KR19990045496A - 말론산 에스테르의 c-알킬화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디알킬 말로네이트를 불활성 용매중 할로겐화수소 수용체로서 탄산칼륨의 존재하에 알킬 할라이드 또는 1,2-알킬렌 디할라이드와 반응시키고, 디알킬 말로네이트의 50 내지 80%가 반응한 후 상-전이 촉매를 첨가하는, 디알킬 말로네이트의 C-알킬화 방법에 관한 것이다. 상-전이 촉매는 예를 들면, 테트라알킬암모늄염이거나 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 테트라알킬포스포늄염이거나 테트라알킬포스포늄 하이드록사이드 또는 크라운 에테르이다.
Description
본 발명은 인접 할로겐 원자를 갖는 알킬 할라이드 또는 알킬렌 디할라이드와, 할로겐화수소 수용체로서 탄산칼륨(가성칼륨)을 사용한 디알킬 말로네이트의 C-모노알킬화 또는 C-디알킬화 방법에 관한 것이다.
문헌[참조: DE 제43 26 917호]에는 할로겐화수소 수용체로서 탄산칼륨 및 용매로서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드를 사용해 디알킬 말로네이트 및 인접 할로겐 원자를 갖는 알킬렌 디할라이드(알킬렌 할라이드로서 축약하여 하기 언급됨)로부터 사이클로프로판-1,1-디카복실산 에스테르를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 당해 방법에서는, a) 알킬렌 디클로라이드를 사용하고, b) 미립자 분획 85% 이상이 0.1㎜ 미만이고 70% 이상이 0.05㎜ 미만인 탄산칼륨을 사용하고, c) 반응 중에 반응수를 공비적으로 증류시키고, d) 반응 온도를 90 내지 160℃로 하고 e) 디알킬 말로네이트 대 알킬렌 디클로라이드 대 탄산칼륨의 몰 비를 1:(2.5 내지 3.5):(1.0 내지 1.4)로 한다.
본 발명의 방법은 종전의 공지된 공정에 대해서 두드러진 향상을 나타낸다. 따라서, 저가로 구입가능한 알킬렌 디클로라이드로도, 문헌[참조: D.A. White, Synthetic Communications, 1977, p.599]에 의하면 상응하는 알킬렌 디브로마이드를 사용하더라도 수득할 수 없었던 80% 이상의 이론치 수율을 나타낸다. 폐기가 곤란한 브롬화칼륨 대신에, 수산화칼륨의 전해질 제조에 사용할 수 있는 염화칼륨을 수득한다. 5 내지 6시간의 반응 시간 동안의 시공간 수율은 22시간을 필요로 하는 문헌[참조: D.A. White, loc. cit.]의 방법 및 알킬렌 디클로라이드를 용매로서 벤젠과 함께 사용하고, 상-전이 촉매를 사용하며 반응 시간이 20시간인 문헌[참조: J. Heiszman et al., Synthesis Communications 1987, p. 738]에 따른 방법에서 보다 상대적으로 뛰어나다.
본 발명에 이르러 디알킬 말로네이트를 불활성 용매에서 탄산칼륨의 존재하에 알킬 할라이드 또는 알킬렌 디할라이드와 반응시키고 디알킬 말로네이트의 50 내지 80%가 반응한 후 상-전이 촉매를 첨가하는 경우에 디알킬 말로네이트를 효과적으로 C-알킬화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
알킬 할라이드 및 비치환된 디알킬 말로네이트를 사용할 경우, 디알킬 말로네이트 대 알킬 할라이드 대 탄산칼륨의 몰 비에 따라 일치환되거나 이치환된 유도체가 수득된다. C-일치환된 디알킬 말로네이트를 제조하기 위해서, 재료를 1:(1.5 내지 3.0):(0.4 내지 0.6), 특히 1:(2.0 내지 2.5):(0.45 내지 0.5)의 몰 비로 사용하는 것이 유리하다. 반응을 하기 반응식 1에 따라 수행한다.
상기식에서,
R은 알킬 라디칼을 나타낸다.
디알킬화된 유도체를 제조하기 위해서, 바람직하게는 1:(2.5 내지 4.5):(1.0 내지 1.5), 특히 1:(2.5 내지 3.0):(1.1 내지 1.3)의 몰 비로 한다. 특정한 경우의 디알킬화된 유도체는 알킬렌 디할라이드를 출발 물질로서 사용하는 경우에 수득되는 사이클로프로판 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R 및 R'는 독립적으로 각각 알킬 라디칼 또는 수소를 나타낸다.
이러한 경우에, 1:(2.5 내지 3.5):(1.40 내지 1.4), 바람직하게는 1:(2.5 내지 3.0):(1.0 내지 1.4)의 몰 비가 권할만 하다.
C-모노알킬화된 디알킬 말로네이트를 본 발명에 따른 방법으로 디알킬-치환된 유도체로 전환시킬 수 있다. 상이한 알킬 치환체를 갖는 이치환된 디알킬 말로네이트를 이러한 방식으로 제조할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에서, 상기 사이클로프로판-1,1-디카복실산 에스테르의 제조 방법의 경우에 반응 시간을 상대적으로 3시간 정도 단축시킬 수 있고 시공간 수율을 상응하게 증가시킬 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 다수의 디알킬 말로네이트는 상업적인 양으로 구입할 수 있다. 바람직한 디메틸 말로네이트(DMM)와 디에틸 말로네이트(DEM), 및 디이소프로필 말로네이트 및 디-n-부틸 말로네이트와 같은, C1-4-알킬 라디칼을 갖는 디알킬 말로네이트를 적합한 디알킬 말로네이트의 예로 언급할 수 있다. 바람직한 알킬 할라이드 또는 알킬렌 디할라이드는 클로라이드이다. 적합한 알킬 클로라이드 및 알킬렌 디클로라이드의 탄소수는 일반적으로 12 이하, 특히 6 이하이다. 예를 들어, (과압 하에서만 반응시킬 수 있는) 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 이소프로필 클로라이드, 알릴 클로라이드, 이소아밀 클로라이드, 2-클로로헥산, 1-클로로옥탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로프로판, 2,3-디클로로부탄 및 1,2-디클로로사이클로헥산을 구체적으로 언급할 수 있다.
사용되는 탄산칼륨은 결정수가 비함유되어 있고, 예를 들어, 볼 밀(ball mill) 또는 핀-디스크 밀(pinned-disk mill)에서의 분쇄에 의해 미립자 크기로 될 수 있는 통상적인 생성물이다. 미립자 분획의 85% 이상이 0.1㎜ 미만이고 및 70% 이상이 0.05㎜ 미만인 탄산칼륨이 특히 적합하다.
편의상 부수적으로 사용되는 적합한 불활성 용매는 특히 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)이다. 이들은 편의상 디알킬 말로네이트의 중량을 기준으로 3 내지 4배의 중량으로 사용된다.
반응수를 편의상 공유제(entraining agent)를 보조로 하여 반응 혼합물로부터 제거한다. 디알킬화된 말론산 에스테르를 제조할 경우, 과량의 알킬 할라이드 또는 알킬렌 디할라이드를 공유제로서 사용할 수 있다. 또한 이는 예를 들어, 화학량론적인 알킬 할라이드를 사용하고 물로 증류된 알킬 할라이드를 축합 및 상 분리 후에 다시 반응시킴으로써 알킬 할라이드의 모노알킬화된 유도체로의 전환에 가능하다. 대체적으로, 또한 용이한 불활성 공유제 중의 하나, 예를 들면 톨루엔을 첨가하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 방법의 중요한 특징은 50 내지 80%의 디알킬 말로네이트가 전환되도록 반응시킬 수 있고 이어서 상-분리 촉매를 가하여 반응을 완결시킨다는 것이다. 이산화탄소 발생의 증가에서 명백한 바와 같이, 상-전이 촉매는 액체상으로 존재하는 반응물과 고체 탄산칼륨의 상호작용을 촉진시키는데, 이는 상-전이 촉매의 첨가에 의해 개시된다. 적합한 상-전이 촉매는 예를 들면, 테트라알킬암모늄염과 같이, 유리하게 C1- 내지 C8-알킬 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 4급 암모늄염, 및 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드와 같은 상응하는 암모늄 하이드록사이드이다. 염은 예를 들면, 할라이드, 황화수소 또는 설페이트일 수 있다. 예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드를 이러한 물질 부류의 전형적인 예로 언급할 수 있다. 테트라-n-부틸포스포늄 하이드록사이드 또는 브로마이드와 같은 상응하는 포스포늄 화합물이 또한 적합하다. 본 발명에 사용할 수 있는 기타 상-전이 촉매는 크라운 에테르, 특히 18-크라운-6이다. 상-전이 촉매를 편의상 디알킬 말로네이트의 중량을 기준으로 0.003 내지 0.01배의 중량으로 사용한다. 이렇게 소량으로 사용하므로, 폐기시 어떠한 특정 문제도 초래하지 않으며, 분해가 반드시 발생되는 후처리 중의 상대적인 고온에서조차도 두드러진 양의 아민이 수득되지 않는다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 동안에, 유기 반응물, 탄산칼륨 및 용매 및 임의로 불활성 공유제를 편의상 교반하면서, 반응 용기 및 반응 온도로 가열된 혼합물에 첨가할 수 있다. 증류된 공비성 혼합물을 축합시키고, 상이 분리되도록 하여, 반응수를 포함하는 상을 제거하고 유기상을 반응 용기로 재순환시킨다. 반응 경과를 배출 기체 측정 및 반응 혼합물의 GC 분석에 의해 관찰한다.
반응이 감소되고 디알킬 말로네이트의 50 내지 80%, 바람직하게는 60 내지 70%가 반응하자마자, 상-전이 촉매를 편의상 15 내지 45분에 걸쳐서 점차적으로 첨가하고, 이후에 반응을 다시 한 번 개시하는데, 이는 이산화탄소의 격렬한 발생으로부터 감지될 수 있다. 상-전이 촉매를 수용액으로 첨가할 수 있다. 총 3 내지 17시간 후에, 반응을 사실상 완결시킨다. 이러한 방식으로, 98% 초과의 디알킬 말로네이트 전환을, 예를 들어 디메틸 사이클로프로판-1,1-디카복실레이트의 제조시에 수득할 수 있다. 상-전이 촉매를 반응 개시만큼이나 초반에 사용할 경우, 단 93%의 전환을 또한 동일한 조건하에서 수득하고 과량의 탄산칼륨을 특히 올레핀 불포화 화합물의 형성과 함께 할로겐 화합물의 분자내 탈염화를 위해 소모한다.
본 방법의 생성물은 공지된 물질, 및 추가 합성, 예를 들면 약제 및 농작물 보호 부문에서의 가치있는 중간체이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예증하고자 하는 것이지 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 이의 용도를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
디메틸 사이클로프로판-1,1-디카복실레이트
DMM 2.1㏖, EDC 6.6㏖, 입도가 0.1㎜ 미만인 87중량%의 분획과 입도가 0.05㎜ 미만인 78중량%의 분획을 갖는 가성칼륨 2.4㏖ 및 DMF 6.5㏖을 교반기 및 냉각기와 상 분리 용기가 부착된 증류기가 장착된 반응 용기에 넣는다. 혼합물을 교반과 함께 110℃로 가열하고, 반응수를 EDC로 공비적으로 증류시킨다. 반응수를 상부상으로서 제거하고, 하부상인 EDC를 다시 반응시킨다.
1.5시간 후에, DMM 65%를 전환시킨다. TBAB 0.008㏖을 50% 비농도 수용액으로서 30분에 걸쳐서 첨가한다. 이산화탄소의 방출이 다시 증가한다. 추가 시간, 즉 반응을 개시한지 3시간 후에, 약 98%의 DMM 전환에 도달한다. 이어서 반응을 완결시키고, 잔존하는 DMM의 반응을 후속적인 후처리 단계에서 수행한다.
과량의 EDC를 반응 혼합물로부터 증류시키고, 110 내지 120℃의 온도에서 초기에, DMM 전환이 99% 초과로 증가한다. 이어서 고도의 보일러 및 염의 휘발성 분획을 회전식 증발기를 사용하여 분리시킨다(160℃, 1mbar). 증류물, 특히 DMF 및 목적하는 생성물 디메틸 사이클로프로판-1,1-디카복실레이트를 분별 증류시킨다. 목적하는 생성물을 사용된 DMM을 기준으로 하여 99.3%의 정제도(GC 분석) 및 약 83%의 이론치 수율로 수득한다.
반응에서 빠져나온 배출 기체(특히, C02및 소량의 H2O, VC 및 EDC)를 염소화 탄화수소에 대한 탄화 단위에 공급한다. 증류에 의한 반응 뱃치의 후처리시 수득된 유용한 물질 EDC 및 DMF를 추가의 뱃치를 위해 사용할 수 있다.
비교 실시예 1
상-전이 촉매를 개시만큼이나 초반에 사용한다는 점을 제외하고는, 방법은 실시예 1에서와 같다. 또한 동일한 조건하에, 보다 많은 가성칼륨을 염화비닐의 형성을 위해 소모한다. 3시간 후에, 가성칼륨은 거의 존재하지 않으며 DMM 93%만이 반응한다.
실시예 2
디에틸 n-부틸말로네이트
DMF 6.0㏖, n-부틸 클로라이드(n-BuCl) 2.5㏖, 실시예 1에 따른 탄산칼륨 0.95㏖ 및 디에틸 말로네이트(DEM) 2㏖을 넣는다. 혼합물을 교반과 함께 110 내지 120℃로 가열하고, 반응수를 n-BuCl로 공비적으로 증류시킨다. 반응수를 공비적 혼합물의 축합 후에 하부상으로서 제거하고, 상부상인 n-BuCl을 재순환시킨다. 충분히 고도로 증류를 유지하기 위하여, 반응 중에 추가의 n-BuCl 2㏖을 측량한다. 2시간의 반응 시간 후에, TBAB 0.008㏖을 50% 비농도 수용액으로서 30분에 걸쳐서 측량한다.
총 6시간의 반응 시간 후에, GC 분석에 의해 측정된 92%의 DEM 전환에 도달한다. 잔존하는 n-BuCl의 분리시, 전환은 93.5%로 증가한다. 추가의 후처리를 실시예 1과 유사하게 수행한다. 목적하는 생성물을 DEM 전환을 기준으로 하여 99% 초과의 정제도(GC 분석) 및 85%의 이론치 수율로 수득한다. 증류에 의한 반응 뱃치의 후처리시 수득된 유용한 물질 n-BuCl, DEM 및 DMF를 추가의 뱃치를 위해 사용할 수 있다.
실시예 3
디에틸 n-프로필말로네이트
NMP 6㏖, n-프로필 클로라이드(n-PrCl) 1.2㏖, 실시예 1에 따른 탄산칼륨 2.4㏖ 및 DEM 2㏖을 넣는다. 총 17시간의 반응 시간에 걸쳐서 실시예 2와 유사하게 반응시킨다. 2시간 및 7시간 후에, 각각의 경우에서 TBAB 0.008㏖을 수용액 50중량%에서 측량한다. n-BuCl 4.8㏖을 총 반응 시간에 걸쳐서 측량한다.
목적하는 생성물을 사용된 DEM을 기준으로 하여 99% 초과의 정제도(GC 분석) 및 약 78%의 이론치 수율로 수득한다. 증류에 의한 반응 뱃치의 후처리시 수득된 유용한 물질 n-PrCl, 디에틸 모노-n-프로필말로네이트 및 NMP를 추가의 뱃치를 위해 사용할 수 있다.
실시예 4
디에틸 에틸말로네이트
DMF 6㏖, 실시예 1에 따른 탄산칼륨 0.95㏖ 및 DEM 2㏖을 넣는다. 총 6시간의 반응 시간에 걸쳐서 110 내지 120℃에서 실시예 2와 유사하게 반응시킨다. 이 동안, 1-클로로에탄 5㏖을 통과시킨다. 냉각기를 저온유지장치를 사용하여 약 1℃로 조정하고, 축합된 공비성 혼합물의 상부상은 1-클로로에탄으로 이루어지며 이를 다시 반응시킨다. 2.5시간의 반응 시간 후에, 상-전이 촉매(50% 비농도 수용액으로서 TBAB 0.008㏖)를 첨가한다.
6시간 후에 DEM 전환률은 이론치의 약 98%이다. 증류에 의해 반응 혼합물을 후처리시킨 후에, 목적하는 생성물을 99% 초과의 정제도(GC 분석)로 수득한다. 수율은 DEM 전환을 기준으로 하여 이론치의 약 86%이다.
본 발명의 방법을 통해 저가의 알킬렌 디할라이드로도 디알킬 말로네이트를 고수율로 수득할 수 있으며, 디알킬 말로네이트의 50 내지 80%가 반응한 후 상-전이 촉매를 첨가함으로써 디알킬 말로네이트를 효과적으로 C-알킬화시킬 수 있다.
Claims (8)
- 디알킬 말로네이트를 불활성 용매중 할로겐화수소 수용체로서 탄산칼륨의 존재하에 알킬 할라이드 또는 1,2-알킬렌 디할라이드와 반응시키고 디알킬 말로네이트의 50 내지 80%가 반응한 후 상-전이 촉매를 첨가함을 포함하는, 디알킬 말로네이트의 C-알킬화 방법.
- 제1항에 있어서, 디알킬 말로네이트가 디메틸 말로네이트 또는 디에틸 말로네이트인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 85중량% 이상의 입도가 0.1㎜ 미만이고 70중량% 이상의 입도가 0.05㎜ 미만인 미립자 분획을 갖는 탄산칼륨을 사용하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 알킬 할라이드 및 1,2-알킬렌 디할라이드가 클로라이드인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상-전이 촉매가 테트라알킬암모늄염이거나 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 테트라알킬포스포늄염이거나 테트라알킬포스포늄 하이드록사이드 또는 크라운 에테르인 방법.
- 제5항에 있어서, 상-전이 촉매가 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드 또는 18-크라운-6인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용되는 불활성 용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 공비성 증류에 의해 물을 제거시키면서 90 내지 160℃의 온도에서 반응시키는 방법.
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