KR100788536B1 - 생체 조직 내 카로테노이드 및 관련된 화학 물질의 비침습적 측정 방법 및 장치 - Google Patents

생체 조직 내 카로테노이드 및 관련된 화학 물질의 비침습적 측정 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

살아있는 피부(34)와 같은 생체 조직에서의 카로테노이드 및 이와 유사한 화학 물질의 수준을 결정하기 위한 방법 및 장치가 제공된다. 이 방법과 장치는 비침습적인 방식으로 빠르고 정확하면서 안정되게 카로테노이드 수준을 결정하는데, 결과적으로 암 위험에 대한 진단 정보를 제공할 수 있고, 또는, 카로테노이드 혹은 그외 다른 산화억제 화합물이 진단 정보를 제공할 수 있는 상태를 감식할 수가 있다.

Description

생체 조직 내 카로테노이드 및 관련된 화학 물질의 비침습적 측정 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR NONINVASIVE MEASUREMENT OF CAROTENOIDS AND RELATED CHEMICAL SUBSTANCES IN BIOLOGICAL TISSUE}
본 발명은 일반적으로 생체 조직에서 발견되는 화학 합성물의 수준을 측정하기 위한 기술에 관련된다. 본원에서 카로테노이드의 관련 화학 물질이란, 카로테노이드의 이성질체 및 대사 산물을 포함한다.
좀더 명확하게, 본 발명은 카로테노이드 및 생체 조직에서 관련된 화학 물질을 비침습적으로 측정하기 위한 방법 및 장치에 관련되며, 산화방지 상태를 평가하고 악성종양 질병 혹은 그에 의한 위험을 감지하는데 진단도구로 사용될 수 있다.
카로테노이드는 사람의 몸에서 매우 중요한 기능을 하는 음식물로부터 나오는 식물 색소이다. 인간의 건강에서 카로테노이드의 역할은 그 연구 영역이 빠르게 증가하고 있다. 많은 카로테노이드의 연구는 레티노이드(retinoid) 혹은 비타민 A에 대한 선구물질의 역할에 그 초점에 맞추어져 있다. 그러나 현 연구는 카로테노이드의 다른 기능에 수행된다. 이것은 산화억제제 활동, 면역 반응 조절, 세포간의 연락 및 틈 연합 조절을 포함한다.
카로테노이드가 여러 가지 조직에서 악성종양의 형성에 대해서 어느정도의 생물학적 보호를 제공한다는 것이 증명되어왔다. 예를 들어, 카로테노이드는 피부, 타액선, 젖샘, 간장, 결장과 같은 조직에서 악성종양이 형성되는 것을 방지하는 것이 동물 모델을 통해 나타났다. 또한, 카로테노이드와, 레티노이드같은 관련 물질의 함량이 낮다는 것은 악성종양 장애에 대해 매우 높은 위험 요소로 평가되어왔다. 예를 들어, 낮은 수준의 카로테노이드 라이코펜(lycopene)을 갖는 것은 전립선 및 자궁암; 폐암의 카로테노이드 루테인(lutein), 제악산딘(zeaxanthin), 알파-카로틴(alpha-carotene), 베타-카토틴; 후두암의 베타-케로틴과 관계있다. 그러므로, 양적으로 카로테노이드, 레티노이드 및 다른 관련된 물질의 화학적 농도를 측정하는 것은 암의 존재 여부와 그에 대한 위험성을 표시할 수 있다.
미국에서 가장 일반적인 암은 피부암이다. 환자교육에도 불구하고 피부암 발병율은 계속 증가하고 있다. 악성종양에 관한 피부에 관련된 화학 물질의 수준을 감지하는 것을 제공하는 방법은 피부암을 취급하고 조기 진단하는 의사 및 의학 관계자에게 큰 도움이 된다.
피부에 있는 카로테노이드가 악성종양으로부터 생물학적 보호를 제공한다는 것이 이론화되어 있다. 그러나, 대부분의 발견에 따르면, 피부의 카로테노이드 농도와, 피부 악성종양은 직접적으로 측정되지 않고, 환자의 카로테노이드의 수준에 관한 데이터는 혈장으로부터 간접적으로 얻어지고 있다.
피부암과 관련된 화학물질의 존재를 발견하기 위한 종래의 방법은 주로 생체검사 혹은 침입 절차를 통해 얻어진 조직의 분석을 통한 것이다. 카로테노이드를 측정하기 위한 현 표준 방법은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술을 이용한다. 이같은 기술은 분석 및 처리를 위해 환자에게서 상당량의 조직을 떼어내야 하며, 이러한 분석 및 처리는 최소한 24시간 이상 소요된다. 이러한 형식의 분석에서 조직은 손상되거나 완전히 파괴된다.
눈의 반점 조직에서의 카로테노이드 수준을 측정하는 비침습적 방법은 미국 특허 제 5,873,831에 공지되어 있고, 그 공개내용은 본원에서 참고로 인용된다. 이에 따르면, 카로테노이드 및 관련 물질의 수준은 종래의 라만 분광술(Raman Spectroscopy)로 알려진 기술에 의해 측정된다. 이는 특정한 화학 혼합물의 존재 여부와 농도(적합한 보정이 수행됨)를 식별할 수 있는 기술이다. 이러한 기술에서 거의 단색성인 빛이 측정될 샘플에 입사되고, 입사광과는 다른 주파수를 가진 비탄성적 산란광이 검출되고 측정된다. 입사광과 산란광 사이의 주파수 변동은 라만 변동으로 알려져 있고, 이러한 변동은 특정한 분자의 회전 에너지 상태 혹은 진동 에너지 상태의 "지문(fingerprint)"인 에너지에 해당한다. 통상적으로 분자는 몇가지 특색있는 라만 활성 진동 혹은 회전 에너지 상태를 나타내므로 분자의 라만 스펙트럼 측정은 분자의 지문을 제공한다. 즉, 날카로운 스펙트럼 진동이나 회전 피크로 나타나는 일련의 분자 특성을 제공한다. 라만 산란광의 강도는 관심 대상인 분자의 농도에 직접적으로 관계한다.
라만 분광술에 관련된 한가지 어려운점은 라만 산란광에 내재된 매우 낮은 신호 강도에 있다. 산란광 강도는 주파수의 4승배에 비례하여 나타난다고 알려져 있다. 약한 라만신호는 레일리(Rayleigh) 산란광과는 구별되어야 한다. 레일리 산란광은 입사광과 같은 주파수의 탄성 산란광으로서, 총 산란광 중 훨씬 큰 부분을 차지한다. 라만신호는 필터, 회절격자, 혹은 그외 다른 파장 분리 장치를 사용하여 레일리 산란광으로부터 분리될 수 있다. 그러나 빛이 파장 분리 장치를 통과할 때 발생할 수 있는 추가적인 감쇠로 인해, 측정되는 라만 신호를 더욱 약화되는 결과가 나타날 수 있다. 실제로, 라만 산란광은 매우 발견하기에 어렵다. 한가지 가능한 시도는 조직 샘플에 대한 입사 레이저 출력을 증가시켜 라만신호를 높이는 것이지만 이것은 샘플을 태우거나 녹일 수가 있다.
이러한 어려움들을 극복하기 위해, 공진 라만 분광술(resonance Raman spectroscopy)로 알려진 기술을 사용하는 것이 미국 특허 제 5,873,831호에 공지되어 있다. 이러한 기술은 미극 특허 제 4,832,483 호에도 공지되어 있으며, 본원에서 참고로 인용된다. 공진 라만 분광술에서, 사용되는 입사조명은 관심 대상인 분자들의 전자적 에너지 전이에 대응하는 공진 주파수에 상응하는 주파수를 갖는다. 이것은 고강도 입력 신호를 사용하지 않고 라만 출력 신호를 강하게 높이는 효과를 가지므로, 레이저 연소에 의해 발생될 수 있는 샘플 손상을 방지할 수 있다. 또한 이러한 공진 라만 신호는 실질적으로 눈에 보이지 않는 비공진 라만 신호보다 훨씬 높은 강도를 갖는다. 그러므로, 공진 라만 분광술에서는 오직 관심 대상에 관련된 라만 신호만을 얻는 것이 가능하다.
전술된 미국 특허 제 5,873,831 호에, 공진 라만 기술이 카로테노이드 루테인 및 제악산딘의 수준을 측정하기 위해 사용되는데, 이 두 개의 화학물질은 사람 눈의 얼룩 분자 조직과 관련된다. 상기 미국 특허 4,832,483은 혈장에 있는 카로테노이드를 측정하기 위해 공진 라만 분광술을 사용하며, 다양한 악성종양의 존재를 나타내기 위한 방법으로써 라만 스펙트럼의 피크 강도의 비율을 사용하도록 제안한다.
라만 측정에 관련된 또 하나의 어려운 점은 피부의 관심대상인 물질이 입사광을 산란시킬 뿐만 아니라, 흡수하며 상당한 강도로 형광을 발하기까지 한다는 것이다. 이러한 형광은 종종 매우 강하고 폭넓은 신호를 포함하며, 라만 스펙트럼의 피크를 압도하거나 제거하려는 경향이 있어서, 관심대상 물질의 식별 및 정량화가 실질적으로 불가능해진다.
형광 분광술(Fluorescence spectroscopy)은 생체 조직 내 화학적 물질의 양을 측정하는 데 사용될 수 있는 또다른 기술이다. 예를 들어 미국 특허 제 5,697,373 호에 자궁경부의 조직 이상을 발견하기 위해 라만 분광술 및(혹은) 형광 분광술을 사용하는 것이 공지되어 있다. 형광 측정의 단점은, 여러 다른 많은 분자들이 넓은 주파수 대역에서 형광을 발하기 때문에, 특정 물질의 존재 여부 혹은 농도를 확실하게 식별하는 데 사용할 수 없다는 것이다.
그러므로 생체 조직 내에서 가변적 농도/정도로 존재하는 카로테노이드 혹은 그외 다른 화학 물질의 수준을 비침습적인 방식으로 안전하게, 빠르게, 그리고 정확하게 측정하기 위한 장치 및 방법이 제공되어야 하며, 이러한 정보를 이용하여 모든 종류의 생체 조직에서 암의 위험성 혹은 다른 질병의 위험성을 평가할 수 있다면 바람직할 것이다.
본 발명은 피부같은 조직에서 카로테노이드 및 이와 유사한 물질의 수준을 정량화하기 위해 공진 라만 분광술을 사용한다. 이러한 기술에서, 관심대상인 조직의 영역을 향해 단색 레이저 빛이 공급된다. 이 조직으로부터 산란된 빛은 입사 레이저 빛과 동일한 주파수를 가지는 레일리 산란광을 주요 부분으로 포함한다. 레일리 및 라만 산란광은 통상적으로 파장 선택 필터링으로 분리되고, 최종 라만 신호는 감광 검출 시스템을 사용하여 측정된다. 최종 라만 신호는 데이터 정량화 시스템에 의해 분석될 수 있으며, 이때, 바탕 형광 신호는 제거되며, 그 결과가 표시되어 종래의 보정 표준에 비교된다.
본 발명의 이러한 목적 및 특징 그리고 다른 목적 및 특징은 다음 설명에서 더욱 분명해지며 하기 설명될 실시예에서 알게 될 것이다.
이러한 방법을 설명하기 위해, 본 발명의 목적 및 다른 이점이 얻어지며, 본 발명의 좀더 명확한 설명은 첨부된 도면과 설명될 실시예를 참고로 묘사된다. 본 발명에 대한 도면은 통상적인 실시예만을 도시하지만 제한되지는 않으며, 도면을 따라 자세한 설명이 이루어질 것이다.
도 1은 본 발명에 따르는 장치의 일반적인 도식도;
도 2는 본 발명에 따르는 시험장치의 도식도;
도 3은 배경 형광 스펙트럼과 함께 살아있는 피부로부터 얻어진 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프;
도 4는 배경 형광이 제거된 후 도 3의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프;
도 5는 다양한 레이저 여기 파장에 따라 측정된 인간 피부의 형광 배경을 나타내는 그래프.
도 6은 인간 피부 형광의 소실 활동을 나타내는 그래프;
도 7은 피부의 형광 및 카로테노이드의 라만 산란에 대한 활성 효과의 스펙트럼 종속을 나타내는 그래프.
도 8은 형광의 부분 표백의 형광 스펙트럼을 나타내는 그래프;
도 9는 인간 피부 형광의 표백 반응의 활동을 나타내는 그래프;
도 10은 다양한 위치에서 측정된 살아있는 인간 피부의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프.
도 11은 피부의 인접한 발암영역 및 건강한 피부의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프;
* 부호 설명
12 ... 광원 14 ... 광 전달 및 수집 시스템
16 ... 중간 밀도 필터 17 ... 회절격자
18 ... 슬릿 20 ... 광선 분리기
22 ... 제 1 렌즈 24 ... 제 2 렌즈
본 발명은 생체 조직 뿐만 아니라 신체 분비액의 카로테노이드 및 관련된 화학물질을 비침습적으로 발견하고 측정하는 장치 및 방법에 관련된다. 특히, 이러한 방법 및 장치는 인간의 피부와 같은 생체 조직에서 카로테노이드 및 그 이성질체(isomer) 및 대사 산물(metabolites)의 농도를 비침습적 방식으로 빠르게 정량화하는 것을 가능하게 한다. 종래 기술에서는 HPLC 분석을 위해 샘플을 준비하거나 조직을 제거하여야 했으나, 본 발명에선 이러한 절차가 필요치 않다.
본 발명은 직접적이고 정량적인 광학 진단 기술에 사용될 수 있는 것으로서, 원상태 그대로의 조직에 저강도 조명을 이용할 수 있고, 높은 공간 해상도를 제공하여, 조직 내 카로테노이드의 수준을 정밀하게 정량화할 수 있다.
본 발명의 기술에 따라 비침습적으로 측정될 수 있는 생체 조직의 예는 인간의 피부, 경부(cervix), 결장(colon), 폐를 포함한다. 측정될 수 있는 신체 분비액은 침, 혈액, 점액(mucus)을 포함한다.
본 발명은 피부와 같은 생체 조직에 있는 카로테노이드 및 이와 유사한 물질의 존재 여부를 식별하고 정량화하기 위해 공진 라만 분광술을 사용한다. 이 기술에서, 거의 단색성인 레이저 빛이 조직에 조사되며, 이에 따라 산란된 광은 스펙트럼에 따라 필터링되고 검출된다. 산란광은 레일리 산란광 및 라만 산란광으로 구성된다. 레일리 빛은 탄성적으로 산란되는데 입사 레이저광과 동일한 파장으로 산란된다는 것을 의미한다. 대부분의 산란광은 탄성적으로 산란된다. 빛의 나머지 적은 부분은 비탄성적인 방법으로 산란되고, 입사 레이저광과는 다른 주파수를 갖는다. 이러한 비탄성적인 산란광은 라만 신호를 형성한다. 레이저와 라만 산란광 사이의 주파수 차이는 라만 변동으로 알려져있고 통상적으로 파동수의 차이(또는 주파수나 파장의 차이)로 측정된다. 라만 변동의 크기는 존재하는 화학물의 종류를 나타내며, 라만 신호의 피크 강도는 화학물의 농도에 직접적으로 관계된다. 라만 분광술이 유용한 이유 중 하나는 특정한 파동수 변동이 특정한 화학 구조에 관련된 진동 혹은 회전 고유상태의 특정 모드에 부합하여, 이러한 화학 구조의 "지문(fingerprint)"을 제공한다는 것이다. 라만 변동은 사용된 입사광 파장에 독립적이며, 이론적으로는, 강하고 단색성 광원이라면 어떤 것도 이러한 기술에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 공진 라만 분광술은 고유의 약한 라만 신호를 측정하는데 관련된 어려움을 극복하도록 도움을 준다. 공진 라만 분광술에서, 관심대상인 분자의 전자 전이에 상응하는 흡수 피크에 가까운 파장의 레이저 공급원이 사용된다. 관심대상인 분자의 전자 흡수 주파수와의 공진에 가까운 입사광을 구현함으로서, 라만 신호는 향상되며, 낮은 입사 레이저 출력을 사용할 수 있는 이점을 제공하며(결과적으로 조직의 손상을 최소화함), 그 결과 검출 장치의 감도에 대한 절실한 필요성이 줄어든다.
짧은 가시광선 레이저 파장을 사용하는 조직의 라만 분광술은 일반적으로 불가능하다. 왜냐하면, 특히 피부 조직에서, 형광이 내재적으로 높게 나타나며, 따라서 약한 라만 신호를 아예 감추기까지 하기 때문이다. 본 발명에서는, 매우 약한 형광만을 나타낸다고 알려진, 분자군들과 레이저의 선택적 공진 결합으로 인해, 카로테노이드 라만 신호를 선택적으로 그리고 급격하게 증가시키는 방식으로 짧은 가시광선 파장을 이용한다. 이러한 신호 개선에 따라, 강한 내재적 형광이 존재할 때에도 카로테노이드 수준을 결정할 수 있다. 조직이 빛을 산란시킬 뿐만 아니라(탄성적으로 그리고 비탄성적으로), 빛을 흡수하기도 하기 때문에, 라만 분광술 측정 중 배경 형광이 생성된다. 하기 자세히 설명되겠지만, 라만 스펙트럼으로부터 배경 형광을 뺄 수 있고, 최종 스펙트럼은 라만 카로테노이드 신호를 명확하게 표시할 수 있다. 라만 신호가 인간 조직의 높은 배경 형광에 묻히는 것이 일반적이기 때문에, 본원에서 사용되는 가시광선 파장 범위의 낮은 레이저 출력 레벨에서 유용한 라만 신호를 측정할 수 있을 것이라 예상되지는 않는 것이다.
본 발명에 따라 카로테노이드 및 관련된 화학 물질을 비침습적 방식으로 측정하는 방법에서, 레이저같은 광원은 검출될 카로테노이드에 대한 파장 변동의 라만 응답을 제공하는 파장에서 빛을 발생시키도록 사용된다. 레이저광은 조직을 향해 지향되며, 조직의 파괴를 일으키지 않고 카로테노이드의 수준을 변화시키지 않는 강도를 갖는 빛을 사용한다. 조직으로부터 탄성적 그리고 비탄성적으로 산란된 빛은 집광되며, 이때, 비탄성적으로 산란된 빛은 독자적인 에너지 변동을 갖으며, 조직의 카로테노이드에 상응하는 라만 신호를 만드는 정량화가능한 강도를 갖는다. 탄성적으로 산란된 빛은 필터링되고, 라만신호를 형성하는 비탄성적으로 산란된 빛의 강도가 정량화된다.
카로테노이드 분자로부터 비탄성적으로 산란되고 라만 신호를 형성하는 빛의 강도는 정상 생체 조직으로부터 산란되는 라만 신호의 강도와 비교할 수 있고, 이에 따라, 살아있는 환자의 암 같은 악성종양 질병의 존재 여부나 그런 위험성을 평거할 수 있다. 예를 들어, 의심되는 악성 생체 조직의 라만 신호 강도와 정상에 가까운 생체 조직으로부터 산란된 라만 강도 사이의 차이는 질병의 위험 혹은 질병이 존재함을 나타낸다. 라만 신호의 강도는 조직의 산화억제 상태를 평가하기 위해 정량화될 수 있다.
도 1은 라만 분광술을 사용하여 카로테노이드 및 그와 비슷한 물질을 측정하기 위한 본 발명의 장치(10)를 도식적으로 묘사한다. 장치(10)는 간섭광원(12)을 포함하는데, 한가지 실시예는 저 출력 아르곤 이온 레이저이다. 대안으로서, 광원(12)은 거의 단색성인 빛을 발생시키기 위한 그외 다른 장치를 포함할 수 있다. 광원(12)은 검출될 카로테노이드의 흡수 대역과 중첩되는 파장의 빛을 발생시킨다. 선호적으로 카로테노이드의 경우에, 광원(12)은 450nm에서 520nm 범위의 레이저 빛을 발생시키는데, 이 대역은 관심대상인 카로테노이드의 흡수 대역에 상응한다. 이같은 레이저 빛은 사업적으로 생산된 아르곤 레이저가 될 수 있다. 예를 들어, 청색/녹색 아르곤 레이저 라인을 사용하여, 카로테노이드의 전자적 흡수를 공진 형태로 여기시킬 수 있다. 가령, 4880Å 혹은 5145Å 라인의 아르곤 레이저를 예로 들 수 있다. 그러나 본 발명은 이러한 파장 내에서 발생되는 빛에 한정되지 않는다. 왜냐하면, 필요할 경우 자외선 스펙트럼 영역에서 발생되는 카로테노이드의 흡수 변이와 중첩되는 자외선 레이저 라인같은, 다른 파장의 빛이 이용될 수 있기 때문이다.
광원(12)은 광 전달 및 집광 시스템(14)과 광학적으로 연결되며, 이 시스템의 다양한 광학 소자들은 검출될 조직에 레이저 빛을 지향시키고 산란광을 집광시킨다. 도 1에 도시된 바와 같이, 광 전달 및 집광 시스템(14)의 광학 소자는 중간 밀도 필터(16), 회절격자(17), 슬릿(slit)(18), 광선 분리기(20), 제 1 렌즈(22), 제 2 렌즈(24)를 포함한다. 광원(12)으로부터 나온 레이저 광선과 광학 소자들 간의 상호작용은 하기 자세히 설명될 것이다.
광 전달 및 집광 시스템(14)은 라만 분광기같은 스펙트럼 선택 시스템(26)과 광학적으로 연결된다. 라만 분광기는 레일리 산란광으로부터 라만 산란광을 스펙트럼으로 분리하는 기능을 수행한다. 스펙트럼 선택 시스템(26)은 회절격자 단색화장치(grating monochromators), 입체영상(holographic) 필터, 절연 필터, 음파-광학 필터, 프리즘, 그리고 이들의 조합으로 된 다양한 광학 소자들을 포함할 수 있다.
스펙트럼 선택 시스템(26)은 광검출 시스템(28) 같은 검출 수단과 광학적으로 상호 작용하는데, 이러한 광검출 시스템은 피부의 카로테노이드의 주파수 특성과 같은 관심대상인 주파수 범위에서의 주파수의 함수로 라만 산란광의 강도를 측정할 수 있다. 광검출 시스템(28)은 CCD(charge Coupled Device) 검출기 어레이(array), 강화 CCD 검출 어레이(intensified CCD detector array), 광증폭관 장치(photomultiplier apparatus), 또는, 광다이오드(photodiode) 등을 포함하지만, 꼭 여기에 제한되는 것은 아니다.
스펙트럼 선택 시스템(26)과 광검출 시스템(28)은 냉각 전하결합 실리콘 검출 어레이를 이용하여 고속 검출을 행하는 중간 해상도 회절격자 분광계 같은 상용 분광계 시스템으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 단색화장치(monochromometer)는 1200 lines/mm의 분산 회절 격자를 채용하고 25㎛ 픽셀 폭을 갖는 액화 질소 냉각 실리콘 CCD 검출 어레이를 채용하도록 사용될 수 있다. 그외 다른 적합한 분광계는 CCD 카메라와 접속되어 있고 부피 입체영상 전송 회절격자를 채용하는 입체영상 이미지 분광계이다. 스펙트럼 선택 시스템(26) 및 광검출 시스템(28)은 강화 CCD 카메라 같은 저광량 CCD 이미지 어레이에 관련되어 사용되는 스펙트럼 선택 광학 소자를 포함하는 라만 이미지 시스템에 조합될 수도 있다.
검출된 빛은 선호적으로 광검출 시스템(28)에 의해 컴퓨터 모니터와 같은 출력 표시기에 시각적으로 표시될 수 있는 신호로 변환된다. 필요하다면 광검출 시스템(28)은 광 신호를 다른 디지털 혹은 숫자 형식으로 변환할 수 있다. 합성 라만 신호 강도는 선호적으로 정량화 시스템(30)같은 정량화 수단을 통해 분석되며, 이러한 합성 라만 신호 강도는 다른 실험으로부터 화학적으로 측정된 카로테노이드 수준과 비교하여 보정될 수 있다. 정량화 시스템(30)은 컴퓨터일 수 있다. 특히, 배경 형광 스펙트럼을 제거하는 것과 같은 스펙트럼 조작을 할 수 있는 데이터 취득 소프트웨어가 설치된 컴퓨터로서, 이에 따라, 안전한 레이저 출력 밀도를 이용하면서도 동안 배경없는 라만 신호를 가능하게 할 수 있다. 정량화 시스템(30)은 CCD 이미지 표시 혹은 모니터를 포함할 수도 있다. 정량화 시스템(30)은 컴퓨터의 출력장치와 조합되어, 타실험으로부터 얻은 카로테노이드 수준을 이용하여 결과를 보정할 수 있으며, 이에 따라, 신호 강도가 실제 카로테노이드 수준으로 보정될 수 있다.
본원의 장치(10)가 작동하는 동안, 레이저 광선(32)은 광원(12)으로부터 발생되어, 입력 광섬유를 통해 광 전달 및 집광 시스템(14)에 전달된다. 레이저 광선(32)은 레이저 출력을 감소시키는 중간 밀도 필터(16)를 통과하고 회절 격자(17)로부터 반사되며 슬릿(18)을 통과하여 레이저 플라즈마 라인을 제거한다. 그런다음 광선은 빔 분산기(18)를 통과하고, 측정될 조직(34)에 제 1 렌즈(22)에 의해 미약하게 포커싱된다. 출력 밀도 혹은 광선의 빛 강도는 선호적으로 1ms에서 약 10,000s의 노출시 최대 200mW/㎠의 범위 내에 있다. 조직(34)으로부터 후방산란된 빛은 제 1 렌즈(22)에 의해 집광되며, 빔 분산기(20)에서 제 2 렌즈(34)를 향해 반사되며, 제 2 렌즈(34)는 출력 광섬유 내로 빛을 집광시켜서, 빛을 라만 분광계와 같은 스펙트럼 선택 시스템(26)에 전달한다. 라만 신호가 스펙트럼 선택 시스템(26)의 레일리 빛으로부터 분리된 후에, 라만신호는 광검출 시스템(28)을 향해 지향되며, 광검출 시스템은 카로테노이드에 대해 약 800 내지 2000㎝-1 (파동수)에 해당하는 관심대상인 라만 피크를 포함하는 범위 내의 주파수의 함수로 광 강도를 측정한다. 그런다음 광 검출 시스템(28)은 라만신호를 컴퓨터 모니터 같은 시각적으로 표시하기에 적합한 형태로 변환하고, 결과적인 라만 신호는 정량화 시스템(30)을 통해 분석된다.
본 발명은 사람 피부에 있는 총 카로테노이드 함량을 검출하는데 특히 유용하다. 건강한 피부에서 발견되는 몇가지의 카로테노이드는 올-트랜스-베타 카로틴(all-trans-β-carotene), 라이코펜(lycopene), 알파-카로틴, 감마-카로틴, 피토엔(phytoene), 피토플루언스(phytofluence), 셉타프레노-베타-카로틴(septapreno-βcarotene), 7, 7' 디히드로-베타-카로틴(dihydro-β-carotene), 아스타크산틴(astaxanthin), 칸타크산틴(canthaxanthin), 제아크산틴(zeaxanthin), 루테인, 베타-아포(apo)-8'-카로틴, 바이올라산틴(violaxanthin), 로독산틴(rhodoxanthin)을 포함한다. 이것들은 서로 다른 길이들 및 부착물들을 가진 체인-형 분자로서, 이 모두는 탄소 이중 본드 및 탄소 단일 본드를 교대로 보유하는 탄소 백본(backbone)을 가진다. 모든 카로테노이드에 대해 공통인 이러한 본드들의 진동은 라만 분광술을 이용하여 검출될 수 있다. 이러한 카로테노이드의 파동수 변동은 일반적으로 800 내지 2000㎝-1(파동수)의 범위에 있다고 알려져 있다. 예를 들어, 카로테노이드 루테인 및 제아크산틴은 각각 약 1160㎝-1와 1520㎝-1 의 파동수 변동을 갖는 것으로 알려져있다.
카로테노이드는 피부 산화억제 방어 시스템의 중요한 요소이며, 자유 라디칼(radical) 및 단일 산소 스캐빈저(scavenger)의 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, 카로테노이드는 수많은 해로운 반응성 산소종(ROS)으로부터 피부를 보호하는데, 이러한 ROS는 피부를 태양빛 같은 자외선(UV)에 과다하게 노출시켜 발생되는 경우가 많다. ROS는 잠재적으로 산화성 세포 손상을 야기하고, 기저세포 암종, 편평상피세포 암종 악성 흑색종 같은 피부암을 형성시킨다. 또한, 자외선 노출은 면역억제 및 조기 피부 노화를 일으킨다. 일단 형성되면, ROS는 DNA, 단백질, 불포화 지방산에 효과적으로 반응하여, DNA 가닥이 끊어지고 산화 손상이 일어나며, 단백질-단백질과 단백질-DNA의 가교결합이 끊어진다. 리피드(lipid)의 산화는 세포에서 상대적으로 긴시간 존속하는 리피드 과산화물을 형성할 수 있으므로, 라디칼 체인 반응을 시작하고 산화 손상을 도울 수 있다.
피부에서의 카로테노이드, 레티노이드, 그리고 이와 유사한 화학 물질들의 수준과, 피부암 및 기타 피부 질환의 위험도 간에는 상관관계가 존재한다는 것이 이미 입증된 바 있다. 낮은 수준의 카로테노이드를 피부에 함유한 사람은 피부암을 얻을 가능성이 훨씬 크다. 따라서, 피부에 존재하는 카로테노이드의 수준을 결정할 수 있다면, 암에 대한 위험도를 평가할 수 있다. 그리고, 낮은 수준의 카로테노이드가 측정될 경우, 식이요법과 같은 예방 단계를 취할 수 있다.
피부암의 존재를 평가하는 현 방법은 의심가는 조직의 영역을 절제하고 조직분석을 수행한다. 이것은 침습석 과정으로서, 보통 말기 암에 수행된다. 따라서, 적절한 치료를 제공하기 위해 적시에 효과적인 방법으로 암이나 전암 증상을 초기에 검출하는 과정으로서는 바람직하지 않다. 본 발명은 암 위험의 결정을 돕기 위해 카로테노이드를 비침습적 방식으로 조기 측정함으로서 이러한 문제점들을 해결한다.
본 발명은 다양한 인간의 조직 및 신체 분비액의 카로테노이드 수준을 빠르고, 비침습적인 방식으로 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 많은 추가적인 장점 및 용도를 제공한다. 즉, 인간의 조직에 있는 모든 산화억제 상태를 평가할 수 있고, 공간적 분해 라만 데이터 혹은 라만 이미지를 사용하여 초기 암 진단을 제공할 수 있으며, 암방지에 관련된 대규모 연구 및 카로테노이드 및 그외 다른 산화방지제에 관련된 대규모 연구에 사용하는 데 적합한 여과 도구를 제공할 수 있고, 조직 카로테노이드 혹은 그외 다른 산화방지 함량을 식이요법을 통해 감시할 수 있으며, 카로테노이드 분포를 평가하고 화장품 합성물을 흡수하기 위한 도구를 제공할 수 있다.
본 발명의 방법과 장치는 피부, 피부 손상, 피부 악성종양의 카로테노이드 수준을 측정하는데에 효과적이다. 본 발명은 2차원 라만 도표를 이용하여 종양 가장자리를 구획하는 비침습적 방법을 제공하며, 따라서, 시간 낭비를 없애고 종양 가장자리에 대해 즉각적인 시술을 가능하게 한다. 카로테노이드 수준을 측정하는 것은 개별의 피부손상의 잠재적인 악성종양을 예측하는 것으로 사용될 수가 있다.
저광 노출을 사용하여 살아 있는 사람의 피부의 여러 부위에서 강한 라만 신호를 쉽게 얻을 수 있다는 것을 증명하는 여러가지 실험들이 수행되었다. 다음의 예들은 이러한 실험들에 사용된 장치 및 과정들과, 이 실험들의 결과를 제시한다.
예 1
사람 피부 내 카로테노이드의 라만 측정에 적합한 실험장치(40)가 도 2에 도식적으로 도시된 바와 같이 조립되었다. 장치(40)는 광 전달 및 집광 렌즈를 갖는 광모듈(42)을 포함하고, 분광계 소자들을 구비한 라만 모듈(44)을 포함한다. 광 모듈(42)은 핸드헬드(hand-held)형 광 전달 및 집광 장치로 설계될 수 있으며, 샘플이 광선 집광 렌즈의 5cm 내에 배치되도록 산란 샘플(가령, 사람 피부) 아주 가까이에 놓일 수 있다. 이에 따라, 상기 장치는 높은 f수(f-number: 사진 렌즈의 밝기를 나타내는 수치)를 가지며, 따라서 높은 빛 처리량을 갖게 된다.
여기 광원으로써, 아르곤 레이저(46)의 청색/녹색 라인이 사용된다. 아르곤 레이저(46)는 작동 중에 여기 레이저 빛이 입력 광학 섬유를 통해 광 모듈(42)로 들어가도록 광 모듈(42)과 광학적으로 서로 상호작용한다. 레이저 빛의 일부분은 광선 분리기에 의해 분리되며, 광 모듈(42)에 들어가기 전에 참고 목적으로(도시안됨) 광검출기로 샘플링된다. 레이저 빛은 입력 광섬유로부터 나와 광 모듈(42)로 들어가며, 상기 광 모듈(42)에서 빛은 제 1 렌즈(48)를 이용하여 시준되고 제 1 협대역폭 필터(50)(가령, 절연 간섭 필터 또는 홀로그래픽 노치 필터)를 통과한다. 그후 빛은 한 쌍의 이색 광선 분리기(52)(54)에서 반사되고, 제 2 렌즈(56)를 통해 살아있는 피부조직을 향해 공급된다. 협대역폭 필터(50)는 레이저 플라즈마 라인, 잠재적 섬유 방사, 그리고 섬유 라만 산란을 제거하는 기능을 한다. 광선 분리기(52)(54)는 488nm의 파장을 통과시키고 동시에 500nm 이상의 파장을 반사시키도록절연되고 코팅된다. 피부 조직에서의 레이저 점 크기는 렌즈(56)의 초점 길이를 적절하게 선택함으로서 조정될 수 있다. 현재 실험에서, 2nm의 피부 반점 크기는 약 200mW/㎠ 출력밀도(ANSI 표준에서 안전하다고 여겨짐)의 레이저 빛으로 비춰진다.
피부조직으로부터 나오는 라만 변이 신호는 180 후방 산란 기하학 구조에 집광된다. 산란광은 렌즈(56)에 의해 집광되고 시준되며, 출력 광섬유를 향해 전달되어 결국 라만 모듈(44)에 이르게 된다. 즉, 광선 분리기(54), 제 2 협대역폭 필터(58), 그리고 제 3 렌즈(60)를 통해 전달된다. 필터(58)는 라만 산란광의 레일리 성분을 배제하도록 구성되며, 동시에 고 광량 처리량을 갖는 카로테노이드 스트로크(Stroke) 신호를 전송할 수 있도록 설계된다.
라만 모듈(44)은 상업적으로 이용가능한 회절격자 분광계이며, 실리콘 검출기 어레이를 갖는 CCD 카메라 (62)와 상호 연결되어있다. 광모듈(42)로부터의 라만 산란광은 출력 광섬유를 나와서 제 1 거울(66)을 통해 반사 회절격자(64)에 보내진다. 빛은 반사 회절격자(64)로부터 파장 분산 신호로 반사되며, 제 2 거울(68)을 통해 CCD 카메라(62)의 검출 어레이에 상이 맺힌다. 빛 분산에 대한 단일 회절격자 스테이지(stage)를 채용함에 따라 높은 광 처리량을 구현할 수 있기 때문에, 라만 모듈(44)은 구두 박스 만한 크기의 소형 장비로서 이동가능하며, 사람에게 사용하기에 적합하다. CCD 카메라(62)는 개인용 컴퓨터(70)에 작동가능하게 연결될 수 있고, 이에 따라, 검출 어레이에 투영된 신호가 컴퓨터(70)의 모니터에 표시될 수 있다.
예 2
예 1의 장치를 이용하여 건강한 지원자의 피부로부터 얻은 통상적인 라만 카로테노이드 스펙트럼이 도 3의 그래프로 제시된다. 2mm의 피부 반점 크기가 10mW 출력의 488nm 파장의 레이저로 조명되었다. 데이터는 광자수(강도) 대 파장 변이에 대한 표준 형식으로 도시되었다. 스펙트럼은 고유의 약한 라만 신호를 향상시키는 공진 라만 기술을 사용하여 측정되었다. 카로테노이드 분자의 라만 피크 특성은 도 3의 그래프에 나타나는데, 넓은 형광 배경에 겹쳐놓인다. 그럼에도 불구하고 라만 피크는 명백하게 나타나며, 높은 동적 감도 범위의 CCD 검출기를 사용하여 우수 감도 해상도 및 높은 신호 대 노이즈 비율로 표시될 수 있다. 도 4에 그 예가 도시되었는데, 형광 배경은 고차 다항식에 근사되었으며 스펙트럼으로부터 제거되었다. 배경 형광 스펙트럼은 상업적으로 유효한 스펙트럼 획득 소프트웨어(Rhea사에서 나온 Kestel Spec.)에 의해 차감될 수 있다. 즉, 제거될 수 있다. 두 개의 피크는 카로테노이드 분자의 각각 1159 및 1524 ㎝-1 의 탄소-탄소 단일 및 이중 본드 인장 진동에 상응하며, 그 피크 높이는 피부 내 카로테노이드 농도에 관련된다.
예 3
형광 배경과, 사람 피부의 라만 측정에 대한 형광 배경의 영향을 특징지우기 위해, 사람 피부의 형광 방출 스펙트럼은 458nm, 488nm, 514.5nm 및 532nm의 청색/녹색 레이저 여기 파장에 대해 생체 조건에서 측정되었다. 레이저의 출력 밀도는 0.2W/㎠였고, 1nm 파장 간격 당 샘플링 시간은 1초였다. 결과는 도 5의 그래프에 나타나있는데, 그 결과는 두개 이상의 폭넓은 중첩대역으로 나타나며, 600nm 근처에 하나, 750nm 근처에 하나가 나타난다. 여기 파장을 증가시킴으로서, 방출 중앙 최대값은 더 긴 파장으로 약간 변이하고, 그 전체 강도는 감소하며, 532nm의 여기에서는 방사의 짧은 파장 성분만이 남는다. 이는 소위 피부 "자동형광"이라 불리는 것으로서, 콜라겐(collagen) 세포, 반암(porphyrin) 분자 등등 같은 고유의 형광계로 인한 것이며, 카로테노이드의 방출에 의한 것은 아니다. 이러한 결론은 또한 도 6의 그래프에 도시된 바와 같이 형광의 붕괴 역학에 의해 뒷받침된다. 이러한 그래프는 532nm의 모드-고정 레이저로부터 나오는 짧은(100ps) 펄스들로 여기된 후, 시간의 함수로 ~600nm의 형광 강도를 제시한다.
반로그 스케일로 그렸을 때, 강도는 ~6ns의 수명으로 거의 지수함수적으로 감소하는 것을 볼 수 있다. 이 값은 피부에 있는 내재적 형광계의 자발적인 방출 수명에 대해 통상적인 값이며, 카로테노이드에 대해 보고된 수명(~200fs)보다 훨씬 큰 값을 가진다.
예 4
라만 산란 강도는 여기 파장의 4승배에 역으로 비례한다. 이는 실제로, 라만 산란 강도는 파장이 짧을수록 급격하게 증가한다는 것을 의미한다. 반면에, 라만 신호를 가리는 중첩 형광 역시, 짧은 파장과 함께 증가한다. 공진 라만 산란의 경우에, 광 산란 효과는 추가적으로 산란 종의 전자 흡수작용에 의해 영향을 받는데, 일반적으로 전자 흡수 변이의 스펙트럼 의존성을 동반하게 된다. 그러므로, 라만 피크와 형광 배경 사이의 최대 대비에 대한 최적 여기 조건을 찾기 위해, 다섯가지의 아르곤 레이저 및 두 배 주파수의 Nd:YAG 레이저 파장을 이용하여 여기 조건을 변화시켰다. 여기 전력 밀도는 0.2W/㎠였고, 샘플링 시간은 10초였다. 결과는 도 7의 그래프에 나타나있는데, 1520cm-1에서의 가장 강한 라만 카로테노이드 피크 강도(무색 삼각형)와, 피부의 배경 형광(무색 원)에 대해 스펙트럼 의존성을 나타낸다. 도 7의 그래프에서 검은색 원으로 도시되는 배경 형광에 대한 라만 강도의 비로부터, 최적 여기 파장이 500nm 파장 영역에 존재하는 것으로 나타난다. 4880 및 5145 Å의 가장 강한 아르곤 이온 레이저 파장들이 이러한 최적의 파장에 가까우며, 필요한 전력 수준은 소형이고 비교적 비싸지 않은 공냉식 레이저로부터 쉽게 얻을 수 있다.
예 5
라만 측정을 수행하는 과정에서, 사람 피부의 형광 배경은 몇분 정도의 시간에 대해 희게된다(표백 효과)는 것을 발견하였다. 이러한 효과는 도 8의 그래프에 나타나있는데, 커브(a)는 "새로운" 피부 반점을 노출한 바로 다음의 형광 배경에 상응하고, 커브(b)는 488nm의 아르곤 레이저 빛으로 7분간의 노출후의 형광 배경에 상응하는데, 200mW/㎠(안전) 전력 밀도를 사용한다. 형광 스펙트럼의 형상이 변하지 않았으나, 그 강도는 초기값보다 약 70% 까지 떨어졌다. 이 값은 또다른 빛 노출에 대해서는 안정적이다.
사람 피부 형광의 표백 거동에 관한 연구가 추가로 조사되었다. 결과는 도 9의 그래프에 나타나있는데, 488nm 아르곤 레이저의 발광 하의 시간 대 525nm에서의 형광 강도가 두 개의 여기 강도, 25mW/㎠(커브(b)) 및 200mW/㎠(커브(a))에 대해 각각 플롯되었다. 이에 따르면, 형광이 복잡한 비-지수함수적 붕괴를 보임을 알 수 있다. 1524㎝-1의 카로테노이드 라만 피크(커브(c))의 시간에 대한 강도가 도 9에 나타나있는데, 형광 표백을 도출하는 동일한 전력 밀도하에서 강도는 변하지 않고 유지되는 것을 알 수 있다.
예 6
예 1의 장치가 건강한 지원자의 몸에 있는 여러 가지 피부 영역에 대한 카로테이드 함량을 측정하기 위해 사용되었다. 도 10의 그래프는 지원자의 손가락(커브(a)) 및 이마(커브(b))를 측정한 결과, 형광을 제거한 라만 스펙트럼 결과를 나타낸다. 손가락으로부터의 라만 응답은, 즉, 카로테노이드 농도는 이마로부터의 응답에 비해 거의 두 배나 높은 것을 볼 수 있다. 이에 따르면, 신체 내 다양한 피부 영역에서 여러 다른 수준의 카로테노이드가 존재하는 것을 알 수 있다.
지원자의 정상 피부로부터 얻은 추가적인 예비 결과에 따르면, 카로테노이드의 수준이 동일한 신체 영역임에도 불구하고 사람마다 변함을 알 수 있다. 예를 들어, 두명의 백인 남성 이마의 카로테노이드 수준이 38의 인자만큼 다르다는 것을 발견하였다. 추가적인 예비 데이터는 카로테노이드 수준이 특히 흡연자에게서 감소한다는 사실을 나타낸다.
예 7
예 1에 대한 장치가 편평상피 세포 암을 앓고 있는 지원자의 몸에서 피부 부분에 있는 카로테노이드 양을 측정하기 위해 사용되었다. 도 11의 그래프는 종양에 가까운 건장한 피부 영역을 측정한 결과(커브(a))와, 종양 한가운데를 측정한 결과(커브(b))로부터 형광을 제거한 라만 스펙트럼을 나타낸다. 카로테노이드와 관련된 피크는 1015cm-1,1159cm-1,1524cm-1에서 측정된다. 커브(a)의 피크는 높은 광자수(강도)에 의해 표시된 바와 같이 건강한 피부의 상대적으로 높은 카로테노이드 수준에 상응한다. 커브(b)의 피크는 더 작은 광자수를 나타내고, 종양 피부에 있는 카로테노이드의 낮은 수준을 나타낸다. 그러므로, 감소된 카로테노이드 양을 갖는 종양부분을 포함하여 모든 영역의 카로테노이드 농도에 중요한 차이가 나타난다.
본 발명은 중요한 특징이나 범위를 벗어나지 않는 한도에서 다른 특정한 형 식이 실시될 수 있다. 전술된 실시예는 예를 들기 위함이고, 꼭 거기에 제한되지 않는다. 그러므로 본 발명의 범위는 상기 설명보다는 도면에 의해 명확해진다. 청구항과 동일함 범위 내에서 모든 변경이 가능하다.

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  16. 피부 조직에서 카로테노이드를 비침습적으로 측정하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    - 검출될 카로테노이드에 대한 파장 변이를 갖는 라만 반응을 생성하는 파장의 빛을 발생시키는 광원을 제공하는 단계로서, 상기 빛의 파장은 450nm 내지 520 nm인 것을 특징으로 하는 단계,
    - 카로테노이드가 측정될 생체 조직에 광원으로부터 나온 빛을 지향시키는 단계로서, 이때, 이 빛은 조직을 파괴시키지 않고 조직의 카로테노이드 수준을 변화시키지 않는 강도를 가지는 단계로서, 이때, 상기 빛의 강도는 최대 200mW/cm2 인 것을 특징으로 하는 단계,
    - 조직으로부터 산란된 빛을 집광시키는 단계로서, 이때, 산란된 빛은 탄성적 산란 빛과 비탄성적 산란 빛을 포함하며, 상기 비탄성적 산란 빛에 의해 조직의 카로테노이드에 상응하는 라만 신호가 생성되는 것을 특징으로 하는 단계,
    - 상기 탄성 산란 빛을 필터링하여 제거하는 단계,
    - 라만 신호의 강도를 정량화하는 단계, 그리고
    - 검출되는 카로테노이드의 라만 신호로부터 피부 조직의 배경 형광 신호를 빼는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 조직에서 카로테노이드를 비침습적으로 측정하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 광원은 검출될 카로테노이드의 흡수 대역과 중첩되는 파장의 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 피부 조직에서 카로테노이드를 비침습적으로 측정하는 방법.
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  20. 제 16 항에 있어서, 산란된 빛은 800 cm-1 내지 2000 cm-1 의 파동수 범위에서 측정되는 것을 특징으로 하는 피부 조직에서 카로테노이드를 비침습적으로 측정하는 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 상기 라만 신호는 화학적으로 측정된 카로테노이드 수준과의 비교에 의해 보정된 신호 강도를 통해 정량화되는 것을 특징으로 하는 피부 조직에서 카로테노이드를 비침습적으로 측정하는 방법.
  22. 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치에 있어서, 상기 장치는,
    - 검출될 카로테노이드에 대한 파장 변이를 갖는 라만 반응을 생성하는 파장의 빛을 발생시키는 레이저 광원,
    - 생체 조직을 향해 빛을 지향시키고 상기 조직으로부터 산란된 빛을 집광시키는 빛 전달 및 집광 모듈로서, 이때, 이 빛의 강도가 최대 200 mW/cm2이어서, 빛이 조직을 손상시키지 않고 조직 내 카로테노이드 수준도 변경시키지 않도록 하는 것을 특징으로 하는 상기 빛 전달 및 집광 모듈
    을 포함하며, 상기 빛 전달 및 집광 모듈은,
    - 레이저 빛을 시준하기 위한 제 1 렌즈,
    - 상기 제 1 렌즈와 광학적으로 연결되는 제 1 협대역폭 필터,
    - 상기 제 1 협대역폭 필터와 광학적으로 연결되는 제 1, 2 이색 광선 분리기,
    - 상기 제 2 이색 광선 분리기로부터 나온 레이저 빛의 빔을 조직을 향해 지향시키고 조직으로부터 산란된 빛을 집광시키는 제 2 렌즈,
    - 상기 제 2 렌즈와 광학적으로 연결되는 제 2 협대역폭 필터, 그리고
    - 상기 제 2 협대역폭 필터와 광학적으로 연결되는 제 3 렌즈
    를 포함하며, 상기 장치는,
    - 집광된 산란 빛으로부터 라만 변이 빛을 선택하는 스펙트럼 선택 시스템,
    - 카로테노이드의 주파수 특성에서 라만 변이 빛을 스캔하고 측정하는 검출 수단, 그리고
    - 검출될 카로테노이드에 대한 라만 신호 강도를 결정하기 위한 정량화 수단
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 광원은 450nm 내지 520nm 파장 범위의 레이저 빛을 발생시키는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 스펙트럼 선택 시스템은 회절 격자 분광계(grating spectrometer)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  25. 제 22 항에 있어서, 상기 스펙트럼 선택 시스템은 회절격자 단색화 장치(grating monochromater)인 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  26. 제 22 항에 있어서, 상기 스펙트럼 선택 시스템은 입체영상 필터(holographic filter)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  27. 제 22 항에 있어서, 상기 스펙트럼 선택 시스템은 절연 필터(dielectric filter)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  28. 제 22 항에 있어서, 상기 스펙트럼 선택 시스템은 음파-광학 필터(acousto-optic filter)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  29. 제 22 항에 있어서, 상기 검출 수단은 CCD 검출기 어레이(CCD detector array)로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  30. 제 22 항에 있어서, 상기 검출 수단은 강화 CCD 검출기 어레이(intensified CCD detector array)로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  31. 제 22 항에 있어서, 상기 정량화 수단은 개인용 컴퓨터를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
  32. 제 22 항에 있어서, 상기 정량화 수단은 CCD 이미지 표시장치 혹은 모니터를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체 조직에서 카로테노이드 및 관련 화학 물질을 비침습성으로 측정하는 장치.
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