KR20010107979A - Ｗｋ-5344ａ 물질 및 ｗｋ-5344ｂ 물질 그리고 그의 제조법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 조해작용을 갖는 신규 물질, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 그리고 이의 제조법에 관한 것으로서, 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물을 배지에 배양하고 이 배양물 중에 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 축적시키고, 이 배양물에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취하는 것이다. 본 물질은 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질에 대하여 현저한 조해활성을 나타내므로 사람의 콜레스테롤 축적에 대한 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
Description
성인의 고지혈압에 기인하는 동맥효과 등, 혈관벽에 콜레스테롤이 축척하는 것에 기인하는 심근경색이나 뇌졸중 등에 대하여, 콜레스테롤 생합성 조해에 의한 몇몇의 예방치료제가 알려져 있다. 예를 들면, 프라바스타틴(pravastatin), 메비노린(mevinolin), 플루바스타틴(fluvastatin) (Endo, A. Journal of Medicinal Chemistry 28, 401-405, 1985 and Endo, A. Journal of Lipid Research 33, 1569-1582, 1992)을 들 수 있다.
본 발명은 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 그리고 그의 제조법에 관한 것이다. 다시 말하자면, 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 조해작용을 갖는 신규물질, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 그리고 그의 제조법에 관한 것이다.
제 1도는 본 발명의 WK-5344A 물질의 자외부 흡수 스펙트럼(CH3OH 중)을 나타낸 것이다.
제 2도는 본 발명의 WK-5344A 물질의 적외부 흡수 스펙트럼(KBr 법)을 나타낸 것이다.
제 3도는 본 발명의 WK-5344A 물질의 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(CD3OD)을 나타낸 것이다.
제 4도는 본 발명의 WK-5344A 물질의 카르본 핵자기 공명 스펙트럼(CD3OD)을 나타낸 것이다.
제 5도는 본 발명의 WK-5344B 물질의 자외부 흡수 스펙트럼(CH3OH 중)을 나타낸 것이다.
제 6도는 본 발명의 WK-5344B 물질의 적외부 흡수 스펙트럼(KBr 법)을 나타낸 것이다.
제 7도는 본 발명의 WK-5344B 물질의 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(CD3OD)을 나타낸 것이다.
제 8도는 본 발명의 WK-5344B 물질의 카르본 핵자기 공명 스펙트럼(CD3OD)을 나타낸 것이다.
<발명이 해결하고자 하는 과제>
그러나, 심근경색이나 뇌졸중 등의 병태의 발증은 복잡하고 복합적 이라는 사실로부터 이들 질병 치료에 대한 작용메카니즘이 다른 물질의 발견이 강력하게 요구되어왔다.
최근에는 식생활의 향상에 따라, 성인의 고지혈증에 기인하는 동맥경화 등, 혈관벽에 콜레스테롤이 축적되어 심근경색이나 뇌졸중 등의 질병에 의해 지방원인이 상승되어 현대병으로 문제시 되고 있다. 혈중의 콜레스테롤은 주로 장쇄 지방산에 의해 에스테르화 되어 콜레스테릴 에스테르가 되고 이것은 저밀도 리포단백질이나 고밀도 리포딘백질 중의 성분으로 혈관에 들어가 순환한다.
간장에서 공급된 콜레스테롤을 말초조직에 수송하는 저밀도 리포단백질은 동맥경화를 촉진하는 위험인자인 것에 반하여, 고밀도 리포단백질은 반대로 말초신경에서 콜레스테롤을 떼어내어 동맥경화의 진전을 억제하는 인자로 생각되어진다. 이들 양 리포단백질 사이에 콜레스테릴 에스테르의 교환반응을 담당하는 것이 콜레스테롤 에스테르 전송 단백질이고, 이것은 저밀도 단백질의 성숙화에 관여하고 있다.
따라서, 이 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질의 기능을 조해하는 물질은 혈중에서 동맥경화의 위험인자인 저밀도 리포단백질 양을 저하시키고 반대로 동맥경화를 억제하는 고밀도 리포단백질 양을 상승시킴으로서 항동맥경화 작용을 야기시켜, 이러한 질병에 유효하다고 추측, 관찰된다.
이러한 실정에 있어서, 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 조해활성을 갖는 물질을 제공하는 것은 동맥경화에 기인하는 심근경색이나 뇌졸중 등의 성인병의 예방, 치료상에 있어서 매우 유용한 것이다.
<문제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 신규 생리활성 물질의 탐색을 목적으로 각종 토양에서 균주를 분리하고, 그의 생산된 대사물질에 대하여 연구를 한 결과, 새로운 토양에서 분리한 WK-5344 균주의 배양물 중에 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 조해활성을 갖는 물질이 생산되는 것을 발견하였다. 이어서 이 배양물에서 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 조해 활성물질을 분리, 정제한 결과, 이러한 화학 구조를 갖는 물질은 종래에 전혀 알려져 있지 않다는 점에서, 본 물질을 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질이라고 칭하도록 하였다.
본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성된 것이고, 하기 식
으로 표시되는 신규 물질, WK-5344A에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하기 식
으로 표시되는 신규물질, WK-5344B 물질에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 스트렙토미세스 (Streptomyces) 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물을 배지에서 배양하고, 이 배양물에 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 축적하고 이 배양물에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취하는 것을 특징으로 하는 신규물질, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 또는 그의 염의 제조법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물이 스트렙토미세스 에스피.(Streptomyces sp.) WK-5344인 신규물질 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 또는 그의 염의 제조법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물에 관한 것이고, 이 미생물이 스트렙토미세스 에스피. WK-5344(FERM BP-6668)이라는 것이다.
본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물(이하, WK-5344 물질 생산균이라 한다.)은 스트렙토미세스 속에 속하는 것이나, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 것이면 좋고 특별히 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산하기 위해 사용되는 균주의 바람직하고 적합한 예로는 본 발명자들에 의해 새롭게 채취한 토양에서 분리된 스트렙토미세스 에스피.(Streptomyces sp.) WK-5344 주를 들 수 있다.
본 균주의 균학적 성상을 이하에 나타낸다.
(1)형태적 성질
영양균사는 각종 한천 배지상에서 잘 발달하고, 분단은 관찰되지 않았다. 기균사는 전분-무기한천, 글리세롤-아스파라긴 한천 등에서 풍부하게 착생하며 흰색에서 회색을 나타내었다. 현미경 하의 관찰에서 기균사는 나선상을 나타내고, 20개 이상의 포자의 연쇄가 관찰되었다. 포자의 형태는 난형이며 이의 크기는 1.0 ×0.5 ㎛이다. 포자의 표면은 가시상이였다. 균핵, 포자낭 및 유주자는 관찰되지 않았다.
(2) 각종 한천배지 상에서의 배양성상
이·비·쉬르링(E. B. Shirling)과 디·고트리에브(D·Gottlieb)의 방법(International Journal of Systematic Bacteriology, 제 16 권, 제 313 항, 1966년)에 따라서 제조한 본 생산균의 배양성상을 제 1표에 나타낸다.
색조는 표준색으로 칼라 하모니 메누얼 제 4판 (Container Corporation ofAmerica, Chicag, 1958)을 사용하여 결정하고 색표명과 함께 괄호안에 그 코드를 병기하였다. 이하는 특별히 기재하지 않는 한, 본 균을 27 ℃, 2주간 째의 각 배지에 대하여 육안으로 관찰한 결과이다.
| 자당-질산한천배지 | 생육 | 양호한 생육, 라이트 머스타드 탄(light mustard tan)(2ie) |
| 이면 | 라이트 머스타드 탄~모스그린(light mustard tan~moss green)(2ie~24lg) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 아쉬(ahses) (5fe) | |
| 가용성 색소 | 생산 안 됨 | |
| 글루코스-아스파라긴 한천배지(ISP) | 생육 | 양호한 생육, 밤부(bamboo) (2gc) |
| 이면 | 밤부(2gc) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 아라바스테르 틴트~아쉬(alabaster tint~ashes) (13ba~5fe) | |
| 가용성 색소 | 파스텔 옐로우(pasted yellow) (1db) | |
| 글리세롤-아스라파긴한천배지(ISP) | 생육 | 양호한 생육, 비스큐트(biscuit) (2ec) |
| 이면 | 밤부(2gc) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 아라바스테르 틴트~아쉬(13ba~5fe) | |
| 가용성 색소 | 파스텔 옐로우 (1db) | |
| 전분-무기염한천배지(ISP) | 생육 | 양호한 생육, 밤부 (2gc) |
| 이면 | 카멜 (camel) (3ie) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 아쉬 (5fe) | |
| 가용성 색소 | 생산 안 됨 | |
| 티로신한천배지(ISP) | 생육 | 양호한 생육, 밤부(2gc) |
| 이면 | 라이트 머스타드 탄~모스그린(2ie~24lg) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 아라바스테르 틴(13ba) | |
| 가용성 색소 | 생산 안 됨 |
| 오트밀 한천배지(ISP) | 생육 | 중간 정도로 생육, 밤부~골든 옐로우(bamboo~golden yellow) (2fe~2kb) |
| 이면 | 밤부~커버트 브라운(bamboo~covert brown) (2fb~2li) | |
| 기균사 | 중간 정도로 착생, 아쉬(5fe) | |
| 가용성 색소 | 시트론(citron) (1gc) | |
| 효모 엑기스-맥아엑기스 한천배지(ISP) | 생육 | 양호한 생육, 밤부 (2gc) |
| 이면 | 머스타드(mustard) (2le) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 펄 그레이 (pearl gray)(13cb) | |
| 가용성 색소 | 올리브 옐로우(olive yellow) (1le) | |
| 영양 한천배지 | 생육 | 중간 정도로 생육, 밤부 (2gc) |
| 이면 | 너기트 골드 (nugget gold) (2nc) | |
| 기균사 | 중간 정도로 착생, 아쉬 (5fe) | |
| 가용성 색소 | 생산 안 됨 | |
| 펩톤-효모엑기스-철 한천배지(ISP) | 생육 | 중간 정도로 생육, 덜 골드 (dull gold) (2ng) |
| 이면 | 라이트 머스타드 탄 (2ie) | |
| 기균사 | 빈약한 착생, 화이트 (white) (a) | |
| 가용성 색소 | 생산 안 됨 | |
| 글루코스-질산염한천배지 (ISP) | 생육 | 중간 정도로 생육, 라이트 머스타드 탄 (2ie) |
| 이면 | 머스타드 (2le) | |
| 기균사 | 중간 정도로 착생, 화이트 (a) | |
| 가용성 색소 | 골드 (gold) (1 1/2 lc) | |
| 글리세롤-말산 칼슘한천배지 | 생육 | 양호한 생육, 밤부 (2gc) |
| 이면 | 라이트 휘트~밤부 (light wheat~bamboo) (2ea~2gc) | |
| 기균사 | 풍부한 착생, 펄 (pearl) (3ba) | |
| 가용성 색소 | 시트론 (citron) (1gc) | |
| 글루코스- 펩톤한천배지 | 생육 | 중간 정도로 생육, 밤부 (2gc) |
| 이면 | 라이트 휘트~골든 옐로우 (2ea~2kb) | |
| 기균사 | 빈약한 착생, 화이트 (a) | |
| 가용성 색소 | 생산 안 됨 |
(3) 생리학적 성질
①멜라닌 색소
(a) 티로신 한천 음성
(b) 펩톤-이스트-철 한천 음성
(c) 글루코즈-펩톤-겔라틴 배지 음성
(d) 트립톤-이스트액 음성
②티로신나제 반응 음성
③유화 수소의 생산 음성
④질산염의 환원 음성
⑤겔라틴의 액화 (21∼23 ℃) 음성
(글루코즈-펩톤-겔라틴 배지)
⑥전분의 가수분해 양성
⑦탈지유의 응고 (37 ℃) 음성
⑧탈지유의 펩톤화 (37 ℃) 양성
⑨생육 온도 범위 9∼37 ℃
⑩탄소원의 이용성(프리드함·고틀리에브(Pridham and Gottlieb) 한천배지)
글루코스, 아라빈노스, 실로스, 멜리비오스, 만니톨, 람노스, 프록토스, 이노시톨을 이용한다.
라피노스, 수크로스는 약간 이용된다.
⑪셀룰로오스의 분해 음성
(4)세포벽조성
세포벽의 디아미노피멜산은 LL형이다.
상기의 본 균주의 균학적 성상을 요약하면 다음과 같다.
세포벽 중의 디아미노피멜산은 LL형이다. 영양균사는 각종 한천 배지 상에서 잘 발달하며 분단은 관찰되지 않았다. 가균사의 형태는 나선상이고 긴 포자쇄를 형성한다. 포자의 표면은 가시상이다. 배양 때의 다양한 성질로는 영양균사가 브라운계의 색조를 나타내고 기균사는 화이트에서 그레이계의 색조를 나타낸다. 가용성 색소는 효모 엑기스-맥아 엑기스 한천배지, 오트밀 한천배지, 글루코스-아스파라긴 한천배지, 글리세롤-아스파라긴 한천배지, 글루코스-질산 한천배지, 글루코스-말산칼슘 한천배지에서 녹황색계의 색소를 생성한다.
상기의 관찰 결과로부터 본 균주는 스트렙토미세스 속에 속하는 균주로 동정되며, 스트렙토미세스 에스피.·WK-5344 (Streptomyces sp. 자-5344)로 명명하였다.
본 균주는 스트렙토미세스 에스피.·WK-5344 (Streptomyces sp. WK-5344)로서, 이바라키켄 츠쿠바시 히가시 1-1-3에 소재한 공업기술원 생명공학공업기술연구원에 1999년 3월 1일자로 FERM BP-6668로 기탁되어 있다.
본 발명의 바람직한 균주로서, WK-5344 물질 생산균에 대하여 설명하면, 균의 일반적 성상으로 균학상의 성상은 매우 변이하기 쉬워 일정한 것이 아니다. 자연적으로 또는 통상적으로 행해지는 자외선 조사, X선 조사 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘, 에틸 메탄술포네이트 등의 변이유도체를 사용하는 인공적 변이 수단에 의해 변이되는 것은 주지의 사실이다. 이러한 인공적 변이주는 물론, 자연변이주도 포함하여 스트렙토미세스 속에 속하는, WK-5344 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 균주는 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 또한 세포융합, 원전자 조작 등의 세포 공학적으로 변이시킨 균주도 WK-5344 물질 생산균으로 포함한다.
본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 제조함에 있어서는 먼저 스트f렙토미세스 속에 속하는 WK-5344 물질 생산균을 적당한 배지에서 배양한다. 본 균의 배양에 있어서는 통상의 진균의 배양방법이 일반적으로 제공된다. 배지로는 미생물이 동화할 수 있는 탄소원, 소화할 수 있는 질소원, 또 필요에 따라서 무기염 등을 함유한 영양배지를 사용한다.
상기의 동화할 수 있는 탄소원으로는 포도당, 자당, 당밀, 전분, 덱스트린, 셀루로스, 글리세롤, 유기산 등이 단독 또는 조합하여 사용된다. 소화될 수 있는 질소원으로는 펩톤, 육엑기스, 효모 엑기스, 건조 효모, 대두분, 콘·스팁·리쿼(corn· steep·liquor), 면실유, 카세인, 대두 단백 가수분해물, 아미노산, 요소 등의 유기질소원, 질산염, 암모늄염 등의 무기질소 화합물을 단독 또는 조합하여 사용한다.
이 외에 필요에 따라 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 인산 등의 무기염, 중금속염류를 첨가할 수 있다. 또한 배지에 필요에 따라, 본 균의 생육과 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질의 생산을 촉진하는 미량의 영양소, 발육촉진물질, 전구(前驅)물질을 적당하게 첨가할 수 있다.
배양은 통상 진동으로 또는 통기 교반배양 등의 바람직한 호기적 조건하에서 행한다. 공업적으로는 심부 통기 교반배양이 바람직하다. 배지의 pH는 중성부근으로 하고 배양을 행하는 것이 바람직하다. 배양온도는 20∼37 ℃의 범위이나 통상으로는 24∼30 ℃, 바람직하게는 27 ℃부근으로 유지하는 것이 좋다. 배양시간은 액체배양의 경우 통상 3∼6일간이며 이렇게 배양을 행하면 본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질이 생성 축적되므로 바람직하게는 배양 중에 축적량이 최대에 달하였을 때 배양을 종료하면 좋다.
배양 조성, 배지의 액성, 배지온도, 교반 속도, 통기량 등의 배양조건은 사용되는 균주의 종류와 외부의 조건 등에 따라서, 바람직한 결과가 얻어지도록 적당히 조절, 선택되는 것은 말할 것도 없다. 액체 배양에 있어서 기포가 생성될 경우, 실리콘 유, 식물유, 계면활성제 등의 소포제를 적의 사용한다.
이와 같이 하여 얻은 배양물 중에 축적된 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질은 배양여액 또는 배양균체 중에 포함되어 있기 때문에, 배양여액에 필요에 따라 셀리트(Celite), 히플로수퍼셀(Hyflosupercell) 등의 여과보조제를 첨가하여 여과하거나, 또는 원심분리하여 배양여액과 균체로 분리하고 배양여액과 균체를 유기용매로 추출하고 이 유기용매 추출물을 농축한 것 중에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취하는 것이 유리하다.
또한, 배양여액에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취하기 위해서는 먼저 배양여액을 아세트산에틸, 아세트산부틸, 벤젠 등의 비친수성 유기용매로 추출하고 추출액을 감압농축하여 조제물질, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 얻는다. 또한 이 조제물질은 지용성 물질의 정제에 통상 이용되는 공지의 방법, 예를 들면 실리카 겔 또는 알루미나 등의 담체를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 분리 정제할 수 있다.
균체에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취하는데는 균체를 함수 아세톤, 함수 메탄올 등의 함수 친수성 유기용매로 추출하고 얻어진 추출액을 감압농축하고 이 농촉물을 아세트산에틸, 아세트산부틸 또는 벤젠 등의 비친수성 유기용매로 추출하고 얻어진 추출액은 상기의 배양액에서 얻어진 추출액과 합하여 분리 정제하거나 또는 상기와 동일한 방법으로 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 분리 정제할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질의 이화학적 성상에 대하여 설명한다.
[Ⅰ] WK-5344A 물질
(1) 분자식 : C45H30N3O13Fe(고 분해능 FAB 메스 스펙트럼(positive)에서 m/z 877.1203 (M+H)가 관찰되었다.) (계산치 877.1206)
(2) 분자량 : 876(FAB 메스 스펙트럼 (positive)에 의해 m/z 877 (M+H)+, 899 (M+Na)+가 관찰되었다.)
(3) 비선광도 : [α]D 25-3000 °(c=0.01, 메탄올)
(4) 자외부 흡수 스펙트럼 : 메탄올 중에서 측정한 자외부 흡수 스펙트럼은제 1도에 나타난 바와 같고, 280, 305 (견), 440, 490 nm 부근에 특징적인 흡수 극대가 나타난다.
(5) 적외부 흡수 스펙트럼 : 브롬화 칼륨 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은 제 2도에 나타난 바와 같고, λmaxKBrcm-1: 3400, 1728, 1701, 1597, 1493, 1385, 1284, 1207, 1105 에 특징적 흡수띠를 갖는다.
(6) 용매에 대한 용해성 : 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 클로로포름, 디메틸술폭시드에 가용, 물에 불용.
(7) 염기성, 산성, 중성의 구별 : 중성
(8) 물질의 색, 형상 : 녹색분말
(9) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼 : 바리안 사제(Varian), 핵자기공명 스펙트러메타를 사용하여 측정한 프로톤 핵자기공명 스펙트럼 (중수소 메탄올에서 측정, 400 MHz)를 제 3도에 나타낸다.
(10) 카르본 핵자기공명 스펙트럼 : 바리안 사제(Varian), 핵자기공명 스펙트러메타를 사용하여 측정한 카르본 핵자기공명 스펙트럼 (중수소 메탄올에서 측정, 100 MHz)를 제 4도에 나타낸다.
이상과 같이, WK-5344A 물질의 각종 이화학적 성상과 스펙트럼 데이터를 상세히 검사한 결과, WK-5344A 물질은 하기의 식으로 표시되는 화학 구조임이 결정되었다.
[Ⅱ] WK-5344B 물질
(1) 분자식 : C46H30N3O14Fe(고 분해능 FAB 메스 스펙트럼(positive)에서 m/z 905.1151 (M+H)가 관찰되었다.) (계산치 905.1155)
(2) 분자량 : 904 (FAB 메스 스펙트럼 (positive)에 의해 m/z 905 (M+H)+, 927 (M+Na)+가 관찰되었다.)
(3) 비선광도 : [α]D 25-1000 °(c=0.01, 메탄올)
(4) 자외부 흡수 스펙트럼 : 메탄올 중에서 측정한 자외부 흡수 스펙트럼은 제 5도에 나타난 바와 같고, 285, 303 (견), 445, 698 nm 부근에 특징적인 흡수 극대가 나타난다.
(5) 적외부 흡수 스펙트럼 : 브롬화 칼륨 정제법으로 측정한 적외부 흡수 스펙트럼은 제 6도에 나타난 바와 같고, λmaxKBrcm-1: 3400, 1718, 1701, 1597, 1508, 1385, 1281, 1196, 1105 에 특징적 흡수띠를 갖는다.
(6) 용매에 대한 용해성 : 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, 클로로포름, 디메틸 술폭시드에 가용, 물에 불용.
(7) 염기성, 산성, 중성의 구별 : 중성
(8) 물질의 색, 형상 : 녹색분말
(9) 프로톤 핵자기공명 스펙트럼 : 바리안 사제(Varian), 핵자기공명 스펙트러메타를 사용하여 측정한 프로톤 핵자기공명 스펙트럼 (중수소 메탄올에서 측정, 400 MHz)를 제 7도에 나타낸다.
(10) 카르본 핵자기공명 스펙트럼 : 바리안 사제(Varian), 핵자기공명 스펙트러메타를 사용하여 측정한 카르본 핵자기공명 스펙트럼 (중수소 메탄올에서 측정, 100 MHz)를 제 8도에 나타낸다.
이상과 같이, WK-5344B 물질의 각종 이화학적 성상와 스펙트럼 데이터를 상세히 검사한 결과, WK-5344B 물질은 하기의 식으로 표시되는 화학 구조임이 결정되었다.
상기와 같이, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질의 각종 이화학적 성상에 대하여 자세히 설명하였으나, 이러한 성질과 일치하는 화합물은 지금까지 전혀 보고되어 있지 않으므로, WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질은 신규물질임이 결정되었다.
본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질의 생물학적 성질 및 조해활성에 대하여 이하에 설명한다.
(1) 사람 유래 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질에 대한 조해작용
콜레스테릴 에스테르 전송 단백질에 대한 영향은 사람 혈장에서 조정된 조단백질을 이용하는 카토 (Kato et al., Journal of Biological Chemistry, 264, 4082-4087, 1989)의 방법에 따른다.
즉, [1-14C] 콜레스테릴 에스테르를 포함하는 재구성의 고밀도 리포단백질 (High density lipoprotein : 이하 HDL로 칭함) 25 ㎕, 사람 유래의 저밀도 리포단백질 (Low density lipoprotein : 이하 LDL로 칭함) 10 ㎕, 7 mM의 5,5-디티오비스니트로벤조산 30 ㎕ 및 부분 정제된 사람 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 5 ㎕를 합하여, 전부 150 ㎕의 반응계로 37 ℃, 30분간 반응시켰다.
반응 후, 0.1 % 덱스트란 황산 5 ㎕, 6 mM MgCl25 ㎕, 이온 강도 0.16으로 조정한 인산 완충액 20 ㎕를 첨가하고, 빙상에서 20 분간 방치하였다. 이어서 4 ℃, 13000 rpm, 15분간 원심 분리하여 LDL을 침전 획분으로 모으고, 0.1 N NaOH 180 ㎕에 이 LDL을 용해시키고 LDL에 전송된 콜레스테릴 에스테르의 전송량을 액체 신틸레이션 카운터 (scintillation counter)로 측정하였다. 본 단백질에 의해 콜레스테릴 에스테르 전송 활성을 50 % 조해한 약제 농도를 산정한 결과, WK-5344A 물질은 0.54㎍/㎖이였고 WK-5344B 물질은 2.0㎍/㎖이였다.
이상과 같이, 본 발명의 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질은 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질에 대하여 현저한 조해활성을 나타내므로 사람의 콜레스테롤 축적에 기인하는 질병의 예방 및 치료에 유용하다고 생각되어진다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 설명하나, 본 발명이 이것에 의해 한정되는 것은 아니다.
500 ㎖의 삼각 플라스크에 전분 2.4 %, 이스트 엑기스 0.5 %, 글루코스 0.1 %, 펩톤 0.3 %, 육 엑기스 0.3 % 및 CaCO30.4 %를 함유하는 배지(pH 7.0으로 조정) 100 ㎖를 준비하고, 탈지면으로 막고, 증기 멸균한다. 한천 배지상에서 생육시킨 스트렙토미세스 에스피.(Streptomyces sp.) WK-5344 (FERM BP-6668)를 백금 루프(loop)로 상기 배지에 무균적으로 접종하고 27 ℃에서 72시간 진동배양하고 종(種) 배양액을 얻었다.
30 리터용 자르 발효용기에 가용성 전분 4.0 %, 구운 대두가루 2.0 %, 0.1 N 티오황산나트륨 32 ㎕/ℓ, FeSO4·7H2O 0.05 %, K2HPO40.05 %, KCl 0.03 % (pH 6.5로 조정)을 준비하고 증기 멸균, 냉각 후, 종 배양액 200 ㎖를 무균적으로 이식하고 교반속도 250 rpm, 통기량 10 리터/분의 배양조건 하에서 27 ℃에서 96시간 통기 교반배양하였다.
배양 후, 배양액을 원심분리하여 얻은 균체를 아세톤 6 리터로 추출하였다. 추출액을 감압 농축하여 아세톤을 제거하고 pH 5.0으로 조정한 후, 아세트산에틸 10 리터로 추출하고 추출액을 감압농축하여 조제물 9.20g을 얻었다. 이 조제물을 헥산, 메탄올, 물(40:19:1)로 분배시키고 하층에 분배된 WK-5344 물질을 모으고 감압농축하여 조제물 1.29 g을 얻었다. 이 조제물을 아세토니트릴 10 ㎖에 현탁하고 이것을 ODS (20 ㎖, 센수 사제, SSC-ODS-7515-12)의 칼럼에 채우고 0.05 % 인산을 함유하는 아세토니트릴로 용출하는 크로마토그래피를 행하였다.
각 프렉션(fraction)은 12 ㎖ 씩 분획하여, 활성 성분을 함유하는 프렉션을 모으고, 아세토니트릴을 제거한 후, 수층 획분을 아세트산에틸로 추출하고 이것을 감압건조하여 조활성물 157 mg을 얻었다.
이 157 mg의 조활성물질을 메탄올 1.57 ㎖에 용해하고, 이것을ODS(147 ㎖,센수 사제, SSC-ODS-7515-12)의 칼럼에 채우고 0.05 % 인산을 함유하는 아세토니트릴로 용출하는 크로마토그래피를 행하였다. 각 프렉션(fraction)은 12 ㎖ 씩 분획하여 활성 성분을 함유하는 프렉션을 모으고, 아세토니트릴을 제거한 후, 수층 획분을 아세트산에틸로 추출하고 이것을 감압건조하여 조활성물 19.5 mg을 얻었다.
19.5 mg의 조 활성물질을 클로로포름 0.5 ㎖에 용해하고, 이것을 실리카 겔(126 ㎖, Kisel gel 60)의 칼럼에 채우고, 클로로포름과 메탄올로 용출하는 크로마토그래피를 행한다. 각 프렉션은 12 ㎖ 씩 분획하였다. 이 결과 WK-5344A 물질 1.69 mg과 WK-5344B 물질 1.12 mg을 각각 단리하였다.
이상과 같이, 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물을 배지에 배양하고, 이 배양물 중에 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 축적시키고, 이 배양물에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취함으로서, 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질 조해활성을 갖는 물질을 얻으며, 이 물질은 동맥경화에 기인하는 심근경색이나 뇌졸중 등의 성인병의 예방, 치료효과가 기대된다.
Claims (6)
- 하기식로 표시되는 WK-5344A 물질 또는 그의 염.
- 하기식로 표시되는 WK-5344B 물질 또는 그의 염.
- 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물을 배지에 배양하고, 이 배양물 중에 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 축적시키고, 이 배양물에서 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 채취하는 것으로 구성되는 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 또는 그의 염의 제조법.
- 제 3항에 있어서, 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물이 스트렙토미세스 에스피. (Streptomyces sp.) WK-5344임을 특징으로 하는 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질 또는 그의 염의 제조법.
- 스트렙토미세스 속에 속하고 WK-5344A 물질 및 WK-5344B 물질을 생산할 수 있는 능력을 갖는 미생물.
- 제 5항에 있어서, 미생물이 스트렙토미세스 에스피. (Streptomyces sp.) WK-5344 (FERM BP-6668)임을 특징으로 하는 미생물.
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