KR20030031122A - 양모제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 양모제에 관한 것으로서, 우수한 양모효과를 발휘할 수 있는 양모제를 제공하고, 본 발명의 양모제는 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.

(화학식 1)

(상기 화학식 1에서, R¹∼R⁴중 하나는 C_14-22알킬기, C_14-22알콕시기, 또는 C_14-22알실옥시기이며, 그외는 각각 H, OH, C_1-3알킬기, 또는 C_1-3알콕시기이다. 단, R¹이 C_14-22알콕시기이고, 또 R², R⁴중 어느 하나가 C_1-3알콕시기인 경우에는 R³은 H, C_1-3알킬기, 또는 C_1-3알콕시기이다. 또, R₁이 C_14-22아실옥시기인 경우에는 R²∼ R⁴의 적어도 하나는 C_1-3알콕시기이다.)

Description

양모제{HAIR GROWERS}

종래부터, 대머리나 탈모의 원인으로는 모근, 피지선 등의 기관에서 남성 호르몬의 활성화, 모포로의 혈류량의 저하, 피지의 분비 과잉, 과산화물의 생성 등에 의한 두피의 이상 등이 고려되어지고 있다. 이 때문에, 종래의 양모제(육모제, 발모촉진제라는 것도 있다)에는 상기 원인을 제거하거나 또는 경감하는 작용을 가진 화합물이 일반적으로 배합되어 있다. 예를 들면, 비타민 B, 비타민 E 등의 비타민류, 세린, 메티오닌 등의 아미노산류, 월년초엑기스, 아세틸콜린 유도체 등의 혈관확장제, 자근엑기스, 히녹티올 등의 항염증제, 에스트라디올 등의 여성 호르몬제, 세파라틴 등의 피부기능 항진제 등이 배합되어, 탈모증의 예방 및 치료에 사용되고 있다.

그러나, 상기와 같은 화합물을 배합시키는, 여러가지 시도가 이루어졌음에도 불구하고, 종래의 양모제로는 그의 탈모 방지, 발모 효과 등의 양모 효과는 반드시 충분하지 못했다. 이는 탈모의 원인이 여러가지이고, 또 발모의 기구도 매우 복잡하기 때문이라고 생각되고 있다.

본 발명은 양모제, 특히 그 유효 성분에 관한 것이다.

본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로서, 그 목적은 우수한 양모 효과를 발휘할 수 있는 양모제를 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자들이 예의 검토를 실시한 결과, 어떤 종류의 화합물이 우수한 양모 효과를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하는데 이르렀다.

즉, 본 발명에 따른 양모제는 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.

(상기 화학식 1에서, R¹∼R⁴중 하나는 C_14-22알킬기, C_14-22알콕시기 또는 C_14-22아실옥시기이며, 그외는 각각 H, OH, C_1-3알킬기 또는 C_1-3알콕시기이다.

단, R¹또는 R³의 한쪽이 C_14-22알콕시기이고, 또, R², R⁴의 어느 하나가 C_1-3알콕시기인 경우, R¹또는 R³의 다른 쪽은 H, C_1-3알킬기, 또는 C_1-3알콕시기이다.

또, R¹또는 R³의 한쪽이 C_14-22아실옥시기인 경우, 상기 화학식 1의 화합물은적어도 하나의 C_1-3알콕시기를 갖는다.)

본 발명에 있어서, R¹이 C_14-22알킬기인 것이 바람직하며, 또는 R¹이 헵타데실기, R²가 메톡시기, R³이 OH인 것이 바람직하다. 또, R¹이 헵타데실기, R²및 R³가 OH인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, R¹이 C_14-22아실옥시기인 것이 바람직하며, 또는 R¹이 옥타데카노일옥시기, R²가 메톡시기, R³가 OH인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, R²가 C_14-22알콕시기인 것이 바람직하며, 또는 R²가 헥사데실옥시기, R¹이 메톡시기, R³이 OH인 것이 바람직하다. 또, R²가 헥사데실옥시기, R¹및 R³가 OH인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, R¹이 C_14-22알콕시기인 것이 바람직하며, 또는 R¹가 헥사데실옥시기, R²및 R³가 메톡시기인 것이 바람직하다. 또, R¹이 헥사데실옥시기, R²가 OH, R³가 메톡시기인 것이 바람직하다. 또, R¹이 헥사데실옥시기, R²가 H, R³가 OH인 것이 바람직하다.

상기 어느 하나에 기재된 양모제에 있어서, R⁴가 H인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, R¹이 옥타데실옥시기, R²및 R⁴가 메틸기, R³이 OH인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 따른 양모 방법은 상기 어느 하나에 기재된 양모제의 유효량을 포유동물의 피부, 특히 사람의 피부에 도포하는 것을 특징으로 한다.

(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)

본 발명에 있어서, C_14-22알킬기는 직사슬형, 가지형, 고리형 중 어느 것이라도 좋지만, 바람직하게는 직사슬형 또는 가지형 C_16-18알킬기이며, 더 바람직하게는 헵타데실기이다.

C_14-22알콕시기는 상기 C_14-22알킬기로 그 수소원자가 치환된 수산기를 의미한다. C_14-22알콕시기로서, 바람직하게는 직사슬형 또는 가지형 C_16-18알콕시기이며, 더 바람직하게는 헥사데실옥시기, 옥타데실옥시기이다.

C_14-22아실옥시기는 C_13-21알킬기를 갖는 카르보닐기로 그 수소원자가 치환된 수산기, 즉 C_14-22알카노일옥시기를 의미한다. C_14-22아실옥시기로서, 바람직하게는 직사슬 또는 가지형 C_16-18아실옥시기이며, 더 바람직하게는 옥타데카노일옥시기이다.

C_1-3알킬기는 직사슬형, 가지형, 고리형 어느 것이라도 좋지만, 바람직하게는 메틸기이다.

C_1-3알콕시기는 상기 C_1-3알킬기로 그 수소원자가 치환된 수산기를 의미한다. C_1-3알콕시기로서, 바람직하게는 메톡시기이다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)에는 부제(不齊) 중심이 존재하는 것이 있다. 본 발명에 있어서는 이와 같은 부제 탄소에 기초한 광학 이성체, 및 그 혼합물을 사용할 수 있다. 또, 그 외의 이성체가 존재하는 경우에는 이것들도 본 발명에 포함된다.

바람직한, 화합물(Ⅰ)로서, 하기의 화합물이 예시된다.

화합물 1 : 2-헥사데실옥시-3-메톡시-1-프로판올

화합물 2 : 1-헥사데실옥시-3-메톡시-2-프로판올

화합물 3 : 3-헥사데실옥시-1-프로판올

화합물 4 : 1-(2, 3-디메톡시프로폭시)헥사데칸

화합물 5 : 2-메톡시-1-에이코사놀

화합물 6 : 3-히드록시-2-메톡시프로필 스테아레이트

화합물 7 : 2-헥사데실옥시-1,3-프로판디올

화합물 8 : 2, 2-디메틸-3-옥타데실옥시-1-프로판올

화합물 9 : 1, 2-에이코산디올

상기 화합물 1∼9는 공지 화합물이지만, 그 양모 효과 및 모발 성장기 연장 효과에 대해서는 이제까지 알려져 있지 않고, 본 발명자들에 의해 최초로 확인된 것이다.

화합물(Ⅰ)은 화학합성으로 제조된 것이라도 좋고, 미생물 및 동식물 세포로생성된 것을 추출한 것이라도 좋다. 이하에 그 합성법의 대표예로서, 상기 화합물 1∼9의 화학합성방법에 대해 해설한다. 또, 화합물 1∼9의 화학 합성에 이용한 화합물 10은 Fluka제, 화합물 14, 17, 21, 24는 도쿄 카세이 고교제의 시판품을 그대로 사용했다. 그외의 시약도 시판품을 그대로 사용했다. 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(¹H-NMR)은 JEOL EX-400(400MHz)을 사용하여 측정하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 사용했다.

합성예 1 화합물 1의 합성

(1) 화합물 11의 합성

화합물 10(1.80g, 10.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(18ml)을 아르곤 분위기하, 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(0.44g, 11.00mmol)을 첨가하고, 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 1-브로모헥사데칸(3.66g, 12.00mmol)을 첨가하여 실온에서 17시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산 에틸로 추출후, 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 92g, 헥산∼헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여, 백색 고체의 화합물11a(1.05g, 26%) 및 화합물 11b(0.50g, 12%)을 얻었다. 화합물 11a와 화합물 11b는 입체 이성체이다.

화합물 11a,¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.50-1.65(2H, m), 3.38(2H, t, J=6.8Hz), 3.55-3.75(3H, m), 4.38(2H, dd, J=4.2, 10.5Hz), 5.39(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.40-7.50(2H, m).

화합물 11b,¹H-NMR(CDCl₃):δ0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.65(2H, m), 3.25(1H, s), 3.54(2H, t, J=6.8Hz), 4.04(2H, dd, J=1.0, 12.2Hz), 4.33(2H, d, J=12.2Hz), 5.55(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.51(2H, dd, J=1.7, 7.6Hz).

(2) 화합물 12의 합성

화합물 11(화합물 11a와 화합물 11b의 혼합물)(2.85g, 7.04mmol)의 톨루엔 용액(10ml)에 빙냉, 아르곤 분위기하, 1.0M 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBAL-H)톨루엔 용액(17.7ml, 17.70mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 빙냉하, 메탄올을 적하 후, 10% 수산화나트륨 및 물을 첨가하여 초산 에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산:초산에틸=20:1∼10:1∼5:1)로 정제 후, 무색 오일의 화합물 12(2.75g, 96%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.57(2H, m),2.10(1H, t, J=6.4Hz), 3.45-3.70(6H, m), 3.70-3.80(1H, m), 4.54(2H, s), 7.20-7.40(5H, m).

(3) 화합물 13의 합성

화합물 12(2.73g, 6.71 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(28ml)에 수소화 나트륨(유성, 60% 함유)(0.30g, 7.38mmol)을 첨가하여, 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 요오드화 메틸(1.14g, 8.06mmol)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 90g, 헥산∼헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여, 무색 오일의 화합물 13(2.34g, 83%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.57(2H, m), 3.36(3H, s), 3.40-3.65(7H, m), 4.55(2H, s), 7.20-7.40(5H, m)

(4) 화합물 1의 합성

화합물 13(2.30g, 5.47mmol)의 테트라히드로푸란 용액(23ml)에 10%, 파라듐 탄소(50% 함수품)(0.46g)를 첨가해 수소 분위기하, 실온에서 20시간 교반했다. 불용물을 여과 및 제거(濾去)하고, 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, 헥산: 초산에틸=10:1∼5:1)로 정제하여 백색 왁스의 화합물 1(1.55g, 86%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.58(2H, m),2.15(1H, t, J=6.1Hz), 3.37(3H, s), 3.40-3.55(4H, m), 3.57-3.66(2H, m), 3.68-3.77(1H, m).

합성예 2 화합물 2의 합성

(1) 화합물 15의 합성

화합물 14(1.00g, 3.16mmol)의 톨루엔 현탁액(10ml)에 피리딘(0.28ml, 3.48mmol) 및 염화트리틸(0.88g, 3.16mmol)을 첨가하여 115℃에서 21시간 교반했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 1N 염산, 물, 포화식염수로 차례로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 클로로포름)로 정제하여 농축했다. 얻어진 잔사(1.36g)의 N, N-디메틸포름아미드용액(10ml)에 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(0.11g, 2.68mmol)을 첨가하여 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 플루오로벤젠(0.35ml, 2.92mmol)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정, 황산 나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산∼헥산:초산 에틸=50:1)로 정제, 농축했다. 계속해서 상기 잔사(1.58g)에 트리에틸보레이트(3ml)와 붕산(1.50g, 24.26mmol)을 첨가하여 120℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하여 클로로포름으로 추출, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산: 초산에틸=50:1∼4:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 15(0.64g, 50%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.56(2H, m), 2.16(1H, t, J=5.4Hz), 3.44(2H, dt, J=1.5, 6.7Hz), 3.54(1H, dd, J=5.4, 9.8Hz), 3.59(1H, dd, J=4.7, 9.8Hz), 3.67(2H, m), 3.74(1H, m), 4.62(1H, d, J=11.7Hz), 4.71(1H, d, J=11.7Hz), 7.20-7.45(5H, m).

(2) 화합물 16의 합성

화합물 15(0.64g, 1.57mol)의 N,N-디메틸포름아미드용액(4ml)에 수소화 나트륨(유성, 60% 함유)(0.08g, 1.89mol)을 첨가하여 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 요오드화 메틸(0.12ml, 1.89mol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 농축했다. 잔사를 초산 에틸로 희석하여 물로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 헥산∼헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 16(0.58g, 88%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.56(2H, m),3.36(3H, s), 3.43(2H, t, J=6.6Hz), 3.46-3.57(4H, m), 3.72(1H, m), 4.70(2H, s), 7.20-7.45(5H, m).

(3) 화합물 2의 합성

화합물 16(0.58g, 1.38mol)의 에탄올 용액(5ml)에 10% 파라듐 탄소(50% 함수품)(0.12g)을 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 15시간 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 10g, 헥산:초산 에틸=4:1)로 정제하여 백색 왁스의 화합물 2(0.45g, 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.57(2H, m), 2.51(1H, d, J=3.4Hz), 3.39(3H, s), 3.40-3.55(6H, m), 3.95(1H, m),

합성예 3 화합물 3의 합성

화합물 17(0.76g, 10.00mmol)의 N, N-디메틸포름아미드 용액(10ml)에 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(0.88g, 22.00mmol)을 더해 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 1-요오드헥사데칸(3.14ml, 10.00mmol)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸로 희석하고, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 백색 결정의 화합물 3(1.13g, 38%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.56(2H, m), 1.82(2H, m), 2.71(1H, br s), 3.42(2H, t, J=6.8Hz), 3.60(2H, t, J=5.9Hz), 3.76(2H, br t, J=5.4Hz).

합성예 4 화합물 4의 합성

화합물 14(1.00g, 3.16mmol)의 테트라히드로푸란 용액(10ml)에 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(0.28g, 6.95mmol)을 첨가하여 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 요오드화메틸(0.20ml, 3.16mmol)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산∼헥산::초산에틸=5:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 4(0.79g, 73%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.57(2H, m), 3.37(3H, s), 3.40-3.55(7H, m), 3.47(3H, s).

합성예 5 화합물 5의 합성

(1) 화합물 22의 합성

화합물 9(3.00g, 9.54mmol)의 톨루엔 용액(30ml)에 피리딘(0.85ml, 10.49mmol) 및 염화트리틸(2.66g, 9.54mmol)을 첨가하여 115℃에서 17시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 1N 염산, 물, 포화식염수로 차례로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 헥산:초산에틸=2:1∼클로로포름)로 정제하여 백색 왁스의 화합물 22(2.11g, 40%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(32H, m), 1.37(2H, m), 2.28(1H, d, J=3.4Hz), 3.02(1H, dd, J=7.8, 9.3Hz), 3.19(1H, dd, J=2.9, 9.3Hz), 3.76(1H, m), 7.15-7.35(9H, m), 7.35-7.55(6H, m).

(2) 화합물 23의 합성

화합물 22(2.01g, 3.61mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(12ml)에 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(0.22g, 5.41mmol)을 첨가하여, 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 요오드화메틸(0.34ml, 5.41ml)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 초산 에틸로 희석하고, 물로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 헥산∼헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 23(2.06g, 100%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(32H, m), 1.49(2H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.27(1H, m), 3.41(3H, s), 7.15-7.35(9H, m), 7.35-7.55(6H, m).

(3) 화합물 5의 합성

화합물 23(1.98g, 3.47mmol)에 트리에틸보레이트(4ml)와 붕산(2.14g, 34.70mmol)을 첨가하여 120℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하여 클로로포름으로 추출, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름∼클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 백색 왁스의 화합물 5(0.91g, 80%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.10-1.50(33H, m), 1.50-1.65(1H, m), 1.92(1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 3.26(1H, ddd, J=3.4, 6.4, 9.3Hz), 3.41(3H, s), 3.48(1H, ddd, J=4.9, 6.4, 11.7Hz), 3.68(1H, ddd, J=3.4, 7.3, 11.7Hz).

합성예 6 화합물 6의 합성

(1) 화합물 18의 합성

화합물 10(2.34g, 13.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(24ml)에 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(0.57g, 14.30mmol)을 첨가하여 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 요오드화메틸(2.22g, 15.64mmol)을 첨가하여 실온에서 16.5시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하여, 헥산 및 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산∼헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 18(0.90g, 36%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:3.42(3H, s), 3.59(3H, m), 4.41(2H, m), 5.39(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.45-7.50(2H, m).

(2) 화합물 19의 합성

화합물 18(0.85g, 4.39mmol)의 톨루엔 용액(4ml)에 빙냉, 아르곤분위기하,1.0M 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBAL-H) 톨루엔 용액(11.0ml, 10.97mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 빙냉 하, 메탄올을 적하 후, 10% 수산화나트륨 및 물을 첨가하여 초산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산:초산에틸=5:1∼2:1∼1:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 19(0.82g, 95%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:2.15(1H, br t), 3.40-3.50(1H, m), 3.46(3H, s), 3.50-3.70(3H, m), 3.70-3.80(1H, m), 4.55(2H, s), 7.25-7.40(5H, m).

(3) 화합물 20의 합성

화합물 19(0.77g, 3.92mmol)의 톨루엔 용액(8ml)에 빙냉, 아르곤분위기하에서 피리딘(0.34g, 4.31mmol)과 스테아로일 클로라이드(1.25g, 4.12mmol)의 톨루엔 용액(10ml)을 첨가하여 실온에서 14시간, 계속해서 50℃에서 2.5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 헥산:초산에틸=50:1∼20:1∼10:1)에 대해 얻어진 조(粗) 정제물(1.70g)을 다시한번 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로포름)으로 정제하여 무색 오일의 화합물 20(1.53g, 84%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.25(28H, m), 1.60(2H, m),2.30(2H, t, J=7.6Hz), 3.45(3H, s), 3.50-3.65(3H, m), 3.60(1H, dd, J=5.2, 11.7Hz), 4.27(1H, dd, J=4.2, 11.7Hz), 4.55(2H, s), 7.25-7.40(5H, m).

(4) 화합물 6의 합성

화합물 20(1.50g, 3.24mmol)의 테트라히드로푸란 용액(15ml)에 10% 팔라듐 탄소(50% 함수품)(0.30g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12.5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30g, 헥산:초산에틸=10:1∼5:1)로 정제하여 백색 왁스의 화합물 6(1.10g, 91%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(28H, m), 1.62(2H, m), 2.12(1H, t, J=6.4Hz), 2.33(2H, t, J=7.3Hz), 3.47(3H, s), 3.24-3.52(1H, m), 3.56-3.65(1H, m), 3.69(1H, m), 4.20(2H, d, J=4.9Hz).

합성예 7 화합물 7의 합성

화합물 11(1.30g, 3.21mmol)의 테트라히드로푸란 용액(13ml)에 10% 팔라듐 탄소(50% 함수품)(0.26g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 24시간, 계속해서 50℃에서 8시간 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름∼클로로포름:메탄올=50:1)로정제하여 백색 고체의 화합물 7(0.83g, 82%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(26H, m), 1.59(2H, m), 2.37(2H, br s), 3.44(1H, m), 3.56(2H, t, J=6.8Hz), 3.69(2H, m), 3.74(2H, m).

합성예 8 화합물 8의 합성

화합물 24(2.50g, 24.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(50ml)에 수소화나트륨(유성, 60% 함유)(2.11g, 52.75mmol)을 첨가하여, 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 1-브로모옥타데칸(9.93g, 29.78mmol)을 첨가하여 실온에서 16.5시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 헥산 및 초산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 275g, 헥산∼헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 8(3.32g, 39%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 0.92(6H, s), 1.26(30H, m), 1.56(2H, m), 2.91(1H, t, J=5.9Hz), 3.27(2H, s), 3.40(2H, t, J=6.8Hz), 3.45(2H, d, J=5.9Hz).

합성예 9 화합물 9의 합성

화합물 21(5.00g, 17.82mmol)의 염화 메틸렌용액(20ml)에 m-클로로과벤조산(80%)(4.61g, 21.38mmol)을 첨가하여 45℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 10% 아황산수소나트륨(3ml)을 첨가하여 클로로포름으로 희석하여 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사(8.55g)의 디옥산(20ml)-물(7ml)용액에 진한 황산(6방울)을 첨가하여 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100g, 클로로포름∼클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 9(3.79g, 68%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(32H, m), 1.44(2H, m), 1.91(1H, br s), 2.02(1H, br s), 3.44(1H, dd, J=7.6, 11.0Hz), 3.66(1H, dd, J=2.9, 11.0Hz), 3.71(1H, m).

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 사람 두발의 모포 상피계 세포의 분열 증식 활성이나 모간 신장 활성을 유지 또는 촉진하여 모발의 성장기를 연장하는 효과를 갖기 때문에, 사람 두발의 발모 촉진, 탈모 방지를 목적으로 한 양모제(육모제, 발모촉진제, 모발성장기 연장제 등을 포함하는 개념이다)의 유효 성분으로서 유용하다.그리고, 이것을 두피에 도포함에 의해서 탈모의 치료, 개선, 예방을 도모할 수 있다.

본 발명의 양모제는 이른바 남성형 탈모증이나 남성 호르몬성 탈모라고 불리우는 숱이 적거나 탈모 외에, 원형 탈모증, 비강(粃糠)성 탈모증, 지루성 탈모증 등의 병적 탈모증에 적용할 수 있다. 그리고, 모근 근방의 모포 상피계 세포의 증식이 완만한 것 등에 의해 성장기가 짧아지고, 성장기 모발과 휴지기 모발에 대한 비율이 상대적으로 적어지는 것에 기인하는 탈모증에는 특별히 유효하다고 생각된다.

본 발명에 따른 양모제는 제형에 따라 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그 제형은 본 발명의 효과를 발휘할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 토닉 등의 가용화계, 유액, 크림 등의 유화계, 연고, 분산액, 젤, 에어졸, 무스 등의 임의의 제형을 취할 수 있다. 또, 그 제품 형태도 탈모 방지, 발모, 육모 등의 양모 효과를 목적으로 하는 헤어 케어용 의약품, 의약부외품 또는 화장료품으로서, 예를 들면 발모 촉진제, 육모료, 두피 트리트먼트제, 헤어토닉, 샴프, 린스, 헤어팩, 로션, 컨디셔너, 스컬프 트리트먼트 등의 임의의 형태를 취할 수 있다.

본 발명의 양모제에 있어서 화합물(Ⅰ)은 양모제 전량 중, 0.0005∼20중량%, 바람직하게는 0.01∼5중량%이다. 0.0005중량% 미만이면 본 발명의 효과가 충분히 발휘되지 않고, 20중량%를 초과하면 제제상 바람직하지 않은 경우가 있다. 또, 본 발명의 양모제에 있어서는 화합물(Ⅰ)의 2종 이상을 사용해도 좋다.

본 발명의 양모제는 피부에 직접 도포 또는 산포하는 경피투여에 의한 투여방법을 취한다. 또, 본 발명의 양모제의 최적 투여량은 연령, 개인차, 병상 등에 따라 적절히 결정되지만, 사람에게 투여하는 경우의 투여량은 통상 0.01∼100mg/kg, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg이며, 이 양을 1일 1회 또는 2∼4회로 나눠 투여할 수 있다.

본 발명의 양모제는 상기 필수 성분외에 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 화장품, 의약부외품, 의약품 등에 통상 사용되는 다른 성분을 필요에 따라서 적절히 배합하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 분말 성분, 액체 유지, 고체 유지, 왁스, 탄화수소, 고급 지방산, 고급 알콜, 에스테르류, 실리콘, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양성 계면활성제, 비이온 계면활성제, 보습제, 수용성 고분자 화합물, 증점제, 피막제, 자외선흡수제, 금속이온 봉쇄제, 저급 알콜, 다가알콜, 당류, 아미노산류, 유기아민류, 합성수지 에멀젼, pH 조제제, 피부영양제, 비타민류, 산화방지제, 산화방지조제, 향료, 물 등을 들 수 있다.

분말 성분으로는 탈크, 카올린, 운모, 견운모(세리사이트), 백운모, 금운모, 합성운모, 홍운모, 흑운모, 리티어운모, 파미큐라이트, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 규산알루미늄, 규산바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산스트론튬, 텅스텐산 금속염, 마그네슘, 실리카, 제올라이트, 황산바륨, 소성 황산칼슘(소(燒)석고), 인산, 칼슘, 불소 아파타이트, 히드록시아파타이트, 세라믹파우더, 금속비누(밀리스틴산 아연, 팔미틴산 칼슘, 스테아린산 알루미늄), 질화붕소 등의 무기분말, 폴리아미드수지 분말(나일론 분말), 폴리에틸렌 분말, 폴리메타크릴산메틸분말, 폴리스티렌 분말, 스티렌과 아크릴산의 공중합체 수지 분말, 벤조구아나민 수지 분말, 폴리사불화에틸렌 분말, 셀룰로스 분말 등의 유기분말, 이산화티탄, 산화아연 등의 무기백색안료; 산화철(벤가라), 티탄산철 등의 무기 적색계 안료; γ-산화철 등의 무기갈색계 안료; 황산화철, 황토 등의 무기황색계 안료; 흑산화철, 카본블랙, 저차산화티탄 등의 무기흑색계 안료; 망고바이올렛, 코발트바이올렛 등의 무기 자색계 안료; 산화크롬, 수산화크롬, 티탄산 코발트 등의 무기 녹색계 안료; 군청, 감청 등의 무기 청색계 안료; 산화티탄코테드마이카, 산화티탄코테드옥시염화비스무트, 산화티탄코테드탈크, 착색산화티탄코테드마이카, 옥시염화비스무트, 물고기 비늘 등의 펄 안료; 알루미늄 파우다, 카파파우더 등의 금속분말 안료, 적색 201호, 적색 202호, 적색 204호, 적색 205호, 적색 220호, 적색 226호, 적색 228호, 적색 405호, 주황색 203호, 주황색 204호, 황색 205호, 황색 401호 및 청색 404호 등의 유기 안료, 적색 3호, 적색 104호, 적색 106호, 적색 227호, 적색 230호, 적색 401호, 적색 505호, 주황색 205호, 황색 4호, 황색 5호, 황색 202호, 황색 203호, 녹색 3호 및 청색 1호 등의 지르코늄, 바륨 또는 알루미늄 레이크 등의 유기 안료, 클로로필, β-카로틴 등의 천연색소 등을 예로 들 수 있다. 단, 화장품이나 의약품에 통상 적용할 수 있는 분말이면 이것들에 한정되지 않는다.

액체 유지로서는 아보가드유, 동백유, 터틀유, 마카데미아넛츠유, 옥수수유, 밍크유, 올리브유, 평지유, 난황유, 참깨유, 살구유, 소맥배아유, 산단화유, 피마자유, 아마니유, 잇꽃유, 면실유, 들깨유, 대두유, 땅콩유, 차실유, 비자나무유, 쌀겨유, 시나기리유, 일본오동유, 호호바유, 배아유, 트리글리세린, 트리옥탄산 글리세린, 트리이소팔미틴산 글리세린 등을 예로 들 수 있다.

고체 유지로서는 카카오유, 야자유, 마지, 경화야자유, 팜유, 우지, 양지, 경화우지, 팜핵유, 돈지, 우골지, 목랍핵유, 경화유, 우각지 기름, 목랍, 경화 피마자유 등을 예로 들 수 있다.

왁스로서는 밀납, 칸데릴라 왁스, 면납, 카르나우바 왁스, 베이베리왁스, 이보타백랍, 경랍, 몬탄왁스, 당랍, 라놀린, 카폭왁스, 초산라놀린, 액상 라놀린, 사탕수수 왁스, 라놀린 지방산 이소프로필, 라우린산 헥실, 환원라놀린, 질경이 왁스, 경질 라놀린, 셀락 왁스, POE 라놀린알콜에테르, POE 라놀린알콜아세테이트, POE콜레스테롤에테르, 라놀린 지방산 폴리에틸렌글릴콜, POE 수소첨가 라놀린알콜에테르 등을 예로 들 수 있다.

탄화수소유로서는 유동파라핀, 오조케라이트, 스쿠알렌, 프리스탄, 파라핀, 셀레신, 스쿠알렌, 바세린, 미세결정 왁스 등을 예로 들 수 있다.

고급 지방산으로서는 예를 들면 라우린산, 밀리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 베헨(베헤닌)산, 올레인산, 페트로세린산, 12-히드록시스테아린산, 운데실렌산, 톨산, 이소스테아린산, 리놀산, 리놀레인산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 등을 들 수 있다.

고급 알콜로서는 예를 들면, 라우릴알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 베헤닐알콜, 밀리스틸알콜, 올레일알콜, 세트스테아릴알콜 등의 직사슬형 알콜, 모노스테아릴글리세린에테르(바틸알콜), 2-데실테트라데시놀, 라놀린알콜, 콜레스테롤, 피토스테롤, 헥실도데카놀, 이소스테아릴알콜, 옥틸도데카놀 등의 가지형 알콜 등을 들 수 있다.

합성 에스테르유로서는 밀리스틴산 이소프로필, 옥탄산 세틸, 밀리스틴산 옥틸도데실, 팔미틴산 이소프로필, 스테아린산 부틸, 라우린산 헥실, 밀리스틴산 밀리스틸, 올레인산 데실, 디메틸옥탄산 헥실데실, 젖산세틸, 젖산밀리스틸, 초산라놀린, 스테아린산 이소세틸, 이소스테아린산 이소세틸, 12-히드록시스테아릴산 콜레스테릴, 디-2-에틸헥실산에틸렌글리콜, 디펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 모노이소스테아린산 N-알킬글리콜, 디카프린산 네오펜틸글리콜, 말산 디이소스테아릴, 디-2-헵틸운데칸산글리세린, 트리-2-에틸헥실산트리메틸올프로판, 트리이소스테아린산 트리메틸올프로판, 테트라-2-에틸헥실산펜탄에리스리톨, 트리-2-에틸헥실산 글리세린, 트리이소스테아린산 트리메틸올프로판, 세틸 2-에틸헥사노에이트, 2-에틸헥실팔미테이트, 트리밀리스틴산글리세린, 트리-2-헵틸 운데칸산 글리세라이드, 피마자유 지방산 메틸에스테르, 올레인산오일, 세토스테아릴알콜, 아세토 글리세라이드, 팔미틴산 2-헵틸운데실, 아디핀산 디이소부틸, N-라우로일-L-글루타민산-2-옥틸도데실에스테르, 아디핀산 디-2-헵틸운데실, 에틸라우레이트, 세바틴산 디-2-에틸헥실, 밀리스틴산 2-헥실데실, 팔미틴산 2-헥실데실, 아디핀산 2-헥실데실, 세바틴산 디이소프로필, 숙신산 2-에틸헥실, 초산 에틸, 초산 부틸, 초산 아밀, 시트르산 트리에틸 등을 예로 들 수 있다.

실리콘으로서는 예를 들면 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 메틸하이드로젠폴리실록산 등의 사슬형 폴리실록산, 데카메틸폴리실록산, 도데카메틸폴리실록산, 테트라메틸테트라하이드로젠폴리실록산 등의 고리형 폴리실록산, 3차원 그물코 구조를 형성하고 있는 실리콘수지, 실리콘 고무 등을 들 수 있다.

음이온 계면활성제로서는 예를 들면 비누용 바탕지, 라우린산나트륨, 팔미틴산나트륨 등의 지방산 비누, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산 K 등의 고급 알킬황산에스테르염, POE-라우릴황산트리에탄올아민, POE-라우릴황산나트륨 등의 알킬에테르황산에스테르염, 라우로일사루코신나트륨 등의 N-아실사루코신산, N-미리스토일-N-메틸타우린나트륨, 야자유 지방산 메틸타우리드나트륨, 라우릴메틸타우리드나트륨 등이 고급 지방산 아미드설폰산염, POE 올레일에테르인산나트륨, POE스테아릴에테르인산 등의 인산에스테르염, 디-2-에틸헥실설포숙신산나트륨, 모노라우로일모노에탄올아미드폴리옥시에틸렌설포숙신산나트륨, 라우릴폴리프로필렌글리콜설포숙신산나트륨 등의 설포숙신산염, 리니어드데실벤젠설폰산나트륨, 리니어드데실벤젠설폰산트리에탄올아민, 리니어드데실벤젠설폰산 등의 알킬벤젠설폰산염, N-라우로일글루타민산모노나트륨, N-스테아로일글루타민산디나트륨, N-미리스토일-L-글루타민산모노나트륨 등의 N-아실글루타민산염, 경화야자유 지방산 글리세린 황산 나트륨 등의 고급 지방산 에스테르 황산 에스테르염, 로트유 등의 황산화유, POE-알킬에테르카르본산, POE-알킬아릴에테르카르본산염, α-올레핀설폰산염, 고급지방산에스테르설폰산염, 2급 알콜 황산에스테르염, 고급지방산알킬올아미드황산에스테르염, 라우로일모노에탄올아미드숙신산나트륨, N-팔미토일아스파라긴산 디트리에탄올아민, 카제인나트륨 등을 들 수 있다.

양이온 계면활성제로서는, 예를 들면 염화스테아릴트리메틸암모늄, 염화라우릴트리메틸암모늄 등의 알킬트리메틸암모늄염, 염화디스테아릴디메틸암모늄디알킬디메틸암모늄염, 염화폴리(N, N’-디메틸-3,5-메틸렌피페리디늄), 염화세틸피리디늄 등의 알킬 피리디늄염, 알킬4급암모늄염, 알킬디메틸벤질암모늄염, 알킬이소퀴놀리늄염, 디알킬모리포늄염, POE-알킬아민, 알킬아민염, 폴리아민지방산유도체, 아밀알콜지방산유도체, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등을 들 수 있다.

양성 계면활성제로서는, 예를 들면 2-운데실-N,N,N-(히드록시에틸카르복시메틸)-2-이미다졸린나트륨, 2-코코일-2-이미다졸리늄히드록사이드-1-카르복시에틸옥시 2나트륨염 등의, 이미다졸린계 양성 계면활성제, 2-헵타데실-N-카르복시메틸-N-히드록시에틸이미다졸리늄베타인, 라우릴디메틸아미노 초산베타인, 알킬베타인, 아미드베타인, 설포베타인 등의 베타인계 계면활성제 등을 들 수 있다.

친유성 비이온 계면활성제로서는 예를 들면 소르비탄모노올레에이트, 소르비탄모노이소스테아레이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄세스퀴올레에이트, 소르비탄트리올레에이트, 펜타-2-에틸헥실산디글리세롤소르비탄, 테트라-2-에틸헥실산디글리세롤소르비탄 등의 소르비탄 지방산 에스테르류, 모노면실유 지방산 글리세린, 모노엘카산글리세린, 세스퀴올레인산글리세린, 모노스테아린산글리세린, α, α’-올레인산피로글루타민산글리세린, 모노스테아린산글리세린말산 등의 글리세린폴리글리세린지방산류, 모노스테아린산프로필렌글리콜 등의 프로필렌글리콜지방산에스테르류, 경화피마자유 유도체, 글리세린알킬에테르 등을 들 수 있다.

친수성 비이온 계면활성제로서는, 예를 들면 POE-소르비탄모노올레에이트, POE-소르비탄모노스테아레이트, POE-소르비탄모노올레이트, POE-소르비탄테트라올레이트 등의 POE 소르비탄 지방산에스테르류, POE-소르비트모노라우레이트, POE-소르비트모노올레에이트, POE-소르비트펜타올레에이트, POE-소르비트모노스테아레이트 등의 POE 소르비트 지방산 에스테르류, POE-글리세린모노스테아레이트, POE-글리세린모노이소스테아레이트, POE-글리세린트리이소스테아레이트 등의 POE-글리세린지방산에스테르류, POE-모노올레에이트, POE-디스테아레이트, POE-모노디올레에이트, 시스테아린산 에틸렌글리콜 등의 POE-지방산 에스테르류, POE-라우릴에테르, POE-올레일에테르, POE-스테아릴에테르, POE-베헤닐에테르, POE-2-옥틸도데실에테르, POE-콜레스타놀에테르 등의 POE-알킬에테르류, POE-옥틸페닐에테르, POE-노닐페닐에테르, POE-디노닐페닐에테르 등의 POE 알킬페닐에테르류, 불로닉 등의 풀아로닉형류, POE·POP세틸에테르, POE·POP-2-데실테트라데실에테르, POE·POP-모노부틸에테르, POE·POP-물첨가 라놀린, POE·POP-글리세린에테르 등의 POE·POP-알킬에테르류, 테트로닉 등의 테트라POE·테트라POP-에틸렌디아민축합물류, POE-피마자유, POE-경화피마자유, POE-경화피마자유 모노이소스테아레이트, POE-경화피마자유 트리이소스테아레이트, POE-경화피마자유 모노피로글루타민산 모노이소스테아린산디에스테르, POE-경화피마자유 말레인산 등의 POE-피마자유 경화피마자유 유도체, POE-소르비트밀납 등의 POE-밀납·라놀린유도체, 야자유 지방산디에탄올아미드, 라우린산모노에탄올아미드, 지방산이소프로판올아미드 등의 알칸올아미드, POE-프로필렌글리콜지방산에스테르, POE-알킬아민, POE-지방산아미드, 자당지방산에스테르, POE-노닐페닐포름알데히드축합물, 알킬에톡시디메틸아민옥시드, 트리올레일인산 등을 들 수 있다.

보습제로서는 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 크시리톨, 소르비톨, 말티톨, 콘드로이틴황산, 히알론산, 무코이틴황산, 카로닌산, 아테로콜라겐, 콜레스테릴-12-히드록시스테아레이트, 젖산나트륨, 담즙산염, dl-피롤리돈카르본산염, 짧은 사슬의 가용성 콜라겐, 디글리세린(EO)PO부가물, 이사이요바라추출물, 세이요우노키기리소우추출물, 메리로트 추출물 등을 들 수 있다.

천연 수용성 고분자로서는 예를 들면 아라비아고무, 트래거캔트 고무, 갈락탄, 구아고무, 캐롭고무, 카라고무, 카라기난, 펙틴, 칸텐, 퀸스시드(말메로), 알게콜로이드(갈초엑기스), 전분(쌀, 옥수수, 감자, 밀), 글리틸리틴산 등의 식물계 고분자, 크산탄 고무, 덱스트린, 석시노글루칸, 블란 등의 미생물계 고분자, 콜라겐, 카제인, 알부민, 젤라틴 등의 동물계 고분자를 들 수 있다.

반합성 수용성 고분자로서는 예를 들면 카르복시메틸 전분, 메틸히드록시프로필 전분 등의 전분계 고분자, 메틸셀룰로스, 니트로셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스황산나트륨, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨(CMC), 결정 셀룰로스, 셀룰로스 분말 등의 셀룰로스계 고분자, 알긴산나트륨, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르 등의 알긴산계 고분자를 들 수 있다.

합성 수용성 고분자로서는, 예를 들면 폴리비닐알콜, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머(카보폴) 등의 비닐계 고분자, 폴리에틸렌글리콜(20,000, 40,000, 60,000) 등의 폴리옥시에틸렌계 고분자, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 공중합체 공중합계 고분자, 폴리아크릴산나트륨, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드 등의 아크릴계 고분자, 폴리에틸렌이민, 카티온폴리머 등을 들 수 있다.

무기 수용성 고분자로서는 예를 들면 벤토나이트, 규산AlMg(비감), 라포나이트, 헥토라이트, 무수 규산 등을 들 수 있다.

증점제로서는 예를 들면 아라비아 고무, 카라기난, 카라야 고무, 트래거캔트 고무, 캐롭고무, 퀸스시드(말메로), 카제인, 덱스트린, 젤라틴, 펙틴산 나트륨, 아라긴산 나트륨, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, CMC, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, PVA, PVM, PVP, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시비닐폴리머, 로카스토빈 고무, 구아고무, 타마린트 고무, 디알킬디메틸암모늄황산셀룰로스, 크산탄고무, 규산알루미늄마그네슘, 벤토나이트, 헥토라이트 등을 들 수 있다.

자외선흡수제로서는, 예를 들면 파라아미노벤젠산(이하, PABA라고 함), PABA모노글리세린에스테르, N, N-디프로폭시 PABA 에틸에스테르, N,N-디에톡시 PABA 에틸에스테르, N,N-디메틸 PABA 에틸에스테르, N,N-디메틸 PABA 부틸 에스테르, N,N-디메틸 PABA 에틸에스테르 등의 벤젠산계 자외선흡수제, 호모멘틸-N-아세틸안트라닐레이트 등의 안트라닐산계 자외선흡수제, 아밀살리실레이트, 멘틸살리실레이트, 호모멘틸살리실레이트, 옥틸살리실레이트, 페닐살리실레이트, 벤질살리실레이트, p-이소프로판올페닐살리실레이트 등의 살리틸산계 자외선흡수제, 옥틸신나메이트, 에틸-4-이소프로필신나메이트, 메틸-2,5-디이소프로필신나메이트, 에틸-2,4-디이소프로필신나메이트, 메틸-2,4-디이소프로필신나메이트, 프로필-p-메톡시신나메이트, 이소프로필-p-메톡시신나메이트, 이소아밀-p-메톡시신나메이트, 옥틸-p-메톡시신나메이트(2-에틸헥실-p-메톡시신나메이트), 2-에톡시에틸-p-메톡시신나메이트, 시클로헥실-p-메톡시신나메이트, 에틸-α-시아노-β-페닐신나메이트, 2-에틸헥실-α-시아노-β-페닐신나메이트, 글리세릴모노-2-에틸헥사노일-디파라메톡시신나메이트 등의 계피산계 자외선흡수제, 2,4-디히드록시벤조페논, 2,2’-디히드록시-4-메톡시벤조페논, 2,2’-디히드록시-4,4’-디메톡시벤조페논, 2,2’, 4,4’-테트라히드록시벤조페논, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 2-히드록시-4-메톡시-4’-메틸벤조페논, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-설폰산염, 4-페닐벤조페논, 2-에틸헥실-4’-페닐-벤조페논-2-카르복실레이트, 2-히드록시-4-n-옥톡시벤조페논, 4-히드록시-3-카르복시벤조페논 등의 벤조페논계 자외선흡수제, 3-(4’-메틸벤질리덴)-d, 1-캄퍼, 3-벤질리덴-d, 1-캄퍼, 우로카닌산, 우로카닌산에틸에스테르, 2-페닐-5-메틸벤족사졸, 2, 2’-히드록시-5-메틸페닐벤조트리아졸, 2-(2’-히드록시-5’-t-옥틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2’-히드록시-5’-메틸페닐벤조트리아졸, 디벤사라딘, 디아니소일메탄, 4-메톡시-4’-t-부틸디벤조일메탄, 5-(3,3-디메틸-2-노르보닐리덴)-3-펜탄-2-온 등을 들 수 있다.

금속 이온 봉쇄제로서는 예를 들면 1-히드록시에탄-1, 1-디포스폰산, 1-히드록시에탄-1, 1-디포스폰산 4나트륨염, 에데트산 2나트륨, 에데트산 3나트륨, 에데트산 4나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산, 인산, 시트르산, 아스코르빈산, 숙신산, 에데트산 등을 들 수 있다.

저급 알콜로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 이소부틸알콜, t-부틸알콜 등을 들 수 있다.

다가 알콜로서는 예를 들면 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1, 2-부틸렌글리콜, 1. 3-부틸렌글리콜, 테트라메틸렌글리콜, 2, 3-부틸렌글리콜, 펜타메틸렌글리콜, 2-부텐-1,4-디올, 헥실렌글리콜, 옥틸렌글리콜 등의 2가 알콜, 글리세린, 트리메틸올프로판, 1,2,6-헥산트리올 등의 3가 알콜, 펜타에리스리톨 등의 4가 알콜, 크실리톨 등의 5가 알콜, 소르비톨, 맨니톨 등의 6가 알콜, 디에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 테트라에틸렌글리콜, 디글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 트리글리세린, 테트라글리세린, 폴리글리세린 등의 다가 알콜중합체, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 에틸렌글리콜모노페닐에테르, 에틸렌글리콜모노헥실에테르, 에틸렌글리콜모노2-메틸헥실에테르, 에틸렌글리콜이소아밀에테르, 에틸렌글리콜벤질에테르, 에틸렌글리콜이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 에틸렌글리콜디부틸에테르 등의 2가 알콜알킬에테르류, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디에틸렌글리콜모노부틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 디에틸렌글리콜부틸에테르, 디에틸렌글리콜메틸에틸에테르, 트리에틸렌글리콜모노메틸에테르, 트리에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜모노메틸에테르, 프로필렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜모노부틸에테르, 프로필렌글리콜이소프로필에테르, 디프로필렌글리콜메틸에테르, 디프로필렌글리콜에틸에테르, 디프로필렌글리콜부틸에테르 등의 2가 알콜알킬에테르류, 에틸렌글리콜모노메틸에테르아세테이트, 에틸렌글리콜모노에틸에테르아세테이트, 에틸렌글리콜모노부틸에테르아세테이트, 에틸렌글리콜모노페닐에테르아세테이트, 에틸렌글리콜디아디페이트, 에틸렌글리콜디숙시네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르아스테이트, 디에틸렌글리콜모노부틸에테르아세테이트, 프로필렌글리콜모노메틸에테르아세테이트, 프로필렌글리콜모노에틸에테르아세테이트, 프로필렌글리콜모노프로필에테르아세테이트, 프로필렌글리콜모노페닐에테르아세테이트 등의 2가 알콜에테르에스테르, 크실알콜, 세라킬알콜, 바틸알콜 등의 글리세린모노알킬에테르, 소르비톨, 멀티톨, 멀트트리오스, 만니톨, 자당, 에리트리톨, 글루코스, 프룩토스, 전분분해당, 말토스, 크실리토스, 전분분해당 환원 알콜 등의 당 알콜, 글리소리드, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, POE 테트라하이드로푸르푸릴알콜, POP-부틸에테르, POP·POE 부틸에테르, 트리폴리옥시프로필렌글리세린에테르, POP-글리세린에테르, POP-글리세린에테르인산, POP·POE펜탄에리스리톨에테르 등을 들 수 있다.

단당으로서 예를 들면 D-글리세릴알데히드, 디히드록시아세톤 등의 3탄당, D-에리토로스, D-에리톨로스, D-트레오스, 에리스리톨 등의 4탄당, L-아라비노스, D-키시로스, L-리키소스, D-아라비노스, D-리보스, D-리브로스, D-크실로스, L-크실로스 등의 5탄당, D-글루코스, D-타로스, D-부시코스, D-갈락토스, D-프룩토스, L-갈락토스, L-만노스, D-타가토스 등의 6탄당, 알도헵토스, 헵로스 등의 7탄당, 옥츠로스 등의 8탄당, 2-디옥시-D-리보스, 6-디옥시-L-갈락토스, 6-디옥시-L-만노스 등의 디옥시당, D-글루코사민, D-갈락토사민, 시알산, 아미노우론산, 무라민산 등의 아미노당, D-글룩론산, D-만누론산, L-글루론산, D-갈락츠론산, L-이즈론산 등의 우론산 등을 들 수 있다.

올리고당으로서는 예를 들면 자당, 군티아노스, 운베리페로스, 락토스, 프란테오스, 이소릭노스류, α, α-토레하로스, 라피노스, 리크노스류, 운비리신, 스타키오스 벨바스코스류 등을 들 수 있다.

다당으로서는 예를 들면 셀룰로스, 쿠인스시드, 콘드로이친황산, 전분, 갈락탄, 델마탄황산, 글리코겐, 아라비아고무, 헤파란황산, 히알론산, 트래거캔트 고무, 케라탄황산, 콘드로이친, 크산탄 고무, 무코이친황산, 구아고무, 덱스트린, 케라트황산, 로캐스트빈 고무, 삭시노글루칸, 카로닌산 등을 들 수 있다.

아미노산으로서는 예를 들면 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 스레오닌, 트립토판, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시프롤린 등의 중성아미노산, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민 등의 산성 아미노산 및 아르기닌, 히스티딘, 리딘, 히드록시리딘 등의 염기성 아미노산을 들 수 있다. 또, 아미노산 유도체로서 예를 들면 아실살콕신나트륨(라우로일살콕신나트륨), 아실글루타민산염, 아실β-알라닌나트륨, 글루타티온, 피롤리돈카르본산 등을 들 수 있다.

유기아민으로서는 예를 들면 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 몰포린, 트리이소프로판올아민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 등을 들 수 있다.

합성수지 에멀젼으로서는 예를 들면 아크릴수지 에멀젼, 폴리아크릴산 에틸에멀젼, 아크릴레진액, 폴리아크릴알킬에스테르에멀젼, 폴리초산비닐수지 에멀젼 등을 들 수 있다.

pH조제제로서는 예를 들면 젖산-젖산나트륨, 시트르산-시트르산나트륨 등의 완충제 등을 들 수 있다.

비타민류로서는 예를 들면 비타민 A, B₁, B₂, B₆, E 및 그 유도체, 판토텐산 및 그 유도체, 비오틴 등을 들 수 있다.

산화방지제로서는 예를 들면 토코페롤류, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 몰식자산 에스테르류 등을 들 수 있다.

산화방지조제로서는 예를 들면 인산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레인산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 케파린, 헥사메타포스페이트, 피틴산, 에틸렌디아민 4초산 등을 들 수 있다.

이하, 구체예를 들어 본 발명을 더 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 또, 배합량 및 농도는 특별한 기재가 없는 한 중량%로 나타냈다.

시험예 1 발모효과시험

시험물질로서, 상기 화합물 1∼5를 사용했다. 시험물질은 70% 에탄올 수용액에 용해하고, 시료로서 도포에 제공했다(시험물질농도:50nM, 및 100nM). 또, 대조 시료로서 70% 에탄올을 사용했다.

발모 효과 시험은 실험물질로서 모 주기(毛周期)의 휴지기인 C3H/He 쥐를 이용하고, 코가와 방법(Normal and Abnormal Epidermal Differentiation, M. Seiji 및 I.A. Bernstein 편집, 제 159∼170페이지, 1982년, 동대(東大) 출판)으로 실시했다.

즉, 쥐를 1군 6마리로 하고, 바리캉으로 쥐의 등부를 제모하고, 각 시료를 1일 1회, 0.1ml씩 도포했다. 24일후에 털의 재생면적을 측정하고, 제모면적에 대한 털 재생 면적으로 털 재생 면적률을 산출했다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다(수치는 평균값이다).

시험물질 털 재생 면적율50nM 100nM

화합물 1 70% 93%화합물 2 65% 88%화합물 3 15% 74%화합물 4 68% 78%화합물 5 70% 76%

대조(70% 에탄올) 2%

상기 표 1로부터 명확해진 바와 같이, 쥐의 발모 시험에 있어서, 본 발명 화합물은 대조 시료에 비해 유의(有意)한 발모 효과를 갖는다.

시험예 2 모포상피계 세포증식 촉진 효과 시험

일본 특개2000-63242호 공보에 기재된 방법에 준해 사람 두피의 모포상피계 배양세포를 이용하여 모포상피계 세포 증식 촉진 효과를 측정했다.

1. 사람 모포상피계 세포의 채취

외과적 수술의 부산물로서 얻어진 사람의 두피에서 모 주기의 성장기의 모포를 실체 현미경하에서 기계적으로 단리(單離)했다. 이 성장기의 모포를 1000U/ml의 dispase 및 0.2%의 콜라게나아제를 함유한 다르벡코 개변의 MEM(DMEM)에서 30분간, 37℃에서 처리하고, 주사바늘의 끝을 이용하여 지방조직, 결합직성 모근초나 모유두를 제거하여 0.05%의 EDTA를 함유하는 인산완충액으로 5분간 37℃에서 처리했다.

계속해서 타입 1 콜라겐으로 코팅한 배양접시에 모포를 정치(靜置)하고, KGM배양지(무혈청의 케라티노사이트 증식용 배지)중에서 배양을 실시했다. 배양 4∼5일 후에 모포의 배양접시 바닥면으로의 접착 및 모포상피계 세포의 증식을 확인할 수 있는 시점에서 배지를 교환하고, 이후 2일 걸러 배지 교환을 실시했다.

이와 같이 증식시킨 세포를 0.05% 트립신 및 0.02% EDTA를 함유한 인산 완충액중에서 37℃에서 5분간 처리한 후, 등량의 0.1% 트립신인히비터로 반응을 정지시키고, 원심처리(800×g, 5분간)를 실시하여 세포를 회수했다.

계속해서, 세포를 상기 무혈청 배양지에 부유시키고, 타입 1 콜라겐으로 코팅한 배양접시에 5000개/㎠밀도로 파종하고, 세포가 서브콘블린트가 되기까지 2일걸러 배지 교환을 실시했다. 다시 0.05% 트립신 및 0.02% EDTA를 함유한 인산 완충액중에서 37℃에서 5분간 처리한 후, 등량의 0.1% 트립신인피비터로 반응을 정지시켜, 원심거리(800×g, 5분간)를 실시했다. 이에 의해 얻어진 사람 모포 상피계 세포에 세포 동결액(셀반카:다야토론제)을 첨가하여 100,000개/ml의 농도로 조정하여, 각 동결 튜브에 100,000개(1ml)씩 넣고, 이것을 동결 보존했다. 또, 이것들의 세포수는 혈구산정판으로 산출했다.

2. 대상물질의 모포상피계 세포증식촉진효과의 측정

A. 모포상피계 세포의 준비

상기 공정에 의해 얻은 모포상피계 세포를 배양 플라스크중에 파종 후, 이것을 0.25% 트립신-0.02% EDTA 함유 인산 완충액으로 처리하여, 0.1% 트립신인히비터로 반응을 정지시킨 후, 1,500rpm으로 5분간 원심처리를 실시했다. 상청액을 제거하고, 침전한 세포 펠렛에 KGM 배지를 첨가하여 세포 현탁액을 조제했다.

KGM 배지에 부유시킨 세포현탁액을 타입 1 콜라겐 코팅된 96구멍 마이크로플레이트(팔콘사제)에 3,000개(0.2ml)/구멍씩 파종하여, 세포가 저면에 가라앉을때까지 약 20분간 실온하에서 방치했다. 그 후 37℃, 5% CO₂의 인큐베이터내에서 1일간 배양을 실시하여 소망하는 사람 모포상피계 배양세포를 얻었다.

B. 시험 배지의 조정

(1) 시험물질 첨가 배지의 조정

KGM 배지에 시험물질 및 DMSO를 최종 농도가 각각 1.0×10^-6mol/L 및 0.1%가 되도록 첨가했다.

(2) 컨트롤 배지의 조정

네가티브 컨트롤: KGM 배지에 DMSO를 최종 농도가 0.1%가 되도록 첨가했다.

포지티브 컨트롤: 인슐린 및 하이드로코티존을 DMSO로 용해하고, 이를 KGM 배지에 첨가했다. 인슐린, 하이드로코티존, DMSO의 최종 농도는 각각 5㎍/ml, 0.5㎍/ml, 0.1%이었다.

C. 대상물질 배지 교환

상기 A의 사람 모포상피계 배양세포를 조제한 96구멍 마이크로플레이트 중의 KGM 배지를, 시험물질 첨가 배지 및 컨트롤 배지(200㎕/구멍)와 교환 후, 37℃, 5% CO₂로 2일간 배양했다.

D. 세포증식의 측정

아라마블(아라마 바이오 사이언스사제)을 배지양에 대해 1/10양 첨가하여, 37℃(5% CO₂)에서 6시간 배양했다.

배양 후, 계의 595nm 및 570nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더(바이오래드사제)를 이용하여 아라마블 환원율을 측정하여, 하기 계산식에 따라서 시험물질 첨가 배지의 세포 증식도(A₂)를 산출했다.

시험물질 첨가시의 세포 증식도(A₂)=(A₁/N₁)×100(%)

A₁:시험물질 첨가 배지의 아라마블 환원율

N₁:네가티브 컨트롤의 아라마블 환원율

또, 세포증식도로 세포 증식 촉진 지표를 하기 계산식에 따라서 산출했다.

시험물질의 세포증식 촉진 지표=(A₂-N₂)/(P₂-N₂)

A₂:시험시료 첨가시의 세포증식도

N₂:네가티브 컨트롤의 세포증식도

P₂:포지티브 컨트롤의 세포증식도

이 때, 네가티브 컨트롤의 세포증식 촉진 지표는 0, 포지티브 컨트롤의 세포증식 촉진 지표는 1이 된다.

또, N₂, P₂는 상기 세포증식도의 계산식에 있어서, A₁을 각각 N₁, P₁(포지티브 컨트롤의 아라마블 환원율)로 치환하여 산출된다.

E. 결과

시험물질 세포증식 촉진 지표

화합물 1 1.3화합물 2 1.5화합물 3 1.4화합물 4 1.4화합물 5 1.2화합물 6 1.3화합물 7 1.5화합물 8 1.2화합물 9 1.2

상기 표 2와 같이 본 발명 화합물에 모포상피계 세포의 증식 활성이 확인되고, 모포상피계 세포의 분열증식활성의 유지에 의한 모발성장기의 유지, 연장작용을 갖는 것이 명확해졌다.

시험예 3 세포집괴 공존 배양법에 의한 발모 유도 효과 시험

사람 정상 외모 근초세포와, 사람 정상 모유두 세포가 공존한 상태에서 형성시킨 세포 집괴의 호흡량 증가를 지표로 하여 발모 유도 효과를 평가했다.

1. 세포의 조정

사람 정상 모유두 세포(DP): 머리카락에서 초대 배양으로 입수한 DP를 타입 1 콜라겐으로 코팅한 75㎠ 배양 플라스크 중, 10% FBS첨가 DMEM 배지에서 3회 계대(繼代) 배양하고, 세포동결액(세르벤카Ⅱ:다이야토론제)을 이용하여 액체 질소중에서 동결 보존했다.

사람 정상 외모 근초세포(ORS): 머리카락에서 초대 배양에서 입수한 ORS를 타입Ⅰ콜라겐으로 코팅한 75㎠ 배양 플라스크 중, SFM 배지에서 3회 계대배양하고, 세르반카Ⅱ를 이용하여 액체 질소중에서 동결 보존했다.

2. 세포의 배양

동결 보존한 DP 및 ORS 세포를 해동하고, 빙냉한 SFM 배지에서 세정 후, 동일 배지중에 재분산시키고, 혈구계산판을 이용하여 정밀하게 세포 밀도를 계측했다. 각각의 세포 밀도를 정확히 5×10⁴Cells/ml로 조정 후, 빙냉하, 등량씩 혼합했다. 혼합한 세포현탁 SFM 배지를 80㎕씩 96구멍 마이크로플레이트(스미론셀타이트 스페로이드 96U 플레이트)의 각 구멍에 파종하여, 2일간 배양했다. 파종시의 1구멍중의 세포수는 DP 및 ORS 모두 2000 Cells, 합계 4000 Cells가 된다.

3. 피검물질의 첨가

피검 물질을 포함하는 William’s E(+) 배지[William’s E 배지에 10㎍/mL의 트랜스페린, 10ng/mL의 하이드로코티존, 10㎍/mL 인슐린, 10ng/mL나트륨셀레나이트를 첨가한 배지] 80㎕씩 각 구멍에 첨가하여 2일간 더 배양했다.

각 구멍에 첨가한 피검물질 함유 William’s E(+) 배지는 피검물질을 10mM 또는 100mM의 농도로 에탄올에 용해시키고, William’s E(+) 배지에 0.2%씩 첨가하여 조제했다. 따라서, 각 구멍의 피검물질의 최종 농도는 각각 10μM 또는 100μM , 에탄올의 최종 농도는 모두 0.1%이었다.

또, 음성 컨트롤로서 에탄올 0.2%를 포함하는 William’s E(+) 배지를 80㎕ 첨가했다(에탄올의 최종 농도 0.1%).

4. 호흡활성의 측정

아라마블, SFM 배지, William’s E(+) 배지를 각각 2:1:1의 비율로 혼합하고, 37℃로 데운 후 40㎕씩 각 구멍에 첨가하여, 37℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 각 구멍에서 100㎕씩 반응액을 채취하여 형광 측정용 백색 96구멍 플레이트(Opaque Plate)에 트랜스퍼했다.

각 구멍의 형광 강도를 여기파장:544nm, 형광파장:590nm로 설정한 형광 강도계(Labsystems Fluorokan Ⅱ)로 측정하여 세포를 배양하지 않은 반응액(즉, 세포를 포함하지 않는 SFM 배지를 이용하여 동일하게 처리한 반응액)의 형광 강도를 빼고, 이것을 각 조건하에서의 호흡량으로 했다. 호흡량으로 상대 호흡량(%)을 하기 계산식으로 구했다.

상대호흡량(%)=[호흡량(피검물질)]/[호흡량(음성 컨트롤)]×100

결과를 하기 표 3에 나타낸다.

상대호흡량(%)피검물질 10μM 100μM

화합물 1 138.9 157.0화합물 2 108.5 122.3화합물 3 106.5 107.5화합물 4 126.8 133.6화합물 5 124.4 130.5화합물 6 101.0 102.0화합물 7 122.4 129.0화합물 8 105.6 111.9화합물 9 129.7 132.2

상기 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 화합물은 사람의 DP와 ORS가 공존한 상태로 형성시킨 세포집괴의 호흡량을 증가시키므로, 성장기 이행기의 모포 세포의 활성화를 반영하여, 발모 유도 효과를 갖는 것이 명확해졌다.

시험예 4 모간의 신장의 검토

또, 본 발명 화합물에 대해 모발 신장 효과를 검토했다.

1. 사람 모포의 기관 배양

실체 현미경하에서 사람의 두피에서 성장기의 모포를 단리하고, 「William’s E 배지(Gibco제)에 페니실린, 스트렙토마이신 및 팬기존을 첨가한 배지」(이하, (-)배지라고 함)로 세정한 후에 길이를 측정했다.

(-) 배지에 또 10ng/ml의 하이드로코티존, 10㎍/ml의 인슐린, 10ng/ml의 나트륨 셀레나이트 및 10㎍/ml의 트란스페린을 첨가한 배지(이하, (+)배지라고 함)를 24구멍 마이크로플레이트에 구멍 당 1ml 주입하고, 이 안에 상기 모포를 넣고, 5% CO₂하, 37℃로 하룻밤 배양했다(전(前)배양).

전배양후에 각 모포의 길이를 재측정하고, 전 배양 기간의 신장이 0.25mm이상인 모포만을 선택하여, 그 신장의 정도가 균등해지도록 9개씩 모포군으로 나눴다. 모포의 모간의 신장은 상기 마이크로플레이트를 마이크로메타를 장착한 도립현미경을 이용하여 눈으로 관찰했다.

2. 시험물질의 평가

A. 시험물질 함유 배지

시험물질의 DMSO의 용액을 (-)배지에 첨가하여 조제했다. 시험물질, DMSO의 최종 농도는 각각 1.0×10^-5mol/L, 0.1%이었다.

B. 네가티브 컨트롤 배지

(-)배지에 DMSO만을 최종 농도가 0.1%가 되도록 첨가하여 조제했다.

C. 배지 교환 및 측정

상기 모포군의 배지를 각각 시험물질 함유 배지 또는 네가티브 컨트롤 배지로 교환하고, 5일간 5% CO₂하, 37℃에서 배양했다. 5일간 배양 후의 각 모포의 길이를 측정하고, 그 평균값을 비교했다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다.

시험물질 평균 모간 신장(mm)

화합물 1 1.7화합물 2 1.5화합물 3 1.6화합물 4 1.9화합물 5 1.4화합물 6 1.7화합물 7 1.2화합물 8 1.7화합물 9 1.5

네가티브 컨트롤 0.6

이 결과로부터, 모포의 모간의 신장을 촉진하여, 모포기관으로서 조화로운 모발 성장기 연장 효과를 발휘하는 것이 명확해졌다.

시험예 5 트리코그램(trichogram) 시험

또, 양모제의 실사용 시험으로서 사람에 대한 트리코그램 시험을 실시했다.

1. 시료 용액의 조제

시험물질로서, 화합물 1 및 화합물 2를 사용했다. 각 시험물질을 시험예 1과 마찬가지로 70% 에탄올에 용해하여 시료로 했다(시험물질 농도: 50nM).

2. 시험방법

각 시료의 사용 전과 사용 후의 발거(拔去) 모발의 모근을 현미경하에서 관찰하고, 모근의 형태로 휴지기 모근수를 계수하고, 그 비율의 증감에 따라서 양모작용을 비교했다. 휴지기 모근이라는 것은 성장이 멈춘 모(毛)의 모근이며, 탈모를 고민하고 있는 사람은 정상인 사람 보다도 이 휴지기 모근의 비율이 많은 것이 인식되고 있다.

구체적으로는 각 시료를 각각 남성 피검자 10명의 두피에 1일 2회, 1회 2ml씩 6개월 연속해서 도포하고, 도포 직전 및 6개월간 도포 종료 직후에 피검자 1명당 각각 100개씩 모발을 뽑아, 휴지기 모근수를 조사했다. 사용 후의 휴지기 모근의 비율이 사용 전에 비해 20% 이상 감소, ±20% 변화 또는 20% 이상인 피검자의 비율(%)을 각각 산출했다. 그 결과를 하기 표 5에 나타낸다.

시험물질 휴지기 모근의 비율20%이상 감소 ±20% 20%이상 증가

화합물 1 70% 30% 0%화합물 2 60% 30% 10%

상기 표 5로 명확해진 바와 같이, 실사용 시험에 있어서도 본 발명 화합물의 도포에 의해 휴지기 모근이 유의하게 감소하여, 양모제로서 유효하다는 것이 이해된다.

이하, 본 발명의 실시예를 나타내지만, 모두 상기 시험예 1에서 나타낸 발모 효과 시험, 시험예 2에서 나타낸 모발 성장기 연장 효과 시험 및 시험예 4에서 나타낸 트리코그램시험에 있어서 유의한 효과가 얻어졌다.

실시예 1 O/W 유액형 양모제

(A상)

폴리옥시에틸렌(60몰) 부가 경화피마자유 2.0중량%

글리세린 10.0

화합물 1 1.0

디프로필렌글리콜 10.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜1500 5.0

(B상)

세틸이소옥타네이트 10.0

스쿠알렌 5.0

바세린 2.0

프로필파라벤 2.0

(C상)

카르복시비닐폴리머 1% 수용액 30.0

헥사메타인산 소다 0.03

이온교환수 8.35

(D상)

카세이 카리 0.12

이온교환수 잔여

(제조법)

A상, B상을 각각 60℃로 가열 용해하고, 혼합하여 호모믹서 처리하여 겔을 제조했다. 계속해서 이것을 용해한 C상을 첨가하여, 마지막으로 용해된 D상을 첨가하고, 호모믹서로 유화하여 O/W 유액형 양모제를 얻었다.

실시예 2 크림상 양모제

(A)상

유동 파라핀 5.0중량%

세토스테아릴알콜 5.5

글리세릴모노스테아레이트 3.0

화합물 2 3.0

프로필파라벤 0.3

향료 0.1

(B상)

비타민 E 숙신산에스테르 5.0

글리세린 8.0

디프로필렌글리콜 20.0

폴리에틸렌글리콜4000 5.0

도데실황산나트륨 0.1

헥사메타인산 소다 0.005

이온교환수 45.095

(제조법)

A상, B상을 각각 가열 용해하여 혼합하고, 호모믹서로 유화하여 크림상 양모제를 얻었다.

실시예 3

화합물 3 0.2중량%

스테아릴디메틸아민옥시드 0.5

경화 피마자유 에틸렌옥시드(40몰)부가물 1.0

95% 에탄올 54.0

이온교환수 잔부

(제조법)

95% 에탄올에 이온교환수를 첨가하고, 이것에 경화 피마자유 에틸렌옥시드(40몰) 부가물 및 스테아릴디메틸아민옥시드를 첨가한 후, 화합물 3을 첨가하여 교반 용해했다.

실시예 4

N-야시라우릴-β-아미노프로피온산 소다 0.2중량%

화합물 4 0.1

도데실벤젠설폰산나트륨 0.5

경화피마자유 에틸렌옥시드(40몰)부가물 1.0

95% 에탄올 54.0

이온교환수 잔부

(제조법)

95% 에탄올에 이온교환수를 첨가하고, 이것에 경화 피마자유 에틸렌옥시드(40몰) 부가물, 도데실벤젠설폰산나트륨 및 N-야시라우릴-β-아미노프로피온산 소다를 첨가한 후, 화합물 4를 첨가하고, 교반 용해했다.

실시예 5 로션

(A상)

소르비톨 3.0중량%

글리세린 5.0

레졸신 0.02

이온교환수 잔부

(B상)

화합물 6 0.1

폴리옥시에틸렌(60) 경화피마자유 0.5

95% 에탄올 20.5

향료 적량

(제조법)

A상의 각 성분을 혼합 용해하고, 이것에 B상의 혼합 용액을 교반하면서 첨가하여 균질인 용액으로 하여, 로션을 조제했다.

실시예 6 크림

(A상)

밀납 10.0중량%

파라핀 왁스 6.0

라놀린 3.0

이소프로필밀리스테이트 6.0

스쿠알렌 8.0

유동 파라핀 26.0

폴리옥시에틸렌소르비탄스테아레이트 2.0

소르비탄모노스테아레이트 4.2

방부제 적량

(B상)

프로필렌글리콜 2.0

폴리옥시에틸렌(60) 경화피마자유 1.0

화합물 6 0.1

정제수 잔여

(제조법)

A상의 성분을 혼합하고, 약 75℃로 가열 용해하고, 이것에 75℃로 가열한 B상의 혼합액을 교반하면서 첨가한 후, 45℃가 되기까지 냉각하면서 교반을 계속하고, 방치하여 크림을 얻었다.

실시예 7 O/W 유액형 양모제

(A상)

화합물 5 0.01중량%

폴리옥시에틸렌(60몰) 부가 경화피마자유 2.0

글리세린 10.0

디프로필렌글리콜 10.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜(분자량 1500) 5.0

(B상)

세틸이소옥타네이트 10.0

스쿠알렌 5.0

바세린 2.0

프로필파라벤 2.0

(C상)

카르복시비닐폴리머 1% 수용액 30.0

헥사메타인산 소다 0.03

이온교환수 8.35

(D상)

이온교환수 4.5

(E상)

카세이카리 0.12

이온교환수 잔여

(제조법)

A상, B상을 각각 60℃로 가열 용해하고, 혼합하여 호모믹서 처리하여 겔상 물질을 얻었다. 이것에 D상을 서서히 첨가하여 호모믹서로 분산한 후, 여기에 용해한 C상을 첨가하고, 또 용해한 E상을 첨가하여 호모믹서로 유화하여, O/W 유액형 양모료(養毛料)를 얻었다.

실시예 8 크림상 양모료

(A상)

화합물 7 1.0중량%

유동파라핀 5.0

세토스테아릴알콜 5.5

글리세릴모노스테아레이트 3.0

EO(20몰)-2-옥틸도데실에테르 3.0

프로필파라벤 0.3

향료 0.1

(B상)

글리세린 8.0

디프로필렌글리콜 20.0

폴리에틸렌글리콜(분자량 4000) 5.0

헥사메타인산 소다 0.005

이온교환수 잔여

(제조법)

A상, B상을 각각 가열 용해하여 혼합하고, 호모믹서로 유화하여 크림상 양모료를 얻었다.

실시예 9 헤어토닉

화합물 8 10.0중량%

페퍼민트(1,3-부틸렌글리콜 용액) 0.1

N,N-디메틸-2-도데실아민옥시드 1.0

히녹티올 1.0

비타민 B6 0.2

비타민 E 아세테이트 0.02

멘톨 0.2

월년초엑기스 1.0

살리실산 0.1

마이카이카(에탄올 추출액) 0.5

프로필렌글리콜 2.0

히알론산나트륨 0.01

폴리옥시에틸렌(10몰) 모노스테아레이트 2.0

75% 에탄올 잔여

(제조법)

75% 에탄올에 상기 각 성분을 차례로 첨가하고, 교반 용해하여 헤어토닉을 얻었다.

실시예 10 헤어토닉

화합물 9 10.0중량%

알테아(에탄올 추출액) 1.5

요크이닌(에탄올 추출액) 1.5

N,N-디메틸-2-테트라데실아민옥시드 0.05

히녹시티올 1.0

비타민B6 0.2

비타민 E 아세테이트 0.02

멘톨 0.2

살리실산 0.1

카콘(에탄올 추출액) 0.5

프로필렌글리콜 0.01

히알론산나트륨 0.01

폴리옥시에틸렌(10몰)모노스테아레이트 2.0

70% 에탄올 잔여

(제조법)

70% 에탄올에 상기 각 성분을 차례로 첨가하고, 교반 용해하여 헤어토닉을 얻었다.

실시예 11 에어졸 양모료

(원액처방)

화합물 1 0.6중량%

95% 에탄올 50.0

글리틸레틴산 0.1

알테아(에탄올 추출액) 0.05

페퍼민트(에탄올 추출액) 0.05

월년초엑기스 0.1

라우릴황산나트륨 0.1

N,N-디히드록시메틸-2-데실아민옥시드 0.2

경화피마자유에틸렌옥시드(40몰) 부가물 0.5

젖산 적량

젖산나트륨 적량

향료 적량

색소 적량

정제수 잔여

(충전처방)

원액 50.0

액화석유가스 50.0

(제조법)

원액 처방을 용해한 후, 이것을 캔에 충전하여, 벌브 장착 후, 가스를 충전하여 양모료를 얻었다.

Claims (17)

1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 양모제.

   (화학식 1)

   (상기 화학식 1에서, R¹∼R⁴중, 하나는 C_14-22알킬기, C_14-22알콕시기, 또는 C_14-22알실옥시기이며, 그외는 각각 H, OH, C_1-3알킬기, 또는 C_1-3알콕시기이다.

   단, R¹또는 R³의 한쪽이 C_14-22알콕시기이고, 또 R², R⁴중 어느 하나가 C_1-3알콕시기인 경우, R¹또는 R³의 다른 쪽은 H, C_1-3알킬기 또는 C_1-3알콕시기이다

   또, R¹또는 R³의 한쪽이 C_14-22알실옥시기인 경우, 상기 화학식 1의 화합물은 적어도 하나의 C_1-3알콕시기를 갖는다.)
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 R¹이 C_14-22알킬기인 것을 특징으로 하는 양모제.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 R¹이 헵타데실기, R²가 메톡시기, R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
4. 제 2 항에 있어서,

   상기 R¹이 헵타데실기, R²및 R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 R¹이 C_14-22알실옥시기인 것을 특징으로 하는 양모제.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 R¹이 옥타데카노일옥시기, R²가 메톡시기, R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
7. 제 1 항에 있어서,

   상기 R²가 C_14-22알콕시기인 것을 특징으로 하는 양모제.
8. 제 7 항에 있어서,

   상기 R²가 헥사데실옥시기, R¹이 메톡시기, R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
9. 제 7 항에 있어서,

   상기 R²가 헥사데실옥시기, R¹및 R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
10. 제 1 항에 있어서,

    상기 R¹가 C_14-22알콕시기인 것을 특징으로 하는 양모제.
11. 제 10 항에 있어서,

    상기 R¹가 헥사데실옥시기, R²및 R³가 메톡시기인 것을 특징으로 하는 양모제.
12. 제 10 항에 있어서,

    상기 R¹가 헥사데실옥시기, R²가 OH기, R³가 메톡시기인 것을 특징으로 하는 양모제.
13. 제 10 항에 있어서,

    상기 R¹가 헥사데실옥시기, R²가 H, R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 R⁴가 H기인 것을 특징으로 하는 양모제.
15. 제 10 항에 있어서,

    상기 R¹가 옥타데실옥시기, R²및 R⁴가 메틸기, R³가 OH기인 것을 특징으로 하는 양모제.
16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 양모제의 유효량을 포유동물의 피부에 도포하는 것을 특징으로 하는 양모방법,
17. 제 16 항에 있어서,

    상기 포유동물의 피부가 사람의 두피인 것을 특징으로 하는 양모방법.