KR19990066963A - 반사적 영상화 분석을 위한 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 반사적 영상화 기법을 통해 피검자의 혈관계를 비침해적으로 생체내 분석하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 미가공 반사상(110)을 배경과 맞추어 교정된 반사상(120)을 형성한다. 이 교정된 반사상으로부터 분석상(130)을 분할하되, 분석상(130)이 분석을 위한 해당 화면을 포함하도록 분할한다. 상기 방법 및 장치는, 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도, 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수, 평균 혈구 용적, 혈액의 단위 용적당 혈소판의 수, 및 적혈구 용적과 같은 특징을 측정하는데 사용될 수 있다. 반사상의 가시화도를 향상시키기 위해 교차 편광기(1510,1520)를 사용할 수도 있다.
Description
본 발명은 반사광 분석법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 반사적 분광 영상화 기법을 통해 피검자(subject)의 혈관계를 비-침해적으로 분석하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 반사적 분광 영상화 분석법에 교차-편광기(cross-polarizers)를 사용하는 방법에 관한 것이다.
널리 채택되고 있는 의과대학의 학설에서는, 백혈구 구별을 포함한 전체 혈액의 계측법(CBC + Diff)이 환자의 전반적인 건강을 측정하기 위한 최선의 시험법중 하나라는 점을 교시하고 있다. 이 방법을 통해 의사는 빈혈, 감염, 혈액 손실, 급성 및 만성 질환, 알레르기, 및 다른 증상을 발견 또는 진단할 수 있다. CBC + Diff 분석법에 의하면, 적혈구수, 적혈구 용적(hematocrit), 헤모글로빈 농도를 비롯한 혈중 구성분에 대한 포괄적인 정보, 및 전체 적혈구(RBC) 군의 크기, 모양 및 산소-보유 특성을 나타내는 지수를 알아낼 수 있다. CBC + Diff에 의하면 또한 백혈구의 개수 및 종류와 혈소판의 개수를 알 수 있다. CBC + Diff는 가장 빈번히 의뢰되고 있는 진단 테스트중 하나로서, 미국에서는 년간 약 20억회 정도가 실시된다.
종래의 CBC + Diff 테스트는, 주사기를 통해 환자로부터 정맥혈 샘플을 채취하여 연구소에 분석을 의뢰하는 "침해적" 방식으로 이루어진다. 예를 들어, 사혈자(전문적 채혈 훈련을 받은 사람)는 응고방지제가 수용된 튜브내에 정맥혈 샘플을 수거하여 혈액의 응고를 방지한다. 이 샘플은 이어서 혈액학 연구소로 보내져, 통상적으로 자동식 다변수 분석 기구[예, 쿨터 다이아그노스틱스(미국, 플로리다, 마이애미 소재)에서 제조된 기구]를 통해 처리된다. CBC + Diff 테스트 결과는, 대개 의뢰한 다음날 의사에게 보내진다.
의학적 진단시에는, 혈액의 혈장 성분중에 존재하는 비-세포 성분과 같은 다른 종류의 혈액 성분을 측정할 필요성이 종종 발생한다. 그러한 성분으로는, 예를 들어 혈액 가스 및 빌리루빈을 들 수 있다. 빌리루빈은, 헤모글로빈 및 다른 단백질이 대사에 의해 분해됨에 따라 생성되는 적색 내지 황색 색소이다. 빌리루빈은 간에 의해 혈액으로부터 제거되어 체외로 배출된다. 그러나, 신생아, 특히 조산아의 간은 빌리루빈을 효과적으로 처리할 능력이 없다.
출생시에는 종종 광범위한 부위에 걸쳐 타박상을 입게 됨에 따라, 혈액이 조직내로 유입되고 이곳에서 대사를 통해 분해된다. 이러한 요인 및 다른 의학적 요인으로 인해, 혈류중에 빌리루빈이 누적될 수 있다. 빌리루빈 수치가 충분히 높게 상승할 경우, 다른 체조직 내에도 빌리루빈이 누적되어 황달이 생기게 된다. 황달은 눈에 제일 먼저 나타난다. 빌리루빈 수치가 상당히 높을 경우에는, 보다 깊은 조직(예, 뇌)에 누적되기 시작하여 영구적인 뇌 손상을 가져올 수 있다.
가장 통상적인 빌리루빈 분석 방법은 시험관내 방법에 의한 것이다. 그러한 시험관내 방법에서는, 환자의 혈액 샘플을 침해적으로 채취한다. 형태 성분(적혈구 및 다른 혈구)은 원심분리를 통해 분리하고, 나머지 액상 성분은 화학적으로 반응시킨 후 분광 광도계를 통해 분석한다.
신생아는 그 순환계가 아직 완전히 발달한 상태가 아니므로, 종래의 CBC + Diff 테스트 및 빌리루빈 분석과 같은 침해적 기술에 의하면 신생아에게 특별한 문제가 야기된다. 신생아에 있어서는, 발 뒤꿈치를 1회 이상 찔러 수거관내에 혈액을 반복적으로 흡입 채취하는 "힐 스틱(heel stick)"법을 통해 채혈하는 것이 통상적인 방법이다. 이 방법은, 건강 상태가 좋은 소아라 할지라도 상처를 유발시킨다. 이 방법의 보다 중요한 단점은, 소아의 총 혈액 용적이 낮기 때문에 수혈할 위험이 존재한다는 점이다. 신생아의 총 혈액 용적은 60-70cc/kg(체중)이다. 따라서, 신생아 집중 간호 유닛을 필요로 하는 미숙아(체중 2500g 이하)의 총 혈액 용적은 45∼175cc이다. 조산아 및 다른 병약한 유아는 혈액 용적이 낮고 출생후 적혈구의 생성이 늦기 때문에, 이들 유아들의 채혈시에는 수혈이 필수적이다. 신생아 집중 간호 유닛내에 있는 유아의 수혈시 혈액 은행을 이용하는 횟수는, 심장 흉부 수술시 이용하는 경우 다음으로 많다. 상기 침해적 기술은, 신생아 이외에, 소아, 성인, 화상 환자, 및 특수 간호 유닛내의 환자에 대해서도 실시하기 어려우며, 특히 스트레스를 많이 준다.
연구소 판결과 물리적 검사 결과간에는 계층적 상호 관계가 존재한다. 환자의 물리적 검사 결과 및 연구소 판결간의 차이는 통상적으로 기술적 한계에 의한 것이다. 예를 들어, 빈혈(낮은 헤모글로빈 농도로서 정의)의 진단시에는, 드러난 창백함을 입증하기 위해 종종 헤모글로빈 농도 또는 적혈구 용적을 측정할 필요가 있다. 창백함은, 피부의 홍조가 부족한 상태로서, 종종 진적색의 헤모글로빈이 없거나 또는 그 농도가 낮다는 것을 알려주는 징후이다. 그러나, 다른 요인, 예를 들어 말초 혈관의 수축 또는 피부의 색소 침착에 의한 헤모글로빈의 은닉으로 인해 창백함이 나타날 수도 있다. 외피중에서 특정 부위, 예를 들어 구강 점막, 결막, 입술 및 손톱 밑부분은 상기 요인에 의해 영향을 덜 받기 때문에, 임상의들은 상기 부위에서 빈혈과 관련된 창백함을 보다 정확히 감지해낼 수 있다. 상기 부위중 한곳 이상을 검진하므로써, 헤모글로빈 농도를 비침해적이면서 빠르게 바로 정량 측정할 수 있는 장치를 사용한다면, 빈혈을 확인하기 위해 정맥혈을 채취할 필요는 사라질 것이다. 그러한 장치에 의하면 또한 연구소 결과를 기다리지 않고도 환자를 평가할 수 있다. 그러한 장치는 또한 환자에게 편안함을 준다는 잇점을 가진다.
연조직, 예를 들어 점막 또는 비-착색 피부는 가시광선 및 적외선 부근의 빛을 흡수하지 못하며, 다시말하면 이들 피부는 헤모글로빈이 빛을 흡수하는 분광 영역의 빛은 흡수하지 못한다. 따라서, 혈관계는 분광흐수면에서 주변 연조직 배경과 구별될 수 있다. 그러나, 연조직의 표면은 빛을 강하게 반사시키는 한편, 연조직 자체는 100 미크론만을 투과시킨 후 빛을 효과적으로 분산시킨다. 따라서, 순환계의 생체내 가시화는 저조한 해상도로 인해 어려울 뿐 아니라, 표면으로부터 다중 분산 및 검경 반사를 보상하는 것이 복잡하기 때문에 비실용적이다. 따라서, 미소순환을 포함한 조직(예, 격막)의 얇은 단면(다중 분산 거리보다 작은 범위)을 이용하는 미소순환계중 혈구의 가시화에 대한 연구는 거의 대체적으로 침해적이었는데, 상기 조직은 조직 단면을 통해 입사되는 빛을 이용하여 현미경을 통해 관찰할 수 있다. 타임 게이팅을 통해 다중 분산 영역내로부터 조직 상을 형성시키는 방식을 통해 다른 연구도 실시된 바 있다 (요드, 에이. 앤드 비. 챈스의 문헌 [Physics Today, 1995.3, 34-40] 참고). 그러나, 빛이 분산되고 분산 인자의 계산이 복잡하기 때문에, 그러한 상의 해상도는 제한적이다.
분광 광도계는, 하나이상의 광파장하의 물질을 통해 전자기선을 흡수 또는 희석시키는 것을 기초로 한 분석법을 수반한다. 이 분석법에 사용된 기구는 분광광도계로 칭한다. 간단한 분광광도계는, 방사선원(예, 광 전구); 프리즘 또는 회절 격자 또는 컬러 필터를 포함한 단색광 측정기와 같은 분광 선택 수단; 및 선택된 분광 영역중의 샘플에 의해 입사 및/또는 반사된 빛의 양을 측정하는 하나이상의 감지기(예, 광전지)를 구비하고 있다.
불투명한 샘플(예, 고형물 또는 고-흡수 용액)의 경우에는, 샘플면으로부터 반사된 방사선을 측정하여, 비-흡수 또는 백색 샘플로부터 반사된 방사선과 비교할 수 있다. 이러한 반사 강도를 파장의 함수관계로서 구성하면 반사 스펙트럼이 제공된다. 반사 스펙트럼은 통상적으로 착염 직물 또는 도색면의 색상을 조화시키는데 사용된다. 그러나, 반사 분광광도법은 그 범위 및 정확도가 제한적이기 때문에, 주로 정량 분석보다는 정성 분석에 이용된다. 한편 입사 분광 광도법은, 비어(Beer's) 법칙 (측정된 강도의 로그값은 농도와 직선 반비례 관계에 있다는 법칙)이 적용될 수 있으므로 정량 분석에 통상 사용된다.
표면으로부터 검경 반사된 빛은 유용한 대조(흑 대 백 또는 신호 대 잡음 비), 및 이에 따른 측정 범위 및 직선도를 제한하므로, 정량 분석에는 통상적으로 반사 분광광도 방식을 이용하지 않는다. 표면 작용이 있기 때문에, 측정은 대개 표면에 대해 일정 각도를 두고 실시한다. 그러나, 램버티안 표면과 같은 특수 경우에 한해서는 반사 강도가 관측 각도와 무관하다. 램버티안 표면으로부터 반사된 빛은 모든 방향에서 동등한 밝기를 갖는다(코사인 법칙). 그러나, 양호한 램버티안 표면은 입수가 어렵다. 종래의 반사 분광 광도법에서의 반사광 강도와 농도간의 관계는, 비어 법칙에 따른 입사 분광 광도법에서보다 훨씬 복잡하다. 분광 광도법에 적용될 수 있는 쿠벨카-먼크(Kubelka-Munk) 이론하에서는, 반사광의 강도가 흡수 대 분산의 비율에 걸친 농도와 직접적인 관련이 있을 수 있다.
레이노병(Raynauds), 당뇨병 및 겸상세포 질환을 가진 환자의 손톱 밑부분 미소순환계에 대한 반사광에 대해 일부 영상화 연구가 이루어져 왔다. 이들 연구는 모세관 밀도, 모세관 모양 및 혈류 속도와 관련된 실험 자료를 얻고자 수행된 것으로서, 모세관에 대한 전체적인 물리적 측정에 제한되었다. 분광 측정 또는 개별적 혈구 측정은 이루어지지 않았으며, 속도를 측정하는 데에는 도플러 기법을 사용하였다. 이들 연구에 사용된 비-침해적 방법은 대부분의 환자에게 편안한 방식으로 적용될 수 있었다.
생체내 분석을 위한 하나의 비-침해적 장치는 미국 특허 제4,998,533호(윈켈만)에 개시되어 있다. 윈켈만 장치에서는 상 분석법 및 반사 분광광도법을 사용하여 각각의 혈구 매개변수(예, 혈구 크기)를 측정한다. 이러한 측정은, 개별 혈구들이 가시화될 수 있는 소혈관(예, 모세관)내에서만 이루어진다. 윈켈만 장치는 모세관내에서만 측정이 가능하므로, 윈켈만 장치에 의해 산출된 측정치는 보다 큰 혈관에 대한 측정치를 정확히 반영하지는 못할 것이다. 이러한 부정확성은, 혈액의 비-뉴튼 점도 특성으로 인해, 작은 모세관중의 혈액 용적 대 혈구 용적과의 관계가 일정하게 변하는데 기인된다. 따라서, 윈켈만 장치로는 중심 또는 진(true) 적혈구 용적, 또는 총 헤모글로빈 농도를 측정할 수 없는데, 이들은 큰 혈관(예, 정맥)내의 전체 혈액 용적 대 적혈구 용적의 비에 따라 좌우된다.
윈켈만 장치는, 미소-모세관을 통과하는 개별 혈구들을 측정하므로써 적혈구의 개수에 대한 백혈구의 수를 측정한다. 윈켈만 장치는, 통계적으로 신뢰성이 있는 백혈구 수를 누적시켜 농도를 산출하는 장치이다. 그러나, 미소-모세관을 관통하는 혈액은 백혈구 1개당 약 1000개의 적혈구를 포함하므로, 상기 장치는 비실용적이다. 윈켈만 장치는, 혈소판을 가시화하여 계측할 수 있는 임의의 수단은 제공하지 못한다. 또한 윈켈만 장치는, 모세관 혈장을 가시화하거나, 또는 모세관 혈장의 구성분을 정량하는 임의의 수단을 제공하지 못한다. 윈켈만 장치는 또한, 혈액의 비정상적 구성분(예, 종양 세포)을 감지할 수 있는 수단을 제공하지 못한다.
따라서, 당업계에는 혈관계의 완전한 비-침해적인 생체내 분석을 이룰 수 있는 장치가 요구된다. 또한 혈구 성분(적혈구, 백혈구, 및 혈소판); 혈액 유동성; 혈액 이동 혈관; 혈관계에 걸친 혈관 형성을 고해상도로 가시화시킬 수 있는 장치가 요구된다. 또한, 혈구, 혈구의 정상 성분 및 비정상 성분과, 혈장의 정상 성분 및 비정상 성분을 정량 측정할 수 있는 비-침해적 장치도 요구된다.
본원은 출원 번호 제60/005,836호(1995.10.23), 제60/016,040호(1996.3.23), 제60/016,036호(1996.4.23), 제60/016.037호(1996.4.23), 제60/016,039호(1996.4.23), 및 제60/020,685호(1996.6.27)의 우선권을 주장하고 있다. 상기 출원의 내용은 하기 본문에 참고 인용되어 있다.
도 1은 본 발명의 방법의 한 실시 형태의 블록 도표이다.
도 2는 피검자의 혈관계를 영상화하는 본 발명의 실시 형태에 대한 블록 도표이다.
도 3은 도 2의 단계(220)를 나타낸 블록 도표이다.
도 4는 도 2의 단계(230)를 나타낸 블록 도표이다.
도 5는 혈액학적 질환에 대한 접근이란 표제의 차트를 나타낸 것이다.
도 6A는 본 발명의 사용가능한 모델을 나타낸 것이다.
도 6B는 도 6A에 제시된 사용가능한 모델의 블록 도표이다.
도 7은 도 6A에 제시된 유동학적 포커스된 유동 혈구를 보다 상세히 나타낸 것이다.
도 8A는 쿨터 장치에 의한 연구 결과와 사용가능한 모델에 의한 연구 결과간의 일치 여부를 요약한 차트이다.
도 8B는 헤모글로빈과 각종 빈혈 수준(전체 혈액 용적에 대해 손실된 혈액 용적율(%)과 함수 관계인 헤모글로빈(gm/dL))을 비교 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8C는 23명의 "건강한" 피검자에 대한 헤모글로빈의 비교 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 사용가능한 모델을 사용한 경우의 적혈구 및 혈소판의 상을 나타낸 것이다.
도 10은 비교예로서 사용될 배경(영역 A) 주위의 해당 영역과 유동 스트림내의 해당 영역(영역 B)을 나타낸 것이다.
도 11은 광학적 밀도 대 빌리루빈 농도를 나타낸 차트이다.
도 12는 쵸퍼에 의해 안정화된 반사 분광광도계를 나타낸 것이다.
도 13은 백혈구-분리 혈장의 반사 분광 스캔을 나타낸 것이다.
도 14는 사용가능한 모델에서 수득한 백혈병의 혈구 샘플 상을 나타낸 것이다.
도 15A는 생체내 장치의 한 구체예를 나타낸 블록 도표이다.
도 15B는 도 15A에 제시된 생체내 장치를 더욱 상세히 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명에 사용하기 적합한 컴퓨터 시스템의 블록 도표이다.
도 17A 및 도 17B는 피검자에 사용하기 적합한 본 발명의 실시 형태를 제시한 것이다.
도 18A는 종래의 반사광에 의해 가시화된 잉크-젯 단면이다.
도 18B는 본 발명의 교차-편광기법을 이용하여 반사광에 의해 가시화시킨 잉크-젯 단면이다.
도 19는 적색 아닐린 염료의 반사 분광광도법을 나타낸 구성도이다.
도 20은 본 발명의 반사 색도측정 장치의 한 구체예에 대한 블록 도표이다.
<실시형태에 대한 상세한 설명>
1. 개략
본 발명은 분석, 특히 피검자의 혈관계를 비-침해적으로 생체내 분석하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 이 방법은, 피검자의 혈관계 일부를 영상화하므로써 수행한다. 영상화된 부를 덮고 있는 조직은, 반사상을 형성하기 위해서는 빛을 다중 분산시키지 않고 빛을 투과시켜야 한다. 상을 형성하기 위해서는, 2개의 기준이 부합되어야 한다. 먼저, 영상화될 피검자와 이의 주변 또는 배경간의 광학적 특성(예, 흡수, 회절 지수 또는 분산 특성)의 차이로 인한 상 대조가 존재해야 한다. 둘째, 피검자로부터 수거된 빛이 거의 분산되지 않고 상 포착 수단에 도달해야 한다. 다시말하면 반사상이 다중 분산 길이보다 작은 깊이로 포착되어야 한다. 본원에 사용된 "상"은 상기 2개의 기준을 만족시키는 임의의 상을 칭하는 것이다. 본원에 사용된 "반사상"은 반사광중에 존재하는 피검자의 상을 칭하는 것이다. 상을 포착하는데 필요한 해상도는, 영상화된 부의 공간적 동일성에 의해 좌우된다. 예를 들어 개별 세포의 반사상은 고해상도를 필요로 한다. 큰 혈관의 반사상은 저해상도로도 형성시킬 수 있다. 창백함에 준하여 측정하기에 적합한 반사상은 그 해상도가 매우 낮아야 한다.
따라서, 영상부를 덮고 있는 조직은 피검자의 입술 내부 점막과 같이, 빛을 투과시키며 비교적 얇은 것이 바람직하다. 본원에 사용된 "빛"은 통상적으로 스펙트럼의 적외선부, 가시선부, 및 자외선부를 비롯한 임의의 파장을 가진 전자기 방사선을 통칭하는 것이다. 스펙트럼의 특히 바람직한 부는, 가시광선 및 적외선 부근의 파장과 같이 조직을 비교적 통과하는 부이다. 본 발명의 경우, 빛은 응집된 빛 또는 비-응집된 빛일 수 있으며, 조명은 흔들리지 않거나 또는 펄스광 형태일 수 있다.
반사상을 교정하면 교정된 반사상이 형성된다. 반사상의 교정은, 예를 들면 해당하는 특정 파장을 분리하거나 또는 상의 정지부로부터 상의 이동부를 추출하기 위한 것이다. 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하여 분석상을 형성한다. 이어서 상기 분석상을, 피검자 혈관계의 원하는 특성면에서 분석한다.
본 발명의 방법은, 큰 혈관, 소혈관, 및 모세관 혈장내에서 분석하는데 사용할 수 있다. 본원에 사용된 "큰 혈관"은, 다수개의 적혈구가 나란히 통과하여 흐를 수 있을 정도의 크기를 가진 혈관계내 혈관을 칭하는 것이다. "소혈관"은, 적혈구가 거의 "일렬로" 통과할 수 있을 정도의 크기를 가진 혈관계내 혈관을 칭하는 것이다. 하기에 보다 상술된 바와 같이, 본 발명은 분석된 상에 대해 입사가 아닌 반사 방식을 이용한다. 즉, 혈관계를 "투시"하기 보다는 혈관계를 "관찰"하므로써 상을 형성한다. 또한 상으로부터 단위 용적 또는 농도당 매개변수를 직접 측정할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하여 큰 세포의 반사된 분광상을 제공하므로써, 헤모글로빈(Hb), 적혈구 용적(Hct), 및 백혈구 수(WBC)의 매개변수를 직접 구할 수 있다. 본 발명의 방법을 통해 소혈관의 반사된 분광상을 제공하므로써, 평균 혈구 용적(MCV), 혈구중의 평균 헤모글로빈 농도(MCHC), 및 혈소판 수(Plt)를 직접 구할 수 있다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해서는, 영상화할 피검자의 혈관계 부분에 광원을 비춘다. 반사광은 상 포착 수단을 통해 포착된다. 상 포착 수단은, 본원에 정의된 상을 포착할 수 있는 장치를 의미하는 것이다. 적당한 상 포착 수단으로는 카메라, 필름 매체, 광전지, 광 다이오드, 또는 전하 연결 장치(CCD) 카메라가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 상 교정, 화면 분할, 및 혈액 특성 분석을 위해, 상 교정 및 분석 수단(예, 컴퓨터)을 상 포착 수단과 연결시킨다.
상의 교정은, 1개의 일차 파장 및 1개 이상의 2차 파장을 이용한 다색적 교정일 수 있다. 예를 들어, 이색 교정을 수행하기 위해서는, 반사된 상을 2개부로 분리한다. 이는, 상 분리수단(예, 이색경)을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 방식에 따라, 1개의 상 포착 수단을 사용하여 이색경을 통해 입사된 상의 부분을 포착하는 한편, 1개의 다른 상 포착 수단으로는 이색경에 의해 반사된 상의 부분을 포착한다. 상기 2개의 상 포착 수단에 모두 연결된 상 교정 및 분석 수단은, 한개의 상 부분을 나머지 다른 한 개의 상부분과 비교하여 교정하므로써 교정상을 제공한다.
본 발명을 수행하는 데에는 교차 편광기를 사용하는 것이 바람직하다. 제1 편광기는 피검자의 혈관계중 조명된 부분과 광원 사이의 광로에 배치한다. 제2 편광기 또는 "분석기"는, 조명된 부분과 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된다. 제2 편광기의 편광면은, 제1 편광기의 편광면에 대해 90。를 이룬다. 이러한 교차 편광기 배열에 의하면, 단순히 반사되어 조명된 부분과 완전히 반응하지 않는 빛이 제거됨에 따라, 피검자의 혈관계 및 조직의 조명된 부분과 반응하는 빛에 대한 회수율이 향상될 수 있다. 따라서, 조명된 피검자와 관련된 정보가 없는 빛은 제거된다. 이러한 방식에 의하면, 반사된 상에 대한 상 대조가 상당히 향상되어 조명된 부분의 가시화 효과가 상승된다.
본 발명의 교차-편광 기술은, 대상물의 반사 특성을 육안으로 관찰하거나 또는 광학적으로 측정할 필요가 있는 임의의 용도에 사용할 수 있다. 본 발명의 교차-편광기를 사용하면 작동 범위가 증가할 수 있고, 반사 강도간의 차이를 감지하는 분석 기구의 강도와 농도간의 간단한 상호 관계를 이용할 수 있다. 본 발명의 교차-편광 기술은, 다이 로트 조절, 직물 색상 조절, 종이, 필름 또는 라텍스를 이용한 스트립 실험, 보어스코피 및 오르토스코피 용도와 같은 분야에 이용할 수 있다.
2. 본 발명의 방법
반사광을 사용하여 대상물을 보려면, 표면 아래에서 대상물과 반응하는 빛이 대상물로부터 다시 복귀되어야 한다. 반사상을 사용하는 경우에는, 2개의 특성, 즉 (1) 대상물내 빛의 흡수도; 및 (2) 대상물내 빛의 분산도가 고려되어야 한다. 반사상은, 일정한 투과 면적 및 깊이를 갖는 3차원 상이다. 빛의 투과 깊이 또는 경로 길이는, 3개의 매개 변수, 즉 (1) 빛의 파장, (2) 빛이 반응하는 입자의 크기, 및 (3) 회절 지수에 의해 조절된다. 빛의 파장, 입자 크기, 및 회절 지수가 일정한 경우에는, 투과 깊이가 일정하다. 따라서, 빛의 투과 깊이가 일정하기 때문에, 그러한 반사상중의 단위 면적당 측정치는 단위 부피당 측정치에 비례한다. 면적 측정치는, 일정한 제3 치수(깊이)를 가진 부피 측정치이다.
도 1을 참조하면, 반사된 분광 영상 분석을 위한 본 발명의 방법의 일 실시 형태에 대한 블록 도표(100)가 제시되어 있다. 블록 도표(100)는, 미가공 반사 상(110)을 결과(140)로 전환시키는데 사용된 방법을 도시한 것이다. 미가공의 반사상은, 교정 기능(115)을 적용시키기 이전의 반사상을 의미하는 것이다.
교정 기능(115)을 미가공의 반사상(110)에 적용하여 교정된 반사상(120)을 형성한다. 교정 기능(115)은 미가공의 반사상(110)을 상 배경에 맞게 조절하는 것이다. 일 실시형태에서, 교정 기능(115)은 이색 교정을 통해 실시한다. 이색 교정시에는, 2개의 파장(λ1및 λ2)을 선택한다. λ1상으로부터 λ2상을 빼면, λ1및 λ2에 모두 동일한 방식으로 영향을 미치는 모든 매개 변수가 취소됨에 따라 삭제되어, (λ1-λ2) 상이 형성된다. 생성된 (λ1-λ2) 상은, λ1및 λ2에 다르게 영향을 미치는 매개변수에만 영향을 미친다.
또다른 구체예에서는, 속도 또는 속력 교정을 통해 교정 기능(115)을 실시한다. 속도 교정시에는, t0시점과 t1시점 사이의 미가공 반사상(110)간의 차이를 고려하여 교정된 반사상(120)을 형성한다. 이러한 목적상, 빛에 펄스를 가하고, 또는 상 포착 수단(예, 카메라)을 작동시켜 각기 다른 2개의 상을 즉시 형성시키기 위한 수단이 구비되어야 한다. 속도 교정에 의하면, 미가공 반사상(110)의 정지부로부터 미가공 반사상(110)의 이동부를 추출해낼 수 있다. 이러한 방식에 의하면, 교정된 반사상(120)이 미가공 반사상(110)의 정지부 또는 이동부를 포함하도록 형성된다.
분할 기능(125)이 교정된 반사상(120)에 적용되면 분석상(130)이 형성된다. 분할 기능(125)은 교정된 반사상(120)으로부터 해당 화면을 분할하거나 또는 분리시켜 분석상(130)을 형성한다. 분석상(130)에 분석 기능(135)을 적용시키면 결과(140)가 산출된다. 분할 기능(125)에 의해 분할되는 해당 화면은, 분석 기능(135)에 의해 수행되는 분석 종류에 따라 좌우될 수 있다. 이러한 방식에 의해, 교정된 반사상(120)은, 다양한 분할 기능에 의해 각기 다르게 분할된 많은 해당 화면을 포함할 수 있다.
도 2를 참조하면, 피검자의 혈관계를 반사적 분광 영상화하는 본 발명의 방법에 대한 블록 도표(200)를 제시한 것이다. 단계(210)에서, 피검자의 혈관계 일부를 영상화하면 미가공의 반사상(110)이 형성된다(도 1 참고). 다중 분산되지 않고 반사상을 수득하려면, 조직을 덮고 있는 영상화된 부에 빛이 투과해야 한다. 반사상은 주로 반사광이 단일 분산되어 형성된 것이다. 영상화된 부를 덮고 있는 조직은 빛을 투과시켜야 한다. 특히 적당한 조직은 피검자의 각종 부위(예, 코, 입, 결막, 직장, 및 질)중의 점막이다. 대안적으로, 조산아의 피부 자체는 빛이 적당히 투과한다. 피검자의 입술 내부는 피검자의 혈관계 일부를 영상화하기에 적합한 영역이다. 이러한 방식에 의해, 광원으로부터 제공된 빛은 점막을 투과하여 미소혈관계의 미가공 반사상을 형성한다. 미소혈관계는 큰 혈관 및 소혈관을 모두 포함한다. 미소 혈관계는 그 자체로서 혈관계 전반의 혈관을 대표한다. 입술 내부 미소혈관계의 미가공 반사상은 깊이가 약 50μ 내지 500μ이다. 대안적으로 미소 혈관계는, 사람의 손가락 또는 발 뒷꿈치와 같은 피부 조직을 통해 영상화될 수도 있다.
단계(220)에서는, 미가공 반사상(110)에 교정 기능을 적용시켜 교정된 반사상(120)을 형성한다. 예를 들어, 교정 기능(115)을 미가공 반사상(110)에 적용시켜 이 반사상을 배경과 맞춘다. 다색 교정(예, 이색 교정) 방식을 이용하면, 교정된 반사상으로부터의 빛의 강도, 깊이 및 각도 효과를 없앨 수 있다. 다색 교정시에는, 혈관계의 영상화된 부를 제거하는데 있어서 빛이 관통하는 조직의 착색화 작용을 없앨 수 있다. 조직의 착색화 작용은 동일한 방식으로 빛의 파장에 어느 정도 영향을 미칠 것이며, 다색 교정 방식을 사용하면 착색화 작용이 없어진다. 정지 배경으로부터 이동 혈구를 추출하는 데에는 속도 교정 기능을 적용시킬 수 있다. 속도 교정 기능만을 단독으로 사용할 수 있거나, 또는 다색 교정 기능을 병용할 수 있다.
단계(230)에서는, 교정된 반사상(120)으로부터 화면을 분할하여 분석상(13)을 형성한다. 분석상은, 피검자의 혈관계 특징을 분석하는데 필요한 대상 물질을 포함하도록 형성한다. 예를 들어, 분석하고자 하는 특징은, 큰 혈관을 분석해야 알 수 있는 것, 예를 들면 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도, 또는 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수일 수 있다. 이들 특징의 경우에는, 분석상(130)이 큰 혈관을 포함하도록 분석상(130)을 형성한다. 또다른 예에서는, 분석하고자 하는 특징이, 소혈관을 분석해야 알 수 있는 것, 예를 들면 혈액의 단위 용적당 혈소판의 수, 또는 모세관 혈장내 성분(예, 빌리루빈)의 혈액 단위 용적당 농도일 수 있다. 이들 특징의 경우에는, 분석상(130)이 소혈관을 포함하도록 분석상(130)을 형성한다. 단계(240)에서는, 분석 기능(135)을 이용하여 피검자 혈관계의 특징면에서 분석상(130)을 분석한다.
대안적인 실시 형태에서는, 미가공 반사상으로부터 화면을 분할할 수 있으며, 화면을 교정하여 분석상을 형성할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 교정 기능을 사용하지 않고도 수행할 수 있으므로, 미가공의 반사상으로부터 바로 분석상을 형성할 수도 있다.
도 3은, 미가공 반사상(110)을 교정하여 교정된 반사상(120)을 형성하기 위한 도 2에 제시된 단계(220)의 한 실시 형태를 도시한 블록 도표이다. 단계(302)에서는, 제1 파장 필터(λ1필터)를 미가공 반사상(110)에 적용시켜 제1 여과상을 형성한다. 단계(304)에서는, 제2 파장 필터(λ2필터)를 미가공 반사상(110)에 적용시켜 제2 여과상을 형성한다. 이와 유사한 방식으로 부가의 파장 필터(λ3,λ4,λ5등)를 사용하여 부가의 여과상을 형성할 수도 있다.
단계(306)에서는, 제2 여과상을 제1 여과상으로부터 빼므로써 교정된 반사상(120)을 형성한다. 단계(302-306)의 이색 교정 기능을 실시함에 따라, λ1및 λ2에 모두 동일한 방식으로 영향을 미치는 매개변수가 미가공 반사상(110)으로부터 제거되었다. 제거된 매개변수로는, 빛의 강도, 투과 깊이, 빛의 각도 및 피검자의 혈관계중 영상화된 부를 덮고 있는 조직에 대한 투과도가 있다, 교정된 반사상, 즉 (λ1-λ2)상은, 2개의 파장에 의해 차별적으로 영향을 받는 것들이다. 미가공 반사상(110)에 있어서, 빛의 강도, 빛의 투과 깊이, 및 빛의 각도는 모두 λ1및 λ2에 동일한 방식으로 영향을 미치는 매개 변수이다. 따라서, 이색 교정시에는, 교정된 반사상(120)을 형성하는데 있어서, 미가공 반사상(110)으로부터 빛의 강도 조절, 빛의 투과 깊이, 및 빛의 각도 효과가 제거된다.
단계(306)는 비어 법칙에 따른 방식으로 수행하여, 교정된 반사상 내에서 교정상(120)의 반사 강도에 대한 로그값이 성분(예, 헤모글로빈)의 농도와 반비례하도록 하는 것이 바람직하다. 비어 법칙하에서는, 측정된 반사광 강도의 음수 로그값이 농도와 거의 직선 관계에 있다. 한 실시 형태에서는, 제2 여과상의 로그값을 제1 여과상의 로그값으로부터 빼면 교정된 반사상(120)이 형성되도록 단계(306)를 수행한다. 이러한 방식에서, 교정된 반사상의 반사 강도에 대한 로그값은 교정된 반사상내의 농도와 비례한다. 대안적 구체예에서는, 제1 여과상을 제2 여과상으로 나누어 구한 값을 지수로 한 음수 로그값을 구하여 교정된 반사상(120)을 형성하는 방식으로 수행한다. 이러한 방식도 또한, 교정된 반사상의 반사 강도에 대한 로그값이 교정된 반사상내의 농도와 비례한다.
λ1및 λ2를 적절히 선택하면, 상내에 잔재하는 모든 것이 헤모글로빈 농도와 비례하도록 교정된 반사상(120)을 맞출 수 있다. 이와 같이 할 경우, 한 파장(예, λ1)은 헤모글로빈의 흡수 파장이어야 한다. 피검자의 혈관계내 혈액은 동맥혈 및 정맥혈로 구성된다. 동맥혈은, 폐로부터 신체의 다른 부위로 이동하는 산소 함량이 높은 헤모글로빈(옥시-헤모글로빈)을 함유한 혈액이다. 정맥혈은, 신체의 다른 부위로부터 산소를 공급받기 위해 폐로 이동하는 산소 함량이 낮은 헤모글로빈(데옥시-헤모글로빈)을 함유한 혈액이다. 동맥혈 및 정맥혈은 색상이 다르다. 이러한 색상의 차이를 이용하여 산소(O2) 포화도를 결정할 수 있다. 옥시-헤모글로빈과 데옥시-헤모글로빈의 색상 징후를 이용하면 이들 헤모글로빈 착물을 검출해 낼 수 있다. 다른 헤모글로빈 착물, 예를 들어 카르복시-헤모글로빈(일산화 탄소 함유) 또는 글리코솔레이트화 헤모글로빈(당뇨병 환자중에서 관측되는 글루코즈 헤모글로빈 착물)은 이들 측정을 가능케 하는 분광적 징후이다.
동맥혈과 정맥혈에 의해 동등하게 흡수되는 특정의 유일한 파장이 존재한다. 동맥혈과 정맥혈을 모두 동등하게 흡수하는 파장을 일명 이소베스틱 지점(isobestic point)으로 칭한다. 헤모글로빈에 대한 그러한 이소베스틱 지점은 546nm에 위치한다. 바람직한 실시 형태에서, λ1는, 헤모글로빈의 흡수 밴드의 중심 부근에 위치하면서 이소베스틱 지점 또는 그 부근에 위치하도록 정한다. 적당한 λ1는 550nm이다. 이러한 방식에서는, 큰 혈관이 동맥혈을 운반하는 동맥이거나 또는 정맥혈을 운반하는 정맥인지의 여부와 무관하게, 큰 혈관의 반사된 분광상으로부터 헤모글로빈 농도를 결정할 수 있다.
"블랭크"로서 칭해지는 다른 파장(예, λ2)은 헤모글로빈에 대한 비-흡수 파장이어야 한다. λ2는, 빛의 강도, 투과 깊이, 빛의 각도 및 조직 착색도와 같은 매개변수가 λ2및 λ1모두에 대해 동일한 영향을 미칠 정도로 λ1에 충분히 가깝게 정해져야 한다. 동시에 λ2는, (λ1-λ2) 상에 충분한 신호가 수득될 정도로 λ1와 충분한 거리를 두도록 선택해야 한다. λ1과 λ2사이의 분광 스프레드(spread)는, 상기 나열된 다른 매개변수의 영향 없이도 충분한 신호가 제공되도록 선택해야 한다. 적절한 분광 스프레드를 선택하는 방법을 관련분야의 당업자들은 명백히 알 것이다. 헤모글로빈 측정에 적합한 분광 스프레드는 550nm(흡수 파장)의 제1 파장 및 650nm(비-흡수 파장)의 제2 파장이다. 그러한 분광 스프레드 하에서, 반사광 강도에 있어서의 차이는 헤모글로빈의 농도와 함수관계에 있다.
도 4는, 교정된 반사상(120)으로부터 화면을 분할하여 분석상(130)을 형성하기 위한 도 2에 도시된 단계(230)의 한 실시형태를 도시한 블록 도표를 제시한 것이다. 단계(402)에서는, 광학적 강도 기준을 교정된 반사상(120)에 적용시켜 강도-교정 반사상을 형성한다. 예를 들어, 광학적 강도 기준을 적용시키면, 교정된 반사상중에서 특정 역치 이하의 광학적 강도를 가진 부분을 모두 제거시킬 수 있다. 대안적으로, 광학적 강도 기준을 적용시키면, 교정된 반사상중에서 특정 역치 이상의 광학적 강도를 가진 부분을 모두 제거시킬 수 있다. 또한, 광학적 강도 기준을 적용시키면, 교정된 반사상중 소정 범위내의 광학적 강도를 가진 부분을 그대로 보유시킬 수도 있다.
단계(404)에서는, 강도-교정된 반사상에 크기 기준을 적용시켜 강도- 및 크기 교정된 반사상을 형성한다. 예를 들어, 크기 기준을 적용시키므로써, 강도-교정된 반사상중에서 크기 역치 이하의 모든 부분을 제거할 수 있다. 또한, 크기 기준을 적용시켜, 강도-교정된 반사상중에서 크기 역치 이상의 모든 부분을 제거시킬 수도 있다. 또한, 크기 기준을 적용시켜, 강도-교정된 반사상중에서 소정 범위내의 크기를 가진 부분만을 보유시킬 수도 있다.
단계(406)에서는, 강도- 및 -크기 교정된 반사상에 형태 기준을 적용시켜 분석상(130)을 형성한다. 예를 들어, 형태 기준을 적용시키므로써, 강도- 및 -크기 교정된 반사상중에서, 축으로부터 소정의 거리만큼 한정된 형태를 가진 부분만을 보유시킬 수 있다. 대안적으로, 형태 기준을 적용시키므로써, 강도- 및 -크기 교정된 반사상중에서 평탄한 형태의 경계에 의해 한정된 형태 특성을 가진 부분만을 보유시킬 수 있다. 예를 들어, 경계의 굴곡을 종합해보면 굴곡 지점이 변하는 방식을 판정할 수 있다. 평탄한 형태의 경계를 형태 특징으로 이용하면, 완벽한 원은 형태 특성값이 1이 될 것이다. 상중의 대상물 형태가 완벽한 원형인 아닌 경우에는, 형태 특성값이 1 미만일 것이다. 형태 특성값이 적을수록, 상중의 대상물 경계는 덜 평탄하다. 예를 들어, 상중의 대상물이 타원형인 경우에는 형태 특성값이 약 0.8이다. 또다른 예로서, 길고 가는 형태를 가진 상중의 대상물은 형태 특성값이 약 0.1일 것이다. 형태 기준을 적용시키면, 강도- 및 -크기 교정된 반사상중에서, 소정 범위내의 형태 특성값을 가진 부분만을 보유시킬 수 있다. 대안적으로, 형태 기준을 적용시켜면, 강도- 및 크기- 교정된 반사상중에서, 소정 범위내의 형태 특성을 가진 부분을 삭제시킬 수 있다.
단계(402-406)는, 교정된 반사상(120)으로부터 화면을 분할하여 분석상(130)을 형성시키는 한 실시형태를 나타낸 것이다. 단계(402-406)는 분할 기능(125)의 한 실시 형태를 나타낸 것이다. 본 발명은 이 실시 형태에 제한되지 않는다. 예를 들어, 크기 기준은 교정된 반사상(120)에 직접 적용시킬 수 있다. 형태 기준 역시 교정된 반사상(12)에 직접 적용시킬 수 있다. 또다른 예에서는, 광학적 강도 기준, 크기 기준, 및 형태 기준을 각기 다른 순서에 따라 순차적으로 적용시킬 수 있다. 다른 적당한 기준을 사용하여 교정된 반사상(120)으로부터 화면을 분할할 수도 있으며, 본 발명이 광학적 강도, 크기 및 형태 기준을 사용하는 것에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 움직임(motion)을 기준으로 하여 교정된 반사상(120)으로부터 화면을 분할할 수도 있다. 움직임을 이용하면, 상의 이동부(예, 적혈구)와 비-이동부 또는 서서히 이동하는 부(예, 조직)를 구별해낼 수 있다. 또한, 관련 분야의 당업자에게 공지된 다른 상 대조 강화 기술 및 화면 분할 기술, 예를 들어 공간 주파수, 광학적 흐름, 변수 작동자, 및 강도 막대그래프를 사용할 수 있다.
도 1 내지 도 4에 도시된 방법을 이용하면, 진단 또는 관측 목적을 위해 혈액 매개변수를 비침해적으로 생체내 분석할 수 있다. 문헌 [윈트로브 임상 혈액학, 9판]에서 채택한 도 5는, 혈액 질환의 진단시 3 요소, 즉 (1) 병력, (2) 물리적 관찰 결과; 및 (3) 연구 결과간의 상호관계를 그래프로 도시한 것이다. 도 5는, 물리적 검사(P.E.)에서 산출된 물리적 검사 결과 및 연구 결과간에 존재하는 계층적 상호 관계를 도시한 것이다. 물리적 검사를 통해 헤모글로빈 농도 및 평균 혈구 용적을 비-침해적으로 급속히 결정하면, 정맥혈 샘플을 채혈할 필요가 없을 뿐 아니라 환자의 평가를 위해 연구소에서 시간을 지체할 필요도 없어진다.
이와 유사한 방식으로, 백혈구 수를 비-침해적으로 급속히 결정하면 감염 및/또는 염증의 진단에 도움이 된다. 열이 있는 환자를 검사하므로써 백혈구의 농도가 정상 수치보다 높은지 또는 낮은지의 여부를 결정할 수 있다.
혈액은, 혈장 및 형태 구성분으로 구성되며, 혈관계 전반에 걸쳐 상기 정의된 소혈관 및 대혈관을 관통하여 흐른다. 혈액중의 형태 구성분으로는 적혈구, 백혁구 및 혈소판이 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "혈구"는 혈액의 형태 구성분을 칭하는 것으로서, 적혈구, 백혈구 및 혈소판이 있다. 대혈관의 경우, 혈액의 단위 용적당 혈구의 농도가 일정하므로, 혈관계 전체의 보다 큰 혈관(예, 채혈용 바늘이 삽입될 정도의 크기를 가진 혈관)중의 농도를 예측할 만한 확실한 지침이 된다. 이와는 달리, 적혈구가 거의 일렬로 흐르는 소혈관의 단위 용적당 (농도) 측정치는, 바늘을 삽입하여 채혈할 수 있는 대혈관중의 농도 측정치의 확실한 지침이 되지 못한다. 소혈관에 있어서, 혈구 농도와 혈액 용적간의 관계는 일정하게 변하므로, 그 자체를 대혈관중 혈구 농도의 확실한 지침으로 사용할 수는 없다. 이 효과는, 각기 다른 피검자별, 및 한 피검자중에서도 다른 부위별로 다르므로, 평균치라 하더라도 대혈관에 대한 확실한 지침이 되지는 못한다.
백혈구 구별을 제외한 완전 혈액 측정치(CBC)는 하기 8개의 매개변수에 있어서 다른 측정값을 보인다: (1) 헤모글로빈(Hb); (2) 적혈구 용적(Hct); (3) 적혈구 수(RBC); (4) 평균 혈구 용적(MCV); (5) 혈구내의 평균 헤모글로빈 (MCH); (6) 혈구중의 평균 헤모글로빈 농도(MCHC); (7) 백혈구 수(WBC); 및 (8) 혈소판 수(Plt). 첫 번째 6개 매개변수(1∼6)를 본원에서는 RBC 매개변수로서 칭한다. 농도 측정치(단위 혈액 용적당 측정치)는, Hb, Hct, RBC, WBC, 및 Plt의 값을 산출하는데 필요하다. Hb는 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도이다. Hct는 혈액의 단위 용적당 혈구 용적이다. Hct는 하기 퍼센테이지로서 표현할 수 있다.
(혈구 용적 ÷ 혈액 용적) × 100%
RBC는 혈액 단위 용적당 적혈구의 수이다. WBC는 혈액의 단위 용적당 백혈구수이다. Plt는 혈액 단위 용적당 혈소판의 수이다.
적혈구 지수(MCV, MCH, 및 MCHC)는, 평균 적혈구의 용적, 헤모글로빈 함량, 및 헤모글로빈 농도를 각각 나타내는 혈구 매개변수이다. 적혈구 지수는, 개별 혈구를 측정한 후 개별 혈구 측정치의 평균을 구하므로써 결정할 수 있다. 적혈구는 혈관계 전체를 이동함에 따라 용적이 변하거나 또는 헤모글로빈이 손실되지 않는다. 따라서, 적혈구 지수는 순환시 일정하게 유지되며, 소혈관에서 확실히 측정될 수 있다. 3개의 적혈구 지수는 하기 식의 관계에 있다:
MCHC = MCH ÷ MCV
따라서, 단 2개의 적혈구 지수만이 독립적인 변수이다.
상기 나열된 6개의 RBC 매개변수의 값을 측정하기 위해서는 다음 2개의 기준이 부합되어야 한다. 먼저, 3개의 매개변수를 독립적으로 측정해야 한다. 즉, 3개의 매개변수를 나머지 6개 매개 변수와 무관하게 측정해야 한다. 두 번째, 3개의 독립 측정된 매개 변수중 하나이상은 농도 매개변수(혈액 단위 용적당)이어야 한다. 따라서, 6개의 주요 매개변수값은, 3개(이중 하나이상은 소혈관에서는 측정될 수 없는 농도 측정치임)를 독립적으로 측정하므로써 측정할 수 있다.
본 발명의 한 실시 형태에서, Hb 및 Hct는, 대혈관의 반사적 분광 영상화를 통해 직접 측정하며, MCV는 소혈관의 반사적 분광 영상화를 통해 집적 측정한다. 이러한 방식으로, 3개의 매개 변수를 독립적으로 측정하며, 2개의 매개변수(Hb 및 Hct)는 혈액의 단위 용적당 측정된 농도 매개변수이다. 그러한 실시형태에서, 상기 나열된 6개의 RBC 매개변수는 하기방식으로 측정할 수 있다.
Hb 직접 측정
Hct Hb ÷ MCHC
RBC Hct ÷ MCV
MCV 직접 측정
MCH MCV × (Hb ÷ Hct)
MCHC Hb ÷ Hct
본 발명의 대안적 실시 형태에서, Hb는 대혈관의 반사적 분광 영상화를 통해 직접 측정하고, MCV 및 MCHC는 소혈관의 반사적 분광 영상화를 통해 직접 측정한다. 이러한 방식에서, 3개의 매개변수를 독립적으로 측정하고, 1개의 매개변수(Hb)는 혈액 단위 용적당 측정된 농도 매개변수이다. 그러한 대안적 구체예에서, 상기 나열된 6개의 RBC 매개변수는 하기 방식을 통해 측정할 수 있다.
Hb 직접 측정
Hct 직접 측정
RBC Hct ÷ (MCV × MCHC)
MCV 직접 측정
MCH MCV × MCHC
MCHC 직접 측정
농도 측정치는 단위 용적당 측정치이다. 상기 거론된 바와 같이, 투과 깊이가 일정한 경우, 단위 면적당 구한 측정치는 단위 용적(일정한 깊이하의 용적 측정치)당 구한 측정치에 비례한다. 투과깊이는 파장, 반응하는 입자의 크기, 및 회절 지수와 함수 관계에 있다. 혈액의 경우, 입자 크기 및 회절 지수는 거의 일정하다. 따라서, 각 파장에 대한 투과 깊이는 일정할 것이다.
헤모글로빈은 적혈구 세포의 주성분이다. 헤모글로빈은, 산소 및 이산화 탄소를 혈관계 전체에 걸쳐 운반하는 매개체로서 작용하는 단백질이다. 헤모글로빈은, 특정 흡수 파장(예, 550nm)에서 빛을 흡수하고, 다른 비-흡수 파장(예, 650nm)에서는 빛을 흡수하지 않는다. 비어 법칙하에서, 입사된 빛의 강도 측정치에 대한 로그값은 농도와 직선 반비례 관계에 있다. 하기 4.에서 상술되는 바와 같이, 본 발명의 장치는, 반사광의 강도가 비어 법칙을 따르도록 배열된다. 비어 법칙을 적용시키면, 구체적 혈액 샘플중의 헤모글로빈 농도가 헤모글로빈에 의해 반사된 빛의 음수 로그값과 직선 관계에 있다. 혈액 샘플에 의해 흡수된 550nm의 빛이 많을수록, 550nm의 반사광의 강도는 낮으며, 혈액 샘플중의 헤모글로빈 농도는 높다. 헤모글로빈의 농도는, 흡수 파장(예, 550nm)의 반사광 강도 측정치에 대한 음수 로그값을 구하여 정산할 수 있다. 따라서, 구체적 혈액 샘플의 반사광 강도를 측정하는 경우, 헤모글로빈과 같은 성분의 혈중 농도를 직접 구할 수 있다.
a. 혈액 농도의 정량적 측정
도 1 내지 도 4에 도시된 방법을 사용하면, Hb 및 Hct의 정량적 혈중 농도를 생체내에서 비-침해적으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 피검자의 입술내 점막 아래의 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상이 형성될 수 있다. Hb를 측정하기 위해서는, 이색 교정 방식을 사용하여 미가공의 반사상을 교정하되, 교정된 반사상의 반사광 강도의 로그값이 헤모글로빈의 농도에 반비례하도록 교정한다. 그러한 이색 교정에 적합한 파장은 λ1= 550nm 및 λ2= 650nm이다. 분석상을 교정된 반사상으로부터 분할하되, 분석상이 대혈관을 포함하도록 분할한다. 대혈관 중심 영역중의 평균 반사광 강도를 측정한다. 상기 거론된 바와 같이, 면적 측정치는 용적 또는 농도 측정치에 해당한다. 따라서, 단위 용적당 헤모글로빈 농도는, 대혈관의 중심 부근 영역중의 반사광 강도를 측정하므로써 산출할 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하면 또한 적혈구 용적(Hct)을 구할 수 있다. 헤모글로빈(혈액 용적당 헤모글로빈의 g수)과 적혈구 용적(혈액 부피당 혈구의 용적)간의 차이는, 혈구의 회절 지수를 결정하는 혈구내 헤모글로빈의 농도에 의해 결정된다. 따라서, 주로 순환의 분산 특성에 의해 순환과 배경간의 상 대조가 이루어지는 측정치는 적혈구 용적과 관련이 있을 것이며, 주로 흡수 특성에 의해 산출된 값은 주로 헤모글로빈과 관계가 있을 것이다. 예를 들어, 피검자의 입술내 점막 아래의 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상이 형성될 수 있으며, 이 반사상의 대조는, 혈구의 분산 특성간의 차이를 통해 측정한다. 혈구의 용적을 측정하기 위해서는, 이색 교정 방식을 이용하여 미가공 반사상을 교정하되, 강도가 혈구 농도에 반비례하도록 교정한다. 그러한 이색 교정에 적합한 파장은 900nm (분산 특성으로 인해 적혈구의 색을 진하게 하는 파장) 및 700nm (혈구와 배경간의 대조가 최소로 되는 파장)이다.
b. 혈구의 수
사람의 혈액은 형태 구성분과 혈장으로 구성된다. 형태를 가진 혈구 구성분에는 3개의 기본류, 즉 적혈구, 백혈구 및 혈소판이 있다. 상기된 바와 같이, 적혈구는, 폐로부터 신체의 조직으로 산소를 운반하는 헤모글로빈을 포함한다. 백혈구는 적혈구와 거의 동일한 크기를 가지나 헤모글로빈은 함유하지 않고 있다. 건강한 일반인은, 혈액 1㎟당 약 5,000,000개의 적혈구를 가질 것이며, 혈액 1㎟당 약 7,500개의 백혈구를 가질 것이다. 따라서, 건강한 일반인은 혈관계를 순환하는 670개의 적혈구당 약 1개의 백혈구를 가질 것이다.
본 발명의 방법을 이용하면, 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수를 구할 수 있다. 혈액 흐름 특성과 관련하여 하기 e.에 보다 상술된 바와 같이, 백혈구는 혈류의 주변으로 밀려져 경계부에서 이동하며, 이곳에서 이들은 대조적으로 보이므로 계측 가능하다. 예를 들어, 피검자의 입술안 점막 아래의 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상을 형성할 수 있으며, 이러한 상의 대조는 백혈구의 광학적 특성간의 차이에 의해 결정된다. 이는, 백혈구와 대량 순환(적혈구)간에 분광 차이가 존재하는 경우 최선으로 이루어진다. 이는 통상적으로, 가시 스펙트럼중에서, 헤모글로빈이 빛을 흡수하고 백혈구는 흡수하지 않는 청색부 및 녹색부에서 이루어진다. 따라서 이러한 목적상, 넓은 분광 영역을 사용할 수도 있으며(예, 400nm 내지 600nm), 이색 교정은 불필요하다.
분석상은 미가공 반사상으로부터 분할하되, 분석상이 대혈관을 포함하도록 분할한다. 혈액의 단위 면적당 백혈구의 수는 분석상중에서 계측할 수 있다. 상기 거론된 이유로 해서, 혈액의 단위 면적당 백혈구의 수는 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수에 비례할 것이다.
혈소판은 형태 혈구 성분중 가장 작으며, 통상적으로 직경이 1μ 미만이다. 혈소판은 적혈구에 비해 그 양이 적으나, 백혈구에 비해서는 많다. 건강한 일반인은, 총 약 2조의 혈관계를 순환하는 17개의 적혈구당 약 1개의 혈소판을 가질 것이다. 혈소판은 특정 환경하에서 서로 점착되어, 혈관 벽중에 생성될 수 있는 구멍이 막히는 것을 도울 수 있기 때문에, 혈액의 응고를 돕는다. 따라서 혈소판은, 상해 또는 다른 재난의 발생 동안에 필요한 필수 성분임이 명백하다. 적혈구는, 빛의 특정 파장을 흡수하는 헤모글로빈의 존재로 인해 색상을 띠게 된다. 백혈구 및 혈소판은 가시색을 갖지 않으며, 다시말하면 가시 범위중에 있는 흡광 성분을 함유하지 않는다.
혈관이 손상된 경우 응고 속도의 예상 측정치로서, 혈소판 농도 측정치를 정기적으로 체크해야 한다. 혈소판이 부족하면(예, 혈소판 감소증), 혈관벽이 누출될 수 있어 유해하거나 또는 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명에 이전에는, 혈소판 농도 측정치를 구하기 위해서는, 당해 기술분야에 공지된 침해적 방법을 통해 환자로부터 채혈한 후 혈소판 및 다른 혈구와 관련된 혈소판의 함량을 분석해야 했다. 그러나, 비-침해적 기술을 이용하여 정확한 혈소판 농도 측정치를 구하는 것이 보다 유리할 것이다. 본 발명에 의하면, 채혈과 관련된 위험(예, AIDS, 간염 등)없이도 환자의 혈액을 정확히 측정할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하면, 혈액의 단위 용적당 혈소판의 수를 구할 수 있다. 예를 들어, 피검자의 입술안 점막 아래의 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상을 형성할 수 있다. 혈소판의 수를 계측하려면, 속도 교정 방식을 사용하여 미가공 반사상을 교정할 수 있다. 속도 교정 방식을 수행하려면, t0시점에서의 특정 영역 또는 화면의 미가공 반사상과 t1에서의 동일한 영역 또는 화면의 미가공 반사상 간의 차이를 고려하여 교정된 반사상을 형성한다. 그러한 속도 교정 방식을 통해 형성된 교정된 반사상에 의하면, 정지 배경으로부터 이동 혈구를 추출시킬 수 있다.
이어서, 분석상을 교정된 반사상으로부터 분할하되, 분석상이 소혈관을 포함하도록 분할한다. 분석상중에서 단위 면적당 혈소판의 수를 계측할 수 있다. 혈소판의 계측은 백색등하에서 수행할 수 있으나, 색상 교정을 수행하는데 있어서 반드시 필수적인 것은 아니다. 단위 용적당 혈소판의 수는, 소혈관 영역내 혈소판의 수를 계측하므로써 산출할 수 있으며, 이들은 동일 영역내의 적혈구수와 연관이 있다. 건강한 피검자중의 혈소판 대 적혈구의 비는 1:17로서 거의 일정하다. 아픈 경우, 이 비는 양 방향으로 광범위하게 변할 수 있는데, 약 1:5 내지 약 1:100일 수 있다. 따라서, 혈소판 대 적혈구의 상대적 수치는 진단 도구로서 사용될 수 있다.
요약해보면, 본 발명의 방법에서는, 매개변수간의 공지된 관계를 이용하므로써 혈관계의 여러 특성을 판정할 수 있다.
c. 혈구 지수
본 발명의 방법을 이용하면 평균 혈구 용적(MCV)을 구할 수 있다. 예를 들어, 피검자의 입술안 점막 아래의 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상을 형성시킬 수 있다. 개별 혈구의 상은, "동작 정지(stop action)", 즉 펄스형 조명 및/또는 셔터링을 통해 동작을 정지시키므로써 포착할 수 있다. 평균 혈구 용적을 구하기 위해서는, 속도 교정 방식을 사용하여 미가공 반사상을 교정할 수 있다. t0시점에서의 특정 영역 또는 화면의 미가공 반사상과 t1에서의 동일한 영역 또는 화면의 미가공 반사상 간의 차이를 구하여 교정된 반사상을 형성한다. 그러한 속도 교정 방식을 통해 형성된 교정된 반사상에 의하면, 정지 배경으로부터 이동 혈구를 추출시킬 수 있다.
이어서, 분석상을 교정된 반사상으로부터 분할하되, 분석상이 소혈관을 포함하도록 분할한다. 분석상중의 혈구 영역은 화소(畵素)를 기준으로 하여 측정할 수 있다. 다수의 혈구로 구성된 면적의 평균을 구하므로써, 평균 면적 또는 혈구의 평균 용적간의 관계를 실험을 통해 산출할 수 있다. 일정 형태를 가진 대상물(사람의 적혈구)의 용적 및 면적간의 관계는 하기 식을 통해 구한다:
용적 = (면적)3/2× K
식중, K는 실험을 통해 산출한 형태 계수이다. 당업자들은, 종래의 실험관내 장치를 통해 구하는 바와 같이, 실험을 통해 형태 계수(K)를 용이하게 구할 수 있다. 따라서, 소혈관내의 혈구 면적으로부터 평균 세포 용적을 산출할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하면, 혈구내 헤모글로빈의 평균 농도(MCHC)를 구할 수 있다. MCHC의 측정은, 대혈관내의 Hb 측정시와 유사한 방식을 통해 수행하되, 단 Hb의 측정은 소혈관중의 개별 혈구를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 피검자의 입술내 점막아래 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상을 형성시킬 수 있다. 이어서, 이색 교정 방식을 사용하여 미가공 반사상을 교정하되, 교정된 반사상의 반사광 강도 로그값이 헤모글로빈의 농도와 비례하도록 교정한다. 그러한 이색 교정에 적합한 파장은 λ1= 550nm 및 λ2= 650nm이다. 이어서, 분석상을 교정된 반사상으로부터 분할하되, 분석상이 소혈관내의 개별 혈구를 포함하도록 분할한다. 이로써 혈구의 평균 반사광 강도를 구하고, 이 값을 통해 혈구중 평균 헤모글로빈 농도를 구할 수 있다.
혈구중 평균 헤모글로빈 농도(MCHC)는 또한 하기 식을 통해서도 구할 수 있다.
MCHC = Hb ÷ Hct
Hct 및 Hb는 상기 거론된 방식을 통해 분석상으로부터 직접 구할 수 있다.
혈구내 평균 헤모글로빈(MCH)은 하기 식을 통해 구할 수 있다.
MCH = MCV × MCHC
MCV 및 MCHC는 상기 거론된 방식을 통해 분석상으로부터 직접 구할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하면, 각종 백혈구들을 서로 구별할 수 있다. 백혈구에는 5종류가 있다. 이들 5 종류는 2개의 카테고리로 분류할 수 있는데, 세포질내에 소과립을 포함하는 과립구, 및 세포질내에 과립을 포함하지 않는 비과립구가 있다. 과립구는, 분산 특성으로 인해 분석상중에서 비과립구와 구별될 수 있다. 따라서, 단위 용적당 백혈구의 수를 측정하기 위한 상기 언급된 방법을 이용하면, 단위 용적당 과립구의 수 및 단위 용적당 비과립구의 수를 구할 수 있다. 그러한 정보는 임상적으로 서로 관련이 있다. 과립구의 수가 많다는 것은 박테리아에 감염되었음을 지시해주는 것이며, 비과립구의 수가 많다는 것은 바이러스에 감염되었음을 지시해준다.
d. 혈장 구성분 및 성분
혈장은, 형태 혈구 성분 이외에 혈관내 공간을 차지하는 혈액의 액체부이다. 혈장은 많은 구성분을 함유하는데, 이들중 하나가 빌리루빈이다. 빌리루빈은 헤모글로빈의 분해 산물로서, 혈장중에서 용액 상태로 존재한다. 혈장은, 용액상태로 존재하는 많은 다른 화합물, 및 형태 혈구 성분에 결합된 화합물을 함유한다.
본 발명의 방법을 이용하면, 모세관 혈장중의 구성분 농도를 구할 수 있다. 예를 들어, 피검자의 입술내 점막 아래의 미소혈관계를 영상화시키면 미가공 반사상을 형성시킬 수 있다. 모세관 혈장내의 구성분 농도를 구하기 위해서는, 이색 교정 방식을 통해 미가공 반사상을 교정하되, 교정된 반사상의 반사광 강도의 로그값이 구성분의 농도와 반비례하도록 교정한다. 예를 들어, 모세관 혈장내의 빌리루빈 농도를 구하기 위해서는, λ1= 450 (빌리루빈의 흡수 파장) 및 λ2= 600nm (표준화를 위한 빌리루빈의 비흡수 파장)하의 이색 교정 방식을 적용시킨다.
이어서, 교정된 반사상으로부터 분석상을 분할하되, 분석상이 소혈관중의 모세관 혈장을 포함하도록 분할한다. 이어서 모세관 혈장내 영역중 반사광의 평균 강도를 측정한다. 분석상에서 측정된 반사광 강도는, 분석상중 빌리루빈 농도로 전환시킬 수 있다. 상기 거론된 바와 같이, 반사상은 투과 깊이와 무관하므로, 단위 면적당 밀도의 측정치는 농도에 해당한다. 따라서, 단위 용적당 빌리루빈 농도는, 소혈관내 모세관 혈장 면적중의 반사광 강도를 측정하므로써 구할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하면, 상술된 바와 같이 혈장내 천연 구성분(예, 빌리루빈)을 측정할 수 있다. 본 발명의 방법에 의하면, 혈장내 비-천연 성분(예, 약물)을 측정할 수도 있다. 예를 들어, 혈장내 약물의 농도는, 약물에 대한 흡수 파장과 동일한 λ1및 약물의 비-흡수 파장과 동일한 λ2에 의한 이색 교정 방식을 통해 빌리루빈의 농도 측정 방법과 유사한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 대안적으로, 비-천연 성분은, 분석상중에 나타나는 광학적 특성, 예를 들면 천연 형광성을 통해 검측할 수 있다.
본 발명을 이용하면 또한, 마커, 표지, 또는 택을 통해 혈액의 혈구 성분 및 비-혈구 성분을 측정(천연 및 비-천연)할 수 있다. 예를 들어, 마커, 표지, 또는 택은 잘 공지된 방식, 예를 들어 경구 또는 주입 방식을 통해 피검자의 혈관계내로 주입할 수 있다. 마커는, 모세관 혈장내에 용해된 성분과 결합하여 표지된 혈장 성분을 형성하도록 선택할 수 있다. 대안적으로, 마커는, 혈액의 형태 구성분(예, 혈구)에 자체적으로 결합된 성분에 결합되어 표지된 혈구를 형성하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 광학적 특성을 확인하는 마커, 예를 들어 형광 단백질은 혈관계내로 도입되어, 특정류의 혈구(예, 순환 종양 혈구)에 결합될 수 있다. 이러한 기술은 또한 림프구 아파(sub-sets)와 같은 정상 백혈구의 아류를 측정하는데 사용할 수도 있다. 형광 "플래시"와 같은 방법에 의해서도 분석상중의 광학적 특성을 확인할 수 있다. 이러한 방식으로, 마커에 의해 야기된 형광성 또는 다른 광학적 대조를 감지해 낼 수 있는데, 이로써 마커가 결합된 성분 또는 혈구의 존재를 알 수 있다. 그러한 측정은, 약물 전달성을 평가하는데 유용하다. 모세관 혈장중의 구성분의 존재를 감지하는 데에는 다른 광학적 특성(예, 적외선 부근 또는 자외선 흡수성)을 이용할 수도 있다. 종양 또는 다른 비정상 혈구류도 또한 분광적 지문 확인을 통해 감지할 수 있다.
e. 혈류 특성
특정 백혈구 혈구의 경우, 생체내 혈류를 관찰하면, 이제까지 가장 정교한 실험방법을 이용하여도 입수할 수 없었던 유용한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다. 먼저 백혈구를 혈류 주변에 기계적으로 밀어넣는다. 백혈구가 혈액으로부터 손상 부위로 이동하는 과정은 2 단계로 구성된 것으로 밝혀졌다. 제1 단계에서는, 백혈구와 혈관벽과의 "점착성" 반응이 이루어지기 때문에, 백혈구가 혈류의 가장자리로 이동하고, 그 이동 속도는 적혈구보다 느리다. 제2 단계에서는, 백혈구가 세포벽을 통과하여 이동하므로 순환에서 이탈된다. 이러한 위치와 속도의 특이성을 이용하여 분석상중에서 백혈구를 구별할 수 있다. 백혈구의 상대적 속도를 측정하므로써, 임상의는 감염 또는 염증의 단계 및 심각도를 측정하는데 상당한 도움이 된다: 백혈구의 속도가 느리고 농도가 적당하다는 것은 초기 단계임을 말해주는 것이고, 정상 속도이면서 농도가 높다는 것은 감염 또는 염증의 후기임을 말해주는 것이다.
본 발명의 방법을 이용하면 또한 백혈구의 속도 또는 속력을 구할 수 있다. 예를 들어, 피검자의 입술안 점막 아래의 미소혈관계를 영상화하면 미가공 반사상을 형성시킬 수 있다. 백혈구의 속도를 구하려면, 속도 교정을 통해 미가공 반사상을 교정할 수 있다. 속도 교정을 실시하기 위해서는, t0시점에서의 특정 영역 또는 화면의 미가공 반사상과 t1시점에서의 동일한 영역 또는 장면의 미가공 반사상간의 차이를 구하여 교정된 반사상을 형성하는데, 이때 t0과 t1간의 시차는 공지되어 있다. 그러한 속도 교정을 통해 형성된 교정된 반사상에서는, 정지 배경으로부터 이동 혈구를 추출해낼 수 있다.
이어서, 교정된 반사상으로부터 분석상을 분할하되, 분석상이 대혈관을 포함하도록 분할한다. 백혈구의 속도는, 단위 시간당 백혈구의 움직임을 추적하므로써 구할 수 있다. 백혈구의 속도는 감염/염증의 존재에 대한 지시자로서 사용될 수 있는데, 이것은 적혈구 분할율(ESR)보다 더 특이적일 수 있다.
3. 본 발명의 사용가능한 모델
본 발명의 방법이, 종래의 침해적 혈액 매개변수 측정기술을 이용한 측정치에 비해 정확하면서 신뢰성이 있고 재현가능하며 통계적으로 유의성이 있는 결과를 제공한다는 것을 입증하기 위해, 본 발명의 발명자들은 사용가능한 모델인 장치(600; 도 6A 및 도 6B 참고)를 개발하였다. 장치(600)는 미가공 반사상을 포획하기 위한 시각 수상기(612)를 구비하고 있다. 시각 수상기(612)에는 자이스 액시오버트 모델 135 현미경의 렌즈 유닛을 사용하였다. 초점이 맞춰질 수 있는 광원(614)에 의해 제공된 빛을 시각 수상기(612)를 통해 초점을 맞춰, 유동학적 포커스된 유동 혈구(630)에 반사시킨 후, 다시 동축 방식으로 시각 수상기(612)에 통과시킨다. 광원(614)의 예로는, 이지 앤드 지(미국, 매세츄세츠, 캠브리지 소재)에서 입수한 것과 같은 펄스 제논 아크(arc) 빛이 있다.
미가공 반사상을 보유하고 있는 반사광은, 유동 혈구(630)로부터 시각 수상기(612)를 경유하여 고해상도 비디오 카메라(618)까지의 경로를 관통한다. 카메라(618)로는 전기적 셔터 기능의 고해상도(1024×512 화소 포함) 카메라가 바람직하다. 비디오 카메라의 예로는, 하마마츠 C2400-77의 고해상도(768×497 화소) 전하-연결 장치(CCD) 카메라가 있다. 카메라(618)의 다른 예로는, 9㎛×9㎛ 크기의 화소를 약 1,000,000개 포착할 수 있는 이지 앤드 지(미국, 매세츄세츠, 캠브리지 소재)에서 입수한 고-프레이밍율(300 Hz) 및 고해상도의 디지탈 비디오 카메라를 들 수 있다. 반사광은 동축으로 수거되며, 반사상의 초점은 카메라(618) 면상에 맞춰진다. 펄스 광원(전구)(614)은, 동시-펄스 분리기(640)(도 6B)에 의해 작동되어, 카메라(618)의 프레이밍율과 광원(614) 펄스율간에 동시성이 제공된다. 카메라(618)는 시각 수상기(612)의 확대상 면중에 존재한다.
반사상을 관측할 수 있도록, 시각 수상기(612)와 카메라(618) 사이의 반사광 경로에 아이 피스(eye piece; 615)를 삽입한다. 시각 수상기(612)와 카메라(618) 사이의 반사광 경로에는 또한 상 필터(616)도 삽입된다. 상 필터(616)는 분광 선별 필터로서 작용하여 파장을 통해 반사상을 여과한다.
카메라(618)는, 컴퓨터(620), 예를 들어 이미지 프로 플러스 상 분석 소프트 웨어인 컴팩-P5, 75MHZ 컴퓨터(매릴랜드, 실버 스프링 소재의 미디어 사이버네틱스에서 시판)에 연결된다. 카메라(618)에 포착된 여과상은, 분석을 위해 카메라(618)로부터 컴퓨터(620)로 전송된다. 컴퓨터(620)에는, "프레임 그라버 판", 예를 들어 캐나다, 몬트리얼 소재의 코레코에서 시판되는 오큘러스 F64 상 포착판이 구비되어 있어, 상 데이타를 가진 신호를 카메라(618)로부터 포착한다. 이때, 충분한 디지탈 해상도를 제공하려면 10-비트의 프레임 그라버판을 사용하는 것이 바람직하다. 처리 및/또는 저장이 표시될 수 있도록, 컴퓨터(620)를 하나 이상의 출력 장치(622)에 연결시킨다. 출력 장치(622)는 하드 디스크 드라이브 또는 다른 종류의 저장 장치, 예를 들어 DAT 테이프 드라이브(654), 중앙 처리 장치(CPU), 프린터(예, 레이저 젯 프린터; 652), 컴퓨터 스크린 또는 모니터(예, 비디오 상 모니터; 648), 컴퓨터 모니터(예, 제어 모니터; 650) 등일 수 있다.
카메라(618)의 출력 자료는 또한 레코더(644), 예를 들어 수퍼 VHS 레코더로 전송될 수 있다. 카메라(618) 출력 자료를 컴퓨터(620) 및 레코더(644)로 전송하기 전에, 카메라(618) 출력 자료에 시간 스탬프(642)를 부가시킬 수 있다.
비디오 카메라 기술이 발전함에 따라, 고-프레이밍율하에 작동할 수 있는 화소의 수가 상당히 증가하게 되었다. 수 밀리초로 분리된 1 백만개의 화소를 함유하는 혈류 포착상을 이용하면, 생체내 적혈구를 가시화시킬 수 있으며, 투명 또는 반투명 물질의 박층을 통해 외부 환경으로부터 분리시킨 부위의 혈류를 분석할 수 있다. 고속의 순차적 상의 프레임 사이에 있어서 개별 적혈구의 이동은, 신호 대 잡음비를 향상시키고 정지 배경을 억제시키는데 사용할 수 있다.
시판되는 폴리스티렌 비드를 사용하여 상호관계 계수 >0.99하에 0.94 내지 10㎛의 입자 크기를 동적으로 포착할 수 있는 장치(600)의 기본적인 정확도를 추정해냈다.
장치(600)를 사용하여 혈류의 반사상을 수득하므로써, 혈관계의 생체내 반사상을 형성할 수 있는 사용가능한 모델을 제공하였다. 혈액 공급원(624)으로부터 공급된 혈액은, 연동 펌프(628A)에 의해 화살표 A로 제시된 방향으로 유동 혈구(630)를 경유하여 폐기고(632)까지 펌핑된다. 이와 동시에, 시이드액(sheath fluid) 공급원(626)으로부터 공급된 시이드 액(630)은 연동 펌프(628B)를 통해 화살표 A로 제시된 방향으로 폐기고(632)까지 펌핑된다. 시이드 액은, 혈액을 둘러싼 혈관벽 및 다른 조직을 자극하는 등장 매질이다. 도 7에 보다 상세히 도시된 바와 같이, 샘플 유로(702)의 단면은 시각 수상기(612) 위 부분이 가장 작다. 샘플 유로(702)의 단면이 작아지는 비율을 조절하면, 층형의 흐름이 유지될 수 있다. 샘플 유로(702)의 단면은, 반사상중에 개별 혈구들이 나타날 수 있도록 조절할 수 있다.
사용된 모델은, 유동 혈구 계산기에 사용하도록 개발된 유동학적 포커스된 유동 혈구에 적합한 것이다. 이 유동 혈구에서, 혈액을 함유한 좁은 "샘플 스트림"은 불활성 시이드 액내에 덮히고, 이 조합된 유체 시스템은 약 250㎛ 이격된 2개의 유리판 사이를 유동하도록 되어 있다. 시이드 액의 흐름을 조절하면, 직경이 100㎛ 이상 내지 약 10㎛인 샘플 스트림의 크기를 줄일 수 있으므로, 미소혈관계의 통상적인 모세관을 매우 가깝게 관찰할 수 있다.
이러한 유동 혈구의 경우, 중요한 실험 매개변수는 다음과 같이 각각 조절할 수 있다:
·혈구 속도는, 시이드 액의 유동 용적에 의해 조절되며 100 내지 1,000 ㎛/초일 수 있다.
·샘플 스트림의 직경은, 샘플 유동 용적에 대한 시이드 액의 상대적 유동 용적에 의해 조절되며 10㎛ 내지 100㎛일 수 있다.
·샘플 및 시이드 액 스트림의 유속을 조절하므로써 직경 및 속도에 모두 펄스를 가할 수 있다.
·정지 유리창 또는 시이드 액중 하나에 분산 요소를 부가하므로써 조직 박층(점막) 효과를 촉진시킬 수 있다.
유동 혈구(630)를 관통하는 혈액의 반사상이 보다 잘 보이도록 하기 위해, 장치(600)내에 2개의 편광기를 사용하였다(도 6A 참고). 광원(614)과 시각적 수상기(612) 사이의 광로에 제1 편광기(613A)를 배치하였다. 제2 편광기(613B)는, 영상화된 혈류를 함유한 유동 혈구(630)와 카메라(618) 사이의 반사광 경로내에 배치하였다. 2개의 편광기는, 편광면이 서로에 대해 90。 를 이루도록 "교차 배열" 하였다. 예를 들어, 편광기(613B)의 편광면은 편광기(613A)의 편광면에 대해 90。를 이룬다. 이와 마찬가지로, 편광기(613A)의 편광면은 편광기(613B)의 편광면에 대해 90。를 이룬다. 편광기(613A,613B)를 사용하면, 카메라(618)에 의해 포착된 반사상이 강화되어, 혈구가 배경과 뚜렷이 대조를 이루므로써 혈류가 잘 보일 수 있게 된다. 교차-편광기를 사용함에 따른 가시화의 향상은, 생체내 장치와 관련된 하기 4.에 보다 상술할 것이다. 또한, 장치(600)에 확산 반사기(635)를 사용하므로써 빛을 반사시키고 조직 배경으로부터의 반사를 조장할 수도 있다.
반사광중의 상에 의하면, 장치(600)를 통해 4개의 RBC 매개변수(RBC,MCV,Hb 및 MCHC)를 측정할 수 있음이 입증되었다. 하기 표는, 가능한 모델(장치 600)을 사용하여 구한 값과 쿨터 Stk.S(N = 샘플 수; r = 상호관계 계수)를 사용하여 구한 값 사이의 관계를 요약한 것이다.
| 매개 변수 | N | r |
| Hb | 70 | 0.9 |
| MCHC | 20 | 0.55 |
| MCV | 45 | 0.70 |
| RBC | 38 | 0.63 |
장치(600)를 사용하면, 유동 혈구(630)내에서 혈류의 속도 및 치수를 실험적으로 조정하므로써 생체내 조건을 그대로 조성시킬 수 있다. 장치(600)는 또한, 예를 들어 유동 혈구(630) 대신 시각 수상기(612) 위에 위치한 환자의 손가락중의 혈류를 측정하는데 사용할 수도 있다.
본 발명자들은, 본 발명이 정확한 비-침해적 생체내 결과를 제공하는데 임상적으로 사용될 수 있음을 확인하기 위한 일치 및 관계 연구에 장치(600)를 사용하였다. 장치(600)를 통해 헤모글로빈 농도를 측정하였으며, 혈액 공급원(624)으로는 병원에서 입수한 70개의 혈액 샘플을 사용하였다. 쿨터 다이아그노스틱스(미국, 플로리다, 마이애미 소재)에서 제조한 종래의 쿨터 Stk. S를 사용하여 상기 70개의 혈액 샘플 분석하였다. 70개 샘플에 대해 각각 장치(600) 및 쿨터 장치를 이용하여, 헤모글로빈 농도가 빈혈 증상 또는 정상 상태인지를 판정하였다. 도 8A에 도시된 바와 같이, 70개의 샘플중 67개의 경우, 쿨터 장치에 의한 측정치가 본 발명에 사용가능한 모델을 사용한 측정치와 일치하므로써 96%의 일치성을 나타내보였다. 쿨터 장치에 비해, 장치(600)는 1개의 오류+ (쿨터 장치에 의해서는 정상으로 판정되었으나 실제 빈혈인 경우) 및 2개의 오류- (쿨터에 의해 빈혈로 판정되었으나 실제 정상인 경우)를 나타내 보였다.
장치(600)를 사용하여 여러 차례의 실험을 수행하므로써 혈관계의 여러 특성을 측정하였다. 예를 들어, 장치(600)를 사용하여 유동 혈구를 통해 유동하는 혈액의 상을 형성시켰다. 이어서, 광원(614)으로부터 400nm 내지 1000nm의 빛이 방출되었다. 적당한 상 필터(616)를 선별하여 450nm, 500nm, 550nm, 600nm, 650nm, 700nm, 750nm, 800nm, 850nm, 및 900nm에서 상을 포착하였다. 장치(600)에 의해 수득된 상의 한 예를 도 9에 제시한다. 혈소판은 백색 점으로 제시되는 한편, 적혈구는 진한 음영으로 제시되어 있다.
또한, 모세관 혈장내 또는 소혈관(예, 작은 모세관)내 혈구간의 공간에서도 측정이 가능한지를 확인하기 위해 장치(600)를 사용하였다. 혈구 등과 관련된 상 부분을 무시 또는 삭제하므로써, 비-형태 구성분과 관련된 측정도 가능할 수 있다. 유동학적 포커스된 유동 혈구를 사용하여, 빌리루빈을 4개의 다른 농도로 하여 1/4 전체 혈액 희석물에 첨가했다. 최종 빌리루빈 농도는 6.2g/dl 내지 24.8g/dl 이었다. 제논 플래시 램프를 사용하여 필드를 비추고, 2개의 다른 광학 필터를 사용하여 상을 기록하였는데, 하나는 주로 빌리루빈의 흡수 파장(450nm)에 존재하고 나머지 하나는 빌리루빈의 흡수띠 밖(600nm)에 존재하는 것이다.
상을 찍은 후에는, 분석을 통해, 참고로서 사용할 배경 주변의 해당 영역 또는 화면(영역 A)을 한정하였다(도 10). 유동 혈구를 관통하는 스트림 내부의 해당 영역(630)(영역 B)도 또한 한정하였다. 이어서, 영역 B를 분할하여 적혈구 상을 없앴다. 이는, 영역 B로부터 적혈구를 분리하는 강도 역치를 사용하므로써 수행하였다. 이어서, 영역 B의 나머지 영역에 대한 광학적 밀도를 측정하여 분석을 실시하였다.
도 11은 빌리루빈 농도(mg/dl) 및 광학적 밀도의 구성을 나타낸 것이다. 도 11은, 비흡수 파장(600nm)에 비해 흡수 파장(450nm)에서 광학적 밀도가 상당히 증가함을 보여준다.
쵸퍼 안정화된 반사 분광광도계(도 12)를 사용하여 실험하므로써 백혈구의 반사 특성을 판정하였다. 생성된 반사 분광 스캔은 도 13에 도시하였다(반사도(%)는 파장(nm)과의 함수 관계로서 제시). 도 13은, 백혈구의 반사광이 550nm 주변의 분광 영역에서 비교적 높은 것으로 나타내고 있는데, 이 파장에서의 적혈구 반사광은 헤모글로빈의 흡수에 의해 약해진다. 550nm이 중심인 분광 선택 필터(상 필터 616)를 장치(600)에 사용하여, 100㎛ 유리 모세관내의 백혈구 혈액의 상을 취하였다(도 14 참고). 도 14에 제시된 백혈구 혈액은, 정상 또는 건강한 혈액(7500/㎕)에 비해 많은 수의 백혈구 세포(44,000/㎕)를 보유하였다. 도 14를 참고하면, 백혈구는 밝은 점으로 제시되어 있고, 적혈구는 보다 어두운 배경으로 제시되어 있다.
4. 생체내 장치
도 15A는 피검자 혈관계의 비-침해적 생체내 분석을 위한 생체내 장치(1550)의 한 구체예를 도시한 블록 도표이다. 장치(1500)는, 피검자(대개 1504로서 제시)의 조직을 조명하기 위한 광원(1502)를 구비하고 있다. 광원이 1개로 제시되어 있긴 하나, 본 발명은 1개의 광원을 사용하는 것에만 국한되지 않고 1개 이상의 광원을 사용할 수도 있다. 1개 이상의 광원을 사용하는 실시 형태에서는, 각 광원이 단색 또는 다색을 낼 수 있다. 광원(1502)은 연속 광을 제공하는 펄스, 비-펄스 광원일 수 있는 광, 또는 펄스 또는 비-펄스형중 하나의 작동 형태를 가진 광일 수 있다. 광원(1502)으로는, 예를 들어 펄스형 제논 아크 광, 수은 아크 광, 할로겐 광, 턴스텐 광, 레이저, 레이저 다이오드, 또는 발광 다이오드(LED)가 있다. 광원(1502)은 간섭성 광원 또는 비간섭성 광원일 수 있다.
제1 편광기(1510)는 광원(1502)과 피검자(1504) 사이에 배치한다. 제1 편광기(1510)는 광원(1502)으로부터 빛을 편광시킨다. 제2 편광기(1520)는 피검자(1504)와 상 분리 수단(1540)사이에 배치한다. 편광기(1510,1520)는 서로에 대해 90。 배향된 편광면을 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시 형태에서는, 광원(1502)이 제1 편광기(1510)를 포함하므로써 별도의 제1 편광기(1510)가 필요치 않다. 그러한 실시 형태에서는, 광원(1502)이 편광원, 예를 들어 레이저 또는 레이저 다이오드이고, 제2 편광기(1520)는 편광원(1502)의 편광면에 대해 90。 배향된 편광면을 갖는다.
피검자(1504)로부터 반사된 분광상은, 다중 분산 길이보다 작은 깊이로 반사된다. 상 분리 수단(1540)은 피검자(1504)로부터 반사된 분광상을 2개 이상의 상 부분으로 분리시킨다. 각각의 상 부분은, 상 포착 수단, 예를 들어 상 포착 수단(1560,1570,1565)에 의해 포착된다. 각각의 상 포착 수단은 상 교정 및 분석 수단(1580)에 연결되어 상 교정 및 분석을 수행하므로써 결과(140)를 산출시킨다.
도 15B는 생체내 장치(1500)를 더욱 상세히 도시한 것이다. 광선 분할기(1518)를 사용하여 광원(1502)과 조명된 조직과 반사된 광로(1507) 사이에 광로(1506)를 형성한다. 조명된 조직중의 다중 분산 길이보다 작은 깊이로 반사된 반사상은 반사된 광로(1507)를 따라, 반사상을 포착하기 위한 상 포착 수단(1560)까지 이동한다. 적당한 상 포착 수단(1560)으로는, 상기 정의된 고해상도 상을 포착할 수 있는 장치가 있다. 상 포착 수단은, 분석용 상의 일부 또는 전부를 포착한다. 적당한 상 포착수단으로는 카메라, 필름 매체, 광전지, 광 다이오드, 광검출기, 또는 전하 연결 장치 카메라가 있다. 예를 들어, 1024 x 512의 화소 해상도 및 300Hz의 프레이밍 율을 가진 비디오 카메라 및 전하 연결 장치(CCD) 카메라를 사용할 수 있다. 특히 바람직한 상 포착 수단은 하마마츠 C2400-77의 고해상도 CCD 카메라이다.
상 포착 수단에 필요한 해상도는, 생체내 장치에 의해 수행되는 측정 및 분석 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 헤모글로빈(Hb) 농도를 결정하는데 필요한 상 해상도는, MCV 또는 혈구수와 같은 혈구 측정에 필요한 상 해상도보다 낮다. 예를 들어, 헤모글로빈 농도의 측정은, 광 포착 수단으로서 광 전지, 예를 들어 1개의 적색 광전지 및 1개의 녹색 광전지를 사용하여 측정할 수 있다.
제1 편광기(1510)는, 광원(1502)과 조명된 조직 사이의 광로(1506)에 설치한다. 제1 편광기(1510)는 광원(1502)으로부터 빛을 편광시킨다. 편광기(1510)는 편광면(1512)을 갖는다. 제2 편광기(1520)는, 조명된 조직과 상 포착 수단(1560) 사이의 반사광 경로(1507)에 배치된다. 편광기(1520)는 편광면(1522)을 갖는다. 도 15B에 도시된 바와 같이, 편광면(1512,1522)은 서로에 대해 90。 배향되어 있다. 편광면이 서로에 대해 90。 배향되어 있는 편광기, 예를 들어 편광기(1510,1520)를 본원에서는 "교차-편광기"로 칭한다.
편광기의 효율은, 편광기를 통과하는 입사광의 퍼센테이지와 함수관계에 있다. 편광기로 입사되는 비편광된(불규칙 편광된) 빛의 각 단위에 대해, 완벽한 효율의 편광기는 입사된 빛의 50%를 통과시킬 것이다. 불규칙 편광된 빛이, 교차-편광기로서 배열된 2개의 완벽한 편광기로 입사되는 경우(효율과 무관하게), 모든 빛은 소멸(extinguish)되는데, 즉 제2 편광기를 통과하는 빛이 없을 것이다. 교차 편광기에 의해 소멸되는 빛의 양이 많을 수록(즉, 교차-편광기를 통과하는 불규칙 편광된 빛이 적을수록), 교차 편광기의 흡광도는 커질 것이다. 흡광 계수가 10-3이상(교차-편광기내로 입사되는 불규칙 편광된 광의 각 단위에 대해, 1/1000이 교차 편광기를 통과하는 경우)인 교차-편광기가 본 발명에 사용하기 적합하다. 교차-편광기로는 폴라로이드사(매세츄세츠 소재)에서 시트 편광기로서 시판되고 있는 것이 적합하다.
상기된 바와 같이, 고흡광 편광기를 교차 배열할 경우에는 실제적으로 모든 빛이 소멸된다. 따라서, 본 발명의 장치에 대해 기재된 바와 같이 교차 편광기를 사용한 경우에 예상되는 결과는 조명된 모든 상이 소멸되는 것일 것이다. 본 발명의 장치내에 교차 편광기를 사용할 경우, 예상치 못한 결과, 즉 반사상의 가시화도를 높여주며, 반사상을 사용함에 따른 정량적 분석의 수행 가능성의 향상에 대해 이제부터 설명할 것이다. 반사광은 3개의 성분으로 구성된다. 첫 번째 성분은, 반사시 광원의 상을 보존시키는 "거울 또는 검경 반사" 성분이다. 제2 성분은 "거친 표면 반사" 성분이다. 거친 표면 반사 성분은, 거친 표면에 의해 분산되는 분산광으로서, 광원의 상을 보존시키지 않는다. 그러나, 거울 반사 성분과 거친 표면 분산 성분은 모두 편광 상태가 그대로 유지된다. 마지막 제3 성분은, 통상 "레이레이(Rayleigh) 분산" 성분으로 통상 공지된 "소립자 분산"성분이다. 레이레이 분산 성분은, 조명된 빛의 파장에 비해 작은 입자에 의해 분산되는 빛이다. 따라서, 레이레이 분산 성분은, 탈-편광되어 원래의 편광이 소실되는 반사광의 유일한 성분이다.
서로에 대해 90。 배향된 편광기(1510,1520)와 같은 "교차-편광기"를 통과하는 반사광의 유일한 성분은 레이레이 분산 성분이다. 거울 반사 성분 및 거친 표면 분산 성분은 편광 상태가 그대로 유지된다. 따라서, 제1 방향으로 편광된(편광기(1510)에 의해) 빛의 거울 반사 성분 및 거친 표면 분산 성분이, 제1 방향에 대해 90。 배향된 편광기(1520)를 통과하는 경우에는, 이들 2개의 반사광 성분이 모두 소멸된다. 이와는 달리, 제1 방향으로 편광된 빛의 레이레이 분산 성분은 탈-편광된다. 따라서, 제1 편광 방향에 대해 90。 배향된 편광기를 통과하는 경우, 레이레이 분산 성분은 소멸되지 않는다. 또한, 레이레이 분산 성분은 광원상을 소실시키지 않고, 대상물로부터 균일한 반사 광원을 효과적으로 제공한다.
도 15B를 참고하면, 광원(1502)에 의해 제공된 빛은 편광기(1510)에 의해 제1 방향(1512)으로 편광된다. 이렇게 편광된 빛은 대상물(1504)로부터 반사된다. 반사광의 레이레이 분산 성분은 탈-편광된다. 그러나, 거울 반사 성분 및 거친 표면 분산 성분은 편광기(1510)에 의해 편광 상태가 유지된다. 반사광이, 제1 방향(1512)에 대해 90。를 이룬 제2 방향(1522)으로 배향된 편광기(1520)를 통과하는 경우, 거울 반사 성분 및 거친면 성분은 소멸된다. 따라서, 편광기(1520)를 통과하는 반사광의 유일한 성분은, 방향(1522)으로 탈-편광되고, 입사광과 코사인 각으로 변하는 강도를 지닌 레이레이 분산 성분이다.
서로에 대해 90。 배향된 편광기(1510, 1520)와 같은 교차-편광기를 사용하는 경우에는, 탈-편광된 반사광, 즉 레이레이 분산 성분만이 관찰된다. 거울 반사 성분 및 거친면 분산 성분은 소멸된다. 교차-편광기를 통과하는 빛이 없을 거라는 예상과는 달리, 레이레이 분산에 의해 탈-편광된 빛은 실제적 배경 조명 효과를 제공하므로써, 반사된 상의 가시 효과와 대조, 및 반사상을 사용하여 정량적 분석을 실시할 수 있는 가능성을 상당히 향상시켜 준다. 이와 같은 가시화 및 및 정량 분석 가능성의 향상은, 상기된 바와 같이 교차 편광기를 사용함에 따른 하기 두 결과에 의한 것이다. 먼저, 정량적 측정에 대한 잡음원인 거울 반사 성분 및 거친면 분산 성분이 제거된다. 둘째, 레이레이 분산 성분은, 램버티안 표면으로부터 반사된 빛과 동일한 방식으로 작용하는 "램버티안"이다. 따라서, 레이레이 분산 성분은 관측 각도와 무관하므로, 그 농도는 반사광 강도 측정치로부터 보다 간단히 정산할 수 있다(비어 법칙과 유사).
램버트 법칙에 따르면, 완벽히 반사되는 평면에 의해 지시된 방향으로 방사 또는 반사된 밝기 강도는 표면 방향과 표면에 직각인 방향 사이의 각에 대한 코사인으로서 변한다. 램버티안 표면은 이상적이면서 완벽히 반사되는 표면으로서, 그 표면에 대한 반사광의 휘도는 그 방향과 무관하다. 램버티안 표면으로부터 반사된 빛은, 처음 내린 눈과 같이 모든 각도에서 그 밝기가 동일하다. 대부분의 표면은 램버티안 표면이 아니며, 반사광의 강도는, 표면 효과로 인해 관측 각도에 따라 좌우된다.
본 발명의 교차-편광 기법을 사용함에 따라 수득되는 가시화의 향상은, 도 18A 와 도 18B를 비교하면 알 수 있다. 도 18A는, 교차-편광기를 사용하지 않고 종래의 광학 물품을 사용하여 가시화시킨 블랙 잉크 젯 단면을 도시한 것이다. 잉크젯 단면은, 잉크-젯 단면과 배경 사이의 대조가 비교적 저조하게 이루어지므로 가시화가 어렵다. 도 18B는, 서로에 대해 90。로 배향된 편광기(1510,1520)를 사용하는 본 발명의 교차-편광 기법을 사용하여 가시화시킨 도 18A에 사용된 것과 동일한 블랙 잉크-젯 단면을 도시한 것이다. 도 18B는, 교차-편광기를 사용하여 수득한 가시화 및 대조 효과의 향상을 극적으로 입증해주고 있다. 이 상은, 상이 투과광으로부터 수득된 경우 관찰된 것과 동일한다. 도 18A에 제시된 통상의 반사광에서 볼 수 있는 반사 부분은, 교차-편광기를 사용한 도 18B에서는 제거되었다.
도 15B에 제시된 바와 같이, 대물 렌즈(1517)는 광로(1506) 및 반사광 경로(1507)에 동축으로 배치된다. 대물 렌즈(1517)는 반사상을 확대시킨다. 상 포착 수단(1560)은, 대물 렌즈(1517)의 확대상 면에 배치된다. 대물 렌즈(1517)의 확대도는, 조명된 조직을 가시화시키는데 필요한 최저 확대 수준으로 선택하는 것이 바람직하다. 필요한 확대도는, 상에 사용된 화소의 크기와 함께 가시화시킬 조명 조직내의 대상물의 크기와 함수 관계에 있다. 확대도가 낮은 경우에는, 영역 깊이가 높으나, 상이 보다 조잡하다. 확대도가 높은 경우에는, 영역의 깊이는 낮으나, 움직임에 의해 유발되는 흐림 현상(blurring)이 보다 잘 발생한다. 혈관계중의 혈관은 직경이 통상적으로 10∼40μ이다. 화소의 크기가 혈관 직경당 10 내지 20인 경우에는, 10배 렌즈에 의해 적당한 상이 제공된다. 화소가 보다 작은 크기인 경우에는, 확대도를 보다 낮게 하여 사용할 수 있다.
광로(1506)에 빛을 집중시키기 위해, 편광기(1510)의 한쪽 면에 렌즈(1516)를 배치할 수 있다. 열-배제 필터(1508)를 광원(1502) 앞에 배치하여 열을 배제시키는 것이 바람직하다. 필터(1508)는, 적외선 파장을 차단시키는 차단 필터이다. 필터(1508)는 1000nm 이상의 파장을 차단하도록 배열하는 것이 바람직하다.
상 분리 수단(1540)은 제2 편광기(1520)와 상 포착 수단(1560) 사이의 반사광 경로(1507)내에 배치하여, 반사상을 제1부(1532)와 제2부(1534)로 분리시킨다. 상 분리수단(1540)은 반사광을 다수개의 부분으로 분리시키며, 이 분리된 부분이 2개에만 국한되는 것은 아니다. 반사상의 제1부분(1532)은 상 포착 수단(1560)에 의해 포착된다. 제2부분(1534)은 제2 상 포착 수단(1570)에 의해 포착된다. 제2 상 포착수단(1570)은 상 포착 수단(1560)과 동일하거나 또는 다를 수 있다. 제2 상 포착 수단(1570)은 대물 렌즈(1517)의 확대상 면에 배치된다. 부가의 상 포착 수단을 사용하여, 상 분리수단(1540)에 의해 분리된 부가의 상 부분을 포착할 수도 있다. 대안적인 실시 형태에서는, 1개의 단일 상 포착 수단을 사용하여 반사상의 제1부(1532)와 제2부(1534)를 포착할 수 있다.
특히 바람직한 상 분리 수단은, 특정 파장의 빛을 모두 투과시키는 한편, 특정 파장 이상의 모든 빛은 반사시키는 이색경 또는 다른 형태의 이색 분리기이다. 대안적으로, 특정 파장보다 낮은 모든 빛을 반사시키고, 특정 파장보다 큰 빛은 투과시키는 상 분리수단을 사용할 수도 있다. 다른 적당한 상 분리 수단도 사용할 수 있다.
분광 선택 수단(1552)은, 제2 편광기(1520)와 상 포착 수단(1560) 사이의 반사광 경로(1507)중에 배치할 수 있다. 분광 선택 수단(1552)은, 예를 들어 단색광 측정기, 분광 필터, 프리즘, 또는 회절 격자일 수 있다. 이와 유사하게, 분광 선택 수단(1554)은, 제2 편광기(1520)와 제2 상 포착 수단(1570) 사이의 반사광 경로(1507)에 배치할 수 있다. 분광 선택 수단(1554)은 또한, 예를 들어 단색광 측정기, 분광 필터, 프리즘, 또는 회절 격자일 수도 있다. 분광 선택 수단(1552,1554)의 중심값은, 수행할 분석 종류에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 헤모글로빈 농도를 결정하고자 하는 경우에는, 분광 선택 수단(1552,1554)중 하나의 중심을 550nm에 놓고, 분광 선택 수단(1552,1554)중 나머지는 650nm에 중심을 두는 것이 바람직하다. 빌리루빈 농도를 측정하고자 하는 또다른 예의 경우에는, 분광 선택 수단(1552,1554)중 하나를 450nm에 중심을 두고, 나머지 하나는 600nm에 중심을 두는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 실시 형태에서, 광원(1502)은 다수개의 LED's 형태를 이루는데, 이때 각 LED는 다른 파장의 빛을 방출시킨다. 예를 들어, 3개의 LED를 사용하여 녹색, 청색 및 적색광을 제공할 수 있다. 특정 파장의 광(예, LED)을 방출시키는 광원(1502)을 사용하면, 별도의 분광 선택 수단(1552,1554)을 사용할 필요성을 없앨 수 있다. 1개의 상 포착 수단(1560)을 사용하므로써, 3개의 LED's 각각으로부터 반사상을 포착할 수 있다. 예를 들어, 다중 파장(녹색, 청색 및 적색)에 민감한 1개의 색상 카메라를 사용하므로써, 3색(녹색, 청색 및 적색) LED's 각각으로부터의 반사상을 포착할 수 있다.
상 포착 수단(1560)은, 상 교정 및 분석 수단(1580)에 연결된다. 상 교정 및 분석 수단(1580)은 컴퓨터 또는 다른 종류의 가공 시스템(도 16과 관련하여 하기 보다 상술할 것임)일 수 있다. 신호(1562)는, 상 포착 수단(1560)에 의해 포착된 반사상을 나타내는 것으로서, 이것은 상 포착 수단(1560)에 의해 전송되어 상 교정 및 분석 수단(1580)에 의해 수령된다. 이와 유사하게, 상 포착 수단(1570)은 상 교정 및 분석 수단(1580)에 연결된다. 신호(1572)는 상 포착 수단(1570)에 의해 포착된 반사상을 나타낸 것으로서, 이것은 상 포착 수단(1570)에 의해 전송되어 상 교정 및 분석 수단(1580)에 수령된다. 상 교정 및 분석 수단(1580)은 수령된 반사상을 처리 및 분석한다. 특히, 상 교정 및 분석 수단(1580)을 사용하여 도 2에 제시된 단계(220-240)를 수행할 수 있다. 상 교정 및 분석 수단(1580)은, 하드웨어, 소프트웨어, 또는 하드웨어와 소프트웨어의 조합체를 통해 이들 단계를 수행하도록 배열할 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 상 교정 및 분석 수단(1580)의 예는 도 16에 컴퓨터 시스템(1600)으로 제시하였다. 컴퓨터 시스템(1600)은 1개 이상의 처리기(1604)를 갖추고 있다. 처리기(1604)는 통신 버스(1606)에 연결된다. 각종 소프트웨어의실시 형태는 이 예시적인 컴퓨터 시스템을 통해 설명한다. 이 설명을 보면, 관련 분야의 당업자라면 다른 컴퓨터 시스템 및/또는 컴퓨터 구조물을 사용하여 본 발명을 수행하는 방식을 명백히 알 것이다.
컴퓨터 시스템(1600)은 또한 주 메모리(1608), 바람직하게는 랜덤 액세스 메모리(RAM)을 구비하고 있으며, 또한 제2 메모리(1610)를 구비할 수도 있다. 제2 메모리(1610)는, 예를 들어 하드 디스크 드라이브(1612) 및/또는 플로피 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광학적 디스크 드라이브 등을 나타내는 제거가능한 저장 드라이브(1614)를 갖출 수 있다. 제거가능한 저장 드라이브(1614)는, 잘 공지된 방식을 통해 제거가능한 저장 유닛(1618)을 읽고/또는 이에 기록한다. 제거가능한 저장 유닛(1618)은 플로피 디스크, 자기 테이프, 광학 디스크 등을 나타내며, 이것은 제거가능한 저장 드라이브(1614)에 의해 읽고 기록된다. 잘 알고 있는 바와 같이, 제거가능한 저장 유닛(1618)은, 컴퓨터 소프트웨어 및/또는 데이터가 내장된 컴퓨터 가용성 저장 매체를 갖추고 있다.
대안적 실시 형태에서, 제2 메모리(1610)는, 컴퓨터 시스템(1600)내에 컴퓨터 프로그램 또는 다른 지침을 로딩시킬 수 있는 다른 유사한 수단을 갖출 수도 있다. 그러한 수단은, 예를 들어 제거가능한 저장 유닛(1622) 및 계면(1620)을 포함할 수 있다. 이들의 예로는, 프로그램 카트리지 및 카트리지 계면(예, 비디오 게임 장치중의 부품); 제거가능한 메모리 칩(예, EPROM, 또는 PROM) 및 결합 소켓; 및 소프트웨어 및 데이타를 제거가능한 저장 유닛(1622)으로부터 컴퓨터 시스템(1600)으로 전송시킬 수 있는 다른 제거가능한 저장 유닛(1622) 및 계면(1620)을 들 수 있다.
컴퓨터 시스템(1600)은 또한 통신 계면(1624)를 갖출 수도 있다. 통신 계면(1624)은 소프트웨어 및 데이타를 컴퓨터 시스템(1600)과 외부 장치(예, 상 포착 수단(1560,1570))로 전송시킬 수 있다. 통신 계면(1624)의 예로는 모뎀, 네트웍 계면(예, 에터넷 카드), 통신구, PCMCIA 슬롯 및 카드 등이 있을 수 있다. 통신 계면(1624)을 통해 전송된 소프트웨어 및 데이터는, 전기, 전자기, 광학 또는 다른 신호일 수 있는 신호 형태로서, 이들은 통신 계면(1624)을 통해 수령될 수 있다. 예를 들어 신호(1562,1572)는 채널(1628)을 통해 통신 계면에 제공된다. 채널(1628)은 신호(1562,1572)를 수용하며, 와이어 또는 케이블, 광학 섬유, 전화선, 핸드폰 링크, RF 링크 및 다른 통신 채널을 통해 그 기능을 수행할 수 있다.
본원에서, 용어 "컴퓨터 프로그램 매체" 및 "컴퓨터 가용성 매체"는 통상적으로 제거가능한 저장 장치(1618), 하드 디스크 드라이브(1612)내에 설치된 하드 디스크, 및 채널에 의해 제공되는 신호와 같은 매체를 칭하는데 사용된다. 이들 컴퓨터 프로그램 제품은, 컴퓨터 시스템(1600)에 소프트웨어를 제공하는 수단이다.
컴퓨터 프로그램(일명 컴퓨터 제어 로직으로도 칭함)은 주 메모리(1608) 및/또는 제2 메모리(1610)내에 저장된다. 컴퓨터 프로그램은 또한 통신 계면(1624)을 통해 수령될 수도 있다. 그러한 컴퓨터 프로그램이 작동되면, 컴퓨터 시스템(1600)이 본원에 거론된 바와 같이 본 발명의 특징을 수행할 수 있다. 특히, 컴퓨터 프로그램이 작동되면, 처리기(1604)는 본 발명의 특징을 수행한다. 따라서, 그러한 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 시스템(1600)의 제어기이다.
소프트웨어를 사용하여 본 발명을 수행하는 실시 형태에서는, 컴퓨터 프로그램내에 소프트웨어를 내장시키고, 제거가능한 저장 드라이브(1614), 하드 드라이브(1612) 또는 통신 계면(1624)를 사용하여 컴퓨터 시스템(1600)내에 소프트웨어를 로딩시킬 수 있다. 제어 로직(소프트웨어)을 처리기(1604)로 작동시킬 경우, 처리기(1604)는 본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 기능을 수행할 수 있다.
또다른 실시 형태에서는, 예를 들어 하드웨어 부품(예, 용도 특이적인 집적 회로(ASICs))를 사용하는 하드웨어에서 본 발명을 주로 수행한다. 하드웨어 상태의 기계를 작동시켜 본원에 기재된 기능을 수행하는 것에 대해서는, 관련 분야의 당업자라면 명백히 알 것이다.
또다른 구체예에서는, 하드웨어와 소프트웨어의 조합체를 사용하여 본 발명을 수행한다.
도 17A 및 17B는, 비-침해적 생체내 분석을 수행하기 위해 피검자에 사용하기 적합한 본 발명의 실시 형태를 제시한 것이다. 도 17A는, 탐침(1704), 프린터(1706), 및 처리 및 저장 유닛(1708)를 구비한 콘솔 유닛(1702)를 제시한 것이다. 탐침(1704)은, 피검자의 혈관계 일부, 예를 들어 아래 입술 내부를 영상화하는데 사용된다. 죤슨 앤드 죤슨에서 상표명 "KY" 젤리로 시판되는 에틸 셀룰로즈와 같은 지수 부합 매질, 또는 설탕 시럽을 탐침(1704)에 도포하므로써, 탐침(1704)과 아래 입술 내부 사이를 광학적으로 양호하게 접촉시키거나 또는 밀착시키는 것이 바람직하다.
탐침(1704)에는, 광원(1502)으로부터 하나이상의 상 포착 수단에 걸쳐 도 15에 도시된 부재가 설치되는 것이 바람직하다. 본 발명의 장치가 적절히 수행할 수 있도록 하기 위해서는, 편광기(1510)와 편광기(1520) 사이의 광로에 어떤 것도 배치하지 않으므로써 빛의 탈-편광을 막아야 한다. 예를 들어, 편광기(1510)와 편광기(1520)사이의 광로에 분진이 존재하면, 장치의 성능이 저하될 것이다. 또한, 탐침(1704) 부재는 비-탈편광 물질로 제조하므로써, 상기 물질이 빛을 탈-편광시키지 않도록 하는 것이 바람직할 것이다. 광로중의 탐침(1704) 부품에 특히 바람직한 물질은, 코닥에서 상표명 KODACEL로 시판되는 비-탈편광 플라스틱 물질이다. 광로중의 부품에 적당한 다른 물질은 유리 또는 석영이다. 탐침(1704)의 영상화 단부에 바람직한 물질은 유리이다. 신호(예, 도 15에 제시된 신호(1562 또는 1572))는, 처리 및 저장을 위해 탐침(1704)으로부터 처리 및 저장 유닛(1708)으로 전달된다.
도 17B는 이동성 유닛(1722)을 제시한 것이다. 이동성 유닛(1722)은 탐침(1724) 및 벨트 유닛(1726)을 구비하고 있다. 탐침(1724)은 도 17A에 제시된 탐침(1704)과 유사한 방식으로 배열할 수 있다. 벨트 유닛(1726)은 데이터 저장 및 전송 유닛(1728)을 구비하고 있다. 데이터 저장 및 전송 유닛(1728)은 탐침(1724)으로부터 신호를 받는다. 이들 신호는, 후에 처리할 수 있도록 데이터 저장 및 전송 유닛(1728)에 저장시킬 수 있다. 대안적으로, 이들 신호는 데이터 저장 및 전송 유닛(1728)에 의해, 처리 및 저장을 위한 중앙 처리부(도시되지 않음)로 전송될 수 있다. 중앙 처리부는, 처리된 데이터를 영구 저장하고, 그 결과를 잘 공지된 방식으로 인쇄 및 표시하도록 배열할 수 있다. 벨트 유닛(1726)은 또한, 배터리 또는 다른 적당한 전력 공급원을 위한 소재(1729)를 갖추고 있다.
본 발명의 생체내 장치는, 상기 거론된 본 발명의 방법을 수행하는데 사용할 수 있다. 특히 생체내 장치는, 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 및 빌리루빈 농도를 측정하는데 사용될 수 있다. 생체내 장치는 또한 적혈구 용적 및 평균 혈구 용적을 측정하는데 사용할 수도 있다. 생체내 장치는 또한 혈액 단위 용적당 백혈구의 수 및 혈소판의 수를 측정하는데 사용될 수도 있다. 혈구수(예, 백혈구 또는 혈소판)를 측정하기 위해서는, 상의 분석시 광원을 펄스 광원 또는 플래시 형태로 하여 "동작 정지(stop action)" 상태에서 측정할 수 있도록 한다. 펄스 광원에 의해 이루어진 작동 중지에 의하면, 분석상중의 이동과 관련된 흐림 현상을 예방할 수 있다. 펄스 광원은, 상 포착 수단의 프레이밍 율과 일치시키는 것이 바람직하다. 동작 정지는 또한 상 포착 수단상에서 셔터-누름 작업을 제어하므로써 이룰 수도 있다. 상의 동작 정지 시점은, 분석상중에서 혈구를 계측하고자 하는 때가 바람직하다. 동작 정지는, 다른 비-혈구 계측 매개변수(예, Hb 또는 Hct)를 측정하는 데에도 사용할 수 있다. 그러나, 그러한 다른 매개변수(예, Hb 및 Hct)는 상의 동작 비-정지시에도 측정할 수 있다.
실험을 수행한 후, 새끼 돼지내에서 생체내 장치에 의해 각기 다른 빈혈 수준을 측정하는 종래의 실험 장치를 사용하여 실험 측정한 경우와 비교하였다. 새끼 돼지를 출혈시키는 한편, 염수를 공급하여 새끼 돼지의 체액 용적은 일정하게 유지시켰다. 출혈이 있는 동안 혈액 샘플을 추출한 후, 종래의 쿨터 실험 장치 및 생체내 장치를 각각 사용하여 각기 다른 지점에서 헤모글로빈을 측정하였다. 도 8B는, 쿨터 Stk.S 장치 및 생체내 장치를 사용하여 측정한, 출혈에 의해 유도된 각기 다른 빈혈 수준과 헤모글로빈의 상대적 측정치를 나타낸 그래프이다. 도 8B는, 쿨터 Stk.S의 결과와 HEMOSCAN (생체내 장치) 결과 사이에 높은 상관 관계가 있음을 제시한 것이다(r=0.91).
생체내 장치를 사용한 실험은 23명의 "건강한" 사람을 대상으로 실시하였다. 이 방법에는, 입술상에서 탐침을 사용하여 반사된 분광상을 수거하는 과정이 수반되었다. 탐침은, 소량의 "KY" 젤리를 통해 광학적 접촉 또는 광학적 밀착시킨 상태에서 피검자의 입술면(경-점막)에 배치하였다. 도 8C는, 쿨터 Stk.S 장치 및 HEMOSCAN 생체내 장치를 사용하여 23명의 "건강한" 사람에 대해 측정한 헤모글로빈의 상대적 측정치를 도시한 그래프이다. 그 결과는 83%의 예상 일치성을 보였으며, 상관 관계(r)는 0.68이었다.
5. 시험관내 및 다른 분석 용도
본 발명의 교차-편광 기술을 이용하면, 반사상의 가시화도를 향상시킬 수 있을 뿐 아니라, 혈관계의 비-침해적 생체내 분석 이외의 많은 용도에서 반사상을 이용한 정량적 분석을 수행할 수 있는 가능성을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 교차-편광 기술은 혈액 특성의 시험관내 분석에 용이하게 이용할 수 있다. 상기 거론된 생체내 측정은 또한, 예를 들어 튜브 또는 유동 혈구내의 혈액을 영상화하므로써 생체외에서 수행할 수도 있다. 본 발명의 교차-편광 기술을 이용하면, 정량적 혈액 농도(Hb,Hct), 혈구수(WBC, RBC, Plt), 혈구 특성(MCV, MCHC, 및 과립구), 및 혈장 구성분(빌리루빈, 표지된 혈장 성분, 및 표지된 혈구)을 시험관내에서 측정할 수 있다.
또한 본 발명의 교차-편광 기술을 이용하면, 예를 들어 불투명한 표면상에서 코팅된 염료, 잉크, 및 화학 반응물을 정량적으로 분석 측정할 수 있다. 그러한 정량적 분석은, 혈액 테스트, 임신 테스트 또는 글루코즈 테스트에 사용될 수 있는 것과 같은 "스트립 테스트" 또는 스트립 리더에 사용된다. 본 발명은, 종이 스트립상에서 혈액 구성분을 시험관내 측정하는데 사용할 수 있다. 교차-편광 기술은 또한, 2종 이상의 색상 샘플 사이에 색상 조화가 필요한 용도에 사용할 수도 있다. 본 발명의 교차-편광 기술은 또한 구멍 관측 기술, 또는 임상 용도의 내시경 및 오르토스코프에 이용할 수도 있다.
도 19는, 적색 아닐린 염료의 4개 샘플에 대한 염료 농도와의 함수관계로서 흡수도 단위를 나타낸 그래프이다(1, 3, 10, 및 20배의 농도; 하기 표 1 참고). 라인(1902)은, 종래의 반사된 분광광도 기구를 사용하여 4개 샘플에 대해 수득한 데이터를 제시한 것이다. 그러한 통상의 기구는 대개 작은 작동범위, 통상적으로는 0.0 내지 0.5의 흡수도 단위, 최선의 경우에는 0.0 내지 1의 흡수도 단위를 갖는다. 흡수도 단위가 1이란 것은, 입사 또는 반사된 빛의 강도가 10변수 계수라는 것이다. 종래의 장치는 0.5 이상의 흡수도 단위에 대해 평평하고 비-반응성이므로, 2 지점(10배 및 20배 농도)을 구별할 수 없다. 라인(1902)은 이 영역에서 평평하다. 이와는 달리, 라인(1904)은, 교차 편광기를 갖춘 도 20에 도시된 반사 색도계 장치(2020)를 사용하여 동일한 4개 샘플에 대해 산출한 데이터를 제시한 것이다. 본 발명의 반사 색도계 장치를 사용한 작동 범위는 2개 이상의 흡수도 단위(100의 계수)까지 연장되었다. 본 발명의 반사 색도계 장치를 사용하는 경우 최종 농도(20배)를 측정하는데 있어서의 한계는, 정산시 사용되었던 비트(8비트) 수치이다. 8 비트의 해상도(28=256)는 약 2.41의 흡수도 단위에 해당한다. 흡수도 단위의 수치가 증가하면, 더이상의 비트가 필요하다. 예를 들어, 10 비트(210=1024)는 약 3의 흡수도 단위(1000의 계수)에 해당한다. 20배의 농도를 측정하기 위해서는 15비트가 필요할 것이다. 도 19의 결과는, 본 발명의 교차-편광 기술이 인쇄, 직물, 염료 로트 조절, 스트립 테스트(예, 종이, 필름, 또는 라텍스), 및 색상의 차별화를 필요로 하는 다른 영역에도 이용될 수 있음을 말해준다.
| 농도 | X-편광 | 종래 |
| 20배 | 2.28 | 0.47 |
| 10배 | 2.23 | 0.49 |
| 3배 | 0.87 | 0.27 |
| 1 | 0.20 | 0.08 |
| 0 | 0.00 | 0.00 |
반사 색도계 장치(2020)의 한 실시 형태를 도 20에 제시한다. 장치(2020)는 광원(2022) 및 집광 렌즈(2024)를 갖추고 있다. 통상 2027로 제시되는 편광면을 가진 제1 편광기(2026)는 광원(2022)으로부터 빛을 편광시키는데 사용된다. 제1 편광기(2026)는, 광원(2022)과 조명될 반사 기재(2042) 또는 대상물 사이의 광로에 배치한다. 한 실시 형태에서, 광원(2022)은 제1 편광기(2026)를 포함하고 있으므로, 별도의 제1 편광기(2026)가 필요치 않다. 그러한 실시 형태에서, 광원(2022)은 편광원, 예를 들면 레이저 또는 레이저 다이오드이다. 광선 분할기(2028)는, 제1 편광기(2026)에 의해 편광된 빛을 대물 렌즈(2030)를 통해 대상물(2042)상에 반사시킨다.
통상적으로 2035로 제시되는 편광면을 갖춘 제2 편광기(2034)는 대상물(2042)과 검출 수단(2036) 사이의 반사광 로에 배치된다. 편광면(2035)은 편광면(2027)에 90。를 이룬다. 파장의 선택을 위한 분광 선택 수단(2032), 예를 들어 필터는 반사광 경로에 배치된다.
작동시, 광원(2022)으로부터 제공되는 조명(2038)은 집광 렌즈(2024)를 통과하여 제1 편광기(2026)에 의해 편광된다. 편광된 광(2040)은 광선 분할기(2028)로부터 반사되어 대물 렌즈(2030)를 통해 대상물(2042)상에 포커스된다. 대상물로부터 반사된 반사광(2044)은 렌즈(2030), 광선 분할기(2028), 분광 선택 수단(2032), 및 제2 편광기(2034)를 통과한다. 교차-편광된 반사광(2046)은 감지 수단(2036)에 의해 감지된다.
감지 수단(2036)은 반사광(2046)을 감지하는데 적합한 임의의 장치일 수 있다. 적당한 감지 수단으로는 광감지기, 광전지, 또는 반사광(2046)의 반사광 강도를 감지할 수 있는 다른 장치가 있다. 적당한 감지 수단(2036)으로는 카메라도 있다. 장치(2020)를 사용하면 튜브 또는 유동 혈구내의 혈액을 분석할 수도 있다.
6. 결론
이상과 같이 본 발명의 다양한 실시 형태를 설명하였으나, 이들은 단지 예시적으로 제시한 것일뿐 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 교차-편광 기술은, 조직을 통한 순환을 관측하고자 하는 모든 경우에 이용할 수 있다. 본 발명의 교차-편광 기술은 또한 염색된 조직을 그 자리에서 바로 영상화시키는데 사용할 수도 있다. 본 발명의 교차-편광 기술은, 대상물의 반사 특성을 광학적으로 측정하거나 또는 가시적으로 관찰하는데 필요한 임의의 생체내 또는 시험관내 분석 용도에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기된 예시적 실시형태에 의해 제한되지 않고, 단지 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물에 의해서만 한정되어야 한다.
본 발명은, 반사적 분광 영상화 분석법을 사용하여 혈액을 분석하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 장치의 한 실시형태는, 혈액을 조명하여 광원과 조명된 혈액사이에 광로(light path)를 형성하는 광원을 포함할 수 있다. 제1 편광기를 사용하여 광원으로부터 빛을 편광시킨다. 상 포착 수단을 사용하여 조명된 대상물로부터 반사된 반사상(다중 분산 길이 미만의 깊이를 가짐)을 포착한다. 반사된 상은 조명된 혈액과 상 포착 수단사이의 반사광 경로를 따라 이동한다. 제2 편광기는, 조명된 혈액과 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된다. 제2 편광기의 편광면은, 제1 편광기의 편광면과 90°를 이룬다. 본 발명의 한 특징에서, 광원은 제1 편광기를 포함하며, 제2 편광기의 편광면은 광원에 의해 형성된 편광의 편광면에 대해 90°를 이룬다.
본 발명의 또다른 특징의 장치는, 제2 편광기와 상 포착 수단 사이의 반사광 경로내에 상 분리 수단이 배치되어 있다. 상 분리 수단은, 반사된 상을 여러개의 상으로 분리시킨다. 부가의 상 포착 수단을 사용하여 상기 반사된 여러개의 상을 포착할 수 있다. 분광 선택 수단은, 상 분리 수단과 상 포착 수단 사이의 반사광 경로내에 배치시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 특징에서는 혈액의 분석 방법이 제공된다. 이 방법은, (1) 혈액을 영상화하여, 다중 분산 길이보다 작은 깊이로 반사된 미가공 반사상을 형성시키는 단계; (2) 미가공 반사상을 교정하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계; (3) 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하여 분석상을 형성시키는 단계; 및 (4) 혈액을 특징면에서 분석상을 분석하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 특징의 방법은, 하기 단계를 사용하여 미가공 반사상을 교정할 수 있다: (a) 미가공 반사상에 제1 파장 필터를 적용시켜 제1 여과상을 형성시키는 단계; (b) 미가공 반사상에 제2 파장 필터를 적용시켜 제2 여과상을 형성시키는 단계; 및 (c) 제1 여과상을 제2 여과상으로 나누어 산출한 값을 지수로 한 음수 로그값을 구하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계. 대안적으로, 제1 여과상의 로그값과 제2 여과상의 로그값의 차이를 구하여 교정 과정을 수행할 수도 있다.
본 발명의 방법의 또다른 특징에서는, 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하여 분석 상을 형성시키는 단계에, 교정된 반사상에 하나이상의 기준을 적용시키는 과정이 포함된다. 이들 기준으로는 광학적 강도 기준, 크기 기준, 형태 기준, 또는 다른 공간적 여과 기법을 들 수 있다.
본 발명의 방법은 혈액의 각종 특징을 측정하는데 사용될 수 있다. 그러한 특징으로는, 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도, 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수, 평균 세포 용적, 혈구중의 평균 헤모글로빈 농도, 혈액의 단위 용적당 혈소판의 수, 및 적혈구 용적을 들 수 있다.
본 발명의 방법의 또다른 특징에서는, 제1 편광기에 의해 편광된 빛으로 혈액을 조명할 수 있다. 반사광은, 제1 편광기의 편광면과 90°를 이루는 편광면을 가진 제2 편광기 또는 분석기를 통과하여 미가공 반사상을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 특징에서는, 상기 방법을 사용하여 큰 혈관내의 혈액을 생체내 분석하고, 소혈관내의 혈액을 생체내 분석하여 매개변수(예, 농도 및 혈구수)를 생체내 분석한다. 본 발명의 방법은 또한, 모세관 혈장의 비-세포 특성을 비-침해적으로 생체내 분석하는데 사용할 수도 있다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서는, 대상물의 광학적 특성을 감지하기 위한 장치가 제공된다. 상기 장치는 대상물을 조명하는 광원, 및 조명된 대상물로부터 반사된 반사광을 감지하는 감지 수단을 포함한다. 제1 편광기는 광원으로부터 빛을 편광시키는데 사용된다. 제2 편광기는 대상물과 감지 수단 사이의 반사광 경로내에 배치된다. 제2 편광기의 편광면은 제1 편광기의 편광면과 90°각도를 이룬다. 본 발명의 또다른 특징에서는 광원이 단색이고, 편광된 것이거나, 또는 단색이면서 편광된다.
특징 및 잇점
본 발명의 제1 특징은, 비-침해적인 생체내 혈관계 분석법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 제2 특징은, 형태 혈구 성분(적혈구, 백혈구, 및 혈소판)을 정량 분석할 수 있다는 점이다. 본 발명의 제3 특징은, 비-형태 혈액성분(예, 모세관 혈장)을 정량 분석할 수 있다는 것이다.
본 발명의 제2 특징은, 단위 용적 또는 단위 농도당 헤모글로빈, 적혈구 용적 및 적혈구 개수를 혈관계의 반사적 분광상을 사용하여 측정할 수 있다는 점이다.
본 발명의 제3 특징은, 혈구, 혈관 및 모세관 혈장을 분석상으로 가시화하여 분할할 수 있다는 점이다.
본 발명의 제4 특징은, 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도, 혈액의 단위 용적당 백혈구 개수, 평균 혈구 용적, 혈구중의 평균 헤모글로빈 농도, 혈액의 단위 용적당 혈소판의 수, 및 적혈구 용적을 반사적 분광 영상화 기법을 사용하여 측정할 수 있다는 점이다.
본 발명의 제1 잇점은, CBC + Diff 테스트의 임상적으로 유의적인 매개변수를 급속히 비-침해적으로 측정할 수 있는 수단을 제공하는 점이다. 본 발명은 결과를 즉시 제공한다는 잇점이 있으며, 이로써 간호용 테스트 및 진단에 사용할 수 있다.
본 발명의 제2 잇점은, 침해적인 채혈 기술을 사용하지 않아도 된다는 점이다. 이러한 점은 신생아, 소아, 성인, 화상 환자 및 특수한 간호 유닛내의 환자를 채혈하는 데 따른 어려움 및 통증을 없애준다. 본 발명은 또한, AIDS, 간염 및 다른 혈액-매개 질환에 노출될 위험을 없애준다는 잇점이 있다.
본 발명의 제3 잇점은, 종래의 침해적 기법과 관련된 샘플 운송, 취급 및 폐기상의 비용을 생략하므로써 전체적인 비용을 절약할 수 있다는 점이다.
본 발명의 제4 잇점은, 반사 분광광도법에 있어서 실제적으로 우수한 범위 및 정확성을 제공한다는 점이다. 본 발명은 또한 농도 및 강도간의 간단한 상호관계를 이용할 수 있다는 잇점이 있다.
본 발명의 제5 잇점은, 임의의 대상물에 대한 반사상을 우수하게 가시화하고, 이들 반사상을 정량적 및 정성적으로 분석할 수 있다는 점이다.
본 발명은 첨부된 도면을 참고로 하여 기재한다. 도면중 유사한 번호에 대해서는 동일하거나 또는 기능적으로 유사한 부호로써 지시한다. 또한, 참고번호의 가장 왼쪽 숫자(들)는, 그 참고 번호가 가장 먼저 나오는 도면의 번호이다.
Claims (103)
- 혈액을 조명하는 광원(이 광원과 조명된 혈액사이에 광로가 형성됨);상기 광원으로부터 제공된 빛을 편광시키는 제1 편광기;상기 조명된 혈액으로부터, 다중 분산 길이보다 작은 깊이로 반사된 반사상을 포착하는 상 포착 수단(반사된 상은 조명된 혈액과 상기 상 포착 수단 사이의 반사광 경로를 따라 이동함); 및조명된 혈액과 상기 상 포착 수단사이의 반사광 경로에 배치된 제2 편광기(이 제2 편광기의 편광면은 상기 제1 편광기의 편광면에 대해 90。를 이룸)를 포함하는, 반사적 분광 영상화 기술을 통해 혈액을 분석하는 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 광원이 상기 제1 편광기를 포함하는 장치.
- 제2항에 있어서, 상기 광원이 레이저 다이오드를 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 상 포착 수단이 전하 연결 장치(CCD) 카메라를 포함하는 장치.
- 제4항에 있어서, 상기 상 포착 수단이 광 감지기를 더 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 상 포착 수단이 광 감지기를 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 편광기와 상기 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 분광 선택 수단을 더 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 광원이 펄스광인 장치.
- 제1항에 있어서, 반사상을 제1부와 제2부로 분리시키기 위해, 상기 제2 편광기와 상기 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 상 분리 수단을 더 포함하는 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 상 분리 수단이 이색경을 포함하고, 반사상의 제1부는 상기 이색경을 통해 상기 상 포착 수단에 입사되고, 반사상의 제2부는 상기 이색경에 의해 반사되는 장치.
- 제10항에 있어서, 반사상의 제2부를 포착하는 제2 상 포착 수단을 부가로 포함하는 장치.
- 제11항에 있어서, 상기 제2 상 포착 수단이 전하 연결 장치(CCD) 카메라를 포함하는 장치.
- 제11항에 있어서, 상기 이색경 및 상기 제2 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 분광 선택 수단을 더 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 반사상을 다수개의 부분으로 분리시키기 위해, 상기 제2 편광기와 상기 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 상 분리 수단을 더 포함하고, 반사상의 제1부는 상기 상 포착 수단에 의해 포착되는 장치.
- 제14항에 있어서, 제2 상 포착 수단을 더 포함하고, 상기 다수개의 부분은 2개로서, 반사상의 제2부는 상기 제2 상 포착 수단에 의해 포착되는 장치.
- 제15항에 있어서,상기 상 분리 수단과 상기 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 제1 분광 선택 수단; 및상기 상 분리 수단과 상기 제2 상 포착 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 제2 분광 선택 수단을 더 포함하는 장치.
- 제16항에 있어서, 상기 제1 분광 선택 수단의 중심이 550nm의 파장에 존재하고, 제2 분광 선택 수단의 중심은 650nm의 파장에 존재하는 장치.
- 제1항에 있어서, 반사상을 교정 및 분석하기 위해 상기 상 포착 수단에 연결된 상 교정 및 분석 수단을 더 포함하는 장치.
- 제18항에 있어서, 상기 상 교정 및 분석 수단이 컴퓨터를 포함하는 장치.
- 혈액을 조명하는 광원;광원, 조명된 혈액과, 상기 조명된 혈액으로부터 반사된 반사상(다중 분산 길이보다 작은 깊이를 가짐)의 반사 경로사이에 광로를 형성시키는 광선 분할기;상기 광원으로부터 빛을 편광시키는 제1 편광기;반사상을 포착하는 카메라; 및조명된 혈액과 상기 카메라 사이의 반사광 경로에 배치된 제2 편광기(이 제2 편광기의 편광면은 상기 제1 편광기의 편광면에 대해 90。를 이룸)를 포함하는, 반사적 분광 영상화 기법에 의한 혈액 분석 장치.
- 제20항에 있어서, 상기 광원이 상기 제1 편광기를 포함하는 장치.
- 제21항에 있어서, 상기 광원이 레이저 다이오드를 포함하는 장치.
- 제20항에 있어서, 상기 광원이 펄스 광인 장치.
- 제20항에 있어서, 상기 광원과 조명된 혈액 사이의 광로에 배치된 열 배제필터를 더 포함하는 장치.
- 제20항에 있어서, 반사상을 확대시키기 위해 상기 광선 분할기와 조명된 혈액 사이에 배치된 대물 렌즈를 더 포함하고, 상기 카메라는 상기 대물 렌즈의 확대상 면중에 존재하는 장치.
- 제20항에 있어서,반사상을 분리시키기 위해 상기 제2 편광기와 상기 카메라 사이의 광로에 배치된 이색경(반사상의 제1부는 이 이색경을 통해 상기 카메라에 입사되고, 반사상의 제2부는 이 이색경에 의해 반사됨); 및반사상의 제2부를 포착하는 상 포착 수단을 더 포함하는 장치.
- 제26항에 있어서, 상기 상 포착 수단이 제2 카메라를 포함하는 장치.
- 제26항에 있어서, 상기 상 포착 수단이 광 감지기를 포함하는 장치.
- 제27항에 있어서,상기 이색경과 상기 카메라 사이의 광로에 배치된 제1 분광 선택 필터; 및상기 이색경과 상기 제2 카메라 사이의 광로에 배치된 제2 분광 선택 필터를 더 포함하는 장치.
- 제29항에 있어서, 상기 제1 분광 선택 필터의 중심이 550nm의 파장에 존재하고, 상기 제2 분광 선택 필터의 중심은 650nm의 파장에 존재하는 장치.
- 제20항에 있어서, 반사상을 분석하기 위해 상기 카메라에 연결된 컴퓨터를 더 포함하는 장치.
- (1) 혈액을 영상화하여, 다중 분산 길이보다 작은 깊이로 반사된 미가공 반사상을 형성시키는 단계;(2) 미가공의 반사상을 교정하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계;(3) 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하여 분석상을 형성시키는 단계; 및(4) 분석상을, 혈액의 특징면에서 분석하는 단계를 포함하는 혈액의 분석 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(2)가,(a) 미가공 반사상에 제1 파장 필터를 적용시켜 제1 여과상을 형성시키는 단계;(b) 상기 미가공 반사상에 제2 파장 필터를 적용시켜 제2 여과상을 형성시키는 단계; 및(c) 제1 여과상을 제2 여과상으로 나누어 구한 값을 지수로 한 음수 로그값을 구하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(2)가, 속도 교정 기능을 적용시키므로써 미가공 반사상의 이동부를 미가공 반사상의 정지부로부터 추출하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제33항에 있어서, 제1 파장 필터가 이소베스틱 지점(isobestic point)에 위치한 제1 파장에 중심이 있는 방법.
- 제33항에 있어서, 제1 파장 필터의 중심이 550nm의 제1 파장에 존재하고, 상기 제2 파장 필터의 중심은 650nm의 제2 파장에 존재하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(3)이, (a) 교정된 반사상에 광학적 강도 기준을 적용시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 단계(3)이, (b) 교정된 반사상에 크기 기준을 적용시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 크기 기준을 사용하여 큰 혈관을 분석상으로 분할하고, 큰 혈관은 다수개의 적혈구가 나란히 상기 혈관을 통과하기에 충분한 크기를 가지는 방법.
- 제38항에 있어서, 크기 기준을 사용하여 소혈관을 분석상으로 분할하고, 소혈관은 적혈구가 실제적으로 일렬로 상기 혈관을 통과할 정도의 크기를 가지는 방법.
- 제38항에 있어서, 단계(3)이, (c) 교정된 반사상에 형태 기준을 적용시키는 단계를 부가로 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(3)이, 공간 주파수를 이용하여 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(4)가,(a) 분석상의 평균 반사광 강도를 측정하는 단계; 및(b) 분석상의 평균 반사광 강도를 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(4)가, (a) 분석상중의 백혈구수를 측정하여 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(4)가, (a) 분석상으로부터 평균 혈구 용적을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(4)가, (a) 분석상중의 혈소판을 계측하여 혈액 단위 용적당 혈소판의 수를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(4)가, (a) 분석상중의 혈액 단위 용적당 혈구 용적을 측정하여 적혈구 용적(hematocrit)을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(4)가,(a) 분석상 중의 혈액 단위 용적당 세포 용적을 측정하여 적혈구 용적(Hct)을 측정하는 단계;(b) 분석상의 평균 반사광 강도를 측정하는 단계;(c) 분석상의 평균 반사광 강도를 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도(Hb)로 전환시키는 단계; 및(d) 분석상으로부터 평균 혈구 용적(MCV)을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제48항에 있어서, (5) 식 RBC = Hct/MCV을 통해 적혈구의 수(RBC)를 측정하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제48항에 있어서, (5) 분석상으로부터 혈구중의 평균 헤모글로빈 농도(MCHC)를 측정하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, (5) 식 MCH = MCV × MCHC 을 통해 혈구중의 평균 헤모글로빈을 측정하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 분석상이 모세관 혈장을 포함하도록 교정된 반사상으로부터 분석상을 분할하는 방법.
- 제52항에 있어서, 단계(4)가,(a) 분석상의 평균 반사광 강도를 측정하는 단계; 및(b) 분석상의 평균 반사광 강도를 혈액의 단위 용적당 빌리루빈 농도로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제53항에 있어서, 단계(2)가,(a) 미가공 반사상에 제1 파장 필터를 적용시켜 제1 여과상을 형성시키는 단계;(b) 미가공 반사상에 제2 파장 필터를 적용시켜 제2 여과상을 형성시키는 단계; 및(c) 제1 여과상을 제2 여과상으로 나누어 구한 값을 지수로 한 음수 로그값을 구하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제54항에 있어서, 제1 파장 필터의 중심이 450nm의 제1 파장에 존재하고, 제2 파장 필터의 중심은 600nm의 제2 파장에 존재하는 방법.
- 제52항에 있어서, 단계(4)가, (a) 혈액내로 도입된 마커에 의해 발생된 광학적 대조를 감지하는 단계를 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 마커를 사용하여 모세관 혈장내의 화합물을 검출하는 방법.
- 제56항에 있어서, 마커를 사용하여 혈액내 혈구에 부착된 화합물을 검출하는 방법.
- 제52항에 있어서, 단계(4)가, (a) 혈장의 천연 성분을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 단계(4)가, (a) 혈장의 비-천연 성분을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(1)이,(a) 제1 편광기에 의해 편광된 빛으로 혈액을 조명하는 단계; 및(b) 혈액으로부터 반사된 반사상을 포착하는 단계로서, 반사상은 제1 편광기의 편광면에 90。를 이루는 편광면을 가진 제2 편광면을 통과하는 단계를 포함하는 방법.
- (1) 제1 편광기에 의해 편광된 빛으로 피검자의 혈관계의 일부를 조명하는 단계;(2) 조명된 부분으로부터 반사된 반사상을 포착하는 단계로서, 반사상은 제1 편광기의 편광면에 대해 90。를 이루는 편광면을 가진 제2 편광기를 통과하므로써 미가공 반사상을 형성하는 단계;(3) 미가공 반사상을 교정하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계;(4) 화면이 큰 혈관(이 혈관은 적혈구가 혈관을 나란히 통과하기에 충분한 크기를 가짐)을 포함하도록 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하여 분석상을 형성시키는 단계; 및(5) 분석상을 분석하여 큰 혈관내 혈액의 특성을 규명하는 단계를 포함하는, 혈관내 혈액을 비-침해적으로 생체내 분석하는 방법.
- 제62항에 있어서, 단계(4)가,(a) 교정된 반사상에 광학적 강도 기준을 적용시켜 강도 교정된 반사상을 형성시키는 단계;(b) 강도 교정된 반사상에 크기 기준을 적용시켜 강도 및 크기 반사상을 형성시키는 단계; 및(c) 강도 및 크기 교정된 반사상에 형태 기준을 적용시켜 분석상을 형성시키는 단계중 하나이상을 포함하는 방법.
- 제63항에 있어서, 단계(5)가,(a) 분석상의 평균 반사광 강도를 측정하는 단계; 및(b) 분석상의 평균 반사광 강도를 혈액의 단위 용적당 헤모글로빈 농도(Hb)로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제63항에 있어서, 단계(5)가, (a) 분석상중의 혈액 단위 용적당 혈구의 용적을 측정하여 적혈구 용적(Hct)을 판정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제62항에 있어서, 단계(2)를 동작의 정지 없이 수행하는 방법.
- 제66항에 있어서, 단계(5)가, (a) 분석상 중의 백혈구를 계측하여 혈액의 단위 용적당 백혈구의 수를 판정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제64항에 있어서, 단계(3)이, 550nm에 중심이 있는 제1 파장 및 650nm에 중심이 있는 제2 파장을 사용하는 이색 교정 방식을 적용시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제66항에 있어서, 단계(5)가,(a) 분석상중의 과립구를 계측하는 단계; 및(b) 분석상중의 비과립구를 계측하는 단계를 포함하는 방법.
- 제67항에 있어서, 단계(1)을 400nm 내지 600nm 범위의 빛을 사용하여 수행하는 방법.
- 제62항에 있어서, 단계(5)가, (a) 피검자의 혈관계내로 도입된 마커에 의해 발생된 광학적 대조를 감지하는 단계를 포함하는 방법.
- 제71항에 있어서, 마커를 사용하여 피검자의 혈관계 중 세포에 부착된 화합물을 검출하는 방법.
- 제62항에 있어서, 단계(5)가, (a) 헤모글로빈 착물을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
- (1) 제1 편광기에 의해 편광된 빛으로 피검자의 혈관계의 일부를 조명하는 단계;(2) 조명된 부분으로부터 반사된 반사상을 포착하는 단계로서, 반사상은 제1 편광기의 편광면에 대해 90。를 이루는 편광면을 가진 제2 편광기를 통과하여 미가공 반사상을 형성하는 단계;(3) 미가공 반사상을 교정하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계;(4) 화면이 소혈관(이 소혈관은 적혈구가 실제적으로 일렬로 혈관을 통과할 정도의 크기를 가짐)을 포함하도록 교정된 반사상으로부터 화면을 분할하여 분석상을 형성시키는 단계; 및(5) 분석상을 분석하여 소혈관내 혈액의 특성을 규명하는 단계를 포함하는, 소혈관내 혈액을 비침해적으로 생체내 분석하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(2)를 동작의 정지없이 수행하는 방법.
- 제75항에 있어서, 단계(5)가, (a) 분석상중의 혈소판을 계측하여 혈액의 단위 용적당 혈소판의 수를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제74항에 있어서, 분석상이 모세관 혈장을 포함하도록 교정된 반사상으로부터 분석상을 분할하는 방법.
- 제77항에 있어서, 단계(5)가,(a) 분석상의 평균 반사광 강도를 측정하는 단계; 및(b) 분석상의 평균 반사광 강도를 혈액의 단위 용적당 빌리루빈 농도로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제78항에 있어서, 단계(3)이, 450nm에 중심이 있는 제1 파장과 600nm에 중심이 있는 제2 파장을 사용하는 이색 교정 방식을 적용시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제77항에 있어서, 단계(5)가, (a) 마커에 의해 발생된 광학적 대조를 감지하는 단계를 포함하는 방법.
- 제80항에 있어서, 마커를 사용하여 모세관 혈장내 화합물을 검출하는 방법.
- 제80항에 있어서, 마커를 사용하여 혈구에 부착된 화합물을 검출하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(5)가, (a) 분석상으로부터 평균 혈구 용적을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(5)가, (a) 분석상으로부터 혈구내 평균 헤모글로빈 농도(MCHC)를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제84항에 있어서, 단계(3)이, (a) 550nm에 중심이 있는 제1 파장과 650nm에 중심이 있는 제2 파장을 사용하여 이색 교정 방식을 적용시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(3)이, (a) 미가공 반사상을 속도 교정하여 교정된 반사상을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(4)가,(a) 교정된 반사상에 광학적 강도 기준을 적용시켜 강도 교정된 반사상을 형성시키는 단계;(b) 강도 교정된 반사상에 크기 기준을 적용시켜 강도 및 크기 교정된 반사상을 형성시키는 단계; 및(c) 강도 및 크기 교정된 반사상에 형태 기준을 적용시켜 분석상을 형성시키는 단계중 하나이상을 포함하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(5)가, (a) 혈장의 천연 성분을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
- 제74항에 있어서, 단계(5)가, (a) 혈장의 비천연 성분을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
- 물체를 조명하는 광원;조명된 물체로부터 반사된 반사광을 감지하는 감지 수단;상기 광원으로부터 빛을 편광시키는 제1 편광기; 및물체와 상기 감지 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 제2 편광기(이 제2 편광기의 편광면은 상기 제1 편광기의 편광면에 대해 90。를 이룸)를 포함하는, 물체의 광학적 특성 검출 장치.
- 제90항에 있어서, 상기 제1 편광기와 물체 사이에 배치된 대물 렌즈를 더 포함하고, 상기 감지 수단은 상기 대물 렌즈의 확대상 면중에 존재하는 장치.
- 제90항에 있어서,조명된 물체로부터 반사된 반사광을 분리시키기 위해 상기 제2 편광기와 상기 감지 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 반사광 분리 수단(반사광의 제1부는 상기 반사광 분리수단을 통해 상기 감지 수단으로 입사되고, 반사광의 제2 부는 상기 반사광 분리 수단에 의해 반사됨) ; 및반사광의 제2부를 감지하는 제2 감지 수단을 더 포함하는 장치.
- 제92항에 있어서,상기 반사광 분리 수단과 상기 감지 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 제1 분광 선택 수단; 및상기 반사광 분리 수단과 상기 제2 감지 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 제2 분광 선택 수단을 더 포함하는 장치.
- 제90항에 있어서, 상기 감지 수단이 카메라를 포함하는 장치.
- 제94항에 있어서, 상기 감지 수단이 광 감지기를 더 포함하는 장치.
- 제90항에 있어서, 상기 감지 수단이 광 감지기를 포함하는 장치.
- 제90항에 있어서, 상기 제2 편광기와 상기 감지 수단 사이의 반사광 경로에 배치된 이색 분리기를 더 포함하는 장치.
- 제90항에 있어서, 상기 광원이 상기 제1 편광기를 포함하는 장치.
- 제98항에 있어서, 상기 광원이 레이저 다이오드를 포함하는 장치.
- 제90항에 있어서, 상기 광원이 단색인 장치.
- 제100항에 있어서, 상기 광원이 발광 다이오드(LED)인 장치.
- 제100항에 있어서, 상기 광원이 편광 형태인 장치.
- 제102항에 있어서, 상기 광원이 레이저인 장치.
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