KR20010036135A - 란소프라졸의 개선된 제조방법 - Google Patents

란소프라졸의 개선된 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 란소프라졸의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면, 출발물질인 하이드록시메틸피리딘 유도체를 포스핀 화합물과 아조디카복실레이트 화합물의 존재하에서 벤즈이미다졸 유도체와 반응시킨 후, 생성된 화합물을 유기 라디칼 촉매 존재하에서 산화시킴으로써 하기 구조식 (1)의 란소프라졸(2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸)을 고수율로 간편하게 제조할 수 있다.
(1)

Description

란소프라졸의 개선된 제조방법{IMPROVED METHOD OF PREPARING LANSOPRAZOLE}
본 발명은 출발물질인 하이드록시메틸피리딘 유도체로부터 란소프라졸(2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸)을 고수율로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
란소프라졸은 위산분비를 억제하고 위막을 보호하는 작용을 하기 때문에 위궤양, 십이지장궤양 및 위염의 치료에 유용하게 사용된다.
란소프라졸을 제조하는 방법이 미국 특허 제 4,628,098 호 및 대한민국 특허 제 92-2128 호에 개시되어 있다. 하기 반응식 1을 참고로 하여 이를 구체적으로 살펴보면, 출발물질인 하기 구조식 (3)의 하이드록시메틸피리딘 유도체를 티오닐 클로라이드와 반응시켜 이탈기를 가진 하기 구조식 (4)의 피리딘 유도체를 제조한 다음, 구조식 (4)의 화합물을 하기 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜 하기 구조식 (2)의 화합물을 합성하고 구조식 (2)의 화합물을 산화시켜 목적하는 하기 구조식 (1)의 란소프라졸을 제조한다.
그러나, 이 방법은, 중간체로 생성되는 상기 구조식 (4)의 화합물이 매우 불안정하여 쉽게 분해되기 때문에 상기 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체와의 반응시 부반응물이 많이 생성되어 상기 구조식 (2)의 화합물을 68% 가량의 낮은 수율로 얻는다는 단점을 갖는다.
또한, 구조식 (2)의 화합물을 구조식 (1)의 란소프라졸로 전환시키는 산화공정에 있어서, 상기한 미국 특허 제 4,628,098 호 및 대한민국 특허 제 92-2128 호를 비롯한 유럽 특허 제 134,400 호 및 영국 특허 제 2,134,523 호는 산화제로서 m-클로로퍼벤조산을 개시하고 있고, 스페인 특허 제 550,057 호, 제 540,147 호 및 제 539,793 호는 각각 소디움 퍼아이오데이트, 아이오도소메틸벤젠 및 아이오도소벤젠을 개시하고 있으나, 이들 산화제는 가격이 비싸 산업적으로 이용하기에 비경제적일 뿐만 아니라 사용시 부산물을 다량 생성시켜 수율이 낮다(대략 60 내지 80%)는 문제를 갖는다.
이러한 산화반응의 단점을 보안하기 위해, 바나듐 화합물 존재하에서 과산화 수소로 산화반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 란소프라졸의 제조방법이 대한민국 특허 제 96-47 호에 개시되어 있다. 이 방법은 산화반응시 부산물의 생성을 억제하여 목적하는 화합물의 수율을 향상시킬 수는 있으나, 산화제의 가격문제가 여전히 해결되지 않아 대량생산에 적용하기 어렵다.
이에 본 발명자들은 연구를 계속한 결과, 포스핀 화합물과 아조디카복실레이트 화합물 존재하에서 출발물질을 구조식 (5)의 화합물과 직접 반응시킴으로써 구조식 (4)의 화합물을 사용하지 않고도 고수율로 구조식 (2)의 화합물을 생성할 수 있을 뿐만 아니라 후속적인 산화공정에 있어서도 특정 촉매 존재하에서 구조식 (2)의 화합물을 산화제로 산화시킴으로써 목적하는 란소프라졸을 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 란소프라졸을 효율적으로 간편하게 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는,
(a) 포스핀 화합물과 아조디카복실레이트 화합물의 존재하에서 하기 구조식 (3)의 하이드록시메틸피리딘 유도체를 하기 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜 하기 구조식 (2)의 화합물을 생성하는 단계, 및
(b) 유기 라디칼 촉매의 존재하에, 상전이 촉매를 함유하는 물과 유기용매의 혼합용매중에서 상기 단계 (a)에서 생성된 구조식 (2)의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 구조식 (1)의 란소프라졸의 제조방법을 제공한다.
화학식 1
(1)
(3)
(5)
(2)
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 반응식 2에서, 본 발명의 출발물질인 구조식 (3)의 하이드록시메틸피리딘 유도체는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며(미국 특허 제 4,698,333 호 참조), 이 방법은 하기 반응식 3a 및 3b의 2가지 방법으로 요약될 수 있다.
상기 반응식 3a의 경우, 니트로 화합물을 염기 존재하에서 2,2,2-트리플루오로에탄올과 반응시키고 이어서 무수 아세트산과 반응시킨 후 가수분해하여 구조식 (3)의 화합물을 합성하며; 상기 반응식 3b의 경우, 니트로 화합물을 2,2,2-트리플루오로에탄올과 반응시키고 황산디메틸로 메틸화하고 유리 라디칼을 사용하여 구조식 (3)의 화합물을 합성한다. 그러나, 반응식 3b의 방법에 따르면, 피리딘 모체의 2-위치에 하이드록시메틸기가 치환된 구조식 (3)의 목적 화합물 대신에 피리딘 모체의 6-위치에 하이드록시메틸기가 치환된 화합물이 60% 가량이나 생성되어 선택성이 떨어지는 문제가 있다.
본 발명의 란소프라졸 제조방법의 단계 (a)에 따르면, 출발물질(구조식 (3)의 화합물)을, 이탈기를 가진 화합물(반응식 1의 구조식 (4)의 화합물)로 전환한 뒤 염기존재하에서 가열 환류조건으로 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시키는 기존의 방법과는 달리, 포스핀 화합물과 아조디카복실레이트 화합물의 존재하에서 직접 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 구조식 (2)의 화합물을 제조한다.
구체적으로는, 본 발명의 방법에 따른 단계 (a)에서, 구조식 (3)의 하이드록시메틸피리딘 유도체, 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체 및 포스핀 화합물을 적절한 유기용매에 녹인 후, 여기에 아조디카복실레이트 화합물을 서서히 첨가하면서 0℃ 내지 실온에서 1 내지 2시간동안 반응시켜 구조식 (2)의 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸을 고수율(95% 이상)로 제조할 수 있다. 이때, 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체는 구조식 (3)의 하이드록시메틸피리딘 유도체에 대해 1 내지 1.2 몰비로 사용할 수 있다. 이와 같은 반응은, 하기 연속적인 반응식 4a 내지 4c에서 보여지는 바와 같이, 미쯔노브 반응타입(대표적인 화합물의 예: 트리페닐포스핀/디에틸아조디카복실레이트(Ph3P/DEAD))의 반응 메카니즘을 커플링(coupling) 반응에 응용시킨 것으로 설명될 수 있다.
상기 식에서,
R은 에틸기이고,
R*은 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜기이다.
본 발명의 방법에 따른 상기 단계 (a)에서 사용가능한 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화탄소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류; 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 및 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되며, 특히 반응물질들을 균질한 상태로 반응시킬 수 있는 용매가 바람직하다.
또한, 본 발명에 사용되는 포스핀 화합물의 대표적인 예로는 트리에틸 포스핀, 트리메틸 포스핀, 트리부틸 포스핀 및 트리페닐 포스핀 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리페닐 포스핀을 사용할 수 있다. 상기 포스핀 화합물은 구조식 (3)의 화합물에 대해 1 내지 1.5 당량비, 바람직하게는 1.1 당량비로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 아조디카복실레이트 화합물의 대표적인 예로는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 등을 들 수 있으며, 구조식 (3)의 화합물에 대해 1 내지 1.5 당량비, 바람직하게는 1.1 당량비로 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 제조된 구조식 (2)의 화합물은, 기존의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제공정없이도, pH 조절 후 여과하는 공정을 통해 간단히 결정으로 회수될 수 있다.
이어서, 본 발명의 방법에 따른 단계 (b)에 의해, 유기 라디칼 촉매의 존재하에, 상전이 촉매를 함유하는 물과 유기용매의 혼합용매중에서 상기 단계 (a)에서 생성된 구조식 (2)의 화합물을 산화시켜 목적하는 란소프라졸을 제조할 수 있다.
구체적으로는, 본 발명의 방법에 따른 단계 (b)에서, 촉매량의 유기 라디칼 촉매 존재하에 상전이 촉매를 함유하는 물과 유기용매의 혼합용매중에서 구조식 (2)의 화합물을 산화제와 0 내지 20℃에서 2 내지 4시간동안 반응시켜 목적하는 구조식 1의 란소프라졸을 고수율(90% 이상)로 얻을 수 있다. 이때, 산화제로서는 저가의 산화제인 차아염소산나트륨이 유용하게 사용될 수 있으며, 기존의 m-클로로퍼벤조산을 사용하거나 또는 촉매없이 사용하는 경우에 생성되는 부산물(예를 들면, 하기 구조식 6의 화합물)을 0.1% 미만으로 억제할 수 있다.
(6)
본 발명에 사용되는 유기 라디칼 촉매의 대표적인 예로는 디페닐 니트로실 라디칼, 디-tert-알킬 니트로실 라디칼, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼 촉매 및 4-메톡시-TEMPO 유리 라디칼 등을 들 수 있으며, 구조식 (2)의 화합물에 대해 1 몰% 촉매량 사용된다.
본 발명에 사용되는 산화제는 구조식 (2)의 화합물에 대해 1 내지 3 당량비, 바람직하게는 2.2 당량비로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 단계 (b) 산화공정은 물과 유기용매의 혼합용매, 즉 2상(two-phase)하에서 진행되는데, 반응수율을 높이기 위해 용매중에 상전이 촉매를 첨가할 수 있다. 이때, 물과 유기용매는 1 : 1∼2의 중량비로 혼합될 수 있으며, 사용되는 상전이 촉매의 예로는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드 등을 들 수 있고, 사용되는 유기용매의 예는 상기 단계 (a)에서 사용되는 용매의 예와 동일하다.
상기 단계 (b)에서 제조된 최종 목적화합물인 란소프라졸은 유기상으로부터 분리되어 재결정에 의해 간단히 회수될 수 있으며, 미반응 산화제는 수상에 남아있어 용이하게 제거될 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 란소프라졸 제조방법에 따르면, 온화한 반응조건하에서 단시간내에 간편한 정제공정을 거쳐 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있으며, 기존 공정을 한단계 단축하고 저가인 산화제를 사용가능하게 함으로써 경제성을 높여 란소프라졸의 산업적인 대량생산을 가져올 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-[3-메틸-4-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(구조식 (2)의 화합물)의 제조(단계 (a))
테트라히드로푸란 100ml에 2-하이드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 6.63g(30mmol), 2-머캅토벤즈이미다졸 4.5g(30mmol), 트리페닐 포스핀 8.67g(33mmol)을 용해시킨 후, 여기에, 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 5.75g(33mmol)을 테트라히드로푸란 30ml에 녹인 용액을 실온에서 서서히 적가하였다. 반응액을 1시간동안 교반시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하였다. 이어, 잔사에 에틸 아세테이트 100ml를 첨가한 후 1N-염산 수용액 50ml으로 2회 추출하였다. 수층을 디에틸 에테르 50ml로 세척한 다음, 1N-NaOH 수용액을 사용하여 pH 7로 중화한 후, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 백색의 표제 화합물(일수화물) 10.06g(수율: 95%)을 얻었다.
융점: 142℃∼144℃
Mass: m/z=354.1(M+1)+, 321.1, 235.9, 119.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm): 2.33(s,3H), 4.40∼4.47(q,2H), 4.44(s,2H), 6.72∼6.74(d,1H), 7.17∼7.20(m,2H), 7.53∼7.56(m,2H), 8.41∼8.43(d,1H)
실시예 2: 2-[3-메틸-4-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸(구조식 1의 화합물, 란소프라졸)의 제조(단계 (b))
상기 실시예 1에서 제조된 2-[3-메틸-4-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(일수화물) 4.46g(12mmol) 및 촉매로서의 TEMPO 유리 라디칼 18.74mg(1 몰%)을 테트라히드로푸란 40ml에 용해시킨 후, 여기에, 테트라부틸 암모늄클로라이드 166.76mg(5 몰%)을 증류수 20ml에 녹인 용액을 첨가하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 증류수 20ml 중에 차아염소산나트륨 13.6ml(12% 용액, 2.2 당량)을 용해시킨 수용액을 반응액에 2시간동안 0℃에서 적가하고 동 온도에서 10분간 교반한 후 반응액을 20℃에서 10분간 추가로 교반하였다. 이어, 반응액의 수층을 에틸 아세테이트 40ml로 추출하고, 반응액의 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 30ml, 포화 소금물 30ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하였다. 생성된 조 생성물을 아세톤/헥산으로 재결정하여 백색-엷은 갈색을 띠는 표제 화합물(란소프라졸) 3.99g(수율: 90%)을 얻었다.
융점: 164∼165℃(분해)
Mass: m/z=392.1(M+Na)+, 370.05(M+1)+, 354.1, 252, 119.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm): 2.20(s,3H), 4.33∼4.41(q,2H), 4.73∼4.88(q,2H), 6.66∼6.68(d,1H), 7.26∼7.30(m,2H), 7.51∼7.71(m,2H), 8.34∼8.36(d,1H)
비교예 1
산화반응시 촉매를 사용하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 공정을 수행하여 조 생성물을 제조하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 분리한 후 재결정하여 백색-엷은 갈색을 띠는 표제 화합물(란소프라졸) 2.79g(수율: 63%)을 얻었다. 융점 및1H-NMR은 실시예 2의 분석결과와 일치하였다.
비교예 2
상기 실시예 1에서 제조된 2-[3-메틸-4-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(일수화물) 2.23g(6mmol)을 클로로포름 20ml에 용해시키고, 여기에, m-클로로퍼벤조산 1.24g(1.2 당량)을 클로로포름 20ml에 녹인 용액을 천천히 5℃ 이하에서 적가한 다음, 동일 온도에서 약 10분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 용매를 감압증발하여 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 분리한 후 재결정하여 백색-엷은 갈색을 띠는 표제 화합물(란소프라졸) 1.33g(수율: 60%)을 얻었다. 융점 및1H-NMR은 실시예 2의 분석결과와 일치하였다.
불순물 생성비율 분석
상기 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에서 수득된 란소프라졸을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)하여 산화반응 및 재결정에 따른 란소프라졸의 수율을 결정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
〈HPLC 조건〉
컬럼: Capcell pak C18(150×4.6mm 내경)
측정파장: 254nm
이동상: 0.1mol KH2PO4가 함유된 40% 아세토니트릴
구 분 HPLC에서의 면적률(%)
RT(분) 실시예 2 비교예 1 비교예 2
란소프라졸 2.839 98.0973 92.1528 85.6436
일반식 6의 화합물 3.595 0.0834 3.0078 9.5431
일반식 2의 화합물 5.842 1.8193 4.8394 5.4133
수율 90% 83% 80%
상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 실시예에 비해, 촉매를 사용하지 않고 차아염소산나트륨을 산화제로 사용한 경우(비교예 1)와 기존의 m-클로로퍼벤조산을 산화제로 사용한 경우(비교예 2) 부산물로서 구조식 6의 화합물이 다량 생성됨에 따라 목적하는 화합물인 란소프라졸의 수율이 훨씬 뒤떨어짐을 알 수 있다.
본 발명의 란소프라졸 제조방법에 따르면, 온화한 반응조건하에서 단시간내에 간편한 정제공정을 거쳐 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있으며, 기존 공정을 한단계 단축하고 저가인 산화제를 사용가능하게 함으로써 경제성을 높여 란소프라졸의 산업적인 대량생산을 가져올 수 있다.

Claims (7)

  1. (a) 포스핀 화합물과 아조디카복실레이트 화합물의 존재하에서 하기 구조식 (3)의 하이드록시메틸피리딘 유도체를 하기 구조식 (5)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜 하기 구조식 (2)의 화합물을 생성하는 단계, 및
    (b) 유기 라디칼 촉매의 존재하에, 상전이 촉매를 함유하는 물과 유기용매의 혼합용매중에서 상기 단계 (a)에서 생성된 구조식 (2)의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 구조식 (1)의 란소프라졸의 제조방법.
    화학식 1
    (1)
    화학식 2
    (3)
    화학식 3
    (5)
    화학식 4
    (2)
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)가 0℃ 내지 실온에서 1 내지 2시간동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    포스핀 화합물이 트리에틸 포스핀, 트리메틸 포스핀, 트리부틸 포스핀 및 트리페닐 포스핀으로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    아조디카복실레이트 화합물이 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    유기 라디칼 촉매가 디페닐 니트로실 라디칼, 디-tert-알킬 니트로실 라디칼, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼 및 4-메톡시-TEMPO 유리 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    산화제로서 차아염소산나트륨을 구조식 (2)의 화합물에 대해 1 내지 3 당량비로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상전이 촉매가 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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