CN103382152A

CN103382152A - α-酮酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN103382152A
Application number: CN2012105206957A
Authority: CN
Inventors: 龙韬; 陈丕证; 邹增龙
Original assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Current assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2013-11-06

Abstract

本发明公开了α-酮酸酯的制备方法。此类化合物广泛应用于医药、农药、食品、化妆品、生化研究等领域。本发明采用三步法制备α-酮酸酯，其特征在于，它以丙二酸酯为原料，先后经烷基化，肟化反应，羰基化反应制得α-酮酸酯。其主要包括如下步骤：丙二酸酯经烷基化反应得到α-烷基丙二酸酯；α-烷基丙二酸酯与亚硝基化合物反应得到α-酮肟酸酯；α-酮肟酸酯经羰基化反应脱去羟胺制得α-酮酸酯。本发明所采用合成方法所使用的原料便宜易得，合成工艺简单，反应条件温和，产率优良，反应操作简便，适用范围广，满足产品工业化生产的需求。

Description

α-酮酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一类重要的医药、化工中间体α-酮酸酯的制备新方法，此类化合物广泛应用于医药、农药、食品、化妆品、生化检测、功能材料等领域。

背景技术

α-酮酸酯是在酯基的α位有一个羰基的酯类化合物，由于有相邻的两个亲电基团羰基和酯基的存在，此类化合物很容易与在1，3位或1，4位具有两个亲核基团的化合物反应生成五元或六元杂环化合物，是非常重要的有机合成中间体，在医药(合成噻咪药物)、农药(杜邦公司生产的除草剂、噻咪类杀菌剂)、食品(可用作保鲜剂、防腐剂等)等行业有广泛的用途。通常，小分子的α-酮酸酯还具有令人愉悦的香味，广泛应用于香精、化妆品等行业，如丙酮酸乙酯具有新鲜、甜润的花果香气，可用于苹果、柑橘、巧克力等香精的调配和各种化妆品的配制。另外，α-酮酸酯在生化研究领域也有着非常广泛的应用，如α-丁酮酸酯的衍生物α-丁酮酸钠是乳酸脱氢酶的底物，广泛应用于诊断试剂中。

综上所述，α-酮酸酯及其衍生物是化工产业和医药产业的重要产品，广泛应用于医药、农药、食品、化妆品、生化研究等领域，对其的研发生产愈来愈受到人们的高度重视。

现有α-酮酸酯的制备方法，主要有如下几条合成路线：

1.由相应的α-羟基酯直接氧化制得α-酮酸酯(Synthetic Communications，32，31-36，2002)，该工艺只适用于丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯的合成，对于其他分子量更大的α-酮酸酯，由于相应的原料α-羟基酯成本昂贵，难以适合大生产的需求。

2.由相应的α-酮酸和醇直接酯化得到α-酮酸酯(Journal of Organic Chemistry，64，6603-6608，1999)，该工艺只适用于丙酮酸酯的合成，对于其他的α-酮酸酯，由于相应的原料α-酮酸成本十分昂贵，难以适合大生产的需求。

3.由相应的草酸酯与格氏试剂反应得到α-酮酸酯(Journal of Organic Chemistry，52，5026-5030，1987)。该工艺需要在零下78℃到零下10℃之间反应，工艺条件十分苛刻，并且所用原料格氏试剂价格昂贵，难以适合大生产的需求。

鉴于α-酮酸酯有着良好的应用价值和广阔的市场前景，寻找一种方便且易于控制成本的合成方法来实现α-酮酸酯工业化生产是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产的α-酮酸酯的制备方法。

在系统研究现有主要制备方法基础上，解决存在的技术问题，本发明所采用的α-酮酸酯合成路线如下：

本发明中，首先采用丙二酸酯为起始原料，在0-100℃温度范围、合适的溶剂和催化剂作用下，与相应的烷基化试剂反应制备得到α-烷基丙二酸酯(化合物2，R1和R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌。

将上述合成的化合物(2)，在-20-100℃温度范围、合适的溶剂和催化剂作用下，和亚硝基化合物反应得化合物(3)(R1和R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用的亚硝基化合物是以下物质中的至少一种：亚硝酸、亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙等亚硝酸盐类化合物，亚硝酸甲酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸酯类化合物；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌。

将上述合成的化合物(3)，在0-100℃温度范围、合适溶剂和催化剂作用下，经羰基化反应脱去羟胺得化合物(1)(R1和R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：盐酸、硫酸、磷酸等无机酸类化合物，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、乙醛酸、3-氧代丁酸、4-氧代戊酸等有机酸类化合物，甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛、乙醛、丙醛、丙酮、丁酮、戊酮等醛酮类化合物，双氧水，过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾等过氧化物，碘、碘化钾、高碘酸、碘酸钾等含碘化合物，氯化铜、溴化铜、碘化铜；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO。

本发明的优点是：目标产物的纯度高，操作简便，成本较低，收率高，污染较小，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明：

实施例1α-丁酮酸乙酯的合成

步骤1乙基丙二酸二乙酯的制备

室温搅拌下，向250ml三口烧瓶中加入30g丙二酸二乙酯和100ml DMF，搅匀。向其中加入12g碳酸钾，室温搅拌30分钟，然后再向其中滴加21g溴乙烷，30分钟内滴完。室温搅拌1小时，然后升温至40℃继续反应5小时。停止反应，减压蒸除DMF，向剩余物中加入100ml蒸馏水，所得水溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次用量200ml。合并萃取液，先后用100ml蒸馏水和100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，剩余物减压蒸馏收集105℃/15mmHg馏分，得33g无色液体产品，产率93.6％。

步骤2α-酮肟丁酸乙酯的制备

室温搅拌下，向1L四口烧瓶中加入600ml无水乙醇，小心加入35g乙醇钠，室温搅拌溶解20分钟。向其中一次性加入115g乙基丙二酸二乙酯和100g亚硝酸乙酯，加毕，升温至回流反应2小时。加装蒸馏装置，将溶剂减压蒸馏至快干，向剩余物中加入200ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取两次，每次用量300ml。合并有机相，先后用200ml蒸馏水和200ml，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得红棕色液体。将该红棕色液体油泵减压蒸馏，收集128℃/10mmHg馏分，得76g白色低熔点固体，收率86％。

步骤3α-丁酮酸乙酯的制备

室温搅拌下，向1L四口烧瓶中依次加入65g α-酮肟丁酸乙酯，200ml乙醇，200ml 37％甲醛溶液和200ml 20％盐酸，室温搅拌3小时，然后升温回流反应2小时。反应液自然降至室温，然后转移至2L分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，每次用量500ml。合并有机相，先后用400ml蒸馏水和400ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，剩余物减压蒸馏收集66℃/16mmHg馏分，得48g无色液体产品，收率82.5％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.12(t，3H)，1.35(t，3H)，2.63(q，2H)，4.29(q，2H)。

实施例2α-戊酮酸甲酯的合成

步骤1丙基丙二酸二甲酯的制备

室温搅拌下，向500ml三口烧瓶中加入依次65g丙二酸二甲酯，0.5g碘化钠和200ml DMF，搅匀。向其中加入25g甲醇钠，室温搅拌30分钟，然后再向其中滴加45g氯丙烷，30分钟内滴完。室温搅拌1小时，然后升温至40℃继续反应5小时。停止反应，减压蒸除DMF，向剩余物中加入200ml蒸馏水，所得水溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次用量300ml。合并萃取液，先后用200ml蒸馏水和200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，剩余物减压蒸馏收集130℃/30mmHg馏分，得78g淡黄色透明液体产品，产率91％。

步骤2α-酮肟戊酸甲酯的制备

室温搅拌下，向1L四口烧瓶中加入600ml无水乙醇，小心加入32g甲醇钠，室温搅拌溶解20分钟。向其中一次性加入127g丙基丙二酸二甲酯和142g亚硝酸异戊酯，加毕，升温至回流反应2小时。加装蒸馏装置，将溶剂减压蒸馏至快干，向剩余物中加入300ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取两次，每次用量400ml。合并有机相，先后用200ml蒸馏水和200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，剩余物油泵减压蒸馏，收集105℃/2mmHg馏分，得90g白色低熔点固体，收率85％。

步骤3α-戊酮酸甲酯的制备

室温搅拌下，向1L四口烧瓶中依次加入73g α-酮肟戊酸甲酯，300ml甲醇，300ml丙酮和100ml 20％硫酸，室温搅拌3小时，然后升温回流反应2小时。反应液自然降至室温，然后转移至2L分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，每次用量500ml。合并有机相，先后用400ml蒸馏水和400ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，剩余物减压蒸馏收集62℃/12mmHg馏分，得52g无色液体产品，收率80.6％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.95(t，3H)，1.59(m，2H)，2.78(t，2H)，3.85(s，3H)。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一类重要的医药、化工中间体--α-酮酸酯的制备新方法，其特征包括以下步骤：

(1)以丙二酸酯为起始原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，和烷基化试剂反应得到α-烷基丙二酸酯(化合物2，R1和R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)；

(2)以步骤(1)中得到的化合物为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，和亚硝基化合物反应得到化合物(3)(R1和R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)；

(3)以步骤(2)中得到的化合物(3)为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，经羰基化反应脱去羟胺得到化合物(1)(R1和R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)。

。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的温度范围在0-100℃；所使用的烷基化试剂是以下物质中的至少一种：氯代烷烃、溴代烷烃、碘代烷烃、磺酸酯；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的温度范围在-20-100℃；所使用的亚硝基化合物是以下物质中的至少一种：亚硝酸、亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙等亚硝酸盐类化合物，亚硝酸甲酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸酯类化合物；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的温度范围在0-100℃；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：盐酸、硫酸、磷酸等无机酸类化合物，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、乙醛酸、3-氧代丁酸、4-氧代戊酸等有机酸类化合物，甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛、乙醛、丙醛、丙酮、丁酮、戊酮等醛酮类化合物，双氧水，过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾等过氧化物，碘、碘化钾、高碘酸、碘酸钾等含碘化合物，氯化铜、溴化铜、碘化铜；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO。