JP2003507088A - 生物組織中のカロテノイドと関連する化学物質との非侵襲的測定方法および装置 - Google Patents

生物組織中のカロテノイドと関連する化学物質との非侵襲的測定方法および装置

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Abstract

(57)【要約】 生体の皮膚（３４）等の生物組織中のカロテノイドおよび類似化合物のレベルを定量する方法および装置を提供する。この方法および装置により、非侵襲、迅速、正確かつ安全なカロテノイドレベルの定量が可能となる。カロテノイドレベルは、ガンの危険性に関する診断上の情報を提供するか、またはカロテノイドまたは他の抗酸化化合物が診断上の情報を提供する場合には状態のマーカーとなることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明は、一般的には生物組織に見られる化合物のレベルを測定する方法に関
する。より具体的には、本発明は生物組織内のカロテノイドおよび関連化学物質
のレベルの非侵襲的検出および測定を行うための方法および装置であって、生体
組織の抗酸化状態の評価および悪性疾患または危険性の検出における診断の補助
として用いることのできる方法および装置に関する。
【０００２】 （従来の技術） カロテノイドは食事から摂取可能な植物色素であって、人体において重要な機
能を果すものである。人間の健康におけるカロテノイドの役割は、急速に拡大し
ている研究分野である。多くのカロテノイドに関する研究はレチノイドまたはビ
タミンＡの前駆体としての役割に焦点を当ててきたが、現在の研究ではカロテノ
イドの他の機能にも焦点を当てている。この機能には、抗酸化活性、免疫反応調
節、細胞間伝達およびギャップ結合調節が含まれる。
【０００３】 カロテノイドは種々の組織における悪性腫瘍の形成に対してある程度の生理学
的防衛を提供することが証明されている。例えば、カロテノイドは皮膚、唾液腺
、乳腺、肝臓および大腸等の組織におけるガンの形成を防止することが動物モデ
ルで示されている。さらに、カロテノイドとレチノイド等の関連物質とのレベル
が低いことが、悪性病変に対する危険度の高い因子として判断されている。例え
ば、カロテノイドのリコピンのレベルが低いことと前立腺ガンおよび子宮頸管ガ
ンとには関連がある。カロテノイドのルテイン、ゼアキサンチン、αカロテンお
よびβカロテンのレベルが低いことと肺ガンとには関連がある。また、βカロテ
ンのレベルが低いことと口腔ガンとには関連がある。したがって、これらのカロ
テノイド、レチノイドおよび他の関連物質の化学的濃度を定量的に測定すること
により、ガンの危険性または存在の指標が得られる。
【０００４】 米国における最も一般的なガンは皮膚ガンである。患者を教育することを試み
ているにも関わらず、皮膚ガンの発生率は依然として上昇している。皮膚関連悪
性腫瘍に関係する化学物質のレベルを検出することのできる方法は、皮膚ガンの
早期診断および治療において医師および医療関係者の大きな助けとなる。
【０００５】 皮膚中のカロテノイドが皮膚悪性腫瘍に対する生理学的防衛を与えることは理
論化されている。しかし、ほとんどの発見は、皮膚および皮膚悪性腫瘍中のカロ
テノイド濃度を直接測定してはおらず、血漿から間接的に得られたにすぎない患
者のカロテノイドレベルのデータで多少なりとも妥協している。
【０００６】 皮膚ガンに関係する化学物質の存在を検出するのに用いる従来の方法は、主と
して生物組織検査または他の侵襲性処置により得られた組織の分析によるもので
あった。カロテノイドを測定するのに用いる現在の標準法は、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法によるものである。この方法は多量のサンプルを患者
から取り出し、次いで分析および処理する必要があり、典型的には完了するのに
少なくとも２４時間を要する。この種の分析の間、完全に破壊されないにしても
組織が傷つけられる。したがって、非侵襲的でより迅速な測定方法が好ましい。
【０００７】 眼の黄斑組織のカロテノイドレベルを測定する非侵襲的方法は、米国特許第５
，８７３，８３１号に開示されている。この開示をここに参照して組み入れる。
この特許では、ラマン分光法として公知の方法によりカロテノイドおよび関連物
質のレベルを測定する。これはある種の化合物の存在および（適正な校正を行う
という条件で）濃度を同定することのできる方法である。この方法では、近単色
光を測定するサンプルに入射し、入射した光とは異なる周波数の非弾性散乱光を
検出および測定する。入射光と散乱光との間の周波数シフトはラマンシフトとし
て知られており、このシフトは、ある分子の振動または回転エネルギー状態を示
す「指紋」であるエネルギーに相当する。典型的には、分子はいくつかの特徴的
なラマン活性振動または回転エネルギー状態を示し、したがってその分子のラマ
ンスペクトルを測定することにより分子の指紋が得られる、すなわち分子に固有
な一連のスペクトル的に鋭い振動または回転ピークが得られる。ラマン散乱光の
強度は、関心のある分子の濃度に直接的に対応する。
【０００８】 ラマン分光法に関連する難点のひとつは、ラマン散乱光に固有の信号強度が非
常に低いということである。散乱光強度は周波数の４乗に比例することは周知で
ある。微弱なラマン信号をレイリー散乱光と区別しなければならない。レイリー
散乱光は入射した光と同じ周波数の弾性散乱光であり、総散乱光の相当の割合を
構成する。フィルター、回折格子、または他の波長分離装置を用いてレイリー散
乱光からラマン信号を分離することができる。しかし、これには、光が波長分離
装置を通過した際に発生し得る更なる減衰により、測定したラマン信号をさらに
弱める効果がある。実際には、ラマン散乱光を検出することはきわめて難しい。
組織サンプルに入射するレーザー出力を増やしてラマン信号を増大することを試
みるかもしれないが、これによりサンプルの燃焼または分解を招き得る。
【０００９】 これらの難点のいくつかを克服するため、前記して参照した米国特許第５，８
７３，８３１号に開示するとおり、共鳴ラマン分光法として公知の方法を用いて
いる。このような方法は米国特許第４，８３２，４８３号にも開示されている。
この開示を参照にしてここに組み入れる。共鳴ラマン分光法において、用いた入
射光は、関心のある分子の電気的エネルギー遷移に対応する共鳴周波数に対応し
た周波数を有する。これは、高強度入力信号を用いることなくラマン出力信号を
強く促進する効果を有し、したがってレーザー燃焼により引き起こされるサンプ
ルの損傷を抑制する。また、これらの共鳴ラマン信号は実質的に不可視の非共鳴
ラマン信号よりもはるかに高い強度を有する。したがって、共鳴ラマン分光法に
おいて、関心のある種に属するラマン信号のみが得られる。
【００１０】 前記して参照した米国特許第５，８７３，８３１号では、共鳴ラマン法を用い
てカロテノイドのルテインおよびゼアキサンチンのレベルを測定する。この２つ
の化学物質は人間の眼の健康な黄斑細胞に関係する。前記して参照した米国特許
第４，８３２，４８３号は共鳴ラマン分光法を用いて血漿中のある種のカロテノ
イドを測定しており、ラマンスペクトルピークの強度比を種々の悪性疾患の存在
を示す方法として用いることを提案している。
【００１１】 ラマン計測に関するさらに別の問題は、皮膚中の関心物質が入射光を散乱する
だけでなく吸収もし、続いて相当な強度で蛍光を発するということである。この
蛍光は、ラマン信号のピークを「かき消す」または制圧する傾向のある、非常に
強力で広範な信号を含む場合が多い。したがって、関心物質の同定および定量を
行うことが特に不可能となる。
【００１２】 蛍光分光法はそれ自体、生物組織中の化合物の量を測定するのに用いることが
できる別の方法である。例えば、米国特許第５，６９７，３７３号は、蛍光およ
び／またはラマン分光法を用いて子宮頸管の組織異常を検出することを開示して
いる。蛍光測定の欠点は、多くの異なる分子が広い範囲の周波数で蛍光を発する
ので、特定の物質の存在または濃度を確定的に同定するのに用いることができな
いという点である。
【００１３】 したがって、生物組織中に種々の程度で存在するカロテノイドおよび他の類似
化合物のレベルを安全、非侵襲、迅速、正確かつ特異的に測定する方法および装
置を提供し、この情報を用いてあらゆる種類の生物組織におけるガンの危険性ま
たは疾病の危険性の評価を補助することは顕著な進歩となるであろう。
【００１４】 （発明の概要） 本発明は、共鳴ラマン分光法を用いて、皮膚等の組織内のカロテノイドおよび
類似物質のレベルを定量的に測定するものである。この方法では、単色レーザー
光を関心のある組織領域に当てる。組織からの散乱光はレイリー散乱光の主要部
を含む。この散乱光は入射レーザー光と同じ周波数である。散乱光の一部は入射
レーザー光とは異なる周波数で非弾性的に散乱する。これがラマン信号である。
レイリー散乱光およびラマン散乱光を典型的には波長選択フィルタリングにより
分離し、得られたラマン信号を高感度光検出システムを用いて測定する。得られ
たラマン信号をデータ定量化システムにより分析することができる。このデータ
定量化システムは、背景蛍光信号を除去し、その結果を表示し、かつ既知の校正
標準と比較する。
【００１５】 本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、次の説明からより明確になるか
、または以下に述べる発明の実施により確認されるであろう。
【００１６】 本発明の前記のおよび他の利点および目的を得る方法を例証するため、前記し
て簡単に説明した本発明のより詳細な説明を付図に示した具体的実施態様を参照
して説明する。これらの図は本発明の典型的実施態様のみを表すものであり、し
たがって発明の範囲を限定するものではないことを理解した上で、付図を用いる
ことにより本発明をより具体的かつ詳細に説明する。
【００１７】 （発明の実施の形態） 本発明は、生物組織および体液中のカロテノイドおよび関連化学物質を非侵襲
的に検出および測定するための方法および装置を指向する。特には、本方法およ
び装置は、人間の皮膚等の生物組織中のカロテノイドならびにその異性体および
代謝物の濃度を迅速、非侵襲かつ定量的に測定することを可能にするものである
。これは従来の技術では必要であったＨＰＬＣ分析のための組織の取り出しまた
はサンプル調製の必要無しに達成される。
【００１８】 本発明は直接的かつ定量的な光診断技術に使用可能であり、無処置の組織を低
強度で照明し、かつ高度な空間分解能を提供することにより、組織内のカロテノ
イドレベルの正確な定量を可能にする。このような診断技術は悪性腫瘍等の組織
異常を検出する補助となり得る。
【００１９】 本発明の方法により非侵襲的に測定可能な生物組織の例としては、人間の皮膚
、子宮頸部、大腸および肺がある。測定可能な体液の例としては、唾液、全血お
よび粘液がある。
【００２０】 本発明は共鳴ラマン分光法を用い、皮膚等の生物組織中のカロテノイドおよび
類似物質の存在を同定および定量するものである。この方法では、近単色レーザ
ー光を組織に当て、散乱光をスペクトル的にフィルター除去して検出する。散乱
光はレイリー散乱光とラマン散乱光の両者を含む。レイリー光は弾性的に散乱し
た光であり、入射したレーザー光と同じ波長で散乱することを意味している。散
乱光のほとんどは弾性的に散乱する。残りの僅かな光が非弾性的に散乱し、した
がって入射したレーザー光と異なる周波数となる。この非弾性的散乱光がラマン
信号を形成する。レーザー光とラマン散乱光との間の周波数の違いはラマンシフ
トとして知られており、波数の違い（または周波数もしくは波長の違い）として
典型的には測定される。ラマンシフトの大きさは存在する化学物質の種類の指標
であり、ラマン信号のピークの大きさは化学物質濃度に直接的に対応する。ラマ
ン分光法が有用である理由の一つは、特定の波数が特定の化学構造に関係する振
動または回転固有状態のあるモードに対応してシフトし、したがってこれらの化
学構造の「指紋」が得られるという点である。ラマンシフトは用いた入射光の波
長と独立であり、したがって理論上はいかなる強力かつ完全単色光源もこの方法
に用いることができる。
【００２１】 本発明に用いる共鳴ラマン分光法は、本質的に弱いラマン信号の測定に関する
問題を克服する助けとなる。共鳴ラマン分光法では、関心分子の電子遷移に対応
する吸収ピーク付近の波長のレーザー光源を用いる。入射光を関心分子の電子吸
収周波数と共鳴関係に近づけることによりラマン信号を実質的に高め、より低い
入射レーザー出力を使用可能にする（したがって組織損傷を最小限にする）とい
う利点が得られ、また検出機器の感度に対する厳密な要求がより少なくなる。
【００２２】 自然蛍光、特に皮膚組織内での自然蛍光が高く、微弱なラマン信号をマスクす
るため、可視レーザー短波長を用いた組織ラマン分光法は通常不可能である。分
子自体は非常に弱い蛍光のみを示すことが知られているが、レーザーがこの分子
族と選択的に共鳴結合することにより、本発明はカロテノイドラマン信号を選択
的かつ大幅に増大する方法で可視短波長を用いる。この信号増強により、強力な
自然蛍光が存在する場合でさえも、カロテノイドレベルの測定が可能となる。組
織は光を（弾性的におよび非弾性的に）散乱するだけでなく、光を吸収するので
、ラマン分析法測定中に背景蛍光が発生する。以下により詳細に述べる通り、背
景蛍光をラマンスペクトルから除去し、得られたスペクトルを拡大してラマンカ
ロテノイド信号の明確な指標を得ることができる。通常、ラマン信号は人間の組
織の典型的には高い蛍光背景中に埋もれているので、本発明で用いる可視波長領
域の低レーザー出力レベルで有益なラマン信号を測定できるとは予期されていな
い。
【００２３】 本発明による生物組織中のカロテノイドおよび関連化学物質の非侵襲的測定法
では、レーザー等の光源を利用する。この光源は検出するカロテノイドに対する
波長シフトを有するラマン反応を生じる波長の光を発生する。組織破壊を引き起
こさず、かつ実質的にカロテノイドレベルを変えない強度でレーザー光を組織に
当てる。組織からの弾性的および非弾性的散乱光を集める。非弾性散乱光は、組
織内のカロテノイドに対応するラマン信号を発生する固有エネルギーシフトおよ
び定量可能な強度を有する。弾性散乱光をフィルター除去し、ラマン信号を形成
する非弾性散乱光の強度を定量する。
【００２４】 カロテノイド分子から非弾性的に散乱し、ラマン信号を形成する光の強度を、
正常な生物組織から散乱したラマン強度と比較し、生体被験者のガン等の悪性疾
患の危険度または存在を評価することができる。例えば、悪性腫瘍の疑いのある
生物組織のラマン信号強度と隣接する正常な生物組織からのラマン散乱の強度と
の間の実質的な差は、疾病の存在または危険を示している。またラマン信号強度
を定量して組織の抗酸化状態を評価することができる。
【００２５】 図１は全体として番号１０で表される、本発明の装置の全体概略図であって、
ラマン分光法を用いて生物組織内のカロテノイドおよび類似物質を測定する。装
置１０は、好適な実施態様一つにおいては低出力アルゴンイオンレーザーである
干渉性光源１２を含む。または、光源１２は近単色光を発生する他の装置を含ん
でも良い。光源１２は検出するカロテノイドの吸収帯と重なる波長の光を発生す
る。好ましくは、カロテノイドの場合、光源１２は、関心のあるカロテノイドの
吸収帯に対応する約４５０ｎｍ〜約５２０ｎｍの領域のレーザー光を発生する。
このようなレーザー光は、市販のアルゴンレーザーから容易に入手することがで
きる。例えば、アルゴンレーザーの４８８０Åまたは５１４５Å線等の青／緑ア
ルゴンレーザー光線を用いてカロテノイドの電子吸収を共鳴的に励起することが
できる。しかし、所望により他の光の波長、例えば紫外線スペクトル領域で発生
するカロテノイドの吸収遷移と重なるＵＶレーザー光線を使うことができるので
、本発明はこれらの波長で発生した光に限定されるものではないことを理解すべ
きである。
【００２６】 光源１２は、測定する組織にレーザー光を当て、散乱光を収集するための種々
の光学部品を含む光線送出収集システム１４と光学的に連通している。図１に示
す通り、送出収集システム１４の光学部品は、ニュートラルフィルター１６、回
折格子１７、スリット１８、ビームスプリッター２０、第１レンズ２２および第
２レンズ２４を含む。これらの光学部品と光源１２からのレーザー光線との相互
作用について以下でさらに詳細に説明する。
【００２７】 送出収集システム１４は、レイリー散乱光からラマン散乱光をスペクトル分離
する役割を果すラマン分光計等のスペクトル選択システム２６と光学的に連通し
ている。スペクトル選択システム２６は格子モノクロメーター、ホログラフィッ
クフィルター、誘電フィルター、音響光学フィルター、プリズムおよびこれらの
組合せ等の種々の光学部品を含むことができる。
【００２８】 スペクトル選択システム２６は、皮膚中のカロテノイドの周波数特性等の関心
周波数領域の周波数の関数としてラマン散乱光強度を測定することのできる光検
出システム２８等の検出手段と光学的に連通している。光検出システム２８は、
ＣＣＤ（電荷結合素子）検出器アレー、増感ＣＣＤ検出器アレー、光電子増倍装
置またはフォトダイオード等の装置を含むことができるが、これに限定されない
。
【００２９】 冷却電荷結合シリコン検出器アレーを有する迅速検出を用いた中解像度格子分
光計等の市販の分光計システムから、スペクトル選択システム２６および光検出
システム２８を選択することができる。例えば、１２００ライン／ｍｍの拡散格
子および液体窒素で冷却したピクセル幅２５μｍのシリコンＣＣＤ検出器アレー
を用いたモノクロメーターを用いることができる。他の好適な分光計は、ＣＣＤ
カメラに接続され、ボリュームホログラフィック透過格子を用いたホログラフィ
ック画像分光計である。また、増感ＣＣＤカメラ等の低光レベルＣＣＤ画像アレ
ーと共に用いたスペクトル選択光学要素を含むラマン画像システムにスペクトル
選択システム２６および光検出システム２８を一体化することもできる。
【００３０】 好ましくは光検出システム２８により、検出された光をコンピュータモニタ等
の出力ディスプレーに視覚的に表示することのできる信号に変換する。所望によ
り、光検出システム２８は光信号を他のデジタルまたは数値形式に変換すること
もできることを理解すべきである。共鳴ラマン信号強度を好ましくは定量システ
ム３０等の定量手段により分析する。定量システム３０は他の実験から化学的に
測定したカロテノイドレベルをと比較することにより校正できる。定量システム
３０をコンピュータ、好ましくは背景蛍光スペクトルの除去等のスペクトル操作
が可能なデータ収集ソフトウエアがインストールされたコンピュータとすること
により、安全なレーザー出力密度を使用しながら無背景ラマン信号が可能となる
。また、定量システム３０はＣＣＤイメージディスプレーまたはモニターを含ん
でもよい。定量システム３０を出力ディスプレーと共に１台のコンピュータに組
込み、他の実験から得られたカロテノイドレベルを用いて結果を校正して、信号
強度を実際のカロテノイドレベルで校正することができる。
【００３１】 装置１０の運転中、レーザービーム３２は光源１２より発生し、入力光ファイ
バーを通って送出収集システム１４に向けられる。レーザービーム３２はレーザ
ー出力を減少するニュートラルフィルター１６を通り、回折格子１７で反射し、
スリット１８を通過してレーザープラズマ線を取り除く。次いで、ビームをビー
ムスプリッター２０に通し、第１レンズ２２により測定する組織３４上に弱く焦
点を合わせる。ビームの出力密度または光強度は好ましくは最大約２００ｍＷ／
ｃｍ２の範囲で約１ミリ秒乃至１０，０００秒の露光時間である。次いで、組織
３４からの背景散乱光を第１レンズ２２により集め、ビームスプリッター２０で
反射して第２レンズ２４に向ける。第２レンズ２４は光を出力光ファイバーに集
め、ラマン分光計等のスペクトル選択システム２６に光を導く。スペクトル選択
システム２６においてラマン信号をレイリー光から分離した後、ラマン信号を光
検出システム２８に向ける。ここで光強度を関心のあるラマンピークを包含する
領域、カロテノイドに対しては約８００〜２０００ｃｍ−１の領域の周波数の関
数として測定する。次いで、光検出システム２８はラマン信号をコンピュータモ
ニタ等の視覚表示に好適な形態に変換する。得られたラマン信号を定量システム
３０を介して分析する。
【００３２】 本発明は特に人間の皮膚中の総カロテノイド含量の検出に有用である。健康な
皮膚に見られるカロテノイドには、オールトランス型β−カロテン、リコピン、
α−カロテン、γ−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、セプタプレノ（se
ptapreno）型β−カロテン、７，７′ジヒドロ−β−カロテン、アスタキサンチ
ン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、β−アポ−８′−カロテナ
ール、ビオラキサンチンおよびロドキサンチンが含まれる。これらは長さと付着
物の異なる鎖状分子であって、それぞれ炭素二重結合と炭素単結合とを交互に有
する炭素骨格を有する。全てのカロテノイドで一般的なこれらの結合の振動をラ
マン分光計により検出することができる。これらのカロテノイドの波数シフトが
通常８００〜２０００ｃｍ−１（波数）の範囲であることが、別々の測定から分
かっている。例えば、カロテノイドのルテインおよびゼアキサンチンはそれぞれ
約１１６０ｃｍ−１および１５２０ｃｍ−１の波数シフトを有することが分かっ
ている。
【００３３】 カロテノイドは皮膚の抗酸化防衛システムの重要な成分である。カロテノイド
は皮膚でフリーラジカルおよび一重項酸素スカベンジャーとして作用してものと
考えられている。さらに、カロテノイドは多数の有害な活性酸素種（ＲＯＳ）か
ら皮膚を守る。ＲＯＳは、例えば皮膚を日光等の紫外線光に過剰に露光すること
により形成される。ＲＯＳは、潜在的に酸化的細胞損傷ならびに基底細胞ガン、
扁平細胞ガンおよび悪性黒色腫等の皮膚ガンの形成を引き起こし得る。さらに、
ＵＶ光への露光により免疫抑制および早発性皮膚老化を招く。一旦形成されると
、ＲＯＳはＤＮＡ、タンパク質および不飽和脂肪酸と効率的に反応し、ＤＮＡス
トランドの破壊および酸化的損傷ならびにタンパク質−タンパク質およびタンパ
ク質−ＤＮＡの交差結合を引き起こす。脂質の酸化は、細胞中に比較的長時間残
存し、したがってラジカル連鎖反応を誘導しかつ酸化損傷を増やし得る脂質過酸
化物の形成を招き得る。
【００３４】 皮膚中のカロテノイド、レチノイドおよび類似化学物質と皮膚ガンおよび皮膚
疾患の危険性との間には相関があることがこれまでに示されている。皮膚のカロ
テノイドレベルの低い人々は皮膚ガンにかかる危険性が顕著に高い。したがって
、皮膚に存在するカロテノイドレベルを測定することができれば、ガンの危険性
を評価することができる。また、カロテノイドレベルが低いと測定された場合、
栄養補助食品等の予防措置を取ることができる。
【００３５】 皮膚ガンの存在を評価するための現在の方法は、疑いのある組織の領域を励起
し、組織学的分析を行うことを一般に含む。これは侵襲的処置であり、通常末期
ガンに対して行われ、したがって適正な治療を提供するために、効果的かつ時宜
を得た方法でのガンまたは前ガン状態の早期発見には有用ではない。本発明は、
カロテノイドの早期非侵襲的測定を提供することによりこれらの問題を克服し、
ガンの危険性の判定を補助するものである。
【００３６】 本発明は、人間の種々の組織および体液中のカロテノイドレベルの迅速・非侵
襲的評価を提供するだけでなく、多くの付加的で有益な用途も有するものである
。これらの用途には人間の組織中の全般的抗酸化状態の評価、空間的に分解した
ラマンデータまたはラマン画像を用いた早期ガン検出の提供、カロテノイドまた
は他の抗酸化物質が関与するガンおよび他の疾病の予防に関する多数の人口での
研究への利用に好適なスクリーニング手段の提供、組織カロテノイドまたは他の
抗酸化含有物の食事操作の監視の提供、および化粧品化合物からのカロテノイド
の分配と摂取を評価する手段の提供が含まれる。
【００３７】 本発明の方法および装置は、皮膚、皮膚病変および皮膚悪性腫瘍におけるカロ
テノイドレベルを測定するのに特に効果的である。本発明により、腫瘍縁を画定
する非侵襲的方法を備えた２次元ラマンマッピングの開発が可能となり、したが
って時間を浪費しかつ冗漫な部分を排除し、即時術中腫瘍縁描写（instant intr
aoperative tumor margin delineation）が可能となる。カロテノイドレベルの
測定を個々の皮膚病変が悪性腫瘍である可能性を予測する指標として用いること
もできる。
【００３８】 低い露光量を用いて、生きた人間の皮膚の種々の領域で強いラマン信号が容易
に得られることを示す種々の実験を実施した。以下の実施例は、これらの実験に
おいて用いた装置および手順ならびにこれらの実験から導かれた結果に関するも
のである。
【００３９】 （実施例１） 人間の皮膚中のカロテノイドのラマン測定に好適な実験装置４０を図２に概略
的に示したように組み立てた。装置４０は、光ビーム送出収集部品を含有する光
モジュール４２、および分光計コンポーネントを含有するラマンモジュール４４
を含む。光モジュール４２は、手持型ビーム送出収集装置として作られており、
散乱サンプル（例えば人の皮膚）が光収集部品から約５ｃｍ以内となるようにサ
ンプルに接近させて設置することができる。これにより装置のｆナンバーが大き
くなり、したがって光の透過量が大きくなる。
【００４０】 励起源として、アルゴンレーザー４６の青／緑線を用いた。アルゴンレーザー
４６は光モジュールと光学的に連通しており、励起レーザー光は運転中に入力光
ファイバーを通って光モジュール４２に導かれる。レーザー光の一部をビームス
プリッターにより分離し、光モジュール４２に入る前に参照目的光検出器（図示
せず）でサンプルを取る。レーザー光は入力光ファイバーを出て光モジュール４
２に入り、そこで第１レンズ４８で平行にされ、第１狭周波数帯フィルター５０
（例えば、誘電干渉フィルターまたはホログラフィックノッチフィルター）を通
過する。次いで、光は一組のダイクロイックビームスプリッター５２および５４
で反射され、第２レンズ５６を介して生体皮膚組織３６に当てられる。狭周波数
帯フィルター５０はレーザープラズマ線、潜在的な光ファイバーの放射およびラ
マン散乱を取り除く役割を果す。ビームスプリッター５２および５４は誘電性で
あり、かつ４８８ｎｍの波長を通すと同時に約５００ｎｍより大きな波長を反射
するようにコーティングされている。皮膚組織上でのレーザースポットの大きさ
は、レンズ５６の焦点距離を適正に選択することにより操作可能である。本実験
では、約２ｍｍの大きさの皮膚を出力密度約２００ｍＷ／ｃｍ２のレーザー光で
照射した（これはＡＮＳＩ基準により安全と考えられる）。
【００４１】 皮膚組織からのラマンシフトした信号を１８０度の後方散乱ジオメトリーで収
集する。散乱光を収集し、レンズ５６で平行にし、出力光ファイバーに向け、ビ
ームスプリッター５４、第２狭周波数帯フィルター５８および第３レンズ６０を
通してラマンモジュール４４に導く。フィルター５８はラマン散乱光のレイリー
成分を排除すると同時に高い透過量でカロテノイドのストークス信号を透過する
ように作られている。
【００４２】 ラマンモジュール４４は市販の格子分光計であり、シリコン検出器アレーを有
するＣＣＤカメラ６２に接続されている。光モジュール４２からのラマン散乱光
は出力光ファイバーから出て、第１ミラー６６を介して反射格子６４に送られる
。この光は反射格子６４から波長分散信号として反射され、第２ミラー６８を介
してＣＣＤカメラ６２の検出器アレー上に像を結ぶ。光分散のために単一の格子
段階を使い、よって高い光透過量を可能としたことに加えて、ラマンモジュール
４４は靴箱大であり、したがって小型、可動かつ人間を対象として用いるのに好
適である。ＣＣＤカメラ６２をパーソナルコンピュータ７０に操作可能に接続し
、検出器アレー上に像を結んだ信号をコンピュータ７０のモニター上に表示する
。
【００４３】 （実施例２） 実施例１の装置を用いて健康な人間の志願者の皮膚から得た典型的ラマンカロ
テノイドスペクトルを図３のグラフに示す。約２ｍｍの大きさの皮膚を出力１０
ｍＷのレーザー光を４８８ｎｍで照射した。光子計数（強度）対波数シフトの標
準形式でデータをプロットした。共鳴ラマン法を用い内在的微弱ラマン信号をさ
らに増幅して、スペクトルを測定した。カロテノイド分子のラマンピーク特性は
図３のグラフに表れている。このピークは広範な蛍光背景上に重なっている。そ
れにもかかわらず、ラマンピークを明確に分離することができ、かつＣＣＤ検出
器の高動作感度領域を用いてラマンピークを優れた感度分解能および高い信号対
ノイズ比で表示することができる。これを例えば図４に示す。図中、蛍光背景を
高次多項式に当てはめ、スペクトルから除去している。背景蛍光スペクトルを市
販のスペクトル取得ソフトウエア（例えば、Ｒｈｅａ Ｃｏｒｐより入手可能な
Ｋｅｓｔｒｅｌ Ｓｐｅｃ）により除去することができる。１１５９および１５
２４ｃｍ−１の２つのピークはそれぞれカロテノイド分子の炭素−炭素単結合お
よび二重結合伸縮振動に対応し、ピーク高は皮膚中の励起したカロテノイド濃度
に相関する。
【００４４】 （実施例３） 蛍光背景および人間の皮膚のラマン測定に対するその影響をさらに特徴付ける
ため、人間の皮膚の蛍光放射スペクトルを励起波長４５８ｎｍ、４８８ｎｍ、５
１４．５ｎｍおよび５３２ｎｍの青／緑レーザーに対してインビボ測定した。レ
ーザーの出力密度は０．２Ｗ／ｃｍ２であり、波長１ｎｍ毎のサンプリング時間
は１秒であった。結果を図５のグラフに示す。このグラフより、放射は少なくと
も２つの広範かつ重なった帯域からなり、一方は６００ｎｍ付近を中心とし、他
方は７５０ｎｍ付近を中心とすることが分かる。励起波長が増えるにつれて、放
射中心極大はより長い波長に若干シフトし、全体の強度は減少し、かつ５３２ｎ
ｍ励起では放射の短波長成分のみが残る。この、いわゆる皮膚「自己蛍光」の起
源は、内在的蛍光色素、すなわちコラーゲン細胞、ポルフィリン分子等によるも
のであって、カロテノイドの発光によるものではない。この結論は、蛍光の減衰
速度によりさらに裏付けられており、これを図６のグラフに示す。このグラフは
６００ｎｍ付近での蛍光強度を、５３２ｎｍのモードロックレーザーから短い（
１００ｐｓ）パルスで励起した後の時間に関してプロットしたものである。片対
数目盛上にプロットすると、強度は６ｎｓの寿命時間でほぼ指数関数的に減衰す
ることが分かる。これは皮膚に存在する天然蛍光色素の自発発光寿命時間に典型
的な値であり、カロテノイドに対して報告されている寿命時間（約２００ｆｓ）
よりも大きい。
【００４５】 （実施例４） ラマン散乱強度は励起波長の４乗に反比例する。これは実際には励起波長が短
くなるにつれてラマン散乱強度が大幅に増加することを意味する。一方、ラマン
信号をマスクする重複蛍光も波長が短くなるにつれて増加する。共鳴ラマン散乱
の場合、光散乱光効率はさらに散乱種の電子吸収作用の影響を受け、一般に電子
吸収遷移のスペクトル依存性に従う。したがって、ラマンピークと蛍光背景との
間の対比を最大にするための最適励起条件を見出すために、５つの異なるアルゴ
ンレーザー光線およびＮｄ：ＹＡＧレーザー波長の２倍の周波数を用いて励起条
件を変えた。励起出力密度は０．２Ｗ／ｃｍ２であり、サンプリング時間は１０
秒であった。結果を図７のグラフに示す。このグラフは、１５２０ｃｍ−１での
最強ラマンカロテノイドピーク強度（白抜きの三角）と皮膚の背景蛍光（白抜き
の丸）の両方に対するスペクトル依存性を示している。図７中点線で示した蛍光
強度に対するラマンの比から、最適励起波長は５００ｎｍ波長領域に存在するこ
とが分かる。４８８０および５１４５Åの利用可能な最強のアルゴンイオンレー
ザー波長がこの最適波長に近く、小型で比較的安価な空冷レーザーを用いて必要
な出力レベルを容易に達成することができる。
【００４６】 （実施例５） ラマン測定の実施中に、人間の皮膚の蛍光背景が数分間に渡って部分的にブリ
ーチングされることが分かった。この効果を図８のグラフに示す。図中、曲線（
ａ）は「新鮮な」皮膚を露光した直後の蛍光背景に対応し、曲線（ｂ）は２００
ｍＷ／ｃｍ２の（安全）出力密度を用いて４８８ｎｍアルゴンレーザー光を７分
間照射した後の蛍光背景に対応する。蛍光スペクトルの形状は変化していないが
、強度は初期値の約７０％にまで下がった。この値はさらに光を照射しても安定
である。
【００４７】 人間の皮膚蛍光のブリーチング作用の速度をさらに調べた。結果を図９のグラ
フに示す。図中、４８８ｎｍアルゴンレーザーを用いた照射下での５２５ｎｍに
おける蛍光強度対時間を、２つの励起強度、２００ｍＷ／ｃｍ２（曲線ａ）およ
び２５ｍＷ／ｃｍ２（曲線ｂ）に対してプロットした。蛍光が複雑な非指数関数
的減衰速度に従うことが示された。また、１５２４ｃｍ−１カロテノイドラマン
ピークの強度対時間（曲線ｃ）を図９に示す。蛍光ブリーチングを招いた同じ出
力強度レベル下で強度は実質的に不変であることが分かる。
【００４８】 （実施例６） 実施例１の装置を用いて、健康な人間の志願者の体の種々の皮膚領域に含まれ
るカロテノイド含量を測定した。図１０のグラフは、志願者の指（曲線ａ）およ
び額（曲線ｂ）の測定から得られた、蛍光を除去したラマンスペクトル結果を示
す。指からのラマン反応および、それに対応してカロテノイド濃度は、額からの
反応の約２倍であることが分かった。これは体の種々の皮膚領域にカロテノイド
が異なるレベルで存在することを示している。
【００４９】 志願者の無処置の皮膚から得られた更なる初期的発見は、体の同じ場所であっ
てもカロテノイドレベルは人によって顕著に異なるということを表している。例
えば、２人の白人男性の額のカロテノイドレベルは係数で３８異なることが分か
った。さらに初期データはカロテノイドレベルが特に喫煙者で減少することを示
唆している。
【００５０】 （実施例７） 実施例１の装置を用いて、扁平上皮ガンを患っている人間の志願者の体の皮膚
領域中のカロテノイド含量を測定した。図１１のグラフはガン近傍の健康な皮膚
領域の測定から得られた、蛍光を排除したラマンスペクトル結果（曲線ａ）およ
びガンの中心領域の測定から得られら結果（曲線ｂ）を示す。カロテノイドに関
係するピークは１０１５ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１および１５２４ｃｍ−１で
測定された。曲線（ａ）のピークは、光子計数（強度）が高いことに表されるよ
うに、健康な皮膚におけるカロテノイドのレベルが比較的高いことに対応する。
曲線（ｂ）のピークは光子計数が非常に少なく、ガンの皮膚中のカロテノイドの
レベルが低いことを示している。したがって、ガン領域ではカロテノイド含量が
減少し、両方の領域のカロテノイド濃度の間に顕著な差が現れる。
【００５１】 本発明の精神および本質的特徴を離れることなく、他の特定の形態で本発明を
具現化することもできる。説明した実施態様はあらゆる点で例示的なものに過ぎ
ず、制限的なものではないと考えるべきである。したがって、本発明の範囲は、
前記の説明よりも、むしろ特許請求の範囲に示されている。特許請求の範囲と均
等な意味および範囲内において、いかなる変更も本発明の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の装置の全体概略図である。
【図２】 本発明の実験的装置の概略図である。
【図３】 生体の皮膚から得たラマンスペクトルを背景蛍光スペクトルと共に示
すグラフである。
【図４】 背景蛍光を取り除いた後の図３のラマンスペクトルを示すグラフであ
る。
【図５】 種々のレーザー励起波長で測定した人間の皮膚の蛍光背景を示すグラ
フである。
【図６】 人間の皮膚蛍光の減衰速度を示すグラフである。
【図７】 カロテノイドのラマン散乱および皮膚の蛍光に対する励起効率のスペ
クトル依存性を示すグラフである。
【図８】 蛍光の部分ブリーチングを行った皮膚の蛍光スペクトルを示すグラフ
である。
【図９】 人間の皮膚の蛍光のブリーチング挙動の速度を示すグラフである。
【図１０】 種々の部位で測定した生体の皮膚のラマンスペクトルを示すグラフ
である。
【図１１】 健康な皮膚および隣接する皮膚ガン領域のラマンスペクトルを示す
グラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１月１０日（２００２．１．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニキータ ビー カッツ アメリカ合衆国 ユタ州 84111 ソルト レイクシティ サウス 400 イースト 732 ナンバー 206 (72)発明者 ポール エス バーンスタイン アメリカ合衆国 ユタ州 84121 ソルト レイクシティ オールド ミル サークル 6633 Ｆターム(参考） 2G043 AA01 AA03 BA16 CA09 EA03 GA01 GB01 HA01 HA02 HA05 HA09 JA02 JA03 JA04 KA01 KA02 KA05 KA09 LA01 LA02 LA03 MA01 NA13

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物組織中に悪性疾患が存在することを非侵襲的に判定する方法
    であって、該方法が 検出するカロテノイドに対する波長シフトを有するラマン反応を起こす波長の
    光を発生する光源を得る工程、 光源からカロテノイドレベルを測定する生物組織に、組織破壊を引き起こさず
    かつ組織のカロテノイドレベルを実質的に変えない強度の光を当てる工程、 組織から散乱した光であって、弾性散乱光と非弾性散乱光とを含み、非弾性散
    乱光が組織内のカロテノイドに対応するラマン信号を発する光を収集する工程、 弾性散乱光をフィルター除去する工程、および ラマン信号強度を定量する工程、を含み、 ラマン信号強度と隣接する正常組織からのラマン散乱との間の実質的な相違が悪
    性疾患の存在または危険性を示すことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 前記光源が検出するカロテノイドの吸収帯と重なる波長の光を発
    生することを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記光源が約４５０ｎｍ〜約５２０ｎｍの波長域のレーザー光を
    発生することを特徴とする、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記生物組織が生体被検体内に存在することを特徴とする、請求
    項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記生物組織が生体の皮膚であることを特徴とする、請求項１記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 前記光が最大で約２００ｍＷ／ｃｍ２の強度を有することを特徴
    とする、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 皮膚中のカロテノイドの周波数特性で前記散乱光を測定すること
    を特徴とする、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 実際のカロテノイドレベルで校正した信号強度を介して前記ラマ
    ン信号を定量することを特徴とする、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 生物組織の抗酸化状態を非侵襲的に測定する方法であって、該方
    法が、 検出するカロテノイドに対する波長シフトを有するラマン反応を起こす波長の
    光を発生する光源を得る工程、 光源からカロテノイドレベルを測定する生物組織に、組織破壊を引き起こさず
    かつ組織のカロテノイドレベルを実質的に変えない強度の光を当てる工程、 組織から散乱した光であって、弾性散乱光と非弾性散乱光とを含み、非弾性散
    乱光が組織内のカロテノイドに対応するラマン信号を発する光を収集する工程、 弾性散乱光をフィルター除去する工程、および 組織の抗酸化状態を評価するためにラマン信号強度を定量する工程、を含む方
    法。
  10. 【請求項１０】 前記光源が検出するカロテノイドの吸収帯と重なる波長の光を
    発生することを特徴とする、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記光源が約４５０ｎｍ〜約５２０ｎｍの波長域のレーザー光
    を発生することを特徴とする、請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記生物組織が生体被検体内に存在することを特徴とする、請
    求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記生物組織が生体の皮膚であることを特徴とする、請求項９
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 皮膚中のカロテノイドの周波数特性で前記散乱光を測定するこ
    とを特徴とする、請求項１３載の方法。
  15. 【請求項１５】 実際のカロテノイドレベルで校正した信号強度を介して前記ラ
    マン信号を定量することを特徴とする、請求項９記載の方法。
  16. 【請求項１６】 皮膚組織中のカロテノイドを非侵襲的に測定する方法であって
    、該方法が、 検出するカロテノイドに対する波長シフトを有するラマン反応を起こす波長の
    光を発生する光源を得る工程、 光源からカロテノイドレベルを測定する皮膚組織に、皮膚組織の破壊を引き起
    こさずかつ皮膚組織のカロテノイドレベルを実質的に変えない強度の光を当てる
    工程、 皮膚組織から散乱した光であって、弾性散乱光と非弾性散乱光とを含み、非弾
    性散乱光が皮膚組織内のカロテノイドに対応するラマン信号を発する光を収集す
    る工程、 弾性散乱光をフィルター除去する工程、 ラマン信号強度を定量する工程、および 検出されたカロテノイドのラマン信号から皮膚組織の背景蛍光信号を取り除く
    工程、を含む方法。
  17. 【請求項１７】 前記光源が検出するカロテノイドの吸収帯と重なる波長の光を
    発生することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記光源が約４５０ｎｍ〜約５２０ｎｍの波長域のレーザー光
    を発生することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記光が最大で約２００ｍＷ／ｃｍ２の強度を有することを特
    徴とする、請求項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 皮膚中のカロテノイドの周波数特性で前記散乱光を測定するこ
    とを特徴とする、請求項１６載の方法。
  21. 【請求項２１】 実際のカロテノイドレベルで校正した信号強度を介して前記ラ
    マン信号を定量することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 生物組織中のカロテノイドおよび関連化学物質を非侵襲的に測
    定する装置であって、該装置が、 検出したカロテノイドに対する波長シフトを有するラマン反応を起こす波長の
    光を発生するレーザー光源、 光が組織を損傷したり、組織内のカロテノイドレベルを実質的に変えたりする
    ことの無いように光を生物組織に当て、組織からの散乱光を収集するための光送
    出収集モジュール、 収集した散乱光からラマンシフトした光を選択するためのスペクトル選択シス
    テム、 カロテノイドの周波数特性でラマンシフトした光をスキャンし測定するための
    検出手段、および 検出したカロテノイドに対するラマン信号強度を測定するための定量手段、と
    を含む装置。
  23. 【請求項２３】 前記光源が約４５０ｎｍ〜約５２０ｎｍの波長領域でレーザー
    光を発生することを特徴とする、請求項２２記載の装置。
  24. 【請求項２４】 前記スペクトル選択システムが格子分光計であることを特徴と
    する、請求項２２記載の装置。
  25. 【請求項２５】 前記スペクトル選択システムが格子モノクロメーターを含むこ
    とを特徴とする、請求項２２記載の装置。
  26. 【請求項２６】 前記スペクトル選択システムがホログラフィックフィルターを
    含むことを特徴とする、請求項２２記載の装置。
  27. 【請求項２７】 前記スペクトル選択システムが誘電フィルターを含むことを特
    徴とする、請求項２２記載の装置。
  28. 【請求項２８】 前記スペクトル選択システムが音響光学フィルターを含むこと
    を特徴とする、請求項２２記載の装置。
  29. 【請求項２９】 前記検出手段がＣＣＤ検出器列を含むことを特徴とする、請求
    項２２記載の装置。
  30. 【請求項３０】 前記検出手段が増感ＣＣＤ検出器列を含むことを特徴とする、
    請求項２２記載の装置。
  31. 【請求項３１】 前記定量手段がパーソナルコンピュータを含むことを特徴とす
    る、請求項２２記載の装置。
  32. 【請求項３２】 前記定量手段がＣＣＤ画像ディスプレーまたはモニターを含む
    ことを特徴とする、請求項２２記載の装置。
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