KR20010049901A - 펠비낙 함유 첩부제 - Google Patents

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Abstract

강한 소염진통작용을 나타내는 펠비낙에 의한 충분한 소염진통효과가, 피부자극 등의 폐해를 초래하지 않고 장시간에 걸쳐 안정적으로 얻어지고, 또한 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 펠비낙 함유 첩부제를 제공한다.
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 10 ∼ 30 중량%, 폴리이소부틸렌 5 ∼ 15 중량%, 로진계수지 5 ∼ 30 중량%, 가소제 30 ∼ 70 중량%, 펠비낙 1 ∼ 5 중량%, 및 분산제 0.01 ∼ 3 중량% 를 함유하고, 미국약국방 방출시험법기재의 회전실린더에 의한 수방출시험의 개시로부터 1 시간후의 약물방출율이 20 ±15 중량%, 3 시간후의 약물방출율이 40 ±15 중량%, 및 6 시간후의 약물방출율이 60 ± 20 중량% 인 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 첩부제.

Description

펠비낙 함유 첩부제 {FELBINAC-CONTAINING PATCH}
본 발명은, 외용의 소염진통효과를 목적으로 한 펠비낙 함유 첩부제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 요통, 근육통, 관절주위염 등의 치료를 목적으로 하여, 약효성분으로서 비스테로이드성 소염진통제인 펠비낙 (일반명 : 4-비페닐아세트산) 을 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
펠비낙 (Felbinac, 4-비페닐아세트산) 은 비스테로이드성 소염진통약 펜브펜의 활성대사물로, 강한 소염진통작용을 나타내는 약물이다. 그리고, 이 약물은 경구투여에는 적합하지 않기 때문에 경피투여제제로서의 검토가 실시되어, 지금까지 상기 약물을 함유하는 겔제, 액제, 퍼프제 등이 시판되고 있다. 그러나, 겔제, 액제에 있어서는, 정량투여의 곤란함, 생물학적 이용율의 저조, 의복의로의 부착, 투여회수의 과다 (예를 들면 1 일에 수회투여) 란 문제가 있었다. 또, 이들 겔제, 액제의 문제를 개선하기 위해 퍼프제가 개발되었으나. 점착력이 약하기 때문에 장시간 첩부할 수 없고, 생물학적 이용율이 낮으며, 약효의 지속성이 충분하지 않다는 문제가 남겨져 있었다.
따라서, 일본공개특허공보 평4-321624 호에서는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체를 기제의 주성분으로 하여, 크로타미톤을 필수 가용화제로 한 소염진통 첩부제의 제안이 이루어지고 있다. 또, 국제공개번호 WO98/24423 호에서는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제 및 펠비낙을 함유하면서 크로타미톤을 함유하지 않은 소염진통 첩부제의 제안이 이루어지고 있다.
그러나, 일본공개특허공보 평4-321624 호 및 국제공개번호 WO98/24423 호 공보에 기재된 소염진통첩부제이더라도, 이하에 설명하는 바와 같이 아직 충분한 것이 아닌 것을 본 발명자들은 발견하였다. 즉, 상기 일본공개특허공보 평4-321624 호에 기재된 소염진통첩부제에 있어서는, 약물에 대한 가용화제로서 크로타미톤을 사용하는 것에 의한 작업공정의 번잡함이나, 크로타미톤의 블리드 (표면으로의 유출) 에 의한 시간에 경과에 따른 점착력의 저하를 볼 수 있고, 또 팔꿈치나 무릎 등의 굴곡부위 등에 대한 부착성의 점에서도 아직 충분한 것은 아니었다. 또, 국제공개번호 WO98/24423 호에 기재된 소염진통첩부제에 잇어서는, 가용화제로서의 크로타미톤을 함유하지 않은 것에 비해서는 약물의 방출성이 어느 정도 높지만, 항상적으로 높은 약물방출성이 안정적으로 유지되지 않아, 약효 (소염진통효과) 의 지속성 등의 점에서 아직 충분한 것은 아니었다.
본 발명은, 상기 종래기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 강한 소염진통작용을 나타내는 펠비낙에 의한 충분한 소염진통효과가, 피부자극 등의 폐해를 초래하지 않고 장시간에 걸쳐 안정적으로 얻을 수 있고, 또한 제제의 안정성 및 부착성에도 우수한 펠비낙 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
도 1 은 약물방출성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의검토를 거듭한 결과, 약효성분인 펠비낙의 1 시간후, 3 시간후 및 6 시간후의 방출율이 소정범위내로 되는 펠비낙 함유 첩부제에 의하면 피부자극 등의 폐해를 초래하지 않고 충분한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 안정적으로 얻을 수 있고, 그리고 이와 같은 펠비낙 함유 첩부제는 특정성분을 특정비율로 함유함으로써 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는, 약효성분으로서 펠비낙을 1 ∼ 5 중량% 함유하고, 미국약국방 방출시험법기재의 회전실린더에 의한 수방출시험을 하기 조건:
시험액 일국(日局)붕괴시험법 제 2 액
액온 37 ±0.5℃
실린더 하단과 용기 바닥 내면과의 사이의 거리 12 ±2 ㎜
회전수 50 rpm
으로 실시한 경우에서의 시험개시로부터 1 시간후의 약물방출율이 20 ±15 중량%, 3 시간후의 약물방출율이 40 ±15 중량%, 및 6 시간후의 약물방출율이 60 ±20 중량% 인 것을 특징으로 한다.
또, 상기 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 10 ∼ 30 중량%, 폴리이소부틸렌 5 ∼ 15 중량%, 로진계 수지 5 ∼ 30 중량%, 가소제 30 ∼ 70 중량%, 펠비낙 1 ∼ 5 중량%, 및 분산제 0.01 ∼ 5 중량% 를 함유하는 것이 바람직하고, 이와 같은 분산제로서는 합성규산알루미늄 및/또는 함수규산알루미늄이 바람직하다.
또한, 상기 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는 지지체를 추가로 구비하고 있는 것이 바람직하고, 이 경우에는 그 지지체가, 시료폭 50 ㎜, 시료길이 200 ㎜ 및 신장속도 200 ㎜/min 의 측정조건에서의 30 % 신장시하중이 세로방향 100 ∼ 800 g 및 가로방향 500 ∼ 2500 g 이고, 50 % 신장시 회복율이 세로방향 75 ∼ 95 % 및 가로방향 65 ∼ 85 % 를 나타내는 것이 바람직하다.
(발명의 실시형태)
본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는, 약효성분으로서 펠비낙 (즉 4-비페닐아세트산) 을 1 ∼ 5 중량%, 바람직하게는 2 ∼ 4 중량% 함유하는 것이다. 이 배합비율로 함으로써, 약물의 경피흡수성, 약효의 지속성, 약물의 분산성 등이 양호하고, 경제적으로도 우수한 것으로 된다. 또한, 펠비낙의 배합량이 1 중량% 미만에서는 충분한 약효를 얻을 수 없고, 또한, 배합량이 5 중량% 를 초과하면 과잉투여에 의한 피부자극 등의 폐해의 발현이나 경제성의 면에서 적당하지 않다.
또, 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는, 미국 약국방 방출시험법 (USP) 기재의 회전실린더에 의한 수방출시험을 하기 조건 :
시험액 일국붕괴시험법 제 2 액
액온 37 ±0.5 ℃
실린더 하단과 용기 바닥 내면과의 사이의 거리 12 ±2 ㎜
회전수 50 rpm
으로 실시한 경우에서의 시험개시로부터 1 시간후의 약물방출율이 20 ±15 중량%, 3 시간후의 약물방출율이 40 ±15 중량%, 및 6 시간후의 약물방출율이 60 ±20 중량% 인 것이다. 약물방출율이 상기 범위의 하한미만에서는 충분한 약효를 얻을 수 없고, 또한, 상한을 초과하면 약물의 과잉투여에 의해 피부자극 등의 폐해가 일어나게 될 우려가 생긴다. 따라서, 이와 같이 항상적으로 높은 약물방출성이 안정적으로 유지되는 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제에 의해 비로소, 투여했을 때에 피부자극 등의 폐해를 초래하지 않고 우수한 치료효과가 장시간에 걸쳐 안정적으로 얻어지는 의약품을 제공하는 것이 가능해진다.
이와 같은 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 로진계 수지, 가소제, 또한 분산제를 각각 특정의 배합비율로 함유하는 기제 중에, 약효성분으로서의 펠비낙을 특정의 배합비율로 함유함으로써 얻어진다. 이하에, 본 발명의 첩부제를 구성하기 위해 사용하는 각종 기제 성분에 대하여 상술한다.
본 발명에 관련되는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체란, 스티렌 및 이소프렌의 블록공중합체로 양단부에 폴리스티렌을 갖는 것으로, 이와 같은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로서는, 크레이톤 D-KX401CS 또는 D-1107CU (상품명, 쉘화학(주) 제조), JSR SIS-5000 또는 5002 (상품명, 일본합성고무(주) 제조), 쿠인탁 3530, 3421 또는 3570C (상품명, 일본제온 (주) 제조), 솔프렌 428 (상품명, 필립페트로리암(주) 제조) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.
상기 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체의 배합량은, 첩부제 전체의 10 ∼ 30 중량% 이고, 바람직하게는 15 ∼ 25 중량% 이다. 또한, 상기의 배합량이 10 중량% 미만에서는 기제의 응집력이나 보형성 등이 저하되고, 상기의 배합량이 30 중량% 를 초과하면 기제의 응집력이 증가하여 점착력의 저하나 작업성의 저하 등을 초래한다.
본 발명에 관련되는 폴리이소부틸렌이란, 이소부틸렌의 중합체로, 이와 같은 폴리이소부틸렌으로서는, 비스타넥스 LM-MH, LM-H, MML-80, MML-100, MML-120 (상품명, 엑슨화학 (주) 제조), 테트락스 4T, 5T, 6T (상품명, 일본석유화학 (주) 제조), 오파놀 B-30, B-50, B-100, B-200 (상품명, BASF(주) 제조) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.
상기 폴리이소부틸렌의 배합량은, 첩부제 전체의 5 ∼ 15 중량% 이고, 바람직하게는 5 ∼ 10 중량% 이다. 또한, 상기의 배합량이 5 중량% 미만에서는 기제의 응집력이나 보형성 등이 저하되고, 또한, 상기의 배합량이 15 중량% 를 초과하면 기제의 응집력이 증가하여 점착력의 저하나 작업성의 저하 등을 초래한다.
본 발명에 관련되는 로진계수지란, 로진 또는 로진유도체를 베이스로 하는 수지로, 로진에스테르, 수첨로진에스테르, 말레인산 변성로진에스테르 등이 적합하게 사용될 수 있다. 이와 같은 로진계수지로서는, 에스테르감A, AA-G, H 또는 HP (상품명, 아라카와화학(주) 제조), 하리에스타-L, S 또는 P (상품명, 하리마카세이(주) 제조), 파인크리스탈KE-100 또는 KE-311 (상품명, 아라카와(주) 제조), 하코린D (상품명, 리카하큐레스(주) 제조), 포랄85 또는 105 (상품명, 리카하큐레스(주) 제조), 스테베라이트에스테르 7 또는 10 (상품명, 리카하큐레스(주) 제조), 펜타린 4820 또는 4740 (상품명, 리카하큐레스(주) 제조) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.
상기 로진계 수지의 배합량은, 첩부제 전체의 5 ∼ 30 중량% 이고, 바람직하게는 10 ∼ 25 중량% 이다. 또한, 상기의 배합량이 5 중량% 미만에서는 점착력이 저하되어, 장시간에 걸친 피부에 대한 부착이 곤란해진다. 한편, 상기의 배합량이 30 중량% 를 초과하면 약물의 경피흡수성이나 응집성이 저하된다.
본 발명에 관련되는 가소제란, 다른 기제성분과 상용성이 좋고, 기제에 유연성을 부여하는 것으로, 아몬드오일, 올리브오일, 동백오일, 퍼식오일, 낙화생 오일, 올레핀산, 유동파라핀 등을 적합하게 사용할 수 있다. 이와 같은 가소제로서는, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있으나, 그 중에서도 특히 유동파라핀이 바람직하다.
상기 가소제의 배합량은, 첩부제 전체의 30 ∼ 70 중량% 로, 바람직하게는 40 ∼ 60 중량% 이다. 또한, 상기의 배합량이 30 중량% 미만에서는 고체(藁體)점도의 증가에 의해 고체의 불균일화, 작업성의 저하를 초래한다. 한편, 상기의 배합량이 70 중량% 를 초과하면 제제의 응집력이 저하됨과 동시에 달라붙는 것 등이 증가한다.
본 발명의 펠비낙 함유 첩부제에 있어서는, 상술의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 로진계수지 및 가소제를 함유하는 기제중에 추가로 분산제가 특정 배합비율로 함유되어 있다. 본 발명에 관련되는 분산제란, 제제중의 모든 성분, 특히 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌의 분산성을 높이는 것으로, 합성규산알루미늄 및/또는 함수규산알루미늄을 적합하게 사용할 수 있다. 이와 같은 분산제로서는, 1 종 또는 2 종의 조합을 사용할 수 있으나. 그 중에서도 특히 합성규산알루미늄이 바람직하다.
상기 분산제의 배합량은, 첩부제 전체의 0.01 ∼ 5 중량% 이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 2 중량% 이며, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 1 중량% 이다. 또한, 상기의 배합량이 0.01 중량% 미만에서는 제제중의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체와 폴리이소부틸렌의 응집에 의해 분산성이 불균일해져, 펠비낙의 균일성이 충분하지 않아, 일정한 약물방출성을 얻을 수 없다. 한편, 상기의 배합량이 5 중량% 를 초과하면 분산제와 펠비낙과의 상호작용에 의해 약물의 방출율이 저하된다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 기제중에 약효성분으로서의 펠비낙, 즉 4-비페닐아세트산이 상술과 같이 1 ∼ 5 중량% 함유되어 있다.
그리고, 상기 조성을 갖는 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 분산제가 함유되어 있기 때문에, 제제중의 모든 성분, 특히 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 펠비낙의 균일분산성도 충분히 유지되고 있다. 이로써, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 항상적으로 높은 약물방출성이 안정적으로 유지되게 되어, 펠비낙에 의한 충분한 소염진통효과를 피부자극 등의 폐해를 초래하지 않고 장시간에 걸쳐 안정적으로 얻을 수 있고, 또한 제제의 우수한 안정성 및 부착성도 실현된다.
본 발명의 첩부제는, 상기의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 로진계수지, 가소제, 분산제 및 펠비낙에 추가로, 무기충전제, 합성고분자, 접착부여제, 산화방지제, 자외선흡수제, 항히스타민제, 항균제, 향료 등의 다른 첨가성분을 필요에 따라 추가로 함유하고 있어도 좋고, 그 중에서도 산화방지제를 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하다.
이와 같은 다른 첨가성분으로서는, 무기충전제 (카올린, 산화티탄, 타르크, 산화아연, 함수실리카, 탄산마그네슘, 인산수소칼슘, 규산마그네슘, 규조토, 무수규산, 벤토나이트 등), 합성고분자 (폴리아크릴산계 폴리머, 합성폴리이소프렌고무, 폴리스티렌, 폴리부타디엔고무, 실리콘고무, 스티렌-부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌 블록 공중합체 등), 점착부여제 (테르펜수지, 석유계수지 등), 산화방지제 (아스코르브산, 몰식자산프로필, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 노르디히드로구아야레틴산, 토코페롤, 아세트산토코페롤 등), 자외선흡수제 (파라아민 벤조산, 파라아민벤조산에스테르, 파라디메틸아미노벤조산아밀, 살리실산에스테르, 안트라닐산메틸, 운베리페론, 에스크린, 규비산벤질, 시녹사이트, 구아이아즈렌, 우로카닌산, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 4-메톡시벤조페논, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 옥타벤존, 디옥시벤존, 디히드록시디메톡시벤조페논, 스린벤존, 벤조렐시놀, 옥틸디메틸파라아미노벤조에이트, 에틸헥실파라메톡시사이나메이트 등), 항히스타민제 (염화이소펜틸, 염산디펜히드라민, 염산이프로헵틴, 염산디페닐피라린, 염산시프로헵타딘, 염산트리프롤리딘, 염산프로메타딘, 염산호모크롤시클리딘, 타르타르산 아리메마진, 탄닌산 디펜히드라민, 라오클산디페닐파라린, 푸마르산크레마스틴, 말레산크롤페니라민, 말레산디메틴덴, 멕타딘 등), 항균제 (파라옥시벤조산에스테르, 벤조산, 벤조산염, 살리실산염, 소르브산, 소르브산염, 데히드로아세트산염, 4-이소프로필-3-메틸페놀, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 히녹티올, 크레졸, 2,4,4,-트리클로로-2'-히드록시디페닐에테르, 3,4,4'-트리클로로카르바니드, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제트늄 등), 청량제 또는 향료 (1-멘톨 등) 등을 들 수 있다.
이와 같은 다른 첨가성분의 배합량은, 첩부제 전체의 바람직하게는 0.01 ∼ 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량% 이다. 이들의 다른 첨가성분 중, 산화방지제의 배합량은 첩부제 전체의 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 2 중량% 이다. 상기의 배합량이 상기 하한 미만에서는 시간의 경과에 의한 기제의 열화가 일어나 고체가 남아 달라붙음 등이 증가하는 경향에 있고, 상기의 배합량이 상기 상한을 초과하면 제제의 응집력, 보형성이 저하되어 박리시의 통증, 달라붙음 등이 증가하는 경향에 있다.
상기의 모든 성분을 사용하여 조제되는 본 발명의 첩부제 (첩부제층) 의 두께 (후술하는 지지체 및 박리피복율의 두께는 포함하지 않음) 는 50 ∼ 300 ㎛ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 80 ∼ 200 ㎛ 이다. 또한, 상기의 두께가 50 ㎛ 미만에서는 점착성이나 부착성의 접속이 저하되는 경향에 있고, 상기의 두께가 300 ㎛ 를 초과하면 응집력이나 보형성이 저하되는 경향에 있다.
이와 같은 본 발명의 첩부제는, 후술하는 신축성이 풍부한 지지체를 사용함으로써 종횡자유자재로 신축하여, 고수준의 첩부감이 달성된다.
상기 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는, 이하의 우수한 모든 특성을 갖는다:
1) 소염진통작용이 우수한 펠비낙이 항상적으로 높은 방출성을 나타내기 때문에, 치료효과가 높은 약효가 발현된다;
2) 기제성분으로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 로진계수지, 가소제 및 분산제를 선택함으로써, 항상적으로 높은 약물방출성이 안정적으로 유지됨과 동시에, 제제의 안정성이 양호해지고 또한 피부자극성의 저감이 실현된다;
3) 신축성을 갖는 지지체를 채용하는 것이 가능해져, 팔꿈치나 무릎 등의 굴곡부위에도 잘 적응되어 장시간에 벗겨지는 일 없이 첩부할 수 있는 부착성이 실현된다.
상기 본 발명의 첩부제의 지지체로서는, 본 발명의 첩부제로 부터의 약물의 방출에 영향을 주지 않는 것이 바람직하고, 신축성 또는 비신축성의 것이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용가능한 지지체로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌아세트산비닐공중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 합성수지의 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포 또는 부직포; 종이; 직포; 부직포; 이들의 적층제 등을 들 수 있다.
이들의 첩부제 지지체 중에서도, 신축성을 갖는 지지체가 바람직하고, 시료폭 50 ㎜, 시료길이 200 ㎜ 및 신축속도 200 ㎜/분 의 측정조건에서의 30 % 신장시 하중 (JIS L 1096 에 규정) 이 바람직하게는 세로방향 (긴변방향) 100 ∼ 800 g 및 가로방향 (짧은변방향) 500 ∼ 2500 g 이고, 보다 바람직하게는 세로방향 100 ∼ 500 g 및 가로방향 500 ∼ 2000 g 이다. 또, 시료폭 50 ㎜, 시료길이 200 ㎜ 및 신장속도 200 ㎜/분 의 측정조건에서의 신장시회복율 (JIS L 1096 에 규정) 이 바람직하게는 세로방향 75 ∼ 95 % 및 가로방향 65 ∼ 85 % 이며, 보다 바람직하게는 세로방향 80 ∼ 95 % 및 가로방향 70 ∼ 85 % 이다. 또한, 이들 지지체의 30 % 신장시하중이 상기 하한미만인 경우에는 첩부시에 지지체의 부착력이 약해져 핸들링이 어려워지는 경향에 있다. 한편, 30 % 신장시하중이 상기 상한을 초과하는 경우에는 장시간에 걸친 굴곡부위에 대한 부착성이 곤란해지는 경향에 있다. 또, 이들 지지체의 50 % 신장시 회복율이 상기 하한미만인 경우에는 굴곡부위로의 첩부시에 굴곡부위로의 추종성이 모자라 양호한 부착성을 얻을 수 없는 경향에 있다. 또한, 50 % 신장시 회복율이 상기 상한을 초과하는 경우에는 첩부시에서의 핸들링이 어려워지는 경향이 있다.
상술과 같이 본 발명의 첩부제는, 신축성이 풍부한 지지체를 사용함으로써 팔꿈치나 무릎 등의 움직임이 심한 굴곡부위 등에 장시간에 걸쳐 확실하게 점착된다. 또한, 본 발명에 관련되는 상기 지지체의 단위면적당의 중량은 100 ±30 g/㎡ 인 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제의 제조방법의 적합한 일례에 대하여 설명한다.
먼저, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 로진계수지, 가소제 및 분산제 (다른 첨가성분 등을 함유시키는 경우에는 추가로 이들의 성분) 를 각각 소정의 비율로 혼합하여 혼합물로 하고, 질소 등의 불활성 분위기하에서 가열교반하여 용해물로 한다. 교반시의 온도는 110 ∼ 200 ℃ 가 바람직하고, 교반시간은 30 ∼ 120 분간이 바람직하다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 바람직하게는 110 ∼ 200 ℃ 에서 바람직하게는 5 ∼ 30 분간 교반하여 균일한 용해물을 얻는다. 또, 상기 모든 성분을 각각 소정의 비율이 되도록 톨루엔이나 아세트산에틸 등의 유기용제에 첨가하여, 교반하여 균일한 용해물을 얻어도 된다.
다음으로, 이 용해물을 통상의 방법으로 직접 지지체상에 전연한 후에 박리피복물로 피복하거나, 또는 일단 이 용해물을 박리피복물 상에 전연한 후에 지지체상에 피복시켜 용해물을 지지체상에 압착전사시켜도 된다. 또, 유기용제를 사용하여 균일한 용해물을 얻고 있는 경우에는, 박리피복물에 전연후 건조기에 의해 건조하여, 유기용제를 휘발제거시킨 후에 지지체를 압착전사시키는 것이 바람직하다. 이와 같은 박리피복물로서는, 박리처리 (박리되기 쉽게 하기 위한 처리) 를 실시한 박리지, 셀로판, 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등의 합성수지필름 등을 들 수 있다.
또한, 상기 제조방법에서의 각 기제성분, 약효성분, 그 외의 첨가성분을 배합하는 순서는, 그 일례를 서술하는 것에 불과하고, 본 발명의 첩부제의 제조방법은 이 배합순서의 방법에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
이하, 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제에 대하여 실시예 및 비교예를 나타내 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 펠비낙 함유 첩부제는 하기의 실시예에 기재된 것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예 및 비교예 중, 「부」란 특별히 명시하지 않는한 「중량부」를 의미한다.
실시예 1
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (크레이톤D KX401CS) 21.0 부
폴리이소부틸렌 7.0 부
로진계수지 (포랄 85) 15.0 부
유동 파라핀 53.0 부
합성규산알루미늄 1.0 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리프로필렌으로 이루어지는 부직포) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 250 g 및 가로방향 1200 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 90 % 및 가로방향 75 % 인 것이었다.
실시예 2
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS-5000) 20.0 부
폴리이소부틸렌 5.0 부
로진계수지 (에스테르감 H) 16.0 부
유동 파라핀 55.8 부
합성규산알루미늄 0.2 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 직포) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 500g 및 가로방향 1800g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 80 % 및 가로방향 70 % 인 것이었다.
실시예 3
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS-5000) 18.0 부
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (크레이톤D KX401CS) 3.0 부
폴리이소부틸렌 5.0 부
로진계수지 (파인크리스탈 KE-311) 15.0 부
유동 파라핀 53.2 부
디부틸히드록시톨루엔 1.0 부
합성규산알루미늄 1.8 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리우레탄으로 이루어지는 필름) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 300 g 및 가로방향 850 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 85 % 및 가로방향 75 % 인 것이었다.
실시예 4
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS-5000) 10.5 부
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (크레이톤D KX401CS)10.5 부
폴리이소부틸렌 5.0 부
로진계수지 (스테베라이트에스테르 7) 14.2 부
유동 파라핀 55.0 부
디부틸히드록시톨루엔 1.0 부
합성규산알루미늄 0.8 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 부직포) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 600 g 및 가로방향 1800 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 90 % 및 가로방향 85 % 인 것이었다.
실시예 5
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS-5000) 4.0 부
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (크레이톤D KX401CS)15.0 부
폴리이소부틸렌 5.93 부
로진계수지 (스테베라이트에스테르 7) 16.0 부
유동 파라핀 55.0 부
디부틸히드록시톨루엔 1.0 부
합성규산알루미늄 0.07 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 부직포) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 600 g 및 가로방향 1800 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 90 % 및 가로방향 85 % 인 것이었다.
비교예 1
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS-5000) 18.0 부
폴리이소부틸렌 5.0 부
로진계수지 (파인크리스탈 KE-311) 25.0 부
유동 파라핀 49.0 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 필름) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 290 g 및 가로방향 1460 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 82 % 및 가로방향 70 % 인 것이었다.
비교예 2
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (크레이톤D KX401CS) 19.0 부
폴리이소부틸렌 6.0 부
로진계수지 (파인크리스탈 KE-100) 14.0 부
유동 파라핀 50.0 부
디부틸히드록시톨루엔 2.0 부
합성규산알루미늄 6.0 부
펠비낙 3.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하에서 가열교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 직포) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 150 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 250 g 및 가로방향 1200 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 90 % 및 가로방향 75 % 인 것이었다.
비교예 3
폴리아크릴산나트륨 5.0 부
카르복시메틸셀룰로스나트륨 5.0 부
소르비톨 15.0 부
젤라틴 10.0 부
산화티탄 5.0 부
글리세린 15.0 부
정제수 40.0 부
펠비낙 5.0 부
상기의 처방으로 상기 제조방법에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비낙 이외의 모든 성분을 혼합하고, 이어서, 약효성분인 펠비낙을 상기 용해물 중에 첨가하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 직포) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 1000 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각후에 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 250 g 및 가로방향 1200 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 90 % 및 가로방향 75 % 인 것이었다.
비교예 4
2-에틸헥실아크릴레이트 96.5 부, 아크릴산 3.0 부, 및 과산화벤조일 0.5 부를 아세트산에틸 중에서 중합시켜, 고형분농도 50.0 % 의 아크릴계 점착제를 얻었다. 이 아크릴계 접착제를 사용하여 하기의 처방:
아크릴계 점착제용액 96.0 부
디부틸히드록시톨루엔 1.0 부
펠비낙 3.0 부
에 따라 첩부제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 가열교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음에, 이 용해물을 박리피복물 (폴리에스테르필름) 상에, 얻어지는 첩부제층의 두께가 80 ㎛ 가 되도록 전연한 후에 온풍건조에 의해 아세트산에틸을 휘발제거하고, 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 직포) 로 덮고, 원하는 크기로 재단하여 펠비낙 함유 첩부제를 얻었다. 또, 사용한 지지체는, 상술의 30 % 신장시하중이 세로방향 250 g 및 가로방향 1200 g 이고, 50 % 신장시회복율이 세로방향 90 % 및 가로방향 75 % 인 것이었다.
시험예 1 (약물방출성시험)
실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 비교예 2, 4 에서 얻어진 첩부제의 약물방출성을, 미국약국방 방출시험법 (USP) 기재의 회전실린더법에 의해 하기 조건:
시험액 일국붕괴시험법 제 2 액
액온 37 ± 0.5 ℃
실린더하단과 용기 바닥 내면과의 사이의 거리 12 ±2 ㎜
회전수 50 rpm
으로 실시하였다. 얻어진 결과를 도 1 에 나타냈다. 가로축은 시험개시로부터의 시간, 세로축은 펠비낙의 방출율을 나타내고 있다.
도 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 1, 2, 3, 4 및 5 에서 얻어진 본 발명의 첩부제의 시험개시로부터 1 시간 후의 약물방출율은 각각 23.5 %, 23.8 %, 24.5 %, 21.0 % 및 18.0 %, 시험개시로부터 3 시간후의 약물방출율은 각각 40.7 %, 45.0 %, 47.0 %, 38.0 % 및 35.0 %, 시험개시로부터 6 시간후의 약물방출율은 각각 59.4 %, 66.1 %, 68.0 %, 57.0 % 및 52.0 % 이고, 항상적으로 높은 약물방출성이 안정적으로 유지되어 있는 것이 확인되었다.
이에 대하여, 분산제를 6.0 중량% 함유하는 비교예 2 에서 얻어진 첩부제, 및 아크릴계 점착제를 사용한 비교예 4 에서 얻어진 첩부제는 모두, 약물방출율이 낮고, 또한 시간의 경과에 따라 더욱 약물방출이 저하되어 버리는 것이 확인되었다.
시험예 2 (관능첩부시험)
실시예 1 및 비교예 3 에서 얻어진 첩부제를 사용하여, 건강한 성인남성 30 명을 대상으로 한 관능첩부시험을 실시하였다. 즉, 각 첩부제 (크기 10 ×14 ㎝) 를 각자의 무릎에 첩부하여, 약 8 시간후의 박리의 상황 및 첩부하고 있는 동안의 일치감에 대한 평가를 얻었다. 얻어진 결과를 표 1 에 나타낸다.
표 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 1 에서 얻어진 본 발명의 첩부제는 부착성 및 일치감의 어느것에서나 평가가 높고, 사용상 매우 우수한 첩부제인 것이 확인되었다. 이에 대하여, 수계의 기제를 사용한 비교예 3 에서 얻어진 첩부제는 장시간에 걸친 부착성이 모자라, 일치감도 만족할 수 있는 것은 아니었다.
부착성에 대하여(해당인수)
1/2이상박리 1/3이상박리 1/4이상박리 끝부분 박리 전혀박리없음
실시예 1비교예 3 1 3 111 716 220
일치감에 대하여(해당인수)
전혀 없음 거의 없음 약간 일치 일치됨 잘 일치됨
실시예 1비교예 3 7 11 312 90 180
시험예 3 (피부자극성시험)
실시예 2, 3, 4 및 비교예 4 에서 얻어진 첩부제를 사용하여, 건강한 성인 남성 30 명을 대상으로 한 48 시간 패치테스트를 실시하여, 피부자극성을 평가하였다. 즉, 각 첩부제 (크기: 직경 2.5 ㎝ 의 원) 를 각자의 등에 첩부하여, 48 시간 후의 피부자극지수를 얻었다. 또한, 피부자극지수는 항패식 (피부, 제 27 권, 제 4 호, 소화 60년 8월 참조) 에 의해 구하였다. 얻어진 결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 2, 3, 4 에서 얻어진 본 발명의 첩부제는 피부자극지수가 15 이하로 낮아, 안전성이 높은 것이 확인되었다. 이에 대하여, 아크릴계 점착제를 사용한 비교예 4 에서 얻어진 첩부제는 피부자극지수가 32.8 로 높아 피부자극이 강한 것이 확인되었다.
인체피부자극성 시험결과
피부자극지수
실시예 2실시예 3실시예 4비교예 4 12.013.215.032.8
건강한 피부에 적용하는 경우15.0 이하 : 안전품15.0 ∼ 30.0 : 허용품30.0 ∼ 60.0 : 요개량품60.0 이상 : 위험품
시험예 4 (점착력 안정성시험)
실시예 1, 3, 4 및 비교예 1, 3 에서 얻어진 첩부제를 사용하여, 프로브탁 시험법에 의해 점착력 안정성을 평가하였다. 즉, ASTM D 2979 에 규정되는 프로브탁 시험법에 따라 각 첩부제를 40 ℃ 의 조건하에서 보존하고, 초기, 3 개월 보존후 및 6 개월 보존후의 점착력을 ASTM D 2979 에 규정되는 점착력 측정법에 따라 측정하였다. 얻어진 결과를 표 3 에 나타낸다.
표 3 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 1, 3, 4 에서 얻어진 본 발명의 첩부제의 점착력은 가속시험실시후도 거의 변화하지 않고, 점착력의 안정성이 매우 높은 것이 확인되었다. 이에 대하여, 분산제를 함유하지 않은 비교예 1 에서 얻어진 첩부제의 점착력은 시간의 경과에 따라 저하되어, 점착력의 안정성이 낮은 것이 확인되었다. 또, 수계의 기제를 사용한 비교예 3 에서 얻어진 첩부제는 점착력이 처음부터 낮아, 만족할만한 것은 아니었다.
프로브탁 점착력 안정성시험 [g]
초기치 40℃ 3개월보존후 40℃ 6개월보존후
실시예 1실시예 3실시예 4비교예 1비교예 3 54.355.750.251.527.8 52.455.949.542.824.8 55.353.14938.520.5
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 강한 소염진통작용을 나타내는 펠비낙에 의한 충분한 소염진통효과가, 피부자극 등의 폐해를 초래하지 않고 장시간에 걸쳐 안정적으로 얻어지고, 또한, 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 펠비낙 함유 첩부제를 얻는 것이 가능해진다. 따라서, 본 발명에 의해, 소염진통을 목적으로 하는 의약품 (외용첩부제) 으로서 유용한 펠비낙 함유 첩부제를 제공할 수 있다.

Claims (4)

  1. 약효성분으로서 펠비낙을 1 ∼ 5 중량% 함유하고, 미국약국방 방출시험법기재의 회전실린더에 의한 수방출시험을 하기 조건 :
    시험액 일국붕괴시험법 제 2 액
    액온 37 ±0.5℃
    실린더 하단과 용기 바닥 내면과의 사이의 거리 12 ±2 ㎜
    회전수 50 rpm
    으로 실시한 경우에서의 시험개시로부터 1 시간후의 약물방출율이 20 ±15 중량%, 3 시간후의 약물방출율이 40 ±15 중량%, 및 6 시간후의 약물방출율이 60 ±20 중량% 인 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 첩부제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 펠비낙 함유 첩부제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 10 ∼ 30 중량%, 폴리이소부틸렌 5 ∼ 15 중량%, 로진계 수지 5 ∼ 30 중량%, 가소제 30 ∼ 70 중량%, 펠비낙 1 ∼ 5 중량% 및 분산제 0.01 ∼ 5 중량% 를 함유하는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 첩부제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 분산제가 합성규산알루미늄 및/또는 함수규산알루미늄인 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 첩부제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠비낙 함유 첩부제가 지지체를 추가로 구비하고 있고, 이 지지체가, 시료폭 50 ㎜, 시료길이 200 ㎜ 및 신장속도 200 ㎜/분 의 측정조건에서의 30 % 신장시하중이 세로방향 100 ∼ 800 g 및 가로방향 500 ∼ 2500 g 이고, 50 % 신장시 회복율이 세로방향 75 ∼ 95 % 및 가로방향 65 ∼ 85 % 를 나타내는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 첩부제.
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