KR19990083203A - 3,7-디티아프로스탄산 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체에 관한 것이다:
상기 식 중, R1은 OH, C1∼6 알킬옥시, NR6R7(이 때, R6와 R7은 H, C1∼6 알킬임)이고; R2는 H, OH이며; R3는 단일 결합, C1∼6 알킬렌이고; R4는 (i) C1∼6 알킬옥시, 할로겐 등으로 치환된 C1∼8알킬, (ii) 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬옥시, (iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐, 프탈라닐옥시, (iv) C1∼6 알킬 등으로 치환된, 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, (v) C1∼6 알킬 등으로 치환된, 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐, 프탈라닐옥시이고; R5은 H, C1∼6 알킬이다. 상기 화합물은 PGE2수용체(특히 EP4 아형 수용체)에 강하게 결합할 수 있다. 따라서, 이들은 면역 질환(자가면역 질환, 기관 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 비정상적인 골 형성, 신경 세포 사멸, 간 손상, 신염, 고혈압, 심근 허혈증 및 수면 장애 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
Description
본 발명은 3,7-디티아프로스탄산 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 1) 내지 3)에 관한 것이다:
1) 하기 화학식 1로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 시클로덱스트린 포접체(抱接體):
화학식 1
(식 중, 모든 기호는 이하에 정의하는 바와 같다)
2) 이를 제조하는 방법, 및
3) 이를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물.
프로스타글란딘 E2(이하, PGE2로 약칭함)은 아라키돈산 다단(cascade)에 있어서 대사물질로서 공지되어 있다. PGE2는 세포 보호 활성, 자궁 수축 활성, 통증-유발 효능, 소화성 연동 운동에 대한 촉진 효능, 각성 효능, 수면 유도 효과(각성 효능 또는 수면 유도 효과는 PGE2의 작용 부위에 따라 발생할 수 있음), 위산 분비에 대한 억제 효능, 강압 활성 및 이뇨 활성 등을 갖는 것으로 공지되어 있다. 최근의 연구에서, PGE2수용체는 서로 상이한 물리학적 기능을 가진 몇 개의 아형(subtype)으로 분할되는 것으로 밝혀졌다. 현재, 4 가지 수용체 아형이 공지되어 있으며, 이들은 EP1, EP2, EP3 및 EP4 로서 명명된다(네기시 M. 등,J. Lipid Mediators Cell Signalling12, 379-391 (1995)).
본원 발명자들은 각각의 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물을 찾고자 연구하였으며, 그 결과 본 발명의 화학식 1의 화합물이 EP4 아형 수용체에 강하게 결합할 수 있다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기 본 발명의 화학식 1의 화합물은 EP4 아형 수용체에 강하게 결합할 수 있으므로, 이들은 면역 질환(ALS, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 만성 관절 류마티스 및 전신계 피부홍반성 루프스 등과 같은 자가면역 질환 및 기관 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 비정상적인 골 형성, 신경 세포 사멸, 간 손상, 신염, 고혈압, 심근 허혈증 및 수면 장애 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들 중에서, EP4 수용체를 제외한 수용체 아형에 약하게 결합하는 화합물은 다른 효능을 발휘하지 않으므로, 이와 같은 화합물은 부작용이 적은 약제인 것으로 여겨진다.
반면에, 프로스타글란딘 골격의 7 번 위치의 탄소 원자가 황 원자로 치환된 여러 가지 변형된 많은 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 그러한 예로서 하기의 특허 출원을 들 수 있다.
일본 특허 공개 소57-108065에는, 혈소판 응집 억제제로서 유용한 하기 화학식 17의 7-티아프로스타글란딘 유도체가 개시되어 있다.
상기 식 중, R1A는 수소원자, 저급 알킬 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온이고, R2A는 수소원자 또는 메틸이고, R3A는 C5∼7 알킬 또는 시클로알킬이고, R4A및 R5A는 수소 또는 히드록시에 대한 보호기이며, 기호 * 는 비대칭 탄소의 존재를 의미하며, 그 입체 형태는 α,β 또는 임의의 비율로 된 이들의 혼합물이다).
일본 특허 공개 소58-148857에는, 혈소판 응집 억제제로서 유용한 하기 화학식 18로 표시되는 7-티아프로스타글란딘 유도체가 개시되어 있다.
상기 식 중, R1B는 수소 또는 C1∼10 알킬, 5∼6 원의 지환족 고리 또는 페닐이고, R2B와 R3B는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 트리(C1∼C8)탄화수소-실릴 또는 히드록시의 산소원자와 함께 아세탈기를 형성할 수 있는 기이고, R4B는 C3∼C8 알킬 또는 5∼6 원 지환족 고리이다.
일본 특허 공개 소58-110562에는, 하기 화학식 19로 표시되는 7-티아프로스타글란딘 유도체가 혈관 작용을 조절하는 데 유용한 것으로 개시되어 있다.
상기 식 중, G는 -COOR8C, -CONR9CR10C또는 -CH2OR11C이고, 이 때 R8C는 수소, C1∼C10 알킬, 치환 또는 비치환의 페닐, 치환 또는 비치환의 지환족 고리, 치환 또는 비치환의 페닐(C1∼C3)알킬 또는 1 당량의 양이온이고,
R9C및 R10C는 동일하거나 상이하며, 수소, C1∼C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C5∼C8 지환족 고리, 치환 또는 비치환의 페닐, 또는 치환 또는 비치환의 페닐(C1∼C3)알킬이거나 또는
R9C및 R10C는 그 자체에 결합된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자(들)를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환의 5∼6 원 고리를 형성할 수도 있다. R11C는 수소, C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2∼C7 아실 또는 트리(C1∼C6)탄화수소-실릴 또는 히드록시의 산소원자와 함께 아세탈을 형성할 수 있는 기이고,
R1C와 R2C는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 원자(들), 메틸 또는 에틸이고,
R3C는 수소이거나 또는
R3C와 R1C가 결합하여 단일 결합을 형성할 수 있고,
R4C와 R5C는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 트리(C1∼C6)탄화수소-실릴 또는 히드록시의 산소 원자와 함께 아세탈을 형성할 수 있는 기이고,
R6C는 수소, 메틸 또는 보호될 수 있는 에티닐이고,
R7C는 C3∼C8 알킬 또는 치환 또는 비치환의 5∼6 원 지환족 고리이며,
nc는 0 또는 1 이다.
화학식 17과 18로 표시되는 화합물을 개시한 종래 기술에 있어서, 프로스타글란딘 골격의 7 번 탄소 위치가 황 원자로 치환되어 있는 이들 화합물은 혈소판 응집 억제제로서 유용하며 대사되기가 곤란하다는 것이 개시되어 있다. 화학식 17의 화합물을 개시한 종래 기술에 있어서, 그 화합물은 혈관 작용을 조절하는데 유용하다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 이의 비독성 염 또는 시클로덱스트린 포접체를 제공하는 것이다.
화학식 1
상기 식 중, R1은 히드록시, C1∼6 알킬옥시 또는 식 -NR6R7으로 표시되는 기이고, 이 때 R6와 R7은 각각 수소 또는 C1∼6 알킬이며,
R2는 수소 또는 히드록시이고,
R3는 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌이며,
R4는 (i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐로서, 이들은 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자(들) 중 1 내지 3개로 치환된 것,
(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,
(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,
(iv) 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 히드록시 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중에서 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노 또는 히드록시 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음) 또는
(v) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 히드록시 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노 또는 히드록시 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음)이고,
R5은 수소 또는 C1∼6 알킬이며,
기호는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
상기 화학식 1은 이의 8-에피 평형 화합물을 함유하되,
단, R2가 수소인 경우, R3으로 표시되는 C1∼6 알킬렌은 히드록시기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 화학식 1에서, R4로 표시되는 C1∼8 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R1및 R4로 표시되는 C1∼6 알킬 및 R5, R6, R7및 R10로 표시되는 C1∼6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4로 표시되는 C2∼8 알케닐은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4의 정의 중 C2∼6 알케닐은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4로 표시되는 C2∼8 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4의 정의 중 C2∼6 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R3으로 표시되는 C1∼6 알킬렌은 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 이들의 이성질체를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4의 정의 중 C3∼7 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4및 트리할로메틸의 정의 중 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서, 기호는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다. 또한, 특별한 언급이 없는한 본 명세서에서 기호는 그것에 결합된 치환체가 지면의 정면에 존재함을 나타내고, 기호는 그것에 결합된 치환체가 지면의 이면에 존재함을 나타내고, 기호또는는 그것에 결합된 치환체가 지면의 정면과 이면에 존재하는 혼합된 형태임을 나타내거나, 지면의 정면 또는 이면에 존재함을 나타낸다는 것은 당업자라면 명확히 인식할 수 있을 것이다.
특별한 언급이 없는한, 모든 이성질체들이 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬렌 기는 직쇄 또는 분지쇄 형태를 의미한다. 또한, 이중 결합, 고리, 융합 고리에 관한 이성질체(E-, Z-, 시스-, 트랜스-이성질체), 비대칭 탄소 원자(들)의 존재에 의해 발생되는 이성질체(R-, S-, α-, β-이성질체, 에난시오머, 부분입체이성질체), 광학 활성 이성질체(D-, L-, d-, l-이성질체), 크로마토그래피 분리에 의해 발생되는 극성 화합물(극성이 더 큰 화합물, 극성이 더 적은 화합물), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 혼합물 및 라세미 혼합물도 본 발명에 포함된다.
R2가 히드록시인 본 발명의 화합물들 중에서, α-배열, 즉 프로스타글란딘의 천연형의 배열이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물의 8 번 위치의 배열은 α-배열로 나타나나, 당업자에게 공지된 바와 같이 이와 같은 8α-화합물은 8β-화합물과 평형 상태로 존재한다(8-에피 화합물). 그러므로, 화학식 1의 화합물들은 8α-화합물들과 이성질체인 8β-화합물들의 혼합물을 포함한다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들 중에서, 바람직한 화합물은 실시예들 및 참고예들에 기재된 화합물, 하기 표 1 내지 7에 기재된 화합물 및 이들의 상응하는 에스테르와 아미드이다. 각각의 표에서, Me는 메틸을 의미한다.
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
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| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
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| -R3-R4 |
| -R3-R4 |
염
상기 화학식 1의 본 발명 화합물은 공지된 방법에 의해 그것의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 비독성 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염의 예를 들면 다음과 같다: 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄 염, 약학적으로 허용 가능한 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염.
시클로덱스트린 포접체
화학식 1의 3,7-디티아프로스탄산 유도체의 시클로덱스트린 포접체는 일본 특허 출원 공고 소50-3362, 소52-31404 또는 소61-52146에 기술된 바와 같은 방법에 의해 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 시클로덱스트린 포접체로의 전환은 그 화합물의 안정성과 수중 용해도를 증가시키므로, 약제에 사용하기에 유용하다.
제조 방법
(1) 상기 화학식 1의 본 발명 화합물들 중, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 효소에 의해 가수분해시키므로써 제조할 수 있다:
상기 식 중, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 식 중, R10은 C1∼6 알킬이고, 다른 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
효소에 의한 가수분해는 공지되어 있으며, 예를 들면 수 혼화성 유기 용매(에탄올, 디메틸설폭사이드 등)와 물과의 혼합 용액 중에서, 완충제의 존재 또는 부재하에, 에스테르 결합을 분해할 수 있는 효소(에스테라제, 리파제 등)를 사용하여 0∼50℃ 하에 수행할 수 있다.
(2) 화학식 1의 본 발명 화합물들 중에서, 화학식 1c로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 의해 아미드화 반응시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 1a
상기 식 중, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 식 중, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
아미드화 반응은 공지의 반응이며, 예를 들면 유기 용매(테트라히드로푸란(THF), 염화 메틸렌, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등) 중에서, 3 차 아민(디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재하에, 축합제(1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필] 카르보디이미도(EDC), 1,3-디시클로헥실카르보디이미도(DCC) 등)을 사용하여, 0∼50℃ 하에 수행할 수 있다.
(3) 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물 중에서, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 가수분해시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 1b
상기 식 중, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 식 중, R10은 전술한 바와 같은 정의를 가지며,
R2a는 수소이거나 또는 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기이고,
R20은 산성 조건하에 제거 가능한 보호기이며,
R3a는 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌이고,
R4a는 (i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐로서, 이들은 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자(들) 중 1 내지 3개로 치환된 것,
(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,
(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,
(iv) 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노 또는 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음) 또는
(v) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노 또는 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음)이고,
기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,
단, R2a가 수소인 경우, R3a로 표시되는 C1∼6 알킬렌은 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기로 치환될 수 있다.
산성 조건하에서 제거 가능한 히드록시 보호기 및 아미노 보호기의 예로는 각각 t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸 및 t-부틸옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
산성 조건하의 가수분해는 공지되어 있으며, 예를 들면 수 혼화성 유기 용매(THF, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등) 중에서, 무기 산(예, 염산, 인산, 플루오르화수소산, 염산염-피리딘 착물 등) 또는 유기 산(아세트산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등)을 사용하여, 0∼50℃ 하에 수행할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 1에 의해서 제조할 수 있다.
반응식 1에서, "Bu"는 n-부틸이고, "t-Bu"는 t-부틸이고, 기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
(4) 상기 화학식 1의 본 발명 화합물들 중, 13 위치와 14 위치 사이의 결합이 이중결합이며, R2은 히드록시이고, R5가 수소인 화합물, 즉 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물은 전술한 방법외에도 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
다시 말하면, 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물은 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 효소에 의해 가수분해시키므로써 제조할 수 있다:
상기 식 중, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 식 중, Ac는 아세틸이고, 기타 기호는 앞에서 전술한 바와 같은 정의를 갖는다.
효소에 의한 가수분해는 공지되어 있으며, 예를 들면 수 혼화성 유기 용매(DMSO, 에탄올 등) 중에서, 완충제의 존재 또는 부재하에, 효소(리파제, 에스테라제 등)를 사용하여 0∼50℃ 하에 수행할 수 있다.
상기 화학식 16의 화합물은 다음 반응식 2에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, "Ac"는 아세틸이고, 기타 기호는 전술한 바와 같은 정의를 갖는다.
본 명세서의 각각의 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 방식으로 정제할 수 있다. 예를 들면, 대기압 또는 감압하의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 박층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정에 의해서 정제를 수행할 수 있다. 정제는 각각의 반응후에, 또는 일련의 반응후에 수행할 수 있다.
출발 물질 및 시약
본 발명의 출발 물질 및 시약은 그 자체가 공지된 것이거나 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
약리학적 활성
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 PGE2수용체 중의 하나인 EP4 아형 수용체와 강하게 결합할 수 있으며 그러한 활성을 보일 수 있다.
예를 들면, 표준 실험실 시험에서, 본 발명의 화합물의 이러한 효과는 프로스타노이드 수용체 아형의 형질발현 세포를 사용한 결합 분석에 의해 확인되었다.
(i) 프로스타노이드 수용체 아형의 형질발현 세포를 사용한 결합 분석
막 분류물의 제조는 스기모토 등의 방법[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)]에 따라서 CHO 세포 형질발현 프로스타노이드 수용체 아형(마우스 EP3α, EP4)을 사용하여 수행하였다.
최종 부피 200 ㎕ 중에 막 분류물(0.5 mg/ml) 및 [3H]-PGE2를 함유하는 표준 분석용 혼합물을 실온에서 1 시간동안 항온 처리하였다. 빙냉된 완충액 3 ml를 첨가하므로써 반응을 종료시켰다. 그 혼합물을 (GF/B)유리 필터를 통해 신속하게 여과하였다. 필터에 결합된 방사능을 액체 신틸레이션 계수기에 의해 측정하였다.
Kd 및 Bmax 값을 스캐쳐드(Scatchard) 플롯으로부터 측정하였다(Ann. N.Y. Sci., 51, 660 (1949)). 비특이적인 결합은 과량(2.5 μM)의 비표지화된 PGE2의 존재하에 결합된 것으로서 계산하였다. 본 발명의 화합물에 의한 특이적인 [3H]-PGE2결합의 경쟁 실험에서, 2.5nM 의 [3H]-PGE2및 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 첨가하였다. 다음과 같은 완충제를 모든 반응에 사용하였다.
완충제: 10 mM 인산 칼륨(pH 6.0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.1 M NaCl.
각각의 화합물의 해리 상수(Ki)는 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
그 결과를 하기 표 8에 제시하였다.
| 실시예 번호(극성이 큰 것) | 해리 상수 Ki(μM)EP3α | 해리 상수 Ki(μM)EP4 |
| 2 | 1.2 | 0.0097 |
| 2(f) | 0.51 | 0.0099 |
| 2(l) | 2.2 | 0.011 |
| 2(r) | 0.97 | 0.001 |
| 2(ii) | 0.25 | 0.0028 |
| 2(rr) | 1.9 | 0.0042 |
| 2(tt) | 0.9 | 0.0065 |
| 2(bbb) | 0.23 | 0.0003 |
| 2(lll) | 6.2 | 0.0014 |
| 2(mmm) | >10 | 0.04 |
독성
다른 한편으로, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물의 독성은 매우 낮다. 그러므로, 이들 화합물은 의약으로 사용하기에 안전하다는 것이 확인되었다.
약제로서의 용도
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 PGE2수용체에 결합하여 활성을 나타낼 수 있다. 특히, EP4 아형 수용체에 대해 강하게 결합하므로, 면역 질환(ALS, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 만성 관절 류마티스 및 전신계 피부홍반성 루프스 등과 같은 자가면역 질환 및 기관 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 비정상적인 골 형성, 신경 세포 사멸, 간 손상, 신염, 고혈압, 심근 허혈증 및 수면 장애 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들 중에서, EP4 수용체를 제외한 수용체 아형에 약하게 결합하는 화합물은 다른 효능을 발휘하지 않으므로, 이러한 화합물은 부작용이 적은 약제가 될 것으로 생각된다.
전술한 바와 같은 목적을 달성하기 위해, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물, 이의 비독성 염 또는 시클로덱스트린 포접체는 통상, 전신에 또는 국소적으로, 대개는 경구 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
투여하고자 하는 용량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효능, 투여 경로, 및 치료 지속기간 등에 따라 결정된다. 성인에 있어서, 1 인당 1 회 투여 용량은 일반적으로 경구 투여의 경우 1 일 수회에 이르기까지 1 ㎍ 내지 100 ㎎이며, 비경구 투여(정맥내가 바람직함)의 경우 1 일 수회에 이르기까지 0.1 ㎍ 내지 10 ㎎ 범위이거나, 또는 연속적으로 정맥을 통해 1 일 1 내지 24 시간동안 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 사용되는 용량은 다양한 조건에 좌우된다. 그러므로, 상기한 범위보다 크거나 작은 용량을 사용할 경우도 있다.
본 발명의 화합물의 투여시에, 이는 고형의 조성물, 액상 조성물 또는 기타 경구 투여용 조성물, 비경구 투여용 주사제, 도포제 또는 좌약 등으로 사용된다.
경구 투여용 고형 조성물로는 타정, 환약, 캡슐, 분산성 분말, 과립을 들 수 있다.
캡슐에는 경질 캡슐과 연질 캡슐이 포함된다.
이와 같은 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 만니트, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미소결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 혼합된다.
조성물은 또한 통상 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트와 같은 붕해제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 조제를 포함할 수 있다. 정제 또는 환약은 필요에 따라서, 장 또는 앞에서 용해되는 물질(예, 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트 등)로 된 필름으로 피복할 수도 있으며, 2 이상의 필름으로 피복할 수도 있다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 캡슐내를 피복할 수도 있다.
경구 투여용 액상 조성물로는, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등을 들 수 있다. 이같은 액상 조성물은 당 분야에 통용되는 불활성 희석제(들)(예, 증류수 또는 에탄올 등) 중에 하나 이상의 활성 화합물(들)로 이루어진다. 이와 같은 조성물은 불활성 희석제 이외에도, 수화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
경구 투여에 사용되는 그밖의 조성물로는 스프레이 조성물을 들 수 있으며, 이는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있고 하나 이상의 활성 화합물(들)을 포함한다. 스프레이 조성물은 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면 안정제(황산 수소 나트륨 등), 등장성을 부여하는 안정제, 등장성 완충제(염화 나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산)을 포함할 수도 있다. 이와 같은 스프레이 조성물을 제조하기 위해서, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 또는 제3,095,355호에 기술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여용 주사액으로는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 들 수 있다. 수성 용액 또는 현탁액은 주사용 증류수 및 생리식염 용액을 포함한다. 비수성 용액 또는 현탁액은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, POLYSORBATE 80(등록 상표) 등을 들 수 있다.
이와 같은 조성물은 추가의 성분을 포함할 수도 있으며, 그러한 성분의 예로는 방부제, 수화제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 조제(글루탐산, 아스파라긴산)과 같은 작용 조제를 들 수 있다. 이들은 예컨대 박테리아-포획 필터를 통한 여과에 의해, 조성물내에 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해, 또는 방사선 조사에 의해 멸균시킬 수 있다. 또한 이들은 멸균 고형 조성물의 형태로 제조될 수 있으며, 이를 사용 직전에 멸균수 또는 다른 주사용 멸균 희석제들에 용해시킬 수 있다.
비경구 투여용의 다른 조성물로서는 하나 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 외용액 및 피부 도포제, 연고, 직장 투여용 좌약 및 페사리를 들 수 있으며, 이들은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
참고예 및 실시예
이하에서는 참고예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 예시하고자 하나, 후술하는 예들이 본 발명의 보호범위를 한정하는 것은 아니다.
괄호안의 용매는 전개 또는 용출 용매를 나타내며, 크로마토그래피에 사용된 용매의 비율은 부피비이다. 특별한 언급이 없는 한, "NMR"은 CDCl3용액중에서 측정하였다. 화학식에서, "Tr"은 트리페닐메틸이고, "THP"는 테트라히드로피라닐이며, "TBS"는 t-부틸디메틸실릴이고, "Et"는 에틸이며, 기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
참고예 1
1-브로모-3-메톡시메틸벤젠
메탄올-디메톡시에탄(DME)(30 ㎖ + 10 ㎖) 중의 3-브로모벤질 브로마이드(15.0 g, 60 mmol) 용액에 나트륨 메틸레이트(4.9 g, 90 mmol)를 빙냉하에서 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물에 부었다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(12.1 g, 100%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.74(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4);
NMR: δ 7.50(s,1H), 7.42(dt, J=8.2Hz, 1H), 7.3-7.2(m,2H), 4.43(s,2H), 3.40(s,3H).
참고예 2
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-트리페닐메톡시프로판-2-올
마그네슘(1.41 g, 58 mmol)을 가열하여 진공하에서 건조시켰다. 이것에 무수 THF(30 ㎖)와 디브로모에탄(몇 방울)을 첨가하였다. 이것에 무수 THF(30 ㎖) 중의 참고예 1에서 제조한 화합물(9.65 g, 48 mmol)의 용액을 45 분간 적가하였다. 얻어진 용액을 무수 THF(30 ㎖) 중의 요오드화 구리(0.76 g, 4 mmol)의 현탁액에 빙냉하에서 첨가하였다. 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 여기에 무수 THF(30 ㎖) 중의 S-(-)-글리시딜 톨릴틸에테르(12.7 g, 40 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(19.5 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.29(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4);
NMR: δ 7.5-7.1(m,19H), 4.40(s,2H), 4.1-3.9(m,1H), 3.37(s, 3H), 3.3-3.1(m,2H), 2.9-2.7(m,2H), 2.23(brd,1H).
참고예 3
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)프로판-1,2-디올
무수 THF(10 ㎖) 중의 참고예 2에서 제조한 화합물(19.5 g) 용액에 아세트산(80 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 6 시간동안 가열하였다. 그 반응 혼합물에 물(40 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 침전물을 다시 여과한 후, 얻어진 오일을 톨루엔과 함께 농축하여 용매를 전부 제거하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(8.9 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.64(에틸 아세테이트:헥산 = 2:1);
참고예 4
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-아세틸옥시프로판-2-올
염화메틸렌(120 ㎖) 중에 참고예 3에서 제조한 화합물(8.9 g) 및 2,4,6-콜리딘(10.6 ㎖, 80 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 여기에 염화아세틸(4.0 ㎖, 56 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 15 분간 교반하였다. 거기에 메탄올을 첨가하였다. 그 용액을 0℃로 가온하였다. 그 반응 혼합물을 1 N HCl과 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 물리적 데이터가 다음과 같은 표제 화합물(10.8 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.64(에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)
NMR: δ 7.4-7.1(m,4H), 4.43(s,2H), 4.25-3.05(m,3H), 3.41(s,3H), 2.9-2.8(m,2H), 2.12(s,3H).
참고예 5
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-아세틸옥시-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판
염화메틸렌(40 ㎖) 중에 참고예 4에서 제조한 화합물(10.8 g) 용액에, 디히드로피란(5.5 ㎖, 60 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.50 g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 그 용액을 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 각각 세척하여 황산마그네슘 상서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 물리적 데이터가 다음과 같은 표제 화합물(14.0 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.53(에틸 아세테이트:헥산:염화메틸렌 = 1:2:2);
NMR: δ 7.3-7.1(m,4H), 4.85-4.8 및 4.45-4.0(m,1H), 4.43(s,2H), 4.25-3.85 및 3.5-3.2(m,5H), 3.39(s,3H), 3.05-2.8(m,2H), 2.10 및 2.08(s,3H), 1.9-1.4(m,6H).
참고예 6
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판-1-올
메탄올(40 ㎖) 중에 참고예 5에서 제조한 화합물(14.0 g) 용액에, 수산화나트륨 2 N 용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 용액을 농축하였다. 나머지 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 물리적 데이터가 다음과 같은 표제 화합물(11.0 g, <98%)을 얻었다.
TLC : Rf0.51, 0.41(THP로부터 부분입체 이성질체 혼합물을 추출했다. 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1);
NMR: δ 7.3-7.1(m,4H), 4.85-4.8 및 4.25-4.2(m,1H), 4.42(s,2H), 4.05-3.4(m,5H), 3.38(s,3H), 3.06(dd,J=14.6Hz, 1H), 2.85(dd,J=14,8Hz, 1H), 2.8-2.7 및 2.15-2.05(m,1H), 1.9-1.4(m,6H).
참고예 7
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판-1-알
염화메틸렌(150 ㎖) 중의 염화옥살릴(6.8 ㎖, 78 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이것에 염화메틸렌(30 ㎖) 중의 무수 DMSO(11.1 ㎖, 156 mmol) 용액을 15 분간 적가하였다. 그 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이것에 염화메틸렌(40 ㎖) 중의 참고예 6에서 제조한 화합물(11.0 g, 39 mmol) 용액을 35 분간 적가하였다. 추가로, 그 용액을 10 분 더 교반하였다. 이것에 트리에틸아민(32 ㎖)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 -40℃로 가온하여 45 분간 교반하고 1N HCl 수용액에 부은 후, 에테르-헥산 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(11.1 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.45(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2);
NMR: δ 9.75-9.0(m,1H), 7.3-7.1(m,4H), 4.8-4.75 및 4.35-4.3(m,1H), 4.43(s,2H), 4.45-4.3 및 4.1-4.0(m,1H), 3.95-3.9 및 3.5-3.4(m,1H), 3.40(s,3H), 3.3-2.8(m,3H), 1.9-1.3(m,6H).
참고예 8
(3S)-1,1-디브로모-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부텐
염화메틸렌(150 ㎖) 중의 테트라브로모메탄(39.8 g, 0.12 mol) 용액을 -20℃로 냉각하였다. 이것에 염화메틸렌(100 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(63 g, 0.24 mol) 용액을 20 분간 적가하였다. 얻어진 적갈색 용액을 -40℃로 냉각하였다. 이것에 염화메틸렌(40 ㎖) 중의 참고예 7에서 제조한 화합물(11.1 g) 및 트리에틸아민(5.6 ㎖, 40 mmol) 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 10 분간 교반하였다. 이것에 트리에틸아민(11.7 ㎖) 및 메탄올(9.8 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 격렬히 교반하면서 에테르-헥산 혼합 용매에 부었다. 고체를 필터로 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(13.6 g, 78%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.36(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9).
참고예 9
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부틴
무수 THF(90 ㎖) 중의 참고예 8에서 제조한 화합물(13.5 g, 31.1 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이것에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.61 M, 42.5 ㎖, 68.4 mmol)을 20 분간 적가하였다. 그 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(8.9 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.50, 0.44(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4).
참고예 10
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-1-부틴-3-올
디옥산(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖) 중에 참고예 9에서 제조한 화합물(8.9 g) 용액을 용해하였다. 여기에 실온에서 4N HCl-디옥산(2 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(5.6 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.40(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2).
참고예 11
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-부틴
DMF(30 ㎖) 중의 참고예 10에서 제조한 화합물(5.64 g, 29 mmol) 및 이미다졸(3.0 g, 44 mmol) 용액에 t-부틸디메틸-염화실릴(5.3 g, 35 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(7.82 g, 83%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.73(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4);
NMR: δ7.3-7.1(m,4H), 4.5-4.45(m,1H), 4.44(s,2H), 3.37(s,3H), 3.0-2.95(m,2H), 2.41(d,J=2Hz, 1H), 0.83(s,9H), 0.02(s,3H), 0.08(s,3H).
참고예 12
(3S)-1-요오도-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1E-부텐
THF(30 ㎖) 중의 참고예 11에서 제조한 화합물(7.7 g, 25 mmol) 용액을 실온에서 무수 THF(15 ㎖) 중의 염화 지르코노센 수화물(7.81 g, 30 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 45 분간 교반하고, 0℃로 냉각하였다. 이것에 THF 중의 요오드(6.43 g, 25 mmol) 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 15 분간 실온에서 교반하였다. 여기에 헥산을 첨가하였다. 침전물을 실리카겔로 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(9.77 g, 89%)을 얻었다.
TLC : Rf 0.61(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9);
NMR: δ 7.3-7.05(m,4H), 6.56(dd,J=15,5Hz, 1H), 6.19(dd,J=15, 1Hz, 1H), 4.43(s,2H), 4.3-4.15(m,1H), 3.38(s,3H), 2.8-2.7(m,2H), 0.83(s,9H), 0.08(s,3H), 0.11(s,3H).
참고예 13
2,2-디부틸-2-스태나-1,3-디티안
벤젠 중에서, 1,3-프로판디티올(3.0 g)과 산화 디부틸주석(6.9 g)을 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(9.38 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.68(에틸 아세테이트:헥산 = 9:1).
참고예 14
메틸 6-메르캅토-3-티아헥사노에이트
무수 디메틸포름아미드(DMF)(20 ㎖) 중의 2,2-디부틸-2-스태나-1,3-디티안(참고예 13에서 제조한 화합물)(9.38 g) 용액에 브로모아세트산 메틸(6.36 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 3 시간동안 100℃에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 방치하여 냉각시켰다. 여기에 물을 첨가하였다. 그 혼합물을 1 시간동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 세척하고, 건조시킨 뒤 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(2.61 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.60(에틸 아세테이트:헥산 = 4:1).
참고예 15
메틸 7-(4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜테논-2-일)-3,7-디티아헵타노에이트
메탄올(40 ㎖) 중의 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜테논(2.76 g) 용액을 빙냉하였다. 여기에, 과산화수소(31%, 5 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(0.05 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 세척하고, 건조시킨 뒤 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름(35 ㎖) 중에 용해하였다. 이 용액에, 클로로포름(10 ㎖) 중의 메틸 6-메르캅토-3-티아헥사노에이트(참고예 14에서 제조함)(2.34 g) 용액 및 활성 알루미나(13 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(3.21 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.39(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1).
참고예 16
11α,15α-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 메틸 에스테르
아르곤 대기하에서, n-펜탄 중의 t-부틸리튬(1.64 M, 339 ㎖, 0.556 mmol) 용액을, -78℃에서 무수 에테르(1.11 ㎖, 0.25 M) 중의 참고예 12에서 제조한 화합물(120 ㎎, 0.278 mmol) 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에 무수 THF(1.11 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 THF 중의 리튬 2-티에틸시아노큐프레이트의 용액(0.25 M, 1.19 ㎖, 0.297 mmol)을 적가하였다. 얻은 용액을 30 분간 교반하였다.
이 용액에, 무수 THF(0.74 ㎖, 0.25 M) 중의 메틸 7-(4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜테논-2-일)-3,7-디티아헵타노에이트(72 ㎎, 0.185 mmol, 참고예 15에서 제조함) 용액을 서서히 적가하였다. 그 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 적가하고 반응이 종료된 후, 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기 층을 염화암모늄 포화수용액-28% 암모늄 수용액(5:1)의 혼합 용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(77 ㎎, 60%)을 얻었다.
상 : 연황색 오일
TLC : Rf 0.47(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1);
NMR: δ 7.30-7.12(4H,m), 5.80-5.46(2H,m), 4.43(2H,s), 4.28(1H,m), 4.05(1H,m), 3.73(3H,s), 3.38(3H,s), 3.22(2H,s), 3.42-2.28(10H,m), 1.87(2H,m), 0.89(9H,s), 0.83(9H,s), 0.07 및 0.06(6H, 각각 s), 0.10(3H,s), 0.26(3H,s).
실시예 1
11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 메틸 에스테르
0℃에서 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 참고예 16에서 제조한 화합물(260 ㎎, 0.373 mmol) 용액에 피리딘(1 ㎖) 및 플루오르화수소-피리딘 착물(2 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-염화암모늄 포화 수용액의 냉각한 혼합 용액에 부었다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(140 ㎎, 80%)을 8-에피 화합물과의 평형 혼합물로서 얻었다.
TLC : Rf 0.49,0.35(에틸 아세테이트:아세트산 = 50:1);
NMR: δ 7.34-7.11(4H,m), 5.85-5.46(2H,m), 4.42(2H,s), 4.41(1H,m), 3.97(1H,m), 3.73(3H,s), 3.41(3H,s), 3.22(2H,s), 3.38-2.15(10H,m), 1.86(2H,m).
실시예 2
11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
실시예 1에서 제조한 화합물(50 ㎎, 0.107 mmol)을 DMSO(2 ㎖)에 용해하였다. 이것에, 인산염 완충액(2 ㎖, pH 8.0)을 첨가하였다. 이 용액에, 돼지 간 에스테라제(70 ㎕)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이것에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 산성화한 후, 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 물리적 데이타가 다음과 같은 표제 화합물(33 ㎎, 67%)을 8-에피 화합물과의 평형 혼합물로서 얻었다.
극성이 큰 것
TLC : Rf 0.18,0.10(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 = 15:5:1);
NMR: δ7.35-7.11(4H,m), 5.98-5.47(2H,m), 4.46(4H,m), 4.45(2H,s), 3.95(1H,m), 3.42 및 3.41(3H, 각각 s), 3.21(2H,s), 3.37-2.14(10H,m), 1.86(2H,m).
실시예 2(a) 내지 2(qqq)
참고예 15에서 제조한 화합물 및 대응하는 요도드 화합물(참고예 1 내지 참고예 12에 기술된 과정과 유사한 과정으로 제조함)을 사용하여 참고예 16, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정을 통해 물리적 데이타가 다음과 같은 화합물을 제조하였다. 이들 화합물은 8-에피 화합물과의 평형 혼합물 형태이다.
실시예 2(a)
11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-페닐옥시-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 큰 것
TLC: Rf 0.34, 0.27(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.29(t,J=8Hz, 2H), 6.98(t,J=8Hz,1H), 6.92(d,J=8Hz, 2H), 6.0-5(m,2H), 4.7-4.6(m,1H), 4.6-4.4 및 4.2-3.9(m,3H), 4.7-3.7(br, 3H), 3.22(br, 3H), 3.45-3.40 및 3.1-2.3(m,8H).
실시예 2(b)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.70, 0.64(에틸 아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ 7.2-7.0(m,4H), 5.80(dd,J=15,6Hz, 1H), 5.53(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.35 및 4.35-4.2(m,1H), 4.0-3.8(m,1H), 3.9-3.4(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것
TLC: Rf 0.68, 0.60(에틸 아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ 7.2-7.0(m,4H), 5.84(dd,J=15,5Hz, 1H), 5.63(dd,J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3(m,1Hz), 4.2-4.0(m,1H), 3.5-2.8(br), 3.21(s, 2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H),2,32(s,3H),2.0-1.8(m,2H)
실시예 2(c)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것
TLC: Rf 0.43, 0.38(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.29(d,J=8Hz, 2H), 7.16(d,J=8Hz, 2H), 5.9-5.7(m,1H), 5.59(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.3(m,1H), 4.1-3.9(m,1H), 4.2-3.4(br), 3.22(s,2H),3,4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H),2.0-1.8(m,2H)
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.37, 0.29(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.28(d,J=8Hz,2H), 7.16(d,J=8Hz,2H), 5.9-5.7(m,1H), 5.62(dd,J=15,8Hz, 1H), 4.5-4.4(m,1H), 4.2-4.0(m,1H), 3.22(s,2H), 3.4-2.8(br), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(d)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.40, 0.33(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.2-7.1(m,2H), 6.87(d,J=8Hz,2H), 5.9-5.7(m,1H), 5.56(dd,J=16,8Hz,1H), 4.5-4.4(m,1H), 4.4-4.3 및 4.1-3.9(m,1H), 3.80(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,13H,), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.38, 0.28(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.15(d,J=8Hz,2H), 6.86(d,J=8Hz, 2H), 5.9-5.75(m,1H), 5.62(dd,J=16.8Hz,1H), 4.5-4.3 및 4.2-4.0(m,2H), 3.81(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-2.7(br), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(e)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.42, 0.38(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.22-7.11(4H,m), 5.90-5.43(2H,m), 4.58-4.38(1H,m), 4.32-3.84(1H,m),3.40-2.13(18H,m), 2.00-1.78(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.32,0.26(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.21-7.10(4H,m), 5.95-5.56(2H,m), 4.56-4.36(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.40-2.26(18H,m), 1.98-1.78(2H,m).
실시예 2(f)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.34,0.28(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.3-7.2(m, 1H), 6.85-6.75(m, 3H), 5.9-5.7(m, 1H), 5.53(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4(m, 1H), 4.35-4.25 및 4.05-3.9(m, 1H), 3.80(s,3H), 3.5-2.8(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.31, 0.25(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.3-7.2(m,1H), 6.85-6.85(m,3H), 5.9-5.75(m,1H), 5.61(dd,J=15,8Hz, 1H), 4.5-4.3 및 4.1-3.9(m,2H), 3.79(s,3H), 3.7-3.2(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(g)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.54, 0.48(에틸아세테이트:아세트산=100:1);
NMR: δ 7.31-7.05(4H,m), 5.88-5.50(2H,m), 4.42 및 4.01(2H, 각각 m), 3.91(3H,br), 3.22(2H,s), 3.42-2.15(10H,m), 1.88(2H,m)
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.50,0.40(에틸아세테이트:아세트산=100:1);
NMR: δ7.30-7.03(4H,m), 5.88-5.54(2H,m), 4.44 및 4.07(2H, 각각 m), 3.49(3H,br), 3.23(2H,s), 3.42-2.16(10H,m), 1.87(2H,m).
실시예 2(h)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.49, 0.43(에틸아세테이트:아세트산=100:1);
NMR: δ 7.28-6.96(4H,m), 5.87-5.46(2H,m), 4.52-3.86(2H,m), 3.45(3H,br), 3.21(2H,s), 3.42-2.14(10H,m), 2.34(3H, s), 1.88(2H,m)
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.48,0.39(에틸아세테이트:아세트산=100:1);
NMR: δ7.25-6.96(4H,m), 5.89-5.53(2H,m), 4.50-3.96(2H,m), 3.72(3H,br), 3.22(2H,s), 3.40-2.16(10H,m), 2.33(3H,s), 1.87(2H,m).
실시예 2(i)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.46, 0.42(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ 7.32-7.08(2H,m), 6.99-6.84(2H,m), 5.90-5.42(2H,m), 4.62-3.88(2H,m), 3.85(3H,s), 3.40-2.12(15H,m), 1.98-1.78(2H,m)
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.42,0.38(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.32-7.08(2H,m), 7.00-6.85(2H,m), 5.87-5.52(2H,m), 4.68-3.90(2H,m), 3.87(3H,s), 3.66-2.12(15H,m), 1.98-1.78(2H,m).
실시예 2(j)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-티에닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.31, 0.24(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.32(dd,J=5, 2Hz, 1H), 7.08(d,J=2Hz,1H), 6.98(d,J=5Hz, 1H), 5.9-5.7(m,1H), 5.59(dd,J=15,8Hz,1H), 4.55-4.4(m,1H), 4.4-4.25 및 4.1-3.9(m,1H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.0-2.2(m,13H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.27,0.18(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.30(dd,J=5,2Hz, 1H), 7.08(d,J=2Hz,1H), 6.98(d,J=5Hz,1H), 5.9-5.75(m,1H), 5.65(dd,J=15, 8Hz, 1H), 4.55-4.4(m,1H), 4.45-4.3 및 4.15-4.0(m,1H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.2-2.2(m,13H,), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(k)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-티에닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.47, 0.43(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ 7.20(1H,dd,J=5.2Hz, 1.2Hz), 6.97(1H,dd,J=5.2Hz, 3.4Hz), 6.94-6.85(1H,m), 5.89-5.54(2H,m), 4.56-3.92(2H,m), 3.44-2.12(15H,m), 1.98-1.80(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.42,0.37(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.19(1H,dd,J=5.1Hz, 1.2Hz), 6.97(1H,dd,J=5.1Hz,3.3Hz), 6.92-6.85(1H,m), 5.91-5.58(2H,m), 4.58-4.32(1H,m), 4.20-3.95(1H,m), 3.43-2.15(15H,m), 1.98-1.78(H,m).
실시예 2(l)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메톡시-3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.35, 0.29(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.23(s,1H), 7.08(d,J=8Hz,1H), 6.89(d,J=8Hz,1H), 5.80 및 5.77( dd,J=15,6Hz,1H), 5.67 및 5.59(dd,J=15,8Hz,1H), 4.4-4.3 및 4.1-4.0(m,2H), 4.0-3.4(br,3H), 3.89(s,3H), 3.22(s,3H), 3.39 및 3.0-2.2(m,10H), 1.9-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.33,0.21(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.24(d,J=2Hz,1H), 7.08(dd,J=8.2Hz,1H), 6.88(d,J=8Hz,1H), 5.8 및 5.79(dd,J=15,5Hz,1H), 5.72 및 5.62(dd,J=15,8Hz,1H), 4.45-4.4 및 4.1-4.05(m,2H), 3.89(s,3H), 3.7-2.8(br, 3H), 3.22(s,3H), 3.38 및 3.0-2.5(m,9H), 2.42(dd,J=19,10Hz), 2.26(dd,J=19,7Hz), 1.9-1.8(m,2H).
실시예 2(m)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.45, 0.41(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ 7.58-7.38(4H,m), 5.91-5.52(2H,m), 4.53-3.96(2H,m), 3.94-3.50(3H,br), 3.44-2.16(12H,m), 1.97-1.78(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.37,0.31(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.57-7.38(4H,m), 5.91-5.57(2H,m), 4.54-3.98(2H,m), 3.46-2.14(15H,m), 1.97-1.78(2H,m).
실시예 2(n)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf0.27, 0.20(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ 7.35-7.15(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,3H), 4.3-4.2 및 4.05-3.9(m,1H), 3.42(m,3H), 3.22(s,2H), 3.7-2.7(br, 3H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.24,0.15(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.35-7.15(m,4H),5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,3H), 4.4-4.3 및 4.1-3.9(m,1H), 4.0-3.5(br, 3H), 3.42(m,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(o)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3,4-디클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.42, 0.38(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.44-7.30(2H,m), 7.13-7.02(1H,m), 5.90-5.54(2H,m), 4.49-4.32(1H,m), 4.19-4.00(1H,m), 3.44-2.15(15H,m), 1.98-1.80(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.34,0.28(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.38(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=1.8Hz), 7.07(1H,dd,J=8.4Hz, 1.8Hz), 5.92-5.54(2H,m), 4.53-4.32(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.44-2.12(15H,m), 1.98-1.80(2H,m).
실시예 2(p)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메틸티오페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.52, 0.41(에틸아세테이트:아세트산=100:1);
MNMR: δ7.22(2H,d,J=8.6Hz), 7.14(2H,d,=8.6Hz), 5.90-5.54(2H,m), 4.43 및 4.06(2H, 각각 m), 3.22(2H,s), 3.40-2.16(13H,m), 2.47(3H,s), 1.87(2H,오중선,J=7.0Hz).
실시예 2(q)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸티오페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 큰 것:
TLC:Rf 0.55, 0.41(에틸아세테이트:아세트산=100:1);
MNMR: δ7.24(1H,m), 7.12(2H,m), 6.99(1H,m), 5.90-5.52(2H,m), 4.43 및 4.03(2H, 각각 m), 3.80(3H,br), 3.22(2H,s), 3.40-2.09(10H,m), 2.48(3H,s), 1.87(2H,오중선,J=7.0Hz).
실시예 2(r)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(비페닐-3-일)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.41, 0.34(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.6-7.14(9H,m), 5.92-5.50(2H,m), 4.60-3.85(2H,m), 3.40-2.10(15H,m), 1.96-1.75(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.34,0.28(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.64-7.14(9H,m), 5.95-5.57(2H,m), 4.64-3.92(2H,m), 3.40-2.08(15H,m), 1.96-1.74(2H,m).
실시예 2(s)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.46, 0.42(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.34-6.95(4H,m), 5.90-5.47(2H,m), 4.58-3.84(2H,m), 3.42-2.10(17H,m), 2.00-1.78(2H,m), 1.32-1.16(3H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.42,0.36(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.30-6.96(4H,m), 5.90-5.55(2H,m), 4.43-4.30(1H,m), 4.14-3.96(1H,m), 3.90-3.41(3H,br), 3.41-2.16(14H,m), 1.96-1.78(2H,m), 1.23(3H,t,J=7.5Hz).
실시예 2(t)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.52, 0.45(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ6.88(1H,brs), 6.82(2H,brs), 5.88-5.45(2H,m), 4.52-3.75(5H,m), 3.42-2.31(12H,m), 2.29(6H,s), 2.00-1.78(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.50,0.45(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ6.88(1H,brs), 6.83(2H,brs), 5.91-5.58(2H,m), 4.55-4.30(1H,m), 4.16-3.96(1H,m), 3.42-2.32(15H,m), 2.29(6H,s), 1.99-1.78(2H,m).
실시예 2(u)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.22, 0.16(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
MNMR: δ7.35-7.1(m,4H), 5.85-5.3(m,2H), 4.5-4.35(m,3H), 4.3-4.15 및 3.95-3.8(m,1H), 3.42 및 3.41(s,3H), 3.7-3.0(br, 3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.1-2.2(m,10), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(v)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메톡시-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.59, 0.54(에틸아세테이트:아세트산=19:1);
MNMR: δ7.15-7.0(m,3H), 5.85-5.2(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 및 3.9-3.8(m,1H), 4.1-3.4(br, 3H), 3.78 및 3.77(s,3H), 3.22(s,2H), 3.35-3.3 및 3.0-2.4(m,10H), 2.30(s,3H), 1.95-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.56,0.45(에틸아세테이트;아세트산=19:1);
NMR: δ7.2-7.0(m,3H), 5.76(dd,J=16,5Hz,1H), 5.52(dd,J=16,8Hz,1H), 4.7-4.5(m,1H), 4.3-4.2 및 4.0-3.8(m,1H), 4.4-3.4(br,3H), 3.78 및 3.77(s,3H), 3.22(s,2H), 3.3-3.2 및 3.1-2.3(m,10H), 2.30(s,3H), 1.95-1.8(m,2H).
실시예 2(w)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메실페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.18,0.14(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR(CD3OD): δ7.86(2H,m), 7.52(2H,m), 5.69(2H,m), 4.36 및 4.05(2H, 각각 m), 3.52-2.08(10H,m), 3.23(2H,s), 3.10(3H,s), 1.86(2H,m).
실시예 2(x)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2,3-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.66, 0.60(에틸아세테이트:아세트산=19:1);
MNMR: δ7.1-7.0(m,3H), 5.9-5.4(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 및 4.0-3.85(m,1H), 3.80-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.0-2.3(m,10H), 2.28(s,3H), 2.24(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.62,0.51(에틸아세테이트;아세트산=19:1);
NMR: δ7.1-7.0(m,3H), 5.9-5.6(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.2-4.0(m,1H), 3.8-3.0(br, 3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.0-2.3(m,10H), 2.28(s,3H), 2.24(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(y)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.49, 0.42(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.12(2H,d,J=8.8Hz), 6.85(2H,d,J=8.8Hz), 5.86-5.49(2H,m), 4.46-4.24(1H,m), 4.05-3.92(1H,m), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 3.85-3.10(3H,br), 3.40-2.20(10H,m), 3.22(2H,s), 1.95-1.80(2H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.41,0.30(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.12(2H,d,J=8.8Hz), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 5.87-5.54(2H,m), 4.46-4.32(1H,m), 4.40-3.65(4H,br), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 3.39-2.20(10H,m), 3.22(2H,s), 1.94-1.80(2H,m), 1.40(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 2(z)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.46, 0.36(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.27-7.18(1H,m), 6.80-6.76(3H,m), 5.85-5.45(2H,m), 4.60-4.00(4H,br), 4.07-3.90(1H,m), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 3.38-2.08(10H,m), 3.22(2H,s), 1.94-1.79(2H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.41,0.31(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.27-7.17(1H,m), 6.80-6.76(3H,m), 5.87-5.53(2H,m), 4.80-4.40(4H,br), 4.14-4.00(1H,m), 4.02(2H,q,J=7.0Hz), 3.38-2.18(10H,m), 3.22(2H,s), 1.92-1.78(2H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 2(aa)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-나프틸)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.19, 0.14(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.88-7.30(7H,m), 5.96-5.44(2H,m), 4.64-3.82(2H,m), 3.40-2.00(15H,m), 2.00-1.74(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.18,0.13(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.87-7.28(7H,m), 5.96-5.46(2H,m), 4.66-3.88(2H,m), 3.60-2.10(15H,m), 1.92-1.70(2H,m).
실시예 2(bb)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3,4-디메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.20, 0.16(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ6.88-6.70(3H,m), 5.90-5.45(2H,m), 4.49-3.94(2H,m), 3.88(3H,s), 3.86(3H,s), 3.42-2.12(15H,m), 1.98-1.76(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.16,0.11(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ6.88-6.72(3H,m), 5.93-5.58(2H,m), 4.54-4.00(2H,m), 3.88(3H,s), 3.86(3H,s), 3.60-2.16(15H,m), 1.98-1.78(2H,m).
실시예 2(cc)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸-4-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.50, 0.42(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ6.99(2H,m), 6.77(1H,d,J=9.0Hz), 5.88-5.48(2H,m), 4.34 및 3.98(2H, 각각 m), 3.81(3H,s), 3.78(3H,br), 3.21(2H,s), 3.40-2.23(10H,m), 2.20(3H,s), 1.87(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.47,0.32(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ6.99(2H,m), 6.76(1H,d,J=9.0Hz), 5.90-5.55(2H,m), 4.40 및 4.06(2H, 각각 m), 4.03(3H, br), 3.81(3H,s), 3.21(2H,s), 3.14-2.27(10H,m), 2.20(3H,s), 1.88(2H,m).
실시예 2(dd)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-이소프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.40, 0.30(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
MNMR: δ7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 및 4.0-3.9(m,1H), 4.1-3.5(br, 3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,11H), 2.0-1.8(m,2H), 1.24(d,J=7Hz,6H).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.35,0.25(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.6(m,2H), 4.55-4.4 및 4.2-4.0(m,2H), 4.2-3.8(br, 3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,11H), 2.0-1.8(m,2H), 1.24(d,J=7Hz,6H).
실시예 2(ee)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC:Rf 0.39, 0.29(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
MNMR: δ7.12-6.92(3H,m), 5.92-5.44(2H,m), 4.56-3.50(5H,m), 3.41-2.14(18H,m), 1.98-1.78(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC:Rf0.29,0.19(에틸아세테이트;아세트산=50:1);
NMR: δ7.12-6.88(3H,m), 5.93-5.56(2H,m), 4.52-3.80(5H,m), 3.42-2.14(18H,m), 1.98-1.78(2H,m).
실시예 2(ff)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메톡시-5-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.52, 0.44(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.17(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 5.88-5.47(2H,m), 4.56-3.94(2H,m), 3.84(3H,s), 3.49(3H,br), 3.21(2H,s), 3.40-2.15(10H,m), 1.88(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.46, 0.34(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.17(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 5.87-5.54(2H,m), 4.62-3.95(2H,m), 3.84(3H,s), 3.50(3H,br), 3.22(2H,s), 3.37-2.17(10H,m), 1.87(2H,m).
실시예 2(gg)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(5-메톡시-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.26, 0.18(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ6.65-6.55(m,3H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.4-4.3 및 4.05-3.9(m,1H), 3.79(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-2.6(br,3H), 3.4-3.3 및 3.0-2.4(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.23, 0.11(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ6.65-6.55(m,3H), 5.9-5.6(m,2H), 4.5-4.3 및 4.1-4.0(m,2H), 3.79(s,3H), 3.7-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(hh)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.70, 0.62(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 및 4.0-3.9(m,1H), 3.8-2.8(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,12H), 2.0-1.8(m,2H), 1.75-1.55(m,2H), 0.94(t,J=7Hz,3H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.68, 0.58(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.6(m,2H), 4.55-4.3 및 4.1-4.0(m,1H), 3.6-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-3.22(m,12H), 2.0-1.8(m,2H), 1.75-1.55(m,2H), 0.94(t,J=7Hz,3H).
실시예 2(ii)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-푸릴)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.56, 0.49(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.55(2H,m), 7.47(1H,d,J=1.7Hz), 7.33(1H,m), 7.11(1H,m), 6.67(1H,d,J=3.3Hz), 6.48(1H,dd,J=3.3, 1.7Hz), 5.90-5.47(2H,m), 4.56-3.88(2H,m), 3.67(3H,br), 3.21(2H,s), 3.39-2.13(10H,m), 1.87(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.53, 0.44(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.54(2H,m), 7.47(1H,d,J=1.9Hz), 7.32(1H,t,J=7.9Hz), 7.10(1H,d,J=7.9Hz), 6.66(1H,d,J=3.4Hz), 6.47(1H,dd,J=3.4, 1.9Hz), 5.91-5.53(2H,m), 4.56-3.94(2H,m), 3.78(3H,br), 3.21(2H,s), 3.39-2.13(10H,m), 1.84(2H,m).
실시예 2(jj)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메실페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.14, 0.20(클로로포름:메틸렌:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ7.87-7.75(2H,m), 7.66-7.50(2H,m), 5.86-5.55(2H,m), 4.42-3.99(2H,m), 3.70-2.10(10H,m), 3.23(2H,s), 3.12(3H,s), 1.92-1.77(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.12, 0.18(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ7.85-7.76(2H,m), 7.64-7.50(2H,m), 5.83-5.50(2H,m), 4.43-3.99(2H,m), 3.49-2.12(10H,m), 3.22(2H,s), 3.12(3H,s), 1.93-1.78(2H,m).
실시예 2(kk)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(5-메톡시메틸티오펜-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.45, 0.36(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ6.83(d,J=3Hz,1H), 6.74(d,J=3Hz,1H), 5.9-5.5(m,2H), 4.55(s,2H), 4.5-4.3 및 4.1-3.9(m,2H), 4.2-3.5(br,3H), 3.40(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.1-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.42, 0.29(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ6.85(d,J=3Hz,1H), 6.74(d,J=3Hz,1H), 5.9-5.6(m,2H), 4.55(s,2H), 4.55-4.35 및 4.1-3.9(m,2H), 4.3-3.5(br,3H), 3.40(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.1-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(ll)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(5-프탈라닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.32, 0.23(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD): δ7.17(3H,m), 5.76(1H,dd,J=15,5.6Hz), 5.63(1H,dd,J=15, 7.1Hz), 5.04(4H,s), 4.30 및 4.04(2H, 각각, m), 3.22(2H,s), 3.52-2.16(10H,m), 1.84(2H, m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.25, 0.14(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD): δ7.16(3H,m), 5.73(1H,dd,J=15,6.3Hz), 5.58(1H,dd,J=15, 7.6Hz), 5.04(4H,s), 4.30 및 4.04(2H, 각각 m), 3.21(2H,s), 3.50-2.16(10H,m), 1.82(2H, m).
실시예 2(mm)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.29, 0.23(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.36-7.10(4H,m), 5.86-5.30(2H,m), 4.56-3.37(9H,m), 3.37-2.10(12H,m), 1.98-1.76(2H,m), 1.25(3H,t,J=7.1Hz).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.23, 0.14(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.35-7.10(4H,m), 5.91-5.47(2H,m), 4.60-3.50(9H,m), 3.38-2.10(12H,m), 1.96-1.76(2H,m), 1.25(3H,t,J=6.9Hz).
실시예 2(nn)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸티오메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.31, 0.27(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.34-7.05(4H,m), 5.88-5.45(2H,m), 4.55-3.88(2H,m), 3.88-2.10(17H,m), 2.03(3H,s), 1.98-1.78(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.27, 0.19(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.35-7.05(4H,m), 5.92-5.56(2H,m), 4.58-3.96(2H,m), 3.88-2.10(17H,m), 2.04-2.02(3H,m), 1.98-1.78(2H,m).
실시예 2(oo)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-히드록시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.39, 0.33(클로로포름:메틴올:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ7.32-7.09(4H,m), 5.77(1H,dd,J=16, 5.6Hz), 5.60(1H,dd,J=16, 7.6Hz), 4.58(2H,s), 4.28 및 4.02(2H, 각각 m), 3.22(2H,s), 3.54-2.05(10H,m), 1.84(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.37, 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ7.31-7.09(4H,m), 5.75(1H,dd,J=15, 6.2Hz), 5.59(1H,dd,J=15, 7.3Hz), 4.58(2H,s), 4.32 및 4.02(2H, 각각 m), 3.22(2H,s), 3.49-2.08(10H,m), 1.82(2H,m),
실시예 2(pp)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.36, 0.25(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.30-7.00(4H,m), 5.80(1H,dd,J=15.4, 6.2Hz), 5.66, 5.54(1H,dd,J=15.4, 8.0Hz), 5.30-4.50(3H,br), 4.50-4.34(1H,m), 4.30-3.87(1H,m), 3.65(2H,t,J=6.6Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 2.98-2.14(12H,m), 1.93-1.80(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.31, 0.17(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.30-7.01(4H,m), 5.80(1H,dd,J=15.4, 5.8Hz), 5.60(1H,dd,J=15.4, 8.0Hz), 5.50-4.60(3H,br), 4.47-4.28(1H,m), 4.06-3.96(1H,m), 3.65(2H,t,J=6.6Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.00-2.18(12H,m), 1.93-1.80(2H,m).
실시예 2(qq)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(1-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.50, 0.40(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ7.35-7.1(m,4H), 5.9-5.4(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.4-4.2(m,1H), 4.1-3.8(m,1H), 4.2-3.5(br,3H), 3.27 및 3.26(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.0-2.3(m,8H), 2.0-1.8(m,2H), 1.45(d,J=7Hz,3H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.43, 0.27(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ7.35-7.1(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.65-4.45(m,1H), 4.4-4.25(m,1H), 4.1-3.9(m,1H), 4.2-3.4(br,3H), 3.27 및 3.26(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.05-2.3(m,8H), 2.0-1.8(m,2H), 1.45(d,J=7Hz, 3H).
실시예 2(rr)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-페닐옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.55, 0.43(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.40-7.14(6H,m), 6.98(3H,m), 5.86-5.41(2H,m), 5.04(2H,s), 4.53-3.78(2H,m), 3.87(3H,br), 3.21(2H,s), 3.38-2.08(10H,m), 1.85(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.49, 0.32(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.38-7.13(6H,m), 6.97(3H,m), 5.88-5.52(2H,m), 5.03(2H,s), 4.53-3.90(2H,m), 4.36(3H,br), 3.20(2H,s), 3.38-2.12(10H,m), 1.85(2H,m).
실시예 2(ss)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.33, 0.24(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.3-7.1(m,4H), 5.85-5.3(m,2H), 4.55-4.35(m,3H), 4.25-4.1 및 3.9-3.7(m,2H) 3.7-3.0(br, 3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.1-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H), 1.3-1.2(m,6H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.29, 0.17(에틸아세테이트:헥산:아세트산=15:5:1);
NMR: δ7.3-7.1(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.6-4.4(m,3H), 4.4-4.25 및 4.0-3.9(m,1H), 3.85-3.65(m,1H), 3.6-3.2(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H), 1.3-1.2(m,6H).
실시예 2(tt)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.60, 0.52(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.32-7.04(4H,m), 5.85-5.50(2H,m), 4.80-4.30(3H,br), 4.64(2H,dt,J=47.2, 6.4Hz), 4.50-4.38(1H,m), 4.35-3.89(1H,m), 3.21(2H,s), 3.10-2.15(12H,m), 1.95-1.79(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.55, 0.43(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.32-7.04(4H,m), 5.79(1H,dd,J=15.4, 6.2Hz), 5.59(1H,dd,J=15.4 8.2Hz), 5.50-4.90(3H,br), 4.62(2H,dt,J=47.0, 6.4Hz), 4.47-4.29(1H,m), 4.10-3.96(1H,m), 3.21(2H,s), 3.07-2.20(12H,m), 1.92-1.79(2H,m).
실시예 2(uu)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-티에닐)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.37, 0.31(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.56-7.40(2H,m), 7.40-7.24(3H,m), 7.18-7.02(2H,m), 5.90-5.56(2H,m), 4.54-3.64(5H,m), 3.40-2.07(12H,m), 1.95-1.74(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.35, 0.27(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.55-7.40(2H,m), 7.36-7.22(3H,m), 7.15-7.02(2H,m), 5.88-5.69(1H,m), 5.56(1H,dd, J=15.4Hz, 8.0Hz), 5.14-4.55(3H,br), 4.50-4.27(1H,m), 4.09-3.90(1H,m), 3.37-2.12(12H,m), 1.92-1.70(2H,m).
실시예 2(vv)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(1-프로피닐)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.55, 0.45(에틸아세테이트:헥산=20:1);
NMR: δ7.3-7.1(m,4H), 5.85-5.4(m,2H), 4.5-4.35(m,1H), 4.35-4.2 및 4.05-3.9(m,1H), 4.2-3.4(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.2(m,10H), 2.04(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.49, 0.36(에틸아세테이트:헥산=50:1);
NMR: δ7.3-7.1(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.35 및 4.1-4.0(m,2H), 3.9-3.2(br, 3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.0-2.3(m,10H), 2.04(s,3H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(ww)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-벤질페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.59, 0.48(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.36-6.99(9H,m), 5.82-5.39(2H,m), 4.15-3.72(2H,m), 3.96(2H,s), 3.53(3H,br), 3.20(2H,s), 3.38-2.08(10H,m), 1.88(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.50, 0.36(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.34-6.99(9H,m), 5.84-5.49(2H,m), 4.82(3H,br), 4.39 및 3.97(2H, 각각 m), 3.94(2H,s), 3.19(2H,s), 3.37-2.2(10H,m), 1.83(2H,m).
실시예 2(xx)
11α,15-디히드록시-9-옥소-20-메톡시-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.31, 0.23(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ5.81(1H,dd,J=15.4, 5.4Hz), 5.67(1H,dd,J=15.4, 7.6Hz), 4.54-3.70(5H,br m), 3.42(2H,t,J=6.2Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.07-2.25(8H,m), 1.97-1.81(2H,m), 1.70-1.25(8H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.23, 0.13(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ6.00-5.20(5H, br m), 4.47-4.05(2H,m), 3.42(2H,t,J=6.4Hz), 3.35(3H,s), 3.22(2H,s), 3.05-2.20(8H,m), 1.97-1.81(2H,m), 1.75-1.25(8H,m).
실시예 2(yy)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.41, 0.33(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ6.88(2H,m), 6.64(1H,d,J, 8.2Hz), 5.82-5.42(2H,m), 4.23 및 4.03(2H, 각각 m), 3.22(2H,s), 3.56-2.17(10H,m), 2.15(3H,s), 1.86(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.39, 0.22(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD): δ6.88(2H,m), 6.64(1H,d,J=8.0Hz), 5.72(1H,dd,J=15, 6.2Hz), 5.56(1H,dd,J=15, 7.8Hz), 4.37-3.95(2H,m), 3.22(2H,s), 3.48-2.13(10H,m), 2.15(3H,s), 1.82(2H,m).
실시예 2(zz)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-시아노페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.50, 0.44(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR(CDCl3+CD3OD): δ7.6-7.4(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.45-4.3 및 4.1-3.95(m,2H), 3.22(s,2H), 3.45-3.4 및 3.0-2.3(m,13H), 2.0-1.8(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.47, 0.33(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR(CDCl3+CD3OD): δ7.6-7.4(m,4H), 5.85-5.5(m,2H), 4.45-4.3 및 4.1-3.95(m,2H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 및 3.0-2.2(m,13H), 2.0-1.8(m,2H).
실시예 2(aaa)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.56, 0.46(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.37-7.09(4H,m), 5.84-5.32(2H,m), 5.20(3H,br), 4.47(2H,s), 4.57-3.76(2H,m), 3.50 및 3.48(2H, 각각, t, J=7.0Hz 및 6.8Hz), 3.21(2H,s), 3.38-2.12(10H,m), 1.86(2H,m), 1.64(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.4Hz).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.54, 0.44(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.37-7.10(4H,m), 5.89-5.48(2H,m), 4.58-3.87(2H,m), 4.48(2H,s), 4.42(3H,br), 3.49 및 3.48(2H, 각각, t, J=6.7Hz 및 6.7Hz), 3.21(2H,s), 3.38-2.14(10H,m), 1.87(2H,m), 1.65(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.5Hz).
실시예 2(bbb)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-페닐에티닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.41 0.37(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.64-7.12(9H,m), 5.90-5.45(2H,m), 4.56-3.62(5H,m), 3.44-2.10(12H,m), 1.97-1.74(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.37, 0.33(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.60-7.11(9H,m), 5.89-5.67(1H,m), 5.57(1H,dd,J=15.4Hz, 8.0Hz), 4.94-4.30(4H,m), 4.12-3.93(1H,m), 3.42-2.12(12H,m), 1.95-1.72(2H,m).
실시예 2(ccc)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.53, 0.44(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05(2H,d,J=8.0Hz), 6.70(2H,d,J=8.0Hz), 5.82-5.45(2H,m), 5.00-4.70(4H,br), 4.38-4.19(1H,m), 4.10-3.98(1H,m), 3.48-2.13(10H,m), 3.22(2H,s), 1.90-1.78(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.50, 0.35(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD): δ7.05-(2H,d,J=8.4Hz), 6.69(2H,d,J=8.4Hz), 5.73(1H,dd, J=15.4, 6.2Hz), 5.56(1H,dd,J=15.4, 7.4Hz), 4.95-4.80(4H,br), 4.38-4.19(1H,m), 4.10-3.98(1H,m), 3.48-2.15(10H,m), 3.22(2H,s), 1.91-1.78(2H,m).
실시예 2(ddd)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.32, 0.26(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.16-7.00(1H,m), 6.80-6.56(3H,m), 5.86-5.44(2H,m), 4.40-3.96(2H,m), 3.57-2.07(12H,m), 1.98-1.74(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.30, 0.24(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD): δ7.15-7.02(1H,m), 6.78-6.56(3H,m), 5.74(1H,dd,J=15.4Hz, 5.8Hz), 5.67-5.51(1H,m), 4.38-4.23(1H,m), 4.11-3.95(1H,m), 3.50-2.06(12H,m), 1.97-1.72(2H,m).
실시예 2(eee)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-비닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.34, 0.27(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.38-7.04(4H,m), 6.69(1H,dd,J=17.6Hz), 10.6Hz), 5.90-5.44(3H,m), 5.26(1H,d,J=10.6Hz), 5.20-4.52(3H,br), 4.52-3.86(2H,m), 3.40-2.08(12H,m), 1.98-1.76(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.29, 0.10(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.37-7.05(4H,m), 6.68(1H,dd, J=17.8Hz, 10.8Hz), 5.92-5.50(3H,m), 5.44-4.70(4H,m), 4.54-3.92(2H,m), 3.40-2.10(12H,m), 1.96-1.74(2H,m).
실시예 2(fff)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(3-메톡시프로필)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.31, 0.27(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.30-6.98(4H,m), 5.88-5.46(2H,m), 5.20-4.50(3H,br), 4.50-3.88(2H,m), 3.42(2H,t,J=6.2Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.01-2.10(12H,m), 1.99-1.78(4H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.27, 0.21(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.30-6.97(4H,m), 5.90-5.68(1H,m), 5.60(1H,dd,J=15.4Hz, 8.0Hz), 5.50-5.00(3H,br), 4.52-4.28(1H,m), 4.13-3.94(1H,m), 3.42(2H,t,J=6.4Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.04-2.13(12H,m), 1.99-1.76(4H,m).
실시예 2(ggg)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시-5-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.45, 0.37(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ6.76(3H,m), 5.85-5.36(2H,m), 4.46(3H,br), 4.42 및 4.40(2H, 각각 s), 4.49-3.82(2H,m), 3.81(3H,s), 3.43 및 3.42(3H, 각각 s), 3.21(2H,s), 3.38-2.12(10H,m), 1.87(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.39, 0.26(에틸아세테이트:아세트산=20:1);
NMR: δ6.75(3H,m), 5.88-5.49(2H,m), 4.94(3H,br), 4.57-3.91(2H,m), 4.41(2H,s), 3.80(3H,s), 3.42 및 3.41(3H, 각각 s), 3.21(2H,s), 3.38-2.14(10H,m), 1.86(2H,m).
실시예 2(hhh)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-메톡시프로필)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.31, 0.21(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.27-7.03(4H,m), 5.83-5.43(2H,m), 5.20-4.40(3H,br), 4.50-4.40(1H,m), 4.02-3.90(1H,m), 3.70-3.55(1H,m), 3.32(3H,s), 3.21(2H,s), 2.98-2.30(12H,m), 2.00-1.80(2H,m), 1.17-1.13(3H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.28, 0.14(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.25-7.00(4H,m), 5.88-5.55(2H,m), 5.40-4.50(3H,br), 4.50-4.35(1H,m), 4.10-3.96(1H,m), 3.70-3.50(1H,m), 3.32(3H,s), 3.21(2H,s), 3.00-2.30(12H,m), 1.95-1.80(2H,m), 1.17-1.13(3H,m).
실시예 2(iii)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스탄산
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.28(에틸아세테이트:아세트산=19:1);
NMR: δ7.35-7.1(m,4H), 5.3-4.7(br, 3H), 4.43(s,2H), 4.35-4.2 및 4.15-4.0(m,1H), 4.0-3.9(m,1H), 3.42(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 및 3.1-2.4(m,9H), 2.3-2.1(m,1H), 2.05-1.65(m,6H).
실시예 2(jjj)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸-5-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.40, 0.31(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.02-6.92(3H,br s), 5.81-5.10(5H,m), 4.43-4.32(3H,m), 3.94-3.80(1H,m), 3.41(3H,s), 3.21(2H,s), 3.00-2.20(10H,m), 2.33(3H,s), 1.95-1.79(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.23, 0.14(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.02-6.92(3H, br s), 5.81(1H,dd,J=15.8Hz, 5.8Hz), 5.56(1H,dd,J=15.8, 7.8Hz), 5.50-4.70(3H,br), 4.53-4.28(1H,m), 4.40(2H,s), 4.03-3.91(1H,m), 3.41(3H,s), 3.21(2H,s), 2.99-2.30(10H,m), 2.33(3H,s), 1.93-1.79(2H,m)
실시예 2(kkk)
11α,15-디히드록시-9-옥소-19-메톡시-20-노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.30, 0.25(에틸아세테이트:아세트산=10:1);
NMR: δ5.87-5.58(2H,m), 4.52-4.04(2H,m), 4.04-3.60(3H,br), 3.48-3.38(2H,m), 3.34(3H,s), 3.21(2H,s), 3.08-2.18(8H,m), 2.00-1.80(2H,m), 1.80-1.30(6H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.25, 0.16(에틸아세테이트:아세트산=10:1);
NMR: δ5.86-5.57(2H,m), 5.57-5.20(3H,br), 4.54-4.02(2H,m), 3.54-3.38(2H,m), 3.35(3H,s), 3.30-2.16(10H,m), 1.98-1.78(2H,m), 1.73-1.34(6H,m).
실시예 2(lll)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-프로페닐옥시메틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.40, 0.34(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.35-7.10(4H,m), 6.08-5.10(8H,m), 4.60-3.72(6H,m), 3.40-2.10(12H,m), 1.96-1.74(2H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.32, 0.21(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.37-7.09(4H,m), 6.07-5.18(8H,m), 4.62-3.86(6H,m), 3.40-2.12(12H,m), 1.96-1.74(2H,m).
실시예 2(mmm)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-시클로헥실옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.59, 0.53(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.35-7.08(4H,m), 5.86-5.28(2H,m), 4.60-3.70(7H,m), 3.50-3.28(1H,m), 3.20(2H,s), 3.15-2.10(10H,m), 2.10-1.04(12H,m).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.40(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.34-7.08(4H,m), 5.90-5.46(2H,m), 5.10-4.60(3H,br), 4.60-3.70(4H,m), 3.50-3.28(1H,m), 3.20(2H,s), 3.14-2.24(10H,m), 2.10-1.10(12H,m).
실시예 2(nnn)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.38, 0.31(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.35-7.13(4H,m), 5.66-5.46(1H,m), 5.28(1H,dd,J=15.4Hz, 8.6 Hz), 5.00-4.30(3H,br), 4.42(2H,s), 4.27-3.97(1H,m), 3.80-3.55(1H,m), 3.44(3H,s), 3.21(2H,s), 2.95-1.77(11H,m), 1.41(3H,d,J=7.0Hz).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.36, 0.22(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.35-7.13(4H,m), 6.00-5.20(5H,m), 4.50-3.72(4H,m), 3.42(3H,s), 3.20(2H,s), 3.02-2.23(9H,m), 1.92-1.78(2H,m), 1.37-1.25(3H,m).
실시예 2(ooo)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-에틸옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.38, 0.27(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.27-7.03(4H,m), 5.90-5.49(2H,m), 5.20-4.40(3H,br), 4.48-4.38(1H,m), 4.30-3.85(1H,m), 3.68(2H,t,J=7.0Hz), 3.53(2H,q,J=7.0Hz), 3.21(2H,s), 2.97-2.15(12H,m), 1.97-1.80(2H,m), 1.20(3H,t,J=7.0Hz).
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.35, 0.22(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: δ7.27-7.03(4H,m), 5.86-5.54(2H,m), 5.20-4.40(3H,br), 4.50-3.93(2H,m), 3.67(2H,t,J=7.0Hz), 3.53(2H,q,J=7.0Hz), 3.21(2H,s), 3.00-2.20(12H,m), 1.97-1.80(2H,m), 1.19(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 2(ppp)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
극성이 적은 것:
TLC: Rf 0.42, 0.34(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: (CD3OD): δ6.95-6.81(2H,m), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 5.82-5.43(2H, m), 4.30-3.98(2H,m), 3.55-2.18(12H,m), 3.22(2H,s), 1.95-1.79(2H,m), 1.70-1.48(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.2Hz).
극성이 큰 것:
TLC: Rf 0.37, 0.24(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR: (CD3OD): δ6.93-6.81(2H,m), 6.65(1H,d,J=8.2Hz), 5.73(1H,dd,J=15.4, 6.2Hz), 5.57(1H,dd,J=15.4,7.4Hz), 4.36-3.97(2H,m), 3.47-2.10(12H,m), 3.22(2H,s), 1.88-1.77(2H,m), 1.68-1.49(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.4Hz).
실시예 2(qqq)
11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산
TLC: Rf0.31, 0.24(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
극성이 적은 것:
NMR(CD3OD): δ7.12-7.06(m,1H), 6.99-6.96(m,1H), 6.71(d,J=8.1Hz,1H), 5.81-5.46(m,2H), 4.47(s,2H), 4.30-4.18(m,1H), 4.14-3.92(m, 1H), 3.53-3.48 & 3.07-3.01(m,1H), 3.39(s,3H), 3.22(s,2H), 3.00-2.09(m,9H), 1.93-1.76(m,2H).
극성이 큰 것:
TLC: Rf0.26, 0.20(에틸아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CD3OD) : δ7.09(s,1H), 7.04-6.93(m,1H), 6.70(d,J=8.1Hz,1H), 5.72(dd,J=15.3Hz,6.3Hz, 1H), 5.56(dd,J=15.3Hz, 8.1Hz, 1H)), 4.46(s,2H), 4.35-4.19(m,1H), 4.15-3.96(m,1H), 3.48-3.43 & 3.08-3.02(m,1H), 3.38(s,3H), 3.21(s,2H), 3.01-2.10(m,9H), 1.93-1.73(m,2H).
제제예
하기 성분들을 통상의 방법으로 혼합하고 건조시켰다. 미소결정질 셀룰로오스를 혼합물에 첨가하여 총 중량을 10 g으로 만들었다. 얻은 혼합물을 충분히 혼합하여 균일하게 만든 후에, 통상의 방식으로 타정하여 각각 활성 성분 30 ㎍을 함유하는 100 개의 정제를 얻었다.
에탄올 중에 용해된 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16- (3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13-엔산 10 ml
스테아르산 마그네슘 100 mg
이산화 규소 20 mg
탈크 10 mg
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 200 mg
미소결정질 셀룰로오스 5.0 g
본 발명에 의하면, PGE2수용체(특히 EP4)에 강하게 결합하는 활성을 갖는 3,7-디티아프로스탄산 유도체가 제공된다. 본 발명에 의한 화합물은 면역 질환, 천식, 비정상적인 골 형성, 신경 세포 사멸, 간 손상, 신염, 고혈압, 심근 허혈증 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
Claims (19)
- 하기 화학식 1로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 이의 비독성 염 또는 이의 시클로덱스트린 포접체:화학식 1상기 식 중, R1은 히드록시, C1∼6 알킬옥시 또는 식 -NR6R7으로 표시되는 기이고, 이 때 R6와 R7은 각각 수소 또는 C1∼6 알킬이며,R2는 수소 또는 히드록시이고,R3는 단일결합 또는 C1∼6 알킬렌이며,R4는 (i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐로서, 이들은 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자(들) 중 1 내지 3개로 치환된 것,(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,(iv) 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 히드록시 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노 또는 히드록시 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음) 또는(v) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 히드록시 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노 또는 히드록시 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음)이고,R5은 수소 또는 C1∼6 알킬이며,기호는 이중 결합 또는 단일 결합이고,상기 화학식 1은 이의 8-에피 평형 화합물을 함유하되,단, R2가 수소인 경우, R3으로 표시되는 C1∼6 알킬렌은 히드록시기로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, R1은 히드록시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 C1∼6 알콕시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 식 NR6R7(이 때, R6과 R7은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 (i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐로서, 이들은 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자(들)로 치환된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 (ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 (iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 (iv) 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 히드록시 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노 또는 히드록시 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음)인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 (v) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 히드록시 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노 또는 히드록시 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음)인 화합물.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 화합물은(1) 11α,15-디히드록시-9-옥소-20-메톡시-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(2) 11α,15-디히드록시-9-옥소-19-메톡시-20-노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 및 이의 메틸 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 화합물은 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-페닐옥시-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 및 이의 메틸 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 화합물은(1) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-티에닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(2) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-티에닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(3) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-나프틸)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(4) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(5-프탈라닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 및 이의 메틸 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 화합물은(1) 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(2) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(3) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(4) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(5) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(6) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(7) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(8) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(9) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(10) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메톡시-3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(11) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(12) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(13) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3,4-디클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(14) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메틸티오페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(15) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸티오페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(16) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(비페닐-3-일)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(17) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(18) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(19) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(20) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메톡시-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(21) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-메실페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(22) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2,3-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(23) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르 -3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(24) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르 -3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(25) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3,4-디메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(26) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸-4-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(27) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-이소프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(28) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(29) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(2-메톡시-5-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(30) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(5-메톡시-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(31) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르 -3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(32) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-푸릴)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(33) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메실페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(34) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(35) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸티오메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(36) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-히드록시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(37) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(38) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(1-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(39) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-페녹시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(40) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(41) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(42) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-티에닐)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(43) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(1-프로피닐)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(44) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-벤질페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(45) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(46) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-시아노페닐)-17,18,19,20-테트라노르 -3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(47) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(48) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-페닐에티닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(49) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(50) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(51) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-비닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(52) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(3-메톡시프로필)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(53) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시-5-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(54) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-메톡시프로필)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(55) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스탄산,(56) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메틸-5-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(57) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-프로페닐옥시메틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(58) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-시클로헥실옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(59) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(60) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산,(61) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 및(62) 11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산, 및 이들의 메틸 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 화합물은11α,15-디히드록시-9-옥소-16-(5-메톡시메틸티오펜-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산 및 이의 메틸 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
- 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:화학식 1a화학식 1b상기 식들 중, 화학식 1a에서 모든 기호는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 1b에서 R10은 C1∼6 알킬이고, 다른 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
- 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 의해 아미드화시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:화학식 1c화학식 1a화학식 3HNR6R7상기 식들 중, 모든 기호는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 가수분해시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:화학식 1b화학식 2상기 식들 중,화학식 1b에서, R10은 C1∼6 알킬이고, 기타 기호는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,화학식 2에서, R2a는 수소 또는 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기이고,R20은 산성 조건하에 제거 가능한 보호기이며,R3a는 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌이고,R4a는 (i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐로서, 이들은 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자(들) 중 1 내지 3개로 치환된 것,(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,(iv) 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노기, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노기 또는 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음) 또는(v) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시로서, 이들은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, 할로겐 원자(들) 1 내지 3개로 치환된 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, C1∼6 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노기, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기, C3∼7 시클로알킬, C3∼7 시클로알킬옥시, C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1∼6 알킬, 페닐-C2∼6 알케닐, 페닐-C2∼6 알키닐, 페닐옥시-C1∼6 알킬, 페닐옥시-C2∼6 알케닐, 페닐옥시-C2∼6 알키닐, 푸릴, 푸릴옥시, 푸릴-C1∼6 알킬, 푸릴옥시-C1∼6 알킬, 티에닐, 티에닐옥시, 티에닐-C1∼6 알킬 또는 티에닐옥시-C1∼6 알킬로 이루어진 군 중 1 내지 3개로 치환된 것(이 때, 전술한 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 시클로알킬은 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 아미노기 또는 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기 중 1 내지 3개로 치환될 수 있음)이고,기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,단, R2a가 수소인 경우, R3a로 표시되는 C1∼6 알킬렌은 산성 조건하에서 제거 가능한 보호기에 의해 보호된 히드록시기로 치환될 수 있다.
- 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 효소를 사용하여 가수분해시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:화학식 1d화학식 16상기 식들 중, 화학식 1d에서 모든 기호는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 16에서 Ac는 아세틸이고, 다른 기호는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
- 제1항에서 정의한 화학식 1의 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 이의 비독성 염 또는 이의 시클로덱스트린 포접체를 활성 성분으로 포함하는, 면역 질환, 천식, 비정상적인 골 형성, 신경 세포 사멸, 간 손상, 신염, 고혈압, 심근 허혈 및 수면 장애를 치료 및 예방하는 데 유용한 약학 조성물.
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