KR20020035007A - 카로테노이드 및 생물학적 조직에서 관련된 화학 물질을불침투성 측정하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

카로테노이드 및 생물학적 조직에서 관련된 화학 물질을불침투성 측정하기 위한 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

살아있는 피부(34)와 같은 생물학 조직에서의 카로테노이드와 비슷한 화학 혼합물의 수준을 결정하기 위한 방법 및 장치가 제공된다. 이 방법과 장치는 불침투성이고 빠르며 정확하고 안정하게 카로테노이드 수준을 결정하는데, 결과적으로 암 위험에 대한 진단 정보를 제공할 수 있거나, 카로테노이드 혹은 다른 산화억제 화합물이 진단 정보를 제공할 수 있는 상태를 감식할 수가 있다.

Description

카로테노이드 및 생물학적 조직에서 관련된 화학 물질을 불침투성 측정하기 위한 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR NONINVASIVE MEASUREMENT OF CAROTENOIDS AND RELATED CHEMICAL SUBSTANCES IN BIOLOGICAL TISSUE}
좀더 명확하게, 본 발명은 카로테노이드 및 생물학적 조직에서 관련된 화학 물질을 불침투성 측정하기 위한 방법 및 장치에 관련되며, 산화방지 상태를 평가하고 악성종양 질병 혹은 그에 의한 위험을 감지하는데 진단도구로 사용될 수 있다.
카로테노이드는 사람의 몸에서 매우 중요한 기능을 하는 음식물로부터 나오는 식물 색소이다. 인간의 건강에서 카로테노이드의 역할은 그 연구 영역이 빠르게 증가하고 있다. 많은 카로테노이드의 연구는 레티노이드(retinoid) 혹은 비타민 A에 대한 선구물질의 역할에 그 초점에 맞추어져 있다. 그러나 현 연구는 카로테노이드의 다른 기능에 수행된다. 이것은 산화억제제 활동, 면역 반응 조절, 세포간의 연락 및 틈 연합 조절을 포함한다.
카로테노이드가 여러 가지 조직에서 악성종양의 형성에 대해서 어느정도의 생물학적 보호를 제공한다는 것이 증명되어왔다. 예를 들어, 카로테노이드는 피부,타액선, 젖샘, 간장, 결장과 같은 조직에서 악성종양이 형성되는 것을 방지하는 것이 동물 모델을 통해 나타났다. 또한, 낮은 수준의 카로테노이드 및 레티노이드 같은 관련 물질은 악성종양 장애에 대해 매우 높은 위험 요소 평가되어왔다. 예를 들어, 낮은 수준의 카로테노이드 라이코펜(lycopene)을 갖는 것은 전립선 및 자궁암; 폐암의 카로테노이드 루테인(lutein), 제악산딘(zeaxanthin), 알파-카로틴(alpha-carotene), 베타-카토틴; 후두암의 베타-케로틴과 관계있다. 그러므로, 양적으로 카로테노이드, 레티노이드 및 다른 관련된 물질의 화학적 농도를 측정하는 것은 암의 존재하거나 그에 대한 위험성을 표시하는 것을 제공한다.
미국에서 가장 일반적인 암은 피부암이다. 환자교육에도 불구하고 피부암 발병율은 계속 증가하고 있다. 악성종양에 관한 피부에 관련된 화학의 수준을 감지하는 것을 제공하는 방법은 피부암을 취급하고 조기 진단하는 의사 및 의학 관계자에게 큰 도움이 된다.
피부에 있는 카로테노이드가 악성종양을 생물학적으로 보호를 하는 것이 이론회되었다. 그러나, 대부분의 발견은 피부 및 피부 악성종양의 카로테노이드 농도는 직접적으로 측정되지 않고 환자에 있는 카로테노이드의 수준에 있는 데이터는 형장으로부터 간접적으로 얻어진다는 사실에 그 절충점이 있다.
피부암과 관련된 화학물질의 존재를 발견하기 위한 종래의 방법은 주로 생체검사 혹은 침투절차를 통해 얻어진 조직의 분석을 통한 것이다. 카로테노이드를 측정하기 위한 현 표준 방법은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술을 통해서이다. 이같은 기술은 적어도 24시간 걸리는 환자에게서 많은 양의 조직을 떼어내서분석하고 처리한다. 이러한 형식의 분석에서 완전히 분해되지 않으면 조직은 손상된다.
눈의 반점 조직에서의 카로테노이드 수준을 측정하는 불침투법은 미국 특허 제 5,873,831에 공지되어 있고 참고로 사용되었으며, 카로테노이드 및 관련 물질의 수준은 종래의 라만(Raman) 분광술로 알려진 기술로 측정된다. 이것은 특정한 화학 혼합물의 존재함과 농도(적합한 보정이 수행됨)를 식별하게 된다. 이러한 기술에서 거의 단색성인 빛이 측정된 샘플에 입사되고, 입사광은 다른 주파수는 갖는 비탄력적으로 산란광이 발견되고 측정된다. 입사광과 산란광 사이의 주파수 변동은 라만변동으로 알려져 있고, 이러한 변동은 특정한 분자의 회전 에너지 상태 혹은 진동 에너지 상태의 "지문"인 에너지에 부합한다. 통상적으로 분자는 몇가지 특색있는 라만 활성 진동 혹은 회전 에너지 상태를 나타내므로 문자의 라만 스펙트럼 측정은 분자의 지문을 제공하며, 일련의 스펙트럼으로 뾰족한 진동 혹은 회전 피크(peak)의 분자 특성을 제공한다. 라만 산란광의 강도는 중요한 분자의 농도에 직접적으로 관계한다.
라만 분광술에 관련된 한가지 어려운점은 라만 산란광에 고유한 매우 낮은 신호 강도이다. 산란광 강도는 제 4 에지지원에 일어난 주파수의 비율에 따른다. 약한 라만신호는 레일리(Rayleigh) 산란광과는 구별되며, 입사광과 같은 주파수의 탄성 산란광이고 총 산란광의 더 큰 부분으로 구성되어 있다. 라만신호는 필터, 회절격자, 혹은 다른 파장 분리 장치를 사용하여 레일리 산란광으로부터 분리될 수 있는데, 그러나 빛이 파장 분리 장치를 통과할 때 발생할 수 있는 추가적인 감쇠를통해 측정된 라만 신호를 약화시키는 효과를 가져올 수 있다. 실제로, 라만 산란광은 매우 발견하기에 어렵다. 한가지 가능한 시도는 조직 샘플에 입사 레이저 출력을 증가시켜 라만신호 높이는 것이지만 이것은 샘플을 태우거나 녹일 수가 있다.
이러한 어려움들을 극복하기 위해, 동조 라만 분광술로 알려진 기술을 사용하는 것이 미국 특허 제 5,873,831호에 공지되어 있다. 이러한 기술은 미극 특허 제 4,832,483 호에 공지되어 참고로 제시되어 있다. 동조 라만 분광술에서, 사용된 입사조명은 중요한 분자의 전기 에너지 전이에 상응하는 동조 주파수에 상응하는 주파수를 갖는다. 이것은 고강도 입력 신호를 사용하지 않고 라만 출력 신호를 강하게 높이는 효과를 가지므로, 레이저 연소에 의해 발생될 수 있는 샘플에 손상을 제거한다. 또한 이러한 동조 라만 신호는 실제로 눈이 보이지 않는 비동조 라만 신호보다 훨씬 높은 강도를 갖는다. 그러므로, 동조 라만 분광술에서는 오직 중요한 종류에 속해 있는 라만 신호만이 얻어진다.
전술된 미국 특허 제 5,873,831 호에, 동조 라만 기술이 카로테노이드 루테인 및 제악산딘의 수준을 측정하기 위해 사용되는데, 두 개의 화학물질은 사람 눈의 건강한 분자 조직과 관련된다. 상기 미국 특허 4,832,483은 혈장에 있는 특정한 카로테노이드를 측정하기 위해 동조 라만 분광술을 사용하며, 다양한 악성종양의 존재를 나타내기 위한 방법으로써 라만 스펙트럼의 피크 강도의 비율을 사용하도록 제안한다.
라만 측정에 관련된 또 하나의 어려운 점은 피부의 중요한 물질이 입사광을 산란시키는 것 뿐만 아니라, 실제 강도로 형광을 발하고 흡수할 수 있다는 것이다.이러한 형광은 종종 매우 강한 높이 넓은 신호로 구성되는데, 이 신호는 라만 스펙트럼의 피크를 압도하거나 제거되려는 경향이 있어서 중요한 물질의 양 및 그것을 식별하는 것은 실제적으로 불가능하다.
형광 분광술은 그 자체가 생물학 조직의 화학 혼합물의 양을 측정하도록 사용될 수 있는 또 다른 기술이다. 예를 들어 미국 특허 제 5,697,373 호에 자궁경부의 조직 이상을 발견하기 위해 라만 분광술 및(혹은) 형광 분광술을 사용하는 것이 공지되어 있다. 형광 측정의 단점은 많은 다른 분자들이 주파수의 대역밴드에서 형광을 발하기 때문에 이 같은 측정은 특정한 물질의 농도 혹은 존재를 확실히 식별하기 위해 사용될 수가 없다.
그러므로 생물학 조직의 변화정도를 나타내는 카로테노이드 혹은 다른 화학 혼합물의 수준을 안전하고 불침투적으로 빠르고 정확하고 명확하게 측정하기 위한 장치 및 방법으로 제공하고, 이러한 정보를 사용하기 위해 모든 종류의 생물학 조직에서의 암의 위험성 혹은 다른 질병의 위험성을 평가하는데 도움을 준다.
본 발명은 일반적으로 생물학 조직에서 발견되는 화학 합성물의 수준을 측정하기 위한 기술에 관련된다.
도 1은 본 발명에 따르는 장치의 일반적인 도식도;
도 2는 본 발명에 따르는 시험장치의 도식도;
도 3은 배경 형광 스펙트럼과 함께 살아있는 피부로부터 얻어진 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프;
도 4는 배경 형광이 제거된 후 도 3의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프;
도 5는 다양한 레이저 활성 파동에서 측정된 인간 피부의 형광 배경을 나타내는 그래프.
도 6은 인간 피부 형광의 소실 활동을 나타내는 그래프;
도 7은 피부의 형광 및 카로테노이드의 라만 산란에 대한 활성 효과의 스펙트럼 종속을 나타내는 그래프.
도 8은 형광의 부분 표백의 형광 스펙트럼을 나타내는 그래프;
도 9는 인간 피부 형광의 표백 반응의 활동을 나타내는 그래프;
도 10은 다양한 위치에서 측정된 살아있는 인간 피부의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프.
도 11은 피부의 인접한 발암영역 및 건강한 피부의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프;
* 부호 설명
12 ... 광원14 ... 전송 및 수집 시스템
16 ... 중간 밀도 필터17 ... 회절격자
18 ... 슬릿20 ... 광선 분리기
22 ... 첫번째 렌즈24 ... 두번째 렌즈
본 발명은 피부 같은 조직에서 비슷한 물질과 카로테노이드의 수준을 양적으로 측정하기 위해 동조 라만 분광술을 사용한다. 이러한 기술에서, 단색 레이저 빛은 중요한 조직의 영역에 직접 가해진다. 조직으로부터 산란된 빛은 입사 레이저 빛과 동일한 주파수의 레일리 산란광으로 주요 부분을 포함한다. 레일리 및 라만 산란광은 통상적으로 파장 선택 필터링으로 분리되고, 최종 라만 신호는 민감한 빛 감지 시스템을 사용하여 측정된다. 최종 라만 신호는 데이터 양 표시 시스템에 의해 분석될 수 있으며, 여기서 바탕 형광 신호는 제거되며, 결과가 표시되고 종래의 보정 표준에 비교된다.
본 발명의 이러한 목적 및 특징 그리고 다른 목적 및 특징은 다음 설명에서 더욱 분명해지며 하기 설명될 실시예에서 알게 될 것이다.
이러한 방법을 설명하기 위해, 본 발명의 목적 및 다른 이점이 얻어지며, 본 발명의 좀더 명확한 설명은 첨부된 도면과 설명될 실시예를 참고로 묘사된다. 본 발명에 대한 도면은 통상적인 실시예만을 도시하지만 제한되지는 않으며, 도면을 따라 자세한 설명이 이루어질 것이다.
본 발명은 생물학 조직 뿐만 아니라 신체 분비액의 카로테노이드 및 관련된 화학물질을 불침투적으로 발견하고 측정하는 장치 및 방법에 관련된다. 특히, 이러한 방법 및 장치는 인간의 피부와 같은 생물학적 조직에서 이성질체 및 대사물질 뿐만 아니라 카로테노이드의 농도를 양적으로, 불침투법으로, 빠르게 측정하는 것을 가능하게 한다. 이것은 종래 기술에 필요했던 HPLC 분석에 대한 샘플을 준비하거나 조직을 제거할 필요가 없다.
본 발명은 직접적 그리고 양적 광학 진단 기술이 사용될 수 있는데, 본래 조직의 낮은 강도 조명을 사용하고 높은 공간 해상도를 제공하며, 조직의 카로테노이드의 정밀한 양을 가능하게 한다.
본 발명의 기술로 불침투적으로 측정될 수 있는 생물학적 조직의 예는 인간의 피부, 경부(cervix), 결장(colon), 폐를 포함한다. 측정될 수 있는 신체 분비액은 침, 혈액, 점액(mucus)을 포함한다.
본 발명은 피부와 같은 생물학 조직에 있는 카로테노이드 및 비슷한 물질이 존재함을 식별하고 양을재기 위해 사용되는 동조 라만 분광술을 사용한다. 이 기술에서, 거의 단색성인 레이저 빛은 조직에 직접적으로 적용되며, 산란광은 스펙트럼으로 필터링되고 감지된다. 산란광은 레일리 및 라만 산란광으로 구성된다. 레일리 빛은 탄성적으로 산란되는데 입사 레이저광과 동일은 파장으로 산란된다는 것을 의미한다. 대부분의 산란광은 탄성적으로 산란된다. 빛의 나머지 적은 부분은 비탄성적인 방법으로 산란되고, 입사 레이저광과는 다른 주파수를 갖는다. 이러한 비탄성적인 산란광은 라만 신호를 형성한다. 레이저과 라만 산란광 사이의 주파수 차이는 라만 변동에 알려져있고 통상적으로 파동수의 차이(주파수 혹은 파장의 차이)로 측정된다. 라만 변동의 크기는 존재하는 화학물의 종류를 나타내며, 라만 신호의 피크 강도는 화학물의 농도에 직접적으로 관계된다. 라만 분광술이 유용한 이유 중 하나는 특정한 파동수 변동이 특정한 화학 구조에 관련된 진동 혹은 회전 고유상태의 특정 모드에 부합하여, 이러한 화학 구조의 "지문"을 제공한다. 라만 변동은 사용된 입사광 파장에 독립적이며, 이론적으로 강하고 단색성 광원이 이러한 기술에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 동조 라만 분광술은 고유의 약한 라만 신호를 측정하는데 관련된 어려움을 극복하도록 도움을 준다. 동조 라만 분광술에서, 중요한 분자의전자 전이에 상응하는 흡수 피크에 가까운 파장의 레이저 공급원이 사용된다. 중요한 분자의 전자 흡수 주파수와의 동조에 가까운 입사광을 만들어서, 라만신호는 향상되며, 낮은 입사 레이저 출력을 사용할 수 있는 이점을 제공하며(결과적으로 조직의 손상을 최소화함),그 결과 감지 장치의 감도에 대한 절실한 필요성이 줄어든다.
짧은 가시 레이저 파장을 사용하는 조직의 라만 분광술은 높은 본래의 형광으로 인해 일반적으로 불가능한데, 특히 피부 조직에 있어서 그렇고, 더 약한 라만 신호 감춘다. 본 발명은 분자군과 레이저의 선택적인 동조 결합으로 인해 카로테노이드 라만 신호를 선택적으로 그리고 격렬하게 증가시키는 방식으로 짧은 가시 파장을 사용하며, 분자 자체는 매우 약한 형광만 나타내는 것으로 알려져있다. 이러힌 신호 향상은 카로테노이드 수준이 강한 본래의 형광이 존재할 때에도 결정되도록한다. 조직이 빛을 산란시킨 뿐만 아니라(탄성적으로 비탄성적으로), 빛을 흡수하기 때문에, 배경 형광은 라만 분광술 측정 중에도 발생된다. 하기 자세히 설명되겠지만, 배경 형광은 라만 스펙트럼으로부터 제거될 수 있고, 최종 스펙트럼은 라만 카로테노이드 신호를 명확하게 표시할 수 있도록 확대될 수 있다. 보통 라만 신호가 인간의 조직에 대한 통상으로 높은 형광 배경에 묻히는 것과 같이 유용한 라만 신호는 본 발명에 사용된 가시 파장 범위에 있는 낮은 레이저 출력 수준에서 측정될 수 있는 것은 예기치 않는 것이다.
본 발명에 따라 카로테노이드 및 관련된 화학 물질의 불침투 측정에 대한 방법에서, 레이저 같은 광원은 검출될 카로테노이드에 대한 파장 변동의 라만 응답을제공하는 파장에서 빛을 발생시키도록 사용된다. 레이저광은 조직에 직접적으로 적용되며, 조직의 파괴를 일으키지 않고 카로테노이드의 수준을 변화시키지 않는 강도를 갖는 빛을 사용한다. 조직으로부터 탄성적 그리고 비탄성적으로 산란된 빛은 모아지며, 비탄성적으로 산란된 빛은 독자적인 에너지 변동을 갖으며, 조직의 카로테노이드에 상응하는 라만 신호를 만드는 양적인 강도를 갖는다. 탄성적으로 산란된 빛은 필터링되고, 라만신호를 형성하는 비탄성적으로 산란된 빛의 강도는 그 양이 측정된다.
카로테노이드 분자로부터 비탄성적으로 산란되고 라만 신호를 형성하는 빛의 강도는 살아있는 환자의 암 같은 악성종양 질병의 존재하거나 그런 위험성을 평거하기 위한 일반적인 생물학적 조직으로부터 산란된 라만의 강도와 비교될 수 있다. 예를 들어, 의심되는 악성 생물 조직의 라만 신호 강도와 정상에 가까운 생물 조직으로부터 산란된 라만 강도 사이의 차이는 질병의 위험 혹은 질병이 존재함을 나타낸다. 라만 신호의 강도는 조직의 산화억제 상태를 평가하기 위해 그 양이 측정될 수 있다.
도 1은 라만 분광술을 사용하여 카로테노이드 및 그와 비슷한 물질을 측정하기 위한 본 발명의 장치(10)를 도식적으로 묘사한다. 장치(10)는 간섭광원(12)을 포함하는데, 한가지 실시예는 저 출력 아르곤 이온 레이저이다. 선택적으로 광원(12)은 거의 단색성인 빛을 발생시키기 위한 다른 장치로 구성된다. 광원(12)은 검출될 카로테노이드의 흡수 대역을 중첩시키는 파장의 빛을 발생시킨다. 선호적으로 카로테노이드의 경우에 이어서 광원(12)은 450nm에서 520nm 범위의 레이저빛을 발생시키는데, 중요한 카로테노이드의 흡수 대역에 상응한다. 이같은 레이저 빛은 사업적으로 생산된 아르곤 레이저가 될 수 있다. 예를 들어, 푸른/녹색 아르곤 레이저 라인은 동조하여 4880Å 혹은 5145Å 아르곤 레이저 같은 카로테노이드의 전기적 흡수를 활성화 시키도록 사용될 수 있다. 그러나 본 발명은 이러한 파장 내에서 발생되는 빛에 한정되지 않는데, 필요할 경우 자외선 스펙트럼 부분에 발생되는 카로테노이드의 흡수 변이를 중첩하는 UV 레이저 라인과 같은 빛의 다른 파장이 이용될 수 있기 때문이다.
광원(12)은 광선 전달은 수집 시스템(14)과 광학적인 교신을 하고, 이 시스템은 검출될 조직에 레이저 빛을 직접적으로 적용시키는 다양한 광학 요소를 포함할 수 있고 산란광을 수집한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 전송 및 수집 시스템(14)의 광학 요소는 중간 밀도 필터(16), 회절격자(17), 슬릿(slit)(18), 광선 분리기(20), 첫 번째 렌즈(22), 두 번째 렌즈(24)를 포함한다. 광원(12)으로부터 나온 레이저 광선을 갖는 광학 요소의 상호작용은 하기 자세히 설명될 것이다.
전송 및 수집 시스템(14)은 라만 분광술 같은 스펙트럼으로 선택 시스템(26)과 광학으로 상호 작용하는데, 라만 분광술은 레일리 산란광으로부터 라만 산란광을 스펙트럼으로 분리하는 기능으로 수행한다. 스펙트럼 선택 시스템(26)은 회절격자 단색화장치, 입체영상(holographic) 필터, 절연 필터, 음파-광학 필터, 프리즘과 이들의 조합으로 된 다양한 광학 요소를 포함할 수 있다.
스펙트럼 선택 시스템(26)은 광검출 시스템(28) 같은 검출 수단과 광학적으로 상호 작용하는데, 이러한 광검출 시스템은 피부의 카로테노이드의 주파수 특성과 같이 중요한 주파수 범위에서의 주파수 기능으로써 라만 산란광의 강도를 측정할 수 있다. 광검출 시스템(28)은 CCD(charge Coupled Device) 검출기 어레이(array), 증가된 CCD 검철 어레이, 광정 증폭관 장치, 광정 다이오드 같은 장치로 구성되지만, 꼭 여기서만 제한되는 것은 아니다.
스펙트럼 선택 시스템(26)과 광검출 시스템(28)은 냉각 전하결합 실리콘 검출 어레이로 빠르게 검출하는 중간 해상도 회절격자 분광계 같은 상업 분광계 시스템으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 단색화장치는 1200 lines/mm의 분산 회절 격자를 채용하고 25㎛ 픽셀 폭을 갖는 액화 질소 냉각 실리콘 CCD 검출 어레이를 채용하도록 사용될 수 있다. 다른 적합한 분광계는 CCD 카메라와 접속되어 있고 부피 입체영상 전송 회절격자를 채용하는 입체영상 이미지 분광계이다. 스펙트럼 선택 시스템(26) 및 광검출 시스템(28)은 강화 CCD 카메라 같은 저광량 CCD 이미지 어레이에 관련되어 사용되는 스펙트럼 선택 광학 요소를 포함하는 라만 이미지 시스템에 조합될 수 있다.
검출된 빛은 선호적으로 광검출 시스템(28)에 의해 컴퓨터 모니터와 같은 출력 표시기에 시각적으로 표시될 수 있는 신호로 변환된다. 필요하다면 광검출 시스템(28)은 광 신호를 다른 디지털 혹은 숫자 형식으로 변환할 수 있다. 합성 라만 신호 강도는 선호적으로 양측정 시스템(30) 같은 양 측정 수단을 통해 분석되며, 이러한 양 측정 시스템은 다른 실험으로부터 화학적으로 측정된 카로테노이드 수준과 비교하여 보정될 수 있다. 양측정 시스템(30)은 컴퓨터가 될 수 있는데, 선호적으로 배경 형광 스펙트럼을 제거하는 것과 같은 스펙트럼 조작을 할 수 있는 데이터 취득 소프트웨어가 설치되며, 안전한 레이저 출력 밀도를 사용하는 동안 배경없는 라만 신호를 가능하게 한다. 양측정 시스템(30)은 CCD 이미지 표시 혹은 모니터로 구성된다. 양측정 시스템(30)은 하나의 컴퓨터에 출력장치가 조합되며 신호 강도가 실제 카로테노이드 수준과 보정이 된 것과 같은 다른 실험에서 얻어진 카로테노이드 수준의 결과를 보정할 수 있다.
장치(10)가 작동하는 동안데, 레이저 광선(32)은 광원(12)으로부터 발생되며, 전송 및 수집 시스템(14)에 출력 광섬유를 통해 직접적으로 적용된다. 레이저 광선(32)은 레이저 출력을 감소시키는 중간 밀도 필터(16)를 통해 직접적으로 적용되고 분산 회절 격자(17)에 반사고, 레이저 플라즈마 라인을 제거하기 위해 슬릿(18)를 통과한다. 그런다음 광선은 빔 분산기(18)를 직접 통과하고 첫 번째 렌즈(22)에 의해 측정될 조직(34)위에 약하게 초점이 맞추어진다. 출력 밀도 혹은 광선의 빛 강도는 선호적으로 1ms에서 약 10,000s의 노출 시간에서 약 200mW/㎠까지의 범위에 있다. 조직(34)으로부터 후방산란된 빛은 첫 번째 렌즈(22)에 의해 수집되며, 두 번째 렌즈(34)를 향해 광선 분산기(20)에 반사되는데, 이 두 번째 렌즈는 빛을 라만 분광계와 같은 스펙트럼 선택 시스템(26)에 가도록 하는 출력 광섬유 안으로 빛을 모은다. 라만 신호가 스펙트럼 선택 시스템(26)의 레일리 빈으로부터 분리된 후에, 라만신호는 광검출 시스템(28)으로 직접 적용되는데, 이 시스템은 카로테노드에 대해 약 800에서 2000㎝-1의 중요한 라만 피크를 포함하는 범위의 주파수 함수로써 빛의 강도를 측정한다. 그런다음 광 검출 시스템(28)은 라만신호를 컴퓨터 모니터 같은 시각적으로 표시하기에 적합한 형태로 변환하고, 합성 라만 신호는 양측정 시스템(30)를 통해 분석된다.
본 발명은 특히 사람 피부에 있는 총 카로테노이드 용량을 검출하는데 유용하다. 건강한 피부에서 발경된 몇가지의 카로테노이드는 올-트랜스-베타 카로틴(all-trans-β-carotene), 라이코펜(lycopene), 랑카-카로틴, 감마-카로틴, 피토엔(phytoene), 피토플루언드(phytofluence), 셉타프레노-베타-카로틴(septapreno-βcarotene), 7, 7' 디히드로-베타-카로틴(dihydro-β-carotene), 아스타크산틴(astaxanthin), 칸타크산틴(canthaxanthin), 제아크산틴(zeaxanthin), 루테인, 베타-아포(apo)-8'-카로틴, 바이올라산틴(violaxanthin), 로독산틴(rhodoxanthin)을 포함한다. 이것들은 다른 길이와 연결로 서로 사슬모양으로 된 분자이며, 모두 각각 탄소 이중 및 단일 접착을 이루는 탄소 백본(backbone)을 갖는다. 이러한 접착의 진도은 모든 카로테노이드에 대해 공통적이며 라만 분광술로 검출될 수 있다. 카로테노이드의 파동수 변동은 일반적으로 800에서 2000㎝-1(파동수)의 범위 있는 분리측정으로 알려져있다. 예를 들어, 카로테노이드 루테인 및 케아크산틴은 각각 약 1160㎝-1에서 1520㎝-1의 파동수 변동을 갖는 것으로 알려져있다.
카로테노이드는 피부 산화억제 방어 시스템의 중요한 요소이며, 자유 라디칼(radical) 및 단일 산화 스캐빈저(scavenger)의 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, 카로테노이드는 피부를 수많은 해로운 반응 산화종(ROS)으로부터 보호하는데, ROS는 피부를 태양빛 같은 자외선(UV)에 과다하게 노출되어 발생한다. ROS는 잠재적으로 산화세포 손상 및 기저세포 암종, 편평상피세포 암종 악성 흑색종 같은 피부암을 형성시킨다. 또한, UV 빛 노출은 면역억제 및 조기 피부 노화을 일으킨다. 일단 형성되면 ROS는 DNA, 단백질, 불포화 지방산에 효과적으로 반응하여, DNA 가닥이 끊어지고 산화 손상이 일어나고, 단백질-단백질과 단백질-DNA의 횡 연결이 끊어진다. 리피드(lipid)의 산화는 세포에서 상대적으로 긴시간 존속하는 리피드 과산화물을 형성할 수 있으므로, 라디칼 체인 반응을 시작하고 산화 손상을 도울수 있다.
피부 및 부피암의 위험성과 다른 질병의 카로테노이드, 레티노이드 및 비슷한 화학물질의 수준 사이의 상호관계가 전술되었다. 피부에 낮은 수준의 카로테노이드를 갖고 있는 사람은 피부암 발병위험이 크다. 그러므로, 카로테노이드가 피부테 얼마나 존재하는지 결정되면, 암에 대한 위험성이 평가될 수 있고, 만약 낮은 수준의 카로테노이드가 측정되면, 식이용법 같은 예방 단계가 수행된다.
피부암의 존재를 평가하는 현 방법은 의심가는 조직의 영역을 절제하고 조직분석을 수행한다. 이것은 침투적은 과정이며 보통 말기 암에 수행되므로 적합한 치료를 하기 위해 적시에 효과적인 방법으로 전암증상의 상태 혹은 암 초기 발견에 유용하지 않다. 본 발명은 암의 위험성을 결정하는데 도움을 주도록 카로테노이드의 불침투 측정을 제공하여 이러한 어려움 점들이 극복한다.
본 발명은 다양한 인간의 조직 및 신체 분비액의 카로테노이드 수준에 대한 빠르고, 불침투 평가만 제공하는 것이 아니라, 많은 추가적인 이점을 잇다. 이것은인간의 조직에 있는 모든 산화억제 상태를 평가하고; 공간적 분해 라만 데이터 혹은 라만 이미지를 사용하여 초기 암 진단을 제공하며; 암예방의 많은 모집단의 연구와 카로테노이드 혹은 다른 산화억제에 관련된 질명을 연구하는데 적합하게 사용되는 여과 도구를 제공하며; 조직 카로테노이드 혹은 다른 산화억제 내용의 식이요법을 감시하고; 카로테노이드 분포를 평가하고 화장품 합성물을 흡수하기 위한 도구를 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법과 장치는 피부, 피부 손상, 피부 악성종양의 카로테노이드 수준을 측정하는데에 효과적이다. 본 발명은 2차원 라만 도표를 만드는데 암 가장자리를 한정하는 불침투법을 제공하여, 시간 낭비를 없애고 종양 가장자리에 대해 즉각적인 수술을 가능하게 한다. 카로테노이드 수준을 측정하는 것은 개별의 피부손상의 잠재적인 악성종양을 예측하는 것으로 사용될 수가 있다.
다양한 실험이 강한 라만 신호가 저광 노출을 사용하여 살아 있는 사람의 피부의 여러 부위에 대해 쉽게 얻어질 수 있다는 것을 증명하기 위해 수행되었다. 다음 예는 이러한 실험들 뿐만 아니라 실험들로부터 나온 결과를 사용하기 위한 장치 및 과정을 설명한다.
예 1
사람 피부의 카로테노이드의 라만 측정에 적합한 실험장치(40) 도 2에 도식적으로 도시된 바와 같이 조립되어 있다. 장치(40)는 광선 전송 및 수집 렌즈를 갖는 광모듈(42)를 포함하고, 분광계 요소를 포함하는 라만 모듈(44)을 포함한다. 광 모듈(42)은 헨드헬드(hand-held) 광선 전송 및 수집 장치로 설계되었어, 샘플이5cm 의 광성 수집 렌즈 내에 있는 것과 같이 산란 샘플(사람 피부)에 아주 가까이에 놓일 수 있다. 이것은 장치가 높은 f-숫자 및 높은 빛 처리량을 갖도록 한다.
활성원으로써, 아르곤 레이저(46)의 파란/녹색 라인이 사용된다. 아르곤 레이저(46)는 작동 중에 활성 레이저 빛이 입력 광학 섬유를 통해 광 모듈(42)로 들어가도록 광 모듈(42)과 광학적으로 서로 상호작용 한다. 레이저 빛 영역은 광선 분리기에 의해 분리되며, 광 모듈(42)에 들어가지 전에 참고 목적으로(도시안됨) 광검출기로 샘플링된다. 레이저 빛은 입력 광섬유외부로 나와 첫 번째 렌즈(48)와 평행한 광모듈(42)로 들어가며 첫 번째 좁은 대역너비 필터(50)를 통과한다(절연 간섭 필터 혹은 입체영상 노치(notch) 필터). 그런다음 빛은 한 쌍의 이색 광선 분리기(52),(54)에서 반사되고 두 번째 렌즈(56)를 통해서 살아있는 피부조직에 직접적으로 적용된다. 좁은 대역너비 필터(50)는 레이저 플라즈마 라인, 잠재 섬유 발산 및 섬유 라만 산란을 제거하는 역할을 한다. 광선 분리기(52),(54)는 488nm의 파장을 통과시키고 동시에 500nm 이상의 파장을 반사하기 위해 절연되고 코팅된다. 현재 실험에서, 2nm의 피부 반점 크기는 약 200mW/㎠ 출력밀도(ANSI 표준에서 안전하다고 여겨짐)의 레이저 빛으로 비춰진다.
피부조직으로부터 나오는 라만 변이 신호는 180 후방 산란 기하학 구조에 수집된다. 산란광은 렌즈(56)에 의해 수집되고 평행되며, 출력 광섬유를 향해 가며, 출력 광섬유는 라만 모듈(44)로 인도되는데, 광선 분리기(54)를 통해 두 번째 좁은 대역너비 필터(58) 및 세 번째 렌즈(60)로 안내된다. 필터(58)는 라만 산란광의 레일리 요소를 거부하고, 동시에 고 광량 처리량을 갖는 카로테노이드스트로크(Stroke) 신호를 전송하기 하도록 설계된다.
라만 모듈(44)은 상업적으로 이용가능한 회절격자 분광계이며, 실리콘 검출 어레이를 갖는 CCD 카메라 (62)와 상호 연결되어있다. 광모듈(42)로 부터의 라만 산란광은 출력 광섬유을 나와서 첫 번째 거울(66)을 통해 반사 회절격자(64)에 보내진다. 빛은 파장이 신호를 흩음에 따라 반사 회절격자(64)로부터 반사되며, 두 번째 거울(68)을 통해 CCD 카메라(62)의 검출 어레이에 상이 맺힌다. 빛 분산에 대한 단일 회절격자 스테이지(stage)를 채용함에 따라 높은 광량 처리량을 허용하고, 라만 모듈(44)은 구두 박스 만한 크기이기 때문에, 소형이고 이동가능하며, 사람에게 사용하기에 적합하다. CCD 카메라(62)는 검출 어레이에 투영된 신호는 컴퓨터(70)의 모니터에 표시되는 것처럼 개인 컴퓨터(70)에 작동가능하게 연결되어 있다.
예 2
예 1의 장치를 갖는 건강한 지원자의 피부로부터 얻어진 통상적인 라만 카로테노이드 스펙트럼이 도 3의 그래프에 나타내있다. 2mm의 피부 반점 크기는 10mW의 488nm 출력으로 비춰진다. 데이터는 광자계수(강도) 대 파장 변이에 대한 표준 형식으로 도시되었다. 스펙트럼은 고유의 약한 라만 신호를 향상시키는 동조 라만 기술을 사용하여 측정된다. 카로테노이드 분자의 라만 피크 특성은 도 3의 그래프에 나타나는데, 넓은 형광 배경에 겹쳐놓인다. 그럼에도 불구하고 라만 피크는 분명히 소멸되며, 높은 동적인 감도 범위의 CCD 검출기를 사용하여 좋은 감도 해상도 및 높은 신호 대 노이즈 비율에 표시될 수 있다. 도 4에 그 예가 도시되었는데, 형광배경은 고차항식에 적합하며 스펙트럼으로부터 제거된다. 배경 형광 스펙트럼은 상업적으로 유효한 스펙트럼 획득 소프트웨어(Rhea사에서 나온 Kestel Spec.)에 의해 제거될 수 있다. 두 개의 피크는 카로테노이드 분자의 각각 1159 및 1524 ㎝-1의 탄소-탄소 단일 및 이중 접착 긴장 진동에 상응하며, 그 피크 높이는 피부의 존재하는 카로테노이드 농도에 관련된다.
예 3
형광 배경 및 사람 피부의 라만 측정에 대한 그 영향을 특징지우기 위해, 사람 피부의 형광 방출 스펙트럼은 458nm, 488nm, 514.5nm 및 532nm의 파란/녹색 활성 파장에 대한 비보(vivo) 내에서 측정되었다. 레이저의 출력 밀도는 0.2W/㎠였고, 1nm 파장 간격에 대한 샘플링 시안은 1초였다. 결과는 도 5의 그래프에 나타나있는데, 적어도 두 개의 폭 및 중첩대역, 600nm 근처 중심에 있는거 하나, 나머지는 750nm 근처에 있는 것으로 구성되는 방출을 나타낸다. 증가된 활성 파장으로, 방출 중앙 최대량은 더 긴 파장으로 약간 변이하고, 모든 강도는 감소하며, 532nm에서의 활성은 오직 방출의 짧은 파장 요소만 남는다. 소위 피부"자동형광)이라고 불리는 것의 원인은 콜라겐(collagen) 세포, 반암(porphyrin) 분자 등등 같은 교유의 형광계로 인하는 것인데, 카로테노이드의 방출에 의한 것은 아니다. 이러한 결론은 또한 도 6의 그래프에 도시된 바와 같이 형광의 감소 운동에 의해 지지된다. 이러한 그래프는 532nm에서 모드 고정된 레이저로부터 나오는 짧은 파동(100ps)으로 활성화 된 후에 시간의 함수로 ~600nm에서의 형광 강도를 도시한다.
반로그 스케일로 플롯되어, 강도는 ~6nm의 수명을 갖는 거의 단일 지수로 감소하는 것을 볼 수 있다. 이 값은 피부에 있는 본래 형광계의 자발적인 방출 수명에 대해 통상적이고 카로테노이드(~200s)에 대한 수명보다 더 큰 크기를 갖는다.
예 4
라만 분산 강도는 활성 파장의 제 4 전력의 역으로 비교하는데, 실제로 더 짧은 활성 파장과 함께 급격히 증가하는 것을 의미한다. 반면에, 라만 신호를 가리는 중첩 형광 또한 짧은 파장과 함께 증가한다. 동조 라만 산란의 경우에서, 광 산란 효과는 추가적으로 산란 종의 전자 흡수작용에 의해 영향을 받는데, 일반적으로전자 흡수 변이의 스펙트럼 의존이 따른다. 그러므로, 라만 피크와 형광 배경 사이의 최대 대비에 대한 최적 활성 조건을 찾기 위해, 활성 조건은 다섯가지의 다른 아르곤 레이저 및 두 배의 Nd:YAG 레이저 파장에 의해 변한다. 활성 전력 밀도는 0.2W/㎠였고, 샘플링 시간은 10초였다. 결과는 도 7의 그래프에 나타나있는데, 1520cm-1에서의 가장 강한 라만 카로테노이드 피크 강도 및 스킨의 배경 형광(열린 고리)에 대해 스펙트럼 의존을 나타낸다. 라만 대 형광 강도에 대한 비율로 부터, 도 7의 그래프에 검은 점으로 나타난 바와 같이, 최적의 활성 파장이 500nm 파장 영역에서 존재함을 나타낸다. 4880 및 5145 Å의 가장 강한 아르곤 이온 레이저 파장은 이러한 최적의 파장에 가까우며, 필요한 전력 수준은 소형이고 상대적으로 비싸지 않는 공기 냉각 레이저로부터 쉽게 얻어질 수가 있다.
예 5
라만 측정을 수행하는 과정에서, 사람 피부의 형광 배경은 부분적으로 몇분의 시간에 대해 희게된다는 것을 발견하였다. 이러한 효과는 도 8의 그래프에 나타나있는데, 커브(a)는 "새로운" 피부 반점을 노출한 바로 다음의 형광 배경에 상응하고, 커브(b)는 488nm의 아르곤 레이저 빛으로 7분간의 노출후의 형광 배경에 상응하는데, 200mW/㎠(안전) 전력 밀도를 사용한다. 형광 스펙트럼의 형상이 변하지 않고 남아있는 동안 강도는 초기 값보다 약 70% 정도 떨어진다. 이 값은 또다른 빛 노출에 대해 안정적이다.
사람 피부 형광의 표백 작용이 추가로 조사되었다. 결과는 도 9의 그래프에 나타나있는데, 488nm 아르곤 레이저의 발광 시간 대 525에서의 형광 강도는 두 개의 활성 강도, 200mW/㎠(커브(a)) 및 25mW/㎠(커브(b))에 대해 각각 플롯되었는데, 형광은 복잡한 지수로 되지 않은 감소 운동을 따른다. 1524㎝-1의 카로테노이드 라만 피크(커브(c))의 시간에 대한 강도가 도 9에 나타나있는데, 형광 표백으로 안내하는 동일한 전력 밀도하에서 변하지 않고 남아있는 것을 나타낸다.
예 6
예 1의 장치가 건강한 자원자의 몸에 있는 여러 가지 피부 영역에 대한 카로테이드 양을 측정하기 위해 사용되었다. 도 10의 그래프는 지원자의 손가락(커브(a)) 및 이마(커브(b))를 측정한 결과 라만 스펙트럼이 제거된 형광을 나타낸다. 손가락으로 부터의 라만 반응은 이마로부터의 반응에 대해 거의 두 배나 높은 것을 볼 수 있는데, 다른 수준의 카로테노이드는 신체의 다양한 피부 영역에존재함을 나타낸다.
지원자의 본래 피부로부터 얻은 추가적인 예비 결과는 카로테노이드의 수준이 동일한 신체 영역임에도 불구하고 사람마다 변함을 나타낸다. 예를 들어, 두명의 백인 남성 이마의 카로테노이드 수준이 인자 38에 의해 다르다는 것을 발견하였다. 또한 예비 데이터는 카로테노이드 수준이 특히 흡연자에게서 감소한다는 사실을 나타낸다.
예 7
예 1에 대한 장치가 편평상피 세포 암을 갖고 있는 지원자의 몸에서 피부 부분에 있는 카로테노이드 양을 측정하기 위해 사용되었다. 도 11의 그래프는 종양에 가까운 건장한 피부 영역을 측정한 결과(커브(a)) 및 종앙 한 가운데를 측정한 결과(커브(b))로부터 라만 스펙트럼이 제거된 형광을 나타낸다. 카로테노이드와 관련된 피크는 1015cm-1,1159cm-1,1524cm-1에서 측정된다. 커브(a)의 피크는 높은 광량자 계수(강도)에 의해 표시된 바와 같이 건강한 피부의 상대적으로 높은 카로테노이드 수준에 상응한다. 커브(b)의 피크는 더 작은 광량자 계수를 나타내고, 종양 피부에 있는 카로테노이드의 낮은 수준을 나타낸다. 그러므로, 감소된 카로테노이드 양을 갖는 종양부분을 포함하여 모든 영역의 카로테노이드 농도에 중요한 차이가 나타난다.
본 발명은 중요한 특징이나 범위를 벗어나지 않는 한도에서 다른 특정한 형식이 실시될 수 있다. 전술된 실시예는 예를 들기 위함이고, 꼭 거기에 제한되지 않는다. 그러므로 본 발명의 범위는 상기 설명보다는 도면에 의해 명확해진다. 청구항과 동일함 범위 내에서 모든 변경이 가능하다.

Claims (32)

  1. 생물학 조직에 종양이 존재함을 불침투적으로 결정하기 위한 방법에서, 상기 방법은;
    검출될 카로테노이드에 대한 파장 변이를 갖는 라만 변이를 만드는 파장의 빛을 발생시키는 광원을 획득하고;
    카로테노이드가 측정될 생물학 조직에 광원으로부터 나온 빛을 직접 적용하는데, 이 빛은 조직을 파괴시키지 않고 조직의 카로테노이드 수준을 변화시키지 않는 상도를 갖으며;
    조직으로부터 산란된 빛을 모으는데, 산란광은 탄성적으로 그리고 비탄성적으로 산란된 빛을 포함하고, 비탄성적으로 산란된 빛은 조직의 카로테노이드에 상응하는 라만 신호를 만들며;
    탄성적으로 산란된 빛을 발견하고;
    라만 신호의 강도를 양으로 측정하는 단계로 구성되는데;
    라만 신호의 강도 및 정상적인 생물학 조직에 인접하여 산란된 라만 강도 사이의 차이는 악성 종양의 위험 및 그 종양이 존재함을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 광원은 검출될 카로테노이드의 흡수 대역을 중첩하는 파장의 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 광원은 약 450nm에서 약 520nm의 파장 범위의 레이저 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 생물학 조직은 살아있는 사람에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 생물학 조직은 살아있는 피부인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 빛은 최고 200mW/㎠의 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 산란광은 피부 카로테노이드의 주파수 특성에서 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 라만 신호는 실제 카로테노이드 수준에서 보정된 신호강도를 통해 양적으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 생물학 조직에서 산화억제 상태를 불침투성으로 결정하는 방법에서, 상기 방법은;
    검출될 카로테노이드에 대한 파장 변이를 갖는 라만 변이를 만드는 파장의 빛을 발생시키는 광원을 획득하고;
    카로테노이드가 측정될 생물학 조직에 광원으로부터 나온 빛을 직접 적용하는데, 이 빛은 조직을 파괴시키지 않고 조직의 카로테노이드 수준을 변화시키지 않는 상도를 갖으며;
    조직으로부터 산란된 빛을 모으는데, 산란광은 탄성적으로 그리고 비탄성적으로 산란된 빛을 포함하고, 비탄성적으로 산란된 빛은 조직의 카로테노이드에 상응하는 라만 신호를 만들며;
    탄성적으로 산란된 빛을 발견하고;
    조직의 산화억제 상태를 평가하기 위해 라만 신호의 강도를 양으로 측정하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 광원은 검출될 카로테노이드의 흡수 대역을 중첩하는 파장의 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 광원은 약 450nm에서 약 520nm의 파장 범위의 레이저 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 생물학 조직은 살아있는 사람에 있는 것을 특징으로 하는방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 생물학 조직은 살아있는 피부인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 산란광은 피부 카로테노이드의 주파수 특성에서 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 9 항에 있어서, 라만 신호는 실제 카로테노이드 수준에서 보정된 신호강도를 통해 양적으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 피부 조직에서 카로테노이드를 불침성으로 측정하는 방법에서, 상기 방법은;
    검출될 카로테노이드에 대한 파장 변이를 갖는 라만 변이를 만드는 파장의 빛을 발생시키는 광원을 획득하고;
    카로테노이드가 측정될 생물학 조직에 광원으로부터 나온 빛을 직접 적용하는데, 이 빛은 조직을 파괴시키지 않고 조직의 카로테노이드 수준을 변화시키지 않는 상도를 갖으며;
    조직으로부터 산란된 빛을 모으는데, 산란광은 탄성적으로 그리고 비탄성적으로 산란된 빛을 포함하고, 비탄성적으로 산란된 빛은 조직의 카로테노이드에 상응하는 라만 신호를 만들며;
    탄성적으로 산란된 빛을 발견하고;
    라만 신호의 강도를 양으로 측정하고;
    피부 조직의 배경 형광 신호를 검출된 카로테노이드의 라만 신호로부터 제거하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 광원은 검출될 카로테노이드의 흡수 대역을 중첩하는 파장의 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 광원은 약 450nm에서 약 520nm의 파장 범위의 레이저 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 빛은 최고 200mW/㎠의 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 산란광은 피부 카로테노이드의 주파수 특성에서 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 라만 신호는 실제 카로테노이드 수준에서 보정된 신호강도를 통해 양적으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 생물학 조직에서 카로테노이드 및 관련 물질을 불침투성으로 측정하는 장치에서, 상기 장치는;
    감출될 카로테노이드에 대한 파장 변이를 갖는 라만 반응을 나타내는 파장의 빛을 발생시키는 레이저 광원;
    생물학 조직에 빛을 직접적으로 적용시키고 조직으로부터 산란된 빛을 모으기 의한 빛 전송 및 수집 모듈에서 빛은 조직을 손상시키거나 조직에서의 카로테노이드 수준을 변화시키지 않으며;
    수집된 산란광으로부터의 라만 변이 빛을 선택하는 스펙트럼 선택 시스템;
    카로테노이드의 주파수 특성에서 라만 변이 빛을 측정하고 스캔하는 검출 장치;
    검출될 카로테노이드에 대한 라만 신호 강도를 결정하기 위핸 양측정 수단으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  23. 제 22 항에 있어서, 광원은 약 450nm에서 약 520nm의 파장 범위의 레이저 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 스펙트럼 선택 시스템은 회절 격자 분광계를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치
  25. 제 22 항에 있어서, 스펙트럼 선택 시스템은 회절격자 단색화 장치인 것을특징으로 하는 장치.
  26. 제 22 항에 있어서, 스펙트럼 선택 시스템은 입체영상 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  27. 제 22 항에 있어서, 스펙트럼 선택 시스템은 절연 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  28. 제 22 항에 있어서, 스펙트럼 선택 시스템은 음파-광학 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 22 항에 있어서, 검출 수단은 CCD 검출 어레이로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  30. 제 22 항에 있어서, 검출 수단은 강화된 CCD 검출 어레이로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  31. 제 22 항에 있어서, 양측정 수단은 개인 컨퓨터로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  32. 제 22 항에 있어서, 양측정 수단은 CCD이미지 표시장치 혹은 모니터로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
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