5—(3,5-Dimethylfenyl- sulfanyl)-l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-yl- methyl]-3- f luorpyridin 370
• A ·
106 • · ♦ · ·* • · · · · * * • · · » · A • · · · « » • · A·· · · · · A ··« ··· ·· ·· ·· ··
α Ό HjC^CK, 5- (3,5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-4-thiofen-3-ylmethyl- lH-pyrazol 398
s-y^y-cn, N-N K,C-( CH, {3—[5—(3, 5-Dichlorfenyl- sulfanyl)-l-izopropyl-3- methyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]- fenyl} dimethylamin 435
'=i N—N 4-[5-(3, 5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]-3, 5-dimethylizoxazol 411
s^Jy-ew, N-N h3c— ch3 6-[5-(3,5-Dichlorfenylsul- fanyl)-l-izopropyl-3-me- thyl-lH-pyrazol-4-ylme- thyl]pyridin-2-karbonitril 418
107

Claims (27)

PATENTOVÉ NÁROKY
1—[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on,
1,4-Dibenzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-lH-pyrazol,
1. Použití sloučenin obecného vzorce I kde
R1 je případně substituovaný Ci_i2-alkyl, C3-8-cykloalkyl, acyl, Ci-4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem;
R2 je aryl nebo případně substituovaný fenyl;
R3 je Ci_12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4~alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci_4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2- (heterocyklyl-Ci-4-alkoxy) , C1-4alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným heterocyklylem; nebo A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená O, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(V)Z, kde V znamená OH nebo F, a kde Z znamená aryl nebo heterocyklyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl;
X znamená S nebo O;
pro léčbu nemocí zprostředkovaných virem imunitní lidské nedostatečnosti (HIV) nebo pro přípravu léčiva pro takovou léčbu.
Použití sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1, kde • ·
108 ··· ··· ·* ·· ·· · ·
R1 je případně substituovaný Ci-i2-alkyl, C3-8-cykloalkyl, acyl, Ci-4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde Ci_i2-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru, chloru a bromu a kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 je Cx-i2-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2-(aryl-Ci-4-alkylamino) ,
CH2-(aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2- (heterocyklyl-Ci-4-alkoxy) , Ci_4alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci_4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená O, S nebo NR'', kde R je vodík nebo Ci_4-alkyl; a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(V)Z, kde V znamená OH nebo F, a
109 ·· ·· ·· ···· •·· ··· ·· ·· · « «· kde Z znamená aryl nebo heterocyklyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl, a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo O.
2-alkyl, Ci-2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-2-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-2-alkyl;
X znamená 0 nebo S.
2 —[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyrazin,
2-Chlor-4-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyllH-pyrazol-4-ylmethylJ-6-methylpyridin, ·· ·· · · · · · ·
118
2-Chlor-4-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyllH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin,
2- [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin,
2-[5-(3-Chlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethyl]pyridin,
2-[5-(3,5-Dimethylfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin,
2-[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-methyl]pyridin,
2- [4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-3-methylpyrazol-lyl]pyridin,
3- Fluor-4-(l-izopropyl-3-methyl-5-m-tolylsulfanyl-lH-pyrazol4- ylmethyl)pyridin
3- Chlor-4-[5- (3,5-dimethylfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyllH-pyrazol-4-ylmethyl)pyridin,
3- Chlor-4-(l-izopropyl-3-methyl-5-m-tolylsulfanyl-lH-pyrazol4- ylmethyl)pyridin,
3— [[5— (3, 5-Dichlorfenylthio) -3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]methyl]-2- (methylthio) pyridin,
3- Brom-5-[5- (3, 5-dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin, [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethylJpyridin-3-ylamin,
3- Chlor-4-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyllH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin,
3-Chlor-4-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-ethyl-3-methyl-lHpyrazol-4-ylmethyl]pyridin,
3— [5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethoxy]pyridin-2-ylamin,
3— [5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethoxy]-2-nitropyridin,
3— [5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin, [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol4- yl]pyridin-2-ylmethanol, [5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol4-yl]pyridin-4-ylmethanol,
3-(4-Benzyl-5-methyl-2-fenyl-2H~pyrazol-3-ylsulfanyl)benzonitril,
3 —[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3H-pyrimidin-4-on,
3-[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethyljpyridin,
3- Chlor-5-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyllH-pyrazol-4-ylmethoxy]pyridin,
3- (4-Benzyl-5-methyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-yloxy)benzonitril,
3. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, kde
R1 je případně substituovaný Ci_i2-alkyl, C3-8~cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, C1-4alkoxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2-(aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2(heterocyklyl-Ci-4-alkoxy) , Ci-4-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci_4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl,
110 kde U znamená O, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(V)heterocyklyl, kde V znamená OH nebo F; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo O.
• · ·» ·* 4**·
125 • * · · · · «·« « · · ··« · · « « « · · ·
X znamená S nebo 0.
4—[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3, 5-dimethylizoxazol,
4- [5-(3,5-Dimethylfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin,
4— [5—(3-Bromfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethyl]-3-f luorpyridin,
4— [5— (3-Bromfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethyl]-3-chlorpyridin,
4-[5-(3-Chlor-5-methoxyfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lHpyrazol-4-ylmethyl]-2-methoxypyridin,
4- [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]benzonitril,
4— [5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethoxyJ-6-methylpyrimidin-2-y lamin,
4-[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethylJ-3-f luorpyridin,
4-[5-(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-f luorpyridin,
4- [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxyjpyridin,
4-[5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyrimidin,
4- [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethoxy]pyridin, • · ·· · · ····
117
4 —[5—(3, 5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethylsulf anyl]pyridin,
4- {[5- (3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]f luormethyl Jpyridin,
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorefnylsulfanyl)-3-methyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol,
4—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethylsulf anyl]pyridin,
4-[5- (3,5-Dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-inethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin,
4 —[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethoxymethyl]pyridin,
116
4- Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3methyl-lH-pyrazol,
4-Benzyl-3-methyl-5-(3-nitrofenoxy)-1-fenyl-lH-pyrazol,
4-Benzyloxymethyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyllH-pyrazol,
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-izobutyl-3-methyl-lH-pyra zol,
4-Benzyl-l-cyklohexyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-lH-pyrazol,
115
4-Benzyl-l-cyklopentyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-lHpyrazol,
4-Benzyl-l-ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol,
4-[5-(3,5-Dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-methyl[(4-pyridyl) methyl] -lH-pyrazol,
4- [5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-4-[(4-pyridyl)methyl] -lH-pyrazol,
4-Benzyl-l-sek-butyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-lH-pyrazol,
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol,
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol,
4- Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methoxymethyl-l-methyl-lH-pyrazol,
4-Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-(methoxymethyl)lH-pyrazol,
4- Benzyl-5-(3,5-dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol,
4. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci_4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci-4alkoxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 je Ci-7-alkyl nebo Ci_4-alkoxy-Ci-2-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci_2-alkoxy) , Ci_2-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 nebo 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor,
111 • · · brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 nebo 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(F)heterocyklyl;
X znamená S nebo 0.
5- (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-4-thiofen-3ylmethyl-lH-pyrazol, {3—[5—(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]fenyl }dimethylamin,
5-Brom-4-[5- (3,5-dichlorfenylsulfanyl) -l-izopropyl-3-methyl-lHpyrazol-4-ylmethyl]pyrimidin,
5- [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazol-4ylmethoxy]-2-methylpyridin,
5- (3, 5-Dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-methyl-4-(2-fenylethyl)-1H-pyrazol,
5- (3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-alfa(RS)-fenyl-lH-pyrazol-4-methanol,
5- (3,5-Dichlorfenylthio)-3-(methoxymethyl)-l-fenyl-4-(2-fenylethyl)-lH-pyrazol,
114 [5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-(methoxymethyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol, [5-(3, 5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol, [5-(3,5-Dichlorfenylthio)-l-ethyl-3-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl]fenylmethanol,
5- (3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-4-(2-fenylethyl)-1-fenyl-lH-pyrazol,
5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-methyl-l-fenyl-4-styryl-lH-pyrazol,
5-(3-Chlorfenylthio)-3-methoxymethyl-l-methyl-4-styryl-lH-pyrazol, (E)-5-(3,5-Dichlorfenylthio)-3-(methoxymethyl)-l-fenyl-4-styryl-lH-pyrazol,
5. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, pyridyl nebo benzyl, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_2-alkyl, fluor, chlor a kyano;
R3 je Ci-7-alkyl nebo Ci-2-alkoxy-Ci-2-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2-(f enyl-Ci-2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci_2-alkoxy) , Ci-2-alkyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 nebo 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, Ci-2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-2-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_2-alkyl; nebo
112 • · ···· ··· ··· ··· ·· · · ·· · u
A znamená skupinu vzorce CH(F)Z, kde Z je heterocyklyl;
X znamená S nebo 0.
6- [5-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)-l-izopropyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]pyridin-2-karbonitril.
6. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde
R1 je Ci-7-alkyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří chlor a kyano;
R3 je Ci_7 —alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci-2~alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-2-alkoxy) , Ci_2-alkyl substituovaný případně substituovaným heterocyklylem, kde heterocyklyl je substituován 1 nebo 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, Ci_2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-2-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_2-alkyl; nebo X znamená S nebo 0.
7. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde
R1 je Ci_4-alkyl;
R je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 atomy chloru;
R3 je Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z Ci_2-alkylu substituovanou případně substituovaným heterocyklylem, kde heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl a chlor;
113 • · · ·
X znamená S nebo 0.
8. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde
R1 je ethyl nebo izopropyl;
R2 je 3,5 dihlorfenyl;
R3 je methyl;
A znamená skupinu vybranou z Ci-2-alkylu substituovanou případně substituovaným heterocyklylem, kde heterocyklyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-2~alkyl a chlor;
X znamená S nebo 0.
9. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde
X znamená S.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučenina je
11. Použití sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1, kde
119
R1 je Ci-^-alkyl, C3_8-cykloalkyl, acyl, Ci_4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl nebo Ci-4 -alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci_4-alkylamino) ,
CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) , Ci_4-alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným heterocyklylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; nebo
A znamená skupinu vzorce CH(OH)Z, kde Z znamená aryl nebo heterocyklyl; nebo
A znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo O.
12. Sloučeniny obecného vzorce I-A, kde • · · ·
120
I-A
R1 je případně substituovaný Ci-12-alkyl, C3-8_cykloalkyl, acyl, Ci-4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru, chloru a bromu a kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom a kyano;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 je C i-i2—alkyl nebo Ci-4 — alkoxy-Ci-4—alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2- (heterocyklyl-Ci-4-alkoxy) , Ci_4alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená O, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4• · ·· · · ···
121 alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR, kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)aryl; nebo A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo 0;
jejich hydrolyzovatelné soli, estery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
13. Sloučeniny obecného vzorce I-A, podle nároku 12, kde
R1 je případně substituovaný Ci-12-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-12-alkyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými z fluoru;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ct-4-alkoxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci_4-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-4-alkoxy) , Cx-4-alkyl substituovaný případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_ 4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, • · ·· ·· ····
122 kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Cx-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Cx-4alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)aryl; nebo A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Cx-4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom;
X znamená 0 nebo S.
14. Sloučeniny obecného vzorce I-A, podle nároku 12 nebo 13, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3_8-cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo Cx-4-alkyl, substituovaný fenylem, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Cx-4-alkyl, Ci_4alkoxy, fluor, chlor, brom, kyano a nitro;
R3 j e Ci-7-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-2-alkyl ;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (f enyl-Ci_2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-2-alkoxy) , methyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, • · ·· ·· ····
123 kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci_4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená O, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci-4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci-4-alkyl; nebo
X znamená O nebo S.
15. Sloučeniny obecného vzorce I-A, podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, kde
R1 je případně substituovaný Ci-7-alkyl, C3_8-cykloalkyl, fenyl, pyridyl nebo benzyl, kde Ci-7-alkyl může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými z fluoru;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-2-alkyl, fluor, chlor a kyano;
R3 je Ci-7-alkyl nebo Ci-2-alkoxy-Ci-2-alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (fenyl-Ci_2-alkoxy) , CH2(pyridyl-Ci-2-alkoxy) , methyl substituovaný případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde fenyl může být substituován 1 až 3 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci124 • · · · · · ···* ··· ··· ·· ·· «« *·
16. Sloučeniny obecného vzorce I-A, podle kteréhokoliv z nároků 12 až 15, kde
R1 je Ci-7-alkyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří chlor a kyano;
R3 je Ci-7-alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-2~alkoxy) , CH2(heterocyklyl-Ci-2-alkoxy) , methyl substituovaný případně substituovaným 4-pyridylem, kde 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci2-alkyl, Ci-2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci_2-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_2-alkyl;
X znamená 0 nebo S.
17. Sloučeniny obecného vzorce I-A, podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, kde
R1 je Ci-4-alkyl;
R2 je substituovaný fenyl, substituovaný 1 až 3 atomy chloru;
R3 je Ci-4-alkyl;
A' znamená methylovou skupinu, substituovanou s případně substituovaným 4-pyridylem, kde 4-pyridyl je substituován 1 až 2 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci2-alkyl a chlor;
18. Sloučeniny obecného vzorce I-A, jak je nárokována v nároku 12, kde
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci-4-alkoxy) , CH2~ (heterocyklyl-Ci_4-alkoxy) , Ci_4alkyl substituovaný případně substituovaným arylem kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, kyano, S-Ci-4-alkyl a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH2-U-heterocyklyl, kde U znamená 0, S nebo NR'', kde R'' je vodík nebo Ci_4-alkyl, a kde heterocyklyl je případně substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, fluor, chlor, brom, kyano, nitro a NRR', kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík nebo Ci_4-alkyl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)aryl; nebo A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, kyano, fluor, chlor a brom; a
X znamená S nebo 0.
19. Sloučeniny obecného vzorce I-A
126 kde
R1 je Ci-12-alkyl, C3-8-cykloalkyl, acyl, Ci-4-alkylsulfonyl, případně substituovaný fenylsulfonyl, aryl nebo Ci-4-alkyl, substituovaný případně substituovaným fenylem, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R2 je případně substituovaný fenyl, kde fenyl může být substituován 1 až 5 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom;
R3 je Ci-12-alkyl nebo Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl;
A' znamená skupinu vybranou z CH2- (aryl-Ci-4-alkylamino) , CH2- (aryl-Ci_4-alkoxy) , Ci_4-alkylu substituovaném případně substituovaným arylem nebo případně substituovaným 4-pyridylem, kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo 4-pyridyl je substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Cx_ 4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH(OH)Z', kde Z' znamená aryl; nebo
A' znamená skupinu vzorce CH=CHW, kde W znamená případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heterocyklyl; a kde aryl může být substituován 1 až 5 substituenty nebo heterocyklyl může být substituován 1 až 4 substituenty a substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor a brom; a
127
X znamená S nebo 0;
jejich hydrolyzovatelné soli, estery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
20. Sloučeniny obecného vzorce I-A, podle kteréhokoliv z nároků 12 až 19, kde
X představuje S.
21. Sloučeniny podle nároku 10, jejich hydrolyzovatelné estery nebo ethery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 12 až 21 pro použití jako léčivo.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 12 až 21 pro použití v léčbě nemocí zprostředkovaných virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
24. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 12 až 21 pro přípravu léčiva pro léčbu nemocí zprostředkovaných virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli jak je definováno v kterémkoliv z nároků 1 až 21 a, je-li to žádoucí, farmaceuticky inertní nosič.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25 pro léčbu nemocí zprostředkovaných virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
27. Vynález jak je popsán shora.
CZ20031297A 2000-10-10 2001-10-04 Pyrazolové deriváty pro léčbu virových onemocnění CZ20031297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0024795.7A GB0024795D0 (en) 2000-10-10 2000-10-10 Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031297A3 true CZ20031297A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=9900999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031297A CZ20031297A3 (cs) 2000-10-10 2001-10-04 Pyrazolové deriváty pro léčbu virových onemocnění

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6699887B2 (cs)
EP (1) EP1326843A1 (cs)
JP (1) JP4015548B2 (cs)
KR (1) KR100534158B1 (cs)
CN (2) CN1191239C (cs)
AR (1) AR030858A1 (cs)
AU (2) AU2165102A (cs)
BR (1) BR0114483A (cs)
CA (1) CA2423515A1 (cs)
CZ (1) CZ20031297A3 (cs)
EC (1) ECSP034547A (cs)
GB (1) GB0024795D0 (cs)
GT (1) GT200100201A (cs)
HK (1) HK1061021A1 (cs)
HR (1) HRP20030251A2 (cs)
HU (1) HUP0302722A2 (cs)
IL (1) IL154875A0 (cs)
MA (1) MA26951A1 (cs)
MX (1) MXPA03003070A (cs)
NO (1) NO20031615L (cs)
NZ (1) NZ524740A (cs)
PA (1) PA8530301A1 (cs)
PE (1) PE20020750A1 (cs)
PL (1) PL362918A1 (cs)
RU (1) RU2270832C2 (cs)
UY (1) UY26956A1 (cs)
WO (1) WO2002030907A1 (cs)
YU (1) YU27203A (cs)
ZA (1) ZA200302519B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60138658D1 (de) * 2000-09-29 2009-06-18 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine Amidgruppe zur Behandlung von Malaria
GB0113524D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
BR0314709A (pt) * 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
JP2006505625A (ja) 2002-09-26 2006-02-16 ファイザー・インク Ｈｉｖ感染症を治療するためのピラゾールアミド
US7230025B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CN1976938B (zh) * 2004-07-01 2012-08-15 第一三共株式会社 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
US20070005049A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Comben Richard H Apparatus and Method of Treating Urinary Incontinence by Heating Urethra
NZ574207A (en) * 2006-07-05 2010-10-29 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
PT2057125E (pt) 2006-08-16 2011-05-31 Hoffmann La Roche Inibidores n?o nucle?sidos de transcriptase inversa
GB0713479D0 (en) * 2007-07-11 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
KR101610415B1 (ko) 2007-12-21 2016-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
GB0823000D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isothiazole and pyrazole derivatives with plant growth regulating properties
AU2010218853A1 (en) 2009-02-25 2011-10-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Tricyclic pyrazolopyrimidine derivative
FR2951549B1 (fr) 2009-10-15 2013-08-23 Olivier Schussler Procede d'obtention de bioprotheses medicales implantables
JPWO2012026433A1 (ja) 2010-08-23 2013-10-28 第一三共株式会社 三環性ピラゾロピリミジン誘導体のフリー体結晶
JP5701884B2 (ja) 2010-08-23 2015-04-15 第一三共株式会社 三環性ピラゾロピリミジン誘導体の結晶
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
BR112020019804A2 (pt) 2018-03-30 2021-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto heterocíclico e composição de controle de peste artrópode contendo o mesmo
WO2020081856A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Inhibitors of hiv-1 nef for the treatment of hiv disease
FR3121927B1 (fr) 2021-04-19 2023-03-31 Eiffage Genie Civil Terrassement Procédé d’inertage des boues d’excavation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627423A4 (en) 1992-01-22 1995-02-15 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AND BACTERICIDES FOR AGRICULTURE AND GARDENING.
US6005109A (en) 1997-10-30 1999-12-21 Pflizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
WO2006027423A1 (fr) * 2004-08-09 2006-03-16 Simag Developpement Dispositif de saisie comportant un capteur optique suivi d’un moyen de filtrage

Also Published As

Publication number Publication date
IL154875A0 (en) 2003-10-31
PA8530301A1 (es) 2002-07-30
US7183296B2 (en) 2007-02-27
BR0114483A (pt) 2003-07-01
ECSP034547A (es) 2003-05-26
GT200100201A (es) 2002-05-23
WO2002030907A1 (en) 2002-04-18
AR030858A1 (es) 2003-09-03
KR100534158B1 (ko) 2005-12-06
PE20020750A1 (es) 2002-08-21
RU2003112610A (ru) 2005-02-20
CN1191239C (zh) 2005-03-02
JP2004511469A (ja) 2004-04-15
PL362918A1 (en) 2004-11-02
JP4015548B2 (ja) 2007-11-28
NZ524740A (en) 2005-09-30
CA2423515A1 (en) 2002-04-18
CN1469865A (zh) 2004-01-21
UY26956A1 (es) 2002-04-26
US6699887B2 (en) 2004-03-02
CN1680333A (zh) 2005-10-12
NO20031615D0 (no) 2003-04-09
US20030018197A1 (en) 2003-01-23
EP1326843A1 (en) 2003-07-16
GB0024795D0 (en) 2000-11-22
KR20030046492A (ko) 2003-06-12
HUP0302722A2 (hu) 2003-12-29
HK1061021A1 (en) 2004-09-03
US20040192752A1 (en) 2004-09-30
AU2165102A (en) 2002-04-22
AU2002221651B2 (en) 2006-10-19
NO20031615L (no) 2003-05-23
ZA200302519B (en) 2004-06-30
YU27203A (sh) 2006-05-25
RU2270832C2 (ru) 2006-02-27
MA26951A1 (fr) 2004-12-20
MXPA03003070A (es) 2003-07-14
HRP20030251A2 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031297A3 (cs) Pyrazolové deriváty pro léčbu virových onemocnění
US10954214B2 (en) Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors
AU755498B2 (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US9855269B2 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
KR102379517B1 (ko) 세린/트레오닌 키나아제 억제제
AU2002221651A1 (en) Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
KR101406433B1 (ko) Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
JP2019519484A (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
TW201247673A (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
KR20010083055A (ko) 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제
CA2351725A1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU2001295026A1 (en) Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2002020495A2 (en) Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP2014526524A (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリジン化合物
IL294247A (en) Heterocyclic compounds are useful as selective inhibitors of aurora a
WO2018203691A1 (ko) 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 tyro 3관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
BG62401B1 (bg) Пиридилтиосъединения, метод за тяхното получаване иприложението им за борба с бактерии от рода helicobacter
TWI356823B (en) Pharmaceutical compounds
CZ20033474A3 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
CZ408999A3 (cs) 3(5)-Heteroaryl substituované pyrazoly jako inhibitory kinázy p38