KR20000069693A - 반응성 피막 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 1차 피막이 반응성 그룹을 갖는 플라즈마에 의해 유도되는 중합체를 포함하는, 피복 제품 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 반응성 그룹을 갖는 1차 피막에 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물을 반응시켜 하이브리드형 피복 제품(2차 피막)을 제공하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1차 피막이 반응성 그룹을 갖는 중합체를 포함하는 피복 제품에 관한 것이다. 당해 피막은 제품의 표면에 공유 결합되어 있고 조절된 가교결합도를 나타낸다. 본 발명은 또한 반응성 그룹을 갖는 1차 피막에 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물을 반응시켜 하이브리드형(hybrid-type) 피복 제품을 제공하는 방법에 관한 것이며, 기재에 대한 접착력, 반응성, 윤활성, 내구성, 생체적합성, (생체)친화도, (생체)활성, 투과성, 기체, 액체 및 용액에 대한 선택 투과성(permselectivity), 및 사람 체액과 같은 수용액에 의한 습윤성에 대해 바람직한 특성을 나타내는 제품에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생체의학용 재료 또는 제품, 특히 안과용 장치 및 이식물(implant)(예: 인공 각막, 안내 렌즈 및 최소한 일부 피복된 장시간 착용 콘택트 렌즈를 포함하는 콘택트 렌즈)와 같은 제품에 관한 것이다. 본 발명의 제품은 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물, 바람직하게는 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 글리시딜, 산 무수물, 아즐락톤 또는 락톤 그룹을 함유하는 중합성 비닐 또는 이소프로페닐 화합물의 특정 플라즈마 조건하에서의 잔광 플라즈마 유도되는 중합(after-glow plasma-induced polymerization)으로 수득 가능하다. 본 발명은 또한 위의 반응성 그룹에 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물을 반응시켜 수득 가능한 라미네이트 피막을 함유하는 제품에 관한 것이다.
기재에 피막을 제공하는 것은 일반적으로 기재를 보호하고 기재 재료가 필요한 정도로 나타내지 못하는 목적하는 표면 특성을 제공함을 포함하여 각종 이유로 바람직할 수 있다. 안과용 장치(예: 콘택트 렌즈)와 같은 생체의학용 장치의 경우, 누액과 같은 수성 액체에 의해 쉽게 습윤 가능한 표면으로서 눈에 대한 자극을 방지하고 눈 위에서 콘택트 렌즈가 용이하게 이동하는데 유리한, 따라서 착용자가 편안한 착용감을 느끼게 하는데 중요한 수성 유체 층을 보유할 수 있는 표면을 갖는 것이 바람직하다. 콘택트 렌즈의 슬라이딩 거동은 콘택트 렌즈가 누액 연속층과 접촉되어 있음에 의해 용이하게 되는데, 이 누액 연속층은 조직/렌즈 계면을 윤활화하는 작용을 한다. 또한, 피막을 갖는 콘택트 렌즈 표면의 단백질, 지질, 광물질, 세포 파편, 및 기타 손상물(spoilation) 또는 미소기관에 대한 접착력 및 투과성과 안정성이 매우 중요하다. 장시간 착용 콘택트 렌즈의 경우에 특히 요구되는 기체, 물 및 이온에 대한 렌즈 재료의 선택 투과성은 표면에 친수성을 부여하기 위해 제공된 피막에 의해 손상되어서는 안된다. 피막은 열, 산화 및 가수분해에 대해 안정해야 할 뿐만 아니라 누액 성분으로부터의 부착물의 형성에 대한 내성을 나타내야 한다. 또한, 물리적 응력에 의해 박리되어서는 안된다. 피복 제품은 피막의 균일성, 두께 및 특성에 영향을 미치지 않으면서 오토클레이브 처리에 의해 살균될 수 있는 것이 특히 유리하다.
습윤가능하고 생체적합성 표면을 갖는 재료가 다수의 용도에 매우 바람직하다. 재료의 습윤성은 재료 표면의 위상, 형태 및 화학적 조성에 크게 좌우된다. 특히, 표면이 누액과 같은 수용액의 연속 층을 장기간 또는 장시간(> 10초) 보유하는 능력은 재료 표면의 조성에 의해 영향을 받는다. 안과 분야에서 습윤성 문제를 해결하려는 시도로 장치 표면의 활성화 방법이 공지되어 있다. 적합한 내부 특성을 갖는 재료의 표면을 수성 층을 잘 보유하는 피막이 공유 결합에 의해 고정되기 쉽도록 전환시킬 수 있는 방법이 일반적이다.
중합체성 재료에 대한 다수의 표면 처리 기술이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 화학 증착(CVD), 코로나 방전, 오존 처리, 화염 처리, 산 에칭 및 다수의 기타 방법들이 표면을 화학적으로 개질시키기 위한 것이다. 이들 기술의 단점들 중에는 승온의 사용, 위험한 화학약품의 사용, 종종 과도한 처리 깊이, 미시적 규모에서의 불균일한 처리 및 종종 표면 위상을 변화시키는 심한 에칭 및 파임이 있다. 처리 깊이는, 렌즈에 요구되는 재료와 같이 투명한 재료에 있어서, 광학 투명도 및 표면 평활도가 과도한 조면 처리 후에 영향을 받기 때문에 중요하다. 또한, 이렇게 처리된 표면은 때때로 안정성이 제한된 극성 그룹의 복합 혼합물을 통상적으로 함유하고 종종 고도로 가교결합되어 전체 투과성에 상당한 영향을 미친다.
기체 플라즈마에 의한 중합체 표면 처리는 매우 낮은 처리 깊이 및 미시적 규모에서의 높은 균일성의 잇점을 제공한다. 기체 플라즈마는, 예를 들면, 기체 대기속에서 감압("진공")하에 글로 방전에 의해 생성될 수 있다. 기체 플라즈마 환경은 정상 조건하에서 비반응성인 화학적 화합물조차 활성화시키기 때문에, 기재의 표면 위에서 반응을 수행하는 데 사용될 수 있는 안정하고 부분적으로 이온화된 기체를 형성시킨다. 표면에서의 처리 강도는 일반적으로 비교적 높지만, 기체 플라즈마 처리의 침투 깊이는 유용한 표면 개질용으로 층분한 처리 강도에서 5 내지 50nm로 매우 낮다. 플라즈마에 대한 노출이 고 에너지 수준에서 수행되거나 표면을 화학적으로 바람직하게 개질시키는 데 필요한 시간보다 지나치게 긴 시간 동안 수행되지 않는다면 표면 위상 및 광학 투명도는 변하지 않는다. 그러므로, 글로 방전 플라즈마 반응은 위에서 기술한 다른 처리 기술들에 비해 괴상 재료(bulk material)의 특성을 상당히 덜 변화시킨다.
기체 플라즈마 기술은 2가지 유형의 성과를 가질 수 있다. 먼저, 통상적인 플라즈마 표면 처리에 있어서, 처리될 중합체성 재료("기재")의 표면을 하나 이상의 무기 증기 또는 몇개의 선택된 유기 증기 속에서 발생된 플라즈마로 처리하고, 플라즈마 처리는 중합체 표면 위의 몇개의 초기 화학 그룹을 플라즈마 기체로부터 기인되는 다른 새로운 그룹으로 대체시킨다. 예를 들면, 암모니아 플라즈마 속에서 폴리테트라-플루오로에틸렌을 플라즈마 표면 처리하면 C-F 결합의 파단에 의해 표면의 불소 원자가 몇개 제거되고 C-N 결합 형성에 의해 아민 그룹이 개질된 표면 층 속으로 혼입된다. 그러므로, 암모니아, 산소, 이산화탄소 또는 수증기와 같은 적합한 증기 속에서의 플라즈마 표면 처리는 후속적으로 각종 분자를 공유 결합에 의해 고정시키는 데 적합한 아민, 카복실 또는 하이드록실과 같은 반응성 화학 그룹을 중합체 재료의 표면에 위치시키는 데 사용될 수 있다. 이 기술의 전체 성과는 기재 재료의 표면 작용성화이다.
두번째 유형의 플라즈마 기술은 통상적으로 플라즈마 중합이라고 하고 대부분의 유기 증기 속에서 방전시키는 경우에 일어난다. 새로운 물질이 1개 미만의 단층으로서 첨가되는 플라즈마 표면 처리와 대조적으로, 당해 플라즈마 중합 기술은 두께가 수μm 이하일 수 있고 기재를 완전히 가릴 수 있는 필름 피막을 형성시킨다.
플라즈마 중합체는 통상적으로 밑에 있는 기재에 공유 결합되어 있다. 플라즈마 피막이 괴상 재료에 공유 결합됨으로써 플라즈마 중합체는 분리되지 않는다. 또한, 통상적인 플라즈마 중합체는 일반적으로 고도로 가교결합되어 있고, 체조직 또는 체액 속으로 이동할 수 있는 침출성 저분자량 단편을 함유하지 않는다.
단량체 증기 및 플라즈마 조건을 적합하게 선택함으로써, 플라즈마 중합체성 피막은 표면에 대한 각종 분자의 후속 화학적 결합에도 적합한 특정한 화학 반응성 그룹을 갖도록 제조될 수 있다. 따라서, 제WO 94/06485호에는, 플라즈마 표면 처리에 의해, 또는 플라즈마 중합에 의해, 또는 플라즈마 중합 후 플라즈마 표면 처리에 의해 적합한 반응성 그룹을 본래부터 갖고 있지 않는 중합체성 재료의 표면을 활성화하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법으로, 수성 유체의 연속 층을 보유할 수 있는 하나 이상의 습윤가능한 층을 갖는 복합 재료, 특히 생체의학용 장치, 예를 들면, 콘택트 렌즈와 같은 안과용 장치가 제공될 수 있는데, 여기서 복합 재료는 기재와 접하도록 제조된 플라즈마 표면에 가수분해적으로 안정한 결합에 의해 공유결합되어 있는 탄수화물을 포함한다.
일본 공개특허공보 제62/032884호에는, 알데히드 화합물 또는 디이소시아네이트 화합물의 단량체 기체 대기로 충전되어 있는 시험관의 내벽을 플라즈마 처리하여 시험관의 내벽에 알데히드 그룹 또는 이소시아네이트 그룹을 형성시키고, 생리학적 활성 물질(예: 효소)의 아미노 그룹과 이들 작용성 그룹을 반응시켜 활성 물질을 내벽면에 고정시킴을 포함하는 생리학적 활성 물질을 고정시키는 방법이 기술되어 있다. 플라즈마 화학에서의 일반적인 교시에 따르면, 플라즈마 조건하에서의 디이소시아네이트는 단편화 및 재조합 공정하에서만 중합체를 형성할 수 있다. 그러므로, 이 방법에서는 단지 적은 함량의 완전한 OCN-그룹이 기대된다.
위에서 언급한 선행기술에서 사용된 플라즈마 중합법은 기재가 플라즈마 영역(소위 "작열광(in-glow)")에 위치할 수 있거나, 플라즈마 영역 외부(아래)("잔광", 아래쪽 또는 원거리 플라즈마)에 위치할 수 있고 단량체 및 플라즈마 기체 스트림(예: H2, He, Ar)이 플라즈마 영역 속으로 도입되는 경우의 방법이다.
소위 "작열광" 플라즈마 중합법에 의해 제조되는 중합체성 피막은 적합한 표면 특성을 가질 수 있지만, 이들은 규칙적인 반복 단위들을 갖는 쇄들로 이루어지지 못하고 비규칙적인 3차원 가교결합 망상 조직을 형성하는 경향이 있다[참조: A.P.Ameen et al., Polymer, Vol. 35 (1994) p. 4382]. 단량체로서 사용되는 유기 화합물은 통상적으로 플라즈마에 의해 상당히 단편화되어 각종 이온, 원자, 라디칼 및 기타 고도로 활성화된 종의 복합 혼합물을 형성한다. 이소시아네이트, 에스테르, 무수물, 에폭사이드 등과 같은 예민한 그룹은 심하게 단편화된다. 따라서, 기재에 부착되어 있는 중합체는 각종 단편들 중에서 다수의 재조합 공정에 의해 형성된 복잡한 다소 정해지지 않은 구조를 나타낸다. 그 결과, "작열광" 플라즈마 중합법으로 제조된 작용성 피막은 통상적으로 보다 다양한 O- 및 N-함유 반응성 그룹을 나타낸다. 또한, 위에서 언급한 공정으로부터 유도된 전자 및 고에너지 양성자는 피막의 구조 및 조성에 추가로 영향을 미칠 수도 있다. 이러한 피막은 콘택트 렌즈와 같은 생체의학적 장치용 피막의 경우에 요구되는 투과성 면에서 바람직한 변형되지 않은 단량체 잔기들의 매우 규칙적인 배열을 갖지 못한다. 작열광 플라즈마 중합법이 직면하는 또 다른 문제는 피막의 부착이 통상적으로 고도로 활성화된 분자 단편에 의한 충격에 의해 야기되는 동시 경쟁적 표면 부식 공정을 수반한다는 것이다. 1차 및 2차 반응의 결과, 이러한 플라즈마 피막은 통상적으로 고도의 가교결합으로 인해 투과성 거동이 매우 취약해진다.
"작열광" 플라즈마 중합법의 개선 방법이 "후 플라즈마(post-plasma)" 중합법 또는 -피복법 또는 -부착법(이는 "플라즈마에 의해 유도되는 중합법" 또는 -피복법 또는 -부착법이라고도 한다) 및 "잔광" 플라즈마에 의해 유도되는 중합법 또는 -피복법 또는 -부착법(이는 "아래쪽" 플라즈마에 의해 유도되는 중합법 또는 -피복법 또는 -부착법이라고도 한다) 또는 "원거리" 플라즈마에 의해 유도되는 중합법 또는 -피복법 또는 -부착법이다.
"후 플라즈마" 중합법에 있어서, 기재의 표면을 먼저 비중합성 플라즈마 기체(예: H2, He 또는 Ar)로 처리한 다음, 이렇게 활성화된 표면을 플라즈마 전력을 차단한 상태에서 단량체에 노출시킨다. 활성화로 인해 라디칼이 플라즈마에 의해 유도되어 활성화되어 있는 표면에 형성되고, 그 다음 단계에서 활성화된 표면 위에 존재하는 단량체들이 중합되기 시작한다.
후 플라즈마 중합법은 중합되는 단량체가 고에너지 플라즈마에 노출되지 않아서 활성화 및/또는 단편화를 억제하지 않지만 이 방법은 낮은 부착율로 인해 사용이 제한된다.
플라즈마 전력이 차단된 후에 활성화된 기재 위에서 중합되는 후 플라즈마 중합법과 대조적으로, "잔광" 플라즈마 유도 중합법은 플라즈마의 존재하에 중합이 수행되지만, 이 경우에는 기재 및 단량체 공급 입구가 플라즈마 영역의 외부(아래)에 위치한다. 단량체가 고도의 반응성 플라즈마 기체 영역으로 통과되지 않도록 하는 방식으로 단량체 분자의 단편화가 크게 방지될 수 있다. 이러한 방법에서, 중합체 부착물 구조는 특정 한계 내에서 조절될 수 있고 예민한 기재의 목적하지 않은 부식이 방지될 수 있으며 중합체 부착물 형성이 주로 라디칼 반응을 기본으로 한다.
본 발명의 목적은 기재에 대한 우수한 접착력을 나타내고 다소 높은 함량의 반응성 그룹(이는 수성 환경 속에서도 신속하고 효과적인 첨가 반응을 수행할 수 있다)을 갖는 중합체성 1차 피막을 갖는 제품을 제공하는 것이며, 이는 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물의 플라즈마 유도 중합에 의해 제조된다. 필요한 경우, 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물을 하나 이상의 비반응성 불포화 화합물 또는 또 다른 유형의 작용성 그룹을 함유하는 불포화 화합물과 혼합할 수 있다. 이러한 혼합물은 통상적으로 비반응성 중합성 불포화 화합물을 60중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이하, 보다 바람직하게는 10중량% 이하로 함유하지만, 혼합하지 않는 것이 가장 바람직하다. 피막의 중합체 쇄는 조절된 가교결합도를 나타내면서 중합성 불포화 화합물의 비플라즈마 라디칼 중합법으로 수득되는 반복 단위와 구조가 동일한 반복 단위들로 대부분 이루어진다.
용어 "반응성 그룹"은 본 발명에서는 통상적으로 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 첨가 반응하여 최종 피막을 형성할 수 있는 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 에폭시, 무수물, 아즐락톤 또는 락톤 그룹을 나타낸다. 매우 바람직한 반응성 그룹은 이소시아네이토 그룹이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유기 중합체 및 금속, 금속 산화물, 세라믹 재료, 유리, 광물질과 같은 무기 재료 및 흑연을 포함하는 탄소, 또는 이들 재료들의 복합체를 포함하는 각종 기재에 도포할 수 있는 위에서 언급한 유형의 1차 피막을 제공하는 것이다. 상기한 바와 같은 피복 이전에, 상기한 바와 같은 기재 재료들을 다수의 상이한 방식으로, 예를 들면 나노입자 또는 마이크로입자, 섬유, 필름, 막, (마이크로)캡슐, 과립, (마이크로)비드, 로드, 쉬트, 중공 섬유, 세관, 파이프, 전극, (마이크로)칩, 광학 섬유, 도파관, 밸브 등으로 성형할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 1차 피막 및 2차 피막을 다공성 기재에 기재의 투과 특성을 손상시키지 않으면서 제공하는 것이다.
보다 구체적인 본 발명의 목적은 위에서 언급한 유형의 1차 피막 및 2차 피막을 생체의학용 재료 또는 제품, 특히 안과용 이식물 또는 콘택트 렌즈, 가장 구체적으로 인공 각막, 안내 렌즈 또는 장기간 착용 콘택트 렌즈에 제공하는 것으로서, 당해 피막은 기재에 대한 접착력이 우수하고 생체적합성이 탁월하며 산소, 이산화탄소, 단백질, 지질, 물 및 이온에 대한 우수한 투과성을 나타내고, 습윤성, 내마모성, 누액에 대한 안정성 및 단백질, 지질, 뮤신 및 염의 부착에 대한 안정성이 우수하고 연속 착용시에도, 바람직하게는 6일 이상 주야로 착용시에도 편안한 착용감을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 기재에 대한 우수한 접착력을 나타내고 위에서 언급한 바와 같은 반복 단위의 구조를 갖고 간단하고 확실한 1단계 공정으로 표면에 반응성 그룹을 갖는 1차 중합체성 피막을 갖는 제품을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1차 피막에 포함되어 있는 반응성 그룹과 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 반응시킴으로써 수득되는 하이브리드형 피막을 갖는 제품을 제공하는 것이다. 이 하이브리드형 피막은 열, 산화 및 가수분해에 대한 안정성이 탁월하고 기계적 응력에 의한 기재로부터의 박리에 대한 내성이 우수하고 액체, 기체, 이온, 영양소 및 저분자량 화합물에 대한 바람직한 투과성을 나타내면서 단백질, 당단백질 및 지질과 같은 고분자량 생체 성분에 대한 조절된 투과성을 갖는다.
용어 "하이브리드형 피막"은 본 발명에서는 1차 피막과 관련되며, 단 반응성 그룹은 비반응성 잔기로 변형된다. 보다 상세하게는, 하이브리드형 피막은 층 피복에 의한 실제 층을 나타낼 수 있거나, 추가의 단일 분자층만 갖는 1차 피막을 나타낼 수 있다. 따라서, 이러한 변형은 위에서 언급한 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물을 사용하여 수행될 수 있거나 물, 암모니아, C1-C7알칸올(예: 메탄올), C1-C7아미노알칸(예: 메틸아민), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 아미노산, 탄수화물 등의 첨가와 같은 실질적으로 적합한 분자의 첨가 반응에 의해 수행될 수 있다.
또 다른 본 발명의 보다 구체적인 목적은 누액과 같은 수용액에 의한 탁월한 습윤성을 나타내고 예를 들어 콘택트 렌즈 위에서 10초 이상의 누액 막 파단 시간을 나타내는 위의 단락에서 언급한 바와 같은 하이브리드형 피막을 갖는 위에서 언급한 바와 같은 생체의학용 재료 또는 제품을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 장치에 특정 (생체)친화성 또는 (생체)활성을 제공하는, 위에서 언급한 바와 같은 하이브리드형 피막을 갖는 제품, 특히 생체의학용 장치 또는 생체 분석용 장치를 제공하는 것이다. 반응성 1차 피막과 반응시켜 수득되는 하이브리드형 피막의 외층을 형성하는 생체재료의 예는 다음과 같다:
-탄수화물, 올리고당, 다당류, 슈거, 사이클로덱스트린, 헤파린, 덱스트란 및 글리코아미노글리칸;
-세포 유착 및 유착 방지 인자, 세포 성장 인자, 효소, 조효소, 수용체 단백질, 렉틴, 항체, 항원과 같은 펩타이드 또는 단백질;
-뮤신 및 면역 글로불린과 같은 글리코펩타이드, 당단백질 및 지방단백질;
-스핀고리피드와 같은 인지질, 당지질 및 지방단백질;
-DNA- 또는 RNA-올리고누클레오타이드와 같은 누클레오타이드;
-록/키(lock/key), 호스트/게스트(host/guest) 및 기타 보충 상호작용 또는 복합체 형성을 통해 특정 분자 종을 구인, 집합 및/또는 일시 결합시킬 수 있는 친화성 종(이러한 분자 종의 예는 비오틴/아비딘, 사이클로덱스트린/호스트, 항체/항원, 효소/기질/억제제, DNA/DNA, DNA/RNA, 렉틴/탄수화물, 약물/수용체 단백질 등); 및
-형광 염료(FITC), 콜로이드성 금, 방사성 라벨(radio label), 퍼옥시다제 등과 같은 특정 라벨을 함유하여 분석 기술 및 진단 기술에 적합한 피복된 표면이 되도록 하는, 위에서 언급한 생체적합성 물질들 중 하나.
본 발명은 또한 위에서 언급한 기술에 따라 피복된 제품을 함유하는 장치에 관한 것이다. 이러한 장치의 예는 콘택트 렌즈, 안내 렌즈 또는 인공 각막과 같은 안과용 장치; 간, 췌장, 신장 또는 심장과 같은 인공 장기; (마이크로)캡슐, (마이크로)비드 및 피부 투과막과 같은 약물 전달 시스템 또는 종양 표적 또는 뇌 표적과 같은 약물 표적 시스템; 생체 분석 시스템, 친화성 캐리어 또는 선택 투과성 막; 혈관 이식물, 골격 복원물, 신경 복원물, 치아 복원물 또는 카테터와 같은 보철물 및 외과용 복원물 또는 이식물 재료 및 장치이다.
이들 목적은, 위에서 언급한 바와 같이 기재 및 단량체 주입구와 플라즈마 영역과의 거리를 포함하여 특별히 조절된 조건하에 플라즈마 장치의 잔광 영역 속에서 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물을 기재 위에서 플라즈마 유도 중합시킴으로써 각종 바람직한 특성을 갖는 1차 피막이 수득될 수 있다는 발견을 기초로 달성될 수 있다.
본 발명의 용어 중에서 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물은 반응성 그룹 뿐만 아니라 비닐 또는 이소프로페닐과 같은 불포화 잔기를 함유하는 단량체, 공단량체, 중합체 또는 공중합체를 나타내는 것으로 이해한다.
따라서, 본 발명의 주제는 주로 반응성 그룹을 함유하는 1차 중합체성 피막(여기서, 중합체성 피막은 반응성 그룹을 함유하는 불포화 그룹으로부터 유도된 반복 단위를 포함하고 피막 속의 반응성 그룹의 농도는 ESR 분광분석법에 의한 스핀 라벨 측정치를 기준으로 하여 0.2 내지 20·10-9Mol 스핀/cm2,바람직하게는 0.5 내지 15·10-9Mol 스핀/cm2, 보다 바람직하게는 2 내지 12·10-9Mol 스핀/cm2이다)을 표면에 갖는 기재를 포함하는 제품이다.
본 발명의 바람직한 양태는 1차 중합체성 피막이 반응성 그룹을 함유하지 않는 하나 이상의 중합성 불포화 화합물로부터 유도된 반복 단위를 추가로 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 1차 중합체성 피막이 반응성 그룹을 함유하는 하나 이상의 중합성 불포화 화합물로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 제품에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 30 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 60 내지 80%의 반복 단위의 구조가 위의 불포화 화합물의 비플라즈마 라디칼 중합법으로 수득되는 반복 단위의 구조와 동일하고 2 내지 70%, 바람직하게는 10 내지 50%, 보다 바람직하게는 20 내지 40%의 반복 단위가 기재에 대한 가교결합 및/또는 공유 결합 부위를 나타내는 제품에 관한 것이다.
통상적으로, 본 발명에 따르는 1차 피막의 두께는 약 0.001 내지 10μm이다. ESR에 의한 스핀 라벨 측정 실험은 반응성 그룹의 3차원 농도, 예를 들어 입방 센티미터(cm3)당 반응성 그룹에 관한 것이다. 따라서, ESR에 의해 측정한 바와 같이 반응성 그룹의 농도는 1평방 센티미터(1cm2)의 면적을 기준으로 하는 체적에 대한 이러한 그룹의 총량을 반영한다. 매우 얇은 피막에 있어서, 체적은 2차원 면적에 거의 상응한다. 따라서, 매우 얇은 1차 피막에 있어서, 반응성 그룹의 농도는 대략적으로 표면 위의 반응성 그룹의 농도를 반영한다. 예를 들어 두께가 1 내지 10nm인 1차 피막에 있어서, 반응성 그룹의 수는 통상적으로 평방 나노미터당 0.01 내지 5개이고 통상적으로 사용되는 단량체의 성질에 좌우된다.
용어 1차 피막은 반응성 그룹을 포함하는 중합체성 피막에 관한 것이다.
이러한 1차 피막의 두께는 통상적으로 0.001 내지 10μm, 바람직하게는 0.01 내지 1μm, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.2μm이다.
본 발명에 있어서, 피막의 기재에 대한 접착력 및 중합체성 피막의 가교결합도는 반응성 그룹과 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 적합한 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 반응한 후 수득되는 하이브리드형 피막이 열, 산화 및 가수분해에 안정하고 기계적 응력에 의해 야기되는 박리에 대한 내성을 나타내고 피막이 기체, 물, 영양소 및 분자량이 500 미만인 이온에 대해 투과성이고 단백질, 당단백질 및 지질과 같은 생체 성분에 대해 조절된 투과성을 갖도록 하는 정도이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, 위에서 언급한 바와 같이 적어도 부분적으로 중합체로 피복된(2차 피막) 기재는 카테터 및 혈관 이식물을 포함하는 생체의학용 재료, 제품 또는 장치, 특히 콘택트 렌즈, 안내 렌즈 또는 장기간 착용 콘택트 렌즈와 같은 시력 교정용 장치, 가장 구체적으로 렌즈형 각막 온레이(onlay) 또는 이식물이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 반응성 그룹을 함유하는 1차 중합체성 피막의 가교결합도는 잔광 플라즈마 유도 중합 처리되는 단량체 공급물에 하나 이상의 가교결합제를 가함으로써 추가로 조절될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 있어서, 먼저 반응성 그룹을 함유하지 않는 하나 이상의 중합성 불포화 화합물이, 이어서, 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물(각각 임의로 가교결합제와 함께) 및/또는 반응성 그룹을 함유하지 않는 중합성 불포화 화합물이 바람직하게는 글로 방전을 저해하지 않으면서 차례대로 중합 처리되는 경우에, 정해진 구조와 형태 뿐만 아니라 "적합한" 투과성을 갖는 다층 1차 피막이 본 발명에 따르는 잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물을 기재 위에서 잔광 플라즈마 유도 중합시킴을 포함하여 위에서 언급한 제품을 제조하는 방법이며, 여기서 기재는 플라즈마 영역 외부에서 아래쪽으로 4 내지 40cm의 거리에 위치하고 단량체 주입구는 플라즈마 영역 외부에서 아래쪽으로 3 내지 35cm의 거리에 위치한다.
본 발명의 용어 중에서 플라즈마는 RF(무선 주파수), MW(마이크로웨이브) 또는 DC(직류) 기술과 같은 수단에 의해 생성될 수 있다. 플라즈마 반응기 속의 샘플의 온도의 범위는 통상적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 80 내지 10℃, 보다 바람직하게는 80 내지 50℃, 매우 바람직하게는 40 내지 20℃이다.
본 발명에 따르는 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물의 잔광 플라즈마 유도 중합은 통상적으로 다음과 같은 플라즈마 조건하에서 수행된다:
전력: 40 내지 300watt, 상한 600watt, 적용되는 전력은 반응성 그룹에 좌우된다(실시예 참조).
전압: 8·102- 4·103volt
플라즈마 기체 유량: 1 내지 100(표준 입방 센티미터)sccm
단량체 유량: 1 내지 50mg/min
공급 기체 유량: 1 내지 100(sccm)
단량체 공급원의 온도: -80 내지 +80℃
주파수: 1kHz 내지 27.12MHz, 가장 바람직하게는 13.56 또는 27.12MHz
플라즈마 기체: Ar, He, N2
압력: 1·10-4내지 5mbar
본 명세서 전반에 걸쳐 용어 단량체 또는 공단량체는 중합성 불포화 화합물이라는 표현과 동등하게 사용된다.
플라즈마 영역으로부터 아래쪽으로의 기재까지의 거리는 바람직하게는 8 내지 30cm, 가장 바람직하게는 10 내지 25cm이다. 플라즈마 영역으로부터 아래쪽으로의 단량체 주입구까지의 거리는 바람직하게는 6 내지 25cm, 가장 바람직하게는 8 내지 20cm이다. 바람직하게는, 유도 결합에 의한 펄스 무선주파수 글로 방전 플라즈마가 사용된다.
본 발명의 또 다른 주제는 기재 위에 반응성 그룹을 함유하는 중합체성 피막을 갖는 제품과 적합한 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 반응시켜 수득 가능한 하이브리드형 피막을 갖는 제품이다.
기재와 플라즈마 영역간의 거리 및 단량체 주입구와 플라즈마 영역간의 거리에 대해 언급된 조건하에 기재 위의 중합성 불포화 화합물을 잔광 플라즈마 유도 중합시켜 수득가능한 반응성 그룹을 함유하는 본 발명의 중합체성 피막은 작열광 플라즈마 유도 중합 또는 이러한 조건이 관찰되지 않는 잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 수득되는 피막과 대조적으로, 중합체 쇄의 반복 단위가 각각의 불포화 화합물의 비플라즈마 라디칼 중합을 통해 수득되는 반복 단위의 구조와 매우 동일함을 특징으로 한다.
놀랍게도 비교적 온화한 플라즈마 조건과 기재와 단량체 주입구의 위치에 대한 특정 조건하에 중합성 불포화 화합물의 플라즈마 유도 중합의 잔광 또는 아래쪽 플라즈마 양태에서 달성되는 피막의 균일한 구조와 조절 가능한 비교적 낮은 가교결합도는 특히 생체의학용 용도, 제품 또는 장치를 포함하는 생물학적 시스템에서의 이들의 용도 측면에서 이들 피막이 나타내는 여러가지 유리한 특성을 좌우하는 피막의 특성을 이룬다.
이러한 피막의 독특한 잇점은, 기재가 금속, 금속 산화물, 세라믹 재료, 유리 또는 광물질 또는 탄소, 특히 흑연 또는 유리질 탄소와 같이 중합체 유기 재료 또는 무기 재료이든지간에 기재의 성질에 관계없는 피복된 기재의 표면에 대한 고도로 강한 접착력이다. 또한, 위에서 언급한 기재 재료를 둘 이상 포함하는 복합 재료는 본 발명의 1차 피막 및/또는 2차 피막으로 피복될 수 있다.
1차 중합체성 피막의 또 다른 특정 잇점은, 합성에 의해 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 반응하여 2차 피막을 형성하기 위한 다수의 결합 부위를 제공하는 표면 위에서의 반응성 그룹의 밀도가 높다는 사실이다. 이로부터 생성되는 최종 생성물은 우수한 습윤성 및 생체적합성을 포함하여 기술적으로 및 생물학적으로 유리한 다수의 특성을 갖는다. 이러한 잇점은 중합성 불포화 단량체의 반응성 그룹이 잔광 플라즈마 유도 중합 동안에는 많이 변형되지 않고 남지만 위에서 언급한 작열광 플라즈마 유도 중합 및 기타 플라즈마 조건하에서는 거의 전부 분해되어 매우 낮은 표면 작용성만이 달성될 수 있다는 예기치 않은 사실에 따른 것이다.
기재 표면 위에서의 반응성 그룹을 함유하는 본 발명의 피막의 중합체 쇄의 높은 구조적 균일성, 낮은 가교결합도 및 주로 브러쉬형 구조는 다양한 용도를 위해서 다음과 같은 우수한 특성(최종 피막의 성질에 따름)을 갖는 본 발명의 최종 피막(합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 반응된 1차 피막)을 갖는 제품을 제공한다:
-기재에 대한 우수한 접착력 및 내마모성;
-열, 산화 및 가수분해에 대한 우수한 안정성 및 기계적 응력에 의해 유발되는 박리에 대한 내성;
-액체, 기체, 이온, 영양소 및 저분자량 화합물에 대한 우수한 투과성;
-단백질, 당단백질 및 지질과 같은 생체 성분에 대한 조절된 투과성;
-온도 변화, 오토클레이브 처리, 생침식, 팽윤 및 전단력에 대한 우수한 내성;
-서브 마이크론 면적으로 하강하는 평활한 표면, 균일한 층 두께 및 우수한 윤활 특성;
-생물학적 환경에서의 우수한 내성 및 내구성, 단백질, 지질, 당단백질, 염 및 대사물 및 세포 파편과 같은 생물학적 시스템으로부터의 성분으로 이루어진 자극적인 부착물의 형성에 대한 우수한 내성;
-화장품, 용매 증기 및 먼지와 같은 환경으로부터의 물질의 낮은 부착 경향; 및
-미생물의 접착이 쉽지 않음.
생체적합성, 생체친화도, 생체활성 및 일반적으로 자극적인 부착물의 형성에 대한 내성 및 투과성에 대한 1차 피막 및 최종 하이브리드형 피막의 두드러진 특성은 피막 내의 중합체 쇄가 여전히 뚜렷한 동력학 및 이동성을 지니고 있기 때문이다. 생물학적 환경에서, 2차(또는 하이브리드형) 피막은 실질적으로 감소된 생체성분 변성 경향을 일반적으로 나타낸다. 또한, 최종 피막을 이루는 성분을 적합하게 선택함으로써 생체의학용 장치 또는 막의 생체유착성이 다양하게 변할 수 있다. 따라서, 본 발명의 피막은 인공 장기에 대한 개선된 세포 부착 및 조직 통합 및 막 시스템에 대한 생체오염 방지와 같은 모순된 효과를 갖는 기재를 제공할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 제품을 제조하기 위해 피복되는 기재의 형태에 대해서는 플라즈마 생성 장치의 잔광 영역에 도입될 수 있고 보유될 수 있는 한 실질적으로 제한되지 않는다. 본 발명에 따라서 피복될 수 있는 기재 형태의 구체적인 예에는 필름, 섬유, 막, 쉬트, 호스, 튜브, 중공 섬유, 캡슐, 비드 및 분말형 재료를 포함하여 상이한 크기의 과립, 및 복합체와 라미네이트가 포함된다. 이들은 렌즈형 각막 이식물(인공 각막), 콘택트 렌즈 및 안내 렌즈를 포함한다.
기재는 예를 들어 그 자체로서는 충분히 친수성이고/거나 생체적합성이 없는 않는 생체의학용 장치(예: 콘택트 렌즈)의 제조에 통상적으로 사용되는 모든 재료를 포함한다. 이러한 재료는 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있으며, 이에는 예를 들어 폴리실록산, 불소화 (메트)아크릴레이트 또는 예를 들어 중합성 카복실산으로부터 유도된 동등한 불소화 공단량체, 알킬(메트)아크릴레이트 또는 기타 중합성 카복실산으로부터 유도된 동등한 알킬 공단량체 또는 불소화 폴리올레핀(예: 불소화 에틸렌) 또는 프로필렌 중합체 및 공중합체, 또는 바람직하게는 특정 디옥솔과 결합된 테트라플루오로에틸렌(예: 퍼플루오로-2,2-디메틸-1,3-디옥솔)이 있다.
기재는 또한 작용성 그룹, 예를 들어 아민 또는 하이드록시 그룹이 재료에 원래 존재함으로써 이로부터 제조된 생체의학용 장치의 표면에도 존재하기 때문에 그 자체가 친수성인 생체의학용 장치(예: 콘택트 렌즈)의 제조에 통상적으로 사용되는 재료를 포함한다. 이러한 경우, 기재와 1차 피막과의 사이에 중간상 층이 기재와 피막의 작용성 그룹들의 반응에 의해 형성될 수 있다. 이러한 재료는 당해 기술 분야의 숙련인들에게 공지되어 있다. 통상적인 예에는, 폴리마콘(Polymacon), 테필콘(Tefilcon), 메타필콘(Methafilcon), 델타필콘(Deltafilcon), 부필콘(Bufilcon), 펨필콘(Phemfilcon), 오쿠필콘(Ocufilcon), 포코필콘(Focofilcon), 에타필콘(Etafilcon), 헤필콘(Hefilcon), 비필콘(Vifilcon), 테트라필콘(Tetrafilcon), 퍼필콘(Perfilcon), 드록시필콘(Droxifilcon), 디메필콘(Dimefilcon), 이소필콘(Isofilcon), 마필콘(Mafilcon) 또는 아틀라필콘(Atlafilcon)이 포함된다. 이들 재료들은 대부분 HEMA 및/또는 NVP계이지만, 적합한 재료는 또한 반응성 그룹, 예를 들어 하이드록시 그룹 또는 아미노 그룹을 갖는 기타 기초가 되는 단량체 또는 중합체(예: 폴리비닐 알콜)를 기본으로 할 수 있다.
중합체 기재, 특히 인공 각막(예: 각막 온레이)으로 적합한 중합체는 이의 외부면 또는 전면이 본 발명에 따르는 하이브리드형 피막으로 피복될 수 있다. 이러한 하이브리드형 피막은 통상적으로 외부면 위에서의 조직(예: 각막의 상피 세포)의 선택적인 성장을 촉진시킨다. 이러한 하이브리드형 피막을 이루는 통상적인 2차 피막 재료는 콜라겐, 라미닌, 알부민, 세포외 기질 단백질, 세포 접착 단백질, 성장 인자, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콘드로넥틴, 피브린, 글로불린, 근육 섬유 단백질, 비트로겐, 유전공학적 펩타이드 및 단백질, 렉틴, 히루딘, 뮤신, 콘드로틴 설페이트, 아미노덱스트린, 하이알루론산, 시알산, L-푸코즈, N-아세틸 갈락토스아민 및/또는 이들의 유도체, 이들의 활성 단편 및 이들의 혼합물과 같은 펩타이드, 단백질, 당단백질, 탄수화물, 다당류이다. 피브로넥틴, 콜라겐, 상피 성장 인자 및/또는 이들의 유도체, 이들의 활성 단편 및 이들의 혼합물이 특히 유용하다. 이러한 유형의 표면 피막은 통상적으로 다수의 유리한 특성, 예를 들어 우수한 생체안정성 및 내부착성을 가지면서 세포에 대한 부착성을 나타낸다.
인공 각막, 예를 들어 각막 온레이 렌즈의 내부면(배면)은 다른 피막(전면에 대해), 예를 들어 다음과 같은 피막으로 피복될 수 있다:
(a) 각막 베이스먼트 멤브레인(Basement Membrane) 또는 바우만 멤브레인(Bowman's Membrane)의 기초가 되는 재료에 온레이를 화학적 반응을 통해 단단하게 결합시키기 위한 OCN- 또는 에폭시 그룹과 같은 본 발명에 따르는 반응성 그룹을 함유하는 1차 피막; 또는
(b) 베이스먼트 멤브레인 또는 바우만 멤브레인의 기초가 되는 재료에 대한 온레이의 강한 친화력을 매개하고 본 발명의 특정 양태에 있어서 각막 상피 세포 부착 및 배면에서의 성장을 방지하는, 본 발명에 따르는 2차 하이브리드형 피막.
각막 조직에 이식시키기 위해서 고안된 인공 각막(각막 인레이)의 경우, 양쪽 면은 본 발명에 따라서 우수한 장기간 생체적합성 및 이식물에 대한 조직 통합을 나타내는 하이브리드형 피막으로 피복될 수 있다.
중합체 기재는 신장 투석막, 혈액 저장 백, 맥박조정기 리드 또는 혈관 이식물의 제조에 통상적으로 사용되는 혈액 접촉 재료일 수 있다. 예를 들어 기재는 폴리우레탄, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오로에틸렌, 퍼플루오로-알킬-폴리에테르, 폴리비닐클로라이드 또는 다크론(DacronTM)일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, (2차 피막으로) 피복되는 기재는 장시간 착용, 즉 6일 이상 주야 내지 약 30일 동안 연속 착용하는 데 적합한 콘택트 렌즈이다. 이러한 유형의 소프트 콘택트 렌즈는 바람직한 높은 산소 투과도, 높은 이온 투과도 및 높은 물 투과도를 나타내는 폴리실록산 및/또는 퍼플루오로알킬-폴리에테르 그룹을 포함하는 것이다. 이러한 유형의 기재가 본 발명에 따라서 친수성 화합물로 피복되는 경우, 피복된 콘택트 렌즈는 통상적인 방법으로 표면 피복된 콘택트 렌즈와 비교하여 다음과 같은 바람직한 특성을 나타낸다:
-산소, 이산화탄소, 물 및 이온에 대한 증가된 투과도;
-눈의 액체 환경에서의 탁월한 습윤성, 윤활성 및 안정성;
-단백질, 지질, 뮤신 및 염을 포함하여 눈 환경에서 생성되는 물질의 렌즈 표면에 대한 비가역적 부착에 대한 향상된 내성 및 착용시 향상된 편안함;
-미생물에 대한 감소된 접착력;
-오토클레이브 속에서 인산 완충된 염수로 살균하는 동안 피막 내에서의 미소균열 생성 경향의 감소;
-30일 이하의 장기간에 걸쳐 렌즈를 연속 착용하는 경우에 매우 낮은 각막 팽윤, 눈 자극 및 매우 우수한 렌즈 이동성을 포함하여 눈 위에서의 우수한 성능.
이식물의 경우, 적합한 생체적합성 물질 또는 친수성 합성 화합물로부터 제조된 본 발명에 따르는 2차 피막은 우수한 생체적합성을 나타내고 세포 유착력을 확실하게 하고 살아있는 조직으로 우수하고 영속적으로 통합되도록하는 개방되고 약간만 가교결합된 중합체 구조를 포함하는 표면 및 투과성을 갖는 제품을 제공한다.
잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 반응성 그룹을 함유하는 1차 피막을 제조하는 데 사용될 수 있는 단량체는 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물일 수 있으며, 이는 증발되어 플라즈마 생성 장치의 잔광 영역으로 도입되어 그 속에 제공되어 있는 기재와 접촉할 수 있다.
본 발명에서 주시하는 반응성 그룹의 예는 이소시아네이트(-NCO), 이소티오시아네이트(-NCS), 에폭시, 산 무수물, 아즐락톤 및 락톤(예: β-락톤, γ-락톤, δ-락톤) 그룹이다.
아즐락톤이 특히 바람직한데, 이는 특히 1차 반응성 플라즈마 피막이 아미노 그룹 함유 화합물, 예를 들어, 수용액 속에서 단백질과 반응하는 경우에 보다 높은 선택성을 나타내기 때문이다. 실온에서 이러한 수용액 속에서의 안정성이 또한 보다 높다.
반응성 그룹을 함유하는 바람직한 중합성 불포화 화합물의 구체적인 예는 2-이소시아네이토에틸-메타크릴레이트(IEM), 글리시딜 메타크릴레이트, (메트)아크릴산 무수물 및 4-비닐-2,2-디메틸아즐락톤이다.
본 발명의 하나의 주제를 구성하는 반응성 그룹을 함유하는 1차 중합체성 피막을 갖는 제품은 최종 라미네이트 피복 제품에 대한 습윤성을 포함하여 바람직한 표면 특성을 제공하는 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과 반응되는 중간 생성물의 일종이다. 반응성 표면을 개질시키는데 사용될 수 있는 상부 피막(top coat)으로서 고려되는 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물의 구체적인 예는 알부민, 히루딘 및 렉틴과 같은 단백질; 뮤신과 같은 당단백질; 사이클로덱스트린 또는 8-아미노-옥틸-락토비오노아미드와 같은 탄수화물; 키토산과 같은 다당류; 및 제파민과 같은 아미노 작용성화된 중합체, 텔로머(telomer), 및 폴리비닐알콜(PVA), 폴리-N-비닐피롤리돈(폴리-NVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리-아크릴아미드이다.
반응성 그룹을 함유하는 1차 중합체성 피막은 플라즈마 반응기의 잔광 또는 아래쪽 영역에서 중합성 불포화 화합물의 플라즈마 유도 중합에 의해 기재 표면의 적어도 일부분에서 제조되어 반응성 표면을 갖는 피복 제품을 제공한다. 부착 공정의 물리적 플라즈마 파라미터를 포함하는 공정 파라미터는 중합성 불포화 화합물의 비플라즈마 라디칼 중합에 의해 수득되는 반복 단위와 구조가 동일한 목적하는 양의 반복 단위, 목적하는 가교결합도 및 목적하는 형태 및 위상이 특정 기재에 대해 수득되도록 하는 방식으로 조절된다. 이들 파라미터와 특성 및 피막의 두께는 플라즈마 및 반응 파라미터를 적합하게 선택함으로써 다양하게 조절할 수 있다. 다른 피복 방법에 비해서 본 발명에 따라서 반응성 그룹을 함유하는 중합체성 피막을 제조하는 방법은 다음 잇점을 제공한다(예를 들어 콘택트 렌즈를 피복하는 경우):
-피복된 기재가 무균 조건하에서 수득되고;
-매우 낮은 표면 부식율 및 높은 부착율;
-평활하고 핀홀이 없는 피막이 수득되고;
-피막의 두께가 1μm 이상으로 비교적 두껍게 조절되고;
-피막 속에 잔류하는 라디칼의 함량이 낮고;
-하이드로퍼옥사이드 및 기타 반응성 종을 생성시키는 공기와의 제어되지 않는 2차 반응이 없으며;
-침출성 부분을 함유하지 않는 피막의 열과 가수분해에 대한 안정성이 우수하고;
-피막의 UV 안정성 및 광 안정성이 높고;
-우수한 가장자리 피막을 포함하여 편평하지 않은 기재에 대해 층 두께가 균일하고;
-균질한 표면 그룹;
-생중합체 또는 기타 생체 성분의 변성 경향 및 비가역적 부착(생체오염) 경향이 낮은 "브러쉬형" 표면 구조물의 함량이 높고;
-열이 피복 공정 동안 피막 및/또는 기재의 목적하지 않는 2차 변화를 야기하고 유해한 표면 부식을 야기하는, 원자, 여기된 종 또는 고에너지 UV 방사선에 의한 기재 표면의 충격이 없고 사용되는 단량체의 단편화가 없으며;
-열, 열수작용 및 기계적 응력에 의한 피막의 박리 경향이 없다.
잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 수득되는 (1차) 피막 위에 존재하는 반응성 그룹과 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 적합한 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물과의 반응으로 수득 가능한 하이브리드형(2차) 피막을 갖는 본 발명의 제품은 인공 각막 및 콘택트 렌즈를 포함하여 다양한 생체적합성 물질 위에서 생체활성적이고 생체적합하고 습윤성 피막을 나타내고, 위의 장치에 특정 (생체)친화도 또는 (생체)활성을 부여한다. 위에서 언급한 바와 같이, 촉매, 효소, 항체 및 이들과 유사한 물질은 위의 1차 중합체성 피막 위에 존재하는 반응성 그룹과의 반응에 의해 고정된다.
위에서 언급한 바와 같이, 1차 피막의 반응성 그룹은 상응하는 반응성 그룹과 첨가 반응할 수 있는 실질적으로 적합한 분자 또는 화합물을 사용하여 개질될 수 있다. 적합한 분자 또는 화합물의 예는 암모니아, 물, 알콜과 같은 작은 분자로부터 효소, 당단백질 또는 누클레오타이드와 같은 매우 복잡한 화합물에 이른다. 보다 구체적인 예는 위에 예시되어 있다.
반응성 그룹은 용액 형태 또는 순수한 형태의 이들 화합물에 의해 개질될 수 있다. 순수한 형태인 경우, 적합한 경우, 반응성 그룹은 기체 또는 액체로서 이용될 수 있다. 용액용으로 적합한 용매는 반응성 그룹에 대해 실질적으로 불활성이거나 최소한 첨가되는 화합물의 반응성에 비해 분명히 감소된 반응성을 나타내야 한다. 이의 적합한 예는 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르; 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 쌍극성 비양성자성 용매; 헥산, 석유 에테르, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 및 피리딘 또는 N-메틸모르폴린이다.
위의 2차 개질 반응에 사용되는 온도 범위는 통상적으로 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃, 특히 20 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 수초 내지 수일, 바람직하게는 약 30초 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1분 내지 12시간이다.
반응성 그룹과 분자 또는 화합물과의 반응은 분광분석법과 같은 몇가지 분석방법으로 모니터링될 수 있다. 이의 구체적인 방법은 푸리에 변환 적외선 - 감쇠된 총 반사 분광분석법(FTIR-ATR), ESCA, 전자 스핀 공명(ESR) 및 TOF-SIMS이다.
위의 분자 또는 화합물은 독립적으로 사용되거나 혼합물로 사용될 수 있다. 이러한 혼합물에 존재하는 화합물 또는 분자가 필적하는 반응성을 나타내는 것이 필요조건은 아니다. 대조적으로, 이는 피복면에 존재하는 특정 종의 양을 제한하기 위해서 사용될 수 있다. 적합한 경우, 마지막 피복은 수개의 단계로 연속해서 수행될 수 있다. 최종 피막 위의 종의 양을 제한하는 또 다른 방법은 예를 들어 첨가 반응을 필요할 때 즉시 중지시키는 고도의 반응성 기체를 첨가하는 것이다.
등급화된 표면 부하의 제3의 가능성은 1차 플라즈마 유도 중합을 위해 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물과 반응성 그룹을 함유하지 않는 중합성 불포화 화합물과의 혼합물을 사용하여 등급화된 작용성 그룹을 갖는 1차 표면을 생성시키는 데 있다. 통상적으로, 반응성 그룹을 함유하는 중합성 불포화 화합물의 상대적인 양의 범위는 100 내지 10중량%, 바람직하게는 80 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 40중량%이고, 잔여량 내지 100중량%는 반응성 그룹을 함유하지 않는 중합성 불포화 화합물이다.
최종 중합체성 하이브리드형 피막의 두께의 범위는 1 내지 5000nm, 바람직하게는 5 내지 1000nm, 특히 10 내지 500nm이다.
위에서 이미 언급한 바와 같이, 중요한 양태에 있어서, 본 발명은 높은 산소 투과도, 높은 이온 및 물 투과도 및 눈 위에서의 우수한 이동성을 포함하여 피막의 우수한 특성으로 인해 장기간, 예를 들면 30일 이하 동안 착용하기 위해 사용될 수 있는 적합한 렌즈 본체 위에 본 발명에 따르는 최종 피막을 포함하는 콘택트 렌즈에 관한 것이다. 이러한 콘택트 렌즈의 중요한 특성 및 이의 측정 방법은 다음에 설명될 것이다. 이들 양태 중 다수는 인공 각막에 있어서도 중요하다. 인공 각막에 적용하는 경우 단백질 투과성이 추가로 요구된다.
산소 전달도 및 투과도
본 명세서에서 사용되는 렌즈의 "산소 전달도"는 산소가 특정 안과용 렌즈를 통과하는 속도이다. 산소 전달도, Dk/t는 통상적으로 barrer/mm의 단위로 표현되는데, 여기서, t는 물질의 측정된 면적 전반에 걸친 평균 두께(mm)이고 "barrer"는 [(cm3산소)(mm)/(cm2)(sec)(mm Hg)]·10-9로 정의된다. 렌즈 재료의 산소 투과도(Dk)는 렌즈 두께에 좌우되지 않는다. 산소 투과도는 산소가 재료를 통과하는 속도이다. 산소 투과도는 통상적으로 "barrer"로 표현되는데, 여기서, Barrer은 [(cm3산소)(mm)/(cm2)(sec)(mm Hg)]·10-10으로 정의된다. 이들은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 단위이다. 따라서, 당해 기술분야에서 사용되는 것과 일관성을 이루기 위해서, 단위 "barrer"은 위에서 정의한 바와 같은 의미를 가질 것이다. 예를 들어 Dk가 90barrer("산소 투과도 barrer")이고 두께가 90μ(0.090mm)인 렌즈는 Dk/t가 100barrer/mm("산소 전달도 barrer"/mm)일 것이다.
장기간 착용 렌즈의 외부면으로부터 내부면까지의 산소 전달도는 장기간 착용 기간 동안 실질적인 각막 팽윤을 방지하기에 충분해야 한다. 각막은 산소 부족으로 인해 눈을 감고 잠자는 동안 밤새도록 대략 3 내지 4% 팽윤되는 것으로 공지되어 있다. 또한, 통상적인 콘택트 렌즈를 약 8시간 동안 착용하는 경우에 각막은 약 11% 팽윤되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 허용되는 장기간 착용 콘택트 렌즈는 정상적인 수면 시간을 포함하여 약 24시간 착용후의 각막 팽윤도가 약 8% 미만, 보다 바람직하게는 약 6% 미만, 가장 바람직하게는 약 4% 미만이다. 바람직한 장기간 착용 콘택트 렌즈는 정상 수면 시간을 포함하여 약 7일 동안 착용한 후의 각막 팽윤도가 약 10% 미만, 보다 바람직하게는 약 7% 미만, 가장 바람직하게는 약 5% 미만이다. 따라서, 장기간 착용 렌즈는 위의 각막 팽윤 관련 특성을 수득하기 위해 산소를 확산시키기에 충분한 양으로 옥시펌(oxyperm) 중합체를 가져야 한다. 바람직하게는, 장기간 착용 렌즈는 렌즈의 외부면으로부터 내부면까지 연장되는 연속상의 옥시펌 중합체를 가져야 한다.
렌즈의 산소 투과도와 렌즈 재료의 산소 전달도는 다음 기술에 의해 측정될 수 있다. Dk 1000 기구[공급원: 어플라이드 디자인 앤드 디벨롭먼트 캄파니(Applied Design and Development Co.)] 또는 유사한 분석 기구를 사용하여 34 ℃ 습윤 셀(즉, 기체 스트림의 상대습도는 약 100%로 유지된다) 속에서 산소 플럭스(J)를 측정한다. 산소 농도가 공지된(예를 들어 21%) 공기 스트림을 약 10 내지 20cm3/min의 속도로 렌즈의 한쪽면으로 통과시키는 한편, 질소 스트림을 약 10 내지 20cm3/min의 속도로 렌즈의 반대면으로 통과시킨다. 기압계로 시스템 주변의 기압(P측정)을 측정한다. 미토토야 마이크로미터(Mototoya micrometer) VL-50 또는 유사한 기구를 사용하여 시험된 면적 내에서의 렌즈의 두께(t)를 약 10개 지점에서 측정하여 측정값의 평균을 구한다. DK 1000 기구를 사용하여 질소 스트림 속의 산소 농도(즉, 렌즈를 통해 확산되는 산소)를 측정한다. 렌즈 재료의 산소 투과도(Dk)를 다음 수학식 1에 따라서 구한다:
위의 수학식 1에서,
J는 산소 플럭스[㎕O2/cm2-min]이고,
P산소는 (P측정- P수증기)·(스트림 속의 O2%)[mm Hg], 즉 공기 스트림 속의 산소 분압이고,
P측정은 기압계로 측정한 기압[mm Hg]이고,
P수증기는 34℃에서 0mm Hg(건조 셀 속에서)[mm Hg]이고,
P수증기는 34℃에서 40mm Hg(건조 셀 속에서)[mm Hg]이고,
t는 노출된 시험 면적에서의 렌즈의 평균 두께[mm]이고,
Dk는 barrer 단위, 즉 [(cc 산소)(mm)/cm2]·[sec/mm Hg]·10-10으로 표현된다.
재료의 산소 전달도(Dk/t)는 산소 투과도(Dk)를 렌즈의 평균 두께(t)로 나누어 계산할 수 있다.
본 발명의 장기간 착용 렌즈의 산소 전달도(Dk/t)는 바람직하게는 70barrer/mm 이상, 보다 바람직하게는 75barrer/mm 이상, 가장 바람직하게는 87barrer/mm 이상이다. 렌즈의 중심 두께는 통상적으로 약 30μ 이상, 바람직하게는 약 30 내지 약 200μ, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 150μ 이상, 보다 더 바람직하게는 약 50 내지 약 120μ, 가장 바람직하게는 약 60 내지 100μ이다.
이오노플럭스 측정 기술
본 명세서에서 "이오노플럭스 기술(Ionoflux Technique)"이라고 하는 다음 기술은 바람직한 렌즈의 이온 투과도 측정 방법이다. 이 기술은 눈 위에서의 적합한 이동 가능성을 측정하는 데 사용될 수 있다.
"이오노플럭스 기술"은 전도도 측정계(conductometer)[LF 2000/C, 카탈로그 번호 300105, 공급원: 비센샤프틀리히-테크니쉐 베르크스퇴텐 게엠베하(베테베)(Wissenschaftlich-Technische Werkstatten GmbH(WTW)], 온도 센서가 장착된 전극(LR 01/T, 카탈로그 번호 302 520, (WTW)), 염 용액을 함유하는 공여 챔버, 탈이온수 약 60ml를 함유하는 수용 챔버, 교반 바 및 온도조절장치를 사용한다.
공여 챔버는 공여체 용액이 렌즈 주위로 통과하지 않도록 이에 콘택트 렌즈를 밀봉하기 위해서 특별히 고안되었다(즉, 이온만이 렌즈를 통과할 수 있다). 공여 챔버는 말단이 실에 꿰어 수용 용액에 침지되어 있는 유리관으로 구성되어 있다. 유리관에는 직경이 약 9mm인 호울(hole)이 중심에 위치하고 있다. 실어 꿰어 유리관과 일치하는 덮개는 중심에 위치하는 직경 약 8mm의 호울을 포함하는 렌즈 보유 부재를 갖는다. 렌즈 보유 부재는 렌즈의 내부면(오목면)의 가장자리에 일치하고 이를 밀봉하기에 적합하도록 만들어진 자형 부분과 렌즈의 외부면(볼록면)의 가장자리에 일치하고 이를 밀봉하기에 적합하도록 만들어진 웅형 부분을 포함한다.
측정된 렌즈를 렌즈 보유 장치의 자형 부분과 웅형 부분 사이에 위치시킨다. 자형 부분과 웅형 부분은 렌즈와 각각의 자형 부분 또는 웅형 부분 사이에 위치하는 가요성 밀봉 링을 포함한다. 렌즈를 렌즈 보유 장치에 위치시킨 후 렌즈 보유 장치를 실에 꿴 덮개에 위치시킨다. 덮개로 유리관을 죄어 공여 챔버를 한정한다. 공여 챔버를 0.1M NaCl 용액 16ml로 충전시킨다. 수용 챔버를 탈이온수 60ml로 충전시킨다. 전도도 측정계의 리드를 수용 챔버의 탈이온수 속에 침지시키고 교반 바를 수용 챔버에 넣는다. 수용 챔버를 온도 조절 장치 속에 넣고 온도를 약 35℃로 유지시킨다. 마지막으로, 공여 챔버를 수용 챔버에 침지시킨다.
공여 챔버를 수용 챔버 속에 침지시킨 후 10분부터 약 3시간 동안 20분마다 전도도를 측정한다. 이오노플럭스 확산 계수(D)를 다음과 같은 픽스 법칙(Fick's law)에 적용하여 구한다.
위의 수학식 2에서,
n'는 이온 수송 속도[mol/min]이고,
A는 노출된 렌즈의 면적[mm2]이고,
D는 이오노플럭스 확산 계수[mm2/min]이고,
dc는 농도 차[mol/L]이며,
dx는 렌즈의 두께[mm]이다.
약 6.4·10-6mm2/min 이상의 이오노플럭스 확산 계수가 충분한 눈 위에서의 이동성을 달성하는 데 바람직하다. 보다 바람직하게는 이오노플럭스 확산 계수는 약 2.6·10-6mm2/min인 한편, 가장 바람직한 이오노플럭스 확산 계수는 약 1.5·10-5mm2/min이다. 이오노플럭스 확산 계수는 렌즈를 통과하는 이온 투과도와 상관관계가 있으므로 이는 눈 위에서의 이동성의 예측 인자라는 것이 강조되어야 한다.
접촉각 측정
크뤼쓰(Kruss) K12 기구[제조원: 크뤼쓰 게엠베하(Kruss GmbH)]를 사용하여 동적 윌헬미 방법(dynamic Wilhelmy method)에 따라서 피복된 렌즈와 피복되지 않은 렌즈의 전진 수 접촉각 및 후진 수 접촉각을 측정한다. 상세한 사항은 문헌[참조: D.A.Brandreth: "Dynamic contact angles and contact angle hysteresis", Journal of Colloid and Interface Science, vol. 62, 1997, pp. 205-212 and R. Knapikowski, M. Kudra: Kontaktwinkelmessungen nach dem Wilhelmy-Prinzip - Ein statistischer Ansatz zur Fehlerbeurteilung", Chem. Technik, vol. 45, 1993, pp. 179-185]을 참고한다.
불포화 반응성 단량체의 잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 기재 표면에 생성되는 작용성 그룹의 농도
(1) 1차 플라즈마 피막 속의 작용성 그룹과 스핀 라벨 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-옥실(4-아미노-TEMPO) 용액과의 반응을 통해 정량적인 전환이 달성될 수 있다. 이어서, 이와 같이 표지된 샘플에 대한 전자 스핀 공명(ESR) 분광분석법으로 1차 작용성 그룹을 매우 민감하고 확실하게 측정한다. 반응성 단량체의 유형 및 사용되는 추가의 비반응성 공단량체의 농도에 따라 표면 작용성 그룹은 0.2 내지 20·10-9Mol/cm2, 바람직하게는 0.5 내지 15·10-9Mol/cm2, 특히 2 내지 12·10-9Mol/cm2일 수 있다.
(2) 표면 작용성 그룹은 푸리에 변환 적외선 감쇠된 총 반사(FTIR-ATR) 분광분석법으로 분명히 확인될 수 있다. 이러한 정량에 사용되는 흡수 밴드는 통상적으로 이소시아네이트 2270cm-1, 에폭사이드 1270cm-1, 무수물 1800, 1760cm-1, 및 아즐락톤 1820, 1770cm-1일 수 있다.
FTIR-ATR은 유리하게는 단량체, 올리고머, 중합체 또는 생체적합성 물질과의 2차 반응 동안의 작용성 그룹의 소모량에 대해 검토하는 데 사용될 수 있다. 사용되는 분자 종의 반응성, 분자량 및 총 작용성에 따라, 60 내지 95%의 1차 표면 작용성 그룹의 전환율이 달성될 수 있다. 통상적으로, 잔류하는 표면 작용성 그룹은 NH3와 같은 작은 반응성 분자와의 반응으로 완전히 소멸될 수 있다.
(3) 2차 반응으로 수득되는 단량체, 올리고머, 중합체 또는 생체적합성 물질 속의 총 표면 부하량은 잔류하는 작용성 그룹과 4-아미노-TEMPO를 반응시킨 다음 ESR 분광분석법에 의해 간접 측정될 수 있다. 초기 ESR 작용성 그룹과 잔류하는 ESR 작용성 그룹의 차이로부터 용매 분자들 또는 수분과의 부반응이 일어나지 않는다는 단서하에 달성되는 총 표면 부하량에 대한 결론을 이끌어낸다. 이러한 계산으로부터 유도 결과는 표준 편차(±10%) 이내로 FTIR-ATR 측정값으로부터 도출되는 결론과 만족스럽게 일치한다. 2차 반응시 작용성 그룹의 전환율의 범위는 60 내지 98%이다.
반응성 그룹을 함유하지 않는 중합성 불포화 화합물은 통상적으로 소수성 또는 친수성 비닐계 공단량체 또는 이들의 혼합물이다.
적합한 소수성 비닐계 공단량체에는 C1-C18알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, C3-C18알킬아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 비닐 C1-C18알카노에이트, C2-C18알켄, C2-C18할로알켄, 스티렌, C1-C6알킬스티렌, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 비닐 알킬 에테르, C2-C10퍼플루오로알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 및 상응하게 부분 플루오르화된 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, C3-C12퍼플루오로알킬 에틸티오카보닐아미노에틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 아크릴옥시알킬실록산 및 메타크릴옥시알킬실록산, N-비닐카바졸, 말레산, 푸마르산, 이타콘산, 메사콘산의 C1-C12알킬 에스테르 등이 포함되지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 탄소수 3 내지 5의 비닐성 불포화 카복실산의 C1-C4알킬 에스테르 또는 탄소수 5 이하의 카복실산의 비닐 에스테르가 바람직하다.
적합한 소수성 비닐계 공단량체의 예에는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 사이클로헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 비닐 발레레이트, 스티렌, 클로로프렌, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 1-부텐, 부타디엔, 메타크릴로니트릴, 비닐톨루엔, 비닐 에틸 에테르, 퍼플루오로헥실에틸티오카보닐아미노에틸 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 트리플루오로에틸 메타크릴레이트, 헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 헥사플루오로부틸 메타크릴레이트, 트리스(트리메틸실릴옥시)실릴프로필 메타크릴레이트, 3-메타크릴옥시프로필펜타메틸디실록산 및 비스(메타크릴옥시프로필)테트라메틸디실록산이 포함된다.
적합한 친수성 비닐계 공단량체에는 하이드록시 치환된 저급 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 저급 알킬아크릴아미드 및 저급 알킬메타크릴아미드, 메톡시화 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 하이드록시 치환된 저급 알킬 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 하이드록시 치환된 저급 알킬 비닐 에테르, 나트륨 에틸렌설포네이트, 나트륨 스티렌설포네이트, 2-아크릴아미도-2-메틸-프로판설폰산, n-비닐피롤, N-비닐석신이미드, N-비닐피롤리돈, 2-비닐피리딘, 4-비닐피리딘, 아크릴산, 메타크릴산, 아미노-(여기서, 용어 "아미노"는 또한 4급 암모늄을 포함한다), 모노(저급 알킬)아미노- 또는 디(저급 알킬)-아미노(저급 알킬)아크릴레이트 및 메타크릴레이트 알릴 알콜 등이 포함되지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 하이드록시 치환된 C2-C4알킬(메트)아크릴레이트, 5원 환 내지 7원 환 N-비닐락탐, N,N-디-C1-C4알킬(메트)아크릴아미드 및 총 탄소수 3 내지 5의 비닐성 불포화 카복실산이 바람직하다.
적합한 친수성 비닐계 공단량체의 예는 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 알릴 알콜, 비닐피리딘, 비닐피롤리돈, 글리세롤 메타크릴레이트, N-(1,1-디메틸-3-옥소부틸)아크릴아미드 등이다.
바람직한 소수성 비닐계 공단량체는 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트이다.
바람직한 친수성 비닐계 공단량체는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈 및 아크릴아미드이다.
통상적인 다중불포화 또는 가교결합 공단량체 또는 가교결합제의 예는 알릴 (메트)아크릴레이트, 저급 알킬렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 폴리(저급 알킬렌)글리콜 디(메트)아크릴레이트, 저급 알킬렌 디(메트)아크릴레이트, 디비닐 에테르, 디비닐 설폰, 디비닐벤젠, 트리비닐벤젠, 트리메틸롤프로판 트리(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라(메트)아크릴레이트, 비스페놀 A 디(메트)아크릴레이트, 메틸렌비스(메트)아크릴아미드, 트리알릴 프탈레이트 및 디알릴 프탈레이트이다.
본 발명은 다음 실시예의 특정 양태를 참조하여 추가로 설명된다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
실시예 A-1(아미노 말단 폴리-N-비닐-2-피롤리돈의 제조)
증류된 N-비닐-2-피롤리돈(NVP) 55.58g(0.50Mol), 2-아미노에탄티올(시스테아민) 2.33g(30mmol) 및 아조-비스이소부티로니트릴(AIBN) 0.74g(4.5mmol)을 기계적 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 350ml 삼구 플라스크 속에서 무수 에탄올 100ml와 혼합한다. 이어서, 플라스크를 압력 600mbar로 배기시키고 느린 속도의 질소 스트림을 사용하여 용액을 탈산소화한다. 이 단계를 10회 반복한다. 이어서, 용액을 60℃로 가열한다. 질소 대기하에 60℃에서 28시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 질소 대기하에 12시간 동안 추가로 교반한다. 아미노 말단 중합체를 무수 에틸 에테르 2ℓ를 사용하여 침전시킨다. 고체를 THF 200ml에 용해시키고, 이러한 재침전을 2회 반복한다. 12.32g(23% 수율)의 백색 고체를 감압하에 48시간 동안 건조시켜 분석한다. 이 중합체의 Mw는 약 71,000이고, 텔로머성 생성물의 아미노 적정량은 0.014mVal/g인 것으로 밝혀졌다.
실시예 A-2: 펜던트 아미노 그룹을 갖는 폴리비닐 알콜의 제조
유럽 공개특허공보 제641806호의 실시예 6의 제1 반응 단계에 따라서 쇄 1개당 대략 9개의 아미노 그룹을 함유하는 Mw18000 이하의 PVA를 제조한다. 이어서, 10% PVA 용액[모비올(Moviol) 4-88, 제조원: 훽스트(Hoechst)]을 2.4g(14.88mmol) 아미노부티르알데히드-디에틸아세탈[플루카(fluka)]과 20g 염산(37%)과 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 수성 수산화나트륨 용액(10중량%)을 사용하여 중화시킨다. 이 용액은 표제 화합물을 함유한다.
실시예 A-3(마크로머 합성)
평균 분자량이 1030g/mol이고 말단 그룹 적정에 따르면 말단 하이드록실 그룹을 1.96meq/g 함유하는 퍼플루오로폴리에테르 폼블린, 즈돌[ZDOL, 제조원: 오시몬트 에스.피.에이.(Ausimont S.p.A.)] 51.5g(50mmol)을 디부틸틴 디라우레이트 50mg과 함께 3구 플라스크에 도입한다. 플라스크 함유물을 교반하면서 약 20mbar로 배기시킨 다음, 아르곤으로 충전시킨다. 이 공정을 2회 반복한다. 아르곤 하에서 유지된 새로 증류한 이소포론 디이소시아네이트 22.2g(0.1mol)을 아르곤의 카운터스트림(counterstream)에 가한다. 플라스크 속의 온도를 수욕으로 냉각시켜 30℃ 미만으로 유지시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 종결시킨다. 이소시아네이트 적정에 의하면 NCO 함량은 1.40meq/g(이론치: 1.35meq/g)이다.
평균 분자량이 2000g/mol(적정에 따른 하이드록실 그룹의 함량은 1.00meq/g이다)인 α,ω-하이드록시프로필-말단 폴리디메틸-실록산 KF-6001[제조원: 신-에쓰(Shin-Etsu)] 202g을 플라스크에 도입한다. 플라스크 함유물을 대략 0.1mbar로 배기시키고 아르곤으로 충전시킨다. 이 공정을 2회 반복한다. 탈기된 실록산을 아르곤 하에 유지된 새로 증류한 톨루엔 202ml로 용해시키고 디부틸틴 디라우레이트(DBTDL) 100mg을 가한다. 용액을 완전히 균질화한 후, 이소포론 디이소시아네이트(IPDI)와 반응한 퍼플루오로폴리에테르를 모두 아르곤 하에 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 종결시킨다. 용매를 실온에서 고진공하에 증발시킨다. 마이크로적정(microtitration)에 의하면 하이드록실 그룹의 함량은 0.36meq/g(이론치: 0.37meq/g)이다. 2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트(IEM) 13.78g(88.9mmol)을 아르곤 하에 α,ω-하이드록시프로필-말단 폴리실록산-퍼플루오로폴리에테르-폴리실록산 트리블록 공중합체(화학량론적 평균으로는 트리블록 공중합체이지만 다른 블록 길이도 존재한다) 247g에 가한다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 이어서, 마이크로적정하면 더 이상 이소시아네이트 그룹이 나타나지 않는다(검출 한계 0.01meq/g). 0.34meq/g의 메타크릴로일 그룹(이론치: 0.34meq/g)이 발견된다.
이러한 방법으로 제조된 마크로머는 완전히 무색 투명하다. 이는 실온의 공기 중에서 수 개월 동안 광 부재하에 분자량의 변화없이 저장될 수 있다.
실시예 A-4(콘택트 렌즈의 제조)
실시예 A-3으로부터 수득한 마크로머 13.0g을 에탄올[플루카, 퓨리스, p.a.] 5.6g에 용해시킨다(70중량% 용액). 용액을 완전히 균질화한 후, 3-트리스(트리메틸실록시)실릴프로필 메타크릴레이트[트리스(TRIS), 제조원: 신-에쓰, 제품 번호: KF-2801] 5.2g, 새로 증류한 N,N-디메틸아크릴아미드(DMA) 7.8g 및 광개시제 다로쿠르(DarocurR) 1173[제조원: 시바(Ciba)] 160mg을 가한다. 이 용액을 1 내지 2atm의 아르곤 압력하에 기공 폭이 0.45μm인 테플론 막을 통해 여과한다. 여과된 용액을 플라스크 속의 액체 질소 속에서 동결시키고 플라스크를 고 진공하에 배기시키며, 플라스크를 밀봉한 상태로 용액을 실온이 되도록 한다. 이러한 탈기 공정을 2회 반복한다. 이어서, 마크로머/공단량체 용액이 들어있는 플라스크를 불활성 대기하의 글로브 박스(glove box) 속으로 옮기고, 여기서, 용액을 폴리프로필렌으로 제조된 분진 없는 콘택트 렌즈 금형 속으로 피펫을 사용하여 가한다. 금형을 닫고 중합 반응을 UV 조사(15mW/cm2, 5min)에 의해 수행하면서 동시에 가교결합시킨다. 이어서, 금형을 열고 에탄올 속에 넣어 생성된 렌즈가 이의 금형 밖으로 팽윤되도록한다. 일정하게 계속 공급되는 증류된 디클로로메탄을 사용하여 24시간 동안 렌즈를 추출한 후, 고진공 속에서 건조시킨다. 건조된 렌즈를 오토클레이브-내성 바이알 속에서 인산 완충된 생리 식염수로 평형화한 후, 120℃에서 30분 동안 오토클레이브 처리한다. 오토클레이브 처리된 렌즈에 대해 모든 물리적 데이타를 측정한다.
이러한 방법으로 제조된 렌즈는 다음 값을 특징으로 한다: 산소 투과도(Dk) 77barrer(위에서 기술한 "습윤" 방법으로 측정), 평형화된 렌즈의 함수량 32중량%, 35℃에서의 파단 신도 360%, 30℃에서의 탄성율 0.5MPa[미니맛(Minimat, 제조원: 폴리머 라보라토리즈(Polymer Laboratories))을 사용하여 측정].
실시예 A-5(8-아미노옥틸 락토비온산 아미드의 제조)
온도계, 기계적 교반기 및 환류 냉각기가 장착된 3구 플라스크 속에서 교반하고 있는 메탄올 200ml 속의 1,8-디아미노옥탄 22g(0.15mol) 용액에 메탄올 400ml 속의 락토비오노락톤[제조원: 솔베이(Solvay)] 40g(0.12mol) 현탁액을 가한다. 질소 대기하에 24시간 동안 환류시킨 후, 활성탄 5g을 플라스크에 가하고, 5분 동안 교반한 후, 용액을 1cm 두께의 실리카 겔과 하이플로 층으로 여과한다. 이어서, 연황색 용액을 증발시켜 약 100ml 용량으로 농축시키고, 약 5℃로 냉각시킨 후, 아세토니트릴 20ml와 디에틸 에테르 20ml를 가하여 결정화를 개시시킨다. 5℃에서 방치한지 3일 후, 결정성 생성물을 여과하고 감압하에 12시간 동안 건조시킨다.
원소 분석:
%C %H %N
계산치 49.58 8.32 5.78
실측치 49.68 7.99 5.56
아미노 그룹의 적정량: 1.80mVal/g(0.1N HClO4로 적정).
실시예 A-6
국제 공개공보 제WO 95/03336호[에스. 하네시안(S. Hanessian)]의 실시예 16에 기술되어 있는 공정에 따라 5-아미노펜틸-β-사이클로덱스트린을 제조한다.
실시예 A-7(마크로머 합성)
α,ω-비스-3-아미노프로필-디메틸폴리실록산과 D(+)글루콘산 δ-락톤과의 반응
반응 전에, 합성에 사용되는 아미노 작용성화 폴리-디메틸실록산(X-22-161-C, 제조원: 신-에쓰)을 아세토니트릴 속에 미세하게 분산시키고 추출한 다음 박층 증발기 속에서 10-4Torr에서 증류시킨다.
H2O 배제로 다음 반응이 일어난다. 무수 THF 200ml로 용해시킨 정제된 아미노 작용성화 폴리디메틸-실록산(0.375meq/g의 NH2/g; Mn(VPO) 3,400-3,900(VPO, 증기압 오스모미트리) 200g을 무수 THF 50ml 속의 D(+)글루콘산 δ-락톤 13.35g(75mmol) 현탁액에 천천히 적가한다. (박층 크로마토그래피(TLC)로 반응 모니터: 실리카 겔; 이소프로판올/H2O/에틸 아세테이트 6:3:1, Ce(IV) 설페이트/포스포로몰리브덴산 용액(CPS 시약)으로 오염). 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 0.03mbar에서 48시간 동안 건조시킨다. α,ω-비스(3-글루콘아미도프로필)-폴리-디메틸실록산 213.3g을 수득한다. 과염소산으로 아미노 그룹을 적정하면 아미노 그룹의 전환율 99.8%를 나타낸다.
α,ω-비스-(3글루콘아미도프로필)-디메틸폴리실록산과 IEM과의 반응
위에서 수득한 생성물(213.3g)을 무수 THF 800ml에 용해시키고, 이 용액을 40℃로 가열한 다음 촉매량의 디부틸틴 디라우레이트(DBTDL)를 가한다. 무수 THF 20ml에 용해된 IEM 14g(90mmol)을 약 4시간에 걸쳐 이 용액에 적가한다. 이는 글루콘아미드 단위당 IEM 1.2당량의 농도에 상응한다. 48시간에 걸쳐 반응시킨다(IR 분광분석법으로 NCO 밴드를 검출하여 반응 모니터링함). 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 얼음으로 냉각시키면서 3Pa(0.03mbar)하에 24시간 동안 갈색 유리 플라스크 속에서 건조시킨다. 광학 투명도가 높은 무색의 고무와 같은 탄성 생성물 227.2g이 수득된다.
실시예 A-8(콘택트 렌즈의 제조)
중합시키기 전에, 사용되는 아크릴계 단량체, N,N-디메틸아크릴아미드(DMA) 및 3-메타크릴옥시프로필-트리스(트리메틸실릴옥시)실란(TRIS)을 각각 증류시켜 억제제로부터 정제한다. DMA 0.80g(8.1mmol)과 TRIS 0.804g(1.9mmol)을 50ml 환저 플라스크에 넣고 플라스크를 얼음으로 냉각시키면서 반시간 동안 N2로 플러싱한다. 실시예 A-7에 따라서 제조한 마크로머 0.80g을 질소 기체 주입구를 통해 환저 플라스크로 옮기고, 3Pa(0.03mbar)하에 24시간 동안 탈기시킨 다음, 미리 반시간 동안 N2로 플러싱된 에탄올 2.7g에 용해시킨다. 이어서, 샘플의 제조 및 중합은 산소의 완전한 배제하에 글로브 박스 속에서 수행한다. 위의 단량체 혼합물과 마크로머 용액을 다로쿠르 1173 0.012g(0.21mmol)을 가하면서 혼합하고 이 혼합물을 마이크로 여과한다(0.45μm 여과기). 이 혼합물 180㎕를 폴리프로필렌 금형에 도입한 후, 적합한 폴리프로필렌 덮개로 덮는다. 금형을 질소 대기하의 UV 오븐 속에서 5분 동안 UV-A 수은 고압 램프로 조사한다. 램프[5개 각각 TLK 40W/10R, 제조원: 필립스(philps)]를 금형 호울더(hold) 위와 아래에 위치시킨다. 조사 강도는 14.5mW/cm2이다.
이어서, 폴리프로필렌 금형을 라미너(laminar) 유동 후드로 옮겨서 연다. 완성된 렌즈를 메틸렌 클로라이드와 에탄올(2:3)의 용매 혼합물에 침지시켜 금형으로부터 분리해낸다. 렌즈를 특수 폴리프로필렌 케이지 속에서 실온에서 48시간 동안 에탄올로 추출한 다음, 40℃에서 10Pa(0.1mbar) 하에 24시간 동안 건조시킨다. 120℃에서 30분 동안 오토클레이브 처리하여 살균시킨다. 수득된 렌즈는 탄성율 0.7MPa, 산소 투과도 96barrer 및 경도(쇼어 A) 53을 나타낸다.
실시예 B-1
2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트의 콘택트 렌즈 위에서의 플라즈마 유도 표면 그래프트 중합(폴리-IEM 1 피막)
실시예 A-4로부터 수득한 2개의 콘택트 렌즈와 실시예 A-8로부터 수득한 2개의 렌즈를 포함하는 기재를 이소프로판올로 추출하고 0.01mbar에서 건조시킨 후 외부 링 전극이 장착되어 있는 플라즈마 반응기 속에서 볼록한 유리 호울더에 위치시킨다(렌즈의 전면 만곡부를 노출시키고 부착물로부터 후면 만곡부를 차폐시키기 위해서). 기재와 플라즈마 영역의 하부 림 사이의 거리는 12cm이다. 반응기를 압력 0.010mbar로 배기시키고 이 조건에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서, 반응기의 플라즈마 영역으로의 아르곤 플라즈마 기체 유량을 20sccm(표준 입방 센티미터)으로 설정하고 반응기 속의 압력은 0.07mbar로 조정하고 RF 생성기[27.12MHz 무선주파수 생성기, 제조원: 에이치에프에이 코폴드 앤드 캄파니(HFA Koppold & Co.)]를 작동시킨다. 플라즈마 방전을 총 1분 동안 전력 170Watt에서 유지시킨다(기재 표면을 세정하고 활성화하기 위해서). 이어서, 아르곤 기체 스트림에 함유되어 있는 IEM 증기를 0.15mbar에서 1분 동안 IEM 저장소(25℃에서 유지)로부터 반응기 챔버로 도입시킨다. 그 다음, IEM의 플라즈마 유도 중합을 위한 다음 파라미터를 선택한다: 플라즈마 여기용 아르곤 유량 = 20sccm, 단량체(IEM) 수송용 아르곤 캐리어 기체 유량 = 10sccm, 단량체(IEM) 증발 유니트의 온도 = 25℃, 플라즈마 영역의 하부 림과 기재 사이의 거리 = 16cm, 압력 = 0.10mbar 및 플라즈마 전력 = 160W. 부착한 지 5분 후, 플라즈마 방전을 차단하고 반응기를 배기시키고, 0.010mbar 압력하에 30분 동안 유지시킨다. 이어서, 반응기를 대기압에서 건조 질소 기체로 충전시킨다. 이어서, 렌즈를 접어 젖혀서 오목한 유리 호울더에 삽입하고 전체 공정을 반복하여 렌즈의 배면측을 피복한다.
이어서, 샘플을 반응기로부터 빼내어 ATR-FTIR 측정으로 분석한다. 약 2270cm-1에서의 강한 흡수 밴드는 피복된 콘택트 렌즈의 높은 OCN-표면 작용성 그룹을 나타낸다.
실시예 B-2
2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트의 콘택트 렌즈와 한외여과막 위에서의 플라즈마 유도 중합(폴리-IEM 2 피막)
실시예 A-2에서 제조한 2개의 렌즈, 실시예 A-8에서 제조한 2개의 렌즈 및 직경 25mm의 폴리카보네이트 여과막[제조원: 포어틱스 코포레이션(Poretics Corporation)] 2조각을 이소프로판올로 추출한 후 유리 호울더에 위치시킨다. 호울더를 반응기 속에 플라즈마 영역의 하부 말단으로부터 16cm 거리에 위치시킨다. 나머지 단계는 실시예 B-1과 유사하다. 즉
예비처리: 압력 0.010mbar; 1시간; 아르곤 플라즈마 기체 유량 20sccm; 반응기 속의 압력을 0.07mbar로 조정하고 RF 생성기를 작동시킨다. 플라즈마는 170W(1분)에서 방전한다.
피복 단계: 플라즈마 여기용 아르곤 유량 = 20sccm, 단량체(IEM) 이송용 아르곤 캐리어 기체 유량 = 10sccm, 단량체(IEM) 증발 유니트의 온도 = 25℃, 압력 = 0.10mbar 및 플라즈마 영역의 저부 말단과 기재 사이의 거리 = 15cm. 그래프트 중합을 플라즈마 전력 140W에서 5분 동안 수행한다. 반응 시간 말기에 이전 압력 0.010mbar를 회복하여 30분 동안 유지시킨다. 이어서, 건조 질소를 사용하여 압력을 대기압이 되도록 한다. 이어서, 기재를 꺼내고, 전체 공정을 반복하여 기재의 반대면을 피복한다. ATR-FTIR 측정은 약 2270cm-1(N=C=O 그룹)에서 강한 밴드를 나타낸다.
실시예 B-3
2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트의 플라즈마 유도 중합(폴리-IEM 3 피막)
실시예 B-2와 유사하게, 실시예 A-4로부터 수득한 2개의 렌즈와 실시예 A-8로부터 수득한 2개의 렌즈를 포함하는 기재를 이소프로판올로 추출하고 유리 호울더 위에 위치시킨 다음, 플라즈마 반응기 속의 플라즈마 영역의 하부 말단으로부터 15cm 거리에 위치시킨다. 예비처리는 실시예 B-2에서와 동일하다. 피복 단계 조건: 렌즈를 플라즈마 영역의 하부 말단으로부터 25cm 거리에 재배치한다. IEM의 플라즈마 유도 중합을 160W에서 실시예 B-2에서와 유사하게 수행한다(5분). 나머지 단계는 실시예 B-2에서와 동일하다. 약 2270cm-1에서 강한 밴드(ATR-FTIR 분광분석법).
실시예 B-4
2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트의 플라즈마 유도 중합(폴리-IEM 4 피막)
당해 피복용으로 사용되는 기재는 실시예 A-4로부터 수득한 렌즈 2개, 실시예 A-8로부터 수득한 렌즈 2개 및 직경 25mm의 PVP 없는 폴리카보네이트 막(제조원: 포어틱스 코포레이션) 2조각이다. 기재의 예비처리는 실시예 B-3에서와 유사한데, 기재는 플라즈마 영역의 하부 말단으로부터 15cm 거리에 위치하고, 압력 0.012mbar(40분), 아르곤 플라즈마 기체 유량 20sccm, 반응기 속에서의 압력을 0.10mbar로 조정하고 RF 생성기를 작동시킨다(200W로 1분 동안).
피복 단계: 기재를 플라즈마 영역의 하부로부터 20cm 거리에 재배치한다. IEM 플라즈마 유도 중합을 180W(5분) 및 압력 0.2mbar에서 실시예 B-3과 유사하게 수행한다. 반응 시간 말기에 단량체 증기를 후방전 영역에 15분 동안 추가로 도입시킨다. 이어서, 지압 0.012mbar로 회복시키고 30분 동안 유지시킨다. 나머지 단계는 실시예 B-1과 동일하다. 약 2270cm-1(ATR-FTIR 분광분석법)에서 강한 밴드가 나타난다.
실시예 B-5
글리시딜 메타크릴레이트의 플라즈마 유도 중합(폴리-GMA 피막)
직경 25mm의 폴리카보네이트 여과막(제조원: 포어틱스 코포레이션) 2개와 실리콘 필름(실라스틱, 제조원: 다우 케미칼즈(Dow Chemicals)) 2조각을 이소프로판올로 추출한 후 이동성 테플론 호울더에 위치시킨다. 호울더를 플라즈마 반응기 속의 가시성 플라즈마 영역의 말단에서 아래쪽으로 대략 10cm 거리에 위치시킨다. 샘플을 장착한 후에 시스템을 펌프로 압력을 0.010mbar로 강하시키고 이 조건에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서, 반응기의 플라즈마 영역으로의 아르곤 플라즈마 기체 유량을 20sccm으로 설정하고, 반응기 속의 압력을 0.15mbar로 조정한 다음 RF 생성기를 작동시킨다. 플라즈마 방전을 전력 170W에서 총 1분 동안 진행시킨다. 이어서, 플라즈마 방전을 중단하고, GMA 증기를 0.25mbar에서 5분 동안 GMA 저장소(30℃로 유지)로부터 반응기로 도입시킨다. 이렇게 예비처리한 후, GMA를 플라즈마 유도 그래프트하기 위한 다음 파라미터를 설정한다: 플라즈마 여기용 아르곤 유량 = 10sccm, 단량체(GMA) 수송용 아르곤 캐리어 기체 유량 = 10sccm, 단량체(GMA) 증발 유니트의 온도 = 35℃, 압력 = 0.35mbar 및 플라즈마 영역의 하부 말단과 기재 사이의 거리 = 16cm. 그래프트 중합을 플라즈마 전력 150W에서 5분 동안 수행한다. 반응 기간 말기에 GMA 증기를 후방전된 영역으로 5분 동안 추가로 도입시킨다. 지압 0.010mbar을 회복시켜 30분 동안 유지시킨 후 건조 질소를 사용하여 대기압이 되도록 한다. 이어서, 기재를 꺼내고 전체 공정을 반복하여 기재의 다른면을 피복한다.
샘플을 반응기로부터 빼내어 ATR-FTIR 측정법으로 분석한다. 1270cm-1에서의 흡수 밴드는 모든 샘플에 대해 높은 에폭시 표면 작용성 그룹을 나타낸다.
실시예 B-6
메타크릴산 무수물의 플라즈마 유도 중합(폴리-MAH 피막)
실시예 A-4로부터 수득한 렌즈 2개와 실시예 A-8로부터 수득한 렌즈 2개를 포함하는 기재를 이소프로판올로 추출한 후, 플라즈마 반응기 속의 유리 호울더 위에 위치시킨다. 예비처리는 실시예 B-5에서와 동일한데, 단 GMA를 MAH로 대체하고 기재과 플라즈마 영역의 하부 말단 사이의 거리는 12cm이다.
피복 단계는 실시예 B-5에서와 동일한데, 단 MAH 저장소는 30℃로 유지되고, 기재와 플라즈마 영역의 하부 말단 사이의 거리는 16cm이고 플라즈마 전력은 160W(10분)이다. 나머지 공정은 실시예 B-5에서와 동일하다.
ATR-FTIR 분석은 1800 및 1760cm-1(무수물)에서 밴드를 나타낸다.
실시예 B-7
4-비닐-2,2-디메틸 아즐락톤(VAL)의 플라즈마 유도 중합
실시예 B-2에서 기술한 공정과 유사하게, 포어틱스 폴리카보네이트 한외여과막을 VAL[이소켐(ISOCHEM), 제조원: 베 르 뻐띠(Vert le Petit)]로 처리한다. 예비처리(단계 1)의 파라미터는 아르곤 플라즈마 기체 유량 20sccm/min, 압력 0.085mbar, 전력 520W 및 시간 2분으로 조정한다.
플라즈마 중합(단계 2)을 위한 파라미터는 아르곤 캐리어 기체 플럭스 10sccm/min, VAL 공급원 증발기의 온도 -15℃, 압력 0.2mbar, 플라즈마 영역으로부터 샘플까지의 거리 18cm, 반응 시간 5분, 전력 375W, 펄싱된 플라즈마 및 10:30μsec(작동:중지 시간)에 상응하는 주파수로 조정한다.
ATR-FTIR 측정은 1820 및 1770cm-1(아즐락톤)에서의 흡수 밴드를 나타낸다.
실시예 B-8
실시예 B-7의 공정에 따라서, 실시예 A-4의 콘택트 렌즈를 피복한다.
실시예 C-1
스핀 라벨 분자 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-옥실(4-아미노-TEMPO)과의 반응에 의해 개질된 표면 위의 N=C=O와 아즐락톤 그룹 농도의 측정
다음에 기술하는 실시예로부터 수득한 10개의 IEM 플라즈마 개질된 콘택트 렌즈와 한외 여과막(포어틱스, 폴리카보네이트 재료) 샘플을, 물 1ml와 이소프로판올 4ml의 혼합물에 용해시킨 4-아미노-TEMPO(플루카 09465) 0.05g 용액에 침지시킨다. 기재 표면 위의 이소시아네이트 그룹을 25℃에서 4시간 동안 스핀 라벨 화합물과 반응시킨다. 이어서, 기재를 동일한 혼합 용매(이소프로판올/물 4:1)로 3회 세척하고 12시간 동안 이소프로판올로 추출한다. 0.010mbar의 감압하에 건조시킨 후, 기재를 ESR 분광분석법으로 분석한다.
| 기재 수득 실시예 | 피막 수득 실시예 | 농도·10-9Mol 스핀/cm2 |
| 콘택트 렌즈 | ||
| A-4 | B-1 | 4.09 |
| A-8 | B-1 | 2.65 |
| A-4 | B-2 | 4.96 |
| A-8 | B-2 | 2.65 |
| A-4 | B-3 | 6.99 |
| A-8 | B-3 | 4.18 |
| A-4 | B-4 | 7.57 |
| A-8 | B-4 | 7.66 |
| A-4 | B-8 | 2.20 |
| 막 | ||
| 포어틱스 | B-4 | 10.76 |
| 포어틱스 | B-2 | 3.89 |
| 포어틱스 | B-7 | 1.90 |
실시예 C-2
이소시아네이트 작용성화 기재와 소 혈청 알부민과의 커플링 반응
실시예 A-4로부터 수득한 3개의 렌즈와 실시예 A-8로부터 수득한 3개의 렌즈를 실시예 B-4에서 기술한 공정에 따라서 IEM으로 표면 개질한다. 이어서, 각각의 렌즈를 25℃에서 16시간 동안 BSA 30mg을 함유하는 수용액 3ml 속에 침지시킴으로써 이소시아네이트 작용성화된 콘택트 렌즈를 소 혈청 알부민(BSA)과 반응시킨다. 알부민 처리 후, 렌즈를 초정제수(ultra pure water)로 12시간 동안 추출하여 반응되지 않은 알부민을 제거한다. 그 다음, 렌즈를 ATR-FTIR로 분석하고 접촉각을 측정한다.
| 콘택트 렌즈 수득 실시예 | A-4 | A-8 |
| 접촉각 | ||
| 전진 각(Adv.) | 26 | 49 |
| 후진 각(Rec.) | 19 | 43 |
| 접촉이력각(Hyster.) | 7 | 6 |
FTIR-ATR 스펙트럼에 의해 2270cm-1에서 흡수 밴드가 부재하므로 OCN- 그룹의 완전한 전환이 확인된다.
실시예 C-3 내지 C-7
이소시아네이트 작용성화된 기재와 기타 단백질과의 커플링 반응
실시예 A-4로부터 수득한 기재와 실시예 A-8로부터 수득한 기재를 실시예 B-4에 기술되어 있는 바와 같이 이소시아네이트 그룹으로 작용성화한다. 이어서, 실시예 C-2의 공정에 따라서 작용성화된 기재를 각종 단백질의 1% 수용액에 침지시켜 커플링 반응시킨다. HPLC 물로 추출한 후, 기재 표면을 ATR-FTIR 분광분석법으로 분석하고 접촉각을 측정한다.
플라즈마 유도 중합에 의해 개질된 후 단백질과 반응(실시예 C-3 내지 C-7)한 기재에 대한 접촉각을 표 3에 나타낸다.
| 실시예 | 기재 수득 실시예 | 사용된 단백질 | 접촉각[°]Adv./Rec./Hyster. | OCN 그룹과의 커플링* |
| C-3 | A-4A-8 | 히루딘(시바-가이기) | 21/11/1438/25/13 | 정량정량 |
| C-4 | A-4A-8 | 송아지 피부로부터의 콜라겐 III(시그마) | 43/28/1553/41/12 | 정량정량 |
| C-5 | A-4A-8 | 돼지 위로부터의 뮤신 II(시그마) | 19/12/723/14/9 | 정량정량 |
| C-6 | A-4A-8 | 소 턱밑샘으로부터의 뮤신 I-S | 57/19/3852/28/24 | 정량정량 |
| C-7 | A-4A-8 | 엘라스틴 소 목(플루카) | 53/33/2055/31/24 | 정량정량 |
*FTIR-ATR 분광분석법으로 확인
실시예 C-8
이소시아네이트 작용성화된 기재와 제파민 ED 2001과의 커플링 반응
실시예 A-4로부터 수득한 2개의 콘택트 렌즈와 실시예 A-8로부터 수득한 2개의 콘택트 렌즈를 실시예 B-4에서와 같이 이소시아네이트 작용성화한다. 이어서, 각각의 렌즈를 농도가 10mg 제파민/1ml 물인 제파민 ED 2001(제조원: 텍사코(Texaco)) 수용액 3ml에 침지시킨다. 실온에서 밤새(16시간) 커플링 반응시킨다. 이어서, 기재를 증류수로 조심해서 세정하고, 12시간 동안 정제수로 추출하고, ATR-FTIR로 분석하며, 접촉각을 측정한다.
| 기재 수득 실시예 | A-4(B-4) | A-8(B-4) |
| 접촉각:Adv./Rec./Hyster. | 53/28/25 | 53/20/33 |
실시예 C-9 내지 C-11
이소시아네이트 작용성화된 기재와 기타 중합체와의 커플링 반응
이소시아네이트 작용성화된 기재와 아래에 제시되어 있는 기타 아미노 함유 중합체와의 커플링 반응을 위해서 실시예 C-8에서 기술한 방법을 반복한다. 개질된 기재에 대해 측정된 접촉각을 표 5에 요약한다.
| 실시예 | 기재 수득 실시예 | 사용된 중합체 | 접촉각[°]Adv./Rec./Hyster. |
| C-9 | A-4A-8 | 아미노 말단 PVP(실시예 A-1) | 36/4/3225/7/18 |
| C-10 | A-4A-8 | 펜던트 아미노 그룹을 갖는 PVA(실시예 A-2) | 27/21/644/38/6 |
| C-11 | A-4A-8 | 폴리에틸렌이민(플루카) | 73/62/1166/51/15 |
실시예 C-12 및 실시예 C-13
이소시아네이트 작용성화된 기재와 아미노-사이클로덱스트린(실시예 A-6)과 이미노옥틸-락토비오노락톤-아미드(실시예 A-5) 각각을 커플링 반응시키기 위해 실시예 C-8에서 기술한 방법을 반복한다. 개질된 기재에 대해 측정된 접촉각을 다음에 요약한다.
| 기재 수득 실시예 | A-4 | A-8 |
| 접촉각(실시예 A-6):Adv./Rec./Hyster.: | 73/38/35 | 78/40/38 |
| 접촉각(실시예 A-5):Adv./Rec./Hyster.: | 84/42/42 | 79/41/38 |
실시예 C-14
4-아미노-TEMPO를 갖는 글리시딜과 무수물 그룹의 농도 측정
실시예 B-5로부터 수득한 2개의 플라즈마 개질된 기재와 실시예 B-6으로부터 수득한 2개의 플라즈마 개질된 기재를 물 1ml와 이소프로판올 4ml와의 혼합물에 용해된 4-아미노-TEMPO 0.05g 용액 속에 침지시킨다. 기재 표면 위의 반응성 그룹을 25℃에서 4시간 동안 스핀 라벨 분자와 반응시킨다. 이어서, 기재를 동일한 용매 혼합물(이소프로판올/물 4:1)로 3회 세척하고, 이소프로판올로 12시간 동안 추출한다. 0.010mbar의 감압하에 건조시킨 후, 기재를 ESR 분광분석법으로 분석하고, 렌즈 표면 위의 스핀 라벨 분자의 농도를 측정한다.
| 기재 수득 실시예 | 피막 수득 실시예 | 농도·10-9Mol 스핀/cm2 |
| 실라스틱 필름 | B-5 | 2.45 |
| 포어틱스 막 | B-5 | 2.60 |
| A-4 콘택트 렌즈 | B-6 | 7.52 |
| A-8 콘택트 렌즈 | B-6 | 4.32 |
실시예 C-15
글리시딜과 무수물 작용성화된 기재와의 커플링 반응
실시예 B-5로부터 수득한 2개의 플라즈마 개질된 기재와 실시예 B-6으로부터 수득한 2개의 플라즈마 개질된 기재를 아세토니트릴 5ml로 용해시킨 제파민 ED 2001 0.1g 속에 개별적으로 침지시킨다. 반응을 25℃에서 4시간 동안 수행한다. 기재를 먼저 세척하고 아세토니트릴로 12시간 동안 추출한다. 0.010mbar의 감압하에 3시간 동안 건조시킨 후, 기재를 ATR-FTIR로 분석하고 접촉각을 측정한다. 개질된 기재에 대해 측정된 접촉각을 아래에 요약한다:
| 기재 수득 실시예 | 포어틱스TM막 | 실라스틱TM필름 | A-4 콘택트 렌즈 | A-8 콘택트 렌즈 |
| B-5 | B-5 | B-6 | B-6 | |
| 접촉각:Adv./Rec./Hyster. | 69/31/38 | 74/29/45 | 77/44/33 | 79/31/48 |
실라스틱TM, 실리콘 필름(제조원: 다우 케미칼즈)
실시예 C-16 내지 실시예 C-18
아즐락톤 작용성화된 기재의 커플링 반응
실시예 B-8로부터 수득한 렌즈를 실온에서 3시간 동안 다음에 제시하는 아미노 작용성 시약의 5중량% 수용액으로 처리한다. 실시예 C-8에 따라서 후처리한다.
| 실시예 | "아미노"-시약 | 접촉각Adv./Rec./Hyster.: |
| C-16 | 폴리에틸렌-이민, MW 60,000[제조원: 알드리히(Aldrich)] | 73/48/25 |
| C-17 | 제파민 2005[제조원: 텍사코] | 69/58/11 |
| C-18 | 디아미노-폴리에틸렌-글리콜MW 600[제조원: 플루카] | 41/29/12 |
| 비교예 | 없음(실시예 A-4의 피복되지 않은 렌즈) | 103/79/24 |
실시예 C-19
올리고펩타이드 H(Gly-NLeu-Pro)9-NH2·TFA(15H2O) 284mg을 물 5ml에 용해시킨다. 0.1N NaOH를 가하여 pH를 7.4로 조정한다. 에탄올(0.3ml)을 가하고 용액을 0.22μm 막으로 여과한다. 이 투명한 살균 용액을 실시예 B-7의 기재를 처리하는 데 사용하고, 여기서 처리 방법은 실시예 C-2와 유사하다. 그 다음, 기재를 ATR-FTIR로 분석한다.
실시예 C-20
실시예 C-19와 유사하게 실시예 B-7의 2개의 기재를 5℃에서 16시간 동안 소 콜라겐 수용액으로 처리한다. 소 콜라겐 수용액은 비트로젠(Vitrogen) 100TM[제조원: 콜라겐 바이오머티리얼즈 인코포레이티드(Collagen Biomaterials Inc.)] 5ml에 인산 완충된 염수 0.625ml, 0.1N NaOH 0.625ml 및 0.1N HCl 3방울을 가하여 제조한다. 다시 기재를 ATR-FTIR로 분석한다.
Claims (41)
- 주로 반응성 그룹을 함유하는 1차 중합체성 피막(1차 중합체성 피막은 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물로부터 유도된 반복 단위를 포함하고, 1차 중합체성 피막 속의 반응성 그룹의 농도는, ESR 분광분석법에 의한 스핀 라벨 측정치를 기준으로 하여, 0.2 내지 20·10-9Mol 스핀/cm2, 바람직하게는 0.5 내지 15·10-9Mol 스핀/cm2, 보다 바람직하게는 2 내지 12·10-9Mol 스핀/cm2이다)을 표면 위에 갖는 기재를 포함하는 제품.
- 제1항에 있어서, 중합체성 피막이 반응성 그룹을 갖지 않는 하나 이상의 중합성 불포화 화합물로부터 유도된 반복 단위를 추가로 포함하는 제품.
- 제1항에 있어서, 중합체성 피막이 반응성 그룹을 갖는 하나 이상의 중합성 불포화 화합물로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 제품.
- 제1항에 있어서, 30 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 60 내지 80%의 반복 단위의 구조가 불포화 화합물의 비플라즈마 라디칼 중합법으로 수득되는 반복 단위의 구조와 동일하고 2 내지 70%, 바람직하게는 10 내지 50%, 보다 바람직하게는 20 내지 40%의 반복 단위가 기재에 대한 가교결합 및/또는 공유결합 부위를 나타내는 제품.
- 제2항에 있어서, 피막의 중합체 쇄가 중합성 불포화 화합물의 비플라즈마 라디칼 중합법으로 수득되는 반복 단위와 구조가 동일한 반복 단위를 76 내지 98%, 바람직하게는 82 내지 98% 포함하고, 반복 단위의 2 내지 24%, 바람직하게는 2 내지 18%가 기재에 대한 가교결합 및/또는 공유결합 부위를 나타내는 제품.
- 제2항에 있어서, 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물의 상대적인 양이 100 내지 10중량%, 바람직하게는 80 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 40중량%이고, 반응성 그룹을 갖지 않는 중합성 불포화 화합물의 양이 잔여량 내지 100중량%인 제품.
- 제1항에 있어서, 반응성 그룹이 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 글리시딜, 산 무수물, 아즐락톤 또는 락톤 그룹, 바람직하게는 이소시아네이토 또는 아즐락톤 그룹, 보다 바람직하게는 이소시아네이토 그룹인 제품.
- 제1항에 있어서, 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물이 2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, (메트)아크릴산 무수물 및 4-비닐-2,2-디메틸아즐락톤으로부터 선택되고, 바람직하게는 글리시딜 메타크릴레이트, 2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 및 4-비닐-2,2-디메틸아즐락톤으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트인 제품.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체성 피막이 2개 이상의 중합성 불포화 화합물들(이들 중의 하나 이상은 반응성 그룹을 갖는다)로부터 형성된 공중합체인 제품.
- 제8항에 있어서, 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물이 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트, 특히 4-비닐-2,2-디메틸아즐락톤인 제품.
- 제1항에 있어서, 기재가 유기 중합체인 제품.
- 제1항에 있어서, 기재가 무기 재료인 제품.
- 제12항에 있어서, 무기 재료가 금속, 세라믹 재료, 유리, 광물질 및 흑연을 포함하는 탄소로부터 선택되는 제품.
- 제1항에 있어서, 기재가 유기-유기 또는 유기-무기 라미네이트 또는 복합 재료인 제품.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 기재가 필름, 섬유, 막, 쉬트, 튜브, 호스, 중공 섬유, 캡슐 및 분말로부터 선택되는 성형품인 제품.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 기재가 생체의학용 재료, 생체의학용 제품 또는 생체의학용 장치인 제품.
- 제16항에 있어서, 시력 교정을 위한 안과용 장치인 제품.
- 제17항에 있어서, 콘택트 렌즈, 안내 렌즈 또는 렌즈형 각막 이식물(인공 각막)인 제품.
- 제18항에 있어서, 장기간 착용 콘택트 렌즈인 제품.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응성 그룹을 갖는 중합체성 피막이 가교결합제를 통해 추가로 가교결합되는 제품.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체성 피막이, 임의로 가교결합제와 함께 2개 이상의 중합성 불포화 화합물의 연속 중합에 의해 생성된 다층 피막(여기서, 최후에 중합된 불포화 화합물은 반응성 그룹을 갖는다)인 제품.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 1차 피막의 두께가 통상적으로 0.001 내지 10μm, 바람직하게는 0.01 내지 1μm, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.2μm인 제품.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체성 피막이 패턴 형태로 존재하는 제품.
- 렌즈의 전면과 배면이 반응성 그룹을 갖는 상이한 중합체로 피복되는 제19항에 따르는 콘택트 렌즈.
- 기재가 플라즈마 영역 외부의 아래쪽으로부터 4 내지 40cm의 거리에 위치하고 단량체 주입구가 플라즈마 영역 외부의 아래쪽으로부터 3 내지 35cm의 거리에 위치하도록 하여, 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물을 기재 위에서 잔광(after-glow) 플라즈마 유도 중합시킴을 포함하여 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 제품을 제조하는 방법.
- 제25항에 있어서, 플라즈마가 직류(DC) 플라즈마, 무선주파수(RF) 플라즈마 또는 마이크로웨이브(MV) 플라즈마인 방법.
- 제26항에 있어서, 플라즈마가 유도 결합에 의한 RF 플라즈마인 방법.
- 제25항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 주파수가 13.56MHz 또는 27.12MHz인 방법.
- 제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 플라즈마가 펄스 플라즈마인 방법.
- 제25항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 플라즈마 영역으로부터 아래쪽으로의 기재까지의 거리가 8 내지 30cm, 가장 바람직하게는 10 내지 25cm인 방법.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 플라즈마 영역으로부터 아래쪽으로의 단량체 주입구까지의 거리가 6 내지 25cm, 가장 바람직하게는 8 내지 20cm인 방법.
- 제25항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합이 화상(image)이 형성된 표면을 생성시키기 위한 마스크로서 제거 가능한 패턴화 스크린을 갖는 기재의 존재하에 수행되어 제17항에 따르는 제품이 제조되는 방법.
- 반응성 그룹을 함유하는 1차 피막을 갖는 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 제품에 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물을 반응시켜 수득되는 하이브리드형(hybrid type) 피막을 갖는 제품.
- 제33항에 있어서, 합성에 의해, 또는 반합성에 의해, 또는 생물학적으로 유래된 단량체성 화합물, 올리고머성 화합물 또는 고분자 화합물이 탄수화물, 올리고당, 다당류, 슈거, 사이클로덱스트린, 헤파린, 덱스트란 및 글리코스아미노글리칸; 세포 유착 및 유착 방지 인자, 세포 성장 인자, 효소, 조효소, 수용체 단백질, 렉틴, 항체, 항원과 같은 펩타이드 또는 단백질; 뮤신과 면역 글로불린과 같은 글리코펩타이드, 당단백질 및 지방단백질; 스핀고리피드와 같은 인지질, 당지질 및 지방단백질; DNA-올리고누클레오타이드 또는 RNA-올리고누클레오타이드와 같은 누클레오타이드; 록/키(lock/key), 호스트/게스트 및 다른 보충 상호작용 또는 복합체 형성을 통해 특정 분자 종을 구인, 집합 및/또는 일시 결합시킬 수 있는 친화성 종; 및 형광 염료(FITC), 콜로이드성 금, 방사성 라벨(radio label), 퍼옥시다제 등과 같은 특정 라벨을 함유하여 분석 및 진단 기술에 적합한 피복면이 되도록 하는 위의 생체적합성 물질 중의 어느 하나로부터 선택되는 제품.
- 제34항에 있어서, 합성 중합체가 폴리에틸렌이민과 아미노 말단 폴리비닐 알콜 또는 폴리-N-비닐피롤리돈; 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아크릴아미드와 같은 아미노 작용성화된 중합체 및 텔로머로부터 선택되는 제품.
- 제34항에 있어서, 폴리실록산 및/또는 퍼플루오로알킬-폴리에테르 그룹을 포함하는 렌즈 본체, 2-이소시아네이토-에틸메타크릴레이트의 잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 렌즈 본체 위에 제조된 중합체성 피막 및 이소시아네이토 그룹과 하이드록실 그룹을 갖는 중합체와의 반응으로 제조되는 상부(2차) 피막(하이브리드형 피막은 75。 이하의 전진 수 접촉각, 65。 미만의 후진 수 접촉각 및 46。 이하의 수 접촉이력각으로서 표현되는 습윤성을 나타낸다)을 포함하는 콘택트 렌즈인 제품.
- 제34항에 있어서, 간, 췌장, 신장 또는 심장과 같은 인공 장기; (마이크로)캡슐, (마이크로)비드 및 피부 투과 막과 같은 약물 전달 시스템 또는 종양 표적 또는 뇌 표적과 같은 약물 표적 시스템; 생체 분석 시스템; 친화성 캐리어 또는 선택 투과성 막; 보철, 외과용 복원물 또는 이식물 재료; 또는 혈관 이식물, 골격 복원물, 신경 복원물, 치아 복원물 또는 카테터와 같은 기타 생체의학용 장치인 제품.
- 제34항에 있어서, 시력 교정을 위한 안과용 장치인 제품.
- 제38항에 있어서, 콘택트 렌즈, 안내 렌즈 또는 렌즈형 각막 이식물(인공 각막)인 제품.
- 제39항에 있어서, 장기간 착용 콘택트 렌즈인 제품.
- 제1항에 있어서, 1차 피막이 반응성 그룹을 갖는 중합성 불포화 화합물의 잔광 플라즈마 유도 중합에 의해 제조되는 제품.
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